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CN1863521B - 用于减少皮脂产生的包含丙二酰胺衍生物的药物组合物 - Google Patents

用于减少皮脂产生的包含丙二酰胺衍生物的药物组合物 Download PDF

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CN1863521B CN2004800294673A CN200480029467A CN1863521B CN 1863521 B CN1863521 B CN 1863521B CN 2004800294673 A CN2004800294673 A CN 2004800294673A CN 200480029467 A CN200480029467 A CN 200480029467A CN 1863521 B CN1863521 B CN 1863521B
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Abstract

本发明关于式I所述的丙二酰胺ACAT抑制剂的局部应用。本发明的其它方面关于二酰胺的局部制剂，其治疗皮脂腺疾病的用途及缓解油性皮肤的用途。

Description

用于减少皮脂产生的包含丙二酰胺衍生物的药物组合物
发明领域
本发明关于一类二酰胺ACAT抑制剂的局部应用。本发明的其它方面关于此二酰胺的局部制剂，其治疗皮脂腺病的用途及缓解油性皮肤的用途。
背景技术
人类皮肤由三种主要的层组成：角质层、表皮及真皮。外层为角质层。其主要功能为充当对外界环境的屏障。脂类分泌至角质层的表面。该脂类降低角质层的水通透性。通常95％的这些脂类由皮脂组成。Abramovits等人，Dermatologic Clinics，第18卷，第4期，十月，2000。
皮脂产生于皮脂腺。这些腺体分布在人体的大部分表面。最高浓度的这些腺体出现在头皮、前额以及面颊上。尽管皮脂具有重要之生理作用，但许多个体经历过度皮脂生成，尤其在面部区域。过度皮脂与粉刺增加的发生率有关。即使没有粉刺的个体，皮脂亦会使皮肤看起来油腻，减少其魅力。Abramovits等人，前述。
目前对于过度皮脂的治疗并非最佳。虽然异维甲酸(Accutane)(异维甲酸)减少高至90％的皮脂分泌。然而，异维甲酸与大量严重的副作用有关。它引起严重的出生缺陷且在处于分娩期的妇女中是禁忌的。因此，异维甲酸只用于严重粉刺。不适合仅将该药物用作化妆品性辅助物。
最初评估酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂用于治疗高胆固醇。美国专利第6,133,326号揭示ACAT抑制剂也减少皮脂分泌。尽管′326专利对本领域有重要贡献，但目前该治疗还不能商业获得。目前，最实用的减轻过度皮脂的方法为频繁洗涤。因此，本领域中存在对减少皮脂腺分泌皮脂的新治疗的需要。
发明简述
已发现减少皮脂腺分泌皮脂的新方法。已发现一类对抑制皮脂分泌呈现较佳活性的ACAT抑制剂。这些ACAT抑制剂可如式I所示：
其中，R1与R2各自独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、NR5R6或SR7；X表示-CR8R9-(CH2)n；R3表示氢、C1-6烷基、-(CH2)q-Ph或-(CH2)q-M；p表示1至4的整数；R4表示选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、NR5R6及SR7；R5、R6、R7、R8及R9各自独立地表示氢或C1-6烷基；Ph为可任选被取代的苯环；M表示含有一个选自N、S或O的杂原子的5或6员杂芳环；n及q各自独立地表示0至4的整数；其药学上可接受的盐或其前药。
式I的化合物可给药至患者以减少其皮脂腺所分泌的皮脂量。通常，该化合物可局部给药至呈现过度皮脂生成的区域。减少皮脂分泌会缓解大量皮肤学病症及化妆品性疾患。这些病症包括油性皮肤、油性头发、光泽的肌肤、粉刺及脂溢性皮炎。
本发明还关于含有至少一种式I之化合物与适于局部给药的载体的混合物的医药组合物。在进一步的实施方案中，本发明关于含有式I的化合物的制品(article of manufacture)，其包装以用于零售经销，与指导消费者如何使用该化合物以减轻与过度油脂生成有关的病症的说明相结合。一另外实施方案关于将式I的化合物作为诊断剂以检测不当皮脂生成的用途。本发明的其它方面关于式I的化合物制造用于皮脂溢的药物的用途。
发明详述
本文件的标题仅用于加速读者对本文件的检查。其不应以任何方式理解为限制本发明或权利要求的范围。
A)定义及范例
除非另作具体说明，否则整篇本申请、包括权利要求在内所用以下术语具有下文所定义的含义。复数与单数应视为可互相交换而不是指示数目。
a.″C1-C6烷基″是指含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基等。
b.″C1-C6烷氧基″是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
c.″卤素″是指氯、氟或溴原子。
d.″可任选被取代的苯基″是指可经高至三个取代基取代的苯基(-C6H5)，各取代基独立选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、NR5R6或SR7。这些取代基可相同或不同且可位于邻位、间位或对位中之任何位置。
e.″杂芳基″是指具有一选自氧、氮及硫的单一杂原子的芳香环。更具体而言，其是指含有1个氮原子、1个氧原子或1个硫原子的5或6员环。该五员环有2个双键且六员环有3个双键。该杂芳环系统的实例包括(但不限于)吡咯基、呋喃基、苯硫基及吡啶基。
f.″药学上可接受的盐″用于指″药学上可接受的酸加成盐″或″药学上可接受的碱加成盐″，其视该化合物的实际结构而定。
g.″药学上可接受的酸加成盐″意欲适用于式I所代表的化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机酸加成盐。形成适当盐的说明性无机酸包括：盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸及酸式金属盐，如正磷酸一氢钠、硫酸氢钾。形成适当盐的说明性有机酸包括：单羧酸、二羧酸及三羧酸。该酸的说明性实例例如为：乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸、及如甲磺酸及2-羟基乙磺酸的磺酸。该盐可以水合的或实质上无水形式存在。大体上，这些化合物的酸加成盐可溶解于水及各种亲水性有机溶剂中，且与其游离碱形式相比一般显示更高的熔点。
h.″药学上可接受的碱加成盐″意欲适用于式I所代表的化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机碱加成盐。形成适当盐的说明性碱包括：碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；氨，及脂族、脂环族或芳族有机胺，如甲胺、二甲胺、三甲胺及甲基吡啶。
i.″前药″是指(例如)通过在血液中水解在体内迅速转化产生上式的母体化合物的化合物。在T.Higuchi及V.Stella之″Pro-drugs asNovel Delivery Systems″，A.C.S.Symposium Series的第十四卷及在Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供充分讨论，该两者均以引用方式并入本文中。
j.″式I的化合物″、″本发明的化合物″及″化合物″在术申请全篇中可互换使用且应当视为同义词。
k.″患者″是指恒温动物，诸如(举例而言)豚鼠(guinea pig)、小鼠、大鼠、沙鼠(gerbils)、猫、兔、狗、猴、黑猩猩及人类。
I.″治疗″是指化合物减轻、缓解或减慢患者的疾病(或病症)或与疾病有关的任何组织损伤进展的能力。
某些式I的化合物以光学异构体存在。对本申请中式I所代表的一种化合物的任何引用意谓包含特定光学异构体或光学异构体的混合物(除非明确排除)。可通过本领域已知的方法来分离及回收特定光学异构体，如对手性固定相的层析法或经由手性盐形成进行解析且随后通过选择性结晶进行分离。或者利用一种特定光学异构体作为原料可产生作为最终产物的对应异构体。
另外，本发明的化合物可存在非溶剂化形式及与药学上可接受的溶剂(如水、醇等)的溶剂化形式。一般地，对本发明而言可认为溶剂化形式与非溶剂化形式是相等的。
对本申请中式I的化合物的任何引用旨在涵盖独立地、作为混合物、盐、溶剂合物及任何组合的化合物。
所有式I的化合物具有至少两个苯环，如紧接的下图所示：
Figure A20048002946700101
环A可未经取代，或可经定义为R1及R2之一或两个取代基取代。R1及R2可为相同的取代基、或为不同的取代基。在一实施方案中，R1及R2可各自为异丙基部分且均位于苯环的邻位。
环B可任选经所列的R4取代。R4可代表如上所述的至多3个取代基，氢除外。这些取代基可位于邻位、间位或对位之任何位置。
R3亦可为苯环或苯基亚烷基部分。任何该苯环亦可经如上所述的高至3个取代基来取代。它们可位于邻位、间位或对位之任何位置。
R3亦可为杂芳环或杂芳亚烷基部分。该杂芳环可通过杂芳环之任一碳原子附着于所示氮原子。同样，若q为1、2、3或4，则该杂芳环可经由其任一碳原子键结至亚烷基部分。
在本发明的进一步实施方案中，式IA示范了式I所属的实例(subgenus)，其尤其可用于局部应用。
Figure A20048002946700111
在式IA中，如上所示R1及R2各自为异丙基(邻)，p为1且X为亚甲基；R3为C1-6烷基或杂芳基(更通常为异丙基或吡啶基)且R4如式I中所定义。
式Ia的化合物的更具体的实例包括：
a)N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基-丙二酰胺；
b)N′-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-N-(1-甲基乙基)-N-[[4-(甲硫基)苯基]甲基]-丙二酰胺及；
c)N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-]β-[[(4-甲氧基苯基)甲基](2-吡啶基)氨基]-]β-氧代-丙酰胺。
B)合成
先前已有文献描述过式I的化合物。请参见以引用之方式并入本文中的欧洲专利申请0 433 662。该′662申请公开式I的化合物具有酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制性活性。该′662申请公开这些化合物可用于降低高胆固醇含量及治疗动脉粥样硬化。该′662申请没有公开使用这些化合物来减少皮脂分泌。
该′662申请公开了如何制备式I的化合物。请参见7-20页，其描述合成这些化合物的方法。制备这些化合物的药学上可接受的盐的方法在该说明书的第6页上有详细描述。
C)医药及化妆品用途
对酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制作用阻断游离胆固醇转变成胆固醇酯的酯化作用。胆固醇酯为动物体内胆固醇的基本的运输及存储形式。在肠内，ACAT抑制剂显示出抑制自消化道吸收胆固醇。在肝脏内，ACAT的抑制显示出通过降低脂蛋白核的胆固醇酯质量来减少含胆固醇的脂蛋白的形成与分泌。由于这些原因，先前将ACAT抑制剂评估为一种降低血清胆固醇水平的方法。
真皮皮脂腺为分泌称为皮脂的脂质混合物的全质分泌腺。皮脂由甘油三酯、蜡、固醇酯及角鲨烯组成。基于如年龄、性别、饮食及疾病的个体变量，人类皮脂组成有相当大的变化。皮脂是由皮脂腺的腺泡细胞产生，随这些细胞老化而累积且朝向腺体中心迁移。成熟时，腺泡细胞溶解且释放皮脂至腔管，自该处分泌皮脂。
通过主要作用于调节脂质代谢速率的多种激素来调节皮脂形成。蜡及固醇可在腺泡细胞内经由多种酰基及脂肪酸转移酶的活性转化为用于存储的稳定酯形式。接着所述酯在释放前存储于腺泡细胞内的脂滴中。
式I的化合物阻断游离胆固醇至胆固醇酯的转化，导致腺泡细胞内游离胆固醇水平升高。虽然目前还未完全了解此细胞机制，但腺泡细胞与ACAT抑制剂接触时产生更少的皮脂。
因此，式I的化合物抑制皮脂的分泌且从而减少皮肤表面的皮脂量。该化合物可用于治疗多种皮肤疾病，如粉刺或脂溢性皮炎。
除治疗与过度皮脂生成有关的疾病外，该化合物亦可用于达到化妆品作用。某些消费者相信他们罹患过度活化的皮脂腺。他们感觉他们的皮肤呈油性且因此没有吸引力。这些个体可利用式I的化合物来减少其皮肤上的皮脂量。减少皮脂分泌将缓解罹患该病症的个体的油性皮肤。
为呈显上述的生物效应，该化合物需要以足够量给药以抑制由皮脂腺及腺泡细胞生成及/或分泌皮脂。此量可视下列条件而变化：所治疗的特定疾病/病症、患者疾病/病症的严重程度、患者、所施用的特定化合物、给药途径及患者体内其它潜在疾病的存在等。当全身给药时，该化合物通常在约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天的剂量范围内对任一上述疾病或病症显示其作用。可能需要重复性每天给药且根据以上概括的条件而变化。
本发明的化合物可由多种途径给药。若口服给药则它们是有效的。亦可经肠胃外(即皮下、静脉内、肌肉内、腹腔内或鞘内)、直肠或局部施用该化合物。
在一典型实施方案中，局部施用该化合物。局部给药尤其适用于粉刺及化妆品适应症。在罹患过度皮脂生成的皮肤区域应用该化合物。剂量将变化，但作为一般准则，该化合物将以0.01-10w/w％的量存在于皮肤病学上可接受的载体中并且该皮肤病学制剂将每天应用于受影响区域1至4次。″皮肤病学上可接受的″是指能够应用于皮肤、头发或头皮且会使药物扩散至作用部位(即皮脂腺及/或腺泡细胞)的载体。
D)共同投药
在本发明的进一步实施方案中，式I的化合物能够与其它化合物共同给药以进一步提高其活性或最小化潜在的副作用。例如，抗生素(如四环素及氯林可霉素(clindamycin))已用于缓解粉刺。抗生素根除微生物痤疮丙酸杆菌(Propionbacterium acnes)，导致患者粉刺减少。式I的化合物可与任何适合治疗粉刺的抗生素共同给药。
已显示如异维甲酸之类维生素A(retinoids)减少皮脂生成且用于治疗粉刺。这些类维生素A可与式I的化合物共同给药以减少皮脂生成及/或治疗粉刺。
雌激素及黄体酮各自已显示减少皮脂生成。这些化合物、或任何雌激素或黄体酮受体的合成激动剂可与式I的化合物共同给药以减少皮脂生成。
已显示出抗雄激素减少皮脂分泌。抗雄激素可通过大量不同机制起作用。举例而言，某些化合物阻断睾酮转化成5-α-二氢睾酮，其负责许多组织中的生物效应。已显示出如非那甾胺(finasteride)的5-α-还原酶抑制剂减少皮脂生成。非那甾胺可以商标Propecia
Figure 10003_0
购自Merck。其它5-α-还原酶抑制剂的实例包括度他雄胺(dutasteride)(Glaxo Smithkline)。其它抗雄激素为雄激素受体的拮抗剂。举例而言，已报导如氟他胺(flutamide)的雄激素拮抗剂减少皮脂生成。该化合物可与式I的化合物共同给药以减少皮脂生成。
本申请中所用共同给药是指使用促进所需结果的给药方式将式I的化合物与通常具有不同作用机制的另一药物一同给药。此可指同时给药、单一天内不同时间给药、或甚至在不同天给药。可分开或组合为单一制剂来施用该化合物。制备该制剂的方法描述如下：
E.化妆品及医药调配物
若须要，可无需载体直接施用该化合物。然而，为方便给药，通常将它们配制于医药载体中。
对于口服给药，可将该化合物配制成固体或液体制剂如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、含片、熔融剂(melt)、散剂、悬浮液或乳液。固体单位剂型可为普通明胶类型的胶囊，其包含(例如)表面活性剂、润滑剂及如乳糖、蔗糖、及玉米淀粉的惰性填充剂或该固体单位剂型可为缓释制剂。
在另一实施方案中，该化合物可与常规的片剂基质(如乳糖、蔗糖、及玉米淀粉)与粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶)、崩解剂(如马铃薯淀粉或褐藻酸)、及润滑剂(如硬脂酸或硬脂酸镁)组合制片。液体制剂通过将活性成分溶解于含水或无水药学上可接受之溶剂中来制备，其亦可含有本领域中已知的悬浮剂、甜味剂、调味剂、及防腐剂。
对于肠胃外给药，该化合物可溶解于生理学上可接受的药物载体中且作为溶液或悬浮液给药。适当药物载体的例子为：水、生理盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇，或动物、植物或合成来源的油。药物载体亦可含有本领域已知的防腐剂、缓冲剂等。当该化合物为鞘内给药时，其亦可溶解于本领域已知的脑脊髓液中。
然而通常将该化合物掺入至适合局部给药的制剂中。可使用本领域中已知的任何局部制剂。此局部制剂的实例包括：洗剂、喷雾剂、乳膏、软膏、油膏剂、凝胶等。制备局部制剂的实际方法对本领域技术人员而言是已知或显而易见的，且详细描述于Remington′sPharmaceutical Sciences，1990(前述)；及Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems，第6版，Williams &Wilkins(1995)中。
在进一步实施方案中，以上所描述的制剂可包装以用于零售经销(即试剂盒或制品)。包装会含有建议患者如何使用该产品减轻如粉刺、油性皮肤等病症的说明。该说明可印刷在盒子上、可为分离的散页或印刷在盛装制剂的容器侧面等。
式I的化合物亦可与任何惰性载体混合且如本领域已知的用于实验室测定中以测定该化合物在患者血清、尿液等中的浓度。该化合物亦可用作研究工具。
虽然本发明连同其特定实施方案已加以描述，但应了解其能够进行进一步修改且本申请旨在涵盖本发明的任何变化、用途、或适应性变化，其大体上遵循本发明的原则且包括本发明所属技术领域内伴随已知或常规实践产生的该公开内容的所述偏离。呈现以下实施例及生物学数据以进一步阐明本发明。本公开内容不应以任何方式解释为限制本发明。
                       实施例I
Luderschmidt等人描述了测试化合物是否能够调节皮脂分泌的动物模型。Arch.Derm.Res.258，185-191(1977)。此模型使用叙利亚仓鼠(Syrian hamster)，其耳朵含有皮脂腺。可对此动物施用化合物以测定是否测试药剂能够调节皮脂生成。
使用类似Luderschmidt等人的方法筛选一系列已知抑制ACAT的化合物。表IA显示以上式I所包含的选定的二酰胺所获得的结果。表IB显示以一系列式I没有包含的二酰胺所获得的结果。表IC显示以其它不为二酰胺的有效ACAT抑制剂获得的结果。
表IA-IC亦报导以IC50测量的该化合物对大鼠ACAT的亲合力。通过测量由ACAT介导的氚化油酸自酰基辅酶A转移至胆固醇以得到经标记的胆固醇油酸酯来测定此值。ACAT活性源为大鼠肠组织匀浆。使预定浓度的1)含有内源性胆固醇的肠组织匀浆，2)测试化合物，及3)[1-14C]油酰基(oleolyl)-辅酶A接触预定时间。中止反应并且由薄层层析法测定结果。在Roth等人的J.Med Chem.35：1609-1617(1992)中描述了使用兔肠的类似测定。
以下列方式进行皮脂抑制的测试。将9至10周龄的雄性叙利亚仓鼠引入实验室环境用于研究之前适应环境两周。每组由5只动物组成且与载体及阳性对照平行操作。给药前，将10mg各化合物溶解在1mL通用溶剂(乙醇/丙二醇(70/30％ v/v))中以获得1 w/v％的最终浓度。
对动物每天局部给药两次，每星期五天，持续四星期。每次剂量由25微升载体对照或药物组成。将药物施用于左耳及右耳的腹面(ventral surface)。最后给药约18-24小时后处死所有动物。收集各动物之右耳且用于皮脂分析。
所述耳朵以下列方式为HPLC分析作准备。取恰在耳朵的解剖学″V″标记上方取得一8mm远端活检钻孔(distal biopsy punch)以使取样区域标准化。扯开钻孔。保留活检腹面(局部给药直接施用于皮脂腺之区域)以用于检测且丢弃活检钻孔的背面。
以氮气冲击(blow)组织样品且将其在氮气下保存于-80℃直至进行HPLC分析。除耳朵样品外，每种药物及载体的等分试样(至少250μl)亦保存在-80℃以用于HPLC分析中。
对组织样品的提取物进行HPLC分析。使组织样品与3m l溶剂(2，2，4-三甲基戊烷与异丙醇之4∶1混合物)接触。震荡该混合物15分钟且在室温下避光保存过夜。第二天早上在样品中添加1ml水且震荡15分钟。接着在约1500rpm下将样品离心15分钟。将2ml有机相(上层)转移至一玻璃小瓶中，在氮气下于37℃下干燥约1小时，且接着冷冻干燥约48小时。接着自冷冻干燥机中移出该样品且以600μl溶剂A(三甲基戊烷/四氢呋喃(99∶1))将重新组成每个小瓶。接着将样品颠倒(recapped)及涡旋5分钟。
接着将200μl的每个样品转移至预标记的具有200μl玻璃内插物的200μl HPLC小瓶中。HPLC小瓶置于Agilent 1100系列HPLC仪器的自动取样盘上。Agilent 1100HPLC系统由恒温自动取样器、四级泵、柱加热器及A/D接口模件所组成。所有组分均受AgilentChemStation软件控制。通过Agilent柱加热器使Waters SpherisorbS3W 4.6×100mm分析柱温度维持在30℃。在整个运行过程中将HPLC自动进样器编程以维持样品温度于20℃。
将各样品10μL一式三份注射入柱中。将两种溶剂用于溶剂梯度。溶剂A为三甲基戊烷与四氢呋喃(99∶1)的混合物。溶剂B为乙酸乙酯。所利用之梯度如下表所描述：
  时间(min)   溶剂A(％)   溶剂B(％)   流速(mL/min)
  0   99   1   2
  2   96   4   2
  6   60   40   2
  7   5   95   2
  10   5   95   2
  10.1   99   1   2
在具有增量5的45℃下、及维持在3.1bar之氮气压力下操作Sedex75 Evaporative Light Scattering Detector(ELSD)。将由该仪器获得的模拟信号传送至Agilent A/D接口模件，在此将模拟信号转换成数字输出。该转换基于10000mAU/伏的设置点并且该数据速率设为10Hz(0.03min)。接着将所得数字输出输入用于积分峰面积的AgilentChemStation软件。
HPLC分析结果记录于下列表IA-C中。该结果记录为与载体对照相比时的胆固醇酯(CE)与蜡酯(WE)之生成减少。负数表明ACAT抑制剂实际上增加了皮脂生成。
表1A本发明的化合物
Figure G04829467320060421D000131
表IB对比性实例
表IC
Figure A20048002946700231
表IA、IB及IC概述上述实验所得结果。表IA显示以式I(即本发明)的化合物所获得的结果。表IB及IC为对比目的包括在内且包括非式I描述的化合物。表IB显示在结构上与式I的化合物相关的二酰胺。表IC显示结构上与二酰胺不相关、但在上述ACAT测定中测量时具有50nm或更小的IC50值的已知ACAT抑制剂所获得的结果。
为促进对比，于此三个表格中使用通用格式。指定各化合物一个任意化合物编号，其显示在最左列(即列#1)。第二列显示受测化合物的结构且第三列显示该受测化合物在前述测定中作为ACAT抑制剂的效力。
列4至列6显示化合物对皮脂分泌的结果。该结果表示为与对照的差异。正数反映受测量的皮脂成分，即胆固醇酯(CE)或蜡酯(WE)生成减少。负数表明该化合物增加了CE或WE之生成。
列4显示化合物减少皮脂样品中胆固醇酯的量之能力。因为ACAT负责胆固醇转变成胆固醇酯，所以抑制胆固醇酯是很重要的。此结果反映该化合物具有或没有调整靶组织(仓鼠皮脂腺)中ACAT之能力。
列5显示化合物对蜡酯产生之作用。蜡酯为皮脂腺的特定标识物且在其它任何皮肤层中均难以检测到。蜡酯减少反映皮脂分泌减少。列6为列4及列5所示结果之总和(且包括在内以进一步阐明活性的相对差异)。
如表IA所示，式I的二酰胺显著减少胆固醇酯的分泌，表明ACAT在靶组织中受到抑制。蜡酯亦减少表明与对照相比总皮脂分泌被减少。举例而言化合物#1将CE减少了95％且将WE减少了80％。化合物2及3产生相当的结果。
与表IB的对比显示显著的差异。尽管结构相似，但这些二酰胺对CE与WE分泌的影响明显较小。
与表IC的化合物对比亦有说明性。这些化合物皆为有效的ACAT抑制剂。所有该抑制剂皆具有50nm或更小的IC50值。尽管具有此效力，但作为一组，它们对于皮脂分泌具有比式I的化合物显著更小的作用。该结果出乎意料。

Claims (15)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于油性皮肤的药物中的用途，
Figure F200480029467301C00011
其中R1及R2各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、NR5R6或SR7；X为-CR8R9-(CH2)n；R3为氢、C1-6烷基、-(CH2)q-Ph或-(CH2)q-M；p为1至4的整数；R4为选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、NR5R6及SR7；R5、R6、R7、R8及R9各自独立地为氢或C1-6烷基；Ph为可任选被取代的苯环；M为含有一选自N、S或O的杂原子的5或6员杂芳环；n及q各自独立地为0至4的整数。
2.权利要求1的用途，其中所述的化合物选自：N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基-丙二酰胺、N′-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-N-(1-甲基乙基)-N-[[4-(甲硫基)苯基]甲基]-丙二酰胺及N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-]β-[[(4-甲氧苯基)甲基](2-吡啶基)氨基]-]β-氧代-丙酰胺。
3.权利要求1的用途，其中该化合物为N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基-丙二酰胺。
4.一种局部药物制剂，其包含至少一种皮肤病学上可接受的载体与有效量的至少一种下式的化合物、其药学上可接受的盐或前药的混合物：
其中R1及R2各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、NR5R6或SR7；X为-CR8R9-(CH2)n；R3为C1-6烷基、-(CH2)q-Ph或-(CH2)q-M；p为1至4的整数；R4为选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、NR5R6及SR7；R5、R6、R7、R8及R9各自独立地为氢或C1-6烷基；Ph为可任选被取代的苯环；M为含有一选自由N、S或O的杂原子的5或6员杂芳环；n及q各自独立地为0至4的整数。
5.权利要求4的局部制剂，其中所述化合物选自：N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基-丙二酰胺、N′-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-N-(1-甲基乙基)-N-[[4-(甲硫基)苯基]甲基]-丙二酰胺及N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-]β-[[(4-甲氧基苯基)甲基](2-吡啶基)氨基]-]β-氧代-丙酰胺。
6.权利要求5的局部制剂，其中该化合物为N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基-丙二酰胺。
7.下式的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减少皮脂分泌的药物中的用途，
Figure F200480029467301C00022
其中R1及R2各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、NR5R6或SR7；X为-CR8R9-(CH2)n；R3为：C1-6烷基、-(CH2)q-Ph或-(CH2)q-M；p为1至4的整数；R4为选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、NR5R6及SR7；R5、R6、R7、R8及R9各自独立地为氢或C1-6烷基；Ph为可任选被取代的苯环；M为含有一选自N、S或O的杂原子的5或6员杂芳环；n及q各自独立地为0至4的整数。
8.权利要求7的用途，其中该化合物系选自：N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基-丙二酰胺、N′-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-N-(1-甲基乙基)-N-[[4-(甲硫基)苯基]甲基]-丙二酰胺及N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-]β-[[(4-甲氧基苯基)甲基](2-吡啶基)氨基]-]β-氧代-丙酰胺。
9.权利要求7的用途，其中该化合物为N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基-丙二酰胺。
10.下式的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于皮脂腺病症的药物中的用途，
Figure F200480029467301C00031
其中R1及R2各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、NR5R6或SR7；X为-CR8R9-(CH2)n；R3为：C1-6烷基、-(CH2)q-Ph或-(CH2)q-M；p为1至4的整数；R4为选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、NR5R6及SR7；R5、R6、R7、R8及R9各自独立地为氢或C1-6烷基；Ph为可任选被取代的苯环；M为含有一选自N、S或O的杂原子的5或6员杂芳环；n及q各自独立地为0至4的整数。
11.权利要求10的用途，其中该化合物选自：N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基-丙二酰胺、N′-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-N-(1-甲基乙基)-N-[[4-(甲硫基)苯基]甲基]-丙二酰胺及N-[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]-]β-[[(4-甲氧基苯基)甲基](2-吡啶基)氨基]-]β-氧代-丙酰胺。
12.权利要求10的用途，其中该化合物为N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基-丙二酰胺。
13.权利要求10、11或12中任一项的用途，其中该病症为粉刺。
14.一种包含下式的化合物或其药学上可接受的盐的制品，
Figure F200480029467301C00041
其中R1及R2各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、NR5R6或SR7；X为-CR8R9-(CH2)n；R3为C1-6烷基、-(CH2)q-Ph或-(CH2)q-M；p为1至4的整数；R4为选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、NR5R6及SR7；R5、R6、R7、R8及R9各自独立地为氢或C1-6烷基；Ph为可任选被取代的苯环；M为含有一选自N、S或O的杂原子的5或6员杂芳环；n及q各自独立地为0至4的整数；其中该制品经包装以用于零售经销，其建议消费者如何利用该化合物以缓解选自粉刺、油性皮肤及脂溢性皮炎的病症。
15.权利要求14的制品，其中该化合物为N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基-丙二酰胺。
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