TWI283671B - Piperazinylacylpiperidine derivatives, their preparation and therapeutic use thereof - Google Patents

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1283671 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關經取代之1·六氫吡畊基醯基六氫吡啶衍生 物，彼之製法及治療應用。 依據本發明之化合物對神經營養素（neurotrophin)受體 p75NTR呈現親和力。 神經營養素（neurotrophin)屬於具有類似結構及類似功能 的一蛋白質族，且包括神經生長因子（NGF)，BDNF(腦衍生 之神經營養因子），神經營養素-3(NT-3)，神經營養素-4/5 (NT-4/5)及神經營養素-6(NT-6)。這些蛋白質之生物作用 (存活及分化）係經由與具有酪胺酸激酶活性之膜受體交互 作用而展現（trk-A，trk-B 及 trk-C)(H. THOENEN，Science， 1995, 270, 593-598; G.R. LEWIN and Y.A. BARDE, Annu. Rev· Neurosci·，1996, 12, 289-317; M.V. CHAO, J·，Neurobiol·， 1994, 215 1373-1385; M. BOTHWELL, Annu. Rev. Neurosci., 1995, 18, 223-253; G. DECHANT and Y.A. BARDE, Curr. Opin· Neurobiol·，1997，L 413-418)。然而許多研究顯示 p75NTR受體在神經營養素活性中之優勢角色。 p75NTR受體，是所有神經營養素之受體，是腫瘤壞死因 子（TNF)受體族中之穿膜糖蛋白（W.J. FRIEDMAN and L.A_ GREENE，Exp. Cell. Res·，1999, 253, 131-142; J. MELDOSIS et al·，Trends Pharmacol. Sci·，2000, 2±, 242-243) 〇 許多生物 功能可歸因於p75NTR受體；在一方面，是神經營養素對trk 受體親和力之調控作用；在另一方面，於trk缺乏下，經細 1283671 胞凋亡誘生細胞死亡訊號，此係由受體之同二聚作用及神 經醯胺路徑之活化而發生。 細胞凋亡，或細胞預期死亡，是許多組織消去細胞之生 理機制。特言之，細胞凋亡在胚胎發生，形態發生及細胞 更新上扮演壓倒性角色。細胞凋亡是一種遗傳上受控之現 象，僅發生在細胞傷處之更新且不可逆階段。 許多研究顯示，在許多中樞神經系病理中有細胞凋亡之 發生，如肌萎縮性側索硬化，多發性硬化，阿滋海默氏病， 巴金森氏病及亨丁頓氏病及病原素病（Prion diseases)。再 者，經由細胞凋亡使神經元死亡發生在腦及心絕血後極早 期。細胞死亡在動脈粥樣硬化中也是全面性現象；確實， 人類原發性動脈粥樣硬化傷害，據評估壞死帶占80%(M.L.

BOCHATON-PIALAT et al., Am. J. Pathol., 1995, 146, 1-6; H. PERLMAN, Circulation, 1997, 95, 981-987)。於心絕血-再輸 注後導致細胞死亡之機制中也有細胞凋亡之涉入（Η· YAOITA et al., Cardiovasc. Res., 2000, 45_, 630-641) o 許多研究顯示，與p75NTR-有關之細胞凋亡前訊號可在各 種細胞型式中觀察到，包括神經元細胞，寡突樹細胞，史 旺細胞（Schwann)，以及肝，心及平滑肌細胞（J· M· FRADE et al·，Nature，1996，383, 166-168; P. LASACCIA-BONNEFIL et al·，Nature，1996，383, 716-719; M. SOILUHANNINEN et al.， J. Neurosci·，1999，19, 4828-4838; N. TRIM et al·，Am. J· Pathol·，2000，156., 1235-1243; S.Y. WANG et al., Am. J. Pathol.，2000, 152, 1247-1258)。再者，許多於活體内進行的 85745 1283671 實驗顯示，在腦及心臟區域絕血後，p75NTR表現有所增加， 而此絕血區有重大細胞凋亡跡象。因此由這些結果推知， p75NTR在經由絕血後細胞凋亡導致神經死亡之機制中可能 扮演重大角色（P_P· ROUX et al·，J· Neurosci·，1999, 19, 6887_ 6896; J.A. PARK et al·, J. Neurosci·，2000, 20, 9096-9103) 〇 p75NTIl受體被述為是病原素肽（1^〇11?邛衍(1^(^ 〇£1^八-BIANCA et al·，J· Biol· Chem·，2001，付印中）及 β·類殿粉蛋 白肽（S. RABIZADEH et al·，Proc· Natl. Acad· Sci. USA, 1994, £1，10703-10706)之細胞標的，且因此涉及於由這些化合物 所誘導之細胞凋亡現象。這些結果支持假說，而依據此 p75NTR在由感染性病原素（可傳染之海綿狀腦病 transmissible spongiform encephalopathy)或由 β-類澱粉蛋白 (阿滋海默氏病）誘生之神經元死亡中可能扮演重要角色。 近來的研究推知，p75NTR受體在軸索再生（axonal regeneration)中可能也扮演重要角色，此係經由其充作Nogo 受體輔受體之功能而成（WONG et al·，Nature Neurosci·， 2002, 5., 1302-1308; Kerracher and Winton, Neuron, 2002, 345-348)。確實，許多與骨髓磷脂有關之蛋白質（骨髓磷脂-相關之糖蛋白，MAG，Nogo-A及寡樹突骨髓磷脂糖蛋白 OMgp)可在髓質或頭顱外傷中抑制中央層次之神經再生。 這些蛋白質位在寡樹突膜上，直接鄰接軸索，且因與位在 軸索膜上之Nogo受體有高親和力因此可抑制神經突生長。 p75NTR受體與Nogo受體有關，且涉及於這些骨髓磷脂蛋白 質與軸索生長有關之抑制作用之傳訊。結果，p75NTR受體在 1283671 調控神經元可塑性及神經元-神經膠質交互作用中可能扮 演重要角色，且代表促進神經再生首選之治療標的。 在週邊水平，近來的研究顯示，於動脈粥樣硬化傷害中 p75NTR及神經營養素之表現有所增加，且有重大的細胞凋 亡。再者，也報告有NGF之血管生成原性（pro-angiogenic) 及血管擴張作用。最後，也鑑知一種在細胞外邵份被截斷 之新型的p75NTR，且知其在已發展之血管發生上有重要角色 (D. VON SHACK et al., Nature Neuroscience; 2001, 4, 977-978)。所有近來的這些數據建議，p75NTR不論是完全的或截 斷型式，也可能在血管病理上扮演壓倒性角色。 已知許多化合物可與trkA/NGF/p75NTR系統交互作用，或 具有NGF-型活性。因此，專利案WO 00/59893描述經取代 的嘧啶衍生物，其明示出NGF-型活性及/或可增加PC 12細胞 上NGF之活性。專利案WO 00/69828及WO 00/69829描述多 環化合物，其可在不會表現trkA受體之細胞中抑制NGF與 p75NTR受體之結合。申請案W0 94/11373描述嗒畊並喹唑啉 酮衍生物，其可與神經營養素受體p75NTR結合。WO 94/22866 案則描述吡唑啉喹唑啉酮衍生物，其可與NGF特異地結合 以避免其與p75NTR受體黏附，但可與trk受體交互作用。申 請案WO 01/49684描述經取代的四氫吡啶衍生物，其與 TNF-α之調控相比具有活性。 目前頃發現新穎的1 -六氫峨p井基酿基六氫ίΐ比淀衍生物， 可呈現對受體p75NTR之親和力。 本發明提出式（I)化合物： 85745 -10- 1283671

其中： n是1或2 ; -Ρ是1或2 ; -Ri代表鹵原子· — a扮# 7卞，二鼠甲基；（CVC4)烷基；（cvcu)烷氧基； 三氟甲氧基； -R2代表氫原子或鹵原子； R3代表氫原子；-〇R5 ; -ch2or5 ; -NR6R7 ; _nh8coh9 ; -NR8CONR10Rn ； -CH2NR12R13 ; -CH2NR8CONR14R15 ； (CrCd燒氧羰基；_CONRi6Ri7; -或者R3構成與之黏附之碳原子及六氫吡啶環相鄰碳原子 間之雙鍵； -R4代表芳族基，選自：

-該芳族基未經取代或可被單-或二取代，取代基獨立選自 85745 11 ' 1283671 自原子；（CVC4)烷基；（Cl-C4)烷氧基；三氟甲基； _ h代表氫原子；（Ci_c4)烷基；（eve·)烷氧羰基； -R6及R7各自獨立代表氫原子或（CrCU)烷基； -I代表氳原子或（Ci_c4)烷基； -R9代表（CVC4)烷基或-(CH2)m-NR6R7 ; -m是 1，2或 3 ; -R1G及Ru各自獨立代表氫原子或（Cl-C4)烷基； -&12及1^3各自獨立代表氫原子或（Cl-C5)烷基；

Rn也可代表_(<^2)(1_〇^[或-(CH2)q-S-CH3 ; 或者Rl2及，加上與之黏附之氮原子構成雜環，選自 氮丙淀’氮雜環丁燒，峨洛淀，六氫Ϊ2比淀及嗎琳； -q是2或3 ; • Rl4&Rl5各自獨立代表氫原子或（CrCU)烷基； -Rb及Rn各自獨立代表氫原子或（Ci-C4)烷基；

Rl7也可代表 _(CH2)q-NR6R7 ; -或者RmIRp，加上與之黏附之氮原子，構成雜環選自 亂丙哫，氮雜環丁烷，吡咯啶，六氫吡啶，嗎啉及六氫 比井其可未被取代，或是在4位置上為（c^c4)烷基所 取代。 式（I)化口物可呈鹼，或與酸形成之加成鹽型式存在。此 加成鹽構成本發明一部份。 這些鹽可有益地製備自醫藥上可接受之酸。然而，用於 式(I)化合物純化或分離之其他酸式鹽也構成本發 份。 85745 -12- 1283671 式（I)化合物也可以水合物或溶劑化物型式存在，特別是 加上或組合以一分子以上的水或溶劑之型式。此水合物及 溶劑化物也構成本發明一部份。 鹵原子指的是溴，氯，氟或碘原子。 (Ci-C4)燒基或（CVC5)燒基分別指1至4個碳原子或1至5個 碳原子之直線或分支之烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙 基，丁基’異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基， 新戊基或第三戊基。 (Ci-C4)燒氧基是1至4個碳原子之直線或分支之烷氧基， 如甲氧基’乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧 基，第二丁氧基或第三丁氧基。 在本發明提出之式（I)化合物中，可提及之較佳化合物定 義如下： -Ri是在苯基之2, 3或4位置上，且代表三氟甲基，氯原子， 甲基，甲氧基，三氟甲氧基且I代表氫原子；或者心在 表基之3位置，且代表三氟甲基，且化2在苯基之4位置， 且代表氣原子； -及/或R3代表氫原子，羥基，甲氧基，（乙醯氧基）甲基， 羥甲基，二甲胺基，乙醯胺基，胺甲基，（甲胺基）甲基， (一甲胺基）甲基’（一乙胺基）甲基，（異丙胺基）甲基，（n_ 甲基異丙胺基）甲基，（異丁胺基）甲基，（N_甲基異丁胺 基）甲基，（異戊胺基）甲基，（N-甲基異戊胺基）甲基，胺 基羰基，氮雜環丁烷-1-基羰基；或者心構成與之黏附之 碳原子及六氫吡啶環相鄰碳原子間之雙鍵； 85745 -13- 1283671 - 及/或R4代表2·吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，3-(三氟甲 基）_2_吡啶基，5-(三氟甲基）-2-吡啶基，3-氯-5_(三氟甲 基）-2-吡啶基，3-吡啶基，4_吡啶基，3,5-二氯_4_吡啶基， 2-吡畊基，5-氯-2-吡畊基，6-氯-2-吡畊基，2-嘧啶基， 4_(三氟甲基）-2-嘧啶基，6_氯-2-嘧啶基，4-嘧啶基，6-氯-4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-嗒畊基，6-氯-3-嗒畊基，4-嗒畊基，3(2H)-嗒畊酮-5-基或3(2H)-嗒畊酮-4-基。 特佳之式（I)化合物為其中·· • η是1或2 ; - Ρ是1或2 ; -1^在苯基之2，3或4位置上，且代表三氟甲基，氯原子， 甲基’甲氧基或二氟甲氧基’且R2代表氫原子；或者Ri 在苯基之3位置，且代表三氟甲基，且1在苯基之4位置 且代表氯原子； _ R3代表氫原子，羥基，甲氧基，（乙醯氧基）甲基，經甲 基，一甲胺基，乙驢胺基，胺甲基，（甲胺基）甲基，（二 甲胺基）甲基，（二乙胺基）甲基，（異丙胺基）甲基，（N_ 甲基異丙胺基）甲基，（異丁胺基）甲基，（N_甲基異丁胺 基）曱基，（異戊胺基）甲基，（N_甲基異戊胺基）甲基，胺 羰基，氮雜環丁烷-1_基羰基；或者&構成與之黏附之碳 原子及六氫吡啶環相鄰接碳原子間之雙鍵； -R4代表2-峨咬基，6-甲基_2-峨淀基，3-(三氣甲其）2外匕 啶基，5-(三氟甲基）-2-吡啶基，3-氯(三氟甲基）_2•吡 啶基’ 3-吡啶基，4-吡啶基，3,5-二氯_4-吡啶基，2_咐啡 85745 -14- 1283671 基，5-氯-2-吡畊基，6-氯-2-吡畊基，2-嘧啶基，4-(三氟 甲基）-2-嘧啶基，6-氯-2-嘧啶基，4_嘧啶基，6-氯-4-嘧 啶基，5-嘧啶基，3-嗒畊基，6-氯-3-嗒畊基，4-嗒畊基， 3(2H)-嗒畊酮-5-基、3(2H)_嗒畊酮-4-基； 呈鹼型或與酸形成之加成鹽型式，以及也可呈水合物或溶 劑化物型式。 較佳之式（I)化合物為其中： -η是 1 ; -Ρ是 1 ; -Ri在苯基之2，3或4位置上，且代表三氟甲基，氯原子， 甲氧基或三氟甲氧基，且R2代表氫原子；或者Rl是在苯 基之3位置且代表三氟甲基，且尺2在苯基之4位置，且代 表氯原子； -R3代表輕基，二甲胺基，胺甲基，（甲胺基）甲基，（二甲 胺基）甲基，（二乙胺基）甲基，（異丙胺基）甲基，（異丁胺 基）甲基’（異戊胺基）甲基，（N_甲基異戊胺基）甲基或胺 基奴基；或者&構成與之黏附之碳原子及六氫吡啶環與 之黏附之碳原子間之雙鍵； R4代表2-吡畊基，4·嘧啶基，3(2H)-嗒畊酮基或5-(三 氟甲基）_2-p比淀基； 生驗型或與酸形成之加成鹽，以及水合物或溶劑化物型。 在本發明提供之式⑴化合物中，T特別提及之化合物如 下： 1 [4-(胺基甲基）_4_[3气三氟甲基）苯基卜卜六氫吡啶 85745 -15- 1283671 基]-2-[4-(2-吡畊基）-1-六氫吡畊基l·1·乙酮； -5-[4-[2-[4-羥基-4-[3-(三氟甲基）苯基l·1·六氫吡啶基]-2-酮乙基]-1_六氫吡畊基]-3(2H)-塔畊銅； -1-[4-羥基-4-[2·(三氟甲基）苯基]_1_六氫吡啶基]-2-[4-(2-口比口井基）-1- 氯卩比呼基]-1-乙嗣， -2-[4-(4-。密淀基）-1-六氫外1： p井基]-1-[4-[3_(三氟甲基）苯 基]-3,6-二氫-1(2H)_吡啶基]-卜乙酮； —2-[4-(2-吡畊基）-1-六氫吡畊基]_1-[4_[2-(三氟甲基）苯 基]-3,6-二氫-1(2H)-吡啶基]-1-乙酮； -1-[2-[4·(2-吡畊基）-1-六氫吡畊基]乙醯基]-4-[3-(三氟甲 基）苯基]-4-六氫吡啶羧醯胺； -1-[4·(二甲胺基）-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶 基]-2-[4_(2-峨_基）-1-六氫外卜井基]_1_乙酮； -1-[4-羥基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶]-2-[4_(2-吡 畊基）-1 ·六氫外1：畊基]-1 ·乙酮； -1-[4_[(二甲胺基）甲基]-4-[3-(三It甲基）苯基]-1_六氫吡 淀基]-2-[4-(2•吡畊基）-1-六氫吡畊基]_乙酮； -i-IX4·氯苯基）-3,6-二氫 _1(2H)·吡啶基]-2-[4_(2-吡畊 基）-1-六氫吡啡基]-1-乙酮； -^[4-經基-4-(3-甲氧苯基六氫吡啶基卜2-[4-(2-吡畊 基）-1-六氫吡畊基]_1_乙酮； _ 氯_3_(三氟甲基）苯基]_3,6_二氫-1(2H)_吡啶基卜 2_[4-(2^比畊基）-1·六氫吡畊基]-1-乙酮； -^[‘[心氯_3-(三氟甲基）苯基μ3,6_二氫吡啶 85745 -16 - 1283671 基]-2-[4-[5-(三氟甲基）-2-吡啶基]-1-六氫吡畊基l·1-乙 酮； -1-[4-[(甲胺基）甲基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫说淀 基]-2-[4-(2 -口比p井基）-1 - 7T處口比口井基]-1 -乙酉同， -1-[4-(二乙胺基）甲基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶 基]-2-[4-(2-吡畊基）-1-六氫吡畊基]-1-乙酮； • 1-[4-[(異丙胺基）甲基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1·六氫吡 啶基]·2-[4·(2-吡畊基）-1-六氫吡畊基]-1-乙酮； -1-[4-[(異丁胺基）甲基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡 啶基]-2-[4-(2-吡畊基）-1-六氫吡畊基]-1-乙酮； -1-[4_[(異戊胺基）甲基]-4_[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡 啶基]-2-[4·(2-吡畊基）-1-六氫吡畊基]_1_乙酮； -1-[4-[(Ν-甲基異戊胺基）甲基]_4-[3-(三氟甲基）苯基]_1_ Η氫峨淀基]_2-[4-(2-p比啡基）-1-六氫峨畊基]-1-乙酮； -1-[4_羥基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶基]-2-[4-(2- 外匕P井基）-1 -六氫！7比TT井基]_ 1 _乙酮； 呈驗與酸之加成鹽型式，及呈水合物或溶劑化物型式。 在本發明另一方面提出製備式⑴化合物之方法，其中 斤1 ’其特徵在於： 狂1 )下式化合物

85745 -17- 1283671 其中Ri ’ R2及R3如式（I)化合物中所定義，且Hal代表鹵原 子’較好氯或溴，限制條件為當R3含有羥基或胺官能基時， 這些官能基可予以保護，與下式化合物反應 CJi-CR2^ HN、 严 R4 (m) (ch2)p-ch2’ 其中P及R4如式⑴所定義； bl)且之後，於Rs存在有適合的羥基或胺官能基且予以去 保護後，式（I)化合物可獲得。 適合時，式（I)化合物可以酸轉化成其加成鹽之一。 在另一方面，本發明提出式⑴化合物之製法，其中n=2， 其特徵在於： a2)下式化合物

其中K，R2及&如式⑴化合物中所定義，限制條件為當& 含有羥基或胺官能基時，這些官能基可予以保護，與下式 化合物反應 m CH2-CEiy HN、 N^r4 (ch2)p- ch2’ 85745 -18- 1283671 其中p及R4如式⑴所定義； b2)，且在113適合之㈣或胺官能基去保護後，可得到式 ⑴化合物。 工 當通當時，式（I)化合物可以酸轉化成其加成鹽之一。 於步騾al)或步驟a2)中，當式（IIa)或（IIb)化合物與式_ 化合物反應時’反應可在驗存在τ進行，驗選自有機驗， 如二乙胺，Ν，Ν-二異丙基乙胺•甲基嗎啉，或選自鹼金 屬碳酸鹽或重碳酸鹽，如碳酸鉀，碳酸鈉或重碳酸鈉，且 可無或有鹼金屬碘化物，如碘化鉀或碘化鈉。反應在溶劑 中進行，如乙腈，Ν，Ν-二甲替甲醯胺，甲苯或丙·2_醇，且 溫度在環境溫度及溶劑之迴流溫度之間。 當適當時’於步驟bl)或步驟b2)，存在於r3上之羥基或胺 官能基可依據精藝者熟知之方法去保護之。 在一種方法版本中，且當&代表，其中Rl2 及Rl3各自代表氫， a3)下式化合物

其中Ri，R2及R3如式⑴化合物所定義，且Hal代表鹵原子， 較好氯或溴，與下式化合物反應 85745 -19- 1283671 /CH2-CH2\ 、 ,N7r4 ⑽ (ch2)「ch2’ 其中p及R4如式⑴化合物所定義，以生成下式化合物

(la) b3)式（la)化合物之氰基予以還原以生成式⑴化合物，其 中 R3=CH2NH2。 其中適合時，式（I)化合物以酸轉化成其加成鹽之一。 於步驟a3)式（lie)或（II句化合物及式（ΠΙ)化合物間之反應 如上步驟al)或a2)所述般進行。 於步驟b3)，式（la)化合物之氰基依據傳統方法進行還 原因此，如還原之進行係在催化劑存在下以氫化作用進 行’催化劑如：阮來鎳⑧或㈣礬土，且有氨之存在或不存 在’落劑如甲，N，N_二甲替甲醯胺或四氣咬喃，或這些 溶劑之混合物，且溫度在環境溫度及6(TC之間。 在製法的另-版本中，且當R3構成與之黏附之碳原子及 六氫峨呢環相鄰碳原子間之雙鍵時，下式化合物

85745 -20- 1283671 其中Ri，R2，η，j^r4如式⑴化合物所定義， 予以去氫化以生成下式化合物

其中適當時，式（I)化合物可以酸轉化成其加成鹽之一。 去氫化作用可利用如醋酸/氫氯酸混合物或醋酸/硫酸混 合物進行，溫度在環境溫度及14〇°C之間。反應可利用對位 _甲苯續酸進行’溶劑如甲苯’且溫度在環境溫度及迴流溫 度之間。 式⑴化合物，其中R3代表-ch2nr12r13，其中Rl2=H^Rl3= (CrC5)烷基，其製備可將其中R3=_CH2Nh2之式⑴化合物與 (CrC5)烷基鹵反應，並有鹼之存在，如鹼金屬碳酸鹽，如 碳酸鉀，於溶劑中如乙腈，N，N•二甲替甲醯胺或四氫呋喃， 溫度在裱境溫度及溶劑之迴流溫度之間。相同的反應可用 來製備其中Rl2&Rl3各自代表相同或不同（C^-Cs)烷基之式 (I)化合物。 式⑴化合物，其中R3代表_CH2NR12R13，其中R12=H或 (Ci-Cs)燒基’ jlRi3=:(c 广 完基，-(CH^〇H 或 S_CH3分別地’其製備係將其中R3=-CH2-NHR12之式⑴化合 物與甲醛或分別為〇HC-(Ci C4)烷基，〇Hc (CH2)q广⑽或 OHCKCHdwS-CH3之酸，或與相當的酮反應，並有還原劑 之存在如氫硼化鈉或三乙醯氧基氫硼化鈉，且有酸之存在 85745 -21- 1283671 如醋酸’於溶劑中如二氯甲烷或四氫呋喃，溫度在o°c及環 境溫度之間。 式⑴化合物其中r3代表-CH2NR12r13，其中r12及r13加上 與 <黏附之氮原子，構成氮丙啶，其製備可將其中R3代表 之相當的中間物環化，並有鹼之存在如 驗金屬碳酸鹽，如碳酸鉀，且有鹼金屬碘化物之存在，如 琪化神’溶劑如乙腈，溫度在環境溫度及溶劑之迴流溫度 心間；相當中間物之製備係將其中r3=_Ch2NH2之式⑴化合 物與氯乙醛，以上述方法反應完成。 式⑴化合物，其中r3代表_CH2NRi2r13，Ri2及加上與 之黏附之氮原子分別構成氮雜環丁烷，吡咯啶，六氫吡啶 或嗎淋’可由其中之式⑴化合物與化式

Hal-(CH2)3-Hal，Hal-(CH2)4-Hal，Hal-(CH2)5-Hal 或 Hal 分別反應而成，其中Hal代表鹵原 子’权好疋氣或漠’並且有驗之存在，如驗金屬碳酸鹽， 如碳酸鉀，或有鹼金屬碘化物之存在，如碘化鉀，所在之 落劑如：乙腈’乙二醇，或者是這些溶劑之混合物，反應 溫度則在環境溫度及溶劑之迴流溫度之間。 式⑴化合物，其中r3代表_CH2nr8C〇nr14r15，其中r8= ,其製備可將其中之式⑴化合物與 異氰酸二甲基矽烷基酯反應，在溶劑中如二氯甲燒，溫度 在環境溫度及溶劑之迴流溫度之間，繼之在酸性介質中行 氫解作用。 式⑴化合物，其中Rs代表-C〇NRi6Ri7，其製備可由其中 85745 -22· 1283671 l代表竣基《相當的巾間物與式ΗΝυΐ7化合物以傳統的 肽偶θ方法反應，相當中間物之製備係以酸或驗以傳統方 法處理式⑴化合物’其中R3代表（CVC推氧羰基，或將式 (la)化合物與強驗反應’如驗金屬氳氧化物，如氫氧化卸， 並在中如甲苯或乙二醇’於環境溫度及溶劑迴流溫度 間之溫度下。 式⑴化合物，其中R3代表_NRsCOR9,其中R9=-(CH2)m_ NR#7 ’其製備可由其中代表视8C〇(cH丄_似之相當的 中間物，其中Hal代表自原子，較好是氯，與過量的式HNR6R7 化合物反應，在溶劑中如二氯甲烷或乙醇中，溫度在環境 溫度及㈣之迴流溫度之間；製備相當的中間物係將其中 化祖8之式⑴化合物與式⑽⑽仰丄制之化合物 反應，其中Hal代表自原子，較好是氯或溴，及驗之存在如 二乙胺或N，N-二異丙基乙胺，在溶劑中如二氯甲烷，且溫 度在0°C及環境溫度之間。 式⑴化α物，其中汉3代表·CH2〇R5，其中代表氯原子， 其製備係以酸或鹼處理式⑴化合物，其中&代表_CH2〇R5 基’其中R5代表（C^CU)烷基羰基。 如此獲彳于足式（I)化合物，接下來可以傳統方法自反應介 質中分離及純化，如結晶法或層析法。 如此獲彳于之式（I)化合物可以傳統技術分離，呈自由態鹼 型或鹽型式。 式（Ila)化合物之製備，可由下式之六氫吡啶衍生物 85745 -23 - 1283671

其中Ri，R2及R3如式（I)化合物所定義，與下式化合物反應 (V) 其中Hal及Hal’各自獨立地代表鹵原子，較好是氯或溴。反 應在鹼存在下進行如三乙胺，N，N-二異丙基乙胺或N-甲基 嗎淋，於溶劑中如二氯甲烷，氯仿，四氫吃喃，二噚烷或 這些溶劑之混合物，且溫度在〇°C及環境溫度之間。 式（lib)化合物之製備係將式（IV)化合物與下式化合物反 應

Har-C-CH2-CH2-Hal

(VD 其中Hal及Hal1如上文所定義，並在上述之操作條件下。 類似地式（lie)或（lid)化合物可分別由下式化合物

其中1^及112如式（I)化合物所定義，與分別的式（V)或（VI)化 85745 -24- 1283671 合物依據如上之操作條件反應而製備。 式（V)或（VI)化合物可買得到，且已知的或可以已知方法 製備。 式（III)化合物買得到，或可以已知方法製備，如述於厂 Org. Chem·，1953, 11，1484-1488; J. Med. Chem·，1978, 11(6)， 536-542, Chem. Pharm. Bull., 1991, 39(9), 2288-2300,

Tetrahedron Letters，1998, H，617-620，或在 WO 97/28129。 例如，式（III)化合物之製備，可由下式化合物 CH2-CH2\

NH ^(CH^h/ 其中p如式（I)化合物所定義，且W代表氫或N-保護基，與下 式化合物反應

Hal_R4 (VIII) 其中R4如式（I)化合物所定義，且Hal代表鹵原子，較好是 氯’溴或蛾。 反應在驗存在或不存在下進行，於惰性溶劑中如乙醇， 丙-2-醇，正-丁醇，乙腈或甲苯，溫度介於〇。(：及溶劑之迴 流溫度。當使用鹼時，其可選自有機鹼，如二異丙基乙胺， 或鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉或鉀。在無鹼存在下，反應利用 過量的式（VII)化合物進行。反應之進行也可無溶劑，係將 化合物（VII)及（VIII)之混合物，在140°C至180°c溫度下加 熱0 85745 -25 - 1283671 適當時，當W代表N-保護基，其可以傳統方法消去以生 成預期之式（III)化合物。 式（VII)或（VIII)化合物為已知的，或可以已知方法製備。 式（IV)化合物可買得到，為已知的或可以已知方法製 備，如述於 ΕΡ-0 474 561，ΕΡ-0 673 928 或 W0 96/23787。 式（IV)化合物通常製成在六氫吡啶之氮原子上有被保護 之型式；於去保護作用後，可得到式（IV)化合物本身。 特言之，其中R3代表-0R5，R5=H之式（IV)化合物，其製 備係將下式之有機鍰衍生物

其中仏及心如式（I)化合物般定義，且Hal代表鹵原子，較好 是溴，與1-苄基-4-六氫p比淀酮反應，於溶劑中如二乙醚或 四氫呋喃，溫度介於環境溫度及溶劑之迴流溫度之間。 式（IX)有機鎂衍生物可以精藝者熟知之傳統方法，由相 當的化衍生物製備。 由其中R3=-OH之式（IV)化合物製備R3=-OR5,且R5分別代 表（C「C4)烷基或（CrCO烷基羰基之式（IV)化合物時，可利 用精藝者已知之方法分別以烷化作用或醯化作用而成。 R3=-OH且在六氫吡啶之氮原子上攜有保護基之式（IV)化 合物，可經由乙腈作用進行Ritter反應，在酸性介質中以製 成其中R3=_NHCOCH3之式（IV)化合物，方法如EP-0 474 561 85745 -26- 1283671 所述。在強酸性介質中之水解作用，之後可用來製備其中 且6=R7=h之式（IV)化合物。述於ΕΡ-0 673 928或 W〇 96/23787之方法可用來製成其中R3=-NR6R7，且汉6及/或 R7代表（CVC4)烷基之式（IV)化合物。 式（IV)化合物，其中R3=-NR8COR9,其中R9是（CVC4)烷 基，或者Rf-NRsCONRwRu，或者R3=-CH2NR12R13 其中 R12 及R13各自獨立地代表氫或（CrCJ燒基，或者R3=-CH2NR8 CONR14R15，或者 ReCrC^)烷氧羰基，或者 r3=_c〇NR16R17 ，可以WO 96/23787所述之方法製備。 式（IV)化合物，其中 R3=_CH2nr12Ri3，其中 Ri2==Ri3=H， 可以上述式（I)化合物之方法製備式（IVa)化合物。 式（IV)化合物，其中 r3=_NR8c〇R9，其中 R9=-(CH2)mNR6R7 ，可以上述式（I)化合物之方法製備。 其中R^CI^NRuRi3之式（IV)化合物，且其中Ri2=H或 (CVC5)垸基，且 R13 = (Cl_C5)燒基，-(CH2)r〇i^ (CH2)q 各 CH3 ’可以上述式⑴化合物之方法製備。 式（iv)化合物，其中R3=_CH2nRi2Ri3，其中Ri2=：Ii且Rn= -CH3，也可由其中R3=_CH2NhCHO之相當的中間物利用還 原劑還原而製備，還原劑如氫化鋰鋁，於溶劑中如乙醚或 四氫吱喃，溫度介於環境溫度及溶劑之迴流溫度間。相當 中間物之製備係將其中R3=_CH2NH2之式（IV)化合物，與甲 酸乙酯在環境溫度及60°c間反應。 式（IV)化合物，其中其中Ri2及Ri3加上 與之黏附之氮原子，構成氮丙啶，氮雜環丁烷，吡咯啶， 85745 -27- 1283671 六氫吡啶或嗎啉，可以上式⑴化合物所述方法製備。 式（IV)化合物，其中R3=_c〇NRi6Ri7，其中Rm=r丨尸η， 也可由式_)化合物’在六氫μ之氮原子上有所保護， 與過氧化氫反應而製備，於強驗之存在如鹼金屬氫氧化 物’如氫氧化納，及相轉移催化劑，如經取代之四級按鹽 如三乙銨化氣，於溶劑中如甲苯於水之混合物，溫度介於 環境溫度及溶劑迴流溫度之間。 式（IVa)化合物可以已知方法製備，如述於則瞻心 Chem. Lett” 1999,艺，3273·3276，及於；Med chem，199\ ϋ(23)，4778-4793。 ’ 由式（iv)化合物，其中R3=-CH2〇H，分別以精藝者已知之 方法，經烷化作用或醯化作用可製成其*R3=-CH2〇R5之式 (1\〇化5物，其中1代表（(：；1<4)烷基或（(^_。4)烷基羰基。 式（IV)化合物，其中1=4氏0化5且1代表氫原子，可由 其中R3代表甲氧羰基之式（IV)化合物，以精藝者已知方法 還原而成。 其中R3代表（Ci-C4)烷氧羰基之式（IV)化合物，其可由其 中I代表羧基之相當的中間物，經精藝者已知方法行酯化 反應而製備；製備相當的中間物可將式（VIa)化合物與強鹼 反應，如鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鉀，於溶劑中如甲苯 或乙二醇，溫度介於環境溫度及溶劑之迴流溫度間。 於製備式（I)化合物，或式（Ia)，（IIa)，⑴b)，（IIc”（IId)， (III)或（IV)中間物任一步驟中，有必須及/或欲求保護敏感 的或反應性官能基，如胺，羥基或羧基，其可存在於有關 85745 -28- 1283671 之任一分子上。此保護作用可利用傳統保護基進行，如述 於 Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed·，Plenum Press，1973，於 Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley & Sons，1991，或於Protecting Groups，Kocienski P.J·，1994, Georg Thieme Verlag。保護基可在適合的接續步驟中消去， 利用精藝者已知之方法，其對重點分子其餘部分且是無害 的。 所使用之N-保護基於適當時為傳統的N-保護基，其為精 藝者所熟知，如第三丁氧羰基，苐基甲氧羰基，苄基，二 苯亞甲基或芊氧羰基。 本發明在另一部份進一步提出式（la)化合物。這些化合物 可充作式（I)化合物之合成中間物。 因此，在其另一方面，本發明提出下式化合物

(la) 其中 -η是1或2 ; -ρ是1或2 ; -R!代表鹵原子；三氟甲基；（CVCO烷基；（CVCU)烷氧基； 三氟甲氧基； 85745 -29- 1283671 -r2代表氫原子或鹵原子； -R4代表芳族基，選自：

且該芳族基可未經取代或為獨立選自鹵原子，烷 基，（C^CJ烷氧基，三氟甲基之取代基所單-或二取代； 可呈鹼或與醇之加成鹽型式，及呈水合物或溶劑化物型式。 下列實例描述依據本發明某些化合物之製備。這些實例 不予以限制，且僅為說明本發明。示範之化合物編號係指 示於下表I者，其中說明依據本發明某些化合物之化學結構 及物理特性。 於製備及實例中，使用以下縮寫： 乙酸=二乙链 異醚==二異丙醚 D M S 0=二甲亞石風 DMF=N，N-二甲替甲醯胺 THF =四氫吱喃 DCM=二氯甲烷 AcOEt=乙酸乙酯 DIPEA=二異丙基乙月矣 85745 -30- 1283671 TFA=三氟醋酸 BOP=苯並三唑-1-基氧叁（二甲胺基）銹六氟磷酸鹽

PyBOP=苯並三唑-1-基氧三吡咯啶酮鳞六氟磷酸鹽 2N鹽酸性乙醚=2N氫氯酸於二乙醚之溶液 m.p. =溶點 AT=環境溫度 b.p. =滞點 HPLC=高性能液相層析 石夕石H=碎石凝膠60H由Merck出品（Darmstadt) 緩衝溶液ρΗ=2=16·66克KHS04及32.32克K2S04於1升水中 之溶液 質子磁共振NMR)光譜在DMSO-d6中以200 MHz記 錄，利用DMSO_d6峰為參考。化學位移δ以每百萬分之一 (ppm)表示。所觀察之訊號如下表示：s ··單峰；bs :寬的單 峰；d :雙峰；sd :分裂雙峰；t :三峰；st ··分裂三峰；q : 四李；unres. comp.:未解析之複合物；mt :多峰。 NMR光譜可證實化合物之結構。 依據本發明之化合物可以LC/UV/MS(液相層析/UV偵測/ 質譜儀）配合分析。 對於化合物要檢核其在陽性電子喷灑模式（ESI+)中所得 之質量光譜，是否與所估計之莫耳濃度質量可相容。 依據本發明之質譜，通常如其鹼基峰一般有分子離子 MH+。 製備 85745 -31 - 1283671 1.製備式（1乂）及（1¥&)化合物 製備1.1 4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶醇鹽酸鹽 (IV)，HC1 ·· Ri=3-CF3 ; R2=H ; R3=-OH。 A) 1-苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氬吡啶醇鹽酸鹽 180克鎂於2670毫升THF之混合物加熱至30°C，再摻和以 33毫升1670克1_溴-3-(三氟甲基）苯於（1330毫升THF之溶 液，之後再緩緩使其餘的溶液在THF中，並維持在THF迴流 下，且令其攪拌迴流達2小時。接下來緩緩加入1000克，1-苄基-4-六氫吡啶酮於3200毫升THF之溶液，且令溶液迴流 加熱2小時。於冷卻至AT後，反應混合物以30分鐘引入1870 克氯化銨於6700毫升水之溶液中，且令混合物在20-25°C下 攪拌2小時。於傾析後，有機相以5330毫升水洗滌，且溶劑 在真空下蒸發。殘留物吸收在5330毫升乙醚中，緩緩加入 210克HC1氣體於800毫升丙_2_醇之溶液，溫度保持在25°C 以下，令混合物攪拌40分鐘且所形成之結晶以吸空分離。 結晶以2000毫升乙醚吸收，以吸空方式再次分離。再丙-2· 醇/EtOH (70/30 ; v/v)混合物中再結晶可得到1080克預期產 物。 B) 4-[3_(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶醇鹽酸鹽 1000克前一步驟所得之化合物及83克10% Pd/C(50%水汽 含量）於2910毫升EtOH及2910毫升MeOH之混合物，在50°C 及2巴壓力下氫化。濾出催化劑，並以660毫升MeOH洗二 次，且濾液及洗液於真空下濃縮。殘留物以3320毫升乙醚 85745 -32- 1283671 吸收，再令其置AT下攪:拌1小時3 〇分鐘。所形成之沉澱物以 吸空分離，以280毫升乙醚洗滌，於40°C下吸空乾燥。此可 生成726克預期產物。 製備1.2 4-甲氧基-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶 (IV) ·· RN-CFg ; R2=H ; R3=-〇CH3。 A) 4-羥基·4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯 20克於製備1.1所得之化合物於80毫升DCM，在AT下摻和 以17·92克三乙胺，再逐滴加入16.3克二碳酸二第三丁酯於 20毫升DCM之溶液，且令混合物在AT下攪拌18小時。加水 至反應混合物中，再以DCM萃取，有機相以水及5% KHSCU 洗滌，再於Na2S04上乾燥，之後溶劑於真空下蒸發。此可 生成預期的產物，再自二異丙醚/己烷混合物中再結晶。 B) 4-甲氧基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-丨-六氫吡啶羧酸第三丁 酯 2克於上一步驟所得之混合物於15毫升dmF及20毫升 THF之溶液，分批在AT下與〇·277克氫化鈉在6〇%油中摻 和，再令混合物攪拌40分鐘。接下來，加入ι·3克甲基碘， 且令混合物攪拌2小時。反應混合物在真空下濃縮，殘留物 以水吸收，再以AcOEt萃取，有機相以水洗，於Na2S〇4上乾 燥且溶劑於真空下蒸發。此可生成2克預期產物，呈黃油型 式。 C) 4-甲氧基-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶

2克於岫一步驟所得之化合物及5毫升TFAs丨5毫升DCM 85745 -33- 1283671 之混合物，令其在AT下攪拌1小時。反應混合物在真空下濃 縮，殘留物以DCM萃取，有機相以5% Na2C〇3溶液洗滌，再 於NadCU上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。此可生成17克預 期產物，呈橘色油型式。 製備1.3 N，N- —甲基"·4-[3-(二氟甲基）苯基卜‘六氫^比淀胺 (IV) ·· RF3-CF3 ; R2=H ; R3=-N(CH3)2。 A) 1-苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶醇 以冰浴來冷卻20克製備1·1(自由態鹼）及113毫升三乙胺 於200毫升DCM之溶液，逐滴加入11毫升苄基溴且混合物在 AT下攪拌一夜。其於真空下濃縮，殘留物以飽和的K2C〇3 溶液吸收，以AcOEt萃取，有機相以飽和的k2C03溶液及飽 和的NaCl溶液洗務，再於NaJO4上乾燥，且溶劑於真空下 蒸發。油性殘留物以戊烷吸收，所形成之沉澱物以吸空分 離。此可生成17克的預期產物。 B) N-[l-苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫峨淀基]乙醯胺 使用冰浴來冷卻60毫升濃H2S〇4,再逐滴加入16克於前一 步驟所得化合物於120毫升乙腈之溶液，此時反應溫度保持 在3 0 °C以下，且令混合物揽拌一夜，此時令溫度回至at。 反應混合物倒入冰中，加入濃NaOH溶液使呈鹼性，所形成 之沉澱物以吸空分離。沉澱物溶於DCM，有機相以水洗再 於NajO4上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。此可生成9.7克預 期產物，再自乙腈中再結晶。 C) 1-芊基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶胺 85745 -34- 1283671 9.6克前述步驟所得之化合物，250毫升濃HC1溶液及250 毫升水之混合物，在15〇°C下加熱一夜。一半反應混合物在 真空下濃縮，生成的酸性水相加濃NaOH溶液使呈鹼性，再 以DCM萃取，有機相在Na2S04上乾燥且溶劑於真空下蒸 發。此可生成8· 1克預期產物，可如此使用。 D) 1-芊基·Ν，Ν-二甲基-4-[3-(三氟甲基）苯基]_4_六氫吡啶 胺 8.1克前一步驟所得之化合物，3·5毫升37%甲醛於水之溶 液及10毫升醋酸於250毫升THF之混合物分批摻和，且在AT 下加上50克三乙醯氧基氫硼化鈉，且混合物再於入丁下攪拌 一夜。加入200毫升MeOH，且反應混合物在70°C下加熱1 小時，並於真空下濃縮。殘留物以1 N NaOH溶液吸收，再 以DCM萃取，有機相以水洗，於Na2S04上乾燥，且溶劑於 真空下蒸發。此可生成8·7克預期產物，呈油狀可固化。 Ε) Ν，Ν-二甲基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫ρ比淀胺 8.2克前一步驟所得之化合物，5克甲酸銨及2克1〇。/❶Pd/C 於100毫升MeOH之混合物，令其在AT下攪拌1小時。濾出 催化劑，且濾液於真空下濃縮。殘留物以飽和的K2c〇3溶液 及收’再以AcOEt卒取’有機相在Na2S〇4上乾燥，且溶劑於 真空下蒸發。此可生成4.8克的預期產物。 製備1.4 4-[3-(三氟甲基）苯基]_4-六氫批啶腈鹽酸鹽 (IVa)，HC1 : RN-CFs ; R2=H。 Α) 2·(2,2-二乙氧基乙基）-4,4-二乙氧基-2_[3-(三氟甲基）苯 85745 -35- 1283671 基]丁腈 30克3-三氟甲基苯基乙腈及14·4克醯胺鈉於400毫升曱苯 之混合物，令其在AT下攪拌5分鐘，加入66毫升二乙醇縮溴 乙酸’且混合物在601下加熱3小時。在真空下濃縮，殘留 物以水吸收，以乙醚萃取，有機相於Na2S04上乾燥且溶劑 於真空下蒸發。殘留物在矽膠Η上層析，以DCM/AcOEt (100/5 ; v/v)混合物溶離。此可生成26克預期產物。 B) 4-酮基-2-(2-酮乙基）_2-[3-(三氟甲基）苯基]丁腈 23·9克前一步驟所得化合物於9〇毫升甲酸之混合物，令 其在50°C下攪拌1小時。加水至反應混合物中，再以Ac0Et 萃取，且有機相以水及10%NaHCO3溶液洗滌，並於Na2S04 上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。此可生成16克預期產物， 可立即用於以下步驟。 C) 1-苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶腈鹽酸鹽 16克前一步驟所得化合物，6·25毫升苄胺，48.6克三乙醯 氧基氫硼化鈉及5滴醋酸於150毫升DCM之混合物，令其在 AT下攪拌一夜。接下來逐滴加入4〇毫升MeOH，且混合物 在60°C下加熱1小時。反應混合物在真空下濃縮，殘留物以 AcOEt萃取，有機相以1〇% NaHC03溶液及水洗滌，並於 Na2S〇4上乾燥，溶劑再於真空下蒸發。殘留物以HC1氣體於 乙醚之飽和溶液吸收，且所形成之沉澱物以吸空分離。此 可生成18克預期產物。 D) 4_[3-(三氟甲基）笨基]-4-六氫峨咬腈鹽酸鹽 2克前一步驟所得之化合物，及0.2克10% Pd/C於30毫升 85745 -36 - 1283671

MeOH之混合物，在AT及大氣壓下氫化3小時。在Celite®上 濾出催化劑，且濾液於真空下濃縮。此可生成1 ·5克預期產 物。 此化合物也可以下列三步驟製備： Α’）雙（2-氯乙基）胺基甲酸第三丁酯 106克Ν，Ν-雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽及130克二碳酸二第三 丁酯於1500毫升DCM之混合物，在AT下以1小時30分鐘與 83毫升三乙胺逐滴混合，再令其於AT下攪拌一夜。反應混 合物以水洗滌，且有機相於Na2S04上乾燥，並於真空下蒸 發。此可生成1 5 0克預期產物，可如此使用。 B’）4-氰基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯 56克氫化鈉在60%油於750毫升DMSO於250毫升THF之懸 液，在惰性大氣及AT下與120克3-(三氟甲基）苯基乙腈於 250毫升DMSO之溶液逐滴摻和，再緩緩加入150克前一步驟 所得化合物於250毫升DMSO之溶液，並在60°C下加熱一 夜。反應混合物倒入冰/H20中，並以乙醚萃取，有機相以 水及飽和的NaCl溶液洗滌，在Na2S04上乾燥，且溶劑於真 空下蒸發。殘留物在矽膠上層析，以DCM再以DCM/AcOEt (80/20 ; v/v)混合物溶離。此可生成191克預期產物，其可 結晶，m.p. = 72-73°C。 〇4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶腈鹽酸鹽 115克前一步驟所得化合物，500毫升2NHC1於乙醚之溶 液及150毫升MeOH之混合物，在AT下攪拌4小時。所形成 之結晶產物以吸空分離再行乾燥。如此可生成75克預期產 85745 -37- 1283671 物，m.p.=259°C。 製備1.5 [4_[3·(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶基]甲基胺基甲酸第三 丁酯 (IV) · Rl==3-CF3 ; R2=H ; R3=-CH2NH-COOC(CH3)3。 A) [1-爷基-4-[3-(三氟甲基）苯基]I六氫吡啶基]甲胺 將克製備1.4，C步驟所得化合物，0·15克阮來鎳及5 笔升氨水於20毫升MeOH之混合物在AT及大氣壓力下氫化 —夜。滤去催化劑，濾液於真空下濃縮。如此可生成1.45 克預期產物。 B) [1-爷基-4_[3-(三氰甲基）苯基]-4_六氫吡啶基]甲基胺基 甲酸第三丁酯 1 ·45克别一步驟所得化合物及2〇毫升ac〇Et之混合物加 熱至40C ’加入〇·9克二碳酸二第三丁酯，且混合物迴流加 熱30分鐘。於冷卻至八了後，與水摻和再&Ac〇Et萃取。有 機相於NaJO4上乾燥且溶劑於真空下蒸發。此可生成186 克預期產物。 C) [4-[3-(三氟甲基）苯基]-4_六氫吡啶基]甲基胺基甲酸第 三丁酯 1.8克前一步驟所得化合物及〇 18克1〇% pd/c於2〇毫升 Me〇H之混合物，在AT及大氣壓下氫化一夜。濾去催化劑 且濾液在真空下濃縮。此可生成1 ·3克預期產物呈油型。 製備1.6 4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶羧醯胺 85745 -38 - 1283671 (IV) ·· Re.CFs ; R2=h ; R3=-CONH2。 A) 1-爷基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶羧醯胺 5克製備1.4，C步驟所得之化合物，30毫升甲苯，30毫升 30% H202 溶液，3〇 毫升 3〇% Na〇H 溶液及 0.5 克 aliquot 336(三 辛基甲基銨化氯）之混合物，在10(TC下加熱48小時。其在 真空下濃縮，殘留物以水吸收並以DCM萃取，有機相在 NaJCU上乾燥，且溶劑在真空下蒸發。殘留物在矽膠η上層 析，以001^/]^011(100/3;乂~)混合物溶離。此可生成2.5 克預期產物。 Β) 4-[3-(三氟甲基）苯基]•‘六氫吡啶羧醯胺 2.5克前一步驟所得化合物及〇·25克10% Pd/C於30毫升 MeOH之混合物，在AT及大氣壓力下氫化48小時。催化劑 濾出，且濾液於真空下濃縮。此可生成1.7克預期產物。 製備1.7 4-[2-(三氟甲基）苯基]_4_六氫吡啶醇 (IV) : K-CF3 ; R2=H ; R3=-〇H。 A) 1-苄基_4_[2-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶醇 1.52克鎂於25毫升THF之混合物，以20分鐘與14.25克1-溴-2-(三氟甲基）苯於15毫升THF之溶液逐滴摻和，且混合物 迴流加熱30分鐘。在其於冰浴上冷卻後，與1〇克1β苄基 六氫吡啶酮於30毫升THF之溶液緩緩摻和，再於AT下揽拌3 小時。反應混合物倒入飽和的氯化銨水溶液中並以AcOEt 萃取，混合的有機相以水洗，再於Na2S04上乾燥，且溶劑 於真空下蒸發。殘留物在石夕膠上層析，以DCM/AcOEt 85745 -39- 1283671 (70/3 0 ; v/v)混合物溶離。此可生成4·5克預期產物。 Β) 4-[2-(二氟甲基）苯基]-4-六氫峨淀酮 4.5克前一步驟所得化合物及〇·5克10% Pd/C於100毫升 MeOH之混合物，在35°C及大氣壓力下氫化一夜。濾出催化 劑，且濾液於真空下濃縮。此可生成2.7克預期產物，再自 二異丙醚中再結晶。 製備1.8 4-[2-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶腈鹽酸鹽 (IVa)，HC1 ·· K-CF3 ; R2=H 〇 A) 4-氰基-4-[2-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯 9克氫化鈉在60%油於125毫升DMSO及125毫升THF之懸 液’在AT下與20克2-(三氟甲基）苯基乙腈於50毫升DMSO之 溶液逐滴摻和，再緩緩加入25克製備1.4之A，步驟所得化合 物於70毫升DMSO之溶液，且混合物在60°C下加熱24小時。 反應混合物倒入2升水中，再以乙醚萃取，有機相以水洗， 於NazSCU上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。殘留物在矽膠上 層析’以DCM溶離，再利用DCM/AcOEt(70/30 ; v/v)混合物。 此可生成16克預期產物。 B) 4-[2-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶腈鹽酸鹽 6克前一步驟所得化合物，15〇毫升2 n鹽酸性乙醚及20毫 升MeOH之混合物，令其在八了上攪拌2小時。於真空下濃 縮’殘留物以乙醚吸收；且形成之沉澱物以吸空分離。此 可生成2.3克預期產物。 製備1.9 85745 -40· 1283671 4-[3-(三氟甲基）苯基]_4·六氫吡啶羧酸甲酯鹽酸鹽 (IV)，HC1 : Rd-CFs ; R2=h ; R3=-COOCH3。 A) 1-苄基-4-[3_(三氟甲基）苯基]_4_六氫吡啶羧酸 5克製備1.4C步驟所得產物及4_25克KOH團塊於80毫升乙 二醇之混合物，迴流加熱3小時。將之冷卻至AT，並與1 〇〇 毫升水摻和，以10% HC1溶液酸化至ρΗ=6·5，所形成之沉澱 物以吸空分離’再於真空下乾燥。此可生成3 ·9克預期產 物，m.p.=243°C。 B) 1-芊基_4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶羧酸甲酯鹽酸 鹽 3克前一步騾所得化合物及50毫升亞硫醯二氯於100毫升 DCM之混合物在60。(3下加熱3小時。在真空下濃縮，且殘留 物以100毫升MeOH吸收，再於60°c下加熱一夜。在真空下 濃縮可生成4克預期產物，m.p.=23(TC。 C) 4 —[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶羧酸甲酯鹽酸鹽 4克於前一步驟所得化合物及〇·4克10% Pd/C於200毫升 MeOH之混合物，在AT及大氣壓力下氫化一夜。濾出催化 劑，濾液於真空下濃縮。此可生成2.5克預期產物。 製備1.10 醋酸[4_[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶基]甲酯 (IV) : RF3-CF3 ; R2=H ; R3=-CH2-0-C0-CH3。 A) 4-[3-(三氟甲基）苯基]_i，4-六氫吡啶二羧酸1-(第三丁 基）_4_甲基酉旨 7克於製備1·9所得之化合物，5.33克二碳酸二第三丁酯及 85745 -41 - 1283671 3 _5毫升三乙胺於100毫升DCM之混合物，在AT下攪掉2小 時。在真空下濃縮，殘留物以水吸收，再以乙醚萃取，有 機相以水洗，在NaJO4上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。此 可生成9.3克預期產物。 B) 4-(經甲基）-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1 —六氫吡啶羧酸第三 丁酯 9.27克於前一步騾所得化合物，於15〇毫升乙醚之混合物 冷卻至0°C，加入1克氫化鋰鋁，且混合物在0<^c下攪拌4小 時。反應混合物與飽和的ΝΗπΐ溶液摻和，濾出無機鹽，滤 液以AcOEt萃取，有機相在νμ〇4上乾燥，溶劑在真空下蒸 發。此可生成5.5克預期產物，再自乙醚中再結晶。 C) 4-[(乙醯氧基）甲基]_4_[3_(三氟甲基）苯基六氫吡啶· 羧酸第三丁酯 5.5克前一步騾所得化合物及2毫升三乙胺於5〇毫升dcm 之混合物冷卻至-70°C，加入1·1毫升乙醯基氯，且令混合物 攪拌一夜，之中令溫度回至ΑΤ。加冰至反應混合物，再以 DCM萃取，有機相於NajO4上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。 此可生成6克預期產物。 D) 醋酸[4-[3-(二氟甲基）苯基卜‘六氫吡啶基]甲酯 6克於岫一步驟所得化合物及3〇毫升”八於兄毫升dcm 之混合物，在AT下攪拌i小時。在真空下濃縮，殘留物以冰 吸收，再以10%NaHC〇3吸收，之後以DCM萃取，有機相在

NajCU上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。此可生成4·5克預期 產物。 85745 -42- 1283671 製備1.11 4-[4-(二氟甲基）苯基]-4 -六氯p比淀醇 (IV) : 1=4-(¾ ; R2=H ; Rf-OH。 A) 1-芊基-4-[4-(三氟甲基）苯基]_丨_六氫吡啶醇 此化合物以製備1.7之A步驟製備自155克鎂於25毫升 THF，14.25克1-溴-4-(三氟甲基）笨於15毫升THF & 1〇克卜 苄基-4-ΤΓ氫峨啶酮於30毫升THF。此可生成7·3克預期產 物。 Β) 4-[4-(三氟1甲基）苯基]-4-六氫ρ比淀醇 4.8克前一步驟所得化合物及2克1〇% pd/Cs5〇毫升 MeOH之混合物，在30°C及大氣壓力下氫化2小時。濾出催 化劑’且濾液於真空下濃縮。此可生成2.4克預期產物，再 自二異丙醚中再結晶。 製備1.12 4-(4 -氯苯基）-4 -六氫p比淀赌鹽酸鹽 (IVa)，HC1 : 1=4-(:1 ; R2=H。 A) 4-(4-氯苯基）-4-氰基-1-六氫p比淀叛酸第三丁酯 4.4克氫化鈉在60%油中濃度於300毫升THF之懸液，在AT 下與7.51克4-氯苯基乙腈再與12克雙（2-氯乙基）胺基甲酸第 三丁目旨快速掺和，再於40°C下加熱28小時，再於at下擴:拌 一夜。在反應混合物中加入飽和的氯化铵溶液，其再於真 空下濃縮以移去THF，之後水相以乙醚萃取，有機相以ph=2 緩衝溶液及飽和的NaCl溶液洗務，再於Na2S04上乾燥，且 溶劑於真空下蒸發。此可生成12克預期產物，其可如此使 85745 -43 - 1283671 用。 B) 4-(4-氯苯基）-4-六氫吡啶腈鹽酸鹽 18克前一步騾所得化合物於100毫升MeOH及20毫升濃 HC1溶液之混合物，在40-50°C下加熱3小時。反應混合物在 真空下濃縮，殘留物以MeOH吸收二次，且各次之溶劑於真 空下蒸發。此可生成5.85克預期產物，再自丙酮中再結晶。 製備1.13 4-(3 -甲基苯基）-4-六氫p比淀醇 (IV) : 1^=3-(^3 ; R2=H ; R3=-〇h。 A) 1·苄基-4-(3-甲基苯基)-4-六氫吡啶醇 此化合物以製備1.7之A步驟製備自155克鎂於25毫升 THF，11克3-溴甲苯於15毫升THF之溶液及10克丨_苄基_4_ 六氫吡啶酮於30毫升THF之溶液，所得之產物在矽膠上層 析，以DCM/Me〇H(97/3 ; v/v)溶離。此可生成14 5克預期產 物。 B)4-(3_甲基:基）-4-六氫ϊΐ比淀醇 14.5克前一步驟所得化合物及2克1〇% pd/c於5〇〇毫升

MeOH《此合物’在25 C <大氣壓力下氣化48小時。遽去催 化劑’且滤液在真空下蒸發。此可生成8.9克預期產物。 製備1.14 4-(3-甲氧苯基六氫吨淀醇 (IV) ： R^S-OCHs ； R2=H ; r3^〇h A) 1 -爷基-4·(3 -甲氧苯基六氫吡啶醇 此化合物以製備1·7之a步嵊制姐a ’银製備自1.55克鎂於25毫升 85745 -44- 1283671 THF，12克3 -溴回香醚及15¾升THF溶液，及1〇克卜爷基-4-六氫说淀酮於30毫升THF之溶液。所得產物在矽膠上層 析，以DCM/MeOH(97/3至95/5 ; v/v)溶離，此可生成137克 預期產物。 B) 4-(3 -甲氧基苯基）-4·六氫ρ比淀醇 13_7克前一步驟所得化合物及2克1〇% pwc於5〇〇毫升 EtOH之混合物，在25°C及大氣壓力下氫化48小時。濾去催 化劑，且濾液於真空下濃縮。此可生成10·8克預期產物。 製備1.15 Ν-[4-[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶基]乙醯胺鹽 酸鹽 (IV)，HC1 ·· R1==3-CF3 ; R2=4-C1 ; R3=-NHCOCH3。 A) 1-苄基-4-[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶醇 15克4-[4·氯-3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶醇，8.3克 LCO3及7.1 8毫升苄基溴於80毫升DMF之混合物，令其在AT 下揽拌2天。反應混合物倒入水中，再以AcOEt萃取，滤出 不溶物質，有機相以水及飽和的NaCl溶液洗滌，於Na2S04 上乾燥且溶劑於真空下蒸發。殘留物在矽膠上層析，以 DCM/ MeOH(95/5 ; v/v)混合物溶離。此可生成14.6克預期 產物。 B) N_[l-苄基_4_[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]_4·六氫吡啶基]乙 酿胺 使用冰浴來冷卻30毫升濃H2S〇4，7.98克前一步驟所得化 合物於60毫升之溶液，在少於15。(：下逐滴加入，且混合物 85745 -45- 1283671 在15°C下攪拌二天。反應混合物倒在冰上，加Na〇H團塊使 成驗性’再以Ac0Et萃取，有機相在Na2S〇4上乾燥，且溶劑 於真空下蒸發，可生成不純的固體（7·86克）。殘留物在矽膠 上層析’以DCM/MeOH(97/3至95/5 ; ν/ν)混合物溶離。此可 生成4.26克預期產物，再自dcm/二異丙醚混合物中再結 晶；mp=198-199〇C 〇 C) N-[4-[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]_4·六氫吡啶基]乙醯胺鹽 酸鹽

3.1克前一步驟所得化合物及1〇5克尺2<：：〇3於25毫升DCM 之混合物，在AT下攪拌15分鐘，以冰浴冷卻，與毫升氯 甲酸1-氯乙酯於5毫升DCM之溶液逐滴摻和，並置4°C下攪

摔2小時。滤出不溶物，濾液在真空下濃縮，殘餘物以Me〇H 吸收並在真空下蒸發溶劑。殘留物以80毫升MeOH吸收，迴 流加熱15分鐘，溶劑於真空下蒸發。此可生成2·7克預期產 物0 D) 4-(乙醯胺基）-心[4-氯-3-(三氟甲基）苯基卜丨-六氫吡啶·羧 酸第三丁酯 2.7克則一步驟所得化合物，19毫升DIpEA&164克二碳 酸二第三丁酯於20毫升DCM之混合物，在AT下攪拌2小 時。混合物在真空下濃縮，且殘留物在矽膠上層析， 以 DCM/

MeOH(98/2 , ν/ν)混合物溶離。此可生成14克預期產物。 Ε) Ν [4 [4氯-3_(二氟甲基）苯基]_4_六氫？比淀基]乙醯胺鹽 酸鹽 1 ·4克箣一步驟所得化合物於2〇毫升二呤烷之懸液，與4 85745 -46- 1283671 毫升2 N鹽酸溶液摻和，並在AT下攪摔2小#。反應混合物 在真芝下濃縮可生成預期產物，可如此使用。 製備1.16 二氟甲氧基）苯基]-4-六氫峨淀醇鹽酸鹽 (IV)，HC1 : Re-oci^ ; r2=h ; R3=_〇H。 A) 1-苄基_4_[3_(三氟甲氧基）苯基]_4_六氫吡啶醇鹽酸鹽 此化合物以製備1β7之步驟A所述製備自2克鎂於25毫升 THF ’ 20克1-溴-3-(三氟甲氧基）苯於15毫升THF之溶液及13 克1_爷基_4_六氫吡啶酮於30毫升thf之溶液。所得產物之 鹽酸鹽在2 N鹽酸性醚溶液中形成。此可生成24 4克預期產 物。 B) 4-[3-(三氟甲氧基）苯基]_4_六氫吡啶醇鹽酸鹽 24克前一步驟所得化合物，16克甲酸按及2克1〇% pd/c於 5〇〇毫升MeOH之混合物，在AT下攪拌4小時。濾去催化劑， 且滤液於真芝下濃縮。殘留物以飽和的K2C03溶液吸收，以 乙醚萃取，且有機相以飽和的^(::丨溶液洗滌，於Na2so4上 乾燥且溶劑於真空下蒸發。殘留物以2 N鹽酸性乙醚溶液吸 收，且所形成之沉澱物吸空分離。此可生成6.2克預期產 物，m.p. = l45-146°C。 製備1.17 [[‘[3-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶-4-基]甲基]胺基甲酸第 三丁基甲基酯 (IV) : R1==3-CF3 ; R2=H ; R3=-CH2N(CH3)_COOC(CH3)3。 A) N，N，（2_氯乙基）爷胺 85745 -47- 1283671 使用冰浴來冷卻150克N，N-雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽及100 毫升芊基溴於1000毫升DMF之混合物，再逐滴加入120毫升 三乙胺，且令混合物在AT下攪拌一夜。反應混合物在真空 下濃縮，殘留物以水吸收再以乙醚萃取3次，有機相於 Na2S04上乾燥且溶劑於真空下蒸發。此可生成113克預期產 物。 B) 1-苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶腈鹽酸鹽 23.24克氫化鈉在60%油濃度下於100毫升DMSO及100毫 升THF之懸液，在惰性大氣及AT下與50克3-(三氟甲基）苯基 乙腈於150毫升DMSO之溶液逐滴摻和，且混合物攪拌15分 鐘。62.43克前一步驟所得化合物於150毫升DMSO之溶液， 接著以1小時加入，且混合物在AT下攪拌一夜。加入冰/水 混合物，系統以乙醚萃取，有機相在Na2S04上乾燥且溶劑 於真空下蒸發。殘留物以1000毫升熱的EtOH吸收，令系統 在AT下攪拌48小時，再以吸空分離所形成之晶體產物。此 可生成50克預期產物。 C) [1-苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶基]甲胺 30克前一步驟所得化合物溶於10% NaOH溶液，再以乙醚 萃取，有機相於Na2S04上乾燥且溶劑於真空下蒸發。呈自 由態鹼型之產物，以500毫升MeOH及30毫升20%氨水溶液 吸收，加入3克阮來鎳，系統於AT及大氣壓力下氫化一夜。 濾出催化劑，濾液於真空下濃縮。殘留物以水吸收，並以 AcOEt萃取，有機相在Na2S〇4上乾燥，且溶劑於真空下蒸 發。此可生成27克預期產物。 85745 -48- 1283671 D) [[1-苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫外b啶基]甲基]甲 醯胺 27克前一步驟所得化合物及300毫升甲酸乙酯之混合 物’在AT下攪;摔一夜，再於60 °C下加熱6小時，並令其在 AT下攪拌48小時。於真空下濃縮，殘留物以10% HC1溶液 吸收，酸性水相以乙醚洗滌，加冰且混合物加入10% NaOH 溶液使呈驗性，再以乙醚萃取，有機相於Na2S〇4上乾燥， 且溶劑於真空下蒸發。殘留物在矽膠Η上層析，以DCM再 以DCM/MeOH(100/4 ; ν/ν)混合物溶離。此可生成20克預期 產物。 Ε) [[1-苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶基]甲基]甲 胺 4克氫化鐘鋁於400毫升乙醚之懸液，在at下與20克前一 步騾所得化合物摻和，再置AT下攪拌丨6小時。接下來，相 繼加入3毫升水，3毫升30% MeOH及1毫升水，且令混合物 攪拌。在Celite上濾出無機鹽，濾液傾析，有機相在Na2S〇4 上乾燥且溶劑於真空下蒸發。此可生成丨8克預期產物。 F) [[1_苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基卜‘六氫吡啶基]甲基]甲 基胺基甲酸第三丁酯 18克前一步驟所得化合物及於3〇〇毫升dcm之9·6克二碳 酸二第三丁酯之混合物，在Ατ下攪拌丨小時。加水至反應混 合物中，再以DCM萃取，有機相於叫从上乾燥且溶劑於 真空下蒸發1留物在上層析’以沉議伽 (100/2; v/v)混合物溶離。此可生成21克預期產物。 85745 -49- 1283671 G) [4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶-4-基]甲基]胺基甲酸第 三丁基甲基酉旨 21克前一步驟所得化合物於2克10% Pd/C於300毫升 MeOH之混合物，在AT及大氣壓力下氫化12小時。濾出催 化劑，且濾液在真空下濃縮。此可生成16克預期產物。 製備L18 4-(3-氯苯基）-4-六氫峨淀腈鹽酸鹽 (IVa)，HC1 : 1=3-(:1 ; R2=H。 A) 4-(3-氯苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 15·8克氫化鈉在60%油之濃度，於400毫升DMSO之懸液， 在AT及大氣壓力下與30克3-氯苯基乙腈於200毫升THF之 溶液及45.5克雙（2-氯乙基）胺基甲酸第三丁酯於2〇〇毫升 DMSO之溶液逐滴混合，並在60。(〇下加熱一夜。反應混合物 倒入冰/水混合物中，並以乙醚萃取，有機相以水洗再於 NajCU上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。殘留物在矽膠上層 析，以DCM溶離。此可生成33克預期產物。 B) 4-(3-氯苯基）-4-六氫吡啶腈鹽酸鹽 6.7克前一步驟所得化合物，100毫升2N鹽酸性醚溶液及 20毫升MeOH之混合物，令其在AT下攪拌3小時。於真空下 濃縮，殘留物以乙醚吸收，且形成之沉澱物以吸空分離。 此可生成4.65克預期產物，m.Pe = 198°C。 製備1.19 4-(3-甲氧苯基）-4-六氩吡啶腈鹽酸鹽 (IVa)，HC1 ·· 1=3-0(¾ ; R2=H 〇 85745 -50- 1283671 A) 4-(3 -甲氧苯基）_4_氰基六氫吡啶羧酸第三丁酯 此化合物依製備1.8 A步驟所述製備自16·3克氫化鈉在 60〇/。油濃度下於400毫升DMSO之溶液，30克3_甲氧基苯基 腈於150毫升THF及47克雙（2-氯乙基）胺基甲酸第三丁酯於 100毫升DMSO之溶液。此可生成54克預期產物。 Β) 4-(3_甲氧苯基）-4-六氫吡啶腈鹽酸鹽 48克前一步驟所得化合物，300毫升2 N鹽酸性醚溶液及 5〇毫升MeOH之混合物，在AT下攪拌2小時。以吸空分離所 开〉成之沉殿物，可生成30.5克預期產物，m.p. = 172。(：。 製備1.20 4·(氮雜環丁烷-1-基羰基）-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫吨 啶 (IV):R1 = 3-CF3;R2 = H; R3 = -CO-N^ . 八）4-(氯甲醯基）-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶鹽酸鹽 1克製備1.9 A步驟所得化合物及10毫升亞硫醯二氯於1〇 愛升DCM之混合物，在60°C下加熱2小時。在真空下濃縮可 生成1.05克預期產物，可如此使用。 B) 4-(氮雜環丁烷-1·基羰基）-1-苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基] 六氫峨淀 1·〇5克前述步驟化合物，0.283克氮雜環丁烷及ι·15毫升 三乙胺於10毫升DCM之混合物，在AT下攪拌一夜。加飽和 的K2C〇3溶液至反應混合物中，再以DCM萃取，萃取物於 NajO4上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。殘留物在碎膠上舞 85745 -51 - 1283671 析，以DCM/MeOH(97/3 ; v/v)混合物溶離。此可生成〇·43 克預期產物。 C) (氮雜環丁烷-1-基羰基）-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫吡 啶 〇·43克前一步驟化合物，1克1〇% pd/C及20毫升MeOH之 混合物，在25°C之大氣壓力下氫化一夜。濾出催化劑，且 濾液在真空下濃縮。此可生成0.33克預期產物，可如此使用。 2·式（II)化合物之製備 製備2.1 2-氯-1-[4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶基]-1-乙酮 (Ila) · Ri=3-CF3 ; R2=H ; R3=H ; Hal=Cl 〇 使用冰浴來冷卻2·5克4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶及4 毫升三乙胺於30毫升DCM之混合物，其再與0.85毫升2-氯乙 醯氣逐滴摻和，再令其揽拌3小時，之中令溫度回至AT。於 真空下濃縮，殘留物以1 N HC1溶液吸收，再以AcOEt萃取， 有機相以飽和的NaCl溶液洗滌，再於Na2S04上乾燥，之後 溶劑於真空下蒸發。此可生成3.1克預期產物，可如此使用。 製備2.2 2-氯_1-[4-羥基_4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶基]4· 乙酮 (Ila) : RF3-CF3 ; R2=H ; R3=-〇H ; Hal=C卜 5克製備1.1所得化合物及l〇毫升DIPEA於40毫升DCM之 混合物，在AT下與1.63毫升2-氯乙醯基氯逐滴摻和，再檀 拌30分鐘。反應混合物以水洗，有機相在Na2S04上乾燥， 85745 -52- 1283671 且溶劑於真空下蒸發。殘留物在矽膠上層析，以DCM/MeOH (97/3 ; v/v)混合物溶離。此可生成5.5克預期產物，可如此 使用。 製備2.3 1- [4-羥基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶基]-2-丙缔 _1_酉同 (lib) : RN-CFs ; R2=H ; R3=-〇H。 使用冰浴來冷卻5克製備1 · 1所得化合物及8毫升三乙胺 於50毫升DCM之混合物，其再逐滴與2·07毫升3-溴丙醯氯摻 和，並攪拌2小時，之中令溫度回至AT。反應混合物以飽和 的KzCO3溶液及水洗滌，有機相在Na2S04上乾燥，且溶劑於 真空下蒸發。殘留物在矽膠上層析，以DCM/MeOH(98.5/1.5 至97/3 ; v/v)溶離。此可生成4·6克預期產物，可如此使用。 製備2.4 2- 氯-1_[4-甲氧基-4·[3-(三氟甲基）苯基]_；μ六氬吡啶 基]-1 -乙酉同 (Ila) : RN-CFs ; R2=H ; R3=-qcH3 ; Hal=Cl。 1克於製備1.2所得化合物及1.4毫升三乙胺於2〇毫升DCM 之混合物，在AT下與0·3毫升2-氯乙醯基氯逐滴摻和，再於 AT下攪拌3小時。其於真空下濃縮，殘留物以工N HC1水溶 液吸收，並以AcOEt萃取，有機相以NaCi溶液洗滌，並在

NkSO4上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。此可生成12克預期 產物，可如此使用。 製備2.5 85745 -53- 1283671 2-氯-1-[4·(二甲胺基）_4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶 基]-1 -乙嗣 (Ila) ： R!=3-CF3 ； R2=H ； R3=-N(CH3)2 ； Hal=Cl 〇 使用冰浴來冷卻1克製備1 ·3所得化合物及1毫升三乙胺 於20¾升DCM之混合物，其再與〇·35毫升2-氯乙醯基氯逐滴 摻和，並在攪拌下令溫度回至ΑΤ。其在真空下濃縮，殘留 物以Ac0Et萃取，有機相以飽和的K2C03溶液洗滌，並於 Na2S〇4上乾燥，且混合物在真空下蒸發。此可生成14克預 期產物’其可如此使用。 製備2.6 1-(2-氯乙醯基）-4·[3-(三氟甲基）苯基卜‘六氫吡啶腈 (Ila) ： Ri=3-CF3 ； R2=H ； Hal=Cl。 4.8克製備1·4所得化合物，自由態鹼及2·7毫升三乙胺於 50毫升DCM之混合物，在八丁下與15毫升2_氯乙醯基氯逐滴 摻和，再於AT下攪拌丨小時。在反應混合物中加入1〇%HC1 溶液，其再傾析，且有機相以1〇% 1^&〇11溶液洗滌，再於 NaJCU上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。此可生成3·42克預 期產物’再自乙醚中再結晶；mp=12〇t：。 製備2.7 [1-(2-氯乙醯基三氟甲基）苯基卜‘六氫吡啶基]甲 基-胺基甲酸第三丁酯 (Ila) ： R^S-CFs ； R2=H ； R3=.CH2NHCO〇C(CH3)3 ； Hal=Cl 〇 使用冰浴來冷卻4·95克製備丨5所得化合物及6·8毫升三 乙胺於50毫升DCM之混合物，其再與165毫升2氯乙酿基氯 85745 -54- 1283671 逐滴掺和，並攪拌之中令溫度回至AT。於真空下濃縮，殘 留物以飽和的K2C〇3溶液吸收，並以AcOEt萃取，有機相以 飽和的ΚβΟ3溶液洗滌，再以pH=2緩衝溶液及飽和的NaCl 溶液洗滌，再於Na2S04上乾燥，且混合物於真空下蒸發。 殘留物在矽膠上層析，以DCM/AcOEt(80/20 ; v/v)混合物溶 離。此可生成1.8克預期產物，可如此使用。 製備2.8 [1-(2-氯乙醯基）-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶羧醯 胺 (Ila) : R1=3-CF3 ; R2=H ; R3=-CONH2 ; Hal=C卜 〇·7克製備1_6所得化合物及0.37毫升三乙胺於l〇毫升 DCM及1〇毫升二噚烷之混合物，在AT下與〇·2ΐ毫升2-氣乙 醯基氯逐滴摻和，再於AT下攪拌2小時。其於真空下濃縮， 殘留物以水吸收，所形成之沉澱物以吸空分離再乾燥。此 可生成0.82克預期產物，m.p. = 195-198°C。 製備2.9 2-鼠- 經基-4-[2-(三氟甲基）苯基]-1-六氫峨淀基]-1- 乙酮 (na) : R1=：2-CF3 ; R2=H ; R3=-OH ; Hal=C卜 使用冰浴來冷卻1.8克製備1.7所得化合物及1毫升三乙胺 於2〇毫升DCM之混合物，其再與〇·65毫升2-氯乙醯基氯逐滴 接和’並令其攪拌1小時，之中令溫度回至AT。在反應混合 物中加水，其在真空下濃縮以移去DCM，再接受AcOEt萃 取’有機相以水及以飽和的NaCl溶液洗滌，在Na2S04上乾 85745 -55- 1283671 燥，且溶劑於真空下蒸發。此可生成1.8克預期產物，可如 此使用。 製備2.10 1-(2-氯乙醯基）-4-[2-(三氟甲基）苯基卜‘六氫吡啶腈 (He) ： Ri=2-CF3 ； R2=h ； Hal=Cl 〇 2·1克製備1.8所得化合物及2毫升三乙胺於2〇毫升DCM之 混合物，在AT下與〇·6毫升2·氯乙醯基氯摻和，並令其攪拌 30分鐘。在真空下濃縮，且殘留物以1〇% ^^丨溶液吸收，並 以AcOEt萃取，有機相以水，飽和的k2C〇3溶液及飽和的 NaCl溶液洗條，再於Na2S〇4上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。 此可生成2 · 3克預期產物。 製備2.11 [1-(2-氯乙醯基）-4-[3_(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶基]甲 基醋酸酯 (Ila) : Rd-CFs ; R2=h ; R3二-CH2OCOCH3 ; Hal=C卜 1克於製備1.10所得化合物及0.46毫升三乙胺於20毫升 DCM之混合物冷卻至〇°c，加入〇.27毫升2-氯乙醯基氯，且 混合物在〇°C下攪拌30分鐘。加水至反應混合物，其以DCM 萃取，有機相在Na2S04上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。此 可生成〇·9克預期產物。 製備2.12 2 -氯- l-[4-幾基三氟甲基）苯基]_1_六氫叶1:淀基]-1- 乙酮 (Ila) : RH-CFg ; R2=H ; R3=-OH ; Hal=Cl。 85745 -56- 1283671 、使用冰浴來冷卻1.2克製備hl所得化合物及12毫升三乙 胺於20¾升DCM之混合物，其再與化％毫升2_氯乙醯基氯逐 :摻和，並攪拌1小時。之中令溫度回SAT。加水至反應混 合物中，其以DCM萃取，有機層於Na2S〇4上乾燥且溶劑於 真工下爲發。此可生成1.36克預期產物，可如此使用。 製備2.13 氯1-[4-(4-氯苯基）-4-經基_1_六氫峨淀基]乙酉同 (Ha) . R1=4-C1 ； R2=H ； R3=-〇H ； Hal=Cl 〇 此化合物以製備2.12所述步驟製備自4_(4_氯苯基）_4•六 氯"比咬醇（買得到）及2-氯乙醯基氯。 製備2.14 1- (2_氯乙醯基）-4_(4-氯苯基）-4-六氫吡啶腈 (lie) : r1==4-C1 ; R2=H ; Hal=cn。 此化合物以製備2.1所述步驟製備自製備112之化合物及 2-氣乙醯基氯。 製備2.15 2_氯經基-4-(3-甲基苯基）-1-六氫吡啶基]-1-乙酮 (IIa) ·· R1=3-CH3 ; R2=H ; R3=-〇H ; Hal=CM。 此化合物以製備2·1所述步騾製備自製備113所得化合物 及氯乙醯基氯。 製備2.16 2- 氯_1-[4-羥基-4-(3-甲氧苯基）-1-六氫吡啶基]-1-乙酮 (na) : Ri=3_〇CH3 ; R尸Η ; R3=-〇H ; Ha卜C卜 化合物依製備2· 1所述步驟製備自製備υ4所得之化合物 85745 -57- 1283671 及2-氯乙醯基氯。 製備2.17 2-氯-1-[4_[4-氯·3-(三氟甲基）苯基]_4_羥基小六氫吡啶 基]-1-乙酮 (Ila) ·· Ri = 3-CF3 ; R2=4-C1 ; R3=-〇h ; Hal=Cl。 此化合物以製備2.1所述步驟製備自4-[4_氯-3<三氟甲基） 苯基]-4-六氫说淀醇及2-氯乙醯基氯。 製備2.18 N-[l-(2-氣乙醯基）-4-[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]-4_六氫吡 啶基]-乙醯胺 (Ila) : Ri=3-CF3 ; R2=4-C1 ; R3=-NHCOCH3 ; Hal=C卜 此化合物以製備2·2之步驟製備自製備1· 15所得化合物及 2-氯乙醯基氯。 製備2·19 2-氯-1-[4-經基-4-[3-(三氟甲氧基）苯基]-1-六氫晚淀 基]-卜乙酮 (Ila) : Ri=3-OCF3 ; R2=H ; R3=_〇h ; Ha卜 Cn。 此化合物以製備所述步驟製備自製備1.16所得化合物 及2-氯乙醯基氯。 製備2·20 [[1-(2-鼠乙酿基）-4-[3_(二鼠甲基）苯基]_4-ττ氯π比淀基]_ 甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯 (Ila) ·· Ri=3-CF3 ; R2=H ; R3=-CH2N(CH3)COOC(CH3)3 ; Hal=Cl 0 85745 -58- 1283671 14克製備1.17所得化合物及5.5毫升三乙胺於300毫升 DCM之溶液冷卻至-40°C。緩緩加入3·ι毫升2-氯乙醯基氯且 混合物攪拌，之中溫度回至AT。將之於真空下濃縮，殘留 物以水吸收，再以AcOEt萃取，有機相以pH=2緩衝溶液洗 开本’再水洗，於NazSO4上乾燥且溶劑於真空下蒸發。此可 生成15.33克預期產物。 製備2.21 1β(2-氯乙醯基）-4-(3-氯苯基）-4-六氫吡啶腈 (lie) · 1=3-(111 ; R2=H ; Hal=Cl 〇 此化合物以製備2·1之步騾製備自製備118之化合物及2_ 氯乙醯基氯。 製備2.22 1-(2-氯乙醯基）-4-(3-甲氧苯基>4-六氫吡啶腈 (lie) : 1^=3-00¾ ; R2=H ; Hal=Cl。 此化合物以製備2.1之步驟製備自製備K19所得化合物及 2-鼠乙酿基氯。 製備2.23 4_(氮雜環丁烷-1-基羰基）·；μ(2-氯乙醯基）-4-[3-(三氟甲 基）苯基;μ六氫吡啶 (^) ： = 3-CF3 ； R2 = Η; R3 = -CO-N^^ ； Hal = Cl 此化合物以製備2·1之步驟製備自製備丨.20所得化合物及 2-鼠乙酸基氯。 3·式（III)化合物之製備 85745 «59- 1283671 製備3.1 1-(2-吡畊基）六氫毗畊 (ΠΓ):ρ = 1; R4 =

3克六氫吡嗜，1.04毫升2_氯吡畊及1·85克K2C03於100毫 升EtOH之混合物，迴流加熱48小時。反應混合物於真空下 濃縮，殘留物以水吸收，系統再以10% NaOH使呈PH=10之 驗性，並接受氯仿萃取，有機相以水洗，在Na2S04上乾燥， 溶劑於真空下蒸發。此可生成1 ·8克預期產物，再自己烷中 再結晶。 製備3.2 1 -(3 -外b咬基）六氫外匕ρ井

此化合物以 Tetrahedron Letters，1998, 617-620所述步 驟製備。 製備3.3 3-(1-六氫吡畊基）嗒畊三鹽酸鹽

A) 4-(6-氯-3-塔畊基）-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯 85745 -60- 1283671 13.52克1-六氫吡畊羧酸第三丁酯，10.81克3,6-二氯嗒畊 及20毫升三乙胺於100毫升正丁醇之混合物，在迴流下加熱 5小時。在真空下濃縮，且殘留物在矽膠上層析，以 DCM/AcOEt (90/10 ; v/v)混合物溶離。此可生成14克預期 產物，可如此使用。 B) 4-(3-嗒畊基）_1_六氫吡啡羧酸第三丁酯 10.5克前一步驟所得化合物及2.5克10% Pd/C於30毫升 DMF及250毫升EtOH之混合物，在AT及大氣壓力下氫化一 夜。濾出催化劑，濾液於真空下濃縮。殘留物在矽膠上層 析，以DCM/MeOH(97/3至90/10 ; v/v)混合物溶離。此可生 成9.1克預期產物，可如此使用。 C) 3_(1_六氫吡畊基）嗒畊三鹽酸鹽 3.8克前一步驟所得化合物，50毫升2 N HC1於乙醚及20 毫升MeOH溶液之混合物，令其在AT下攪拌一夜。於真空 下濃縮，殘留物以乙醚吸收，所形成之沉澱物吸空分離。 此可生成3克預期產物，其可如此使用。 製備3.4 3-氯-6_(1-六氫吡畊基）嗒畊三鹽酸鹽 (m)53HCl:p=l; R4=-^^y«ci

N=N 2.96克製備3.3 A步驟所得化合物及30毫升6 N HC1於 MeOH之溶液之混合物，令其在AT下攪拌一夜。反應混合 物於真空下濃縮，殘留物以DCM吸收數次，且溶劑於真空 85745 -61- 1283671 下蒸發。此可生成2.6克預期產物，可如此使用。 製備3.5 4-(1-六氫吡畊基）嘧啶二鹽酸鹽

A) 4-(2-氯-4-喊淀基）-1-六氫竹b 11井叛酸第三丁酉旨 9.55克1-六氫吡畊羧酸第三丁酯，7·64克2,仁二氯嘧啶及 8.6克NaHC03於50毫升EtOH之混合物，迴流加熱1小時。其 在真空下濃縮，殘留物以水吸收，並以DCM萃取，有機相 在NadCU上乾燥且溶劑於真空下蒸發。殘留物在矽膠上層 析’以DCM/AcOEt(90/10至60/40 ; v/v)混合物溶離，可分 離二化合物： -較不具極性化合物，相當於4-(4-氯-2-嘧啶基）_1_六氫 吡畊羧酸第三丁酯，此可得1·75克； -較具極性化合物，相當於Α)步驟之化合物，其可得12.9 克，且可如此使用。 B) 4-(4-嘧啶基）-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯鹽酸鹽 12.9克前一步騾化合物及3·2克10% Pd/C於300毫升MeOH 及100毫升DMF之混合物，在AT及大氣壓力下氫化2小時。 濾出催化劑，且濾液於真空下濃縮。此可生成13克預期產 物，可如此使用。 C) 4-(1-六氫吡畊基）嘧啶二鹽酸鹽 4克前一步驟化合物，50毫升2 N HC1於乙醚之溶液及30 85745 -62 - 1283671 毫升MeOH之混合物，在AT下攪拌2小時。所形成之沉澱物 吸空分離，再以乙醚洗滌。此可生成3克預期產物，可如此 使用。 製備3.6 5-(1 -六氫说呼基）响淀X鹽酸鹽

A) 4-(5-嘧啶基）-1·六氫吡畊羧酸第三丁酯 將氬氣以15分鐘泡騰至9.3克1-六氫吡畊羧酸第三丁酯， 7.95克5-溴嘧啶及6.5克第三丁氧化鈉於250毫升甲笨之混 合物中，令其迴流加熱，加入0.277克醋酸鈀及1.7毫升三第 三丁基膦，且繼續迴流24小時。加入0.277克醋酸鈀，且混 合物迴流加熱8小時。反應混合物冷卻至AT，加水，混合物 接受AcOEt萃取，有機相過濾，並在Na2S04上乾燥，溶劑於 真空下蒸發。殘留物在矽膠上層析，以DCM溶離，再以DCM/ AcOEt(50/50 ; v/v)混合物溶離，最後以 DCM/MeOH(95/5 ; v/v)溶離。此可生成3.95克預期產物，再自DCM/己烷/二異 丙醚混合物中再結晶。 B) 5-(1-六氫吡畊基）嘧啶X鹽酸鹽 3.5克前一步騾所得化合物於20毫升二噚烷之混合物，在 AT下與50毫升2 NHC1於乙醚之溶液摻和，其再置AT下攪拌 1小時，並於真空下濃縮。此可生成黃色固體，可如此使用。 製備3.7 85745 -63- 1283671 4-(1-六氫外b 井基）塔_

A) 5_(4_苄基-1_六氫吡畊基）-4_氯-3(211)·嗒畊酮 7克1-苄基六氫吡畊，6.55克4,5-二氯-3(2H)-嗒畊酮及11 克K2C03於150毫升DMF之混合物，在ll〇°C下加熱4小時， 再於真空下濃縮。殘留物在矽膠上層析，以DCM/MeOH (95/5 ; v/v)混合物溶離。所得產物以二異丙醚吸收，並研 磨，且形成之沉澱物吸空分離。此可生成7克預期產物，自 二異丙醚中再結晶；mp=173-175°C。 B) 5-(4·爷基-1-六氫p比〃井基）-3,4-二氯塔_ 1.7克前一步驟化合物及20毫升磷醯氯之混合物，在85〇c 下加熱4小時。於冷卻至AT後，反應混合物倒入冰上，水相 加濃NaOH使呈鹼性，再以DCM萃取，有機相在Na2S04上乾 燥，且溶劑於真空下蒸發。殘留物在矽膠上層析，以DcM/ MeOH(97/3至90/10 ; v/v)溶離。可生成15克預期產物，可 如此使用。 C) 4-(1·六氫吡畊基）嗒畊 1-3克前一步驟所得化合物及〇13克1〇% ?(1/(：於2〇毫升

MeOH之混合物在30。〇大氣壓力下氫化3小時。濾出催化劑 且濾液於真空下濃縮。此可生成〇·85克預期產物，可如此使 用0 製備3.8 85745 •64- 1283671 5-(1-六氫吡畊基）-3(2H)-嗒畊酮鹽酸鹽 (m)5HCi：p = i； '

0.8克製備3·8 A步騾所得化合物及〇·3克1〇% pd/c於3〇毫 升MeOH之混合物在30°C下及大氣壓力下氫化2小時。過濾 催化劑且濾液於真空下濃縮。此可生成〇·38克預期產物，可 如此使用。 製備3.9 4-(卜六氫吡啡基）-3(2Η)-嗒畊酮鹽酸鹽

A) 4-(4-苄基-1-六氳吡畊基）-5-氯-3(2Η)-嗒畊酮及5-(4-苄 基-1-六氫吡畊基）-4•氯-3(2H)-嗒畊酮 2.77克1-苄基六氫吡畊，1.3克NaHC03及2.6克4,5-二氯 -3(2H)-塔畊酮於300毫升二π号燒之混合物，在1〇〇。〇下加熱 一夜，再於真空下濃縮。殘留物在矽膠上層析，以DCM/ MeOH(98/2 ; v/v)混合物分離。可分離出二種化合物： - 較不具極性化合物，4-(4-芊基-1-六氫吡畊基）-5-氣 -3(2H)-嗒畊酮，可得〇.8克； - 較具極性化合物，5-(4-芊基-1-六氫吡畊基）-4-氯-3(2H)- 嗒畊酮，可得1.2克。 B) 4-(1-六氫说畊基）_3(2H)-塔畊酮鹽酸鹽 85745 -65- 1283671 〇·75克較不具極性之前一步驟化合物及〇·2克10% Pd/C於 20毫升MeOH及1〇毫升DMF之混合物，在30°C及大氣壓力下 氫化3小時。濾出催化劑，且濾液於真空下濃縮。此可生成 0.46克預期產物，可如此使用。 製備3.10 1-(2 -p密淀基）-1，4-二氣雜革

使用冰浴來冷卻3克2-氯嘧啶於20毫升EtOH之溶液，其再 與13克1，4·二氮雜革於50毫升EtOH之溶液逐滴掺和，並在 冷處攪拌30分鐘，再於AT下24小時。其在真空下濃縮，殘 留物以100毫升AcOEt及100毫升飽和的K2C03溶液吸收，系 統傾析’有機相加100毫升AcOEt稀釋，有機相以飽和的 K2C〇3溶液洗滌，再於NajO4上乾燥，且溶劑於真空下蒸 發。此可生成預期產物，可如此使用。 製備3.11 2 -氯-6 - (1 -六氫ρ比p井基）ϋ比π井鹽酸鹽

A) 4-(6-氯外b p井-2_基）-1-六氫ρ比ρ井叛酸第三丁酉旨 5克1-六氫吡畊羧酸第三丁酯，4克2,6-二氯_吡畊及9·5毫 升DIPEA於40毫升正-丁醇之混合物迴流加熱3小時。其在真 85745 -66 - 1283671 空下濃縮，殘留物以100毫升EtOH吸收，系統靜置一夜，且 所形成之晶狀產物以吸空分離。此可生成4.7克預期產物， m.p. = 108〇C 〇 B) 2-氯-6-(1 _六氫吡畊基）吡畊鹽酸鹽 1.5克前一步騾所得化合物及丨〇 〇毫升2 n鹽酸性醚溶液於 10毫升MeOH之混合物，在AT下攪拌一夜。所形成之沉澱 物吸空分離’並以乙醚洗務。此可生成1 ·2克預期產物。 製備3.12 4-氯-2-(1-六氫吡畊基）嘧啶X鹽酸鹽 N=x (m)?xHCl:p=l;R4==-^ \

Cl A) 4-(4-氯嘧啶-2-基）-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯及4-(2-氣 口密淀-4-基）-1-六氫说畊叛酸第三丁酯 9·55克1-六氫吡畊羧酸第三丁酯，7_64克2,4•二氯嘧啶及 8·6克NaHC〇3於90毫升EtOH之混合物，在i〇〇°c下加熱1小 時。其在真空下濃縮，殘留物以水吸收，再以DCM萃取， 有機相在Na2S〇4上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。殘留物在 矽膠上層析，以0〇]^/八(：(^1(90/10至60/40;\^)混合物溶 離。可分離出二化合物： •較不具極性化合物，4-(4-氯嘧啶-2-基）-1-六氫毗畊羧酸 第三丁酯，可得1.75克； '較具極性之化合物，4-(2-氯嘧啶-4-基）-1-六氫毗畊羧酸 第三丁酯，可得12.9克。 85745 -67- 1283671 B) 4-氯·2_(1-六氫吡畊基）嘧啶χ鹽酸鹽 1·75克前一步驟所得之較不具極性化合物及1〇〇毫升2 ν 鹽酸性乙醚溶液於1〇毫升Me〇Hi混合物，在Ατ下攪拌Μ 小時。其在真空下濃縮，殘留物以乙醚吸收，所形成之晶 狀產物以吸空分離。此可生成16克預期產物。 製備3.13 6-氯_4_(1-六氫吡畊基）嘧啶鹽酸鹽

14.8克4,6-二氯嘧啶於100毫升乙腈之溶液，冷卻至〇_5 C ’以30分鐘加入2〇克無水六氫吡畊於2〇〇毫升乙赌之溶 液，且混合物置〇-5°C下攪拌2小時。在真空下濃縮，殘留 物以100毫升2NNaOH吸收且以乙醚萃取，有機相於Na2S〇i 上乾燥，溶劑於真空下蒸發。形成鹽酸鹽，可得15克預期 產物。 實例1 :化合物No. 1 2-[4_(2_吡畊基六氫吡啡基(三氟甲基）苯基 -1-六氫吡啶基]-1-乙酮鹽酸鹽，2H20 (D#HC1:Ri==3-CF3；R2 = H ;R3=h; R4=-/3； η=ι；ρβ1 0·7克製備2·1所得化合物，〇·39克製備3·1所得化合物， 〇·39克碘化卸及〇·635克K2C〇3於30毫升乙腈之藏合物，在 85745 -68 - 1283671 AT下攪拌一夜。加水至反應混合物中，以AcOEt萃取，有 機相以水及飽和的NaCl溶液洗務，再於Na2S04上乾燥，且 溶劑於真空下蒸發。殘留物在矽膠上層析，以DCM/MeOH (97/3 ; v/v)混合物溶離。所得產物以2 N鹽酸醚溶液吸收， 且於研磨後，所形成之沉澱物以吸空分離。此可生成0.42 克預期產物。 質譜：ΜΗ+=434·3。 實例2 :化合物Νο·2 1·[4-經基-4_[3-(二氟甲基）苯基]-1-六氫a比淀 基]-2-[4-[5-(三氟甲基）-2-吡啶基]-1-六氫吡畊基]-i-乙酮二 草酸鹽 (I)92C2H2〇4: Ri=： 3.CF3 ;R3=-0H ; R4= —;n = 1 ;ps=1 〇·8克製備2.2所得化合物，0.575克l-[5-(三氟曱基）-2-吡 啶基]六氫吡畊，0.413克碘化鉀及0.688克K2C03於20毫升乙 腈之混合物，在AT下攪拌2小時。加入飽和的K2C03，且混 合物以AcOEt萃取，有機相以水及飽和的NaCl溶液洗務，並 在NadO4上乾燥，溶劑並在真空下蒸發。殘留物在矽膠上 層析，以DCM/MeOH(96/4 ; v/v)混合物溶離。·所得產物以 乙酸吸收’加入〇_384克草酸，系統研磨且所形成之沉殿物 以吸空分離。此可生成1.27克預期產物，m.p，173°C。 實例3 :化合物No.3 1-[4-無基_4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫^7比淀基]-3_[4-(2- 85745 -69- 1283671 口比p井基）-1-六氫叶b17井基]-1-丙酮，1·5草酸鹽，l.5H2〇 (1),1.^ 0^2〇4： ^= 3.CF3 ;R2 = H;R3 = .〇H;R4 = ^^ Vn = 2;p = l. • N=/ 〇·5克製備2·3所得化合物，0_660克製備3.1所得化合物， 0.4毫升三乙胺及〇·23克碘化鉀於10毫升乙腈之混合物，在 70°C下加熱60小時。加水至反應混合物，其以AcOEt萃取， 有機相以飽和的K2C03溶液洗滌，再以水及以飽和的NaCl 溶液洗滌，於Na2S04上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。殘留 物在碎膠上層析，以DCM/MeOH(94/6 ; v/v)混合物溶離， 0.77克所得產物以乙醚吸收，加入〇·28克草酸，且所形成之 沉澱物以吸空分離。此可生成0.762克預期產物，mp=il3°C。 實例4 :化合物N 〇. 4 1-[4-(胺基甲基）-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶 基]-2-[4- (2-吡畊基）-1-六氫吡畊基]乙酮 3-CF3; = Η ； R3 = -CH2NH2 . R4 =

A) 1·[2-[4-(2•吡畊基）-1-六氫吡畊基]乙醯基卜4_[3_(三氟甲 基）苯基]_4_六氫吡啶腈 3.42克製備2.6所得化合物，1.7克製備3.1所得化合物，1.7 克琪化钾及1·42克K2C03於50毫升乙腈之混合物，置AT下攪 拌18小時。混合物於真空下濃縮，殘留物以水吸收，再以 Ac0Et萃取，有機相在NajCU上乾燥，且溶劑於真空下蒸 85745 -70- 1283671 發。殘留物以無水乙醇吸收，所形成之晶體以吸空分離， 並以乙醚洗滌。可生成3·5克預期產物，mp==138t：。 B) 胺基甲基）(三氟甲基）苯基]_丨_六氫毗啶 基]_2-[4- (2·ρ比啡基）·ι_六氫峨畊基]_ι_乙酮 3克Μ 一步騾所得化合物，〇·3克阮來鎳，20毫升20%氨水 及200毫升MeOH之混合物在ΑΤ及大氣壓力下氫化16小 時。滤出催化劑，且濾液於真空下濃縮。殘留物以水吸收， 以AcOEt萃取，有機相於]^8〇4上乾燥，且溶劑於真空下蒸 發。此可生成2.17克預期產物，再自AcOEt中再結晶；m.p.= 155〇C 〇 質譜：MH+=463.4。 lU NMR: DMSO-d6:5 (ppm): 1.0-1.2:m:2H; 1.6-2.2: m:4H; 2.4-4.0: m:16H; 7.4-7.7: m:4H; 7.79:d:lH; 8.06:dd:lH; 8.29: d:lH 〇 實例4之化合物No.4也可以下列二步驟獲得： A*)[l-[2-[4-(2-吡畊基）_1_六氫-吡口井基]乙醯基]-4-[3·(三氟 甲基）苯基]-4-六氫吡啶基]甲基胺基甲酸第三丁酯 2.8克製備2·7所得化合物，1·25克製備3.1所得化合物，μ 克硤化钾及1.8克K2C〇3於30毫升乙腈之混合物在at下攪拌 3小時。加入飽和的Κ/Ο3溶液，混合物以Ac〇Et萃取，有 機相在Na2S〇4上乾媒’且落劑在真芝下蒸發。殘留物在碎 膠上層析，以DCM/MeOH(97/3 ; v/v)混合物溶離。此可生 成1.75克預期產物。 B，）l-[4-(胺基甲基M-[3-(三氟甲基）苯基]_^六氫吡啶 85745 -71- 1283671 基(2-峨呼基）-1-六氫峨_基]-i_乙酮 1.7克前述步驟所得化合物，50毫升2N乙醚於HC1溶液及 3〇毫升MeOH之混合物，在AT下攪拌4小時。在真空下濃 縮’殘留物以水吸收，水相以AcOEt洗滌，水相加【2(：03使 王驗性，混合物接受AcOEt萃取，有機相以飽和的Naci洗 條’在NaJCU上乾燥且溶劑在真空下蒸發。產物在Ac〇Et 中蒸發結晶，且所形成之晶體以吸空分離。此可生成1〇5 克預期產物，m.p. = 152-153°C。 質譜：MH+=463.3。 實例5 :化合物No.5 1-[4-(胺基甲基）-4-[3-(三氟甲基）苯基]β1-六氫吡啶 基]-2_[4- (2-喃淀基）-卜六氫ρ比ρ井基]-1-乙酉同三鹽酸鹽 瓜3耻以 CF3;R2 = H;R广 = 叶 、N=/ ， A) l-[2-[4-(2-嘧啶基）-1-六氫吡畊基]乙醯基]_4_[3-(三氟甲 基）苯基]-六氫p比淀腈 1.28克製備2·6所得化合物，1.1克2-(1-六氫吡畊基）嘧 啶，1.23克K2C03及0.79克碘化鉀於30毫升乙腈之混合物， 在AT下攪拌4小時。其在真空下濃縮，殘留物以水吸收，再 以DCM萃取，有機相在NaJCU上乾燥，且溶劑於真空下蒸 發。殘留物在石夕膠Η上層析，以DCM/MeOH(l〇〇/l ; v/v)混 合物溶離。此可生成0.9克預期產物。 B) 1-[4-(胺甲基）-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶 85745 -72- 1283671 基]-2-[4-(2-喊淀基）-1-六氫？比井基]-1-乙酮三鹽酸鹽 0.9克^ 一步驟化合物’ 0·1克阮來錄，1〇毫升20%氨水及 5 0毫升MeOH之混合物，在AT及大氣壓力下氫化4小時。滤 出催化劑且濾液於真空下濃縮。殘留物以水吸收，並以DCM 萃取，有機相於NajO4上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。殘 留物以2 N HC1於乙醚之溶液吸收，所形成之沉澱物再以吸 空分離。此可生成0·74克預期產物，再於真空下乾燥，m.p=： 198-202〇C。 實例6 :化合物N 〇. 2 7 2-[4_(4 -口密淀基）_1-ττ氫外井基]-1-[4-[3-(三氟^甲基）苯 基]_3,6-二氫-1(2H)-吡啶基]-1-乙酮二草酸鹽

0.87克化合物No.ll，5毫升35% HC1溶液及9毫升醋酸之 混合物，在ll〇°C下加熱1小時。於冷卻至AT後，加入K2C03 溶液，混合物以AcOEt萃取，有機相以飽和的NaCl洗滌，並 於Na2S04上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。殘留物在矽膠上 層析，以DCM/MeOH(95/5 ; v/v)混合物溶離。所得產物取 0.7克以MeOH吸收，加入0.12克草酸，系統使結晶且形成之 沉澱物以吸空分離。此可生成0.502克預期產物，m.p. = 160 〇C。 質譜：ΜΗ+=432·3。 實例7 :化合物Νο·30 85745 -73- 1283671 1-[4-(胺甲基）-4-[2-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶 基]-2_[4-(2_说畊基）1六氫吡畊基乙酮15草酸鹽，ο: H20 ①， 1.5 C2H2〇4-Ri = 2.CF3；R2=，h；R3 = .cH2NH2；R4

1 ;Ρ = 1· A) 1-[2-[4-(2-吡畊基）_1_六氫吡畊基]乙醯基三氟甲 基）苯基]-4-六氫吡啶腈1.5草酸鹽 1克製備2·10所得化合物，〇·496克製備31所得化合物， 〇·51克硪化鉀及0.836克K2C03於20毫升乙腈之混合物，令其 在AT下攪拌一夜。將其於真空下濃縮，殘留物以水吸收， 以AcOEt萃取，有機相以水及飽和的NaCi溶液洗滌，且於 NajCU上乾燥，溶劑於真空下蒸發。殘留物在矽膠上層析， 以DCM/MeOH(97/3 ; v/v)混合物溶離。〇·29克所得產物以 MeOH吸收，加入〇·057克草酸，且所形成之沉澱物以吸空 分離。此可生成〇·〇81克預期產物，m.p. = 125-126°C。 B) 1-[4-(胺甲基）-4-[2-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶 基]-2-[4-(2-吡畊基）-1-六氫吡畊基]-1-乙酮1·5草酸鹽， 0.5 Η20 〇_8克前一步驟所得化合物，0 08克阮來鎳，20毫升20% 氨水及100毫升MeOH之混合物，在AT及大氣壓力下氫化36 小時。濾去催化劑，且濾液於真空下濃縮。殘留物以水吸 收，以AcOEt萃取，有機相以飽和的NaCl溶液洗滌，再於 NajCU上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。產物在矽膠上層析， 85745 -74- 1283671 以DCM/MeOH(90/10 ; v/v)混合物溶離。所得產物取0.28克 以AcOEt吸收，加入0.054克草酸且所形成之沉澱物以吸空 分離。此可生成0.26克預期產物。 質譜：ΜΗ+=463·4。 實例8 :化合物No.32 1-[4-(羥甲基）-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶 基]-2-[4-(2-外1： p井基）-1-六氫峨呼基]-1-乙酮 3- CF3 ; = Η ； R3 =. CH2〇H； R4

;Ρ = 1· 0·6克化合物Νο·31及0.14克KOH團塊於10毫升MeOH及5 毫升水之混合物，在70°C下加熱10分鐘。於冷卻至AT後， 所形成之晶狀產物以吸空分離，以水洗再乾燥。此可生成 0.3克預期產物，mp=223°C。 質譜·· MH+=464.4。 實例9 :化合物No.33 l-[4-[(二甲胺基）甲基]-4-[3-(三氟甲基）笨基]-1-六氫吡 啶基]-2-[4-(2-吡畊基）-1-六氫吡啡基]-1-乙酮 (1):^ = 3^3 ； ^ = H;R3_cH2N(CH3)2；R4 = ^ N—’ 0.85克化合物Νο·4(得自實例4)，0.28毫升37%甲醛水溶 液，3.8克三乙醯氧基氫硼化鈉及3滴醋酸於50毫升THF之混 合物’在AT下攪;拌一夜。反應混合物在真空下濃縮，殘留 85745 -75- 1283671 物以10 0愛升水吸收’系統在8 0 C下加熱3 〇分鐘。於冷卻至 AT後，反應混合物加10% NaOH溶液使成阳巧之驗性，再 以DCM萃取。有機相於NadCU上乾燥，且溶劑於真空下蒸 發。此可生成0.55克預期產物，再自乙醚中再結晶；m p=ii8 〇C。 質譜·· ΜΗ+=491·4。 lU NMR:DMSO-d6:5 (ppm): 1.6-2.3:m: 1 〇H; 2.35-2.7：m：6H· 2.8-3.3:m:4H; 3.4_4.0:m:6H; 7.4-8.4:m:7H〇 實例10 :化合物No.36 l-[4-(4-氟豕基）-3,6-二氫-1(2H)-峨淀基]_2_[4_(2_ p比 ττ井 基）-1-六氫说嗜基]-1-乙酮

0·907克化合物Νο·35及0.913克對位·甲苯績酸於2〇毫升 甲苯之混合物，在11 下加熱24小時。冷卻至AT後，加入 5% K2C03，系統以AcOEt萃取，有機相在Na2S04上乾燥， 且溶劑於真空下蒸發。殘留物在矽膠上層析，以DCM/MeOH (97/3 ; v/v)混合物溶離。此可生成〇·55克預期產物，再自 DCM/二異丙醚中再結晶。m p=i 39 -141 °C。 實例11 ··化合物No.37 1_[4-(胺基甲基）-4-(4-氯苯基）·1-六氫吡啶基]-2-[4_(2-吡 畊基）-卜六氫吡畊基]-1-乙酮三氟醋酸鹽 85745 -76- 1283671 (I),TFA: 4.C1;R2 = h；R3 = .CH2NH2 ；R4 =

；p = 1. A) 4-(4-氯苯基）44244-(2-吡畊基）-1-六氫吡啶畊]乙醯 基]-4-六氫p比淀腈 1克製備2.14所得化合物，0.56克製備3.1所得化合物，0.56 克硪化鉀及0_47克K2C03於20毫升乙腈之混合物，在AT下攪 拌一夜。其在真空下濃縮，殘留物以水吸收，以AcOEt萃取， 有機相於Na2S04上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。此可生成 1 · 5 1克預期產物，可如此使用。 B) 1-[4-(胺基甲基>4-苯基-1-六氫吡啶基]-2-[4-(2-吡畊 基）-1-六氫吡畊基]-1-乙酮三氟醋酸鹽及1-[4-(胺甲 基）-4-(4-氯苯基六氫吡啶基]-2-[4-(2-吡畊基）-1-六 鼠口比併基]-1-乙鋼三敦醋酸鹽 1.51克前一步驟所得化合物及0.15克铷/鋁土於1〇〇毫升 MeOH之混合物，在AT及大氣壓力下氫化36小時。濾去催 化劑，且濾液於真空下濃縮。殘留物在矽膠Η上層析，以 DCM/MeOH(100/5 ; ν/ν/ν)混合物，再以 DCM/Me0H/H20 (100/5/0.5 ; v/v)混合物溶離。所得之產物呈二種化合物之 混合物型式，以EtOH吸收，加入2 N鹽酸醚溶液，所形成之 沉澱物再以吸空分離。沉澱物溶於水，水相以DCM洗滌， 水相加10%NaOH溶液使呈鹼性，再以DCM萃取，有機相在 Na2S04上乾燥且溶劑在真空下蒸發。殘留物自AcOEt中再結 晶可生成0.14克二種化合物之混合物，含21.6%—種化合物 及75.5%化合物No.37。使用製備式HPLC分離二化合物。使 85745 -77- 1283671 用〇化&?代？ 4000製備式1^1^裝置，其配置1>11〇(：：1111〇]^管 柱加上動力式軸向壓縮，有50毫米之直徑，380克Kromasil® C18固定相，在70巴壓力下壓縮。移動相是溶離劑a(h2〇+ TFA 0.1%)及溶離劑 B(乙腈/H2〇(90%+1〇〇/0)+tfA 0.1%)混合 物之梯度’且流速為122毫升/分鐘。uv偵測在254毫微米波 長下進行。之後可分出0.122克混合物，產物為 "0·037克化合物，經鑑知為1-[4-(胺甲基）·4·苯基-1-六氫 外匕啶基]-2-[4-(2-吡畊基）-1-六氫吡畊基]乙酮三氟醋 酸鹽： RT=13分鐘； 質譜：MH+=395.4。 -〇·15 克化合物 Νο·37 : RT=15.9 分鐘； 質譜：MH+=429.4。 實例12 :化合物No.57 1·[4-[(甲胺基）甲基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]-：!-六氫吡啶 基]-2- [4-(2-外b π井基）-1_六氫峨p井基]-1_乙酮 -ch2nhch3；r4 =

;η=1 ;ρ = 1· (I) ：R1 = 3.CF3;R2 = H;R3 Α) [[1-[2-[4-(2-吡畊基）-1-六氫吡畊基]乙醯基]·4-[3-(三氟 甲基）苯基]-4-六氫吡啶基]甲基]胺基甲酸第三丁基甲酯 10克製備2.20所得化合物，3.7克製備3.1所得化合物，3.7 克琪化鉀及6.2*K2C03於200毫升乙腈之混合物，在AT下攪 掉5小時。其在真空下濃縮，以水吸收，再以Ac〇Et萃取， 85745 -78- 1283671 有機相在Na2S〇4上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。殘留物在 珍膠Η上層析，以DCM溶離再以DCM/MeOH(100/2; V/V)混 合物溶離。此可生成1〇·7克預期產物。 Β) 1-[4-(甲胺基）甲基]-4-[3·(三氟甲基）苯基]_1_六氫吡啶 基]-2- [4-(2-吡畊基）-1-六氫吡畊基]-1-乙酮 8克前一步驟所得化合物於1〇〇毫升Me〇H之溶液，摻和以 300毫升2 N鹽酸醚溶液，再置AT下攪拌一夜。將之於真空 下濃縮，殘留物以10% NaOH溶液吸收，再以AcOEt萃取， 有機相於NajCU上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。殘留物在 矽膠Η上層析，以DCM/MeOH(100/2 ; v/v)混合物，再以DCM /MeOH/水（100/5/0.5 ; v/v/v)混合物溶離。此可生成4.5克預 期產物，再自二異丙醚中再結晶；^4. = 137-139^。 質譜·· MH+=477.4。 lU NMR：DMSO-d6:6 (ppm): 1.10:s:lH; 1.6-2.3:m:7H; 2.4-3.8:m:16H; 7·4-7·75:ιη:4Η; 7.8:d:lH; 8.15:dd:lH; 8.3:d: 1H。 實例13 :化合物No.58 l-[4-(異丙胺基）甲基]·4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡啶 基]-2-[4-(2-峨0井基）-1-六氫外fci ρ井基]-1-乙酮 (1)：^ 3-CF3 ； r2 = Η ； r3 = -CH2NHCH(CH3 )2 ； r4

1克化合物Νο·4，0.16毫升丙酮及5滴醋酸於10毫升THF 之混合物，在AT下與0.5克三乙酸氧基氫硼化鋼摻和，並置 AT下攪拌一夜。接下來加入20毫升MeOH，混合物並在55 85745 -79- 1283671 。(：下加熱1小時。其在真空下濃縮，殘留物以30% NaOH溶 液吸收，以DCM萃取，有機相於Na2S04上乾燥，且溶劑於 真空下蒸發。殘留物在矽膠上層析，以DCM/MeOH(93/7 ; v/v)混合物溶離。此可生成0.511克預期產物，再自乙醚中 再結晶；m.p. = 140-141°C。 質譜：ΜΗ+=505·3。 實例14 :化合物Νο·59 1_[4·[(Ν-甲基異丙胺基）甲基]_4-[3-(三氟甲基）苯基]小 六氫外b咬基]·2-[4-(2-ρ比呼基）-1-六氫ρ比vr井基]_ι_乙酮三鹽酸 鹽

;n=l ;p=l. (I), 3HC1: K, = 3-CF3; R2 = Η ; R3 = -CH2N(CH3)CH(CH3 )2; R4 0.36克化合物No.58，〇·〇8毫升37%甲醛水溶液及5滴醋酸 於10毫升THF之混合物，在AT下與0.605克三乙醯氧基氫硼 化鈉掺和，再置AT下攪拌4小時。接下來加入1 〇毫升 MeOH ’且混合物在60 C下加熱1小時，於真空下濃縮，殘 留物以30% NaOH溶液吸收且以DCM萃取，萃取物在Na2S04 上乾燥，且溶劑於真空下蒸發。殘留物利用DCM/

MeOH(96/4 ; v/v)混合物層析。所得產物以2 n鹽酸醚吸收， 且形成之沉澱物以吸空分離。此可生成〇·233克預期產物， m.p，185-200〇C。 質譜·· ΜΗ+=519·3。 實例15 ··化合物Νο·65 85745 -80 - 1283671 1_[4_(胺基甲基）_4-(3_氯苯基）-1-六氫p比淀基] p井基）-1 -六氫p比p井基]-1-乙酮

(I): = 3-C1; R2 = Η ; R3 = -CH2NH2 ; R4 A) 4-(3-氯苯基）-1-[2-[4 _(2·叶I：叫1基）-1-六氫响p井基]乙驢 基]-4-六氫^:淀腈 2.3克製備2.21所得化合物，1.3克製備3·1所得化合物，13 克破化钟及2·2克K2C〇3於40毫升乙赌之混合物，在at下才覺 拌一夜。加水至反應混合物，再以AcOEt萃取，有機相以飽 和的Κβ〇3溶液洗條，再水洗，並於NajCU上乾燥，溶劑於 真空下蒸發。殘留物在矽膠上層析，以DCM/Me〇H(：97/3 ; v/v)混合物溶離。此可生成2.3克預期產物。 B) 1_[4_(胺甲基）_4-(3 -氯苯基）-1•六氫π比淀基]比口井 基）-1-六氫吡畊基]-1-乙酮 0.62克前一步驟所得化合物及0.6克阮來鎳於30毫升 MeOH之混合物，在28°C及大氣壓力下氫化8小時。濾去催 化劑，濾液於真空下濃縮。殘留物在鋁土上層析，以DCM/ MeOH(97/3 ; v/v)混合物溶離。此可生成0.121克預期產物， 接著DCM/二異丙醚混合物中再結晶；m.p. = 138-139°C。 質譜：ΜΗ+=429·3。 實例16 :化合物Νο.69 1·[4-(胺基甲基）·4·(3·甲氧苯基）-1·六氫外b淀基]-2-[4-(2-吡畊基）-1-六氫吡啩基]-1-乙酮二草酸鹽 85745 -81 - 1283671 (I), 2 C2H2〇4 ； Rj = 3-OCH3 ； R2 = H ; R3 = -CH2NH2 ; R4

1 ；P 1. A) 4-(3-甲氧苯基）-l-[2-[4-(2-吡畊基）-1-六氫吡呼基]乙醯 基]-4-六氫吡啶腈 1.2克製備2.22所得化合物，0.675克製備3.1所得化合物， 〇·68克碘化鉀及1.2克KWO3於30毫升乙腈之混合物，在ΑΤ 下揽拌4小時。加水，混合物以DCm萃取，有機相以飽和的 K2C〇3溶液洗滌再水洗，並於Na2S〇4上乾燥，且溶劑於真空 下蒸發。殘留物在矽膠上層析，以DCM/MeOH(97/3 ; v/v) 混合物溶離。此可生成1 ·5克預期產物，其部份自二異丙醚 中再結晶：mp=108°C。 B) 1-[4-(胺甲基）-4-(3-甲氧苯基）-ΐ·六氫吡啶基卜2-[4_(2_吡 畊基）-1 -六氫外1:畊基]-1 -乙酮二草酸鹽 1.3克前一步驟所得化合物，〇·2克阮來鎳及10毫升濃氨水 溶液於70毫升MeOH之混合物，在31。(：及大氣壓力下氫化30 小時。濾出催化劑，且濾液於真空下蒸發。殘留物以i N HC1 溶液吸收，水相以AcOEt洗滌，水相加10% NaOH溶液使呈 鹼性，混合物再以DCM萃取，有機相於Na2S〇4上乾燥，溶 劑在真空下蒸發，可得0.2克產物，其以乙醚吸收，加入0.042 克草酸，所形成之沉澱物在研磨後以吸空分離。此可生成 〇·19克預期產物，m.p. = 120°C。 質譜：MH+=425.4。 下表說明依據本發明某些化合物實例之化學結構及物理 85745 -82- 1283671 特性。 在此表中 -R3值===雙鍵，顯示Rs加上六氫吡啶環相鄰之碳原子形成 一個雙鍵，如實例6中所說明的； -Me ’ Et，n-Pr，i-Pr，n-Bu，i-Bu，n-Pe 及 i-Pe 分另 ij 代表 甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正戊基 及異戊基。 85745 83· 1283671

表I

85745 -84- 1283671

85745 -85- 1283671

85745 -86- 1283671

85745 -87- 1283671

85745 -88 - 1283671

85745 -89 - 1283671 62 -(aa) 1 1 3-CF3 H -CH2NEt2 - 98; 二異丙醚/戊燒 519.3 63 (aa) 1 1 3-CF3 H -CH2NHi-Pe Ό 137-138; 乙醚 533.4 64 (ab) 1 1 3-CF3 H -CH2N(Me)i-Pe /=N 3HC1; 乙醚· 533.3 65 1 1 3-C1 H -ch2nh2 138-139 DCM/二異丙醚 429.3 66 ⑻ 1 1 3.CF3 H -ch2nh2 204-224; 2 HC1 乙醚 564.3 67 (w) 1 1 3-CF3 4-C1 •NHCOMe N=\ "O 162-165 MeOH/二異丙醚 68 (w) 1 1 3-CF3 4-C1 -NHCOMe /=N 112-134 二異丙醚/己烷 69 1 1 3-OCH3 H -CH2NH2 120;二草酸鹽 乙鍵 425.4 70 (a) 1 1 3-CF3 H -OH 分 ch3 • HC1 乙醚 463.3 71 (a) 1 1 3-CF3 H -OH Cl 186 DCM/二異丙醚 517.3 72 (ac) 1 1 3-CF3 H /=N .. 176-177 一異丙酸 517.6 -90- 85745 1283671

(a) 化合物由實例1所述步驟製備，製備自製備2·2所得之 化合物及式（III)相當的化合物。 (b) 化合物由實例2所述步驟製備，製備自製備2.2所得之 化合物及式（ΙΠ)相當的化合物。 (c) 化合物由實例3所述步驟製備，製備自製備2.3所得之 化合物及式（III)相當的化合物。 (d) 化合物由實例1所述步驟製備，製備自製備2.4所得之 化合物及式（III)相當的化合物。 (e) 化合物由實例2所述步驟製備，製備自製備2.5所得之 化合物及式（III)相當的化合物。 (f) 化合物由實例1所述步驟製備，製備自製備2·8所得之 化合物及式（III)相當的化合物。 (g) 化合物由實例1所述步驟製備，製備自製備2·9所得之 85745 -91 - 1283671 化合物及式（III)相當的化合物。 (h) 化合物由實例6所述步驟制 …Μ人 郑t備，製備自化合物No. 11。 (i) 化合物由實例6所述步驟翻 ^ ^ U製備，製備自化合物No.12。

(j) 化合物由實例6所述步锦製 ,.,A ^'灰備，製備自化合物N〇.26。 (k) 化合物由實例1所述步驟製 ..^ 1備，製備自製備2.11所得之 化合物及式（III)相當的化合物。 製備自製備2.12所得之 製備自製備2_13所得 製備自化合物No.42。 ’製備自化合物]S[〇.44。 ，製備自實例46之化合 (1)化合物由實例1所述步帮製I， 化合物及式（III)相當的化合物。 (m)化合物由實例1所述步驟製備 之化合物及式（III)相當的化合物。 ’製備自製備2.15所得之 ’製備自化合物Νο.38。 ’製備自製備2 · 16所得之 ’製備自化合物N 〇. 4 0。 製備自製備2.17所得之 (η)化合物由實例1所述步驟製# 化合物及式（III)相當的化合物。 (〇)化合物由實例6所述步驟製備 (Ρ)化合物由實例1所述步驟製備 化合物及式（III)相當的化合物。 (q) 化合物由實例6所述步驟製備 (r) 化合物由實例1所述步帮製備 化合物及式（III)相當的化合物。 (s) 化合物由實例6所述步驟製^请 (t) 化合物由實例10所述步驟製$ (u) 化合物由實例10所述步驟製備 物0 (v) 化合物由實例6所述步 (w) 化合物由實例2所述步 驟製備，製備自化合物No.48。 驟製備，製備自製備2_18所得之 85745 -92. 1283671 化合物及式（III)相當的化合物。 (X)化合物由實例1所述步騾製備，製備自製備2.19所得之 化合物及式（III)相當的化合物。 (y) 化合物由實例6所述步騾製備，製備自化合物No.52。 (z) 化合物由實例4所述之A1及B’步驟製備，製備自製備 2.7所得之化合物及式（III)相當的化合物。 (aa) 化合物由實例13所述步騾製備，製備自化合物No.4 及相當的醛。 (ab) 化合物由實例14所述步驟製備。 (ac) 化合物由實例1所述步騾製備，製備自製備2.23所得 之化合物及式（III)相當的化合物。 依據本發明之化合物可接受生化研究。 細胞培養： SH-SY-5 Y株（人類神經母細胞瘤）傳統上培養在DMEM培 養基（Dulbecco’s 經修飾之 Eagle’s 培養基）(Gibco BRL， France)，其中含有 FCS(5%)(胚牛血清）（Boehringer Mannheim， Germany)，丙酮酸鈉（1 mM)，抗_PPLO(5毫升）（抗霉黴菌作 用物：Tylocine®，製備在生理食鹽水中，6000微克/毫升）， 健大霉素（0.1毫克/毫升）及穀胺醯胺（4 mM)於塗佈有膠原 蛋白之立咅養瓶中（Becton Dickinson，France)。 貯備株SK-N-BE(人類神經母細胞瘤）及可表現人類 p75NTR受體（SK-N-BE Bep 75)之純系Bep 75，傳統上培養在 DMEM培養基，其中含有FCS(5%)，丙酮酸鈉（1 mM)，抗 -PPLO(5毫升），健大霉素（0.1毫克/毫升）及穀胺醯胺（4 mM)。 85745 • 93 - 1283671 125I-NGF結合至p75NTR受體之研究 125I-NGF(標以碘-125之神經元生長因子）之結合研究在 SH-SY-5Y及SK-N-BEBep75二株之細胞懸液上進行，依據 Weskamp所述方法（Neuron，1991，色，649-663)。非特異結合 由在未放射標記之NGF(1 μΜ)存在下於37°C下與細胞預培 養1小時後測得之總結合而決定。特異結合則由總結合及非 特異結合測度間之差異估算而來。競爭實驗利用125I-NGF 濃度0·3 nM來進行。依據本發明化合物，抑制125I-NGF與其 P75NTR受體結合達50%之濃度（IC5G)很低，且由1(Τ6變化至 10·11 Μ。 細胞凋亡之測度： 細胞（人類神經母細胞瘤株SH-SY-5 Υ及SK-N-BE Bep 75) 在35毫米直徑之巴氏皿（Biocoat膠質蛋白1)(105細胞/孔洞） 上發展，於含有5% FCS之DMEM培養基中24小時。培養基 再移出，細胞以PBS潤洗（Dulbecco’s磷酸鹽緩衝之食鹽 數），於有或無本發明化合物下，加入含有5% FCS之新鮮培 養基或含10毫微克/毫升NGF之培養基。細胞凋亡之水平之 測度，於SH-SY-5 Y株例子中是於處理後48小時測定，於 SK_N-BE Bep 75株例子中是於再24小時後測定，係定量與 DNA片段有關之胞質組織蛋白（細胞死亡偵測ELISA， Boehringer Mannheim，Germany)。細胞凋亡水平以寡核體 /105細胞土SD之量表示。各數值相當於3個獨立實驗中分佈 的9個實驗點之平均。式（I)化合物可呈現NGF-誘導之細胞 凋亡抑制活性，其IC5〇值由10·6變化至ΙΟ·11 Μ。 85745 -94- 1283671 因此本發明化合物與p75NTR受體之結合，在一方面之生 化水平上會造成受體為神經營養素誘導之二聚化作用之抑 制，且在另一方面於細胞水平，生成由p75NTR受體所調介之 前細胞凋亡作用之抑制。 因此依據本發明^製備藥物，特別是預防 或冶療其中涉及p75NTR受體任何病理學之醫藥品。 因此.，在其另一方面，本發明提出含有式⑴化合物，或 其加成鹽，加上醫藥上可接受酸，或者是式⑴化合物之溶 劑化物或水合物之醫藥品。 因此，依據本發明之化合物可應用於人類或動物中，以 治療或預防各種與p75^R有關之狀況，如中樞及周邊神經退 化性疾病，如老年癡呆症，癲癇，阿滋海默爾氏病，巴金 森氏病，f 丁頓氏舞蹈症，D〇wn，s徵候群，病原素疾病， 失隐，精神分裂症；肌萎縮性側索硬化，多發性硬化；心 血管狀況，如絕血後之心臟損傷，心肌病變，心肌梗塞， 〜&能不足’心絕血，腦部梗塞；週邊神經病變（屬源自糖 尿病，創傷或醫原性的）；傷及眼神經及至視網膜；脊柱外 傷及顱外傷；動脈粥樣硬化；狹窄；結瘢；禿髮。 依據本發明之化合物可用來治療癌症，如肺，甲狀腺， 胰臟，$列腺，小腸，結腸，乳房之癌症，及可治療轉移 型之腫瘤及白血病。 依據本發明之化合物可用來治療慢性神經病變及發炎性 疼痛’及可治療自體免疫疾病，如類風濕性關節炎。 依據本發明之化合物也可用來治療骨折及可治療或預防 85745 -95- 1283671 骨絡疾病，如骨質疏鬆症。 在另一方面，本發明是有關醫藥組合物，含有充作活性 組份之根據本發明化合物。這些醫藥組合物含有有效劑量 之至少一種根據本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，溶 劑化物或水合物，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 該賦形劑依據醫藥型式及欲求之投藥模式，選自精藝者 已知之習用賦形劑。 在可供口服，舌下，皮下，肌内，靜脈内，局部，區域 性’氣管内’鼻内，穿皮或經肛門投藥之本發明醫藥組合 物中，上式（I)活性組份，或其鹽，溶劑化物或水合物，當 適合時可呈單位型式投予，或呈與傳統醫藥賦形劑之混合 物型式，投予至動物及人類，以預防或治療上述失調症或 疾病。 供投藥之適合的單位型式，包括供口服之型式，如錠劑， 軟或硬明膠膠囊劑，散劑，顆粒劑及口服溶液劑或懸液劑， 供舌下’經頰，氣管内，眼内或鼻内投藥型式，供吸入投 藥型式’供局部，穿皮，皮下，肌内或靜脈内投藥型式， 供肛門投藥及植入物。於局部應用時，根據本發明之化合 物可以乳劑’凝膠或洗劑型式使用。 經由實例，以錠劑型式投予根據本發明化合物之單位型 式可含有以下組份： 本發明化合物 ： 50·0毫克 甘露醇 ： 223.75毫克 羧甲基纖維素鈉 ·· 6.0毫克 85745 -96- 1283671 玉米殿粉 15·0毫克 2·25毫克 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 於口服時， 100毫克/公斤 斤0 ·· 3·0毫克 所投予之活性組份劑量，每天可高達0.01至 ’呈單或多次劑量，較妤是0.02至50毫克/公 在特殊例子時’可能較高或較低劑量是適合的；此劑量 並未超過本發明範圍。依據習用實務，針對各病人之適合 劑量可由醫師依據投藥模式，病人之體重及反應而決定。 本發明在另一方面也是有關治療上示病理之方法，此方 法包括對病人投予有效劑量之根據本發明化合物，或其醫 藥上可接受之一或其水合物或落劑化物。 85745 97-

Claims (1)

1. $ 095115416號專利申請案 .¾文申請專利範圍替換本(96年2月） 拾、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物··

   /N-r4 (I) 其中： -η是1或2 ; -Ρ是1或2 ; _ Ri代表南原子；三氟甲基；（C1_C4)烷基；（C1-C4)烷 氧基；三氟甲氧基； -R2代表氧原子或鹵原子； -R3代表氫原子；_〇R5基團；_CH2〇r“ -皿而； -CH2NR12R13 ; -CH2NR8_ ‘，-CONR16R17 ; 及六氫吡畊環相鄰碳原 NR8C〇R9; -NR8CONR10Ru； .ch C〇NRl4Rl5 ; (Ci-C4)燒氧羰基；_ 或者R3在與之黏附之碳原子及六 子間構成一個雙鍵； R4代表選自下列之芳族基：

   -或二取代，取代基獨 該芳族基可未經取代或可為單 85745-960209.doc 1283671 立選自鹵原子；（CVC4)烷基；（CVC4)烷氧基；三氟 甲基； -R5代表氫原子；（Ci-Cd烷基；（CVC4)烷氧羰基； -R6及r7各自獨立代表氫原子或（Ci-CU)：fe基， -h代表氫原子或（CrCJ烷基； -R9代表（Ci-CO烷基或-(CH2)m-NR6R7基團； -瓜是1，2或3 ; -Rio及Ru各自獨立地代表氫原子或（CrC4)烷基； -Ri2&Ru各自獨立地代表氫原子或（CrCs)烷基； Ri3也代表 _(CH2)q-OH或-(CH2)q-S-CH3 ; -或者1^2及1113，加上與之黏附之氮原子，構成選自氮 丙咬’氮雜環丁燒，峨洛淀，六氫吡咬及嗎淋之雜 環； -q是2或3 ; -Ri4&r1s各自獨立地代表氫原子或（Ci-c4)燒基； -R!6及R”各自獨立地代表氫原子或（Ci-C4)烷基； Rw也可代表-(CH2)q-NR6R7 ; -或者R】6&Rn加上與之黏附之氮原子構成雜環，選自 氮雜環丁烷，吡咯啶，六氫吡啶，嗎啉及六氫吡畊， 其可未經取代或在4位置上*(Ci_C4)烷基所取代； 呈鹼型式或與酸之加成鹽型式。 2·根據申請專利範圍第！項之式⑴化合物，其特徵在於： -Ri在苯基之2,3或4位置，且代表三氟甲基，氯原子， 甲基，甲氧基或三氟甲氧基，且&代表氫原子；或 85745-960209.doc 1283671 者1在苯基之3位置，且代表三氟甲基，且R2在苯基 之4位置並代表氯原子； 呈驗型式或與酸之加成鹽型式。 3 根據申請專利範圍第i項之式⑴化合物，其特徵在於·· _ R3代表氫原子，羥基，甲氧基，（乙醯氧基）甲基，羥 甲基，二甲胺基，乙醯胺基，胺甲基，（甲胺基）甲基， (二甲胺基）甲基，（二乙胺基）甲基，（異丙胺基）甲基， (N-甲基異丙胺基）甲基，（異丁胺基）甲基，（N-甲基異 丁胺基）甲基，（異戊胺基）甲基，（N-甲基異戊胺基） 甲基’胺基羰基，氮雜環丁烷-1-基羰基；或者化3在 與之黏附之碳原子及六氫峨啶環相鄰碳原子間構成 雙鍵； 呈鹼型式或與酸之加成鹽型式。 根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其特徵在於： -R4代表2-吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，3-(三氟甲基）-2-毗啶基，5气三氟甲基）-2-吡啶基，3-氣_5-(三氟甲 基比咬基，3-p比咬基，4-p比攻基，3,5-二氣-4-p比 咬基，2-p比畊基，5-氣井基，6-氯-2-p比p井基， 2 -口密淀基，4-(三氟甲基）-2 -口密淀基，6 -氯-2-p密咬基， 4 -口密咬基，6 -氯- 4-0密咬基，5 -喊咬基’ 3 -塔p井基，6-氯-3-嗒畊基，4-嗒畊基，3(2H)-嗒畊酮-5-基或3(2H)-嗒畊酮-4-基； 呈鹼型式或與酸之加成鹽型式。 5.根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其中： 85745-960209.doc 1283671 _ 11是1或2 ; -p是1或2 ; -1在苯基之2, 3或4位置上，且代表三說甲基，氯原 子，曱基，甲氧基或三氟甲氧基，且^代表氯原子； 或者心在苯基之3位置，且代表三氣甲基且&在苯基 之4位置，且代表氯原子； -R3代表氫原子，輕基，甲氧基，（乙醯氧基）甲基，魏 甲基，一甲胺基，乙醯胺基，胺甲基，（甲胺基）甲基， (二甲胺基）甲基，（二乙胺基）甲基，（異丙胺基）甲基， (N-甲基異丙胺基）甲基，（異丁胺基）甲基，（N_甲基異 丁胺基）甲基，（異戊胺基）甲基，（N-甲基異戊胺基） 甲基，胺羰基，氮雜環丁烷-丨-基羰基；或者&在與 之黏附之碳原子及六氫吡啶環相鄰碳原子間構成一 個雙鍵； -R4代表2-吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，3-(三氟甲基）_2一 吡啶基，5-(三氟甲基）-2-吡啶基，3-氯-5-(三氟甲 基）-2-p比淀基，3-说咬基，4-p比症基，3,5-二氯-4-P比 啶基，2-吡畊基，5-氯-2-吡畊基，6-氯-2-吡畊基， 2-p密咬基，4-(三氟甲基）-2-喊症基，6 -氯- 密咬基， 4-嘧啶基，6-氯-4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-嗒畊基，6_ 氯-3-嗒畊基，4-嗒畊基，3(2H)-嗒畊酮-5-基，3(2Η> 嗒畊酮-4-基； 呈鹼型式或與酸之加成鹽型式。 6·根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其特徵在於·· 85745-960209.doc -4 - 1283671 -η是 1 ; -ρ是 1 ; -Ri在苯基之2, 3或4位置且代表三氟甲基，氯原子， 甲氧基，三氟曱氧基，且&代表氫原子；或者&是 在苯基<3位置且代表三氟曱基，且&在苯基之斗位 置且代表氯原子； • I代表羥基，二甲胺基，胺甲基，（甲胺基）甲基，（二 甲胺基）甲基，（二乙胺基）甲基，（異丙胺基）甲基，（異 丁胺基）甲基，（異戊胺基）甲基，（N_甲基異戊胺基） 曱基或胺基羰基；或者I在與之黏附之碳原子及六 氫吡啶環相鄰碳原子之間構成一個雙鍵； -R4代表2-吡嗜基，4-嘧啶基，3(2H)_嗒畊酮基或 5-(三氟甲基）-2-吡啶基； 呈驗型式或與酸之加成鹽型式。 種製備根據申請專利範圍第丨項之式⑴化合物，其中 n=l之方法，此方法的特徵在於： al)下式化合物

   其中Ri ’ R2及R3如申請專利範圍第i項之式⑴化合物所 定義，且Hal代表_原子，較 R3含有經基或胺基官能基時 下式化合物反應 較好是氯或溴，限制條件為當 時’這些官能基可被保護，與 85745-960209.doc 1283671

   (CH^ch/ n-R4 (ΠΓ) ”中P及汉4如申請專利範圍第1項中式（I)化合物所定義； bl)且當適當時於R3上存在之羥基或胺官能基去保護 之後’可得到式（I)化合物。 8· 一種製備根據申請專利範圍第工項之式⑴化合物，其中 n一2之方法，此方法的特徵在於： a2)下式化合物

   其中Ri，R2及R3如申請專利範圍第i項之式⑴化合物所 疋義，限制條件為當心含有羥基或胺官能基時，這些官 能基可被保護，與下式化合物反應

   (CH2)「CH2’ /^r4 ⑽ 後’可得到式⑴化合物。 其中P及R4如申請專利範圍第！項中式⑴化合物所定羲； b2)且當適當時Rs上存在之羥基或胺官能基去保護之 9· 一種製備根據申請專利範圍第】項之式⑴化合物之 法’其中R3代表-ch2nr12r13基團， 氫，其特徵在於： 月V丄U ，口、初之方 其中R!2及R〗3各自代表 a3)下式化合物 85745-960209.doc 1283671

   其中RAR2如中請專利範圍第！項中式⑴化合物所定義， 且Hal代表_原子，較佳為氯或溴，與下式化合物反應 广 CH ⑽ 取、 K (ch2)p- ch2〆 其中P及R4如申請專利範圍第i項中式⑴化合物所定 我’可生成下式化合物 ft

   b3)式（la)化合物之氰基予以還原，以生成根據申請專 利範圍第1項之式（I)化合物，其中R3=CH2NH2。 10· —種下式化合物

   其中： -η是1或2 ; -ρ是1或2 ; -Rl代表_原子；三氟甲基；（Ci-C4)烷基；（cvc4)烷 85745-960209.doc Ϊ283671 氧基；三氟甲氧基； R2代表氫原子或鹵原子； R4代表芳族基，選自：

   藏芳族基可未經取代或為單-或二取代，取代基獨立選自 由原子；（C】-C4)烷基；（Cl_C4)烷氧基；三氟甲氧基； 呈驗型或與酸之加成鹽型式。 U· —種抑制神經生長因子（NGF)結合至p75NTR受體或抑制細 胞凋亡之醫藥組合物，其特徵在於含有根據申請專利範圍 第1至6項中任一項之式⑴化合物，或此化合物醫藥上可接 受之鹽。 2. 種根據申請專利範圍第1至6項中任一項之式⑴化合物 於製備用於抑制神經生長因子（NGF)結合至P75NTR受體或 抑制細胞凋亡之醫藥品之用途。 13·如申請專利範圍第12項之用途，其係用於製備用於預防或 治療中樞或周邊神經退化性疾病；肌萎縮性侧索硬化；多 發性硬化；心血管狀況；周邊神經病變；視神經及视網 膜之損傷；脊柱外傷及顱外傷；動脈粥樣硬化；狹窄； 結龜；禿髮；癌症；腫瘤；轉移；白血病；慢性神經病 變及發炎疼痛；自體免疫疾病；骨折；骨骼疾病之醫藥 品。 85745-960209.doc