TWI283575B

TWI283575B - Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent

Info

Publication number: TWI283575B
Application number: TW090126893A
Authority: TW
Inventors: Yoichi Ozawa; Kentaro Yoshimatsu; Junko Kai
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2000-10-31
Filing date: 2001-10-30
Publication date: 2007-07-11
Also published as: KR20030046475A; EP1331005A4; CA2427617A1; ATE322264T1; AU1099302A; US20030215523A1; JP4167898B2; JPWO2002036117A1; NZ524975A; CN1473041A; EP1331005B1; DE60118590D1; DE60118590T2; KR100829875B1; WO2002036117A1; US20040002505A1; US20040224972A1; CA2427617C; AU2002210993B2; CN1196484C

Description

1283575 A7 B7 五、發明説明（一產業上之利用範筹本發明係關於一種新穎的醫藥組合物，其特徵為由可做為抗癌劑之化合物，尤其是N-(3-氯-1H-吲哚丨基）冰胺磺醯基苯％醯胺或其之藥理學上容許之鹽，與其他抗癌劑組合而成。先前技術先可被用來做為癌之化學治療劑者，雖有烷化劑如環磷醯胺，代謝拮抗劑如胺甲蝶呤及氟尿嘧啶，抗生物質如阿黴素、為裂黴素及博來黴素，來自植物之長春新驗及埃投波塞德（etoposide)，以及金屬錯合物如順氯銨鉑等多種藥劑，但任一種之抗腫瘤效果均不充分，因而亟望開發新的抗腫瘤劑。另一方面，本發明者初次成功地合成全然新穎的芳香族 %醯胺或芳香族磺酸酯系化合物，以及出乎意料之外地發現該化合物顯示優異的抗腫瘤活性，而提供顯示新穎作用機序之有用抗腫瘤劑（特開平7-1657〇8號公報）。更特定而言，下式（II)表7F足N-(3-氣-1H-啕哚-7-基>4-胺磺醯基苯磺醯胺[以下，稱為「E7070」]對於各種類型之腫瘤顯示活性而非常有用0

某種化合物雖對某種癌有效，但對其以外之癌有效率常相當低。又，只投與單獨之成分常無法得到充分之效果。亦

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1283575 A7 B7 五、發明説明（3 ) 上述化合物（I)或其之鹽與從下列者所選出之至少一種物質 (物質（III))組合而成：（a)伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物，（b)絲裂黴素C，（c) 5-氟尿嘧啶，（d)順氯胺始，（e)去氧二氟胞茫鹽酸鹽，（f)阿黴素，（g)紫杉醇以及⑻上述⑷至（g)之鹽；（2)上述（1)記載之醫藥組合物中，在上述式（I)中，A環為各可具有取代基之苯或吡啶，B環為可有取代基之苯，C環為可有取代基之吡咯，W為單鍵，以及X及Z為-NH- ; (3)上述（1)記載之醫藥組合物，其為抗癌劑；⑷上述(3)記載之醫藥組合物，其特徵為由N-(3-氯-1H-啕哚-7-基）-4-胺磺醯基苯磺醯胺(E7070)或其鹽，與從下列者所選出之至少一種物質組合而成··（a)伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物，⑻絲裂黴素C，（c) 5-氟尿嘧啶，⑼ 順氯胺銘，（e)去氧二氟胞茹鹽酸鹽，⑴阿黴素，（g)紫杉醇以及⑻上述⑷至（g)之鹽；（5)上述（3)記載之醫藥組合物，其特徵為由E7070或其鹽，與伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽組合而成；（6)上述（3)記載之醫藥組合物，其特徵為由 E7070或其鹽，與絲裂黴素C或其鹽組合而成；（7)上述（3)記載之醫藥組合物，其特徵為由E7070或其鹽，與5-氟尿嘧啶或其鹽組合而成；（8)上述（3)記載之醫藥組合物，其包含E7070或其鹽以及順氯胺鉑或其鹽；（9)上述（3)記載之醫藥組合物，其包含E7070或其鹽以及去氧二氟胞芬鹽酸鹽或其鹽；（10)上述（3)記載之醫藥組合物，其包含E7070或其鹽以及阿黴素或其鹽；（11)上述（3)記載之醫藥組合物，其包含E7070或其鹽以及紫杉醇或其鹽；（12)上述（3)記載之醫藥組合物，其包含 E7070或其鹽，伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽，以及順本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 4 五、發明説明（氯胺始或，、皿，（13)上述(3)記載之醫藥組合物，其特徵為由 E7070或其鹽’伊利嗓泰肯鹽酸鹽三水合物，&氣尿嘧啶或其鹽以及順氯胺舶或其鹽組成；㈣—種E7請或其鹽之用途， f被用於製造與從⑷伊利嗓泰肯鹽酸鹽三水合物，⑻絲裂徽素C (c) 5氟尿喃呢，（d)順氯胺始，⑻去氧二氣胞贫鹽酸鹽，⑴阿黴素’（g)紫杉醇以及⑻上述⑻至(g)之鹽中所選出足至少一種物質組合而成之醫藥組合物；（15) 一種從⑷伊利讀肯鹽酸鹽三水合物，（b)絲裂徽素C，（c)5_氣尿_，順氯胺鉑，（e)去氧二氟胞苷鹽酸鹽，①阿黴素，⑻紫杉醇以及⑻上述⑻至(g)之鹽中所選出之至少一種物質之用途，其被用賴造與E7_或其鹽组合而成之醫藥组合物；⑽ E7070或其鹽與從⑻伊利隹泰肯鹽酸鹽三水合物，⑼絲裂黴素C，⑷5-說尿喃咬，⑷順氯胺銘，（e)去氧二氟胞芬鹽酸鹽 = (f)阿Μ素’（g) f·杉醇以及(h)上述⑷至⑻之鹽中所選出之土少-種物質在製造癌之預防劑或治療劑上之用途；(口) 一種癌之預防或治療之方法，其特徵為將有效量之上述附載之醫藥組合物投與患者；⑽—種癌之預防或治療之方法，其特徵為將E7070或其鹽投與患者，之後經過—料間後，將從⑻伊㈣泰肯鹽酸鹽三水合物，⑻絲裂黴素C M :尿嘧哫，⑷順氯胺始，(e)去氧二氟胞茌鹽酸鹽，⑺阿黴素’（g)紫杉醇以及⑻上述⑻至(g)之鹽中所選出之至少一種物貝投與上述患者；⑽一種癌之預防或治療之方法，其特倣為將從⑻伊利嗓泰肯鹽酸鹽三水合物，⑼絲裂黴素c，⑷ -既尿嘴喷，（Φ順氯胺銘’（e)去氧二氟胞芬鹽酸鹽，⑺阿 -8 - 本紙張尺^Α·(21ϋΧ297公釐） 1283575 A7 B7 五、發明説明（5 ) 黴素，（g)紫杉醇以及⑻上述⑷至（g)之鹽中所選出之至少一種物質投與患者，之後經過一定時間後，將E7070或其鹽投與上述患者；（20) —種醫藥品套組，其將上述磺醯化合物（I) 及上述物質（III)同時或分別以有效量投與患者；（21) —種醫藥品製品，其由上述磺醯化合物（I)與上述物質（III)組合而成 ;(22) —種組合，其由上述磺醯化合物（I)與上述物質（III)組合而成；（23) —種癌之預防或治療方法，其將上述磺醯化合物 (I)及上述物質（ΙΠ)同時或分別以有效量投與患者；以及（24) — 種醫藥組合物，其包含有效量之上述磺醯化合物（I)及上述物質（III)。本發明之醫藥組合物，化合物在製造醫藥組合物上之用途，預防或治療方法，醫藥品套組，醫藥品製品及組合分別用下述方法實施。下文將說明本發明說明書中記載之記號及用語等之意義，以及將詳細說明本發明。在本說明書中，化合物之構造式，為了方便雖可以一定之異構體表示，但是本發明之醫藥組合物所含有之化合物不限於該方便之結構式所記載者，不用說該等化合物當然包含構造上所產生之全部幾何異構體、基於不對稱碳之光學異構體、旋轉異構體、立體異構體及互變異構體等異構體，以及該等異構體之混合物。又，上述化合物，雖然存在結晶多形性，但同樣地沒有限定，任一者之結晶形可為單一或結晶形混合物。再者，上述化合物可為無水物或水合物，任一者皆被包含在本說明書之申請專利範圍内。依照本發明 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283575 五、發明説明（ =醫藥組^物雖顯示強抗腫瘤活性，但亦包含在身體内接又氧化還原水解及結合等代謝後顯示抗腫瘤活性之上，化合物衍生物。再者，本發明亦包含在身體内接受氧化、還原及水解等代謝後生成本發明之組合物中之化合物之化合物。化一在本說明書中使用之「單環式芳香環或二環式芳香環」表錢數為6至14之單環式或二環式芳香族煙環，或者含有從n 、〇及S選出之i個以上之雜原子之芳香族雜環。該基之較佳例子例如為苯基、印基、以基、2-茶基、甘菊環基 '庚搭婦基：環戊垸并環辛缔基、苯并環辛缔基”比哈基”比啶基、哈呼基、喷咬基”比呼基、三峻基、四峻基、苯并二峻基★坐基、咪咬基、苯并咪絲 '啊基 '異賴、♦呆啡基、嗓呤基、+坐基、心林基、異+林基、峻呼基、吹哨基 ' 峰咬基、啥心木基”奎如林基、和林基 '喋咬基、、咪峻并三呼基”㈣并心井基、咪嗤^比咬基、咪峻并嗯呢基”比吐并峨唉基、Β塞吩基、苯并喧吩基”夫喃基”比喃基、環戊并,比喃基、苯并吱喃基、異苯并咬喃基、心坐基、異‘坐基、苯并心坐基、苯并喧二。坐基、豈巧吐基、吱咕基、十坐基、異号咬基' 笨并十坐基…号二峻比唆并十圭基、咪吐并心坐基' 屢吩并咬喃基、咬喃幷Ρ比嘻基及Ρ比咬并η号呼基等。在本發明說明書中，所謂「6員不飽和烴環」表示一部分可被氯化之苯環，所謂「含有1個氮原子之不飽和雜環」表不一邵分可被氫化之吡啶環。 -10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 X 297公釐） 1283575

在本發明說明書中，所謂「含有丨或2個氮原子之5員雜環」表示各有一部分可被氫化之p比嘻、p比嗤或咪坐。在本發明說明書中使用之A環之定義中，所謂「可有取代基」中之「取代基」較佳指丨至3個取代基，有複數個取代基之場合，該等取代基之定義個別獨立。該取代基中之較佳例子例如為：（1)可被碳數1至6之低碳烷基或碳數3至8之低碳環烷基取代之胺基，（2)碳數1至6之低碳烷基，⑶碳數丨至6 足低碳垸氧基，⑷羥基，（5)硝基，（6)硫醇基，（7)氰基，⑻ 礙數1至6之低碳烷硫基，（9)鹵素，（1〇卜a-b [式中，a為單鍵、-(CH2)k-、-〇-(CH2)k-、-S-(CH2)k-或-N(R3HCH2)k-{k表示 1至 5之整數，R3表示氫原子或碳數丨至6之低碳烷基};以及1)為-〇9[2_(1 { d表π可被碳數1至6之低碳烷基取代之胺基、鹵素、羥基、碳數1至6之低碳烷硫基、氰基或碳數丨至6之低碳烷氧基 ’（11) -a-e-f [a表示與上述定義相同之意義；e表示名〇_或-S〇2-，以及f表示可被碳數1至6之低碳烷基或碳數丨至6之低碳烷氧基取代之胺基、碳數1至6之低碳烷基、三氟曱基、_(CH2)m七或-N(R4)-(CH2)m-b { b具有與上述定義相同之意義，R4表示氫原子或碳數1至6之低碳烷基，以及m表示1至5之整數}]，（12) -a-g-h [a表示與上述定義相同之意義；g表示-〇：(>或;以及h 表不可被取代之胺基、羥基、碳數1至6之低碳烷基、碳數1 至6之低碳坑氧基、-(CH2)n-b或-N(R5HCH2)n-b { b具有與上述定滅相同之意義’ R5表示氫原子或碳數丨至6之低碳烷基，以及η 表示1至5之整數Π，（丨3) -a-N(R6)-g-i [a及g各具與上述者相同之意義’ R6表示氫原子或碳數丨至6之低碳烷基，丨表示氫原子 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(Cns) A4規格(210X297公爱) 1283575 A7 B7

五、發明説明（、石反數1至6之低碳燒氧基或f{ f表示與上述者相同之音義} (I4) -a-N(R7)-e-f [ a ’ e及f各具與上述者相同之意義，r7表示氣原子或碳數1至6之低碳烷基]，（15) -(CH2)p-j-(CH2)cfb [ j表示〇或 S，b具有與上述定義相同之意義，p及q各獨立表示1至$之整數]等基，。 ^ 又，在上述取代基中，胺基被2個烷基取代之場合，可與該等燒基彼此結合一起形成5或6員含氮環。 A環，若為以羥基或硫醇基作為取代基之含氮雜環，則藉由互變異構構造可分別形成酮基及硫酮基。在本發明說明書中使用之B環及C環之定義中，所謂「可有取代基」中之「取代基」較佳指1或2個取代基，有複數個取代基之場合’該等取代基之定義個別獨立。又B環及c環中之取代基相互獨立。該取代基中之較佳例子例如為：齒素、氰基、碳數為1至6之低碳烷基、碳數為1至6之低碳烷氧基、輕基、酮基、-CO-i* [r表示氫原子、可被碳數為1至6之低碳烷基取代之胺基，碳數1至6之低碳烷基、碳數為丨至6之低碳烷氧基或羥基]、可被碳數為1至6之低碳烷基取代之胺基及三氟甲基等。在本說明書中所謂「低碳燒基」表示碳數1至6之燒基，其之較佳例子例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、ΐ5μ二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、μ乙基丙基、2_乙基丙基、正己基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-二甲丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,1-二甲 -12 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1283575 A7 B7 五、發明説明（9 ) 基丁基、1，2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、二甲基丁基、2,3-一甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基及3-甲基戊基等直鏈或分枝鏈烷基；較佳之例子為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基等；更佳之例子為甲基、乙基、正丙基及異丙基等。在本說明書中使用之「低碳環烷基」表示3至8個碳原子構成之環烷基，較佳之基例如為環丙基、環丁基、環戊基、環己基 '環庚基及環辛基等。在本i明書中使用之「Ck烷氧基」表示碳數丨至6個之烷氧基，較佳之基例如為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第二丙氧基、正丁氧基、異丁.氧基、第二丁氧基、第三I氧基、正戊氧基、異戊氧基、第二戊氧基、正己氧基兴己氧基、U-二甲基丙氧基、匕^二甲基丙氧基、二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、i•甲基么乙基丙氧基、i•乙基_ 2-甲基丙氧基、u，2_三甲丙氧基、1山二甲基丁氧基、以二甲基丁，基、2,2·二甲基丁氧基、2,3·二甲基丁氧基、I，〕·二甲基丁乳基、2-乙基丁氧基、！，3•二甲基丁氧基、}甲基戊氧基及3-甲基戊氧基等，最適合者為甲氧基及乙氧基。在本發明說明書中使用之「南素基」表之基:如氣、氯、漠及琪，最佳者為氣、氯及漠。、原子在依本發明之醫藥組合物所含之化合物 …但最佳化合物為N伽㈣一= 醃基丰％醯胺或其藥理學上容許之鹽。，、在本务明況明書中，N-(3备1Η· ♦朵_7_基)冰胺續酿基苯磺 -13 本紙張尺度制 10X297 公釐） 1283575 A7 B7 五、發明説明醯胺及E7070為式（II)表示之化合物：

(Π) H2Nf~^y 在本發明說明書中，伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物（CPT-11 ; [1，4’ ·聯六氫吡啶]-Γ -羧酸⑸_4，11-二乙基-3,4，12，14-四氫-4-羥基-3，14-二酮基-1H-吡喃-[3,，4，： 6,7] 畊并[l，2-b]喹啉-9-基酯鹽酸鹽三水合物）為以下式表示之化合物：

〇 -HCI 3H20 0^ 在本說明書中’絲裂黴素 C (MMC ; [ laS-(laa，8β，8aa，8ba)] -6-胺基-8-[[(胺羰基）氧]甲基]-1，ia，2, 8, 8a，8b-六氫-8a-甲氧基-5-甲基氮雜環丙烷[2’，3，： 3, 4]吡咯并[l，2-a]啕哚-4,7-二酮）為下式表示之化合物： 0

-14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1283575

酮）為下式表示之化合物：

0 HN

F 0 人 fsr Η 順氯胺鉑（CDDP(順式-二胺二氯鉑）)為在本發明說明書中下式表示之化合物： C! :'ρ^ΝΗ3 〜、nh3 在本發明忒明書中，去氧二氟胞誓鹽酸鹽(2,-去氧-2, ,2,-二氟-胞菩鹽酸鹽）為如下式表示之化合物：

NHg 0H p -HC1 在本發明說明書中，14_羥基柔紅黴素（阿黴素，1〇_[卜胺基-2,3,6-三去氧-α-L·吡喃己糖型來蘇糖基）氧]_7,8,9,1〇_四氫· 6,8，11-三羥基冬(經乙醯基）小甲氧基#心順式“π•并四苯二酮）為如下式表示之化合物： -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283575 A7 B7 五、發明説明（12 )

在本發明說明書中，紫杉醇(Paclitaxel ; (2R，5R，7S，10R, 13S)-10,20-貳（乙醯氧基）-2-芊醯氧基-1，7-二羥基-9-酮基-5,20-環氧紫杉-11-晞-13-基（3S)-3-苄醯胺基-3-苯基-D-乳酸鹽）為下式表示之化合物： Ο

鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、重碳酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽等無機酸加合鹽；乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽及三氟乙酸鹽等有機羧酸加合鹽；甲磺酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及牛磺 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1283575 A7 B7 五、發明説明（13 ) 酸鹽等有機磺酸之加合鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、普魯卡因鹽、皮考啉鹽、二環己胺鹽、N，N’ -二芊基乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、參 (羥甲胺基）甲烷鹽及苯乙基芊胺鹽等胺之加合鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽、絲胺酸鹽、甘胺酸鹽、天冬胺酸鹽、穀胺醯胺酸鹽等胺基酸加合鹽。上述化合物（I)，例如為依照特開平7-165708及W0 95/07276等記載之方法而製造。 N-(3-氣-ΙΗ-Θ丨嗓-7-基）-4-胺續酿基本續酸胺(E7070) ’可精由公知之方法（WO95/07276或特開平7-165708號公報中之實施例19) 或依照此等之方法而合成。 CPT-11、絲裂黴素C、5-氟尿嘧啶、順氯胺鉑、去氧二氟胞甞鹽酸鹽、阿黴素及紫杉醇之任一者為公知化合物，其分別可藉由公知之方法或依照此等之方法而製造。在上述各製程中之原料化合物及各種試藥可形成鹽及水合物，且均隨著起始原料及使用之溶媒而異，又，只要不會抑制反應將無特殊之限定。關於所使用之溶媒，隨著起始原料及試藥等而異，又，不用說若未抑制反應且能將原料物質溶解至某一程度，將無特殊限定。化合物以游離體得到之場合，可以依照習用方法變換為藥理學上容許之鹽之狀態。又，得到之各種異構體（例如幾何異構體、基於不對稱碳之光學異構體、旋轉異構體、立體異構體及互變異構體等）可藉由使用各種層析法（例如薄層層析、管柱層析及氣相層析等）而精製及單離。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283575

在本發明說明書中，所謂「抗癌劑」意指針對腫瘤，尤其 ^惡性腫瘤所用之藥劑。依照本發明之醫藥組合物或抗癌 Μ可冶療或預防之癌疾病，例如為腦腫瘤、頭頸部癌、食逼癌、胃癌、大腸癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、皮膚 2、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、膀胱癌、淋巴瘤及白血病等。依照本發明之醫藥組合物或抗癌劑在哺乳類（例如人類小乳、大鼠、土撥鼠、兔子、狗、馬及猴子等）之癌疾病，尤其是人類之癌疾病之治療或預防上有用。依照本發明之「組合而成之醫藥組合物」及「包含χχ之醫藥組合物」分別意指將2種以上之有效成分物質或醫藥組合物組合而成之「醫藥組合物」；該「醫藥組合物」，可以調 =成含有2種以上有效成分物質之單劑投與，亦可以分別調製成2種以上之醫藥組合物同時併用投與，亦可分別調製成2 種以上之醫藥組合物，然後以投與其中之一醫藥經過一定時間後再投與另-醫藥之形態而併用投與。依照此等投與形態之醫藥組合物全部被包含在本發明之「醫藥組合物」中。又，對於2種以上醫藥組合物組合之較佳成分比無限定，適罝即可。績酿化合物（I)與物質（m)之合劑之比率，舉例言，若以臨床3星期之總投與量為準計#，則相對於Ε7〇7〇等磺醯化合物（I)或其鹽丨重量％ ,伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物 f其鹽為0·26至L0重量％，絲裂黴素〇或其鹽為〇力口至〇〇68重里％ ’ 5-氟尿口密呢或其鹽為3 7至15重量％，順氯胺始或其鹽為？71至0.29重量％，去氧二氟料鹽酸鹽或其鹽初至以重量％，阿黴素或其鹽（較佳為鹽酸鹽）為〇〇42至〇17重量％ , -18- 本紙張尺度適财@ @家標準(CNS) Μ規格(21QX297公爱)—-------- 1283575 A7 ' B7 五、發明説明（15 ) 以及紫杉醇或其鹽為0.15至0.60重量％。依照本發明之「醫藥組合物」之較佳例子之一例為由N-(3-氯-1H-啕哚-7-基）-4-胺磺醯基笨磺醯胺(E7070)或其鹽，與從(1) 伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物，（2)絲裂黴素C，（3)5-氟尿嘧啶， (4)順氯胺鉑，（5)去氧二氟胞甞鹽酸鹽，（6)阿黴素，（7)紫杉醇以及（8)上述（1)至⑺之鹽中所選出之至少一種物質組合而成之醫藥組合物，更佳之例子為以下之醫藥組合物，亦即： (a) E7070或其鹽與伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽組合而成之醫藥組合物， (b) E7070或其鹽與絲裂黴素C或其鹽組合而成之醫藥組合物， (c) E7070或其鹽與5-氟尿嘧啶或其鹽組合而成之醫藥組合物， (d) E7070或其鹽與順氯胺鉑或其鹽組合而成之醫藥組合物， (e) E7070或其鹽與去氧二氟胞甞鹽酸鹽或其鹽組合而成之醫藥組合物， ⑴E7070或其鹽與阿黴素或其鹽組合而成之醫藥組合物， (g) E7070或其鹽與紫杉醇或其鹽組合而成之醫藥組合物， (h) E7070或其鹽，伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽及絲裂黴素C或其鹽組合而成之醫藥組合物， (i) E7070或其鹽，伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽及5-氟尿喊淀或其鹽組合而成之醫藥組合物， (j) E7070或其鹽，伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽及順氯胺鉑或其鹽組合而成之醫藥組合物， -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1283575 A7 B7 五、發明説明（16 ) (k) E7070或其鹽，絲裂黴素C或其鹽及5-氟尿嘧啶或其鹽組合而成之醫藥組合物， ⑴E7070或其鹽，絲裂黴素C或其鹽及順氯胺鉑或其鹽組合而成之醫藥組合物， (m) E7070或其鹽，5-氟尿嘧啶或其鹽及順氯胺鉑或其鹽組，合而成之醫藥組合物， ⑻E7070或其鹽，絲裂黴素C或其鹽，5-氟尿嘧啶或其鹽及順氯胺鉑或其鹽組合而成之醫藥組合物， (ο) E7070或其鹽，伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽，5-氟尿p密咬或其鹽及順氯胺鉑或其鹽組合而成之醫藥組合物， (p) E7070或其鹽，伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽，絲裂黴素C或其鹽及順氯胺鉑或其鹽組合而成之醫藥組合物， (q) E7070或其鹽，伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽，絲裂黴素C或其鹽及5-氟尿嘧啶或其鹽組合而成之醫藥組合物， (r) E7070或其鹽，伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽，絲裂黴素C或其鹽，5-氟尿嘧啶或其鹽及順氯胺鉑或其鹽組合而成之醫藥組合物， (s) E7070或其鹽，伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽及去氧二氟胞替鹽酸鹽或其鹽組合而成之醫藥組合物， (t) E7070或其鹽，伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽及阿黴素或其鹽組合而成之醫藥組合物， (u) E7070或其鹽，伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽及紫杉醇或其鹽組合而成之醫藥組合物， (v) E7070或其鹽，絲裂黴素C或其鹽及去氧二氟胞甞鹽酸 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283575 A7 B7 五、發明説明（17 ) 鹽或其鹽組合而成之醫藥組合物， (w) E7070或其鹽，絲裂黴素C或其鹽及阿黴素或其鹽組合而成之醫藥組合物， (X) E7070或其鹽，絲裂黴素C或其鹽及紫杉醇或其鹽組合而成之醫藥組合物， (y) E7070或其鹽，5-氟尿嘧啶或其鹽及去氧二氟胞苷鹽酸鹽或其鹽組合而成之醫藥組合物， (z) E7070或其鹽，5-氟尿嘧啶或其鹽及阿黴素或其鹽組合而成之醫藥組合物， (aa) E7070或其鹽，5-氟尿嘧啶或其鹽及紫杉醇或其鹽組合而成之醫藥組合物， (bb) E7070或其鹽，順氯胺鉑或其鹽及去氧二氟胞甞鹽酸鹽或其鹽組合而成之醫藥組合物， (cc) E7070或其鹽，順氯胺鉑或其鹽及阿黴素或其鹽組合而成之醫藥組合物， (dd) E7070或其鹽，順氯胺鉑或其鹽及紫杉醇或其鹽組合而成之醫藥組合物， (ee) 7070或其鹽，去氧二氟胞甞鹽酸鹽或其鹽及阿黴素或其鹽組合而成之醫藥組合物， (ff) 7070或其鹽，去氧二氟胞甞鹽酸鹽或其鹽及紫杉醇或其鹽組合而成之醫藥組合物， (gg) 7070或其鹽，阿黴素或其鹽及紫杉醇或其鹽組合而成之醫藥組合物， (hh) E7070或其鹽，絲裂黴素C或其鹽，5-氟尿嘧啶或其鹽 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1283575 A7 B7 五、發明説明（18 ) 及順氯胺鉑或其鹽組合而成之醫藥組合物， (ii) E7070或其鹽，絲裂黴素C或其鹽，5-氟尿嘧啶或其鹽及去氧二氟胞甞鹽酸鹽或其鹽組合而成之醫藥組合物， (jj) E7070或其鹽，絲裂黴素C或其鹽，5-氟尿嘧啶或其鹽及阿黴素或其鹽組合而成之醫藥組合物， (kk) E7070或其鹽，絲裂黴素C或其鹽，5-氟尿嘧啶或其鹽及紫杉醇或其鹽組合而成之醫藥組合物， (11) E7070或其鹽，5-氟尿嘧啶或其鹽，順氯胺鉑或其鹽及去氧二氟胞甞鹽酸鹽或其鹽組合而成之醫藥組合物， (mm) E7070或其鹽，5-氟尿嘧啶或其鹽，順氯胺鉑或其鹽及阿黴素或其鹽組合而成之醫藥組合物， (nn) E7070或其鹽，5-氟尿嘧啶或其鹽，順氯胺鉑或其鹽及紫杉醇或其鹽組合而成之醫藥組合物， (〇〇) E7070或其鹽，順氯胺鉑或其鹽，去氧二氟胞荅鹽酸鹽或其鹽及阿黴素或其鹽組合而成之醫藥組合物， (pp) E7070或其鹽，順氯胺鉑或其鹽，去氧二氟胞荅鹽酸鹽或其鹽及紫杉醇或其鹽組合而成之醫藥組合物，以及 (qq) E7070或其鹽，去氧二氟胞棼鹽酸鹽或其鹽，阿黴素或其鹽及紫杉醇或其鹽組合而成之醫藥組合物。雖可用上述成分構成本發明之醫藥組合物，但當投與該醫藥組合物或抗癌劑時，不限於同時併用投與，亦可以將各成分間隔一定之時間投與而提高相乘效果。具體而言，藉由將E7070或其鹽投與患者，然後經過一定時間後，將從（1)伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物，（2)絲裂黴素C，（3) 5-氟尿嘧啶， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283575 A7

(4)順鼠胺銘，（5)去望-盏此斗從㈠虱一鼠胞甘鹽酸鹽，（6)阿黴素，⑺紫杉醇以及（8)上述⑴至⑺之骑中、，+ A现宁所選出《至少一種物質投與上述心者 < 癌之預防或治療方法，或者藉由將從（1)伊利嗔泰肯鹽酸鹽三水合物，⑺絲裂徽素c ’⑶5-氟尿料，順氯胺銘，(5)錢二_鹽酸鹽，⑹ 阿撤素，⑺紫杉醇以及⑻上述⑴至⑺之鹽中所選出之至少 -種物頁投與患者’然後經過一定時間後，將E·或其癌 U述心者（癌（預防或治療方法可以提高相乘效果，該預防或治療方法亦被包含於本發明中。又在^述預防或冶療方法中，為了每隔一定間隔投與各成分’可藉由使用將E7070或其鹽，與從⑴伊利唉泰肯鹽酸鹽三水合物，（2)絲裂黴素C，（3)q尿㈣，（4)順氯胺舶， (5)去氧二氟胞#鹽酸鹽，⑹阿黴素，⑺紫杉醇以及⑻上述⑴至（取鹽中所選出之至少—種物質以有效量同時或分開投與患者用之醫藥品套组，而得到相乘之抗癌作用，該醫，品套組亦被包含在本發明中。例如，將各成分包裝於小容為中，如被裝填於一體成形之盒中之醫藥品套組。使用本發明之醫藥組合物做為醫藥之場合，未限定特殊之投與形態，可經口或非經口投與。在哺乳類(例如人類、小鼠、大鼠、土撥鼠、兔子、狗、馬及猴子等），尤其是人類之治療及預防上有用。投與量，隨著症狀之程度，患者之年齡、性別、體重及感受性差，投與方法，投與時期，投與間隔，醫藥製劑之性質、調劑及種類，以及有效成分之種類等而異，無特殊限定；例如就E7070或其鹽言之，成人每日劑 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱) 1283575 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 量為5至6000 mg，以50至4000 mg為較佳，以1〇〇至3000 mg為更佳，通常每日投與丨至數次。至於其他成分，舉例言之，每日常用劑量如下：伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物為4〇至15〇 mg/m2 ，絲裂Μ素C為2至40 mg ; 5-氟尿嘧啶為5至20 mg/kg ;順氯胺銷為10至90 mg/m2 ;去氧二氟胞菩鹽酸鹽為5〇〇至12〇〇 mg/m2 ; 阿徽素鹽酸鹽為1〇至60 mg ;紫杉醇為135至21〇 mg/m2 ;此為投與單劑之場合之目標，在本發明中，可以隨著成分之構成適宜增減而投與。例如各成分之成人每日常用劑量可設定為1 至6000 mg之投與量，以1〇至1〇〇〇 mg為較佳，以2〇至3〇〇 ^^為更佳。依版本發明之醫藥組合物之調製，可使用有效成分物質本身，或者與本身公知之藥學容許載體混合，並藉由習用之方法製劑化。較佳之劑型例如為注射劑、錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膜衣鍵、膠囊劑、糖漿劑、含錠、吸入劑、栓劑、軟霄劑、眼款膏劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、濕敷物及洗劑等。可以使用此等製劑化常用之賦形劑、黏合劑、潤滑劑、著色濟、橋味竭臭劑等，以及必要時可以使用女疋劑、乳化劑、吸收促進劑及界面活性劑等，一般而g，將做為醫藥品製劑之原料之成分配合及藉由常用方法製劑化。關於上述製劑化成分，可以使用動植物油（大豆油、牛脂及合成甘油酯等），烴（流動石蠟、角鯊烯及固形石臘等），酯類，由(肉豆寇酸辛醋十二燒基酿及肉莖慧酸異丙醋等），高碳醇（_硬脂醇及二十二垸醇等），碎酮樹脂，㈣油，界面 -24- 1283575 A7 B7 21 五、發明説明（活性劑（脂肪酸聚氧伸乙基酯、脂肪酸山梨醇酐酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸聚氧伸乙基山梨醇酐酯、聚氧伸乙基硬化蓖麻子油及聚氧伸乙基聚氧伸丙基嵌段共聚物等），水溶性鬲分子（羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧乙缔基聚合物、聚乙二醇、聚乙缔基吡咯啶酮及甲基纖維素等），醇（乙醇及異丙醇等），多價醇（甘油、丙二醇、二聚丙二醇及山梨醇等），糖 (葡萄糖及蔗糖等），無機粉體（無水矽酸、矽酸鋁鎂及矽酸鋁等），以及精製水等。為了調整pH值，可以使用無機酸（鹽酸，磷酸等），無機酸之鹼金屬鹽（磷酸鈉等），無機鹼（氫氧化鈉等）’有機酸（低碳脂肪酸、檸檬酸及乳酸等），有機酸之鹼金屬鹽（檸檬酸鈉及乳酸鈉等）以及有機鹼（精胺酸及乙醇胺等）等。又，需要時，可以添加防腐劑及抗氧化劑等。舉例言之，調製口服固形製劑之場合，在主藥中添加賦形劑’以及需要時添加黏合劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑等後，藉由常用方法製成錠劑、膜衣鍵劑、顆粒劑、細粒劑、散劑及膠囊劑等。賦形劑例如可以使用乳糖、玉米救粉、白糖、葡萄糖、山梨醇、結晶纖維素及二氧化石夕等，黏合劑例如可以使用聚乙缔醇、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、經丙基纖維素及經丙基甲基纖維素等，潤滑劑例如可以使用硬脂鉍錢、滑石及石夕石等，著色劑可以使用可被允許加至醫藥品中者，矯味矯臭劑可以使用可可粉末、薄荷腦、芳香酸顆薄荷油、龍腦及桂皮粉末等。不用說當然可以將鍵劑及㈣衣、明膠衣’以及需要時加其他適當的包衣。 -25· 本紙張尺度―^^家標準(CNS) 14規格(210X297公紅 1283575 A7

22 ) 五、發明説明（在周1 /王射劑之場合’視需要可在主藥中添加两調整劑 :/緩衝劑：懸浮劑、助溶劑、安定劑、等張化劑及保存.劑等，以及藉常用方法做成靜脈、皮下及肌肉内注射劑。此時若需要可藉“讀做《結乾燥物。，關於：浮化劑，例如可以使用甲基纖維素、聚山梨酸8〇、 &乙基^、’隹素、阿拉伯膠、西黃耆膠粉末、羧甲基纖維素鈉及聚氧伸乙基山梨醇酐單月桂酸酯等。取關於助溶劑，例如可以使用聚氧伸乙基硬化！麻子油、聚：梨酸80、菸鹼醯胺、聚氧伸乙基山梨醇酐單月桂酸酯、聚乙二醇及蓖麻子油脂肪酸乙酯等。又，關於安定劑，例如可以使用亞硫酸鈉及偏亞硫酸鈉等關於保存劑，例如可以使用對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲鉍乙酯、山梨酸、酚、甲酚及氯甲酚等。藉由本發明，提供一種新穎的併用醫藥組合物，其對於先可不十分有效之癌種類顯示優異的抗腫瘤活性。依照本發明之醫藥組合物在腦腫瘤、頭頸部癌' 食道癌、胃癌、大腸癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、膀胱癌、淋巴瘤及白血病等之預防或治療上有用。與本發明組成物之各單劑以多量投與相比，減少各早劑足量而併用者，各成分之副作用將微不足道，總體副作用亦可以減低，再者，因高價藥物之多量長期使用所造成之費用負擔’可藉併用低廉且效果較大之藥物而減輕。圖式之簡單說明圖1為顯示E7070與CPT-11之相乘效果之圖。縱軸表示比腫 -26- 1283575 A7 B7 五、發明説明（23 ) 瘤體積(RTV)，橫軸表示從投與開始時之日數。圖2為顯示E7070與MMC之相乘效果之圖。縱軸表示比腫瘤體積(RTV)，橫軸表示從投與開始時之日數。圖3之1)，2)及3)為顯示E7070與CPT-11之相乘效果之圖。縱軸表示比腫瘤體積(RTV)，橫軸表示從投與開始時之日數。 3個圖分別顯示1)同時投與E7070與CPT-l 1者，2)投與E7070後，繼而投與CPT-11者，以及3)投與CPT-11後，繼而投與E7070者。圖4為顯示E7070與5-FU之相乘效果之圖。縱軸表示比腫瘤體積(RTV)，橫軸表示從投與開始時之日數。圖5為顯示E7070與CDDP之相乘效果之圖。縱軸表示比腫瘤體積(RTV)，橫軸表示從投與開始時之日數。實施例下文雖列出顯示本發明組合物之有利效果之實施例及試驗例，但彼等為例示之例子，本發明在任何場合均不限於以下之具體例。如上述，依照本發明之組合物，尤其是由E7070或其鹽與從⑴伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物，（2)絲裂黴素C，（3) 5-氟尿嘧啶，⑷順氯胺鉑，（5)去氧二氟胞甞鹽酸鹽，（6)阿黴素，（7)紫杉醇以及⑻上述（1)至（7)之鹽中所選出之至少一種物質組合而成之醫藥組合物，各單劑顯示之抗腫瘤活性相乘地作用而顯示優異的抗腫瘤活性，有無該相乘作用之判定，可以使用二途徑ANOVA法（Two-way ANOVA)進行（例如參照以下之文獻（i)至(邱：⑴在大鼠結腸-腫瘤外植體中5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸及葡萄糖二酸鹽之作用，Cancer Chemother -27- 本纸張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1283575 A7 B7 五、發明説明（） 24

Pharmacol. 1992; 30 (1):25-30 ;⑼在用 onconase (—種抗腫瘤核酸酶）同時治療之抗藥性細胞中長春新鹼細胞毒性之增強’ J Natl Cancer Inst. 1996 Jun 5; 88 (11): 747-53 ; (iii)在老年睪丸切除大鼠中，生長激素及睪固酮對於皮質骨形成及骨密度之作用，Bone，1999 May; 24 (5) : 491-7)。實施例1 [在人類大腸癌HCT15裸鼠皮下移植模型中’ E7070 及CPT-11之併用] 將人類大腸癌株HCT15 (從ATCC購入）在含5%二氧化碳氣體之培育器内，於RPMI 1640 (含10% FBS)中培養至80%匯集，然後藉由胰蛋白酶-EDTA回收細胞，用漢克斯平衡溶液調製成5 X 107個細胞/ml懸浮液，將細胞懸浮液移植至裸鼠體側皮下，每隻0.1 ml。移植後，當平均腫瘤體積成為182 imn3時’ 將E7070以30 mg/kg/曰之量及CPT-11以75 mg/kg/日之量，以單劑或併用之方式投與。E7070，1日1次共投與5日（第1〜5日）；CPT-11，每4日1次，共投與3次（第1，5及9日），從靜脈内投與。從投與開始，以2次/週之頻率，用十進位測徑尺（Mitsutoyo)測定腫瘤長徑及短徑，以及用下式算出腫瘤體積。腫瘤體積=腫瘤長徑(mm) X腫瘤短徑（mm)2/2 又，抗腫瘤效果之判定項目為以下之2項目：

Tx4 :使腫瘤增殖至初期腫瘤體積之4倍所需要之時間（曰數） •，及最小比腫瘤體積(mRTV) ··比腫瘤體積(RTV)*之最小值。 * :第η曰之腫瘤體積/初期腫瘤體積。併用群能發揮比兩單劑處理群更優異之抗腫瘤效果’而 _-28- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1283575 A7 B7 五、發明説明（） 25 且，用二途徑ANOVA法觀察到統計上有意義之交互作用之場合，判定具相乘效果。結果如表1及圖1所示。從表1及圖1可以明白E7070與CPT-11之併用，個別之效果相乘地增加，E7070與CPT-11之併用劑顯示為優異之抗癌劑。實施例2 [在人類大腸癌HCT15裸鼠皮下移植模型中，E7070 與MMC之併用] 將人類大腸癌株HCT15 (從ATCC購入）在含5%二氧化碳氣體之培育器内，於RPMI 1640 (含10% FBS)中培養至80%匯集，然後藉由胰蛋白酶-EDTA回收細胞，用漢克斯平衡溶液調製成5 X 107個細胞/ml懸浮液，將細胞懸浮液移植至裸鼠體側皮下，每隻0.1 ml。移植後，當平均腫瘤體積成為156 mm3時，將E7070以25 mg/kg/日之量及MMC以4.19 mg/kg/日之量，以單劑或併用之方式投與。E7070，1曰1次共投與5日（第1〜5曰）； MMC，單次（第1日），從靜脈内投與。從投與開始，以2次/週之頻率，用十進位測徑尺（Mitsutoyo)測定腫瘤長徑及短徑，以及用下式算出腫瘤體積。腫瘤體積=腫瘤長徑（mm) X腫瘤短徑（mm)2/2 又，抗腫瘤效果之判定項目為以下之2項目：

Tx 4 :使腫瘤增殖至初期腫瘤體積之4倍所需要之時間（曰數） :及最小比腫瘤體積(mRTV) ··比腫瘤體積(RTV)*之最小值。 * :第η曰之腫瘤體積/初期腫瘤體積。 ' 併用群能發揮比兩單劑處理群更優異之抗腫瘤效果’而且，用二途徑AN0VA法觀察到統計上有意義之交互作用之 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1283575 A7 B7 五、發明説明（場合，判定具相乘效果。結果如表2及圖2所示。從表2及圖2可以明白E7070與MMC之併用，個別之效果相乘地增加，E7070與MMC之併用劑顯示為優異之抗癌劑。· 實施例3 [在人類大腸癌SW620裸鼠皮下移植模型中，E7070 及CPT-11之併用] 將人類大腸癌株SW620 (從ATCC購入）在含5%二氧化碳氣體之培育器内，於RPMI 1640 (含10% FBS)中培養至80%匯集，然後藉由胰蛋白酶-EDTA回收細胞，用漢克斯平衡溶液調製成5 X 1〇7個細胞/mi懸浮液，將細胞懸浮液移植至裸鼠體側皮下’每隻0.1 ml。移植後，當平均腫瘤體積成為226腿3時，將E7070以25 mg/kg/日之量及CPT-11以62.5 mg/kg/日之量，以單劑或併用之方式投與。E7070單劑，1日1次共投與5日（第1〜5曰） ;CPT-11單劑，每4日1次，共投與3次（第1，5及9日），從靜脈内投與。併用係以同時併用（E7070於第1〜5曰投與，CPT-11於第1 ，5及9日投與），E7070先行投與（E7070於第1〜5日投與，CPT-11 於第6 ’ 1〇及14日投與），CPT-11先行投與（E7070於第10〜14曰投與’ CPT-11於第i，5及9日投與）3種時間表投與。從投與開始，以2次/週之頻率，用十進位測徑尺（Mitsutoyo)測定腫瘤長徑及短徑’以及用下式算出腫瘤體積。腫瘤體積=腫瘤長徑(mm) X腫瘤短徑(mm)2/2 又’抗腫瘤效果之判定項目為以下之2項目：

Tx 4 :使腫瘤增殖至初期腫瘤體積之4倍所需要之時間（日數） ;及最小比腫瘤體積(mRTV):比腫瘤體積(RTV)*之最小值。 -30- 本纸银尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1283575 A7 __B7 1、發明説明（27 ) " * :第η日之腫瘤體積/初期腫瘤體積。併用群能發揮比兩單劑處理群更優異之抗腫瘤效果，而且，用二途徑ANOVA法觀察到統計上有意義之交互作用之場合，判定具相乘效果。結果如表3及圖3所示。從表3及圖3可以明白E7070與CPT-11之併用，個別之效果相乘地增加，E7070與CPT-11之併用劑顯示為優異之抗癌劑。又，E7070之投與和CPT-11之投與可為同時，亦可在任一者投與後經過一定時間後投與；又，E7070及CPT-11之任一者先投與均顯示相乘的效果。實施例4 [在人類大腸癌c〇l〇320D. M.裸鼠皮下移植模型中， E7070與5-FU之併用] 將人類大腸癌株C〇1〇320D. M·(從ATCC購入）在含5%二氧化碳氣體之培育器内，於RPMI 1640 (含10% FBS)中培養至80〇/〇匯集’然後藉由胰蛋白酶-EDTA回收細胞，用漢克斯平衡溶液調製成8 X 1〇7個細胞/ml懸浮液，將細胞懸浮液移植至裸鼠體側皮下，每隻0.1 m卜移植後，當平均腫瘤體積成為169腿3 時’將E7070以30 mg/kg/日之量及5-FU以60 mg/kg/日之量，以單劑或併用之方式投與。E7070單劑，1日1次共投與5日（第1〜5曰） ;5-FU單劑，每4日1次，共投與3次（第1，5及9曰），從靜脈内投與。併用係以同時併用（E7070於第1〜5日投與，5-FU於第1， 5及9曰投與），E7070先行投與（E7070於第1〜5日投與，5-FU於第 6，10及14日投與），5-FU先行投與（E7070於第10〜14日投與，5-FU於第1，5及9日投與）3種時間表投與。從投與開始，以2次/ 週之頻率’用十進位測徑尺（Mitsutoyo)測定腫瘤長徑及短徑， _ -31 - 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1283575 A7 B7 五、發明説明（) 2〇以及用下式算出腫瘤體積。腫瘤體積=腫瘤長徑（mm) X腫瘤短徑（mm)2/2 又，抗腫瘤效果之判定項目為以下之2項目：

Tx4 :使腫瘤增殖至初期腫瘤體積之4倍所需要之時間（日數） :及最小比腫瘤體積(mRTV):比腫瘤體積(RTV)*之最小值。 * :第η日之腫瘤體積/初期腫瘤體積。併用群能發揮比兩單劑處理群更優異之抗腫瘤效果，而且，用二途徑ANOVA法觀察到統計上有意義之交互作用之場合，判定具相乘效果·。結果如表4及圖4所示。從表4及圖4可以明白Ε7070與5-FU之併用，個別之效果相乘地增加，Ε7070與5-FU之併用劑顯示為優異之抗癌劑。實施例5 [在人類非小細胞肺癌LU-99裸鼠皮下移植模型中， Ε7070與CDDP之併用] 將人類人類非小細胞肺癌LU-99 (從人類科學研究資源銀行購入）在含5%二氧化碳氣體之培育器内，於RPMI 1640 (含 10% FBS)中培養至80%匯集，然後藉由胰蛋白酶-EDTA回收細胞，用漢克斯平衡溶液調製成6.4 X 107個細胞/ml懸浮液，將細胞懸浮液移植至裸鼠體側皮下，每隻0.1 ml。移植後，當平均腫瘤體積成為114 _ 3時，將E7070以25 mg/kg/曰之量及 CDDP以7.5 mg/kg/日之量，以單劑或併用之方式投與。E7070單劑，1曰1次共投與5日（第1〜5曰）；CDDP單劑，單次（第1曰），從靜脈内投與。併用係以同時併用（E7070於第1〜5日投與，CDDP 於第1日投與），E7070先行投與（E7070於第1〜5日投與，CDDP於 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283575 A7 B7 五、發明説明（29 ) 第6日投與），CDDP先行投與（E7070於第2〜6日投與，CDDP於第 1日投與）3種時間表投與。從投與開始，以2次/週之頻率，用十進位測徑尺（Mitsutoyo)測定腫瘤長徑及短徑，以及用下式算出腫瘤體積。腫瘤體積=腫瘤長徑(mm) X腫瘤短徑(mm)2/2 又，抗腫瘤效果之判定項目為以下之2項目：

Tx4:使腫瘤增殖至初期腫瘤體積之4倍所需要之時間（日數） :及最小比腫瘤體積(mRTV):比腫瘤體積(RTV)*之最小值。 * :第η曰之腫瘤體積/初期腫瘤體積。併用群能發揮比兩單劑處理群更優異之抗腫瘤效果，而且，用二途徑ANOVA法觀察到統計上有意義之交互作用之場合，判定具相乘效果。結果如表5及圖5所示。從表5及圖5可以明白Ε7070與CDDP之併用，個別之效果相乘地增加，又E7070與CDDP之併用劑顯示為優異之抗癌劑。實施例6 [在人類大腸癌HCT15裸鼠皮下移植模型中，E7070 與去氧二氟胞芸之併用] 將人類大腸癌株HCT15 (從ATCC購入）在含5°/。二氧化碳氣體之培育器内，於RPMI 1640 (含10% FBS)中培養至80%匯集，然後藉由胰蛋白酶-EDTA回收細胞，用漢克斯平衡溶液調製成5 X 107個細胞/ml懸浮液，將細胞懸浮液移植至裸鼠體側皮下，每隻0.1 ml。移植後，當平均腫瘤體積成為156 irnn3時，將E7070以25 mg/kg/日之量及去氧二氟胞茹以4.19 mg/kg/日之量，以單劑或併用之方式投與。E7070，1日1次共投與5日（第 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283575 A7 ___B7 五、發明説明（3〇 ) 1〜5日），去氧二氟胞:y：，每3日2次，共投與4次（第丨，4，了及日），靜脈内投與。從投與開始，以2次/週之頻率，用十進位測徑尺(Mitsutoyo)測定腫瘤長徑及短徑，以及用下式算出腫瘤體積。田腫瘤體積=腫瘤長徑(mm) X腫瘤短徑(mj^/2 又’抗腫瘤效果之判定項目為以下之2項目：

Tx 4 ·使腫瘤增殖至初期腫瘤體積之4倍所需要之時間（日數） :及最小比腫瘤體積(mRTV):比腫瘤體積(RjV)*之最小值。 * :第η曰之腫瘤體積/初期腫瘤體積。併用群能發揮比兩單劑處理群更優異之抗腫瘤效果，而且，用二途徑ANOVA法觀察到統計上有意義之交互作用之場合，判定具相乘效果。從上述實驗例可以明白，本發明組合物具有優異的抗腫瘤作用，為有用的抗腫瘤劑。除上述實施例化合物以外，用去氧二氟胞荅鹽酸鹽、阿黴素或紫杉醇檢討併用效果時，顯示同樣優異的抗腫瘤活性，為有用的抗腫瘤劑。有效的癌種類，雖為各成分有效的癌，但隨著本發明組合物之構成而異；再者，藉由本發明之相乘效果而得之效果，由於比各單劑之效果更高，所以沒有特殊限定。 -34 -

1283575 A7 B7 五、發明説明（ 31 a)TX4 :淬蔵焱施鉻㈨贫砮蔵螽鎭澉^4舔泽骑贫碡卜0令s(g)。 b) m (禅、jwRTV :铷二 >rrtls螽鵾錄=民葳螽鎭鎳(RTV*)炒：^ Mi。 * :挪 nIn^s^SI^/贫赛M^ft^。 c) m (铷二 >)RBW :御二 / 鎭14rrb=rrtlt14(RBW)**"鄭、Mi。 ** :瀨ng~fi14/兹齄鵾時。 ()^^^4-i^mRBW~ID^。 d) ： 1 EU51 汗 > ί£5;々91 二二二ΪΒ)。 e) ：伞40涔靼1涔> 凇辉聆3汗(铖1 - 5 - 9ΙΠ)。 f}:lorQ^fiis^卜 RTV。 P § i ^ Lk) 〇 3 3 (TQ OQ || ID ID CPT-11 e) 75mg/kg/日 E7070 d) 30 mg/kg/ 日對照組(無處理）藥劑投與 1.7 士 4.2 17.8 土 1.0 18·7 士 2.0 9.5 士 1.8 , Tx4(0)a) 平均值士 Two way 標準偏差 AN0VA p<0.05 相乘效果 1 1 1 0·83±0·17(10) 1 1 4.41 土 1.02(10)0 - ' ΐ mRTV 平均值士標準偏差 p<0.05 相乘效果 1 1 b) Two way ANOVA 0.85 (7) 0.94(7, 10) 0.92 (7) 0.97 (7, 25) mRBW c) 平均值 ο On ο On ο On 〇 ON 5 j . 鎿立一 > 1^HCT15^lfv^Ti^i燕 - E7070 > CPT-1一邾净宋；|1^荪爵螽涔诈 -35-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283575 A7 B7 五、發明説明（32 ) a)TX4 :淬葳齑 if?l^啟砮slvff^~ tt/f 骑贫难命 S(ID)。 b) m (擲+)RTV :铷+its錄鷂錄 Hrrts澈鷂纬(RTV*)~ 擲、Mi。 * :铖 nB~s^ft 錄 / 贫砮s^ft 錄。 c) m (鄭+)RBW :輙二 >ft14rrCT4bf5(RBW)**炒輙、Mi。 :诞 nEJ-^tf時 / 贫怒 ffl4。()^_^^^Jm§w^IQ^。 d) ： 1 s? % is 5 碎(械一 > 2 二二知 5 EI)。 e) ：邾£冲转(械Is)。 E7070 30mg/kg/In +CPT_11 4.19mg/kg/In MMCO) 4.19mg/kg/In

707°.) 25mg/kg/IB ^ίΆβ3 26.5H-5.3 ΡΛΡ05 P93 01) 0/6 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 16.2&Λ 12·7±2·2 8.7±r9

TX4(EJr) +^^± T wo way $β^ ANOVA

mRTV s -^^{iFfTwo way ANOVA P99 01) 0.93(11) P99 01) mRBWO) 0/6 0/6 0/6 is 1283575 A7 B7 五、發明説明（ a)TX4 b)m (珈二 >)RTV * / c)m (铷V)RBW ** 3 3 淬藏螽蒜隊阼贫笤藏螽ft錄蛉4带泽骑贫难^IS(IQ)。卸二 4t 蔵綠鵾藏=H: At^tt^(RTV *)~ 御、Mi。郝ηΙΠ^蔵綠錄藏/贫赛藏澈錄珠。铷、Mi14rrcv=vrt 鵾14(RBW)**~铷、Mi。铖 ng-^鎭14/啟笤 ffi。 ()迓诹邻菇发mRBW~g+。一辺涔聆一奸-凇涔聆5汗(铖了2二- 4^5ΙΠ)。伞49涔靼1涔-凇涔靼3綷(铖了 5 - 9EJ)。 #4ID辉靼 1汗> 凇涔靼 3;ί$ 6 二0 二4EJ0 lID^:轾 »粦靼 5;i满 10 二一二2 二3^14ΕΟ。 CPT-11 -> E7070 Ε7070 —CPT-11 Ε7070 +CPT-11 +CPT-lle) 〇. 對照組(無處理）藥劑投與 62.5 mg/kg/ 日 e) 25 mg/kg/ 日 g) 25 mg/kg/ 日 d) 62.5 mg/kg/ 日 0 25 mg/kg/ 曰 d) i 62 · 5 mg/kg/ 日 e) 62 · 5 mg/kg/ 日 25 mg/kg/ 日 62·2 士 10·5 65.2 土 8.5 60.0 士 8·4 48.7 士 29.7 30.2 士 6.1 9.0 士 2.2 Tx4(0)a) 平均值土 Two way 標準偏差 AN0VA ρ>0·05 相加效果 ρ>0·05 相加效果 ρ>0.05 相加效果 1 1 1 0.26 土 0·08 0.17土0.09 0·15 士0·02 1 0.76土0.42 (12) - 6.28士4.62 (21) - mRTV 平均值± 標準偏差 ρ<0.05 相乘效果 ρ<0.05 相乘效果 ρ<0·05 相乘效果 1 b) Two way ANOVA 0.95(15) 0.90 (8) 0.86 (8) 0.99 (8) 0.98 (8) 0.90(18) mRBW c) 平均值〇〇 ο 〇〇 ON 〇 is ¢5 籴！ ^ >3^8\¥620桊涔纤^^菡葙眭十-E7070'0^-二邾查^^笨3蛉筘^澈涔米 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1283575 A7 B7 五、發明説明（ 34 a)TX4 :渖蔵螽ifii^贫避蔵螽鵾錄~4雍為骑贫难蛉0令s(EO。b) m(，h)RTV :铷、"ΤΛΜ 螽 ft 錄 4|:蔵錄鎭錄(RTV)*~ 辩、Hi。、 * :辦1113"藏^鵾藏/贫砮藏^鵾藏。 :—：：>。 c) m (铷V)RBW : :t、Mi14vrf:=rrsil4(RBW)**"^t£。 ** :瀨ng^fi時/吉砮鵾畤。()2_ 邻 #i-JmRBW~ID^;:丨：；。d) ： 1 EJ涔靼一奸-凇涔靼5汗9了 2二丄#55。 e) ：#4113¾:靼 1;>>凇辉聆 3;^91-5-9id)。〇 :伞 4113辉转 1 凇涔靼 3;々s6 二 0 二4ΓΕ3)。 g) ： 110涔靼一；7 和涔聆 5;ί 械 10 二一二2 二 3^140)。 1 1 O LO a\ Ο 〇 3 3 CTQ OQ $ CTQ CTQ 13 ID 巴a Ε7070 3Omg/kg/0 d) —5-FU 60mg/kg/日0 Ε7070 30 mg/kg/ 日 d) +5-FU 60 mg/kg/日 e) 5-FUe) 60 mg/kg/日 Ε7070 d) 30 mg/kg/ 日對照組（無處理）藥劑投與 8.6 士 0.89 p>0.05 相加效果 15.2 土 2·6 p>0.05 相加效果 26.0 土 2.1 p<0.05 相乘效果 10.0 土 0.7 - 11.2 士 1.9 - 6.0 士 0.7 一 Tx4(0)a) 平均值土 Two way 標準偏差 AN0VA 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 mRTV b) 平均值土 Two way 標準偏差 AN0VA 0.99(15) 0.99 (8) 0.91 (8) 1 1 1 mRBW c) 平均值 ο ο ON ο 〇〇 ON 〇 as ί 话i存鎿窆卜外私扒雒^320〇.2.桊涔纤^负銥燕眭奇> E7070 ' 5-FU榔#一泛綷宋3^筘爵蟲烊米 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283575 A7 B7 五、發明説明（ a)TX4 :淬簿淼蒜？1^贫砮蔵螽鎭鎳炒4忝^狗贫缔~岑芙1:])。 sm(，HRTV :铷二 >ΛΜ 螽鎭鎳=rrb 藏齑鷂^(RTV)*~ 铷、Hi。 * :铖ng~蔵螽鵾錄/岔荖|1螽鵾錄。=丨：：>邻>扣渔藏澈~态？1。 c)m(^+)§w :擲、Mi14vrb4cvft 時(RBW)i^，Mi。 ** :瀨 nI0^ffl4/贫砮鵡畤。 ()卫> 斗 #i-J mRBW~ID+。 d) ： 13粦靼一汗-is:靼 5綷(挪了 2 二- 4^55。 e) ：邾汗涔笤S1ID)。 f}:邾泞涔笤(¾ 6 0)。 g)二13涔靼 1 £3:笤 5 ;i$T2 二丄^510)。 CDDP -> Ε7070 E7070 —CDDP E7070 +CDDP CDDPe) Ε7070 d) 對照組(無處理） •藥劑投與 7.5 mg/kg/ 日 e) 25 mg/kg/ 日 g) 25 mg/kg/ 日 d) 7.5 mg/kg/日0 < to Ln ^ 3 3 ID四 e - 7.5 mg/kg/ 日 25 mg/kg/ 日 20.3±2.2 28.0 土 8.2 26.0 土 5.1 10.7 土 0.5 18.2 土 2·3 8·3 士 1·2 Tx4(0)a) 平均值土 Two way ί 標準偏差 ANOVA l _ _ __ ρ>0·05 相加效果 p<0.05 相乘效果 p<0.05 相乘效果 I I I 0.99 士 0.21 0.82±0.22 0.97 土 0·21 1 0.75 土 0·16 1 mRTV 平均值士 i 標準偏差 ρ>0.05 相加效果 ρ〉0·05 相乘效果 ρ〉0·05 相加效果 1 I 1 b) Two way ANOVA 0.88 (8) 0.86 (8) 0.82 (8) 0.95(5) ί 1 1 mRBW c) 平均值 1_ 〇 ON 〇 ON 〇 ON ο ON ο ο ΟΝ 5 j # 后$亩 ^5^LU-99^fv^Ti^i^^一卅-E7070 ' CDDP 邾璺δ^率爵爺涔米 -39- 泰紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

Claims

A8 B8 C8 D8 1283 57香090126893號專利申請案中文申請專利範圍替換本(93年3月）六、申請專利範圍一種抗腫瘤或抗癌用之醫藥組合物，其係由式①表示之磺醞胺衍生物，磺酸酯衍生物或彼等之鹽（磺化合物⑴）··

[式中A環為各可具有取代基之單環式芳香環或二環式芳香環；B環為各可具有取代基之6員不飽和烴環，或含有i 個氮原子之6員不飽和雜環；C環為含有丨或2個氮原子之5 員雜環且該C環可具有取代基；w為單鍵或X為 -N (R1)-或氧原子（式中Ri為氩原子或低碳烷基）；γ為碳原子或氮原子；以及Z為-N(R2)-或氮原子（式中R2為氫原子或低碳烷基）；但，在上述定義中，除去下述⑷及(b)情況下之化合物； Ο) A環為4-甲基苯，W為單鍵，X為-NH-，B環為甲氧基苯’且C環為未經取代之咪唑之情況；⑼A環為4-(乙醯胺基）苯或4-胺基苯，W為單鍵，X為-NH-，B環為未經取代之苯，且C環為未經取代之吡唑之情況]，與從⑴伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物（Irinotecan Hydrochloride Trihydrate)，（2)絲裂黴素C，（3) 5-氟尿嘧啶，⑷順氣胺鉑，（5)去氧二氟胞:y：鹽酸鹽（Gemcitabine)，⑹阿黴素（Doxorubicine)，⑺紫杉醇以及（8)上述⑴至⑺之鹽中所選出之至少一種物質（物質（III))組合而成者。 2.如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中在式⑺中，a 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1283575

、申凊專利範圍環為各可具有取代基之苯或吡啶，B環為可有取代基之苯，C環為可有取代基之吡咯，w為單鍵，以及X及z為 -NH- ° 3·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含N-(3-氯-1H-巧％ -7-基胺橫驢基苯績驢胺或其鹽，與從下列者所選出之至少一種物質：伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物 (Irinotecan Hydrochloride Trihydrate)，⑵絲裂黴素c，（3) 5-氟尿嘧啶，（4)順氯胺鉑，（5)去氧二氟胞：y：鹽酸鹽（Gemcitabine)，（6)阿黴素（Doxorubicine),⑺ 紫杉醇以及⑻上述⑴至⑺之鹽。 4·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含N-(3-氣-1H-㈣嗓-7-基）-4-胺磺醯基苯磺醯胺或其鹽，以及伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽。 5·如申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其包含化(3•氣·1Η· W嗓_7_基）-4-胺續醯基苯橫醯胺或其鹽，以及絲裂黴素匸或其鹽。 6·如申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其包含乂斤氯心沁 ⑼嗓·7·基）·4·胺磺醯基苯磺醯胺或其鹽，以及5-氟尿嘧啶或其鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包 …嗓-7-基）-4-胺磺醯基苯磺醯胺或其鹽，以及順氯胺鉑或其鹽。 8. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含化(3_氣-1H-吲哚-7-基）-4-胺磺醯基苯磺醯胺或其鹽，以及去氧二氟胞 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

甘鹽酸鹽或其鹽。 9 , • u申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含N-(3-氣-1H- 叫噪-7-基>4-胺磺醯基苯磺醯胺或其鹽，以及阿黴素或其鹽。如中請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含N-(3-氯-1H- Ml·朵-7-基>4-胺磺醯基苯磺醯胺或其鹽，以及紫杉醇或其鹽。 ' 如申凊專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含N_(3•氯·1H_ 叫哚-7-基>4-胺磺醯基苯磺醯胺或其鹽，伊利喏泰肯鹽酸鹽三水合物或其鹽，以及順氯胺鉑或其鹽。 •如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含队(3_氣·1H_ +朵-7·基）-4-胺磺醯基苯磺醯胺或其鹽，伊利鹽三水合物或其鹽，5-氣尿^或其鹽以及二其鹽。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐)