TWI283685B - Inhibitors - Google Patents
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Description
1283685 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一系列新穎之血漿酵素卡利克連 (Kallikrein)之選擇性抑制劑，包含此等抑制劑之藥學組成 物’以及此種組成物供用於治療人類疾病之用途。 【先前技術3 發明背景 企漿酵素卡利克連(Kallikrein)，亦被已知為分類學編 號EC.3.4.21.34，是一種類似絲胺酸蛋白酶家族之一個成 10員，該豕族亦包含卡利克連、凝血酶、胰蛋白酶及血纖維 溶解酶。已發現該酵素在血漿中是呈一種可藉由第xna因 子來予以活化之不活化酶原。該酵素具有多種活性。血漿 卡利克連可藉由切割Lys-Arg及Arg-Ser鍵來使血管活性胜 肽_緩激肽(bradykinin)從高分子量之血漿激版原（kinin〇gen) 15釋出。相同的胜肽亦可在中性球彈性纖維分解酶 (neutrophile elastase)存在下，從低分子量之血漿激肽原釋 出。该酵素亦能夠活化尿激酶原及血纖維溶解酶原，同時 被預期會參與腎素酶原（prorenin)轉變成腎素(renin)。雖然 血漿卡利克連不參與緩激肽之釋放或酵素切割，但其係為 20體内血液凝固擴增之一個必要組份。高分子量之血漿激肽 原是較佳之血漿卡利克連受質，其係為活化此凝固擴增所 必需[K. D· Bhoola ei a/·，Pharm· Rev·, 1992, 44, 1-80] 〇 血衆卡利克連之生理作用可能是由蛋白質切割血聚激 肤原釋出企漿激肷或其他受質（例如：生長激素之前驅物） 1283685 所產生。血漿激肽(例如：緩激肽)是發炎反應之調節物。此 外，其專可影響諸如血壓、局部血流、葡萄糖運送及細胞 增生之細胞功能。這些細胞功能是藉由釋放第二訊息傳遞 (例如：血小板活化因子、白三烯類(leukotriene)、前列腺素 5 (prostagladin)、P物質、乙醯膽鹼及腎上腺素）來改變。 很多研究團隊已揭露合成之血漿卡利克連抑制劑。其 等包含精胺酸酮基亞甲基衍生物[W0 92/04371及D.M.
Evans et al·，Immnuopharmacology，1996, 32, 115-116]、腎上 腺素及精胺（agmatine)衍生物[WO 95/07291，WO 10 94/29335]、苯甲醯脒benzamidine)衍生物[J. Sturzbecher et al·，Brazilian J· Med· Biol. Res· 1994, 27, 1929-1934]、硼酸 衍生物[US 5，187，157]及胺基甲基環己醯基衍生物[Ν· Teno eia/·，Chem· Pharm· Bull·，1993, 41，1079-1090]。該胺基甲 基環己醯基衍生物已於膠原蛋白誘發關節炎之老鼠模式[Υ· 15 Fujimora α/·，Agents Actions，1993, 39, 42-48]及内毒素誘 發散播性微血管凝血病變(DIC)之老鼠模式[S. Okamoto w α/.5 Agents Actions (Supplement), 1992, 38(Part 1), 198-205] 中展現出具有活性。該硼酸衍生物則於發炎性腸道疾病之 模式中具有活性[A. Stadnicki W a/·，Digestive Disease and 20 Science，1996, 41，912-920 及FASEB, 1998, 12, 325-333]。 對類似絲胺酸蛋白酶家族中其他成員之選擇性是一個 重要的關鍵。雖然先前已有報導指出組織卡利克連抑制劑 對血聚卡利克連所展現之活性不南[M· Szelke ei α/·,
Brazilian J. Med. Biol. Res· 1994，27，1935 及D. M. Evans 1283685 117]，但仍對諸等能 組織卡利克連之化合 et al., Immunopharmacology, 1996, 32 夠選擇性抑制血漿卡利克連而不抑制 物存有一需求。
L發明内容I 5 發明概要 本發明係關於一系列能夠抑制血漿卡利克連 (Kallikreir^乙醯基胺基六氫吼咬+甲醯脉。這些化合物 展現對血漿卡利克連具有選擇性，且對治療發炎性腸道疾 病、關節炎、發炎、敗血症、低血壓、癌症、成人呼吸箸 1〇迫症、散播性微血管凝血病變、心血管繞道手術及術後出 血手術。本發明進一步係關於該等抑制劑之藥學組成物， 該等作為治療藥劑之組成物的用途，及使用該等組成物之 >台療方法。 C實施方式3 15 較佳實施例之詳細說明 於第一個方面，本發明係包含一系列新穎之具有通式1 之4-(二胜肽基胺基)_六氫吡啶甲醯脒。
於通式1中，R1代表一個選自下列之群組：一個氫原子 20 (H)、一個低分子量烷基群組、一個具有通式R4-CO之群組、 1283685 一個具有通式R4-02CCH2之群組、一個具有通式R5_〇CO之 群組及一個具有通式R5-S02之群組。R2代表一個選自下列 之群組：一個低分子量烷基群組、一個環烷基或(C5-C12)環 烷基院基群組[其任一者可任擇地被取代以··一個烷基或烷 5 氧基基團、一個任擇地被至多3個選自：F、C卜Br、I、OH、 低分子量烷基、〇-(低分子量烷基）、〇_苄基、NH2、N02、 NH-乙醯基、CN及CF3基團取代之芳烷基基團、一個任擇地 被至多3個選自：F、Cl、Br、OH、低分子量烷基及〇-(低 分子量烷基)基團取代之芳烷基氧基甲基基團]。任擇地， 10 R1與R2可共同地構成一個鄰-二甲苯基團（〇-C6H4(CH2)2)。此 二甲苯之芳環可任擇地被一個選自：F、a、Br、〇H、m 分子量烷基及0-(低分子量烷基)之基團取代。 R3代表一個選自：H、OH及0-(低分子量烷基)之群組。 R4代表一個選自：H、0-(低分子量烷基)及苯基之群組。 15 R5代表一個選自：低分子量烷基、苯基及苄基之群組。 於本案揭露内容中，術語“烷基基團”及“低分子量燒基 基團”被交互使用來指具有1·8個碳原子之直鍊及支鏈飽和 碳氫基團，諸如：甲基、乙基、異丙基、三焱-丁基、正戊 基及異辛基基團。 20 術語“環烷基基團”被用來指稱具有3-12個碳原子之單 環或多環飽和碳氫基團，諸如：環丙基、環己基、雙環[4.4e〇J 癸基(即十氩萘)及金剛烷基基團。 術語“環烧基烧基基團”被用來指稱諸等帶有一個作為 一個取代基環烷基基團之烷基基團，例如：環己基甲基及 1283685 ι-(環戊基）乙基基團。其受一個特定限制係如qCa_Cb)環烷 基烷基，是意指該環烷基部分具有居於3至1)個碳原子。 術語“烷氧基基團”被用來指稱〇_(烷基)基團。 術語“乙醯基基團”被用來指稱甲醯基及烷基 5 -CO基團。 術語“芳烷基基團”被用來指稱諸等帶有一個作為一個 取代基之芳基基團，例如：苄基及丨_萘基甲基基團。術語“芳 基基團被用來指稱苯基、基、呋喃基、噻吩基、吼咯基 及。比啶基基團。 10 術語“芳烷基氧甲基基團，，被用來指稱芳基-OCH2基團。 本發明化合物皆具有一個胍官能基基團且因此能夠與 酉文形成加成鹽。此種在藥學上能夠接受程度内之酸所形成 之鹽皆被涵概於本發明之範嘴内。適合之酸的實例包含： 醋酸、三氟乙酸、反-丁烯二酸、蘋果酸、棒樣酸、苯甲酸、 15苯％酸、氫氣酸、硫酸及磷酸。某些本發明化合物具有一 個酸性官能基基團，因此能夠與驗及驗土金屬形成鹽。再 人也此等在藥學上能夠接受程度内皆被涵概於本發明之 範疇内。此種鹽之實例包含：鈉、鉀及鈣鹽。 本發明化合物皆具有至少2個立體異構中心（不對稱碳 2〇原子），且因此能夠以光學異構物存在 ，例如：鏡像異構物、 非鏡像異構物及差向立體異構物。所有之此等異構物皆被 涵概於本發明之範_内。由此等異構物所構成之混合物， 包含(但不限制於）消旋混合物亦被涵概於本發明之範疇内。 於一較佳具體例中，本發明係包含具有通式1之化合 10 1283685 物，其中R1是選自於：H、低分子量烷基及R4-02CCH2。 於另一較佳具體例中，本發明係包含具有通式1之化合 物，其中R2是選自於··（C6-C1G)環烷基烷基、任擇地被取代 以至多3個選自·· F、Cl、Br、0H、低分子量烷基及〇-(低 5 分子量烷基)之苯乙基、任擇地被取代以至多3個選自：F、 C卜Br、OH、低分子量烷基及〇—(低分子量烷基)之苄基氧 甲基。更佳地，該R2是選自於：環己基甲基、十氫萘-2-基 甲基、苄基、4-氟苄基、4-氣苄基、4-羥苄基、4-(低分子量 烷基)氧苄基、α-羥基苄基、α-甲氧基苄基、苯乙基及苄基 1〇 氧甲基。 於另一較佳具體例中，本發明係包含具有通式j之化合 物，其中該化合物之絕對立體異構化學係如通式1Α所闡 釋。更佳地，其絕對立體異構化學係如通式18所闡釋。
於另一較佳具體例中，本發明係包含一個選自於下列 之化合物： 15 1283685 (2’&2”/?)-4-(2’-(2”-胺基-3”-(4”’-乙氧基苯基）丙醯基胺 基)-3f-苯基丙酿基胺基）六鼠°比σ定-1 -基甲酿脉， (2’&2”幻-4-(2’-(2”-羧基甲基胺基-3”-(4”’-乙氧基苯基) 丙醯基胺基)-3f-苯基丙醯基胺基）六氫u比啶-1-基甲醯脒； 5 (2’&2”7?)-4-(2’-(3’’-(4”’_乙氧基苯基)-2”-(甲基氧羰基 甲基胺基)-丙醯基胺基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫处啶-l-基 甲醯脒； (2’&2”/?)-4_(2’-(2”-胺基-3”-環己基丙醯基胺基)-3’-苯 基丙醯基胺基）六氫吡啶-1-基甲醯脒； 10 (2’&2”/?)-4-(2’-(2”-羧基曱基胺基-3”-環己基丙醯基胺 基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吼啶-1-基甲醯脒； (2’&2”及)冬(2’-(3”-環己基-2”-(甲基氧羰基甲基胺基） 丙醯基胺基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吼啶-1-基甲醯脒； (2,父2”72)-4-(2’-(2”-胺基-3”-苯基丙醯基胺基)-3’-苯基 15 丙酿基-胺基）六氮0比°定-1-基甲酿脉， (2’&2”幻-4-(2’-(2”_羧基甲基胺基-3”-苯基丙醯基胺 基)-3’ -苯基-丙酿基胺基）六鼠atbσ定-1 -基甲酿脉， (2’父2”7?)-4-(2’-(2”-(甲基氧羰基甲基胺基)-3”-苯基丙 醯基胺基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吼啶-1-基甲醯脒； 20 (2’&2”幻-4-(2’-(2”_胺基-3”-十氫萘-2’”-基丙醯基胺 基)-3’ -苯基丙酿基胺基）六鼠ϋ比咬-1 -基甲酿脉， (2’又2”幻-4-(2’-(2”-羧基甲基胺基-3”-十氫萘-2”’-基丙 醯基胺基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吼啶-1-基甲醯脒； (2’&2”幻-4-(2’-(3”-十氫萘-2’”-基-2”-(甲基氧羰基甲基 12 1283685 胺基）丙醯基胺基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吼啶-1-基甲醯 脒； (2’&2”足3’7〇-4-(2’-(2”-胺基-3”-環己基丙醯基胺 基)-3經基-3’ -苯基丙酿基胺基）六氣σ比。定-1 -基甲酿肺， 5 (2’义2”足3’i?)-4-(2’-(2”-羧基甲基胺基_3”_環己基丙醯 基胺基）-3 ’ -經基-3 ’ -苯基丙酿基胺基）六氣°比咬-1 -基曱酿 脒； (2’乂 2”足3’及)-4-(2’-(3”-環己基-2”-(甲基氧羰基甲基胺 基）丙醯基胺基)-3’-羥基-3’-苯基丙醯基胺基）六氫啦啶-1-10 基甲醯脒； (2’&2”足3’i?)-4-(2’-(2”-胺基-3”-(4’’’-乙氧基苯基）丙醯 基胺基)-3’-甲氧基-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吼啶-1-基甲醯 脒； (2’&2”足3’i?)-4-(2’-(2”-羧基甲基胺基-3”-(4”’·乙氧基 15 苯基）丙醯基胺基)-3’-甲氧基-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吼啶 -1 -基甲酿脉， (2’&2”足3’及)-4-(2’-(3”-(4”’-乙氧基苯基)-2”-(甲基氧羰 基甲基胺基)-丙醯基胺基)-3’-甲氧基_3’_苯基丙醯基胺基) 六鼠σ比咬-1-基甲酿脉。 20 本發明化合物能夠藉由此技藝中所知悉之方法來予以 製備，且特別是那些於胜肽化學領域中所使用之方法。一 個有用之起始材料是4-胺基-1- 基六氫吡啶(2)。以一個三 ，敛-丁基氧羰基(Boc)基團保護一級胺，俾以產生3及氫解產 生六氫σ比唆衍生物4。此衍生物可以異硫尿衍生物5處理來 13 1283685 產生甲醯六氫吡啶衍生物6，其中胺及胍官能基基團是受 不同之保護。
C02CH2Ph
Boc、
Η 6 N/C02CH2Ph Η V Boc、
4
MeS N^C02CH2Ph 义 N/C〇2CH2Ph H 5 該甲醯六氫吡啶衍生物6能夠選擇性被去保護及連 5 結至一個沁受保護之胺基酸7來產生中間物8。
該中間物8產生最終產物之細節，於某種程度上係視R1 14 1283685 之特性而定。當R〖是R1_〇C〇時，其合成可便利地經由中間 物9來進行。
15 1 可便利地經由中間物10及11來進行。 1283685
脈官能基基團去保護來產生具有通式1之化合物，其中 R1是Η。於胍去保護之前，衍生一級胺來產生其他具體例之R1。 16 1283685
其後中間物12、13及14可去保護來產生對應之具有通 式1之化合物。 其中R1是烷基或當R1與R2共同地構成一個二甲苯基團 5 時，其合成可便利地經由中間物15來進行。 17 1283685
C〇2CH2Ph 其後經由兩個去保護步驟來產生對應之具有通式1之 化合物。 本發明化合物具有功效及選擇性之血漿卡利克連 5 (Kallikrein)抑制劑。因此其等可被用來治療諸等因卡利克 連過度活化所導致之病症。一般而言，供用於此種治療之 本發明化合物會被配方來投藥給病患。該藥學配方可以是 一種固體或液體，例如：一種藥錠、膠囊或懸浮液。製備 此種配方之方法係為該技藝中所熟知。 18 1283685 本發明化合物之投藥必須經主治醫師處方。 實施例 下列是所使用之簡寫：
AcOH 醋酸
Boc-DCha-OH 7V_(三焱丁基氧羰基）_3_環己基 丙胺酸 10
Boc-Dtyr(Et)-OH (二·敛-丁基氧幾基）-0-乙基 酪胺酸
Boc-Phe-ONSu
DMF H-thPse-OH iV-(三級-丁基氧羰基)-苯胺酸琥珀 醯胺基酯 二甲基甲醯胺 苯基絲胺酸
Mplc 中等壓力液相層析法 TFA 三氟乙酸 15 “Celite”是Celite Corp之註冊商標名
“Vydac”是W.R· Grace & Co.之註冊商標名 實施例1 三氟乙酸(2’&2”7?)-4-(2’-(2”-胺基-3’’-(4’’’-乙氧基苯基）丙醯 基胺基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫。比啶-1-基甲醯脒酯
19 1283685 1Α· 1-苄基-4-(三敛-丁基氧羰基胺基）六氫°比啶 溶解4-胺基-1- 基六氫吡啶(3.2克，16.8毫莫耳)於二 氣甲烷(CH2C12)(100毫升）中。添加二碳酸二(三焱）丁酯（3.7 克，17·0毫莫耳)及N，N-二異丙基乙基胺（1·9克，19毫莫耳）。 5 於室溫下攪拌該混合物18小時，其後抽氣移除溶劑，將殘 基溶解於醋酸乙酯（150毫升）。以0.3Μ亞硫酸鉀（KHS04) (2x30毫升）、飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)(2x30毫升）、水(2x30 毫升)及鹽水（1x30毫升）清洗該溶液，然後抽氣揮發來產生 一種黃色的油，其係藉由於矽膠上閃爍層析法來予以純化 10 (沖流液：70%氣仿、30%環己烷）來產生一種黃色固體，被 鑑疋是1-千基-4-(二敛-丁基乳幾基胺基）六氫α比u定(4.9克， 18.9毫莫耳，1〇〇%)。 1Β· 4-(三·敍-丁基氧羰基胺基）六氫吡啶 溶解4-(三敛-丁基氧羰基胺基）六氫吼啶(4.9克，18.9毫 15莫耳)於乙醇（1〇0毫升）中。在i〇psi下，於10%碳上鈀上氫化 該溶液。俟18小時後，於室溫下通過celite來過濾該混合 物，以乙醇（100毫升）沖洗該殘基，抽氣揮發該集合之過濾 液，產生一種白色固體，被鑑定是4-(三·敍_丁基氧羰基胺基） 六氫吡啶(2.3克，7.1毫莫耳，51%)。 2〇 1C•恳^二（苄基氧羰基>4-(三焱-丁基氧羰基胺基)-六氫 °比啶-1-甲醯脒 溶解4-(三敎-丁基氧羰基胺基)六氫比啶(156克，7·5毫 莫耳)於乙醇（100毫升）中。添加况^^二（苄基氧羰基甲 基異硫尿(3.1克，8.7毫莫耳)及氧化汞(19克，8·8毫莫耳）。 20 1283685 於40 C下挽拌該混合物4小時，然後過濾該固體，再以乙醇 (5〇毫升）沖洗，抽氣揮發該集合之過濾液，產生一種無色的 油，其係藉由於矽膠上閃爍層析法來予以純化（沖流液：90% 石油醚60-80、10%醋酸乙酯）來產生一種無色的油，被鑑定 疋w 一（节基氧幾基)_4-(三·敛·丁基氧幾基胺基)-六氫°比 啶小甲醯脒(3·3克，6·6毫莫耳，87%)。 ID· (2’m-二（辛基氧羰基)冬(2，_(三敛·丁基氧羰基胺 基)_3’-苯基-丙醯基胺基）六氫0比啶小甲醯脒 /谷解W -一（千基氧幾基(三敛-丁基氧幾基胺基)_ 10 /、氫吡啶-1-甲醯脒(3·1克，ό·1毫莫耳)於4M氣化氫/環氧己 烷(7〇毫升）中。於室溫下歷時30分鐘後，抽氣揮發該溶劑， 然後將該殘基溶解於二氯甲烷(CH2Cl2)(6〇毫升）中。冷卻此 溶液至0°C，添加Boc-Phe-ONSu(2.2克，6.1毫莫耳），然後 以甲基嗎琳調整酸驗值至9。於室溫下攪拌該混合物4小 15時’抽氣揮發該溶劑，然後溶解殘基於醋酸乙酯(200毫升） 中。以〇·3Μ亞硫酸鉀(KHS〇4)(2x30毫升）、飽和碳酸氫鈉 (NaHC〇3)(2x30毫升）、水(2x30毫升)及鹽水(1x30毫升)清洗 該溶液’然後抽氣揮發來產生一種白色固體，其係藉由於 石夕膠上閃爍層析法來予以純化（沖流液·· 70%氣仿、30%環 20 己烷)來產生一種黃色固體，被鑑定是(2汾二(苄基氧 羰基)-4-(2’-(三·敛-丁基氧羰基胺基)_3，_苯基-丙醯基胺基） 六氫吡啶-1_甲醯脒(3.56克，5.4毫莫耳，89%)。 1E· (2’5；2”；?)-二汗基氧羰基)冰(2，_(2，，_(三級_丁基氧 羰基胺基)-3”-(4，，，-乙氧基苯基）丙醯基胺基)-3，-苯基丙醯基 21 1283685 胺基）六氫吡啶-1-基甲醯脒 溶解(2’外7\^’-二（卡基氧幾基)_4_(2’-(三麵_丁基氧罗炭 基胺基)-3’-苯基-丙醯基胺基）六氫η比唆-1-甲醯脒(2·5克， 3.85毫莫耳)於4Μ氣化氫/環氧己烷(70毫升）中。於室溫下歷 5時30分鐘後，抽氣揮發該溶劑，然後將該殘基溶解於二氣 曱烷(CH2C12/DMF)(9: 1，50毫升）中。冷卻該此溶液至〇°c， 添加B〇C-DT(Et>OH(1.2克，3·84毫莫耳），繼之添加^經基 苯并三唑水合物（680毫克，5.0毫莫耳）及水溶性碳二醯胺 (1·〇克，5.0毫莫耳）。於歷時15分鐘後，以熔甲基嗎淋調整 1〇 酸鹼值至8。於室溫下攪拌該混合物18小時，抽氣揮發該溶 劑，然後溶解殘基於氣仿(200毫升）中。該溶液以〇·3Μ亞硫 酸鉀(KHS〇4)(2x30毫升）、飽和碳酸氫納(NaHCO3)(2x30毫 升）、水(2x30毫升)及鹽水(1x30毫升）清洗、乾燥(Na2Sa〇， 然後抽氣揮發來產生一種白色固體，其係藉由於石夕膠上閃 15 爍層析法來予以純化（沖流液：85°/。氣仿、15%環己烧)來產 生一種白色固體，被鑑定是(2’&2，，7?)-愚#，-二（千基氧罗炭 基)_4-(2’-(2”·(三級·丁基氧幾基胺基)-3”-(4”’-乙氧基苯基） 丙醯基胺基）_3苯基丙酿基胺基）六氫吼唆_基甲醯脒 (2.47克，3·2毫莫耳，65%)。 20 1F·三氟乙酸（2，&2，，外4-(2，-(2，，·胺基-3，，-(4，，，_乙氧基苯基) 丙醯基胺基)-3f-苯基丙醯基胺基)六氫β比咬小基甲醯脒醋 丁基氧羰基胺基)-3”-(4’”-乙氧基笨基）丙醯基胺基>3、苯基 丙醯基胺基）六氫吡啶-1-基甲醯脒於4Μ氣化氫/環氧己院 22 I283685 (50毫升）中。於室溫下歷時30分鐘後，抽氣揮發該溶劑，然 後溶解該殘基於醋酸(AcOH)/水(95 : 5，50毫升）中。於10% 石反上把上氫化該溶液。於室溫下歷時2小時後，通過Celite 來過濾該混合物，然後以醋酸(AcOH)/水(9 : 1，30毫升）清 洗該殘基。抽氣揮發該集合之過濾液，其後藉由於Vydac Cl8 (15_25μ)上使用乙腈/水/三氟乙酸(MeCN/H20/TFA)之中等 壓力液相層析法(mplc)來予以純化，產生一種白色固體，被 鐘定是三氟乙酸H-Dtyr(Et)-4-胺基-1 -并六氫吡啶酯（1 · 12 克）。 [Μ+Η]+=480·6 實施例2 三氟乙酸（2X2，，幻-4·(2，-(3，，-環己基-2，，-(甲基氧羰基甲基胺 基)丙醯基胺基)-3’-苯基丙醢基胺基)六氫η比咬_ι_甲醯脉商旨
叛基胺基)·3”_(環己基丙·基胺基)_3，·笨基㈣&胺 氫ϋ比唆-1-甲醢脒 溶解(2’外W-工(卡基氧羰基)_4_(2,< 基胺基)-3’-苯基-丙醢基胺基)六氫°比11定田 20例1D，1.9克，2·99毫莫耳)於4Μ氣化惫 彳三·敛-丁基氧羰 甲醯脒(得自實施 氫/環氡己烷(7〇毫升) 23 1283685 中。於室溫下歷時3〇分鐘後，抽氣揮發該溶劑，然後將該 殘基溶解於二氣甲烷(CH2C12/DMF)(9·•卜50毫升）中。冷卻 該此溶液至〇°C，添加Boc-DCha-OH(900毫克，3.3毫莫耳）， 繼之添加1-羥基苯并三唑水合物（82〇毫克，6·ι毫莫耳)及水 5 /谷性奴二醯胺(730毫克，3.6毫莫耳）。於歷時15分鐘後，以 尽甲基嗎啉調整酸鹼值至8。於室溫下攪拌該混合物18小 時’抽氣揮發該溶劑，然後溶解殘基於氣仿(2〇〇毫升）中。 此溶液以0.3M亞硫酸鉀(KHS〇4)(2x30毫升）、飽和碳酸氫鈉 (NaHCO3)(2x30毫升）、水(2x30毫升）及鹽水（1x30毫升）清 10洗’乾燥(NajO4)，然後抽氣揮發來產生一種白色固體， 其係藉由於矽膠上閃爍層析法來予以純化（沖流液：9〇%氣 仿、10%己烷）來產生一種白色固體，被鑑定是(2,幻” - —（卡基氧幾基）_4-(2’-(2”-(三級丁基氧碳基胺 基)-3 -(環己基丙醯基胺基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫外匕咬 15 _1_甲醯脒（1.73克，2.14毫莫耳，72%)。 2Β· (2义2”外^’_二（苄基氧羰基）_4-(2，_(3，，_(環己基 -2”（甲基氧羰基胺基）丙醯基胺基)_3，_苯基丙醯基胺基)六氣 吡啶-1-甲醯脒 溶解(2，W)-W，-二（卡基氧羰基)-4_(2，_(2'(三級丁 20 基氧羰基胺基)-3”-(環己基丙醯基胺基)-3，-笨基丙m基胺義> 六氫吡啶-1-曱醯脒（I·73克，2·14毫莫耳)於4M氣化氣/環氧 己烷(40毫升）中。於室溫下歷時30分鐘後，抽氣揮發t亥冰 劑，然後將該殘基溶解於乙腈（100毫升）中。添加填乙萨甲 酯(400毫克，2.6毫莫耳)及二異丙基乙基胺(4〇〇毫克 24 1283685 4·4毫莫耳）。於60°c下攪拌該反應混合物5小時，其後抽氣 揮發該溶劑，然後溶解殘基於醋酸乙酯（200毫升）中。此溶 液以0·3Μ亞硫酸鉀（KHS〇4)(2x30毫升）、飽和碳酸氣納 (NaHC〇3)(2x30毫升）、水(2x30毫升）及鹽水（1x30毫升）清 5 洗’乾燥(N^SO4)，然後抽氣揮發來產生一種黃色之油， 其係藉由於矽膠上閃爍層析法來予以純化（沖流液：9〇%氣 仿、10%己烷）來產生一種白色固體，被鑑定是(2χ2〃Λ)_ ^’_二（节基氧羰基)冬(2，_(3，，_(環己基_2，，（甲基氧羰基胺 基）丙醯基胺基）-3、苯基丙醯基胺基）六氫吼啶+甲酿肺 10 (L65克，2.11 毫莫耳，98%)。 2C·三氟乙酸（2，&2，，外4_(2，-(3，，-環己基-2，，-(甲基氧羰基 甲基胺基）丙醢基胺基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫η比咬-1-甲 醯脒酯 15 -2”（甲基氧羰基胺基）丙醯基胺基)-3，-苯基丙醯基胺基）六氫 11比咬_1_甲醯脒於醋酸(AcOH)/水(95 : 5，50毫升）中。於10% 碳上鈀上氫化該溶液。於室溫下歷時2小時後，通過Celite 來過濾該混合物，然後以醋酸(AcOH)/水(9 : 1，30毫升）清 洗該殘基。抽氣揮發該集合之過濾液，其後藉由於Vydac Cl8 20 (15_25μ)上使用乙腈/水/三氟乙酸(MeCN/H20/TFA)之中等 壓力液相層析法(mplc)來予以純化，產生一種白色固體，被 鑑定是三氟乙酸(2，&2，，及)-4-(2，-(3，，-環己基-2，，-(曱基氧羰 基曱基胺基）丙醯基胺基)_3’_苯基丙醯基胺基）六氫σ比σ定-1-甲醯脒酯（570毫克）。 25 1283685 [M+H]、515 實施例3 三氟乙酸(2，*S，2”i?)-4-(2，_(2，，-羧基甲基胺基-3，，-環己基丙醯 基胺基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吼啶_；1_甲醯脒酯
3A· (2,5；2，，/?^\^，-二（苄基氧羰基)-4-(2，-(2，，-(羧基甲基胺 基)-3”-(環己基丙醯基胺基)_3，_苯基丙醯基胺基）六氫比啶 -1-甲酿脉 溶解（2W-W，-二（苄基氧羰基）_4-(2，-(3，，-環己基 10 _2”_(甲基氧羰基-曱基胺基）丙醯基胺基)-3，-苯基丙醯基胺 基）六氫吡啶_1_甲醯脒(得自實施例2B，1.6克，2.1毫莫耳) 於四氫σ夫喃（50毫升）中。添加1M氫氧化鐘(3毫升，3毫莫 耳）。俟歷時18小時後，抽氣揮發該溶劑，然後將該殘基溶 解於醋酸乙酯（150毫升）中。以1Μ檸檬酸（1x30毫升）、水 15 (2χ30毫升)及鹽水(1χ3〇毫升）清洗，乾燥(Na2S04)，然後抽 氣揮發來產生一種白色固體，被鑑定是(2，$，2，，及)-愚#，-二 (苄基氧羰基)-4-(2’-(2”-(羧基甲基胺基)_3，，-(環己基丙醯基 胺基)-3’-苯基丙醯基胺基)六氫。比啶-1-甲醯脒（ι·62克，2.11 毫莫耳，100%)。 20 3Β·三氟乙酸(2，&2”^-4·(2，-(2，，-羧基甲基胺基_3，，_環己基 26 1283685 丙醯基胺基)-3苯基丙醯基胺基）六氫°比唆-1-甲醯脒酯 溶解(2，&2，，幻-凡，-二(节基氧羰基)冰(2’_(2”-(羧基甲 基胺基)-3，，-(環己基丙醯基胺基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫 吡啶小甲醯脒（1.62克，2.11毫莫耳)於醋酸(AcOH)/水(95 ·· 5 5，5〇毫升）中。於10°/。碳上鈀上氫化該溶液。於室溫下歷時 2小時後，通過Celite來過濾、該混合物，然後以醋酸(AcOH)/ 水(9 : 1，30毫升）清洗該殘基。抽氣揮發該集合之過濾液， 其後藉由於Vydac C18 (15-25μ)上使用乙腈/水/三氟乙酸 (MeCN/H2〇/TFA)之中等壓力液相層析法（mpic)來予以純 10 化，產生一種白色固體，被鑑定是三氟乙酸（2，*S，2，，i?)-4-(2’-(2”-竣基甲基胺基-3”-環己基丙酿基胺基)-3f-苯基丙 醯基胺基)六氫吼啶-1-甲醯脒酯（570毫克）。 [M+H]+=501 實施例4 15三氟乙酸(2’5；2”/?)_4-(2，-(2，，-苯甲醯基胺基-3，，-(4，，，-乙氧基 苯基)丙醯基胺基)-3^苯基丙醯基胺基)六氫0比咬-1_曱醯脒酯
4A. (2’5,2”及)_4_(2’_(2”_苯甲醯基胺基_3'(4，，，_乙氧基苯基) 丙醯基胺基)-3’_笨基丙醯基胺基-W-二(辛基氧羰基)六氫 2〇 吡啶-1·甲醯脒 27 1283685 溶解(2，幻-^’_二（节基氧羰基)_4_(2，_(2，，_苯甲醯基胺 基乙氧基苯基）丙醯基胺基)_3，_笨基丙醯基胺基)六 氫°比唆-1-甲醯脒(得自實施例1E，100毫克，〇12毫莫耳)於 於4M氣化氫/環氧己烧(20毫升）中。於室溫下歷時3〇分鐘 5 後，抽氣揮發該溶劑，然後將該殘基溶解於二氣甲烷 (CH2C12)(20毫升）中。冷卻此溶液至〇°c，然後添加苯甲醯 氣（19.7毫克，0.141毫莫耳)及三乙胺(36毫克，0.36毫莫耳）。 於室溫下攪拌該混合物18小時，抽氣揮發該溶劑，然後溶 解殘基於醋酸乙酯（70毫升）中。以〇·3Μ亞硫酸卸(KHS04) 10 (2x20毫升）、飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)(2x20毫升）、水(2x20 毫升)及鹽水（1x20毫升）清洗該溶液，乾燥(Na2S〇4)，然後 抽氣揮發來產生一種白色固體，其係藉由於矽膠上閃燦層 析法來予以純化（沖流液：85%氣仿、15%環己烷）來產生一 種白色固體，被鑑定是（2，&2，，/〇-4-(2，-(2，，-苯甲醯基胺基 I5 -3”-(4”’-乙氧基苯基）丙醯基胺基）_3L苯基丙醯基胺基 -W·二(卡基氧羰基)六氫ϋ比咬-1-甲醯脒(65毫克，0 072毫 莫耳，60%)。 4Β.三氟乙酸(2,5；2，，幻-4_(2，-(2，，-苯甲醯基胺基_3，，_(4，，，-乙 氧基笨基）丙醯基胺基)_3，_苯基丙醯基胺基）六氫吡啶_丨_甲 20 醯脒酯 溶解(2,又2，，/?)-4·(2，-(2，，-苯甲醯基胺基_3，，-(4，，，-乙氧基 苯基）丙醯基胺基)_3，_笨基丙醯基胺基二(苄基氧羰基) /、虱11比咬-1-甲醯脒（65毫克，0.072毫莫耳）於醋酸(Ac〇H)/ 水(95 · 5 ’ 25毫升）中。於1〇。/〇碳上把上氫化該溶液。於室 28 1283685 溫下歷時1小時後，通過Celite來過濾該混合物，然後以醋 酸(AcOH)/水(9 ·· 1，20毫升)清洗該殘基。抽氣揮發該集合 之過濾液，其後藉由於Vydac C18 (15-25μ)上使用乙腈冰/ 三氟乙酸(MeCN/H2〇/TFA)之中等壓力液相層析法(叫⑷來 予以純化，產生一種白色固體，被鑑定是三氟乙酸 (以二”幻冬^’-^”-苯甲醯基胺基^^”匕乙氧基苯基味醯 基胺基）-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吡啶-丨—甲醯脒酯（44毫 克）。 [M+H]+=585 10 實施例5 三氟乙酸(2，&2，，足3，/?)-4-(2，-(2，，_胺基-3，，-(4，，，-乙氧基苯基) 丙醯基胺基)-3f-羥基-3，-苯基丙醯基胺基）六氫吼啶小基甲 醯脒酯
15 5A· (2&3/?)-2-(三敎-丁基氧羰基胺基)-3-羥基-3-苯基丙酸 溶解H-thPse，OH(J· Biol· Chem·，1953, 204，323)(1.4 克，7.73毫莫耳)於環氧己烷(75毫升）中。添加配於水(75毫 升)之氫氧化鈉（820毫克，20.5毫莫耳），繼之添加二碳酸二 (三、敎）丁酯（2.1克，9.6毫莫耳）。於室溫下攪拌該混合物18 20 小時，其後抽氣移除環氧己烷，該殘基以二乙醚（1x100毫 29 1283685 升）清洗，以1M氫氣酸(HC1)予以酸化至酸驗值4，然後以氯 仿（CHCl3)(3xlOO毫升）萃取之。該集合之萃取液以水（ix5〇 毫升）及鹽水（1x50毫升）清洗、乾燥(Na2S04)，然後抽氣揮 發來產生一種白色固體，被鑑定是(25^3/^)-2-(三敛-丁基氧 5 獄基胺基)-3-經基_3_苯基丙酸(I·6克，5.7毫莫耳，74°/〇)。 5Β· (2，幻，外#,#，-二(卡基氧羰基)-4_(2，_(三敛丁基氧羰基 胺基-3’-經基-3’-苯基丙醯基胺基)六氫吼α定_；μ甲醯脒 溶解MW-二（辛基氧羰基)-4-(三·錄-丁基氧幾基胺基)_ 六氫吼咬小甲醯脒(得自實施例1C，2·3克，4.5毫莫耳)於4M 10氣化氫/環氧己烷(7〇毫升）中。於室溫下歷時30分鐘後，抽 氣揮發該溶劑，然後將該殘基溶解於二氯甲烷(CH2C12)/二 甲醯胺（9 : 1，50毫升）中。冷卻此溶液至〇艺，然後添加 (2iS,3i?) 2-(二、敛·丁基氧幾基胺基)_3_經基苯基丙酸（1.6 克’ 5·6耄莫耳），繼之添加1-經基笨并三嗤水合物（1.1克， 15 8.1毫莫耳)及水溶性碳二醯胺（丨.4克，75.0毫莫耳）。於歷時 15分鐘後’以jv-甲基嗎啉調整酸鹼值至8。於室溫下攪拌該 混合物18小時，抽氣揮發該溶劑，然後溶解殘基於醋酸乙 酉旨（2〇〇毫升）中。該溶液以〇·3Μ亞硫酸鉀(KHSO4)(2x30毫 升）、飽和碳酸氫鈉(NaHC〇3)(2x3〇毫升）、水你3〇毫升）及 2〇鹽水（lx30毫升)清洗、乾燥(Na2S04)，然後抽氣揮發來產生 一種白色固體，其係藉由於矽膠上閃爍層析法來予以純化 (沖流液：50%醋酸乙酯、5〇%石油醚）來產生一種白色固 體’被鑑定是(2，S，3，i?)-AUT-二（苄基氧羰基)-4-(2, ·(三、麵· 丁基氧羰基胺基_3，_羥基-3，_苯基丙醯基胺基）六氩吡啶 30 1283685 甲醯脒（1·1克，1·6毫莫耳，36%)。 5C· (2’&3’7?)_取’_二(爷基氧羰基)|(2，_(2，，_(三麵_丁基氧 羰基胺基)-3”-(4，，，-乙氧基苯基）丙醯基胺基)_3，，_羥基_3，_笨 基丙醯基胺基）六氫11比°定-1-甲醯脒 5 溶解(2，&3,幻二（苄基氧羰基)_4·(2，_(三漩丁基 氧羰基胺基-3，-羥基-3，-苯基丙醯基胺基）六氫吡啶4_甲醯 脒（1·1克，1·6毫莫耳)於4Μ氣化氫/環氧己烷(70毫升）中。於 至溫下歷時3〇分鐘後，抽氣揮發該溶劑，然後將該殘基溶 解於二氣甲烷(CH^Cl2)/二甲醯胺(9: 1，50毫升）中。冷卻此 1〇 /容液至〇°C，然後添加B〇c_Dtyr(Et)_OH(620毫克，2.0毫莫 耳）’繼之添加丨―羥基苯并三唑水合物(270毫克，2.0毫莫耳） 及水溶性碳二醯胺(420毫克，毫莫耳）。於歷時15分鐘 後，以甲基嗎啉調整酸鹼值至8。於室溫下攪拌該混合物 18小時，俟抽氣揮發該溶劑之後，溶解殘基於醋酸乙酯（2〇〇 15毫升）中。該溶液以〇·3Μ亞硫酸鉀(KHSO4)(2x30毫升）、飽 和碳酸氫鈉（NaHC〇3)(2x30毫升）、水（2x30毫升）及鹽水 0X30毫升)清洗、乾燥(NajOd，然後抽氣揮發來產生一種 白色固體，其係藉由於矽膠上閃爍層析法來予以純化（沖流 液· 600/。醋酸乙酯、4〇%石油醚）來產生一種白色固體，被 2〇鑑定是二(苄基氧羰基)-4-(2，-(2，，-(三·敎-丁基 氧幾基胺基)·3，，_(4，，，_乙氧基苯基）丙醯基胺基)-3，，_羥基-3，- 笨基丙醯基胺基）六氫吡啶-1-甲醯脒（1.2克，1.3毫莫耳， 80%) 〇 5D•三氟乙酸（2，&2，，足3，外4_(2，_(2，，-胺基_3，，_(4，，，_乙氧基 31 1283685 苯基）丙醯基胺基)-3’-經基-3’-苯基丙醯基胺基）六氫°比°定 -1-基甲酿脉g旨 溶解(2’又3,7?)-^，-二(苄基氧羰基)_4-(2，-(2”-(三錄-丁 基氧羰基胺基)-3”-(4”’-乙氧基苯基）丙醯基胺基)-3”-羥基 5 -3’·苯基丙醯基胺基）六氫吡啶-1-甲醯脒（ι·2克，1·3毫莫耳） 於4Μ氣化氫/環氧己烷(50毫升）中。於室溫下歷時30分鐘 後，抽氣揮發該溶劑，溶解該殘基於醋酸(AcOH)/水(95 ·· 5， 50毫升）中。於10%碳上鈀上氫化該溶液。於室溫下歷時2 小時後，通過Celite來過濾該混合物，然後以醋酸(AcOH)/ 10 水(9: 1，30毫升）清洗該殘基。抽氣揮發該集合之過濾液， 其後藉由於Vydac C18 (15-25μ)上使用乙勝/水/三氟乙酸 (MeCN/H20/TFA)之中等壓力液相層析法（mplc)來予以純 化，產生一種白色固體，被鑑定是三氟乙酸 4-(2，-(2，，-胺基-3，，-(4，，，-乙氧基苯基）丙醯基胺基）_3’-經基 15 -3，-苯基丙醯基胺基）六氫吡啶-1-基甲醯脒酯（54〇毫克）° [Μ+Η]+=497.0 實施例6 三氟乙酸(2，&2，，足3,及)_4_(2，-(2”胺基_3，，-(4，，，_乙氧基苯基） 丙醯基胺基)-3，-甲氧基-3、苯基丙醯基胺基）六氫°比°定+甲 20 醯脒酯 32 1283685 h3c^0
6A. (2 SR,3 RS)-N,N -一（千基氧幾基）-4-(2(三敛-丁基氧 羰基胺基)-3’-羥基-3’-笨基丙醯基胺基）六氫吡啶_丨_甲醯脒 (2 SR,3 RS)-N,N -一（千基氧幾基)_4_(2’-(三毅丁基氧 5羰基胺基)_3’_羥基-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吡啶_；[_甲醯脒 之製備係藉由如實施例5所描述之方法，惟其以消旋 H-thPse-OH來起始。 6B. (2 SR,3 RS)-N,N -一(千基氧幾基)_4-(2’_(三凝-丁基氧罗炭 基胺基-3 -甲氧基-3 -本基丙醯基胺基)六氫。比0定_1_甲醯脒 10 溶解（2,从，3,兄SHNUV，-二（苄基氧羰基）_4_(2，_(三焱· 丁基氧羰基胺基)-3’-羥基-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吡啶_卜 甲醯脒（180毫克，0.27毫莫耳)於二氣甲烷(CH2cl2)(3〇毫升） 中。添加碘化甲烷（190毫克，L3毫莫耳）及氧化銀（132毫 U克0·8毫莫耳）。於6〇c下歷時ls小時後，過據該混合物， 15然後抽氣揮發濾液來產生一種棕色的油，其係藉由於矽膠 上閃爍層析法來予以純化（沖流液：5〇%醋酸乙酯、刈％石 油醚）來產生一種白色固體，被鑑定是(2,狀，3，/?5>愚#，_二 (卡基氧幾基)-4-(2’-(三敎-丁基氧纟炭基胺基_3，_甲氧基苯 基丙醯基胺基)六氫吡啶-丨_甲醯脒（112毫克，〇16毫莫耳， 61%) 〇 33 20 Ϊ283685 6C· (2，狀，3，耶)_^-二(节基氧羰基)-4_(2，_(2，，_(三敎_丁基 氧幾基胺基)-3”-(4’”-乙氧基苯基）丙醯基胺基)_3，-甲氧基 4’-苯基丙醯基胺基）六氫吡啶_1_甲醯脒 溶解(2,狀，3,兄5)-^，-二（节基氧羰基)_4·(2，_(三凝_ 丁 基氧Ik基胺基-3’-甲氧基-3’-苯基丙醢基胺基）六氫σ比咬小 甲醯脒（112毫克，〇·ΐ6毫莫耳)於4Μ氣化氫/環氧己烧(2〇毫 升）中。於室溫下歷時30分鐘後，抽氣揮發該溶劑，然後將 該殘基溶解於二氣甲烷(CH2C12)(30毫升）中。冷卻此溶液至 〇C，然後添加Boc-DTyr(Et)-OH(50毫克，〇·ι6毫莫耳），繼 °之添加pyBroP(76毫克，〇·16毫莫耳）。於歷時15分鐘後，以 二異丙基乙基胺調整酸鹼值至9。於室溫下授拌該混合 物18小時，俟抽氣揮發該溶劑之後，溶解殘基於醋酸乙酯 (70毫升）中。該溶液以〇·3Μ亞硫酸鉀(KHSO4)(lx20毫升）、 飽和碳酸氫鈉(NaHC〇3)(lx20毫升）、水（lx2〇毫升）及鹽水 15 (lx20毫升)清洗、乾燥(Na2S04)，然後抽氣揮發來產生一種 白色固體，其係藉由於矽膠上閃爍層析法來予以純化（沖流 液· 65%氣仿、15%己烷）來產生一種白色固體，被鑑定是 (2 ’狀，3 ’凡5)-W-二（苄基氧羰基)_4_(2、2，，_(三敛·丁基氧 羰基胺基)-3’’-(4’’’-乙氧基苯基）丙醯基胺基)-3，_甲氧基-3，_ 20笨基丙醯基胺基）六氫吡啶_1_曱醯脒（108毫克，0.12毫莫 耳，75%) 〇 6D·三氟乙酸(2’5；2”及，3’/?)_4-(2，_(2，，-胺基-3，，_(4，，，-乙氧基 苯基）丙醯基胺基)-3’-甲氧基苯基丙醯基胺基)六氫。比啶 -1-甲酿脒醋 34 1283685 溶解(2狀，3’兄二（苄基氧羰基)-4_(2，-(2”·(三·敎 -丁基氧羰基胺基)-3，，_(4，，，_乙氧基苯基）丙醯基胺基)_3、甲 氧基-3，-苯基丙醯基胺基）六氫吡啶小甲醯脒（1〇8毫克，〇12 毫莫耳)於4M氣化氫/環氧己烷(2〇毫升）中。於室溫下歷時川 5分鐘後’抽氣揮發該溶劑，溶解該殘基於醋酸(AcOH)/水 (95 : 5，20毫升）中。於1〇%碳上鈀上氫化該溶液。於室溫 下歷時2小時後，通過celite來過濾該混合物，然後以醋酸 (AcOH)/水(9 :卜30毫升）清洗該殘基。抽氣揮發該集合之 過濾液，其後藉由於Vydac Cm (15_25μ)上使用乙腈/水/三氟 10乙酸(MeCN/HzO/TFA)之中等壓力液相層析法(mpic)來予以 純化，產生一種白色固體，被鑑定是三氟乙酸 (2’5；2，’足3’外4-(2’_(2”-胺基_3，，_(4，，，_乙氧基苯基）丙醯基胺 基)_3’_曱氧基-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吼咬-1-甲醯臃醋 (18毫克）。 15 [Μ+Η]+=511·3 下列化合物是使用類似的方法來予以製備。 實施例7-17
35 1283685 實施例 R1 R2 m/e 7 Η (CH3)2CHCH2 403.3 8 Η C-C6Hh 429.3 9 Η c-C6HnCH2 443.4 10 Η c-C6HnCH2CH2 457.4 11 Η Et〇-^^)""CH2 487.4 12 Η EtO〆—^)-CH2 487.4 13 Η 497.4 14 ho2cch2 555 15 Me02CCH2 569 16 Η PhCH2CH2 451.2 17 Η PhCH2OCH2 467.2 實施例18-52
36 1283685 實施例 R1 S1 S2 S3 s4 m/e 18 Η H H H H 437.3 19 Η H H OCH3CH2CH2 H 479 20 Η H H N〇2 H 482.3 21 Η H H nh2 H 452.3 22 Η H H I H 563.1 23 Η H H F H 455.2 24 Η H H CN H 462.3 25 Η H H Cl H 471.6 26 Η H H cf3 H 505.3 27 Η H H NHCOCH3 H 494.3 28 Η H F H H 455 29 Η H H Cl H 505.1 30 Η Cl H Cl H 505.1 31 Η H H OH H 453.3 32 Η H H 〇 CH2Ph H 543.5 33 Η H H 〇c(ch3)3 H 509.3 34 Η H H och2ch2ch3 H 495.4 35 Η H H OCH3 H 467.3 36 Η H H 〇C(CH3)2 H 495.2 37 Η H H 0«C6Hi3 H 537.3 38 Η H H OCH2CH3 H 733.1 39 ch3 H H OCH2CH3 H 493.3 40 CH3SO2 H H OCH2CH3 H 559.3 41 ch3ch2so2 H H OCH2CH3 H 573.3 42 PhS02 H H OCH2CH3 H 621 43 CH3CO H H OCH2CH3 H 523.3 44 CH3CH2CH2CO H H OCH2CH3 H 551 45 ch3ch2co H H OCH2CH3 H 537 46 PhCH2OCO H H OCH2CH3 H 615 47 Me02CCH2 H H OCH2CH3 H 553 48 HO2CCH2 H H och2ch3 H 539 49 H CH=CH=CH=CH- H H 487.4 50 H H CH=CH=CH=CH- H 487.3 51 -CHr H H H 449.3 52 _CHr H OCH2CH3 H 493.3 37 1283685 實施例53-54
實施例 R3 m/e 53 OH 497.4 54 OMe 511.3 實施例55-58
實施例 S1 S2 m/e 55 Η OH 453.3 56 Η OMe 467.3 57 OH H 453.3 58 OMe H 467.3 實施例59 測定血漿卡利克連(Kallikrein)抑制劑之Ki係數 於活體外抑制血漿卡利克連(Kallikrein)之活性是使用 10 標準已公開發表之方法來予以測定（參閱例如：Johansen d 38 1283685 aL, Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185 ； Schori et aL, Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebechem et al., Biol. Chem. Hopper-Seyler, 1992，373，1025)。人類血製卡利克連 (Kallikrein)(Callbiochem)與3種不同濃度之呈色受質 5 S-2302(Chromogenic AB)以及各種不同濃度之測試化合物 被培養於37°C。殘基酵素活性（反應起始速率）是藉由量測 405nm吸光值改變來予以測定，測試化合物之抑制係數Ki 則是由狄克森圖形（Dixon plot)(Dixon，Biochem. J.，1953, 55, 170)來予以測定。典型之結果被列示於下表。 化合物之 實施例編號 Ki(nM) 化合物之 實施例編號 Ki(nM) 1 4.5 34 7.0 2 66.0 39 15.0 3 3.0 40 9.0 4 1.4 42 4.5 5 6.6 43 7.3 6 25.0 44 4.1 14 2.6 45 3.0 15 19.0 52 18.0 32 5.5 實施例60 測定酵素之選擇性 參照實施例59之方法並使用適合之酵素及呈色受質 (Chromogenic AB)來進一步篩選選定化合物對其他類似胰 15 蛋白酶之蛋白酶的抑制活性。代表性之結果被列示於下 表。選擇性之定義是： 選擇性=(測試酵素之Ki)/(血漿卡利克連之Ki) 39 1283685 酵素 受質 化合物之 實施命]編號 Ki(nM) 選擇性 1 45,000 10,000 3 6,000 2,000 4 18,500 13,000 人類血漿 卡利克連 5 >70,000 >10,000 S-2266 39 14,000 930 40 1,950 210 42 6,800 1,500 43 69,000 9,400 45 49,000 16,000 凝血酶 S-2238 3 310 100 40 16,500 1，800 血纖維 S-2390 3 3,200 19000 溶解酶 40 1,400 160 胰蛋白酶 S-2222 3 825 270 40 3,500 380 40 1283685 L圖式簡單說明3 無 【圓式之主要元件代表符號表】 無 41
Claims (1)
- ffff 第92104061號專利申請案申請專利範圍修正本95年9月 拾、申請專利範圍： 年月曰修(更)正本 1. 一種具有通式1之化合物，或其藥學上可接受之鹽：5 其中 R1是選自於：H、低分子量烷基、R4-CO、 r4-o2cch2、r5-oco及r5-so2 ; R2是選自於：低分子量烧基、任擇地被取代以一個 烷基或烷基氧基團之環烷基、任擇地被取代以一個烷基 10 或烷基氧基團之(C5-Ci2)環烷基烷基、任擇地被至多3 個選自·· F、Cn、Br、I、OH、低分子量烷基、0-(低分 子量烷基）、〇-苄基、NH2、N02、NH-乙醯基、CN及 CF3基團取代之芳烷基基團；或R1與R2可共同地構成一 個鄰-二甲苯基團，該基團之芳環上可任擇地被取代以 15 一個選自：F、Cl、Br、OH、低分子量烷基及0-(低分 子量烷基)之基團； R3是選自於：Η、OH及0-(低分子量烷基）； R4是選自於：：H、低分子量烷基及苯基；及 R5是選自於：低分子量烷基、苯基及苄基。 20 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是選自於：H、 1283685 低分子量烷基及R4-〇2CCH2。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2是選自於： (C6-C10)環烷基甲基、任擇地被取代以至多3個選自：F、 Cn、Br、OH、低分子量烷基及0-(低分子量烷基)之苯基、 5 任擇地被取代以至多3個選自·· F、Cl、Br、0H、低分 子量烷基及〇-(低分子量烷基)之苯乙基、及任擇地被取 代以至多3個選自：尸、0：卜：8^、〇11、低分子量烷基及 〇-(低分子量烷基)之苄基氧甲基。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是選自於··環 10 己基曱基、十氫萘-2-基甲基、苄基、4-氟苄基、4-氯苄 基、4-羥苄基、4-(低分子量烷基）氧苄基、oc-羥基苄基、 α-甲氧基苄基、苯乙基及节基氧甲基。 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物之絕對 立體異構化學係如通式1Α15 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物之絕對 立體異構化學係如通式1Β 2 12836857·如申請專利範圍第1項中之化合物，其是選自： (2’义2”/^4-(2’-(2”-胺基-3”-(4”’-乙氧基苯基）丙醯 基胺基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吼啶-1-甲醯脒； (2’义2”/?)-4-(2’-(2”-羧基甲基胺基-3〃-(4”’-乙氧基 苯基）丙醯基胺基)-3，-苯基丙醯基胺基）六氫吼啶-1-曱 醯脒； (2’义 2”/?)-4-(2’-(3’’-(4’”-乙氧基苯基）-2”-(甲基氧 羰基甲基胺基)-丙醯基胺基)-3，-苯基丙醯基胺基）六氫 10 吡啶-1-甲醯脒； (2’义2”/?)-4-(2’-(2”_胺基-3”-環己基丙醯基胺 基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫ϋ比咬-1-甲醯脒； (23,2”/?)-4-(2’-(2”-羧基甲基胺基-3’’-環己基丙醯 基胺基)-3’-苯基丙醯基胺基)六氫η比啶-1-甲醯脒； 15 (2’&2’’幻-4-(2’-(3’’-環己基-2”-(甲基氧羰基甲基胺 基）丙醯基胺基)-3，-苯基丙醯基胺基）六氫吡啶-1-甲醯 脒； (2’义2”/?)-4-(2’-(2”-胺基-3”-苯基丙醯基胺基）-3’-苯基丙醯基-胺基）六氫吡啶_1_甲醯脒； 2〇 (2’义2”穴)-4-(2、(2，，-羧基曱基胺基-3”-苯基丙醯基 3 1283685 胺基)-3’-苯基-丙醯基胺基)六氫吡啶-1-曱醯脒； (2’义之”幻-斗心’-^’^甲基氧羰基甲基胺基””-苯 基丙醯基胺基）-3’_苯基丙醯基胺基）六氫。比tr定-1-甲醯 脒； 5 (2,义2”/?)-4-(2’-(2”-胺基-3”-十氫萘-2”’-基丙醯基 胺基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吼啶-1-甲醯脒； (2’5,2”/?)-4-(2’-(2”-羧基曱基胺基-3”-十氫萘-2，，，-基丙醯基胺基）-3 ’-苯基丙醯基胺基）六氫°比。定-1 -甲醢 脒； 1〇 (2’义2”/?)-4-(2’-(3”_ 十氫萘-2”’-基-2”-(曱基氧羰基 甲基胺基）丙醯基胺基)-3’-苯基丙醯基胺基）六氫π比啶 -1-甲醯脒； (2’义2’’/?，3’/?)-4-(2’-(2’’-胺基-3”-環己基丙醯基胺 基)-3’-羥基-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吼啶-1-甲醯脒； 15 (2’义2”/?，3’/?)-4-(2’-(2”-羧基甲基胺基-3”-環己基 丙醯基胺基)-3、羥基-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吡啶-1-曱醯脒； (2’义2’7?，3’/?)-4-(2’-(3”-環己基-2”-(甲基氧羰基甲 基胺基）丙醯基胺基)-3’-羥基-3’-苯基丙醯基胺基）六氫 2〇 吡啶-1-甲醯脒； (2,义2，，/?,3，/?)-4-(2’-(2，，-胺基-3，，-(4”，-乙氧基苯基) 丙醯基胺基)-3’-甲氧基-3’-苯基丙醯基胺基）六氫吼啶 -1-甲醯脒； (2’义 2’7?，3’/?)-4-(2’-(2”-羧基甲基胺基-3”-(4’’’-乙 4 氧基苯基）丙醯基胺基)-3，-甲氧基-3，-笨基丙醯基胺基) 六氫0比咬-1-曱酿脒； (2’S，2”/?，3’/?；M-(2’-(3”-(4’”-乙氧基苯基)_2，，-(甲基 氧幾基甲基胺基)-丙醯基胺基)-3’-甲氧基-3，-苯基丙醯 基胺基）六氫吡啶曱醯脒； 及其藥學上可接受之鹽。 一種用以治療一血漿卡利克連(plasma kallikrein)過度活 化所導致之病症的藥學組成物，其包含如申請專利範圍 第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽。 一種通式1之化合物或其藥學上可接受之鹽在一藥物製 造上之用途，該藥物係用以治療一血漿卡利克連(plasma kallikrein)過度活化所導致之病症，其中 R1是選自於：H、低分子量烷基、R4-C〇、 R4-02CCH2、R5-0C0及R5-S02 ; R2是選自於：低分子量烷基、任擇地被取代以一個 烧基或烧基氧基團之環烧基、任擇地被取代以一個烧基 或烷基氧基團之(CVC!2)環烷基烷基、任擇地被至多3 個選自：F、C卜Br、I、0H、低分子量烷基、〇-(低分 1283685 子量烷基）、0-苄基、NH2、N02、NH-乙醯基、CN及 CF3基團取代之芳烷基基團；或R1與R2可共同地構成一 個鄰-二曱苯基團，該基團之芳環上可任擇地被取代以 一個選自：F、Cl、Br、OH、低分子量烷基及CK低分 5 子量烧基)之基團； R3是選自於：Η、0H及0-(低分子量烷基）； R4是選自於：：Η、低分子量烷基及苯基；及 R5是選自於：低分子量烷基、苯基及苄基。 1(λ如申請專利範圍第9項之用途，其中該病症是選自：發炎 10 性腸道疾病、關節炎、發炎、敗血症、低血壓、癌症、 成人呼吸窘迫症、散播性微血管凝血病變、心血管繞道 手術及術後出血手術。
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