HK1076110B

HK1076110B - 取代的1-哌嗪酰基哌啶衍生物，它们的制备方法和治疗用途

Info

Publication number: HK1076110B
Application number: HK05110460.5A
Authority: HK
Inventors: F‧博诺; M‧博世克; V‧多斯杉托斯; J‧M‧赫伯特; D‧尼沙托; B‧东尼瑞; J‧瓦格诺
Original assignee: 赛诺菲-安万特
Priority date: 2002-06-07
Filing date: 2003-06-05
Publication date: 2009-04-09

Description

取代的1-哌嗪酰基哌啶衍生物，它们的制备方法和治疗用途

发明领域

本发明涉及取代的1-哌嗪酰基哌啶衍生物，它们的制备方法和治疗上的用途。

本发明的化合物显示对神经营养蛋白受体p75^NTR具有亲和性。

背景技术

神经营养蛋白属于一种具有类似结构和类似功能的蛋白质家族，包括神经生长因子(NGF)、BDNF(脑衍生神经营养因子)、神经营养蛋白-3(NT-3)、神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)和神经营养蛋白-6(NT-6)。这些蛋白质通过与具有酪氨酸激酶活性的膜受体(trk-A，trk-B和trk-C)相互作用发挥生物学效用(存活和分化)。(H.Thoenen，Science，1995，270：593-598；G.R.Lewin andY.A.Barde，Annu.Rev.Neurosci.，1996，19：289-317；M.V.Chao，J.Neurobiol.，1994，25：1373-1385；M.Bothwell，Annu.Rev Neurosci.，1995，18：223-253；G.Dechant and Y.A.Barde，Curr.Opin.Neurobiol.，1997，7：413-418)。然而，许多研究显示了p75^NTR受体在神经营养蛋白活化中起着主要作用。

作为所有神经营养蛋白受体的p75^NTR受体，是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的跨膜糖蛋白(W.J.Friedman and L.A.Greene，Exp.Cell.Res.，1999，253：131-42；J.Meldosis et al.，Trends Pharmacol.Sci.，2000，21：242-43)。许多生物学功能归功于p75^NTR受体：一方面可调节神经营养蛋白对trk受体的亲和力；另一方面缺少trk时可通过均二聚化该受体和激活神经酰胺通路而发生凋亡诱导细胞死亡信号。

凋亡或程序性细胞死亡是一种许多组织中细胞消除的生理性机制。具体说，凋亡在胚胎发育、形态发生和细胞更新中起着主要作用。凋亡通常是一种受到控制的现象，只发生在细胞病损的晚期和不可逆阶段。

许多研究显示凋亡发生在中枢神经系统的几种病理过程中，如肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、早老性痴呆症、帕金森氏病和亨廷顿氏病及朊蛋白疾病中。另外，经凋亡的神经细胞死亡也发生在大脑和心脏局部缺血后的极早期。细胞死亡也是动脉粥样硬化中的优势现象；确实在人的原发性动脉粥样硬化病损坏死区域中80％发现有细胞死亡(M.L.Bochaton-Pialat et al.，Am.J.Pathol.，1995，146：1-6；H.Perlman，Circulation，1997，95：981-987)。凋亡也涉及心脏局部缺血再灌注后引起细胞死亡的机制(H.Yaoita et al.，Cardiovasc.Res.，2000，45：630-641)。

几项研究显示在各种类型细胞，包括神经细胞、少突神经胶质细胞、许旺氏(神经鞘)细胞和肝细胞、心肌和平滑肌细胞中，观察到p75^NTR依赖性促凋亡信号(J.M.Frade et al.，Nature，1996，383：166-168；P.Lasaccia-Bonnefil etal.，Nature，1996，383：716-719；M.Soilu-Hanninen et al.，J.Neurosci.，1999，19：4828-4838；N.Trim et al.，Am J.Pathol.，2000，156：1235-1243；S.Y.Wang etal.，AmJ.Pathol.，2000，157：1247-1258)。然而，许多体内实验显示大脑和心脏区域局部缺血后p75^NTR的表达增加，记录到广泛性凋亡。因此，这些结果提示p75^NTR可能在导致神经细胞死亡的机制中通过局部缺血后的凋亡起着主要作用(P.P.Roux et al.，J.Neurosci.，1999，19：6887-6896；J.A.Park et al.，J.Neurosci.，2000.20：9096-9103)。

据报道p75^NTR受体可作为朊蛋白肽(V.Della-Bianca et al.，J.Biol.Chem.，2001，待发表)和β-淀粉样肽(S.Rabizadeh et al.，Proc Natl Acad SciUSA.，1994，91：10703-06)的细胞靶标，因而可能参与这些化合物诱导的凋亡现象。这些结果支持以下假说：即p75^NTR在传染性朊蛋白(传染性海绵状脑病)或β-淀粉样蛋白(早老性痴呆症)所引起的神经细胞死亡中起着重要作用。

最近的研究提示p75^NTR受体通过其作为Nogo受体的协同受体功能也可能在轴突再生中起着重要作用(Wong et al.，Nature Neurosci.，2002，5：1302-08；Kerracher and Winton，Neuron，2002，36：345-48)。的确，几种神经髓鞘质相关蛋白质(髓鞘质相关糖蛋白、MAG、Nogo-A和少突神经胶质细胞的髓鞘质糖蛋白OMgp)在脊髓或颅脑创伤时在中枢水平上抑制了神经再生作用。这些蛋白质位于少突神经胶质细胞膜中，直接毗邻于轴突，通过与位于轴突膜上的Nogo受体的高亲和性结合，抑制了神经营养性生长作用。p75^NTR受体与Nogo受体结合，参与了与轴突生长有关的这些髓鞘质蛋白的抑制效应的信号传递。结果是，p75^NTR受体在调节神经细胞成形中和神经细胞胶质相互作用中起着重要作用，并提供了促进神经再生的选择性治疗靶标。

在外周水平上，最近的研究显示动脉粥样硬化病损中p75^NTR和神经营养蛋白的表达增加，并有广泛性凋亡。并且也记录到NGF的促血管生成和血管舒张作用。最后，已鉴定到一种胞外部分截短的新型p75^NTR及其在确立的血管发生中的主要作用(D.Von Shack et al.，Nature Neurosci.，2001，4：977-978)。所有这些最新资料提示，p75^NTR也可能以其整体或截短形式在血管病理过程中起着重要作用。

已知有许多化合物能与trkA/NGF/p75^NTR系统相互作用或具有NGF型活性。如专利申请WO 00/59893描述了在PC12细胞上能显示NGF类活性和/或增强NGF活性的取代的嘧啶衍生物。专利申请WO 00/69828和WO00/69829描述了聚环状化合物，其能抑制NGF结合于不表达trkA受体细胞中的p75^NTR受体。申请WO 94/11373描述了哒嗪并喹唑啉酮衍生物，其能与神经营养蛋白受体p75^NTR结合。申请WO 94/22866描述了吡唑并喹唑啉酮衍生物，其能特异性结合NGF，因而避免了其附着于p75^NTR受体，但使其能与trk受体相互反应。申请WO 01/49684描述了取代的四氢吡啶衍生物，其具有调节TNF-α的活性。

目前发现新的1-哌嗪酰基哌啶衍生物显示对受体p75^NTR有亲和力。

本发明提供通式(I)所示化合物：

其中：

-n是1或2；

-p是1或2；

-R₁代表卤原子、三氟甲基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲氧基；

-R₂代表氢原子或卤原子；

-R₃代表氢原子、-OR₅基团、-CH₂OR₅基团、-NR₆R₇基团；-NR₈COR₉基团；-NR₈CONR₁₀R₁₁基团；-CH₂NR₁₂R₁₃基团；-CH₂NR₈CONR₁₄R₁₅基团；(C₁-C₄)烷氧基羰基；-CONR₁₆R₁₇基团；

-或R₃在与其结合的碳原子和邻近的哌啶环碳原子之间形成双键；

-R₄代表选自以下式基团表示的芳香族基团：

所述芳香族基团是未被取代的，或被独立选自卤原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、三氟甲基的取代基单取代或双取代的；

-R₅代表氢原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷基羰基；

-R₆和R₇各自独立地代表氢原子或(C₁-C₄)烷基；

-R₈代表氢原子或(C₁-C₄)烷基；

-R₉代表(C₁-C₄)烷基或-(CH₂)_m-NR₆R₇基团；

-m是1、2或3；

-R₁₀和R₁₁各自独立地代表氢原子或(C₁-C₄)烷基；

-R₁₂和R₁₃各自独立地代表氢原子或(C₁-C₅)烷基；

-R₁₃也可代表-(CH₂)q-OH基团或-(CH₂)q-S-CH₃基团；

-或R₁₂和R₁₃和与它们结合的氮原子一起构成选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉的杂环；

-q是2或3；

-R₁₄和R₁₅各自独立地代表氢原子或(C₁-C₄)烷基；

-R₁₆和R₁₇各自独立地代表氢原子或(C₁-C₄)烷基；R₁₇也可代表-(CH₂)_q-NR₆R₇基团；

-或R₁₆和R₁₇和与它们结合的氮原子一起构成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪(其第4位未被取代或被(C₁-C₄)烷基取代)的杂环。

式(I)化合物可以碱的形式或酸加成盐的形式存在。这些加成盐构成本发明的一部分。

这些盐可方便地用药学上可接受的酸制备，但用于纯化或分离式(I)化合物的其它酸的加成盐也构成本发明的一部分。

式(I)化合物也可以水合物或溶剂合物的形式存在，具体是以与一个或多个水分子或溶剂分子缔合或结合的形式存在。这类水合物或溶剂合物也构成了本发明的一部分。

卤原子是溴、氯、氟或碘原子。

(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₅)烷基各自是分别含1-4个碳原子或1-5个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或叔戊基。

(C₁-C₄)烷氧基是含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

本发明提供的式(I)化合物中优选为如下定义的化合物：

-R₁位于苯基的2、3或4位，代表三氟甲基、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲氧基，而R₂代表氢原子；或R₁位于苯基的3位，代表三氟甲基，而R₂位于苯基的4位，代表氯原子；

-和/或R₃代表氢原子、羟基、甲氧基、(乙酰氧基)甲基、羟甲基、二甲基氨基、乙酰氨基、氨基甲基、(甲氨基)甲基、(二甲氨基)甲基、(二乙氨基)甲基、(异丙氨基)甲基、(N-甲基异丙氨基)甲基、(异丁氨基)甲基、(N-甲基异丁氨基)甲基、(异戊氨基)甲基、(N-甲基异戊氨基)甲基、氨基羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基；或R₃在与它结合的碳原子和邻近的哌啶环碳原子之间构成双键；

-和/或R₄代表2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-(三氟甲基)-2-吡啶基、5-(三氟甲基)-2-吡啶基、3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3，5-二氯-4-吡啶基、2-吡嗪基、5-氯-2-吡嗪基、6-氯-2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-(三氟甲基)-2-嘧啶基、6-氯-2-嘧啶基、4-嘧啶基、6-氯-4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、6-氯-3-哒嗪基、4-哒嗪基、3(2H)-哒嗪酮-5-基或3(2H)-哒嗪酮-4-基。

在式(I)化合物的碱形式或酸加成盐形式及水合物或溶剂合物形式中具体优选的是如下化合物，其中：

-n是1或2；

-p是1或2；

-R₃代表氢原子、羟基、甲氧基、(乙酰氧基)甲基、羟甲基、二甲基氨基、乙酰氨基、氨基甲基、(甲氨基)甲基、(二甲氨基)甲基、(二乙氨基)甲基、(异丙氨基)甲基、(N-甲基异丙氨基)甲基、(异丁氨基)甲基、(N-甲基异丁氨基)甲基、(异戊氨基)甲基、(N-甲基异戊氨基)甲基、氨基羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基；或R₃在与它结合的碳原子和邻近的哌啶环碳原子之间构成双键；

-R₄代表2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-(三氟甲基)-2-吡啶基、5-(三氟甲基)-2-吡啶基、3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3，5-二氯-4-吡啶基、2-吡嗪基、5-氯-2-吡嗪基、6-氯-2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-(三氟甲基)-2-嘧啶基、6-氯-2-嘧啶基、4-嘧啶基、6-氯-4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、6-氯-3-哒嗪基、4-哒嗪基、3(2H)-哒嗪酮-5-基或3(2H)-哒嗪酮-4-基。

在(I)化合物的碱形式或酸加成盐形式及水合物或或溶剂合物形式中，更优选的是如下化合物，其中：

-n是1；

-p是1；

-R₁位于苯基的2、3或4位，代表三氟甲基、氯原子、甲氧基或三氟甲氧基，而R₂代表氢原子；或R₁位于苯基的3位，代表三氟甲基，而R₂位于苯基的4位，代表氯原子；

-R₃代表羟基、二甲基氨基、氨基甲基、(甲氨基)甲基、(二甲氨基)甲基、(二乙氨基)甲基、(异丙氨基)甲基、(异丁氨基)甲基、(异戊氨基)甲基、(N-甲基异戊氨基)甲基或氨基羰基；或R₃在与它结合的碳原子和邻近的哌啶环碳原子之间构成双键；

-R₄代表2-吡嗪基、4-嘧啶基、3(2H)-哒嗪酮-5-基或5-(三氟甲基)-2-吡啶基。

本发明提供的式(I)化合物中，特别优选的碱形式或酸加成盐形式、水合物或溶剂合物形式是以下化合物：

-1-[4-(氨甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-5-[4-[2-[4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-哌嗪基]-3(2H)-哒嗪酮；

-1-[4-羟基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-2-[4-(4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-1-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]-1-乙酮；

-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-[4-[2-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]-1-乙酮；

-1-[2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]乙酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶羧酰胺；

-1-[4-(二甲氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-1-[4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-1-[4-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-1-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-1-[4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-1-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3，6二氢-1(2H)-吡啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-1-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)吡啶基]-2-[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-1-[4-[(甲氨基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-1-[4-[(二乙氨基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-1-[4-[(异丙基氨基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-2-(吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-1-[4-[(异丁基氨基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-1-[4-[(异戊基氨基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-1-[4-[(N-甲基异戊基氨基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

-1-[4-羟基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；

在另一方面，本发明提供式(I)中n＝1的化合物的制备方法，其特征在于：

a1)将式(IIa)化合物

其中R₁、R₂和R₃如式(I)化合物所定义，Hal代表卤原子，优选氯或溴原子，当R₃含有可受到保护的羟基或胺功能团时，与式(III)化合物反应，

其中p和R₄如式(I)化合物所定义；

b1)当适当时R₃中的羟基或胺功能团脱保护后，可获得式(I)化合物。

当适当时，将式(I)化合物转变成其酸加成盐之一种。

在另一方面，本发明提供式(I)中n＝2的化合物的制备方法，其特征在于：

a2)将式(IIb)化合物

其中R₁、R₂和R₃如式(I)化合物所定义，当R₃含有受到保护的羟基或胺功能团时，与式(III)化合物反应，

其中p和R₄如式(I)化合物所定义；

b2)当适当时R₃中的羟基或胺功能团脱保护后，获得式(I)化合物。

当适当时，将式(I)化合物转变成其酸加成盐之一种。

在步骤a1)或步骤a2)中，当式(IIa)或(IIb)化合物与式(III)化合物反应时，该反应在选自有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠的碱的存在下并在缺乏或存在碱金属碘化物如碘化钾或碘化钠的条件下进行。在诸如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或异丙醇等溶剂中，在环境温度和该溶剂回流温度之间进行此反应。

当适当时，在步骤b1)或骤b2)中，按照本领域技术人员熟知的常规方法脱去R₃上羟基或胺功能团的保护。

在一种方法中，R₃代表-CH₂NR₁₂R₁₃基团(其中R₁₂和R₁₃各自代表氢原子)时，

a3)使以下式(IIc)或(IId)化合物

其中R₁、R₂和R₃如式(I)化合物所定义，Hal代表卤原子，优选氯或溴原子，

与式(III)化合物反应，

式(III)中p和R₄如式(I)化合物所定义，产生下式(Ia)化合物。

b3)还原式(Ia)化合物的氰基产生R₃＝CH₂NH₂的式(I)化合物。

当适当时，将式(I)化合物转变成其酸加成盐之一种。

步骤a3)中，式(IIc)或(IId)化合物与式(III)化合物之间的反应按照本发明方法的上述步骤a1)或(a2)进行。

步骤b3)中，还原式(Ia)化合物的氰基按常规方法进行。因此，例如在存在催化剂如镍或氧化铝上的铑，在溶剂如甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃或这些溶剂的混合液中存在或缺乏氨的条件下，在环境温度和60℃之间的温度进行氢化还原。

该方法的另一种方式中，当R₃在其结合的碳原子与邻近的哌啶环碳原子之间形成双键时；使下式(I)中R₃＝-OH的化合物(其中R₁、R₂、n、p和R₄如式(I)化合物所定义)

(I)：R₃＝-OH

脱水产生以下式(I)化合物

当适当时，将式(I)化合物转变成其酸另成盐之一种。

脱水采用例如乙酸/盐酸混合液或乙酸/硫酸混合液在环境温度和140℃之间的温度下进行。此反应也可采用对-甲苯硫酸，在例如甲苯溶剂中，在环境温度和回流温度之间的温度下进行。

当式(I)化合物中R₃代表-CH₂NR₁₂R₁₃基团，其中R₁₂＝H、R₁₃＝(C₁-C₅)烷基时，也可通过在诸如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等溶剂中存在碱如碱金属碳酸盐(如碳酸钾)的条件下，在环境温度和该溶剂回流温度之间的温度下，使R₃＝-CH₂NH₂的式(I)化合物与(C₁-C₅)烷基卤反应，来制备此式(I)化合物。

当式(I)化合物中R₃代表-CH₂NR₁₂R₁₃基团，其中R₁₂＝H或(C₁-C₅)烷基，R₁₃＝(C₁-C₅)烷基、(CH₂)_q-OH基团或(CH₂)_q-S-CH₃基团时，也可通过在诸如二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中存在还原剂如氢硼化钠或三乙酰氧基氢硼化钠和存在酸如乙酸的条件下，在0℃和环境温度之间的温度下，使式(I)中R₃＝-CH₂NHR₁₂的化合物分别与甲醛或与式OHC-(C₁-C₄)烷基、OHC-(CH₂)_q-1-OH或OHC-(CH₂)_q-1-S-CH₃所示醛反应，或与相应的酮反应，来制备此式(I)化合物。

当式(I)化合物中R₃代表-CH₂NR₁₂R₁₃基团，其中R₁₂、R₁₃和与它们结合的氮原子一起构成氮丙啶时，也可通过在诸如乙腈溶剂中存在碱如碱金属碳酸盐(如碳酸钾)和存在碱金属碘化物(如碘化钾)的条件下，在环境温度和该溶剂回流温度之间的温度下，环化其中R₃代表-CH₂NH-CH₂CH₂-Cl基团的相应中间体来制备此式(I)化合物；可通过使R₃＝-CH₂NH₂的式(I)化合物与氯乙醛反应来制备该相应的中间体。

当式(I)化合物中R₃代表-CH₂NR₁₂R₁₃基团，其中R₁₂和R₁₃和与它们结合的氮原子一起分别构成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉时，也可在诸如乙腈、乙二醇的溶剂或这些溶剂的混合物中存在碱如碱金属碳酸盐(如碳酸钾)或存在碱金属碘化物(如碘化钾)的条件下，在环境温度和该溶剂回流温度之间的温度下，使R₃＝-CH₂NH₂的式(I)化合物，分别与式Hal-(CH₂)₃-Hal、Hal-(CH₂)₄-Hal、Hal-(CH₂)₅-Hal、或Hal-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-Hal所示化合物反应，来制备此式(I)化合物。

当式(I)化合物中R₃代表-CH₂NR₈CONR₁₄R₁₅基团，其中R₈＝R₁₄＝R₁₅＝H时，也可通过诸如在二氯甲烷溶剂中，在环境温度和该溶剂回流温度之间的温度下，使R₃＝-CH₂NH₂的式(I)化合物与异硫氰酸三甲基甲硅烷酯反应，然后在酸性液中水解，来制备此式(I)化合物。

当式(I)化合物中R₃代表-CONR₁₆R₁₇基团时，也可通过常规的肽偶联方法使R₃代表羧基的相应中间体与式HNR₁₆R₁₇所示化合物反应，来制备此式(I)化合物；所述的相应中间体用常规方法通过酸或碱处理R₃代表(C₁-C₄)烷氧基羰基的式(I)化合物，或在溶剂如甲苯或乙二醇中，在环境温度和该溶剂回流温度之间的温度下，使式(Ia)化合物与强碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化钾)反应来制备。

当式(I)化合物中R₃代表-NR₈COR₉基团，其中R₉＝-(CH₂)_m-NR₆R₇时，也可在溶剂如二氯甲烷或乙醇中，在环境温度和该溶剂回流温度之间的温度下，使R₃代表-NR₈CO(CH₂)_m-Hal，而Hal代表卤原子优选氯原子的相应中间体，与过量的式HNR₆R₇所示化合物反应来制备此式(I)化合物；所述的相应中间体由R₃＝-NHR₈的式(I)化合物，在溶剂如二氯甲烷中，在碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在0℃和环境温度之间的温度下，与式Hal-CO-(CH₂)_m-Hal(其中Hal代表卤原子优选氯或溴原子)所示化合物反应来加以制备。

当式(I)化合物中R₃代表-CH₂OR₅基团(其中R₅代表卤原子)时，也可通过用酸或碱处理R₃代表-CH₂OR₅基团(其中R₅代表(C₁-C₄)烷基羰基)的式(I)化合物加以制备。

这样得到的式(I)化合物可用常规方法纯化如结晶或色谱法，从反应液中分离出来。

用常规技术将这样得到的式(I)化合物以游离碱或盐的形式分离出来。

式(IIa)化合物是通过将下式(IV)所示哌啶衍生物

其中R₁、R₂和R₃如下式(I)化合物所定义

与式(V)化合物

其中，Hal和Hal’各自独立地代表卤原子优选氯或溴原子，反应而制得。此反应在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷或它们的混合物中，在碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在0℃和环境温度之间的温度下进行。

式(IIb)化合物是通过式(IV)所示化合物与下式(VI)化合物(其中Hal和Hal’如以上所定义)

在上述操作条件下的反应而制得。

类似地，式(IIc)或(IId)化合物可分别通过使下式(IVa)化合物(其中R₁和R₂如式(I)化合物所定义)

与式(V)或(VI)化合物按照上述相同操作条件进行反应而制得。

式(V)或(VI)化合物已知可从市场上得到，或按已知方法制备。

可从市场上得到式(III)化合物，或采用如J Org Chem.，1953，18：1484-1488；J.Med.Chem.，1978，21(6)：536-542；Chem Pharm.Bull.，1991，39(9)：2288-2300；Tetrahedron Letters，1998，39：617-620或WO 97/28129中所述的已知方法制备。

例如，式(III)化合物可通过使下式(VII)化合物与式Hal-R₄(VIII)化合物反应而制得。

其中p如式I化合物所定义，W代表氢原子或N-保护基团，

其中R₄如式I化合物所定义，Hal代表卤原子(优选氯、溴或碘)。

该反应在惰性溶剂如乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈或甲苯中，在存在或不存在碱时，在0℃和该溶剂回流温度之间的温度下进行。当采用碱时，其选自有机碱如二异丙基乙胺，或选自碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾。在不存在碱时该反应用过量的式(VII)化合物进行。也可不用溶剂，通过在140℃-180℃温度加热化合物(VII)和(VIII)的混合物进行此反应。

适当时，当W代表N-保护基团时，可用常规方法消除W以得到期望的式(III)化合物。

式(VII)或(VIII)化合物是已知的或可用已知方法制备。

已知可从市场上得到式(IV)化合物或用如EP-0474561、EP-0673928或WO 96/23787中所述的已知方法制备。

式(IV)化合物通常制成在哌啶的氮原子上受到保护的形式；脱保护后即可获得式(IV)化合物本身。

特别是R₃代表-OR₅基团，R₅＝H的式(IV)化合物，通过使下式(IX)所示有机镁衍生物

其中R₁和R₂如式(I)化合物所定义的，Hal代表卤原子优选溴原子，在溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在环境温度和该溶剂回流温度之间的温度下，与1-苄基-4-哌啶酮反应而制得。

用本领域技术人员熟知的方法，从相应的卤化衍生物可制备式(IX)的有机镁衍生物。

用本领域技术人员已知的方法，分别通过烷化或酰化反应，从R₃＝-OH的式(IV)化合物，制备R₃＝-OR₅(其中R₅分别代表C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基羰基)的式(IV)化合物。

按EP-0474561所述方法，在酸性液中在乙腈作用下，使R₃＝-OH并且哌啶的氮原子上带有保护基团的式(IV)化合物经历Ritter反应，以制备R₃＝-NHCOCH₃的式(IV)化合物。然后用强酸液水解制备R₃＝-NR₆R₇(其中R₆＝R₇＝H)的式(IV)化合物。采用EP-0673928或WO 96/23787中所述的方法，制备R₃＝-NR₆R₇(其中R₆和/或R₇代表(C₁-C₄烷基)的式(IV)化合物。

采用W096/23787中所述方法，制备R₃＝-NR₈COR₉(其中R₉是C₁-C₄烷基)或R₃＝-NR₈CONR₁₀R₁₁或R₃＝-CH₂NR₁₂R₁₃(R₁₂和R₁₃各自代表卤素或C₁-C₄烷基，或R₃＝-CH₂NR₈CONR₁₄R₁₅或R₃＝(C₁-C₄)烷氧羰基或R₃＝-CONR₁₆R₁₇的式(IV)化合物。

采用上述关于式(I)化合物所述的方法，从式(IVa)化合物制备R₃＝-CH₂NR₁₂R₁₃(其中R₁₂＝R₁₃＝H)的式(IV)化合物。

采用上述关于式(I)化合物所述的方法，制备R₃＝-NR₈COR₉(其中R₉＝-(CH₂)_mNR₆R₇)的式(IV)化合物。

采用上述关于式(I)化合物所述的方法，制备R₃＝-CH₂NR₁₂R₁₃(其中R₁₂＝H或C₁-C₅烷基，R₁₃＝C₁-C₅烷基、-(CH₂)_q-OH基团或-(CH₂)_q-S-CH₃基团)的式(IV)化合物。

R₃＝-CH₂NR₁₂R₁₃(其中R₁₂＝H和R₁₃＝-CH₃的式(IV)化合物，也可采用还原剂如氢化锂铝，在溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在环境温度和该溶剂回流温度之间的温度下，还原R₃＝-CH₂NHCHO的相应中间体而制得。该相应的中间体是通过将R₃＝-CH₂NH₂的式(IV)化合物，在环境温度和60℃之间的温度下，与甲酸乙酯反应而制得的。

采用上述关于式(I)化合物所述的方法，制备R₃＝-CH₂NR₁₂R₁₃(其中R₁₂和R₁₃与和它们结合的氮原子一起构成氮丙啶、氮杂环丁烷、哌啶或吗啉)的式(IV)化合物。

R₃＝-CONR₁₆R₁₇(其中R₁₆＝R₁₇＝H)的式(IV)化合物，也可通过使哌啶氮原子受到保护的式(IVa)化合物，在溶剂如甲苯与水的混合物中，在强碱如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和相转移催化剂如取代的季铵盐、氯化三乙铵存在下，在环境温度和该溶剂回流温度之间的温度下，与过氧化氢反应而制得。

式(IVa)化合物按Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9：3273-3276和J MedChem.，1999，42(23)：4778-4793中所述已知方法制备。

用本领域技术人员已知的方法，分别通过烷化或酰化反应，从R₃＝-CH₂OH的式(IV)化合物，制备R₃＝-CH₂OR₅(其中R₅分别代表C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基羰基)的式(IV)化合物。

R₃＝-CH₂OR₅(其中R₅代表氢原子)的式(IV)化合物，可用本领域技术人员已知的方法还原其中R₃代表甲氧羰基的式(IV)化合物来制备。

用本领域技术人员已知的方法通过相应中间体(其中R₃代表羧基)的酯化反应，制备R₃代表(C₁-C₄)烷氧基羰基的式(IV)化合物；该中间体由式(VIa)化合物，在溶剂如甲苯或乙二醇中，在环境温度和该溶剂回流温度之间的温度下，与强碱如碱金属氢氧化物如氢氧化钾反应而制得。

在制备式(I)化合物或制备式(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)或(IV)所示中间体时，可能必须和/或需要保护存在于所涉及任一分子中的敏感的或反应性的功能基团，如胺基、羟基或羧基。此种保护可采用常规保护基团进行，其描述见“有机化学中的保护基团”，J F W McOmie编著，PlenumPress，1973；“有机合成中的保护基团”，T W Greene and P G M Wuts编著，JoneWiley&Son，1991；或“保护基团”Kocienski P J.，1994，Georg Thieme Verlag。这些保护基团可用本领域技术人员已知的而不破坏该所述分子其余部分的方法，在相应的后续步骤中进行消除。

所用的适当N-保护基团是本领域技术人员熟知的常规N-保护基团，例如叔丁氧基羰基、芴基甲氧基羰基、苄基、二苯亚甲基或苄氧基羰基。

本发明另一方面还提供式(Ia)化合物。这些化合物可用作式(I)化合物的合成中间体。

因此。另一方面本发明提供式(Ia)化合物，为碱形式或酸加成盐形式，水合物或溶剂合成形式，

其中：

-n是1或2；

-p是1或2；

-R₁代表卤原子、三氟甲基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、三氟甲氧基；

-R₂代表氢原子或卤原子；

-R₄代表选自以下基团的芳基：

上述芳基未被取代或被选自卤原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、三氟甲氧基的取代基单取代或双取代。

以下实施例描述本发明某些化合物的制备。这些实施例不是限制、只是阐述本发明。示范性化合物见下表I，该表描述了本发明某些化合物的化学结构和物理性能。

在制备部份和诸实施例中采用了以下缩写：

乙醚：二乙醚

异醚：二异丙醚

DMSO：二甲基亚砜

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃

DCM：二氯甲烷

AcOEt：乙酸乙酯

DIPEA：二异丙基乙胺

TFA：三氟乙酸

BOP：苯丙三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐

PyBOP：苯丙三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐

2N盐酸醚：2N的盐酸乙醚溶液

m.p.熔点

AT：环境温度

b.p.：沸点温度

HPLC：高效液相色谱

二氧化硅H：Merck出售的硅胶60H固体(Darmstadt)

缓冲液pH＝2：16.66g KHSO₄和32.32g K₂SO₄在1升水中的溶液。

质子核磁共振(¹H NMR)谱用DMSO-d₆峰作参比在DMSO-d₆中以200MH₇作记录。化学位移(系数)δ通常以每兆份(ppm)表示。观察到的信号表示如下：s；单(谱)线；bs：宽单谱线；d：双重线；sd：双峰双重线；t：三重线；st：双峰三重线；q：四重线；unres.comp：未分辨的复合物；mt：多重线。

NMR谱确证了这些化合物的结构。

用LC/UV/MS(液相色谱/UV检测/质谱)偶联分析本发明的化合物。

对诸化合物进行了核查，在正电子电喷模式(ESI+)中获得的它们的质谱与计算的分子量相符。

本发明化合物的质谱通常以分子离子MH⁺作为基础峰。

制备方法

1.式(IV)和(IVa)化合物的制备

制备1.1

4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇盐酸盐

(IV)，HCl：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-OH。

A)1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇盐酸盐

将180克镁在2670ml THF中的混合物加热至30℃，与溶于1330ml THF中的1670g 1-溴-3-(三氟甲基)苯溶液33ml混合，然后缓慢加入其余的溶液，维持THF回流，搅拌回流2小时。然后缓慢加入溶于3200ml THF中的1000g1-苄基-4-哌啶酮溶液，将混合物加热回流2小时。冷却至环境温度后，将反应混合物在30分钟内加入溶于6700ml水的1870g氯化铵的溶液中，在20-25℃搅拌混合物2小时。析沥后用5530ml水洗涤有机相，真空蒸发去除溶剂。剩余物溶于5330ml乙醚，缓慢加入210g HCl气体溶于800ml异丙醇的溶液，温度保持在25℃以下，搅拌混合物40分钟，抽吸分离形成的结晶。将结晶溶于2000ml乙醚中再抽吸分离。从异丙醇/乙醇(70/30；V/V)混合液中重结晶，获得1080g预期产物。

B)4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇盐酸盐

将上一步骤获得的1000g化合物与83g 10％钯/碳(含水量50％)在2910ml乙醇和2910ml甲醇中于2bar压力下50℃进行加氢反应。将催化剂过滤除去，用660ml甲醇洗涤二次，滤液和洗液真空浓缩。残余物溶于3320ml乙醚，在环境温度下搅拌1小时30分钟。抽吸分离形成的沉淀，用280ml乙醚洗涤，40℃真空干燥。得到预期产物726g。

制备1.2

4-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶

(IV)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-OCH₃。

A)4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶羧酸叔丁酯

将从制备1.1获得的化合物20g在80ml DCM环境温度下与17.92g三乙胺混合，然后滴加16.3g二碳酸二叔丁酯的20ml DCM溶液，在环境温度下搅拌该混合物18小时。在反应混合物中加入水，然后用DCM抽提，有机相用水和5％KHSO₄溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥后真空除去溶剂。用异二醚/已烷混合液重结晶后得到预期产物13g。

B)4-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶羧酸叔丁酯

将上一步骤获得的化合物2g在15ml DMF和20ml THF中混合，在环境温度下分批与0.277g氢化钠的60％油溶液混合，搅拌该混合物40分钟。然后加入1.3g甲基碘，搅拌混合物2小时。真空浓缩反应混合物，用水溶解残留物并用AcOEt提取，有机相用水洗涤，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。得到预期产物2g，为黄色油状物。

C)4-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶

将上一步骤获得的2g化合物和5ml TFA的混合物置于15ml DCM中，环境温度下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，用DCM抽提残留物，有机相用5％Na₂CO₃溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂，得到1.7g预期产物，为橙黄色油状物。

制备1.3

N，N-二甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶酰胺

(IV)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-N(CH₃)₂。

A)1-苄基-4[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇

用冰浴冷却制备1.1获得的20g化合物(游离碱)和11.3ml三乙胺在200mlDCM中的溶液，逐滴加入11ml苄基溴，在环境温度下将混合物搅拌过夜。真空浓缩，用饱和K₂CO₃溶液溶解残留物，用AcOEt抽提，有机相用饱和K₂CO₃溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。用戊烷溶解油性残留物，抽吸分离形成的沉淀。得到17g预期产物。

B)N-[1-苄基-4[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶]乙酰胺

用冰浴冷却60ml浓Na₂SO₄溶液，逐滴加入上述步骤获得的16g化合物在120ml乙腈中的溶液，反应液的温度保持在30℃以下，将混合物搅拌过夜，温度则回复至环境温度。将反应混合物倒在冰上，加入浓NaOH溶液使其成碱性，抽吸分离形成的沉淀。将沉淀溶于DCM，用水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。从乙腈中重结晶后得到9.7g预期产物。

C)1-苄基-4[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶胺

将上一步骤获得的9.6g化合物、250ml浓HCl溶液和250ml水的混合物150℃加热过夜。真空浓缩该反应混合物至一半，所得酸性水相中加入浓NaOH溶液使成碱性，用DCM抽提，用Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂。得到8.1g预期产物，直接用于以下步骤。

D)1-苄基-N，N-二甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶胺

将上一步骤获得的8.1g化合物、3.5ml 37％甲醛水溶液和溶于250mlTHF中的10ml乙酸的混合物，在环境温度下与50g三乙酸基硼氢化钠分批混合，环境温度下搅拌混合物过夜。加入甲醇200ml并70℃加热反应混合物1小时，真空浓缩。用1N NaOH溶解残留物，用DCM抽提，有机相用水洗涤，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。得到8.7g预期产物，为固化的油状物。

E)N，N-二甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶胺

将上一步骤获得的8.2g化合物、5g甲酸铵和2g 10％钯/碳的混合物，在100ml甲醇中，环境温度下搅拌1小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。用饱和K₂CO₃溶液溶解残留物，用AcOEt抽提，Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂，得到4.8g预期产物。

制备1.4.

4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶腈盐酸盐

(IVa)，HCl：R₁＝3-CF₃；R₂＝H.

A)2-(2，2-二乙氧基乙基)-4，4-二乙氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁腈

将30g 3-三氟甲基苯基乙腈和14.4g氨基钠在400ml甲苯中于环境温度下搅拌5分钟，加入66ml溴乙醛二乙基乙缩醛，60℃加热混合物3小时。真空浓缩，用水溶解残留物，用乙醚抽提。Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂。残留物在硅胶H上层析，用DCM/AcOEt(100/5；v/v)混合液洗脱。得到26g预期产物。

B)4-氧-2-(2-氧乙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁腈

将以上步骤中获得的23.9g化合物在90ml甲酸中50℃搅拌过夜。在反应混合物中加入水，然后用AcOEt抽提，用水和10％NaHCO₃溶液洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。得到16g预期产物，立即用于下一步。

C)1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶腈盐酸盐。

将上一步骤获得的16g化合物、6.25ml苄胺、48.6g三乙氧基硼氢化钠和5滴乙酸的混合物在150ml DCM中，在环境温度下搅拌过夜。随后滴加40ml甲醇，60℃加热混合物1小时。真空浓缩反应混合物，残留物用AcOEt抽提，用10％NaHCO₃溶液和水洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。用HCl气体在乙醚中的饱和溶液溶解残留物，抽吸分离所形成的沉淀。得到18g预期产物。

D)4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶腈盐酸盐

将上一步骤获得的2g化合物、0.2g 10％钯/碳在30ml甲醇中的混合物在环境温度和大气压下加氢3小时。在上过滤掉催化剂，真空浓缩滤液。得到1.5g预期产物。此化合物也可按以下三步骤制备：

A’)二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯

在环境温度下将83ml三乙胺滴加到106g盐酸N，N-二(2-氯乙基)胺和130g二碳酸二叔丁酯1500ml DCM中的混合物，历时1小时30分钟，然后在环境温度下搅拌过夜。用水洗涤反应混合物，用Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂。得到150g预期产物，直接用于以下反应。

B’)4-氰基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶羧酸叔丁酯。

在惰性气体和环境温度下，将56g氢化钠在750ml DMSO和250ml THF中的油悬液浓度60％滴加混合到120g 3-(三氟甲基)苯基]乙腈在250mlDMSO中的溶液中，然后缓慢与上一步骤获得的150g化合物在250ml DMSO中的溶液混合，60℃加热过夜。将反应混合物倒入冰/水混合物中，用乙醚抽提，用水和饱和NaCl溶液洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM、然后用DCM/AcOEt(80/20；v/v)混合液洗脱。得到191g预期产物，为晶体；m.p.＝72-73℃.

C’)4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶腈盐酸盐

将上一步骤获得的115g化合物、500ml 2N HCl乙醚溶液和150ml甲醇的混合物在环境温度下搅拌4小时。抽吸分离所形成的结晶产物并干燥。得到75g预期产物，m.p.＝259℃。

制备1.5

[4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]甲基氨基甲酸叔丁酯

(IV)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CH₂NH-COOC(CH₃)₃

A)[1-苄基-4[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]甲胺

将制备1.4步骤C获得的1.5g化合物、0.15g镍和5ml氨水在20ml甲醇中的混合物，于环境温度和大气压下加氢过夜。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液，得到1.45g预期产物。

B)[1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]甲基氨基甲酸叔丁酯

加热上一步骤获得的1.45g化合物和20ml甲醇至40℃，加入0.9g二碳酸二叔丁酯，回流加热混合物30分钟。冷却至环境温度后与水混合，用AcOEt抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂，得到1.86g预期产物。

C)[4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]甲基氨基甲酸叔丁酯

在环境温度和大气压下，将上一步骤获得的1.8g化合物和0.18g 10％钯/碳在20ml甲醇中的混合物加氢过夜。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。得到1.3g油状预期产物。

制备1.6

4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶酰胺

(IV)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CONH₂

A)1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶酰胺

将制备1.4步骤C获得的化合物5g、30ml甲苯、30ml的30％H₂O₂溶液、30ml的30％NaOH溶液和0.5g的等份336(氯化三辛基甲基铵)的混合物100℃加热48小时。真空浓缩，用水溶解残留物，用DCM抽提，，Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂。残留物经硅胶H层析，用DCM/甲醇(100/3；v/v)混合液洗脱。得到2.5g预期产物。

B)4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶酰胺

在环境温度和大气压下将上一步骤获得的化合物2.5g、10％钯/碳0.25g在30ml甲醇中的混合物加氢48小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。得到1.7g预期产物。

制备1.7

4-[2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇

(IV)：R₁＝2-CF₃；R₂＝H；R₃＝-OH

A)1-苄基-4[2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇

历时20分钟将1.52g镁在25ml THF中的混合物逐滴混合于14.25g 1-溴-2(三氟甲基)苯在15ml THF中的溶液，加热回流混合物30分钟。在冰浴上冷却后，将其与10g 1-苄基-4-哌啶酮在30ml THF中的溶液缓慢混合，环境温度下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和氯化氨水溶液中，用AcOEt抽提，合并有机相用水洗涤，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物经硅胶层析，用DCM/甲醇(70/30；v/v)混合液洗脱。得到4.5g预期产物。

B)4-[2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇

在35℃大气压下将上一步骤获得的化合物4.5g和10％钯/碳0.5g在100ml甲醇中的混合物加氢过夜。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。用异醚重结晶后得到2.7g预期产物。

制备1.8

4-[2-(三氟甲基)苯]-4-哌啶腈盐酸盐

(IVa)，HCl：R₁＝2-CF₃；R₂＝H

A)4-氰基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶羧酸叔丁酯

在环境温度下，将9g氢化钠在125ml DMSO和125ml THF中的油悬液浓度60％，与20g 2-(三氟甲基)苯乙腈在50ml DMSO中的溶液逐滴混合，然后缓慢与制备1.4步骤A获得的化合物25g在70ml DMSO中的溶液混合，60℃加热混合物24小时。将反应混合物倒入2升水中，用乙醚抽提，有机相用水洗涤，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂，残留物经硅胶层析，用DCM、然后用DCM/AcOEt(70/30；v/v)混合液洗脱，得到16g预期产物。

B)4-[2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶腈盐酸盐

将上一步骤获得的化合物6g、150ml 2N氯代烃和20ml甲醇在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩，用乙醚溶解残留物，抽吸分离所形成的沉淀。得到2.3g预期产物。

制备1.9

4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶羧酸甲酯盐酸盐

(IV)，HCl：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-COOCH₃

A)1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶羧酸

将制备1.4步骤C获得的化合物5g和4.25g KOH颗粒在80ml乙二醇中的混合物加热回流3小时。冷却至环境温度，与100ml水混合，加入10％HCl溶液调节pH＝6.5，抽吸分离形成的沉淀，真空干燥。得到3.9预期产物，m.p.＝243℃。

B)1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶羧酸甲酯盐酸盐

将上一步骤获得的化合物3g和50ml亚硫酰氯在100ml DCM中的混合物60℃加热3小时。真空浓缩，用100ml甲醇溶解残留物，60℃加热过夜。真空浓缩得到4g预期产物，m.p.＝230℃。

C)4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶羧酸甲酯盐酸盐

在环境温度和大气压下，将上一步骤获得的化合物4g、10％钯/碳0.4g在200ml甲醇中的混合物加氢过夜。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。得到2.5g预期产物。

制备1.10

[4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯

(IV)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CH₂-O-CO-CH₃

A)4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-哌啶二羧酸-1-(叔丁基)-4-甲酯

在环境温度下将制备1.9获得的化合物7g、二碳酸二叔丁酯5.33g和3.5ml三乙胺在100ml DCM中的混合物搅拌2小时。真空浓缩，用水溶解残留物，乙醚抽提，用水洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂，得到9.3g预期产物。

B)4-(羟甲基)-4[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶羧酸叔丁酯

将上一步骤获得的化合物9.27g和150ml乙醚的混合物冷却至0℃，加入1g氢化锂铝，0℃搅拌混合物4小时。反应混合物与饱和NH₄Cl溶液混合，过滤除去无机盐，用AcOEt抽提滤过液，Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂，乙醚重结晶后得到15.5g预期产物。

C)4[(乙酰氧基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶羧酸叔丁酯

将上一步骤获得的化合物5.5g和2ml三乙胺在50ml DCM中的混合物冷却至-70℃，加入1.1ml乙酰氯，搅拌混合物过夜，搅拌期间温度回复到环境温度。在反应混合物中加入冰，然后用DCM抽提，用Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂。得到6g预期产物。

D)[4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯

在环境温度下，将上一步骤获得的化合物6g和30ml TFA在50ml DCM中的混合物搅拌1小时。真空浓缩，残留物加冰然后加10％NaHCO₃溶液，用DCM抽提，用Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂，得到4.5g预期产物。

制备1.11

4-[4-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇

(IV)：R₁＝4-CF₃；R₂＝H；R₃＝-OH

A)1-苄基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇

按制备1.7步骤A中所述方法，从1.55g镁在25ml THF中的悬液、14.25g1-溴-4-(三氟甲基)苯在15ml THF中的溶液和10g 1-苄基-4-哌啶酮在30mlTHF中的溶液制备此化合物。得到7.3g预期产物。

B)4-[4-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇

将上一步骤获得的化合物4.8g和10％钯/碳2g在50ml甲醇中的混合物在30℃大气压下加氢2小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。用异醚重结晶后得到2.4g预期产物。

制备1.12

4-(4-氯苯基)-4-哌啶腈盐酸盐

(IVa)，HCl：R₁＝4-Cl；R₂＝H

A)4-(4-氯苯基)-4-氰基-1-哌啶羧酸叔丁酯

在环境温度下，将4.4g的氢化钠在300ml THF中的油悬液浓度60％，与7.51g 4-氯苯乙腈快速混合，然后与12g二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯混合，40℃加热28小时，然后在环境温度下搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液到反应混合物中，然后真空浓缩去除THF，此后用乙醚抽提留下的水相，用pH＝2的缓冲液和饱和NaCl溶液洗涤有机相。Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂，得到12g预期产物，直接用于以下步骤。

B)4-(4-氯苯基)-4-哌啶腈盐酸盐

将上一步骤获得的化合物18g与100ml甲醇和20ml浓HCl溶液的混合物40-50℃加热3小时。真空浓缩反应混合物，用甲醇提取残留物二次，每次真空除去溶剂。丙酮重结晶后得到5.85g预期产物。

制备1.13

4-(3-甲基苯基)-4-哌啶醇

(IV)：R₁＝3-CH₃；R₂＝H；R₃＝-OH

A)1-苄基-4-(3-甲基苯基)-4-哌啶醇

按制备1.7步骤A中所述方法，从1.55g镁在25ml THF中的悬液、11g 3-溴甲苯在15ml THF中的溶液和10g 1-苄基-4-哌啶酮堑30ml THF中的溶液制备此化合物。所得产物经硅胶层析，用DCM/甲醇(97/3；v/v)洗脱，得到14.5g预期产物。

B)4-(3-甲基苯基)-4-哌啶醇

将上一步骤获得的化合物14.5g和10％钯/碳2g在500ml甲醇中的混合物在25℃大气压下加氢48小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。得到8.9g预期产物。

制备1.14

4-(3-甲氧基苯基)-4-哌啶醇

(IV)：R₁＝3-OCH₃；R₂＝H；R₃＝-OH

A)1-苄基-4-(3-甲氧苯)-4-哌啶醇

按制备1.7步骤A中所述方法，从1.55g镁在25ml THF中的悬液、12g3-溴代苯甲醚在15ml THF中的溶液和10g 1-苄基-4-哌啶酮在30ml THF中的溶液制备此化合物。所得产物经硅胶层析，用DCM/甲醇(97/3-95/5；v/v)混合液洗脱，得到13.7g预期产物。

B)4-(3-甲氧基苯基)-4-哌啶醇

将上一步骤获得的化合物13.7g和10％钯/碳2g在500ml乙醇中的混合物在25℃大气压下加氢48小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。得到10.8g预期产物。

制备1.15

N-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酰胺盐酸盐

(IV)，HCl：R₁＝3-CF₃；R₂＝4-Cl；R₃＝-NHCOCH₃

A)1-苄基-4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇

在环境温度下，将15g 4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇、8.3g K₂CO₃和7.18ml苄基溴在80ml DMF中的混合物搅拌2天。将反应混合物倒入水中，用AcOEt抽提，过滤除去不溶性产物，有机相用水和用饱和NaCl溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物经硅胶层析，用DCM/甲醇(95/5；v/v)混合液洗脱，得到14.6g预期产物。

B)N-[1-苄基-4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酰胺

用冰浴冷却30ml浓H₂SO₄，在温度低于15℃下逐滴加入上一步骤获得的化合物7.98g在60ml乙腈中的溶液，15℃搅拌混合物2天。将反应混合物倒在冰上，加入NaOH颗粒使成碱性并用AcOEt抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂，得到不纯的固体(7.86g)。硅胶层析残留物，用DCM/甲醇(97/3-95/5；v/v)混合液洗脱。DCM/异醚重结晶后得到4.26g预期产物，m.p.＝198-199℃。

C)N-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酰胺盐酸盐

在环境温度下将上一步骤获得的化合物3.1g和1.05g K₂CO₃在25ml DCM中的混合物搅拌15分钟，然后用冰浴冷却，与氯甲酸1-氯乙酯1.2ml在5mlDCM中的溶液逐滴混合，4℃搅拌2小时。过滤除去不溶物，真空浓缩滤过液，用甲醇提取残留物，真空除去溶剂。用80ml甲醇提取残留物，加热回流15分钟，真空除去溶剂。得到2.7g预期产物。

D)4-(乙酰氨基)-4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶羧酸叔丁酯

将上一步骤获得的化合物2.7g、1.9ml DIPEA和1.64g二碳酸二叔丁酯在20ml DCM中的混合物在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩混合物，硅胶层析残留物，用DCM/甲醇(98/2；v/v)混合液洗脱。得到1.4g预期产物。

E)N-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酰胺盐酸盐

将上一步骤获得的化合物1.4g在20ml二噁烷中的悬液与4ml 2N氯代烃溶液混合，在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物得到预期产物，直接用于以下步骤。

制备1.16

4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4-哌啶醇盐酸盐

(IV)，HCl：R₁＝3-OCF₃；R₂＝4-Cl；R₃＝-OH

A)1-苄基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4-哌啶醇盐酸盐

按制备1.7步骤A中所述方法，从2g镁在25ml THF中的悬液、20g 1-溴-3-(三氟甲氧基)苯在15ml THF中的溶液和13g 1-苄基-4-哌啶酮在30mlTHF中的溶液制备此化合物。在2N氯代烃溶液中形成所获得产物的盐酸盐，得到24.4g预期产物。

B)4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4-哌啶醇盐酸盐

上一步骤获得的化合物24g、甲酸铵16g和10％钯/碳2g在500ml甲醇中的混合物在环境温度下搅拌4小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。用饱和K₂CO₃溶液收集残留物，以乙醚抽提，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。用2N氯代烃溶液提取残留物，抽吸分离形成的沉淀。得到6.2g预期产物，m.p.＝145-146℃。

制备1.17

[[4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁基甲酯

(IV)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CH₂N(CH₃)-COOC(CH₃)₃

A)N，N-二(2-氯乙基)苄胺

用冰浴冷却150g N，N-二(2-氯乙基)胺盐酸盐和100ml苄基溴在1000mlDMF中的混合物，然后逐滴加入120ml三乙胺，在环境温度下将混合物搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用水收集残留物并用乙醚抽提3次，Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂。得到113g预期产物。

B)1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶腈盐酸盐

在环境温度下惰性气体中，将23.24g氢化钠的100ml DMSO和100ml THF油悬液(浓度60％)，与50g 3-(三氟甲基)苯基乙腈在150ml DMSO中的溶液逐滴混合，搅拌混合物15分钟。随后在1小时内加入上一步骤获得的化合物62.43g在150ml DMSO中的溶液，在环境温度下将混合物搅拌过夜。加入冰/水混合物，用乙醚抽提该系统，Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂。用1000ml热乙醇收集残留物，在环境温度下搅拌该系统48小时，抽吸分离形成的结晶产品。得到50g预期产物。

C)[1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]甲胺

将上一步骤获得的化合物30g溶于10％NaOH溶液中，用乙醚抽提，Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂。将游离碱形式的产物放在500ml甲醇和30ml 20％的氨水溶液中，加入3g镍，在环境温度和大气压下给此系统加氢过夜。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。残留物收集在水中，用AcOEt抽提。用Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂。得到27g预期产物。

D)[[1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]甲基]甲酰胺

将上一步骤获得的化合物27g和300ml甲酸乙酯的混合物在环境温度下搅拌过夜，然后60℃加热6小时，再在环境温度下搅拌48小时。真空浓缩，残留物收集在10％HCl液中，用乙醚洗涤酸性水相，加入冰，加入10％NaOH液使混合物碱性，用乙醚抽提，用Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂。残留物作硅胶H层析，用DCM、然后用DCM/甲醇(100/4；v/v)混合液洗脱。得到20g预期产物。

E)[[1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]甲基]甲胺

在环境温度下将用400ml与乙醚4g氢化锂铝配制的悬液与上一步骤获得的化合物20g混合，然后在环境温度下搅拌16小时，随后，相继加入3ml水、3ml 30％NaOH和1ml水，搅拌混合物。在Celite上过滤除去无机盐，倾析出滤液，用Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂。得到18g预期产物。

F)[[1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯

将上一步骤获得的化合物18g和9.6g二碳酸二叔丁酯在300ml DCM中的混合物在环境温度下搅拌1小时。在反应混合物中加入水，然后用DCM抽提，用Na₂SO₄干燥有机相，真空除去溶剂。残留物作硅胶H层析，用DCM/甲醇(100/2；v/v)混合液洗脱。得到21g预期产物。

G)[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁基甲酯

在环境温度和大气压下将上一步骤获得的化合物21g和2g 10％钯/碳在300ml甲醇中的混合物加氢12小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。得到16g预期产物。

制备1.18

4-(3-氯苯基)-4-哌啶腈盐酸盐

(IVa)，HCl：R₁＝3-Cl；R₂＝H

A)4-(3-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯

在环境温度和惰性气体中，将15.8g氢化钠在400ml DMSO中的油悬液(浓度60％)，与30g 3-三氯苯乙腈在200ml THF中的溶液逐滴混合，然后与45.5g二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯在200ml DMSO中的溶液混合，60℃加热过夜。将反应混合物倒入冰/水混合物中，用乙醚抽提，用水洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM洗脱。得到33g预期产物。

B)4-(3-氯苯基)-4-哌啶腈盐酸盐

将上一步骤获得的化合物6.7g、2N盐酸乙醚溶液100ml和甲醇20ml的混合物在环境温度下搅拌3小时。真空浓缩，残留物提取在乙醚中，抽吸分离形成的沉淀。得到4.65g预期产物，m.p.＝198℃。

制备1.19

4-(3-甲氧苯基)-4-哌啶腈盐酸盐

(IVa)，HCl：R₁＝3-OCH₃；R₂＝H

A)4-(3-甲氧苯基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯

按制备1.8步骤A中所述方法，从16.3g氢化钠与400ml DMSO油悬液(浓度60％)、30g 3-甲氧基苯乙腈在150ml THF中的溶液和47g二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯在100ml DMSO中的溶液制备此化合物。得到54g预期产物。

B)4-(3-甲氧苯基)-4-哌啶腈盐酸盐

将上一步骤获得的化合物48g、2N盐酸乙醚溶液300ml和甲醇50ml的混合物在环境温度下搅拌2小时。抽吸分离形成的沉淀得到30.5g预期产物，m.p.＝172℃。

制备1.20

4-(氮杂环丁烷-1基-羰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶

(IV)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；

A)4-(氯甲酰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶盐酸盐

将制备1.9步骤A中获得的化合物1g和10ml亚硫酰二氯在10ml DCM中的混合物60℃加热2小时。真空浓缩得到1.05g预期产物，直接用于下面的步骤。

B)4-(氮杂环丁烷-1基-羰基)-1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶

将上一步骤获得的化合物1.05g、氮杂环丁烷0.283g和1.15ml三乙胺在10ml DCM中的混合物在环境温度下搅拌过夜。在反应混合物中加入饱和K₂CO₃溶液，然后用DCM抽提，用Na₂SO₄干燥抽提物，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(97/3；v/v)混合液洗脱。得到0.43g预期产物。

C)4-(氮杂环丁烷-1基羰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶

将上一步骤获得的化合物0.43g、10％钯/碳1g和甲醇20ml的混合物在25℃大气压下加氢过夜。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。得到0.33g预期产物，直接用于以下反应。

2.式(II)化合物的制备

制备2.1

2-氯-1-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-1-乙酮

(IIa)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝H；Hal＝Cl

用冰浴冷却2.5g 4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶和4ml三乙胺在30ml DCM中的混合物，然后逐滴与0.85ml 2-氯乙酰氯混合，搅拌3小时，搅拌过程中温度返回到环境温度。真空浓缩，用1N HCl水溶液提取残留物，用AcOEt抽提，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。得到3.1g预期产物，直接用于以下反应。

制备2.2

2-氯-1-[4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-1-乙酮

(IIa)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-OH；Hal＝Cl

将制备1.1获得的化合物5g和10ml DIPEA在40ml DCM中的混合物在环境温度下逐滴与1.63ml的2-氯乙酰氯混合，搅拌30分钟。用水洗涤反应混合物，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(97/3；v/v)混合液洗脱。得到5.5g预期产物直接用于以下反应。

制备2.3

1-[4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

(IIb)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-OH

用冰浴冷却制备1.1获得的化合物5g和8ml三乙胺在50ml DCM中的混合物，然后逐滴与2.07ml 3-溴丙酰氯混合，搅拌2小时，搅拌期间温度返回到环境温度。用饱和K₂CO₃溶液和水洗涤反应混合物，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(98.5/1.5-97/3；v/v)混合液洗脱。得到4.6g预期产物，直接用于以下反应。

制备2.4

2-氯-1-[4-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-1-乙酮

(IIa)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-OCH₃；Hal＝Cl

将制备1.2获得的化合物1g和1.4ml三乙胺在20ml DCM中的混合物在环境温度下逐滴与0.3ml的2-氯乙酰氯混合，在环境温度下搅拌3小时。真空浓缩，用1N HCl水溶液提取残留物，用AcOEt抽提，用NaCl液洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。得到1.2g预期产物，直接用于以下反应。

制备2.5

2-氯-1-[4-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-1-乙酮

(IIa)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-N(CH₃)₂；Hal＝Cl

用冰浴冷却制备1.3获得的化合物1g和1ml三乙胺在20ml DCM中的混合物，然后逐滴与0.35ml 2-氯乙酰氯混合并搅拌，搅拌期间温度返回到环境温度。真空浓缩，用AcOEt抽提残留物，用饱和K₂CO₃溶液洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。得到1.4g预期产物，直接用于以下反应。

制备2.6

1-(2-氯乙酰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶腈

(IIc)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；Hal＝Cl

将制备1.4获得的化合物游离碱4.8g和2.7ml三乙胺在50ml DCM中的混合物在环境温度下逐滴与1.5ml的2-氯乙酰氯混合，在环境温度下搅拌1小时。反应混合物中加入10％HCl液，倾析后，有机相用10％NaOH溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。乙醚重结晶后得到3.42g预期产物，m.p.＝120℃。

制备2.7

[1-(2-氯乙酰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]甲基氨基甲酸叔丁酯

(IIa)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CH₂NHCOOC(CH₃)₃；Hal＝Cl

用冰浴冷却制备1.5获得的化合物4.95g和6.8ml三乙胺在50ml DCM中的混合物，然后逐滴与1.65ml 2-氯乙酰氯混合并搅拌，搅拌期间温度返回到AT。真空浓缩，用饱和K₂CO₃溶液提取残留物，用AcOEt抽提，用饱和K₂CO环境温度₃溶液、pH＝2缓冲液及饱和NaCl液洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空蒸发混合液。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(80/20；v/v)混合液洗脱。得到1.8g预期产物，直接用于以下反应。

制备2.8

1-(2-氯乙酰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶腈

(IIa)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CONH₂；Hal＝Cl

将制备1.6获得的化合物0.7g和0.37ml三乙胺在10ml DCM和10ml二噁烷中的混合物，在环境温度下逐滴与0.21ml的2-氯乙酰氯混合，在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩，将残留物收集在水中，抽吸分离形成的沉淀并干燥。得到0.82g预期产物，m.p.＝195-198℃。

制备2.9

2-氯-1-[4-羟基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-1-乙酮

(IIa)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-OH；Hal＝Cl

用冰浴冷却制备1.7获得的化合物1.8g和1ml三乙胺在20ml DCM中的混合物，然后逐滴与0.65ml 2-氯乙酰氯混合，搅拌1小时，搅拌期间温度返回到环境温度。反应混合物中加入水，真空浓缩去除DCM，用AcOEt抽提，用水和饱和NaCl液洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。得到1.8g预期产物，直接用于以下反应。

制备2.10

1-(2-氯乙酰基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶腈

(IIc)：R₁＝2-CF₃；R₂＝H；Hal＝Cl

将制备1.8获得的化合物2.1g和2ml三乙胺在20ml DCM中的混合物与0.6ml 2-氯乙酰氯于室温下混合，搅拌30分钟。真空浓缩，残留物收集在10％HCl中，用AcOEt提取，有机相用水、饱和K₂CO₃溶液和饱和NaCl溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂，得到2.3g预期产物。

制备2.11

[1-(2-氯乙酰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶基]乙酸甲酯

将制备1.10获得的化合物1g和0.46ml三乙胺在20ml DCM中的混合物冷却至0℃，加入0.27ml 2-氯乙酰氯，0℃搅拌混合物30分钟。反应混合物中加入水，用DCM抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。得到0.9g预期产物。

制备2.12

2-氯-1-[4-羟基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-1-乙酮

(IIa)：R₁＝4-CF₃；R₂＝H；R₃＝-OH；Hal＝Cl

用冰浴冷却制备1.11获得的化合物1.2g和1.2ml三乙胺在20ml DCM中的混合物，然后逐滴与0.38ml 2-氯乙酰氯混合，搅拌1小时，搅拌期间温度返回到环境温度。在反应混合物中加入水，用DCM抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。得到1.36g预期产物，直接用于以下反应。

制备2.13

2-氯-1-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-乙酮

(IIa)：R₁＝4-Cl；R₂＝H；R₃＝-OH；Hal＝Cl

按制备2.12中所述方法，从4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇(可从市场购得)和2-氯乙酰氯制备此化合物。

制备2.14

1-(2-氯乙酰基)-4-(4-氯苯基)-4-哌啶腈

(IIc)：R₁＝4-Cl；R₂＝H；Hal＝Cl

按制备2.1中所述方法，从制备1.12中获得的化合物和2-氯乙酰氯制备此化合物。

制备2.15

2-氯-1-[4-羟基-4-(3-甲基苯基)-1-哌啶基]-1-乙酮

(IIa)：R₁＝3-CH₃；R₂＝H；R₃＝-OH；Hal＝Cl

按制备2.l中所述方法，从制备1.13中获得的化合物和2-氯乙酰氯制备此化合物。

制备2.16

2-氯-1-[4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1-乙酮

(IIa)：R₁＝3-OCH₃；R₂＝H；R₃＝-OH；Hal＝Cl

按制备2.1中所述方法，从制备1.14中获得的化合物和2-氯乙酰氯制备此化合物。

制备2.17

2-氯-1-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-1-哌啶基]-1-乙酮

(IIa)：R₁＝3-CF₃；R₂＝4-Cl；R₃＝-OH；Hal＝Cl

按制备2.1中所述方法，从4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇和2-氯乙酰氯制备此化合物。

制备2.18

N-[1-(2-氯乙酰基)-4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]-1-乙酰胺

(IIa)：R₁＝3-CF₃；R₂＝4-Cl；R₃＝-NHCOCH₃；Hal＝Cl

按制备2.2中所述方法，从制备1.15中获得的化合物和2-氯乙酰氯制备此化合物。

制备2.19

2-氯-1-[4-羟基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1-哌啶基]-1-乙酮

(IIa)：R₁＝3-OCF₃；R₂＝H；R₃＝-OH；Hal＝Cl

按制备2.1中所述方法，从制备1.16中获得的化合物和2-氯乙酰氯制备此化合物。

制备2.20

[[1-(2-氯乙酰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯

(IIa)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CH₂N(CH₃)COOC(CH₃)₃；Hal＝Cl

将制备1.17获得的化合物14g和5.5ml三乙胺在300ml DCM中的溶液冷却至-40℃，缓慢加入3.1ml 2-氯乙酰氯，搅拌混合物，温度返回到环境温度。真空浓缩，残留物提取在水中，用AcOEt抽提，用pH＝2缓冲液和水洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。得到15.33g预期产物。

制备2.21

1-(2-氯乙酰基)-4-(3-氯苯基)-4-哌啶腈

(IIc)：R₁＝3-Cl；R₂＝H；Hal＝Cl

按制备2.1中所述方法，从制备1.18中获得的化合物和2-氯乙酰氯制备此化合物。

制备2.22

1-(2-氯乙酰基)-4-(3-甲氧苯基)-4-哌啶腈

(IIc)：R₁＝3-0CH₃；R₂＝H；Hal＝Cl

按制备2.1中所述方法，从制备1.19中获得的化合物和2-氯乙酰氯制备此化合物。

制备2.23

4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-(2-氯乙酰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶

(IIa)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；Hal＝Cl

按制备2.1中所述方法，从制备1.20中获得的化合物和2-氯乙酰氯制备此化合物。

3.式(III)化合物的制备

制备3.1

1-(2-吡嗪基)哌嗪

(III)：p＝1；

将3g哌嗪、1.04ml 2-氯代吡嗪和1.85g K₂CO₃在100ml乙醇中的混合物加热回流48小时。真空浓缩反应混合物，残留物提取在水中，加入10％NaOH使该系统成碱性pH＝10，用氯仿抽提，用水洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。从已烷重结晶后得到1.8g预期产物。

制备3.2

1-(3-吡啶基)哌嗪

(III)：p＝1；

按照Tetrahedron letters 1998，39：617-620所述方法制备此化合物。

制备3.3

3-(1-哌嗪基)哒嗪三盐酸盐

(III)，3HCl：p＝1；

A)4-(6-氯-3-哒嗪基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯

将13.52g 1-哌嗪羧酸叔丁酯、10.81g 3，6-二氯哒嗪和20ml三乙胺在100ml正丁醇中的混合物加热回流5小时。真空浓缩，残留物作硅胶层析，用DCM/AcOEt(90/10；v/v)混合液洗脱，得到14g预期产物，直接用于以下反应。

B)4-(3-哒嗪基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯

在环境温度和大气压下，将上一步骤获得的化合物10.5g和2.5g的10％钯/碳在30ml DMF和250ml乙醇中的混合物加氢过夜。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(97/3-90/10；v/v)混合液洗脱。得到9.1g预期产物，直接用于以下反应。

C)3-(1-哌嗪基)哒嗪三盐酸盐

将上一步骤获得的化合物3.8g、2N HCl乙醚溶液和20ml甲醇的混合物，在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩，残留物提取在乙醚中，抽吸分离形成的沉淀。得到3g预期产物，直接用于以下反应。

制备3.4

3-氯-6-(1-哌嗪基)哒嗪三盐酸盐

(III)，3HCl：p＝1；

将制备3.3步骤A中获得的化合物2.96g和30ml 6N HCl在甲醇中的溶液的混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用DCM提取残留物多次，每次真空除去溶剂。得到2.6g预期产物，直接用于以下反应。

制备3.5

4-(1-哌嗪基)二盐酸盐

(III)，2HCl：p＝1；

A)4-(2-氯-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯

将9.55g 1-哌嗪羧酸叔丁酯、7.64g 2，4-二氯嘧啶和8.6g NaHCO₃在50ml乙醇中的混合物加热回流1小时。真空浓缩，残留物收集在水中，用DCM抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/AcOEt(90/10-60/40；v/v)混合液洗脱。分离出两种化合物：

-获得1.75g极性较低的化合物，对应于4-(4-氯-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯；

-获得12.9g极性较高的化合物，对应于步骤A的化合物，直接用于以下反应。

B)4-(4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸叔丁基酯盐酸盐

在环境温度和大气压下，将上一步骤获得的化合物12.9g和3.2g的10％钯/碳在300ml甲醇和100ml DMF中的混合物加氢2小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。得到13g预期产物，直接用于以下反应。

C)4-(1-哌嗪基)嘧啶二盐酸盐

将上一步骤获得的化合物4g、2N HCl乙醚溶液50ml和30ml甲醇的混合物在环境温度下搅拌2小时。抽吸分离形成的沉淀，用乙醚洗涤。得到3g预期产物，直接用于以下反应。

制备3.6

5-(1-哌嗪基)嘧啶x盐酸盐

(III)，x HCl：p＝1；

A)4-(5-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯

将氩气泡通入9.3g 1-哌嗪羧酸叔丁酯、7.95g 5-溴代嘧啶和6.5g叔丁醇钠在250ml甲苯中的混合液15分钟，然后加热回流，加入0.277g醋酸钯和1.7ml三-叔丁膦，继续回流24小时。加入0.277g醋酸钯，加热回流混合物8小时。将反应混合物冷却至环境温度，加水，用AcOEt抽提混合物，过滤有机相，用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM、然后用DCM/AcOEt(50/50；v/v)、最后用DCM/甲醇(95/5；v/v)混合液洗脱。从DCM/已烷/异醚混合物重结晶后得到3.95g预期产物。

B)5-(1-哌嗪基)嘧啶x盐酸盐

将上一步骤获得的化合物3.5g和20ml二噁烷的混合物在环境温度下与50ml的2N HCl乙醚溶液混合，在环境温度下搅拌1小时，真空浓缩。得到黄色固体，直接用于以下反应。

制备3.7

4-(1-哌嗪基)哒嗪

(III)：p＝1；

A)5-(4-苄基-1-哌嗪基)-4-氯-3(2H)-哒嗪酮

将7g 1-苄基哌嗪、6.55g 4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮和11g K₂CO₃在150mlDMF中的混合物110℃加热4小时，然后真空浓缩。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(95/5；v/v)混合液洗脱。获得的产物收集在异醚中并研磨，抽吸分离形成的沉淀。从异醚中重结晶得到7g预期产物；m.p.＝173-175℃。

B)5-(4-苄基-1-哌嗪基)-3，4-二氯哒嗪

将上一步骤获得的化合物1.7g和20ml磷酰氯85℃加热4小时。冷却至环境温度后，将反应混合物倒在冰上，加浓NaOH溶液使水相成为碱性，用DCM抽提，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(97/3-90/10；v/v)混合液洗脱。得到1.5g预期产物，直接用于以下反应。

C)4-(1-哌嗪基)哒嗪

在30℃和大气压下将上一步骤获得的化合物1.3g和0.13g 10％钯/碳在20ml甲醇中的混合物加氢3小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。得到0.85g预期产物，直接用于以下反应。

制备3.8

5-(1-哌嗪基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐

(III)，HCl：p＝1；

将制备3.8步骤A获得的化合物0.8g和0.3g 10％钯/碳在30ml甲醇中的混合物在30℃和大气压下加氢2小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。得到0.38g预期产物，直接用于以下反应。

制备3.9

4-(1-哌嗪基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐

(III)，HCl：p＝1；

A)4-(4-苄基-1-哌嗪基)-5-氯-3(2H)-哒嗪酮和5-(4-苄基-1-哌嗪基)-4-

氯-3(2H)-哒嗪酮

将2.77g 1-苄基哌嗪、1.3g NaHCO₃和2.6g 4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮在300ml二噁烷中的混合物100℃加热过夜，然后真空浓缩。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(98/2；v/v)混合液洗脱。分离得到两种化合物：

-获得0.8g极性较低的化合物，4-(4-苄基-1-哌嗪基)-5-氯-3(2H)哒嗪酮；

-获得1.2g极性较高的化合物，5-(4-苄基-1-哌嗪基)-4-氯-3(2H)-哒嗪酮。

B)4-(1-哌嗪基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐

在30℃大气压下，将上一步骤获得的极性较低化合物0.75g和0.2g 10％钯/碳在20ml甲醇中的混合物加氢3小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。得到0.46g预期产物，直接用于以下反应。

制备3.10

1-(2-嘧啶基)-1，4-二氮杂(diazepane)

(III)：p＝2；

用冰浴冷却3g 2-氯代嘧啶在20ml乙醇中的溶液，然后逐滴与13g 1，4-二氮杂在50ml乙醇中的溶液混合，冷搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌24小时。真空浓缩，残留物用100ml AcOEt和100ml饱和K₂CO₃溶液提取，倾析该系统，加入100ml AcOEt稀释有机相，用饱和K₂CO₃溶液洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。得到预期产物，直接用于以下反应。

制备3.11

2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪盐酸盐

(III)，HCl：p＝1；

A)4-(6-氯吡嗪-2-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯

将5g 1-哌嗪羧酸叔丁酯、4g 2，6-二氯吡嗪和9.5ml DIPEA在40ml正丁醇中的混合物加热回流3小时。真空浓缩，用100ml乙醇提取残留物，留置该系统过夜，抽吸分离形成的结晶产物。得到4.7g预期产物，m.p.＝108℃。

B)2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪盐酸盐

将上一步骤获得的化合物1.5g和100ml 2N盐酸乙醚溶液在10ml甲醇中的混合物在环境温度下搅拌过夜。抽吸分离形成的沉淀，用乙醚洗涤。得到1.2g预期产物。

制备3.12

4-氯-2-(1-哌嗪基)盐酸嘧啶x盐酸盐

(III)，xHCl：p＝1；

A)4-(4-氯嘧啶-2-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯和4-(2-氯嘧啶-2-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯

将9.55g 1-哌嗪羧酸叔丁酯、7.64g 2，4-二氯嘧啶和8.6g NaHCO₃在90ml乙醇中的混合物100℃加热1小时。真空浓缩，用水收集残留物，用DCM抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/AcOEt(90/10-60/40；v/v)混合液洗脱。分离得到两种化合物：

-获得1.75g极性较低的化合物，4-(4-氯嘧啶-2-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯；

-获得12.9g极性较高的化合物，4-(2-氯嘧啶-4-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。

B)4-氯-2-(1-哌嗪基)嘧啶x盐酸盐

将上一步骤获得的极性较低的化合物1.75g和100ml 2N盐酸乙醚溶液在10ml甲醇中的混合物在环境温度下搅拌18小时。真空浓缩，用乙醚收集残留物，抽吸分离形成的结晶产物。得到1.6g预期产物。

制备3.13

6-氯-4-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐

(III)，HCl：p＝1；

将14.8g 4，6-二氯嘧啶在100ml乙腈中的溶液冷却至0-5℃，经30分钟加入20g无水哌嗪在200ml乙腈中的溶液，0-5℃搅拌混合物2小时。真空浓缩，用100ml 2N NaOH收集残留物，乙醚抽提。得到15g预期的盐酸盐产物。

实施例1：化合物1

2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-1-乙酮盐酸盐，2H₂O

(I)，HCl：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝H；n＝1；p＝1.

将制备2.1获得的化合物0.7g、制备3.1获得的化合物0.39g、碘化钾0.39g和K₂CO₃0.635g在30ml乙腈中的混合物在环境温度下搅拌过夜。在反应混合物中加入水，用AcOEt抽提，用水和饱和NaCl溶液洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(97/3；v/v)混合液洗脱。将获得的产物溶于2N氢氯酸乙醚溶液中，研磨后抽吸分离形成的沉淀。得到0.42g预期产物。质谱：MH⁺＝434.3。

实施例2：化合物2

1-[4-羟基-4[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-乙酮二草酸盐

(I)，2C₂H₂O₄：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-OH；n＝1；p＝1.

将制备2.2获得的0.8g化合物、0.575g 1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪、0.413g碘化钾和0.688g K₂CO₃在20ml乙腈中的混合物在环境温度下搅拌2小时。加入饱和K₂CO₃溶液，混合物用AcOEt抽提，用水和饱和NaCl溶液洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(96/4；v/v)混合液洗脱。获得的产物溶于乙醚中，加入0.384g草酸，研磨该系统，抽吸分离形成的沉淀。得到1.27g预期产物，m.p.＝173℃。

实施例3：化合物3

1-[4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-3-[4-[2-吡嗪基]-1-哌嗪基]-1-丙酮1.5草酸盐，1.5H₂O

(I)，1.5C₂H₂O₄：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-OH；n＝2；p＝1.

将制备2.3获得的化合物0.5g、制备3.1获得的化合物0.660g、三乙胺0.4ml和碘化钾0.23g在10ml乙腈中的混合物70℃加热60小时。在反应混合物中加入水，用AcOEt抽提，用饱和K₂CO₃溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤有机相，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(96/4；v/v)混合液洗脱。获得的0.77g产物溶于乙醚中，加入0.28g草酸，抽吸分离形成的沉淀。得到0.762g预期产物，m.p.＝113℃。

实施例4：化合物4

1-[4-(氨基甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮

(I)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CH₂NH₂；n＝1；p＝1.

A)1-[2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]乙酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶腈

将制备2.6获得的化合物3.42g、制备3.1获得的化合物1.7g、碘化钾1.7g和K₂CO₃1.42g在50ml乙腈中的混合物在环境温度下搅拌18小时。真空浓缩混合物，用水溶解残留物，用AcOEt抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。将残留物收集在纯乙醇中，抽吸分离形成的结晶并用乙醚洗涤。得到3.5g预期产物，m.p.＝138℃。

B)1-[4-(氨基甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮

在环境温度和大气压下，将上一步骤获得的化合物3g、0.3g镍、20ml 20％氨水及200ml甲醇的混合物加氢16小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。用水收集残留物，用AcOEt抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。从AcOEt中重结晶后得到2.17g预期产物，m.p.＝155℃。

质谱：MH⁺＝463.4。

¹H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.0-1.2：m：2H；1.6-2.2：m：4H；2.4-4.0：m：16H；7.4-7.7：m：4H；7.79：d：1H；8.06：dd：1H；8.29：d：1H。

实施例4的化合物4也可用以下二步骤获得：

A’)[1-[2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]乙酰基]-4-[3-(三氟甲基)-苯基]-4-哌啶]甲基氨基甲酸叔丁酯

将制备2.7获得的化合物2.8g、制备3.1获得的化合物1.25g、碘化钾1.1g和K₂CO₃1.8g在30ml乙腈中的混合物在环境温度下搅拌3小时。加入饱和K₂CO₃溶液，混合物用AcOEt抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(97/3；v/v)混合液洗脱。得到1.75g预期产物。

B’)1-[4-(氨基甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮

将上一步骤获得的化合物1.7g、2N HCl乙醚溶液50ml和甲醇30ml在环境温度下搅拌4小时。真空浓缩，残留物收集在水中，用AcOEt洗涤有机相，水相加K₂CO₃使呈碱性，混合物用AcOEt抽提，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。在AcOEt中蒸发使产物结晶，抽吸分离形成的晶体。得到1.05g预期产物，m.p.＝152-153℃。

质谱：MH⁺＝463.3。

实施例5：化合物5

1-[4-(氨基甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-1-乙酮三盐酸盐

(I)，3HCl：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CH₂NH₂；n＝1；p＝1.

A)1-[2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]乙酰基]-4-[3-(三氟甲基)-苯基]-4-哌啶腈

将制备2.6获得的化合物1.28g、2-(1-哌嗪基)嘧啶1.1g、碘化钾0.79g和K₂CO₃1.23g在30ml乙腈中的混合物在环境温度下搅拌4小时。真空浓缩，残留物收集在水中，用DCM抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(100/1；v/v)混合液洗脱。得到0.9g预期产物。

B)1-[4-(氨基甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-1-乙酮三盐酸盐

在环境温度和大气压下，将上一步骤获得的化合物0.9g、0.1g镍、10ml 20％氨水在50ml甲醇的混合物加氢4小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。用水提取残留物，用DCM抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物提取在2N HCl乙醚溶液中，抽吸分离形成的沉淀。真空干燥后得到0.74g预期产物，m.p.＝198-202℃。

实施例6：化合物27

2-[4-(4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-1-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]-1-乙酮二草酸盐

将0.78g化合物11、5ml 35％HCl溶液和9ml乙酸的混合物110℃加热1小时。冷却至环境温度后，加入5％K₂CO₃溶液，用AcOEt抽提混合物，有机相用饱和NaCl洗涤，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(95/5；v/v)混合液洗脱。用甲醇收集获得的产物0.7g，加入0.12g草酸，将该系统放置结晶，抽吸分离形成的沉淀。得到0.502g预期产物，m.p.＝160℃。

质谱：MH⁺＝432.3。

实施例7：化合物30

1-[4-(氨基甲基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮1.5草酸盐，0.5H₂O

(I)，1.5C₂H₂O₄：R₁＝2-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CH₂NH₂；n＝1；p＝1.

A)1-[2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]乙酰基]-4-[2-(三氟甲基)-苯基]-4-哌啶腈1.5草酸盐

将制备2.10获得的化合物1g、制备3.1获得的化合物0.496g、碘化钾0.51g和K₂CO₃0.836g在20ml乙腈中的混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩，残留物收集在水中，用AcOEt抽提，有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(97/3；v/v)混合液洗脱。用甲醇收集获得的0.29g产物，加入0.057g草酸，抽吸分离形成的沉淀。得到0.081g预期产物，m.p.＝125-126℃。

B)1-[4-(氨基甲基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮1.5草酸盐，0.5H₂O

在环境温度和大气压下，将上一步骤获得的化合物0.8g、0.08g镍、20ml 20％氨水及100ml甲醇的混合物加氢36小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。用水收集残留物，用AcOEt抽提，有机相用饱和HaCl溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(90/10；v/v)混合液洗脱。用AcOEt收集获得的0.28g产物，加入0.054g草酸，抽吸分离形成的沉淀。得到0.26g预期产物，质谱：MH⁺＝463.4。

实施例8：化合物32

1-[4-(羟甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮

(I)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CH₂OH；n＝1；p＝1.

将0.6g化合物31和0.14g KOH颗粒及10ml甲醇和5ml水的混合物70℃加热10分钟。冷却至环境温度后抽吸分离形成的结晶，用水洗涤并干燥。得到0.3g预期产物，m.p.＝223℃。质谱：MH⁺＝464.4。

实施例9：化合物33

1-[4-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮

(I)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CH₂N(CH₃)₂；n＝1；p＝1.

将实施例4获得的化合物40.85g、37％甲醛水溶液0.28ml、三乙酰氧硼氢化钠3.8g和50ml THF的混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，残留物收集在100ml水中，80℃加热该系统30分钟。冷却至环境温度后，加入10％NaOH溶液使反应混合物呈碱性pH＝9，用DCM抽提。有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。从乙醚中重结晶后得到0.55g预期产物，m.p.＝118℃。

质谱：MH⁺＝491.4。

¹H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.6-2.3：m：10H；2.35-2.7：m：6H；2.8-3.3：m：4H；3.4-4.0：m：7H

实施例10：化合物36

1-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮

0.907g化合物35和0.913g对-甲苯磺酸及20ml甲苯的混合物118℃加热24小时。冷却至环境温度后，加入5％K₂CO₃溶液，用AcOEt抽提该系统，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(97/3；v/v)混合液洗脱。从DCM/异醚混合物重结晶后得到0.55g预期产物，m.p.＝139-141℃。

实施例11：化合物37

1-[4-(氨基甲基)-4-[4-(氯苯基)-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮三氟乙酸盐

(I)，TFA：R₁＝4-Cl；R₂＝H；R₃＝-CH₂NH₂；n＝1；p＝1.

A)4-(4-氯苯基)-1-[2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]乙酰基]-4-哌啶腈

将制备2.14获得的化合物1g、制备3.1获得的化合物0.56g、碘化钾0.56g、和K₂CO₃0.47g在20ml乙腈中的混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩，残留物收集在水中，用AcOEt抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。得到1.51g预期产物，直接用于以下反应。

B)1-[4-(氨基甲基)-4-苯基-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮三氟乙酸盐，和1-[4-(氨基甲基)-4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮三氟乙酸盐

在环境温度和大气压下，将上一步骤获得的化合物1.51g和0.15g铑/铝及100ml甲醇的混合物加氢36小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。残留物在硅胶H上作层析，用DCM/甲醇(100/5；v/v)混合液洗脱。用乙醇收集两种化合物混合形式的产物，加入2N HCl乙醚溶液。抽吸分离形成的沉淀。将该沉淀溶于水，用DCM洗涤水相，加入10％NaOH使水相呈碱性并用DCM抽提。有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。从AcOEt中重结晶残留物得到0.14g两种化合物的混合物，其含有21.6％的一种化合物和75.5％的化合物37。采用制备型HPLC分离这两种化合物。采用Delta Prep4000制备型HPLC仪和带动力学轴加压的PROCHROM柱，直径50mm，380gC18固定相，在70巴压力下加压。移动相是洗脱液A(水+TFA 0.1％)和洗脱液B(乙腈/水(90％+10％)+TFA 0.1％)的混合物，流速122ml/分。用波长254nm作UV检测。0.122g混合物被分离后，产物是：

-0.037g化合物，经鉴定为1-[4-(氨甲基)-4-苯基-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮三氟乙酸盐：RT＝13分钟；质谱：MH⁺＝395.4。

-0.15g化合物37：RT＝15.9分钟；质谱：MH⁺＝429.4。

实施例12：化合物57

1-[4-[(甲氨基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮

(I)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CH₂NHCH₃；n＝1；p＝1.

A)[1-[2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]乙酰基]-4-[3-(三氟甲基)-苯基]-4-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁基甲酯

将制备2.20获得的化合物10g、制备3.1获得的化合物3.7g、碘化钾3.7g和K₂CO₃6.2g在200ml乙腈中的混合物在环境温度下搅拌5小时。真空浓缩，将残留物收集在水中，用AcOEt抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物在硅胶H上作层析，用DCM、然后用DCM/甲醇(100/2；v/v)混合液洗脱。得到10.7g预期产物。

B)1-[4-[(甲氨基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮

将上一步骤获得的化合物8g在100ml甲醇中的溶液与300ml 2N HCl乙醚溶液混合，在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩，用10％NaOH溶液收集残留物，用AcOEt抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物在硅胶H上作层析，用DCM/甲醇/水(100/5/0.5；v/v/v)混合液洗脱。从异醚中重结晶后得到4.5g预期产物，m.p.＝137-139℃。

质谱：MH⁺＝477.4。

¹HNMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.10：s：1H；1.6-2.3：m：7H；2.4-3.8：m：16H；7.4-7.75：m：4H；7.8：d：1H；8.15：dd：1H；8.3：d：1H.

实施例13：化合物58

1-[4-(异丙基氨基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮

(I)：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CH₂NHCH(CH₃)₂；n＝1；p＝1.

在环境温度下，将1g化合物4、0.16ml丙酮和5滴乙酸在10ml THF中的混合物与0.5g三乙酰氧硼氢化钠混合，并在环境温度下搅拌过夜。随后加入20ml甲醇，将混合物55℃加热1小时。真空浓缩，残留物用30％NaOH溶液收集，用DCM抽提，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(93/7；v/v)混合液洗脱。从乙醚重结晶后得到0.511g预期产物，m.p.＝140-141℃。质谱：MH⁺＝505.3。

实施例14：化合物59

1-[4-(N-甲基异丙氨基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮三盐酸盐

(I)，3HCl：R₁＝3-CF₃；R₂＝H；R₃＝-CH₂N(CH₃)CH(CH₃)₂；n＝1；p＝1.

在环境温度下，将0.36g化合物58、0.08ml 37％甲醛水溶液和5滴乙酸在10ml THF中的混合物与0.605g三乙酰氧硼氢化钠混合，在环境温度下搅拌4小时。随后加入10ml甲醇，将混合物60℃加热1小时。真空浓缩，用30％NaOH溶液收集残留物，用DCM抽提，抽提物用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(96/4；v/v)混合液洗脱。将获得的产物收集在2N HCl乙醚溶液中，抽吸分离形成的沉淀。得到0.233g预期产物，m.p.＝185-200℃。质谱：MH⁺＝519.3。

实施例15：化合物65

1-[4-[(氨甲基)-4-(3-氯苯基)-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮

(I)：R₁＝3-Cl；R₂＝H；R₃＝-CH₂NH₂；n＝1；p＝1.

A)4-(3-氯苯基)-1-[2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]乙酰基]-4-哌啶腈

将制备2.21获得的化合物2.3g、制备3.1获得的化合物1.3g、碘化钾1.3g和2.2g K₂CO₃在40ml乙腈中的混合物在环境温度下搅拌过夜。在反应混合物中加入水，用AcOEt抽提，有机相用饱和K₂CO₃溶液和水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(97/3；v/v)混合液洗脱。得到2.3g预期产物。

B)1-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮

在28℃和大气压下，将上一步骤获得的化合物0.62g和镍0.6g在30ml甲醇中的混合物加氢8小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。残留物在氧化铝上作层析，用DCM/甲醇(97/3；v/v)混合液洗脱。从DCM/异醚混合液中重结晶后得到0.121g预期产物，m.p.＝138-139℃.质谱：MH⁺＝429.3。

实施例16：化合物69

1-[4-(氨基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮二草酸盐

(I)，2C₂H₂O₄：R₁＝3-OCH₃；R₂＝H；R₃＝-CH₂NH₂；n＝1；p＝1.

A)4-(3-甲氧基苯基)-1-[2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]乙酰基]-1-哌啶腈

将制备2.22获得的化合物1.2g、制备3.1获得的化合物0.675g、碘化钾0.68g和K₂CO₃1.2g在30ml乙腈中的混合物在环境温度下搅拌4小时。在反应混合物中加入水，用DCM抽提，有机相用饱和K₂CO₃溶液和水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。残留物作硅胶层析，用DCM/甲醇(97/3；v/v)混合液洗脱。得到1.5g预期产物，其中部份异醚重结晶，m.p.＝108℃.

B)1-[4-[(氨基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-乙酮二草酸盐

在31℃和大气压下，将上一步骤获得的化合物1.32g、镍0.2g及10ml浓氨水溶液在70ml甲醇中的混合物加氢30小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤过液。残留物收集在1N HCl中，用AcOEt洗涤水相，加入10％NaOH使水相成为碱性，用DCM抽提该混合物，有机相用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂。用乙醚溶解获得的0.2g产品，加入0.042g草酸，形成沉淀，研制后抽吸分离。得到0.19g预期产物，m.p.＝120℃.质谱：MH⁺＝425.4。

下表中列示了本发明一些示范性化合物的化学结构和物理性能。

此表中，

-R₃＝双键，表示R₃与邻近的哌啶环碳原子一起形成双键，如实施例6中所述；

-Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、n-Pe和i-Pe分别代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基和异戊基。

表1

(a)按实施例1所述方法，从制备2.2获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得的化合物。

(b)按实施例2所述方法，从制备2.2获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(c)按实施例3所述方法，从制备2.3获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(d)按实施例1所述方法，从制备2.4获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(e)按实施例2所述方法，从制备2.5获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(f)按实施例1所述方法，从制备2.8获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(g)按实施例1所述方法，从制备2.9获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(h)按实施例6所述方法，从化合物11制备而得而得的化合物。

(i)按实施例6所述方法，从化合物12制备而得而得的化合物。

(j)按实施例6所述方法，从化合物26制备而得而得的化合物。

(k)按实施例1所述方法，从制备2.11获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(l)按实施例1所述方法，从制备2.12获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(m)按实施例1所述方法，从制备2.13获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(n)按实施例1所述方法，从制备2.15获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(o)按实施例6所述方法，从化合物38制备而得而得的化合物。

(p)按实施例1所述方法，从制备2.16获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(q)按实施例6所述方法，从化合物40制备而得而得的化合物。

(r)按实施例1所述方法，从制备2.17获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(s)按实施例6所述方法，从化合物42制备而得而得的化合物。

(t)按实施例10所述方法，从化合物44制备而得而得的化合物。

(u)按实施例10所述方法，从化合物46制备而得而得的化合物。

(v)按实施例6所述方法，从化合物48制备而得而得的化合物。

(w)按实施例2所述方法，从制备2.18获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(x)按实施例1所述方法，从制备2.19获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(y)按实施例6所述方法，从化合物52制备而得而得的化合物。

(z)按实施例4步骤A‘和B’所述方法，从制备2.7获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

(aa)按实施例13所述方法，从化合物4和相应的醛制备而得而得的化合物。

(bb)按实施例1所述方法，从制备2.23获得的化合物和式(III)所示相应化合物制备而得而得的化合物。

对本发明的化合物进行了生物化学研究。

细胞培养

在涂了胶原的培养瓶(Becton Dickinson，France)中常规培养SH-SY-5Y株(人神经母细胞瘤)，培养基为DMEM培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’sMedium，Gibco BRL，France)，含5％FCS(胎牛血清)(BoehringerMannheim，Germany)、丙酮酸钠(1mM)、抗-PPLO(5ml)(抗支原体制剂：用生理盐水配制，6000μg/ml)、庆大霉素0.1mg/ml)和谷氨酰胺(4mM)。

常规培养贮备株SK-N-BE(人神经母细胞瘤)和表达人P75^NTR受体的克隆Bep 75(SK-N-BE Bep 75)，培养基为DMEM培养基，含FCS(5％)、丙酮酸钠(1mM)、抗-PPLO(5ml)、庆大霉素(0.1mg/ml)和谷氨酰胺(4mM)。

¹²⁵I-NGF与p75^NTR受体结合的研究

按照Weskamp(Neuron，1991，6：649-663)所述方法，在二株细胞SH-SY-5Y和SK-N-BE Bep75的细胞悬液上进行了¹²⁵I-NGF(标记了放射性碘125的神经生长因子)的结合研究。通过测定不存在未标记NGF(1μM)时细胞预培育37℃时1小时后的总结合率来确定非特异性结合。从总结合与非特异性结合测定值之差计算出特异性结合。采用0.3nM浓度的¹²⁵I-NGF进行竞争性实验。本发明化合物对¹²⁵I-NGF结合p75^NTR受体的50％抑制浓度(IC₅₀值)很低，在10^-6-10^-11M。

细胞凋亡的测定

在直径35mm的平皿(Biocoat collagen I)中在含5％FCS的DMEM培养基中建立细胞(人神经母细胞瘤细胞株SH-SY-5Y和SK-N-BE Bep 75)24小时。除去培养基，用PBS(Dulbecco’s磷酸缓冲盐水)淋洗细胞，在存在或没有本发明化合物时加入新鲜的含5％FCS的培养基或含10ng/ml NGF的培养基。在处理细胞株SH-SY-5Y后48小时和处理细胞株SK-N-BE Bep 75后24小时，通过定量测定与DNA片段相结合的胞浆组蛋白，来测定凋亡水平(细胞死亡检测ELISA，Boehringer Mannheim，Germany)。凋亡水平表示为寡聚核小体的量/105细胞±SD。每一个值对应于三次以上独立实验的9个实验点的平均值。式(I)化合物显示了抑制NGF-诱导凋亡的活性，其IC₅₀值在10^-6-10^-11M。

因此，本发明的化合物对p75^NTR受体的结合，一方面导致从生化水平上抑制了神经营养蛋白诱导的该受体二聚化，另一方面导致在细胞水平上抑制了p75^NTR受体导致所介导的前凋亡作用。

因此，本发明的化合物可用于制备药物，具体说是用于预防或治疗p75^NTR受体参与的任何病理过程的药物。

因而，另一方面，本发明提供包含式(I)化合物或其加成盐、药学上可接受的酸，或式(I)化合物的溶剂合物或水合物的药物。

因此，本发明的化合物可用于人或动物，以治疗或预防各种p75^NTR依赖性疾病，例如中枢或外周神经退行性疾病如老年性痴呆、癫痫、早老性痴呆、帕金森氏病、享亭顿氏舞蹈病、唐氏综合征、朊病毒病、遗忘症、精神分裂症、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、心血管疾病如局部缺血后心脏损伤、心肌病、心肌梗塞、心功能不全、心脏局部缺血、脑梗塞、外周神经疾病(如糖尿病性、创伤性或医源性)、眼神经和视网膜损伤、脊索损伤和颅脑损伤、动脉粥样硬化症、狭窄、瘢痕形成、脱发。

本发明的化合物也可用于治疗癌症，如肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、小肠癌、结肠癌、乳腺癌，治疗肿瘤转移和白血病。

本发明的化合物也可用于治疗慢性神经性和炎症性疼痛，治疗自身免疫病如类风湿性关节炎。

本发明的化合物也可用于治疗骨折，和治疗或预防骨病如骨质疏松。

另一方面，本发明涉及含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物含有有效量的至少一种本发明化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，及至少一种药学上可接受的赋形剂。

根据药物的形式和所需的给药方式，从本领域技术人员已知的常规赋形剂中选择所述赋形剂。

在口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠内给药的本发明药物组合物中，上述式(I)所示活性化合物，或其盐、溶剂合物或水合物，作为与常规药物赋形剂的混合物，可以单位剂量形式给予动物和人，来预防或治疗上述疾病或疾患。

给药的适当单位剂量形式包括口服给药的形式，如片剂、软或硬的明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬液，舌下、口颊、气管内、眼内或鼻内给药的形式，吸入给药的形式，外用、透皮、皮下、肌肉内或静脉内给药的形式，直肠内给药的形式和植入形式。对于外用，本发明的化合物可作为霜剂、凝胶、油膏或洗剂使用。

例如，本发明化合物的给药剂型是片剂时，可含有以下组分：

本发明化合物： 50.0mg

甘露糖： 223.75mg

交联焦糖钠(croscaramellosesodium) ： 6.0mg

玉米淀粉： 15.0mg

羟丙基甲基纤维素： 2.25mg

硬脂酸镁： 3.0mg

对于口服，每天给予的活性成分的剂量可以是0.01-100mg/kg，以单剂或分剂给予，优选0.02-50mg/kg。

对于具体病例，较高或较低剂量可能是适当的，这些剂量也在本发明的范围之内。按照常规，各个病人的合适剂量应由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应决定。

本发明另一方面还涉及治疗上述疾病病理情况的方法，该方法包括给予病人有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂合物。

Claims

1.通式(I)所示化合物，

其中：

-n是1或2；

-p是1；

-R₂代表氢原子或卤原子；

-R₄代表选自下式基团的芳香族基团：

-R₅代表氢原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷基羰基；

-R₆和R₇各自独立地代表氢原子或(C₁-C₄)烷基；

-R₈代表氢原子或(C₁-C₄)烷基；

-R₉代表(C₁-C₄)烷基或-(CH₂)_m-NR₆R₇基团；

-m是1、2或3；

-R₁₀和R₁₁各自独立地代表氢原子或(C₁-C₄)烷基；

-R₁₂和R₁₃各自独立地代表氢原子或(C₁-C₅)烷基；或R₁₃代表-(CH₂)_q-OH基团或-(CH₂)_q-S-CH₃基团；

-q是2或3；

-R₁₄和R₁₅各自独立地代表氢原子或(C₁-C₄)烷基；

-R₁₆和R₁₇各自独立地代表氢原子或(C₁-C₄)烷基；

-或R₁₇代表-(CH₂)_q-NR₆R₇基团；

-或R₁₆和R₁₇和与它们结合的氮原子一起构成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪的杂环，所述杂环的第4位未被取代或被(C₁-C₄)烷基取代；

所述化合物以碱形式或酸加成盐形式存在，或以水合物或溶剂合物形式存在。

2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于：

3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于：

-R₃代表氢原子、羟基、甲氧基、乙酰氧基甲基、羟甲基、二甲基氨基、乙酰氨基、氨基甲基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、异丙氨基甲基、N-甲基异丙氨基甲基、异丁氨基甲基、N-甲基异丁氨基甲基、异戊氨基甲基、N-甲基异戊氨基甲基、氨基羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基；或R₃在与它结合的碳原子和邻近的哌啶环碳原子之间构成双键；

4.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于：

-R₄代表2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-三氟甲基-2-吡啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3，5-二氯-4-吡啶基、2-吡嗪基、5-氯-2-吡嗪基、6-氯-2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-三氟甲基-2-嘧啶基、6-氯-2-嘧啶基、4-嘧啶基、6-氯-4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、6-氯-3-哒嗪基、4-哒嗪基、3(2H)-哒嗪酮-5-基或3(2H)-哒嗪酮-4-基，

5.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于：

其中，

-n是1或2；

-p是1；

6.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于：

-n是1；

-p是1；

-R₃代表羟基、二甲基氨基、氨基甲基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、异丙氨基甲基、异丁氨基甲基、异戊氨基甲基、N-甲基异戊氨基甲基或氨基羰基；或R₃在与它结合的碳原子和邻近的哌啶环碳原子之间构成双键；

-R₄代表2-吡嗪基、4-嘧啶基、3(2H)-哒嗪酮-5-基或5-三氟甲基-2-吡啶基，

7.如权利要求1所述式(I)中n＝1的化合物的制备方法，其特征在于：

a1)将下式(IIa)化合物

其中，R₁、R₂和R₃如权利要求1中式(I)化合物所定义，Hal代表卤原子，条件是当R₃含有可受到保护的羟基或胺功能团，与下式(III)化合物反应，

其中，p和R₄如权利要求1中式(I)化合物所定义；

b1)R₃中的羟基或胺功能团脱保护后，获得式(I)化合物。

8.如权利要求1所述式(I)中n＝2的化合物的制备方法，其特征在于：

a2)将下式(IIb)化合物

其中，R₁、R₂和R₃如权利要求1中式(I)化合物所定义，条件是当R₃含有可受到保护的羟基或胺功能团，与下式(III)化合物反应，

其中，p和R₄如权利要求1中式(I)化合物所定义；

b2)R₃中的羟基或胺功能团脱保护后，获得式(I)化合物。

9.如权利要求1所述式(1)中R₃代表基团-CH₂NR₁₂R₁₃，而R₁₂和R₁₃各代表氢原子的化合物的制备方法，其特征在于：

a3)将下式(IIc)或(IId)化合物

其中，R₁和R₂如权利要求1中式(I)化合物所定义，Hal代表卤原子，与下式(III)化合物反应，

其中，p和R₄如权利要求1中式(I)化合物所定义；得到式(Ia)化合物；

b3)还原式(Ia)化合物的氰基，产生如权利要求1所述式(I)中R₃＝CH₂NH₂的化合物。

10.通式(Ia)化合物

其中，

-n是1或2；

-p是1；

-R₂代表氢原子或卤原子；

-R₄代表选自下式基团的芳香族基团：

所述芳香族基团是未被取代、被独立地选自卤原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、三氟甲基的取代基所单取代或双取代的；

11.一种药物，其特征在于，它包含权利要求1-6任一项所述的式(I)化合物，或该化合物与药学上可接受的酸形成的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂合物。

12.一种药物组合物，其特征在于，它包含权利要求1-6任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

13.如权利要求1-6任一项所述的式(I)化合物在制备用于预防或治疗中枢或外周神经退行性疾病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、心血管疾病、外周神经疾病、眼神经和视网膜损伤、脊索损伤和颅脑损伤、动脉粥样硬化症、狭窄、瘢痕形成、脱发、癌症、肿瘤、转移和白血病、慢性神经性和炎症性疼痛、自身免疫病、骨折、骨病的药物中的用途。