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TWI283241B - Novel piperidine compound - Google Patents

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TWI283241B
TWI283241B TW092114229A TW92114229A TWI283241B TW I283241 B TWI283241 B TW I283241B TW 092114229 A TW092114229 A TW 092114229A TW 92114229 A TW92114229 A TW 92114229A TW I283241 B TWI283241 B TW I283241B
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TW
Taiwan
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group
substituted
alkyl
fluoro
hydroxy
Prior art date
Application number
TW092114229A
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English (en)
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TW200400942A (en
Inventor
Masami Takahashi
Tsutomu Miyake
Yasunori Moritani
Hidetoshi Asai
Taketoshi Ishii
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of TW200400942A publication Critical patent/TW200400942A/zh
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Description

1283241 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種具備優越速激肽受體擷抗作用之新 穎六氫吼咬化合物。 【先前技術】 速激肽為一種神經肽之通稱，已知在哺乳動物體内有 P物質（下文中稱為SP)、神經激肽-A及神經激肽-B。已知 此等肽會與活體内相應受體結合（神經激肽-1、神經激肽 -2、神經激肽-3)，而具有不同生物活性。其中，SP為神經 肽中歷史最長者之一，且已經過詳細探討。1931年已證實 其存在於馬腸道之萃物中，其係包含11個胺基酸之肽，並 於1971年測得其結構式。 SP廣泛存在於周邊神經系統中，並具有生理活性， 如：血管鬆弛作用、血管通透促進性作用、平滑肌收縮作 用、神經過度興奮（神經元興奮）作用、流涎、利尿、免疫 作用，等等，及初級感覺神經元之神經遞質功能。明確言 之，已知當痛覺脈衝將痛覺訊息傳至次級神經元時，脊髓 神經後角末端即釋出SP，由周邊末端釋出之SP會誘發受 體之發炎反應。由此等事實即認為SP涉及多種不同疾病 (例如：疼痛、發炎、過敏、頻尿、尿失禁、呼吸疾病、心 智疾病、抑鬱、不適、嘔吐，等等），且SP已被認定涉及 阿茲海默型癡呆症[參見：Physiological Reviews, vol· 73, ρρ.229-308 (1993), Journal of Autonomic Pharmacology， vol· 13, pp.23-93 (1993)]。 7 314720(修正版) 1283241 目如，上述各種疾病（尤指嘔吐、抑鬱、泌尿疾病，尊 等）之醫療劑中，尚未發現任何具有優越速激肽受體擷抗作 用月確έ之SP受體擷抗作用），同時並具有足以令人滿意 ，女王性、持續性（代謝性、活體内動力學及吸收性），等 等之藥劑。因此，已尋求一種具有優越速激肽受體擷抗作 用並具有足以令人滿意之臨床效應之醫療劑。 因此，本發明之一目的為提供一種具有優越速激肽受 體擷抗作用，並在安全性、持續性（代謝性、活體内動力學 及吸收性），等等方面具有令人滿意之臨床效應之化合物。 【發明内容】 本發明係有關式[I]代表之六氫吡啶化合物：
其中Α環代表可視需要經取代之苯環，3環代表可視需要 經取代之苯環，Rl代表可視需要經取代之烧基、可視需要 經取代之經基、經取代之硫醇基、經取代H㈣代 之亞續醯基、經取代之石黃醯基、或如下式代表之基圏： 11
R
R12-N 其中R與R12相同或相異，分別為氨原子、經取代上 幾基、經取代之磺醯基、可視需要經取代之烷基或含有】 至4個選自鼠原子、氧原子與硫原子中之原子作為雜原巧 314720(修正版) 8 1283241 之雜環基，其中雜環基可視需要經取代，且雜環基中所含， 之氮原子可視需要氧化，或R11與R12可與相鄰之氮原子共 同形成選自下列之雜環基··六氫吡啶4_基、氮雜環庚基、 吡咯啶_1_基、咪唑啶基、六氫嘧啶基、噻唑啶基、嗎啉 基、三唑基、四唑基與嘌呤基，其中雜環基可視需要經取 代’且雜環基中所含之氮原子可視需要氧化， R2代表氫原子、可視需要經取代之羥基、可視需要經取代 之胺基、可視需要經取代之烷基'經取代之羰基或_原子， z代表氧原子或如式代表之基團，其中R3代表氫原 子或可視需要經取代之烷基，R4代表氫原子或可視需要經 取代之烷基， & 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明中，A環代表可視需要經取代之苯環，笨環之 取代基實例為烷基、鹵原子、氰基、可視需要保護之羥基 或烷氧基。A環可具有其中丨至3個相同或相異之取代基。 本發明中，B環代表可視需要經取代之笨環，笨環之 取代基實例為三_烷基、_原子、氰基、苯基、含有i至 4個選自氮原子、氧原子與硫原子中之原子作為雜原子之 雜環基、烷基、可視需要保護之羥基或烷氧基。β環可具 有其中1至3個相同或相異之取代基。 本發明化合物中，A環與B環之較佳實例為化合物中之a 環為如下式之苯環： 314720(修正版) 9 1283241
且B環為如 其中A1、八2與A3相同或相異，且 烧基、2可視需要保護之經基或燒氧基/，、、風原子、南原子 二/與B3相同或相異，分別為氫 尸 原子、氰基、苯基、含有】至4個選^^基、函 硫原子中之原子作為雜原子之雜環基、=子；二：子與 護之經基或炫氧基。三繼實：；美：視：要保 基’等等。雜職實例為四料，甲基或三氣甲 之保月I 可視需要保護之料之保護基實例為常用 代之石夕ί其^可視需要經取代之芳烧基、可視需要經取 U基。上述中’較佳為芳烧基如：苯 f ^經取切絲如：第三丁基二甲㈣基與第三:; 二—本錢基，及醯基，如：甲醯基、乙醯基、丙醯基、 丙—醯基、丙烯醯基與苯甲醯基。 :發明中，R1為可視需要經取代之烧基、可視需要經取代 =基、㈣狀硫醇基、經取狀隸、經取代之亞錯 基、經取代之伽基或如下式代表之基團： 314720(修正版) 10 1283241 R11
其中R 與R12相同或相異，分別為氫原子、經取代之裁 基、經取代之磺醯基、可視需要經取代之烷基或含有丨至 4個選自氮原子、氧原子與硫原子中之原子作為雜原子之 雜環基，其中雜環基可視需要經取代，且雜環基中所含之 氮原子可視需要氧化，或可與相鄰之氮原子共同 形成選自下列之雜環基：六氫吡啶基、氮雜環庚基、吡 咯啶-1_基、咪唑啶基、六氫嘧啶基、噻唑啶基、嗎啉_4_ 基、三唑基、四唑基與嘌呤基，其中雜環基可視需要經取 代，且雜環基中所含之氮原子可視需要氧化。 一上述中，R1較佳為可視需要經取代之烷基、可視需要 經取代之經基、經取代之硫醇基、經取代之㈣、經取代 之亞石黃醯基、經取代之績醯基、或如下式代表之基團： 11
R
R12-N 其中相同或相異’分別為氫原子、經取代 ^土、經取代之伽基、可視需要經取代之院基或含有 =:ΓίΓ、氧原子與硫原子中之原子作為雜原 =j ’其中雜環基可視需要經取代，且雜環基中所 <氮原子可視需要氧化， 練狀以、可μ諸取代之經 丞經取代之硫醇基、經 經取代之料A、基 代之亞續酿基 八基或如下式代表之基團·· 314720(修正版) 11 1283241 R11 r12-n〆 \ 八中R為經取代之羰基、經取代之磺醯基或含有1至4 四达自氮原子、氧原子與硫原子中之原子作為雜原子之雜 環基，其中雜環基可視需要經取代，且雜環基中所含之氮 原子了視爲要氧化，且Ri2為氫原子、可視需要經取代之 烷基、經取代之羰基、經取代之磺醯基或含有1至4個選 自氮原子、氧原子與硫原子中之原子作為雜原子之雜環 基，其中雜環基可視需要經取代，且雜環基中所含之氮原 子可視需要氧化。 本發明中，R1之可視需要經取代之烷基之取代基實例 為烷氧羰基、嗎啉_4_基羰基、吡啶胺羰基、嗎啉基胺羰 基、經烷氧笨基取代之六氫吡啶羰基、二烷胺羰基、羥基、 經烷胺羰氧基或烷基六氫吡畊羰基。 本發明中，R之可視需要經取代之經基之取代基實例 為 、 (1) 經取代之羰基， (2) 經取代之亞磺醯基， (3) 經取代之磺醯基或 (4) 可視需要經取代之烷基。 上述（1)中經取代之$厌基中取代基實例為可視需要經 取代之烧基、可視需要經取代之燒氧基、經取代之胺基、 含有1至2個選自氮原子與氧原子中之原子作為雜原子之 單環狀雜環基（單環狀雜環基可視需要經取代）。可視需要 12 314?20(修正版） 1283241 經取代之烷基中取代基實例為羥基。可視需要經取代之烧， 氧基中取代基μ例為烧氧基、經基或鹵原子。經取代之胺 基中取代基實例為經選自下列之基團取代之烷基：鹵原 子、二烷胺基、六氫吡啶基、嗎啉基、羧基、嗎啉羰基、 二烷胺羰基、烷胺羰基、烷醯胺基、烷硫基、烷氧基、烷 磺醯基、烷醯氧基與羥基；經羥烷醯基或烷氧烷醯基取代 之六氫吡啶基；或二烷胺磺醯基。單環狀雜環基實例為嗎 啉-4-基、六氫吡畊基、咪唑基、硫嗎啉_4_基、六氫吡啶-卜 基、呋喃基、四氫噻唑啉基或吡咯啶基。單環狀雜環基之 取代基實例為經下列基團取代之烷基··羥基、烷氧羰基、 羧基、羥烷胺羰基、烷氧烷胺羰基、烷硫烷胺羰基、烷亞 磺醯烷胺羰基、烷磺醯烷胺羰基或嗎啉基；氧代基或羥 基。 ’ 上述（2)中經取代之亞磺醯基中取代基實例為烷基或 噻吩基。 上述（3)中經取代之磺醯基中取代基實例為烷基或噻 吩基。 上述（4)中可視需要經取代之烷基中取代基實例為可 視需要經取代之羥基、二烷胺基或含有丨至4個選自硫原 子、氮原子與氧原子中之原子作為雜原子之單環狀雜環基 (單環狀雜環基可視需要經取代）。可視需要經取代之經基 中取代基實例為烷基、烷磺醯基或四氫吡喃基。單環狀雜 環基實例為D(；L·定基、六氳卩比咬基、嗎啉_4_基、異曙η坐基、 三唑基、四唑基或吡咯啶基。單環狀雜環基中取代基實例 13 314720(修正版) 1283241 為烧基或苯基。 、^發明中，Ri之經取代之硫醇基中取代基實例為經取 代之苯基、經取代之幾基或可視需要經取代之燒基。經取 代之苯基中取代基實例為經基。經取代之幾基中取代基實 例為烧基。可視需要經取代之院基中取代基實例為烧胺幾 基、二烧胺幾基、烧氧幾胺基、㈣醯胺基、嗎琳基魏 胺基、羥烷胺羰胺基、烧醯氧基或羥基。 产本發明巾，Ri巾經取代之㈣之取代基實例為經基、 烷氧基、可視需要經取代之胺基或含有1至4個選自硫原 =、虱原子與氧原子中之原子作為雜原子之單環狀雜環基 (單環狀雜環基可視需要經取代）。可視需要經取代之胺基 中取代基實例為可視需要經羥基取代之吡啶基、嘧啶基、 烷基吡啶基、吡哄基、及可視需要經羥基或氰基取代之烷 基。單％狀雜環基實例為六氫吡啶_丨-基、六氫吡啡_i_基、 嗎啉_4_基、硫嗎琳_4_基或吡咯啶4_基。單環狀雜環基中 取代基貫例為烷基、羥基、氧代基、嘧啶基、吡哄基、烷 磺醯基、烷醯基或羥烷基。 本發明中’ R1之經取代之亞磺醯基中取代基實例為羥 基或可視需要經取代之烷基。可視需要經取代之烷基中取 代基貫例為經基。 t發日月中’ R1之經取代之磺醯基中取代基實例為可視 而要、經取代之烷基。可視需要經取代之烷基中取代基實例 為羥基或烷醯氧基。 本發明中，當R1為如下式基團時 14 314720(修正版) 1283241 R11
rM (1 )R與R12之經取代之羰基中取代基實例為可視需要經 取代之烷基、可視需要經取代之烷氧基、可視需要經取代 之芳基、經取代之胺基或含有1至4個選自氮原子、氧原 子與硫原子中之原子作為雜原子之雜環基，其中雜環基可 視需要經取代，且雜環基中所含之氮原子可視需要氧化。 可視需要經取代之烷基中取代基實例為烷胺羰基、二烷胺 羰基，其中烷基部份可視需要經下列基團取代：羥基、胺 羰基、烷氧羰胺基、烷醯胺基、經烷氧羰基與烷基取代之 胺基、經烷醢基與烷基取代之胺基、烷氧基、_原子、四 唑基、吡啶基、呋喃基、羥基、烷硫基、2_氧代_吼咯啶_工_ 基、2-胺基噻唑基、2_硫醇_4_烷基噻唑基、2,2_二烷基_丨，3_ 二氧戊環基、環烷基、烷亞磺醯基、烷磺醯基、噻吩基、 5-甲基-2,4(1Η，3Η)嘧啶二酮基、胺基或二烷胺基。可視需 要經取代之芳基中取代基實例為硝基或胺基，芳基實例為 苯基、奈基、菲基或蒽基。經取代之胺基中取代基實例為 可視需要經選自下列之基團取代之烷基··鹵原子、烷氧基 與搜基，且胺基係經單取代或二取代。雜環基實例為飽和 或未飽和單ί衣狀或雙環狀芳香系雜環基，如：噻吩基、呋 喃基、四氫呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 異噻唾基、異㈣基、定基、㈣基"密咬基、塔哄基、 吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、 吼嗤琳基、六氫吼咬基、六氫Μ基、嗎啉基、硫嗎啉基、 314720(修正版) 1283241 苯并噻吩基、苯并咲喝基、異苯并咲喃基、色稀基、〇引噪 基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉畊基、萘啶基、喹 噚啉基、噌啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并 異噻唑基、喹唑啉基、酞哄基、苯并噚唑基、苯并咪唑基、 蝶啶基、吡啶并嘧啶基、異色滿基、色滿基、吲哚啉基、 異吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹噚琳基、 一氫酞哄基，等4。此等雜環基中，較佳為吡啶基、吡咯 啶基、六氫吡畊基、喹啉基、六氫吡啶基、嘧啶基、噻唑 基、吡畊基、嗎啉基、硫嗎啉基、吲哚基、噌啉基、呋喃 基、四氫呋喃基、噻吩基，等等。雜環基之取代基實例為 一烧胺基、烧氧幾基、嗎啉_4_基烧基、經烧基、烧基 甲氧基、烷氧羰基、烷醯基、羥基、氧代基或甲醯基。 (2) RU與R12之經取代之磺醯基中取代基實例為可視需要 、、二取代之烧基、亂本基、二烧胺基或浠基。可視需要經取 代之烷基中取代基實例為鹵原子、羥基、可視需要經羥基 取代之二烧胺基、嗎啉基、六氫卩比咬_1_基或4_甲基六氣 口比口井-1-基。 “ (3) 1111與R12之可視需要經取代之烷基中取代基實例為二 烷胺羰基、烷氧基、二烷胺基、氰基、嗎啉_4_基、吡啶基 或鹵原子。 (4) RU與Rl2之含有1至4個選自氮原子、氧原子與硫原子 中之原子作為雜原子之雜環基實例為飽和或未飽和單環狀 或雙％L狀方香系雜環基，如：嚷吩基、咲σ南基、卩比σ南基、 吼嘻基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噚唑基、吡咬基、 16 314720(修正版) 1283241 吡哄基、嘧啶基、嗒哄基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶 基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、六氫吡啶基、六氫 吡畊基、嗎啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃 基、色烯基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉 畊基、萘啶基、喹噚啉基、噌啉基、喹啉基、異喹琳基、 苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹唑啉基、酞畊基、苯并噚 唑基、苯并咪唑基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、異色滿基、 色滿基、卩引卩朵琳基、異卩引卩朵琳基、四氮嗤琳基、四氮異嗤 啉基、四氫喹噚啉基、二氳酞畊基。此等雜環基中，較佳 為批σ定基、吼洛基、六氫吼哄基、喹啉基、六氫卩比σ定基、 嘧啶基、噻唑基、吡畊基、嗎啉-4-基、吲哚基、噌啉基、 呋喃基、噻吩基等等。雜環基之取代基實例為二烷胺基、 烷氧羰基、烷基、烷氧基、羥基、鹵原子，等等。 此外，當R11與R12於其末端形成鍵結時，會與相鄰氮 原子形成選自下列之雜環基：六氫吡啶-1-基、氮雜環庚 基、吡咯啶-1-基、咪唑啶基、六氫嘧啶基、噻唑啶基、嗎 啉-4-基、三唑基、四唑基與嘌呤基，雜環基中取代基實例 為經烧氧基或經基取代之烧基、六氫吼σ定基、烧氧苯基、 烷醯基、羥基、氧代基與胺基。 當雜環基之氮原子氧化時，氧化之氮原子指其中氮原 子陽離子化，其實例為Ν-氧代嗎啉基或Ν-烷基嗎啉基。 本發明中，R2代表氫原子、可視需要經取代之羥基、 可視需要經取代之胺基、可視需要經取代之烷基、經取代 之羰基或鹵原子。 17 314720(修正版) 1283241 本發明中，R2之可視需要經取代之經基中取代基實例 為烷基。 、本發明中，R2之可視需要經取代之胺基中取代基實例 為垸基。 本發明中，R2之可視需要經取代之絲中 為烷氧基。 、 ^發明中，R\可視需要經取代之隸中取代基實例 為經基、烷氧基或烷胺基。 本發明中’ Z之實例為氧原子或如式娜3)_基團。 本3《月中R之貫例為氫原子或可視需要經取代之烧 t =需要經取代之燒基中取代基實例為經基、烧 觚基、鹵原子、烷氧基或烷胺基。 =發Mt’R4之實例為氫原子或可視需要經取之 代之合物為式中ri為如上述可視需要經取 可視需要經取代之烧基之較佳取代基為二燒胺、 嗎啉幾基、經基、燒氧縣或㈣胺㈣基。人土 本發明較佳化合物為式中RI為如上 =經基之化合物。其中較佳化合物為式中m取 中11為如可視需要經取代之幾氧基之化合物。 式 可視需要經取代之燒氧基中較佳取代基為經基、燒錯 314720(修正版） 18 1283241 醯氧基、四氫吡喃氧基、三唑基、可視需要經烷基取代之 四唑基、或烷氧基，更佳為羥基或四氫吡喃氧基。可視需 要經取代之羰氧基之較佳取代基為嗎啉-4-基；咪唑基；烷 胺基，其中其烷基部份可視需要經羥基、嗎啉-4-基羰基、 二烷胺羰基、烷胺羰基、烷醯胺基、烷硫基、烷氧基、烷 磺醯基、烷醯氧基或羧基取代；六氫吡啶-1-基，其係經羥 基、烷氧羰基、羧基、羥烷胺羰基、烷氧烷胺羰基、烷硫 烷胺羰基、烷亞磺醯烷胺羰基、烷磺醯烷胺羰基或羥烷基 取代；六氫吡啶胺基，其係經羥基烷醯基或烷氧烷醯基取 代；硫嗎啉基，其中硫原子可視需要經氧代基取代；氧代 吡咯啶基；氧代四氫噻唑啉基；或二烷胺磺醯胺基，更佳 為嗎啉-4-基；烷胺基，其中其烷基部份經羥基取代；或硫 嗎啉-4-基，其中硫原子經氧代基取代。 本發明較佳化合物為式中R1為如上述經取代之硫醇 基之化合物。 可視需要經取代之硫醇基之較佳取代基為烷醯基；或 烷基，其可視需要經羥基、烷胺羰基、二烷胺羰基、烷氧 羰胺基、羥烷醯胺基、嗎啉-4-基羰胺基、羥烷胺羰胺基或 烷醯氧基取代。 本發明較佳化合物為式中R1為如上述經取代之羰基 之化合物。 可視需要經取代之羰基之較佳取代基為烷氧基；胺 基，其可視需要經嘧啶基或烷基吡啶基取代；烷胺基，其 中其烷基部份可視需要經羥基或氰基取代；二（羥烷基）胺 19 314720(修正版) 1283241 基；口比咬胺基’其中其D比咬基部份可視需要經經基取代； 六氫吡°疋-1-基，其係經羥基或氧代基取代；六氫吡哄_4_ 基，其係經氧代基、烧基、烧續醯基或烧醯基取代，·嗎琳 -4-基’·硫嗎啉基；或吡咯啶基，其係經羥烷基或羥基取 代，更佳為嘧啶胺基或羥基六氫吼哄_丨_基。 本發明較佳化合物為式中R1為如上述經取代之亞磺 酿基之化合物。 可視需要經取代之亞磺醯基之較佳取代基為可視需要 經經基取代之絲、或羥基，更佳為可視需要難 之饺其。 為如上述經取代之磺醯 本發明較佳化合物為式十R1 基之化合物。 可視f要經取狀俩基讀佳取代基為可視需要經 «取代之烧基、或烧醯氧基，更佳為可視需要經經基取 代之烷基。 2發明較佳化合物為式中RU如上述之下式 化合物·· R12-n 2中r11# R12相同或相異，分別為氫原子、經取代之类 :個基、可視需要經取代之燒基或含有1 ^ 雜心=原子與硫原子中之原子作為雜原子4 雜環基可視需要經取代，且雜 I原子可視需要氧可與相鄰 314720(修正版) 20 1283241 形成選自下列之雜瑗其.上_ nI+ + , w 』料基”、虱卩比义小基、氮雜環庚基、吼 ^疋基、咪唾唆基、六氫，唆基、噻唾唆基、嗎啉_4_ t、二絲、四絲與°票呤基，其中雜環基可視需要經取 代，且雜環基中所含之氮原子可視需要氧化。 〃中車乂 it化合物為式中R11為經取代之羰基且R〗2為 風原子或院基之化合物。此外，其中R11分別為可視需要 經取代之烧醯基、可視需要經取代之胺m基、嗎啉冬基幾 基與經烧醯基取代之六㈣㈣基之各化合物分別為較佳 化合物。另一項較佳實例為式中R11為經取代之碏醯基且 R12為氫原子或烷基之化合物。 ^可視需要經取代之烷醯基之較佳取代基為烷醯基、烷 胺羰基、二烷胺羰基、胺羰基、烷氧羰胺基、烷醯胺基、 經烷氧羰基及烷基取代之胺基、經烷醯基及烷基取代之胺 基、可視需要經苯基取代之烧氧基、咲喃基、四〇坐基、經 基、烷硫基、烷亞磺醯基、烷磺醯基、2_胺基噻唑基、2_ 氧代吡咯啶-1-基、2-硫醇-4-烷基噻唑啶基或環烷基，更佳 為烷氧基、羥基或環烷基。可視需要經取代之胺羰基之較 佳取代基為鹵原子、羥基或可視需要經烷氧基取代之烷 基，更佳為烷基。可視需要經取代之磺醯基之較佳取代基 為可視需要經羥基或齒基取代之烷基、烯基或二烷胺基， 更佳為烷基。 本發明化合物實例為式[I]中，A環為如下式苯環： 314720(修正版) 1283241
且Β ϊ哀為如下式苯環之化合物：
其中Α為烧基、氫原子、鹵原子或烧氧基，八2為氫原子 或lS原子’ A3為氫原子，B1為三鹵烧基、鹵原子或烧基， B為二鹵烧基、鹵原子或烧基，B3為氫原子， R1為羥基；經二烷胺羰基、嗎啉-4-基羰基、羥基、烷氧羰 基、嗎啉-4-基胺羰基、羥烷胺羰氧基或烷基六氫吡哄 基羰基取代之烷基；二羥苯硫基；烷醯硫基；烷硫基，其 可視需要經經基、烧胺叛基、二烧胺叛基、烧氧幾胺基、 羥烷醯胺基、嗎啉-4_基羰胺基、羥烷胺羰胺基或烷醯氧基 取代；二烷基銃基；烷氧基，其可視需要經羥基、烧磺醯 氧基、四鼠卩比喃乳基、二烧胺基、吼ϋ定基、三XI坐基、可視 需要經烷基取代之四唑基、六氫吡啶-1-基、嗎啉_4-基、吼 咯啶-1-基或烷氧基取代；噻吩基磺醯氧基；嗎啉羰基氧 基；烷基六氫吡畊-1-基羰氧基；咪唑基羰氧基；六氫吡啶 _1_基烧胺羰氧基；嗎啉-4-基烧胺魏氧基；烧胺叛氧基，其 中其烧基部份可視需要經經基、嗎啉-4-基魏基、二烧胺罗炭 基、烷胺羰基、烷醯胺基、烷硫基、烷氧基、烷磺醯基、 烷醯氧基或羧基取代；二烷胺烷胺羰氧基；六氫吡啶— I—基 22 314720(修正版) 1283241 羰氧基，其係經羥基、烷氧羰基、羧基、羥烷胺羰基、烷 氧烷胺羰基、烷硫烷胺羰基、烷亞磺醯烷胺羰基、烷磺醯 烷胺羰基或羥烷基取代；二烷胺羰氧基，其可視需要經羥 基取代；六氫吡啶基胺羰氧基，其係經羥烷醯基或烷氧烷 醯基取代；硫嗎啉-4-基羰氧基，其中硫原子可視需要經氧 代基取代；氧代吡咯啶基羰氧基；氧代四氫噻唑啉基羰氧 基；二烷胺磺醯胺羰氧基；羧基；烷氧羰基；胺羰基，其 可視需要經嘧啶基或吡哄基取代；烷胺羰基，其中烷基部 份可視需要經羥基或氰基取代；二（羥烷基）胺羰基；吡啶 基胺羰基，其中吡啶基部份可視需要經羥基取代；胺羰基， 其係經烷基吡啶-1-基取代；六氫吡啶-1-基羰基，其係經羥 基或氧代基取代；六氫吼啡-1-基叛基，其係經氧代基、烧 基、嘧啶基、吡啡基、烷磺醯基或烷醯基取代；嗎啉-4_基 夢炭基，硫嗎琳-4 -基碳基，吼洛咬-1 -基搂基’其係經經烧基 或羥基取代；烷亞磺醯基，其可視需要經羥基取代；羥亞 磺醯基；烷磺醯基，其可視需要經羥基或烷醯氧基取代； 或如下式基團： R11
其中R11為氫原子；吡啶基；烷醯基，其可視需要經選自 下列之基團取代：烷醯基、烷胺羰基、二烷胺羰基、胺羰 基、胺基、烷氧羰胺基、烷醯胺基、經烷氧羰基與烷基取 代之胺基、經烷醯基與烷基取代之胺基、函原子、二烷胺 基、可視需要經苯基取代之烷氧基、呋喃基、四唑基、羥 23 314720(修正版) 1283241 基、烧硫基、烧亞續酿基、烧績酿基、2 -胺基唾σ坐基、2-氧代吼ρ各咬基、2,2-二烧基-1，3-二氧戍環基、2-硫解-4-烷基噻唑啉基、環烷基與5-烷基-2,4(1Η，3Η)嘧啶二酮；苯 羰基，其可視需要經胺基或硝基取代；吡啶基羰基，其可 視需要經烷基或羥基取代；呋喃羰基，其可視需要經曱醯 基、嗎啉-4-基烷基或羥烷基取代；噻吩羰基；喹啉基羰基； 吲哚基羰基，其係經烷基取代；吡畊基羰基，其可視需要 經烷基或烷醯基取代；嗎啉-4-基羰基；吡咯啶基羰基，其 可視需要經苯甲氧基、烷氧羰基、烷醯基、羥基或氧代基 取代；四氫呋喃羰基；六氫吡啶基羰基，其係經烷氧羰基 或烷醯基取代；硫嗎啉-4-基羰基，其中硫原子可視需要經 氧代基取代；3_烷基-2,4(1Η，3Η)嘧啶二酮羰基；烷胺羰基， 其中其烷基部份可視需要經鹵原子、羥基或烷氧基取代； 二烷胺羰基；烷氧羰基，其可視需要經烷氧基、羥基或鹵 原子取代；烷磺醯基，其可視需要經選自下列之基團取代： 罗里基、嗎琳-4 -基、烧基六氮吼哄-1 -基、可視需要經經基與 鹵原子取代之二烧胺基；稀續酿基；二烧基胺續酿基；或 烷基，其可視需要經嗎啉-4-基、鹵原子、烷氧基、氰基、 吡啶基、二烷胺羰基或二烷胺基取代，且R12為氫原子； 吡啶基；吡哄基；或烷基，或 -N(RU)(R12)為三唑基、四唑基、胺基嘌呤基、嗎啉-4-基、 其中氮原子經烷基取代之嗎啉-4-基、N-氧代嗎啉基、可視 需要經六氳卩比咬-1 -基取代之六氫吼咬-1 -基、可視需要經經 基或烷氧烷基取代之吡咯啶-1-基、經羥烷基與氧代基取代 24 314720(修正版) 1283241 之咪嗤咬基、經經烧基與氧代基取代之六氫17密咬基、二氧 代吡咯啶-1-基、噻唑啶基或氮雜環庚基， R2為氫原子， Z為氧原子或由-N(R3)-代表之基團， R3為烷基，其可視需要經羥基或烷醯基取代， R4為氳原子或烷基，其可視需要經羥基取代。
其中較佳化合物為式中R1經下列基團取代：羥基；烷基， 其係經二烧胺幾基、嗎琳-4-基叛基、嗎琳-4-基胺獄基或烧 基六氫吡畊-1-基羰基取代；二羥苯硫基；烷醯硫基；烷硫 基，其可視需要經羥基取代；烷氧基，其可視需要經羥基、 烷磺醯氧基、四氫吡喃氧基、二烷胺基、吡啶基、三唑基、 可視需要經烷基取代之四唑基、六氫吡啶-1-基、嗎啉-4-基、吼咯咬-l -基或烧氧基取代，嗎琳-4 -基綠乳基，烧基六 氳吡哄-1-基羰氧基；咪唑基羰氧基；六氫吡啶-1-基烷胺羰 氧基；嗎琳-4-基烷胺羰氧基；烷胺羰氧基，其中其烷基部 份可視需要經羥基、嗎啉-4-基羰基或羧基取代；二烷胺烷 胺羰氧基；六氫吡啶-1-基羰氧基，其可視需要經羥基或羥 烷基取代；二烷胺羰氧基，其可視需要經羥基取代；硫嗎 啉-4-基羰氧基，其中硫原子可視需要經氧代基取代；氧代 吡咯啶基羰氧基；氧代四氫噻唑啉基羰氧基；二烷胺磺醯 胺羰氧基；烷氧羰基；胺羰基，其可視需要經羥烷基取代； 烷亞磺醯基，其可視需要經羥基取代；烷磺醯基，其可視 需要經羥基取代；或如下式基團： 25 314720(修正版) 1283241 R11
其中R11為氫原子；烷醯基，其可視需要經選自下列 之基團取代：胺基、_原子、二烧胺基、烧氧基、咲喃基、 四。坐基、經基、烧硫基、烧亞續醯基、烧續醯基、2-胺基 嚷σ坐基、2，2 -二烧基-1，3 -二氧戍ί哀基、2 -硫醇-4 -烧基唾嗤 啉基、環烷基與5-烷基-2,4(1Η，3Η)嘧啶二酮；苯羰基，其 可視需要經胺基或瑣基取代；卩比咬基叛基；咲喃基幾基9 其可視需要經甲醯基、嗎啉-4-基烷基或羥烷基取代；噻吩 基羰基；喹啉基羰基；吡畊基羰基，其可視需要經烷基取 代；嗎琳-4 -基搂基，批嘻σ定-1 -基搂基，四氮D夫喃基綠基， 六氫吡啶基羰基，其係經烷氧羰基取代；烷胺羰基，其可 視需要經鹵原子、羥基或烷氧基取代；二烷胺羰基；烷氧 羰基，其可視需要經烷氧基、羥基或鹵原子取代；烷磺醯 基，其可視需要經選自下列基團取代：羥基、嗎啉-4-基、 烷基六氫吡畊-1-基、二烷胺基，其可視需要經羥基與鹵原 子取代；烯磺醯基；二烷胺磺醯基；或烷基，其可視需要 經嗎琳-4-基、鹵原子、烷氧基、氰基、吡啶基、二烷胺羰 基或二烷胺基取代，且 R12為氫原子；吡啶基；或烷基。 其他較佳化合物為式中R1為羥基；烷基，其係經二烷胺羰 基、嗎琳-4 -基被基、嗎琳-4 -基胺叛基或烧基六氮吼啡-1 _ 基羰基取代；二羥苯硫基；烷醯硫基；烷硫基，其可視需 要經羥基取代；烷氧基，其可視需要經羥基、烷磺醯氧基、 26 314720(修正版) 1283241 四氫吡喃氧基、吡啶基、三唑基、可視需要經烷基或烷氧 基取代之四唑基取代；嗎啉-4·基羰氧基；咪唑基羰氧基； 六氫吡啶-1-基烷胺羰氧基；嗎啉_4_基烷胺羰氧基；烷胺羰 氧基，其可視需要經羥基、嗎琳-4-基羰基或羧基取代；二 烷胺烷胺羰氧基；六氫吡啶-1-基羰氧基，其可視需要經羥 基或羥烷基取代；二烷胺羰氧基，其可視需要經羥基取代； 硫嗎啉-4-基羰氧基，其中硫原子可視需要經氧代基取代； 氧代吡咯啶基羰氧基；氧代四氫噻唑啉基羰氧基；二烷胺 磺醯胺羰氧基；烷氧羰基；胺羰基，其可視需要經羥烷基 取代；烷亞磺醯基，其可視需要經羥基取代；烷磺醯基， 其可視需要經羥基取代；或如下式基團： R11
R12-N \ 其中R11為烷醯基，其可視需要經選自下列之基團取 代··胺基、鹵原子、烧氧基、咲喃基、四峻基、經基、烧 硫基、烧亞續酿基、烧確酸基、2 -胺基嚷σ坐基、2，2 -二烧基 -1,3-二氧戊環基、2-硫醇-4-烷基噻唑啉基、環烷基與5-烷 基-2,4(1Η，3Η)嘧啶二酮基；苯羰基，其可視需要經胺基或 硝基取代；吡啶基羰基；呋喃基羰基，其可視需要經曱醯 基或羥烷基取代；喹啉基羰基；嗎啉-4-基羰基；吡咯啶-1-基羰基；四氫呋喃基羰基；六氫吡啶基羰基，其係經烷氧 羰基取代；烷胺羰基，其可視需要經函原子、羥基或烷氧 基取代；二烷胺羰基；烷氧羰基，其可視需要經烷氧基、 羥基或鹵原子取代；烷磺醯基，其可視需要經羥基或鹵原 27 314720(修正版) 1283241 子取代；烯磺醯基；或噻吩基磺醯基 Rl2為氫原子；吡啶基；或烷基。 笨環： 本發明化合物中，較佳化合物為其中A環為如下式之
且B環為如下式苯環
其中A1為烷基、氫原子、齒原子或烷氧基，A?為氫原子 或2自原子，A3為氫原子，Βι為三齒烷基、氫原子或烷基， β2為三鹵烷基、氫原子或烷基，B3為氳原子，
Rl為羥基；經二烷胺羰基、嗎啉基羰基、羥基、烷氧羰 基或羥烷胺羰氧基取代之烷基；二羥苯亞硫醯基；烷醯硫 基；烷硫基，其可視需要經羥基'烷胺羰基、二烷胺羰基、 烷氧羰胺基、羥烷醯胺基、嗎啉基羰胺基、羥烷胺羰胺 基或烷醯氧基取代；二烷基鏑基；烷氧基，其可視需要經 羥基、烧確醯氧基、四氫卩比喃氧基、三唑基、可視需要經 炫基取代之四唾基或烷氧基取代；噻吩基磺醯氧基；嗎啉 -4-基幾氧基，·咪唑基羰氧基；烷胺羰氧基，其中其烷基部 份可視需要經羥基、嗎啉-4_基羰基、二烷胺羰基、烷胺羰 基、烷醯胺基、烷硫基、烷氧基、烷磺醯基、烷醯氧基或 28 314720(修正版) 1283241 叛基取代；六氫吼咬-1 -基羰氧基，其係經經基、烧氧羰基、 羧基、羥烷胺羰基、烷氧烷胺羰基、烷硫烷胺羰基、烷亞 磺醯烷胺羰基、烷磺醯烷胺羰基或羥烷基取代；二烷胺羰 氧基，其可視需要經羥基取代；六氫吼咬基胺羰氧基，其 係經經炫酿基或烧氧烧酸基取代；硫嗎琳-4 -基幾氧基，其 中硫原子可視需要經氧代基取代；氧代吡咯啶基羰氧基； 氧代四氫噻唑啉基羰氧基；二烷胺磺醯胺羰氧基；羧基； 烷氧羰基；胺羰基，其可視需要經嘧啶基取代；烷胺羰基， 其中烷基部份可視需要經羥基或氰基取代；二（羥烷基）胺 羰基；吡啶基胺羰基，其中吡啶基部份可視需要經羥基取 代；胺羰基，其係經烷基吡啶基取代；六氫吡啶-1-基羰基， 其係經羥基或氧代基取代；六氫吡畊-1-基羰基，其係經氧 代基、烷基、烷磺醯基或烷醯基取代；嗎啉-4-基羰基；硫 嗎啉-4-基羰基；吡咯啶-1-基羰基，其係經羥烷基或羥基取 代；烷亞磺醯基，其可視需要經羥基取代；羥亞磺醯基； 烷磺醯基，其可視需要經羥基或烷醯氧基取代；或如下式 基團： R11
其中R11為烷醯基，其可視需要經選自下列之基團取代： 烷醯基、烷胺羰基、二烷胺羰基、胺羰基、烷氧羰胺基、 烷醯胺基、經烷氧羰基與烷基取代之胺基、經烷醯基與烷 基取代之胺基、可視需要經苯基取代之烷氧基、呋喃基、 四。坐基、經基、烧硫基、烧亞續醢基、烧續醯基、2-胺基 29 314720(修正版) 1283241 噻唑基、2-氧代吡咯啶基、2,2_二烷基_u_二氧戊環基、 2-硫醇-4·烷基噻唑啉基與環烷基；苯羰基，其可視需要經 胺基或硝基取代；吡啶基羰基，其可視需要經羥基取代； 呋喃羰基，其可視需要經曱醯基或羥烷基取代；噻吩羰基； 吲哚基羰基，其係經烷基取代；嗎啉_4_基羰基；吡咯啶基 羰基，其可視需要經苯甲氧基、烷氧羰基、烷醯基、羥^ 或氧代基取代；四氫呋喃基羰基；六氫吡啶基羰基，其係 經烷氧羰基或烷醯基取代；硫嗎啉_4_基羰基，其中硫原子 可視需要經氧代基取代；3_烷基_2,4(1H，3H)嘧啶二酮羰 基，院胺幾基，其中其烧基部份可視需要經函原子、經基 ，燒氧基取代；二隸誠；絲幾基，其可視需要^ 乳基、經基或_原子取代；烧續醯基，其可視需要經選自 下列之基團取代：羥基與函原子；稀續 醯基；且^為氫原子^井基；或烧基，或1 _N(Ru)(R12)為三唑基、四唑基、胺基嘌呤基、其中氮原子 =院基取代之嗎啉_4·基、N_氧代嗎啉基、經㈣基與氧代 土取代之❹絲、經減基與氧代絲代之六氯喷唆 基、或二氧代吡咯啶-1-基， R2為氫原子， \為氧原子或由·N(R3)e代表之基團， \為烷基，其可視需要經羥基取代， R為氫原子或烷基，其可視需要經羥基取代。 笨产本發明化合物中，較佳化合物為其中A環為如下式之 314720(修正版) 30 1283241
且B環為如下式苯環： B1
/、中A為烷基，A2為鹵原子，a3為氳原子，Βι為三鹵烷 基，B2為三鹵烧基，B3為氫原子， R為經羥基或四氫吡喃氧基取代之烷氧基；烷胺羰氧基， 其中其烷基部份可視需要經羥基取代；硫嗎啉_4_基羰氧 ^其中硫原子可視需要經氧代基取代；烧亞績醯基；經 羥基取代之烷醯基；胺羰基，其係經選自下列之基團取代： 烷基、吡哄基與嘧啶基；經烷醯基取代之六氫吡哄_丨_基羰 基；經羥基取代之六氫吡啶基羰基；烷亞磺醯基，其可 視需要經羥基取代；烷磺醯基，其可視需要經羥基取^ ; 或如下式基團： r12-n \ 其中R11為烷醯基，其可視需要經選自下列之基團取代： 烷氧基、羥基與環烷基；烷氧羰基；經羥基取代之吡啶基 羰基；嗎啉-4_基羰基；烷胺羰基；或烷磺醯基；吡哄基； 且R12為氫原子；或烧基， -n(r，(r12)為三唑基、四唑基或N_氧代嗎啉_4基， 314720(修正版) 31 1283241 R2為氫原子， Z為由-N(R3)-代表之基團， R3為烷基， R為虱原子或烧基。 其他更佳化合物為式中R1為烷胺羰氧基，其中盆烷美 部份經Μ基取代；硫嗎啉_4_基㈣基，其中硫原子經氧二 基取代，經羥基取代之烷醯基；經烷醯基取代之六氫吡哄 •1-基録；㈣基取代之城m•隸基；_基取代 之烷亞磺醯基；烷磺醯基，其可視需要經羥基取代；或如 下式基團： R11
R12-N \ 其中R11為經羥基取代之烷醯基，且 R12為氯原子。 本發明中，特別佳化合物為選自下列至（BK)之化合 物或其醫藥上可接受之鹽。 (A) (2R，4S)-1_[N-{1-(SH3,5-雙-三氟甲苯基）乙基卜N-甲 基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-甲基丙醯基胺基）六氫 吡啶， (B) (2R，4S) -1]Ν-(3,5-雙三氟甲基苯甲基-甲基卜胺羰 基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(嗎啉-4-基羰胺基）六氫吡啶， (C) (2R54S)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基甲基卜胺羰 基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥基乙氧基）_六氫吡啶， (D) (2R，4S)小[N_{l-(R)-(3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基卜N_ 314720(修正版) 32 1283241 曱基]胺基羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-{2-(2-四氫D比喃氧基） 乙氧基}六氫卩比咬， (E) (2R，4S)-l-[N-{l-(S)-( 3, 5-雙三氟甲基苯基）乙基}_N- 甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-甲氧基-乙醯基胺基六氫 吡啶， (F) (211，48)-1-[>1_{1-(8)-(3,5-雙_三氟曱基苯基）乙基^1^甲 基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基）-4_曱氧基_羰胺基六氩吡 啶， (0) (211，48)-1-[>^{1-〇(3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基卜^_ 曱基]胺羰基_4_乙氧基羰基胺基-2-(4-氟-2-曱苯基）六氫吼 啶， (H) (2R，4S)-1_[N-{1-(S)_(3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基卜 N_ 甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-甲磺醯胺基六氫吡啶， (1) (211，48)-1-[>^{1-(8)-(3,5-雙-三氟曱基苯基）乙基^：^甲 基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥乙氧基）六氫吡啶， (J) (2R，4S)小[N-{l-(R)-(3,5-雙三氟甲基苯基）乙基}善曱 基]胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-羥基-乙醯胺基六氫吡啶， (K) (2R，4S)-l-[N-{l_(R)-(3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基} N_ 曱基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）_4-(3-羥丙氧基）六氫吡啶， (L) (2R，4S)-HN]l-(S)-(355-雙-三氣甲基苯基）乙基}.曱 基]胺羰基-4-(2-環丙基-2-羥乙醯胺基）_2_(4-氟_2_甲苯基） 六氫批咬， (]^1)(211，48)_1-[]^{1-(8)-(3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基卜：^_ 曱基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基） 33 314720(修正版） 1283241 六氳吼咬， ⑼⑽州-^叫啊^雙-三氟甲基苯基化幻善 甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）_4_(⑻冬經基丁醯胺基）六 氫吡啶， (O) (2R，4S)-l-{N-(3,51_i氟曱基苯甲基）七甲基}_胺羰 基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-(2-羥乙基-胺羰氧基）六氫吡啶， (P) (2R，4S)-1-[N-{1_(R)_(3,5_雙-三氟曱基苯基）乙基}_^曱 基]胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-曱亞磺醯基六氫吡啶， (Q) (2R，4S)-1-[N_{1-(R)_(3, 5-雙三氟曱基苯基）乙基卜N-甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-曱磺醯基六氫吡啶， (R) (2R，4S)-l-{N-(3, 5-雙-三氟曱基苯曱基甲基卜胺羰 基-4-乙胺幾氧基-2_(4-氟-2-甲苯基）六氫d比ϋ定， (8)(211，48)-1-[：^-{1-(8)-(3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基卜义曱 基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-曱氧丙醯基胺基）六氫 吡啶， (丁）（211，48)-1-[>^{1-(11)-(3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基}善 甲基]胺幾基-2-(4-說-2_曱苯基）-4-(N-甲石黃醯基甲胺基） 六氫卩比啶， (U) (2R，4S)-1_[N-{1-(RH3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基}_义 甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥乙胺羰氧基）六氫 口比σ定， (V) (2143)-1_[1^{1-(3)-(3,5_雙-三氨曱基苯基）乙基}_1^ 甲基]胺羰基-2·(4-氟-2-甲苯基)-4-(3-經基-3-甲基丁醯胺基) 六氫吡啶， 314720(修正版) 34 1283241 (W) (2R,4S)-MN-(3,5·雙-三氟曱基苯甲基）_N_甲基}_胺羰 基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-經乙亞磧醢基）六氫吼^定， (幻（211，43)-卜[义{1-(8)-(3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基}_1 曱基]胺.基-2-(4-氟-2-曱本基）-4-故基-乙酿胺基六氮口比 啶， (丫）（211，48)-1-[]^-{1-(8)-(3,5_雙-三氟甲基苯基）乙基}_：^_ 甲基]胺裁基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-((S)-2-羥丙醯胺基）六氫 吡啶， (Z)(2R，4S)-1_[N-{1-(SH3,5-雙-三氟曱基苯基）乙基卜n-甲 基]胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-((R)-3-羥丁醯胺基）六氛吡 啶， (八八）（2尺，48)-1-{>1-(3,5-雙-三氟甲基笨甲基）>^-甲基卜胺 羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥基-2_甲基丙磺醯基）六氫吡 口定， (AB) (2R，4S)-1-[N-{1-(RH3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基卜义 曱基]胺獄基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-經乙亞績醯基）六氫 吡啶， (AC) (2R，4S)小[N-{1-(RH3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基}-Ν-甲基]胺裁基-2-(4-氟-2·甲苯基）-4-{(S)-((S)-2-經基丙烧）亞 磺醯基}六氫吡啶， (八0)(211，48)小[>1-{1-(&)-(3,5-雙-三氟曱基苯基）乙基}-队 甲基]胺基羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-{(R)-((S)-2-羥基丙 烷）亞磺醯基}六氫吡啶， (AE)(2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟曱基苯甲基）-N_甲基}-胺 314720(修正版) 35 1283241 羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-(2-羥基-2-甲基丙亞磺醯基）六氫 吡啶， 〜 (AF) (2R，4S)-l-[N-{l-(R)-(3,5-雙·三氟甲基苯基）乙基卜队 甲基]胺羰基·2-(4-氟_2·曱苯基）-4-((S>2-羥基丙磺醯基）六 氫D比唆， (AG) (2R，4S)-l-[N-{l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基苯基）乙基卜队 甲基]胺幾基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(1-甲基乙石黃醯基）六氫 吡啶， 、 (AH) (2R，4S)小[N-{l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基苯基）乙基}N_ 曱基]胺羰基-2-(4_氟-2-曱苯基）-4-(2-羥基_2_甲基丙亞磺醯 基）六氫卩比咬， (AI) (2尺，48)-1-{>^(3,5-雙-三氟曱基苯甲基）_^-曱基卜胺幾 基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-{(S)-((S)-2-經基丙烧）亞績醢基}六 氫吡啶， 、 (入】）（211，48)-1-{>1-(3,5-雙-三氟曱基苯甲基）_；^甲基}_胺幾 基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-{(R)-((S)-2-羥基丙烷）亞磺醯基} 六氫吡啶， (入幻（211，48)-1-{>^_(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）-；^甲基卜胺 羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4- {(反)-(化)-2_羥基丙烷）亞績醯基} 六氫批σ定， (AL) (2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_Ν_曱基卜胺 幾基-2-(4-敦-2-甲苯基）-4 - {(S)-((R)-2-經基丙烧）亞石黃蕴基} 六氫卩比咬， (AM) (2尺，43)小{1^(3,5-雙-三氟曱基苯甲基）-队甲基}-胺 314720(修正版) 36 1283241 叛基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-((S)-2-經基-丙磧醯基）六氫d比 口定， (八>〇(211，48)-1-{]^-(3,5-雙-三氟甲基苯曱基）_;^-曱基}_胺 羰基-2-(4-氟-2·曱苯基）-4-((S)-3-羥丁醯胺基）六氫吡啶， (八0)(211，48)_1-{：^-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）-1^甲基卜胺 羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-((R)-3_羥丁醯胺基）六氫吡啶， (AP) (2R，4S)-4-(4-乙醢基六氫吡畊基羰基 (R)-(3,5-雙-二氟曱基苯基）乙基卜Ν_甲基]胺羰基_2_(4_氟 -2-甲苯基）六氣D比ϋ定， (八(^)’，48)-1-{]^(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）善甲基卜胺 羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-(1-甲基-乙亞磺醯基）六氫吡啶， (八1〇(211，48)-1-{>1-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）善甲基卜胺 羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(1-氧代_硫嗎啉_4-基羰氧基）六 氫D比咬， (AS) (2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟曱基苯甲基曱基^胺 羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-(2-羥基-乙磺醢基）六氫吡啶， (八丁）（211，48)-1_{>1-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_：^甲基^胺 羰基-2-(4-氟-2-甲苯基)_4-(1-甲基_乙磺醯基）六氫吡啶， (AU) (2R，4S)-l-[N-{l-(R)-(3,5^ 氟曱基苯基）乙基}善 甲基]胺幾基-2-(4-氟-2-曱苯基）_4_(4_經基六氫D比咬-1-基羰 基）六氫吼咬， (AV) (2R，4S)小{N-(3,5-雙-三氟甲基苯曱基）_N曱基l胺 罗炭基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-甲石黃醯基六氫D比咬， (八^\〇(211，48)-1-{]^(3,5_雙-三氟曱基苯甲基）-；^甲基}-胺 37 314720(修正版) 1283241 幾基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-((R)-2-經基-丙醢基）六氫jj比咬， (AX) (2R，4S)小{N-(3,5-雙-三氟曱基苯曱基）_N_曱基}_胺 罗炭基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(N-曱基-N-D比哄-2-基胺幾基）六 氫口比咬， (AY) (2R，4S)小{N-(3,5-雙-三氟甲基苯曱基）_N_甲基卜胺 罗炭基-2-(4_氟-2-曱苯基）-4-(〇比哄-2-基-胺基）六氫口比咬， (AZ) (2心43)-1-{!^(355_雙-三氟曱基苯曱基）_沁曱基卜胺 獄基-2-(4-敦-2 -曱苯基）-4-(N-甲基-N-D比哄-2_基胺基）六氮 吡啶， (BA) (2R，4S)-HN_{1-(R)_(3,5-雙-三氟曱基苯基）乙基}善 曱基]胺幾基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-(1-甲基乙亞硫醯基）六 氫[]比咬， (BB) (2R，4S)-l-[N-{l-(RH3,5-雙-三氟曱基苯基）乙基卜N-曱基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(1-三唑基）六氫吼唆， (8〇(211，43)小[則1_(]1)，(3,5-雙_三氟甲基苯基）乙基}善 曱基]胺獄基-2-(4-氟-2 -曱苯基）-4-(1 _四唾基）六気批唆， ⑽）（2R，4S)小[N{HSH3,5-雙-三氟甲^苯基^乙基疋}善 甲基]胺幾基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4_(N_氧代_嗎啉-4-基）六氫 吡啶， (ΒΕΗ2ΙΙ，4&Μ>ΜΜΙΙ)_(3,5|三氣甲基苯基）乙基}善 甲基]胺m基-2-(4-氣-2-甲苯基）-4_(]^氧代嗎琳_4_基）六氫 吡啶， (BF) (2R，4S)小{N-(3,51三氟曱基笨甲基）善甲基卜胺 羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）·4-(Ν-氧代嗎啉_4_基）_六氫吡啶， 314720(修正版) 38 1283241 (BG) (2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基苯曱基）_N-甲基卜胺 羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）4-(2-羥基D比咬-5-基_羰胺基）六氫 吡啶， (BH) (2R，4S)·卜[N-{1-(r)-(3,5-雙-三氟曱基苯基）乙基}善 甲基]胺羰基-2·(4-氟-2-甲苯基）-4-(N-嘧啶-4-基胺羰基）六 氫D比咬， (BI) (2148)-1-[队{1_(以)-(3,5-雙-三氟曱基苯基）乙基卜N- 甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(N-曱基-N_嘧啶·4-基胺 羰基）六氫吡啶， (BJ) (2Κ，43)-1-[Ν_{1_(8)-(3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基卜Ν_ 甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2·羥乙醯胺基）六氫吡 咬，或 (BK) (2R，4S)小[N]l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基苯基）乙基}善 甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(1-甲基乙硫基）六氫吡 啶。 本發明中，更特別佳化合物為選自下列（a)至（s)之化合 物或其醫藥上可接受之鹽·· (a) 雙-三氟曱基苯基）乙基}_N-曱 基]胺羰基-2-(4-氟_2_甲基苯基）-4-(2-羥基_2-甲基丙醯基胺 基）六氫D比咬， (b) (2R，4S)-HN-{i_⑻_(3,5_雙_三氟甲基苯基）乙基卜义甲 基]胺焱基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-((S)-3-羥基丁醯胺基）六氫 吡啶， (c) (2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基)_N-甲基卜胺羰 314720(修正版) 39 1283241 基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-(2-經乙胺幾氧基）六氫卩比咬， (d) (2R，4S)_1-[N-{1-(SH3, 5-雙-三氟曱基苯基）乙基}-N一 曱基]胺裁基-2-(4-氟-2-曱苯基）_4-(3-經基-3_甲基丁酿胺基) 六氫吡啶， (e) (2148)-1-[义{1-(8)-(3,5_雙-三氟曱基苯基）乙基}_N-甲 基]胺幾基-2-(4-氟-2-曱本基）-4_((R)-3-經基丁酸胺基）六氫 吡啶， (f) (2R，4S)_l-{N-(3,5-雙-三氟曱基苯甲基>N_曱基l胺幾 基-2-(4-氟-2·曱苯基）-4-(2-經基-2-曱基丙石黃醯基）六氫口比 啶， (§)(2148)-1-{1^(3,5-雙-三氟曱基苯甲基）->^甲基}-胺幾 基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥基-2-曱基丙亞磺醯基）六氫吡 啶， 〇)(211，48)-1-{>^(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_;^-甲基}-胺羰 基-2-(4-氟-2·甲本基）-4-((S)-2-經基-丙石黃酿基）六氫d比π定， 〇)(211，48)-1-{1^(3,5-雙-三氟甲基苯曱基）-^_甲基}-胺羰 基-2-(4-氟-2·甲苯基）-4_((S)-3-羥基-丁醯胺基）六氫吡啶， 〇〇(211，48)-1-{]^_(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_;^_甲基卜胺羰 基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-((R)-3-經基-丁醯胺基）六氳吡啶， (k) (2R，4S)-4-(4-乙醯基六氫吡畊·ι_基羰基）小[^{^(]^ (3,5-雙-二氟甲基苯基）乙基卜甲基]胺幾基_2_(4_氟-2-甲 苯基）六氫吼ϋ定， (l) (211，48)-1-{>^(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_;^_甲基}_胺羰 基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(1-氧代硫嗎啉_4_基羰氧基）六氫吡 40 314720(修正版) 1283241 (m) (2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟曱基苯曱基）_N_曱基卜胺幾 基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-(2-經基-乙石黃醯基）六氫定， (n) (2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟曱基苯曱基甲基}_胺羰 基-2-(4-氟-2-曱本基）-4-(1-曱基-乙石黃醯基）六氫吼。定， (〇)(211，43)-1_[义{1-(11)-(3,5_雙-三氟曱基苯基）乙基}七·甲 基]胺Ik基-2-(4-氟-2 -甲苯基）-4-(4-經基六氫d比唆_1_基幾美 六氫吼咬， 土 (p) (2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_^_曱基卜胺羰· 基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-甲石黃醢基-六氫〇比咬，
(4-氟-2-曱苯基）-4_((R)_2_羥基_丙醯基）六氫吡啶， R，4S)小队{1-(外(3,5_雙-三氟甲基笨基）乙基}_N ⑷（2R，4S)-l_{N-(3,5-雙-三氟曱基苯f基）善甲基卜胺幾 〇 /十、必/。丞卜J>s| _甲 乙醯基胺基）六氫 (r) (2R,4S)-l-[N_{l-(S)-(3,5_雙-三氟甲 _ 基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4·(2-羥基 吡啶，或
/ ,叫 MUi “疋 〇 較佳化合物為其巾A環為如下式之苯環. (s) (2R，4S、n fwn、…k 胺幾基-2 _ 本發明中，
314720(修正版) 41 1283241 4 B3 其中A1為烷基，A2為i[原子，a3為氳原子，Bi為三鹵烷 基1或il原子’ B2為三鹵烷基或鹵原子，B3為氫原子， R為經基；經二烧胺羰基或嗎啉-4-基羰基取代之烷基；烷 氧基其可視需要經羥基、烧基續醢氧基、三唑基或可視 需要經烷基取代之四唑基取代；嗎啉-‘基羰氧基；羥烷胺 爹厌氧基，米唾基幾氧基；烧亞石黃醯基，其可視需要經經基 取代，烷磺醯基；經羥基取代之烷胺羰基；經羥基取代之 六氫吼唆-1-基羰基；或如下式基團： R11
rM 其中R11為烷醯基，其可視需要經羥基或5_烷基-2,4(1h，3h) 嘧啶-二酮取代；吡啶基羰基；呋喃基羰基；噻吩基羰基； 嗎啉_4_基羰基；烷氧羰基；或烷磺醢基； R12為氫原子；或烷基，或-N(Rn)(Rl2)為三唑基、嗎啉_4_ 基，其中氮原子經烷基取代，或為沁氧代嗎啉-4_基， R2為氫原子， Z為如式-N(R3)-代表之基團， R3為烷基， R為氫原子或烧基。 本發明中，較佳化合物為其中Rl為羥基；經二挽 基或嗎啉_4_基羰基取代之烷基；烷氧基，其可視需要經羥 314720(修正版) 42 1283241 基、烷磺醢氧基、三唑基或可視需要經烷基取代之四唑基 取代；嗎啉-4_基羰氧基；羥烷胺羰氧基；咪唾基羰氧基； 烷亞磺醯基，其可視需要經羥基取代；烷磺醯基；經羥基 取代之烷胺羰基；經羥基取代之六氫吡啶―卜基羰基；或如 下式基團： R11
R12-N \ 其中R11為烷醯基，其可視需要經羥基或烷基_2,4(1H，3H) 嘧啶-二酮取代；吡啶基羰基；呋喃基羰基；噻吩基羰基； 嗎琳-4_基羰基；烷氧羰基；或烷磺醢基； R12為氫原子；或烧基。 本發明中，更佳化合物為其中R1為羥基；經羥基或三 唑基取代之烷氧基；羥烷胺羰氧基；烷亞磺醯基，其可視 需要經羥基取代；烷磺醯基；經羥基取代之烷胺羰基；經 羥基取代之六氫吡啶_丨_基羰基；或如下式基團： R11
R12-N \ 其中R11為烷醯基，其可視需要經羥基取代；且 Rl2為氫原子；或烷基，或 :N(RU) (R12)為嗎啉-4-基，其中氮原子經烷基取代，經N_ 氧2代嗎啉-4-基、烷基或烷醯基取代之六氫吡啡基， R2為氫原子， Z為如式-N(R3)-代表之基團， R3為烷基， 314720(修正版) 43 1283241 R4為氫原子或烧基。 更佳化合物為其中Rl為羥基；經羥基或三唑基取代之 烧氧基，經烧胺纟厌氧基，燒亞績醯基，其可視需要經經基 取代；烷磺醯基；經羥基取代之烷胺羰基；經羥基取代之 六氫卩比咬-1-基羰基；或如下式基團： R11 r12-n \ 其中R11為烧醯基，其可視需要經經基取代； R12為氫原子；或烷基。 本發明化合物中，其他較佳化合物為其中Rl為經基； 銓羥基、烷磺醯氧基或四唑基取代之烷氧基；羥烷胺羰氧 基；烷亞磺醯基，其可視需要經羥基取代；烷磺醯基；經 L基取代之烷胺羰基；經羥基取代之六氫吡啶基羰基； 或如下式基團： R11 r12-n \ /、中R為烷醯基，其可視需要經羥基；咲喃羰基；嗎啉 基‘基，燒氧獄基；或燒續醯基；且 汉為氲原子；或烧基，或 ~n(Ru)(r12)為三唑基或四唑基， R2為氫原子， z為如式屮(尺3)-代表之基團， R3為烷基， 汉為氫原子或烧基。 314720(修正版) 44 1283241 環 另一種較佳化合物實例為其中八環為如下式之笨 且B環為如下式苯環：
^中A1為㈣’ a2為鹵原子，a3為氫原子， 基，B2為三⑽基，B3為氫原子， 為一豳炫 二1為㈣㈣氧基；烧亞伽基，其可視需要㈣ ，ϋ 基|代之烧胺㈣；_基取代‘ ^ ’ 疋一1-基羰基；或如下式基團·· ^虱比 R11 r12-n \ 其中R11為烷醯基，其可視需要經羥基 且 狀代，或烷氧羰基 R12為氫原子；或烷基， 反為氧原子， 2為如式-N(R3)-代表之基團， R3為烷基， R4為氫原子或烷基。 另一種較佳化合物為其中A環為如下式之苯環： 314720(修正版) 45 Ϊ283241
且B環為如下式苯環··
:中二為'基，A2為f原子’A3為氣原子，B，為三㈣ 基，B為三鹵烷基，B3為氫原子， ^為㈣胺㈣基；烧亞俩基，其可視需要經㈣取代； ^酿基；練絲狀絲㈣；軸絲代之六氣卩比 疋-1-基幾基；或如下式基團··
R12-N \ 其 12中R 1為烷醯基，其可視需要經羥基取代；且 R12為氫原子；或烷基，或 ^riixr12)為嗎琳_4_基’其中氮原子經烧基取代’或為 $氧代嗎啉-4_基， R為氣原子， 2為如式-N(R3)-代表之基團， , R3為燒基， R4為氫原子或烷基。 更佳化合物為其中R1為羥烷胺羰氧基；烷亞磺醯基， /、可硯需要經Μ基取代；燒磺醯基；經減取代之烧胺徵 314720(修正版) 46 1283241 基；經羥基取代之六氫吡啶-l_基羰基；或如下式基團： 11
R
r1M 其中R11為烷醯基，其可視需要經羥基取代，且為氫原 子；或烧基。 ' 本發明化合物[I]可呈游離型或醫藥上可接受之鹽型用 於醫藥用途。 1 本發明化合物[I]之醫藥上可接受之鹽可述及例如：無 機酸鹽如：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽與氫溴酸鹽，·及有機' 酸鹽’等等，如：乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸踐、 甲續酸鹽、苯續酸鹽、甲苯續酸鹽、馬來酸鹽、_酸鹽 與酒石酸鹽。 此外，本發明化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽包括其 任何内鹽、溶劑化物與水合物，等等。 孤 /、 雖然本發明化合物_於不對稱碳而出現光學異構 物仁本發明包括其中任何光學異構物與其混合物 明光學異構物中，較佳為在六氫環之連接位置） 位置上呈R組態者，特別佳為在六氫㈣雜環之連 接位置）之2-位詈卜9 D z , σ 上王尺組悲且在4-位置（R1之連接位置） 主b組恶者。 辦擷尸二或?，藥上可接受之鹽具有優越之速激肽受 “：底-’特定言之sp受體擷抗作用，因此適用為預 防及>α療哺乳動物（例如 白人θ反 、^如·小白軋、蒙古沙鼠、白鼬、大老 既、倉乳、兔子、貓、妁、 ， 狗牛、綿平、猴子、人類，等等） 314720(修正版) 47 1283241
之下列疾病之安全醫藥：發炎或過敏疾病（例如：異位性皮 膚炎、皮膚炎、疱疹、乾癬、氣喘、支氣管炎、咳痰、鼻 炎、類風濕關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、多發性硬化、 結膜炎、劇性眼炎、膀胱炎，等等）、疼痛、偏頭痛、神經 痛、搔癢、咳嗽，及中樞神經系統疾病（例如··精神分裂、 巴金森氏症、抑鬱症、不適、身心障礙、嗎啡上癮、癡呆（例 如：阿茲海默氏症，等等），等等）、消化器官疾病（例如： 過度敏感性腸部疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、與尿素 酵素陽性之螺旋菌（Spirillum)(例如：幽門螺旋桿菌 (helicobacter pylori)，等等）有關之疾病，等等）、嗯心、口區 吐、泌尿疾病（例如：頻尿、尿失禁，等等）、循環系統疾 病（例如：心絞痛、高血壓、心衰竭、血栓，等等）及免疫 疾病，等等。特定言之，由於作為本發明活性成分之化合 物[I]或其醫藥上可接受之鹽於腦部中之運輸性高且毒性 低，幾乎沒有副作用，因此適用為中柩神經系統疾病（如： 嘔吐、抑鬱，等等）、或泌尿疾病（如：頻尿，等等）之醫療籲 劑或預防劑。 根據本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽對神經激肽 -1受體之結合作用之測定法係根據European Journal of Pharmacology，vol· 254, ρ·221-227 (1994)中之說明進行，其 對抗神經激肽-1受體誘發之作用係根據European Journal of Pharmacology) νο1·265, ρ·179-183 (1994)所述方法測 定，且其對抗u區吐之效力係根據British Journal of Pharmacology vol· 119，ρ· 931-936 (1996)中說明之方法測 48 314720(修正版) 1283241 定，其對頻尿之抑制作用則根據J〇urnal 〇f㈣吻，ν〇ι 155，No.l，p.355-36G(1996)中說明之方法測定。 本發明化合_或其醫藥上可接受之鹽可經口 非經腸式投藥，其可使用一般常用之口服或非經腸式投藥 用醫藥載劑調配成合適製劑。此等醫藥載劑可述及例如：、 結合劑（糖襞、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃㈣、聚乙 埽卩比㈣’料）、賦形劑（乳糖、餘、玉米澱粉、鱗酸 :、山梨糖醇、甘胺酸，等等)、潤滑劑(硬脂酸Μ、滑石、 聚乙二醇、石夕石，尊等）、崩解劑（馬鈴薯殺粉’等等）與濕' 化劑（例如·無水月桂基硫酸納，等等），等等。 當此等醫藥製劑經口投藥時，其亦可呈固體製劑，如· 錠劑：粒劑、膠囊、散劑，或液態製劑，如：溶液、懸浮 °另-方面’當此等醫藥製劑非經腸式投藥時， =使用注射m卜生理食鹽水或㈣糖水溶液，等 Λ、衣成之注射用溶液或輸液投藥，或可呈拴劑，等等投藥。 本發明化合物m或其醫藥上可接受之鹽之劑量可隨'投 樂方法二患者之年齡、體重、或條件、等等，及例如：若 經口投藥時，-般投藥劑量為01 i 20mg/kg/天，特別佳 :: 至1 〇 mg/kg/天’若非經腸式投藥時，一般投藥劑量 為0.01至i〇mg/kg/天，特別佳為〇 01至1 mg/kg/天。 [方法A] 本發明目標化合物[I]之製法可例如：由式[π]化合物： 314720(修正版) 49 1283241 〇i R2 ▼ Θ Cln 其中Α環代表可視需要經取代之笨環，Ri為可視需要經取 代之烷基、可視需要經取代之羥基、經取代之硫醇基、經 取代之羰基、經取代之亞磺醯基、經取代之磺醯基或如下 式基團： R11 % r12-n \ 其中R與R12相同或相異，分別為氫原子、經取代幾基、 經取代之磺醯基、可視需要經取代之烷基或含有丨至4個 選自氮原子、氧原子與硫原子中之原子作為雜原子之雜環 基，其中雜環基可視需要經取代，且雜環基中所含之氮原 子可視需要氧化，或Rl 1與R12可與相鄰之氮原子共同形成 選自下列之雜環基：六氫吡啶-；1-基、氮雜環庚基、吡咯啶_ 基嚷唾^疋基、嗎琳-4 -基、三ϋ坐基、四唾基與σ票吟基， /、中雜環基可視需要經取代，且雜環基中所含之氮原子可 視需要氧化， R代表氯原子、可視需要經取代之羥基、可視需要經取代 之胺基、可視需要經取代之烷基、經取代之羰基或鹵原子， 與式[ΠΙ]化合物： 50 314720(修正版) 1283241
其中B環代表可視需要經取代之笨學 ^ 視需要經取代之烧基，且R4代表=—R代表氫原子或可 之烷基， ^原子或可視需要經取代 於脲之存在下反應。 [方法B]
本發明目標化合物[I]中，式化合物
上述定義， 其中A環、B環' R2、z、R3與R4如 其製法為例如：還原式[IV]化合物：
其中A環、B環、R2、z、R3與R4如上述定義 [方法C] 本發明目標化合物[I]中，式[I-b]化合物 314720(修正版) 51 1283241
其中 A 環、B 環、rI1、r1;、r2、二b丄 其製法為由式[IV]化合物： R4如上述定義，
如上述定義， 其中A環、B環、R2、Z、R3與R4 與式[V]化合物反應： R11 >~xx 〔V〕 R12 其中X代表氫原子、經基、石夕原子、 R11與R12如上述定義。 [方法D] 鐘原子或鎂原子，
本發明目標化合物m中’式[i-c]化合物：
其中A環、B環、…、^〜…與…如上述定義 表可視需要經取代之羧基， 且R13代 314720(修正版;) 52 1283241 其製法為由式[ιν]化合物： η 2
其中Α環、Β環、^、^…與…如上述定義， 與式[VI]化合物反應： x2ch2r13 [VI]
其中X代表脫離基，R13如上述定義， 並還原所得之式[VII]化合物： 〇2
Z、R2 、R3與R4如 上述定義。
其中A環、B環、R13 [方法E] 本發明化合物中， 式[P’]化合物：
與R4如上述定義， 其中A環、B環、R1、R2 其製法為由式[II]化合物： 314720(修正版) 53 1283241
k^NH 0 π 其中A環、R1、與R2如上述定義， 與式[ΙΙΓ]化合物： Η0
其中Β環與R4如上述定義， 於脲鍵形成劑之存在下反應。 此等[方法Α]至[方法 [方法Α] Ε]可依下述方法進行。 化合物间與化合物_之反應可於合適溶 阳 鍵形成劑之存在下進行。脲鍵形成劑之實例為於脲 物· 巧化合
2 其中W、W2相同或相異，分別代表脫離基， W與W2相同或相異，其實例分別為味唾基 苯氧基，等等。㈣言之，較佳為u，i基二㈣原^ 風，等等，且可使用幾基二齒化物如·· 1，幾基二味唾 三光氣或錢氯，料。此外，只要不會對反應產生㈣ 不良效果，任何溶劑均可使用，例如··乙腈、二氯甲炫、 314720(修正版) 54 1283241 四氫呋喃，等等均適用。此反應可於例如：〇°C至80°C下 進行，較佳為0°C至50°C。 此外，此反應中，化合物[I]之製法亦可由化合物[II] 與脲鍵形成劑反應： 0
WlAw2 其中W1與w2相同或相異，分別代表脫離基， 產生所得之式[VIII-a]化合物··
2 〔VIII — a 3 其中A環、R1、R2、與w2如上述定義， 隨後使化合物[VIII-a]形成其反應性衍生物，再與化合物 [III]反應，或者，化合物[η之製法可由化合物[ΙΠ]與如下 式脲鍵形成劑反應：
其中W1與W2如上述定義， 產生所得之式[VIII-b]化合物：
其中B環、113、]^4、與|2如上述定義， 314720(修正版) 55 1283241 隨後使化合物[vni-b]形成其反應性衍生物，再與化合物间 反應。 作為反應性衍生物之化合物為化合物[νπΐΜ或化合 物[VIII-b]，等等中之W2形成如下式基團之化合物。
化合物[II]或化合物[m]與脲鍵形成劑之反應可於例如·· 〇 °C至80°c下進行，較佳為0^至5〇〇c。此外，只要不會對· 反應產生任何不良效果，任何溶劑均可使用，例如··乙腈、 二氯甲烧、四氫0夫喃，等等均適用。 化合物[VIII-a]或化合物[VIII_b]形成其反應性衍生物 之反應可使用衍生物形成劑（derivative_leading agent)， 如。：甲基碘，於例如：〇它至8(rc下進行，較佳為〇它至 50°C。此外，只要不會對反應產生任何不良效果任何溶 劑均可使用’例如··乙腈、二氯甲烧、四氯咲啥，等等均 適用。 · 各反應性衍生物與化合物[ΙΠ]或化合物[π]之反應可 於驗之存在下’於例如：代至啊下進行較佳為旳至 5〇°C。此外，可使用三乙胺，等等作為驗，及只要不會對 反應產生任何不良效果，任何溶劑均可使用，❹：乙臆、 二氯甲烷、四氫呋喃，等等均適用。 [方法B] 化合物[IV]之還原反應可於還原劑之存在下，於合適 314720(修正版) 56 1283241 /中進仃。較適用之還原劑為氫紹b納，等等，例如·· ^化鋼、氫化叙，如：二異丁基氫化紹，等等。此外， 例如不θ對反應產生任何不良效果，任何溶劑均可使用， 可於Ο乙醇。四氯咲喃 '二氯甲燒’等等均適用。此反應 ;|如· -70 c至回流溫度下進行，較佳為_7〇它至 [方法C] 化ϋ物[1幻與化合物[V]之反應可於適合溶劑中使化 2進仃還原性胺化反應而進行。此還原性胺化反應可於 二-條件下’於還原劑(如··氫硼化鈉、三乙醯氧基氫硼化 納、亂基氫硼化鈉）或還原觸媒（如··⑹之存在下進行氫化。 化合物[V]中之基團[χ1]可述及例如··氫原子、羥基、石夕原 子、鐘原子或鎂原子，較佳為氫原子與經基。只要不會對 反應產生任何不良效果，任何溶劑均可使用，例如：二氯 甲烷乙g夂、乙醇、甲醇，等等均適用。化合物[V]之鹽（鹽 酉夂鹽、乙酸鹽，等等）亦適用。此反應可於例如·· 至 80°C下進行，較佳為〇。匸至3〇〇c。 [方法D] 化口物[IV]與化合物[VI]之反應可視需要於驗之存在 下，於合適溶劑中進行。化合物[¥1]中之基團[X2]可述及二 ^基膦酸基、三苯基膦基，等等。可述及之驗為例如：第 三丁醇鉀、三乙胺、氫氧化納，等等，較佳為第三丁醇卸、 三乙胺，料。此外，只要不會對反應產生任何不良效果， 任何溶劑均可使用，例如：四氫咲，等等均 適用。此反應可於例如：_30ts 80t:下進行，較佳為_2〇 314720(修正版) 57 1283241 t：至 30°C。 口物[VII]之還原反應可依習知方法， 觸媒（如··鈀，等聱w+ 技 於遇原 4)之存在下進打虱化。適用之溶劑為甲 /、醇，等等。此反應可於例如：ot至5〇t下 [方法E] 化&物[II]與化合物[ΠΙ，]之反應可於合適溶劑中，於 脲鍵形成劑之存在下進行。脲鍵形錢之實例為如下式化
2 其中W1與W2相同或相異，分別代表脫離基。 + 一 W與w2相同或相異，可分別述及咪唑基、_原子、 苯氧基，料。明確言之，較佳為m基二味唾、碳酿 氯，且可使用例如··羰基二鹵化物如：1，1、羰基二咪唑、 二光氣或碳醯氯，等等。此外，只要不會對反應產生任何 不良效果’任何溶劑均可使用，例如：乙腈、二氯曱烧、 四氫呋喃，等等均適用。此反應可於例如：〇。(：至8〇〇c下 進行，較佳為0°C至50°c。 此外’此反應中，化合物[Γ’]之製法亦可由化合物[π] 與脲鍵形成劑反應：
2 其中W1與W2相同或相異，分別代表脫離基， 產生所得之式[vni-a]化合物： 58 314720(修正版) 1283241
其中A環、R1、R2、與W2如上述定義， 隨後使化合物[VIII-a]形成其反應性衍生物，再與化合物 [ΙΙΓ]反應，或者，化合物[I”]之製法可由化合物[πι，]與如 下式脲鍵形成劑反應： ^
2 其中W1與W2如上述定義， 產生式[VIII’]化合物：
其中Β環、R4與W2如上述定義， 隨後使化合物[VIII’]形成其反應性衍生物，再與化合物[Η] 反應。 作為反應性衍生物之化合物為例如：化合物[VIII-a] 或化合物[vnr]中之w2形成如下式基團之化合物。
化合物[II]或化合物[III，]與脲鍵形成劑之反應可於例 59 314720(修正版) 1283241 如· 〇C至8〇C下進行，較佳為0°C至50°C。此外，只要 不會對反應產生任何不良效果，任何溶劑均可使用，例如： 乙腈、二氯曱烷、四氫呋喃，等等均適用。 化合物[VIII_a]或化合物[νπΓ]形成其反應性衍生物 之反應可使用衍生物形成劑，如：甲基峨，於例如：代至 80 C下進行’較佳為代至5()〇c。此外，卩要不會對反應 產生任何不良效果，任何溶劑均可使用，例如：乙腈、二 氯曱烧、四氳D夫喃，等等均適用。 各反應性衍生物與化合物[ΠΙ]或化合物[π]之反應可 於0C至80C下進行，較佳為^艺至5〇〇c。此外，可使用 二乙胺’等等作為驗，及只要不會對反應產生任何不良效 果，任何溶劑均可使甩，例如：乙腈、二氯曱烷、四氫呋 喃，等等均適用。 本發明化合物[I]之製法亦可由上述方法製得之化合物 中基團R1與R3轉化成所需取代基。取代基之轉化法可依 所需取代基種類適當選擇，且可採用下列（方法a)至（方法 q)。 (方法a) 式[I]中R1為包含經取代之羥基之基團（例如：可視需 要經取代之烷氧基、經取代之羰氧基或烷磺醯氧基，等等） 之化合物[I]之製法可由具有羥基作為Ri之相應化合物，依 習知方法進行烷化、醯化或磺醯化反應。例如：烷化反應 可於-10 C至80 C下進行，醯化反應可於5。〇至80°C下進 行，及磺醯化反應可於5°c至80°C下進行。 60 314720(修正版) 1283241 (方法b) 式[I]中R1為包含經取代之胺基之基團之化合物[〗]之 製法可由胺基之取代基（例如：烷氧羰基如：第三丁氧羰 基、芳烷氧羰基如：苯曱氧羰基，等等，烷醯基如：曱醯 基、乙醯基、丙醯基，等等，烷基如：甲基、乙基、丙基， 等等，烷磺醯基如··曱磺醯基、乙磺醯基，等等，烯磺醯 基如·乙烯確醯基，等等，雜環基如·卩比σ定基，等等，等 等）’依習知方法取代具有胺基作為R1之相應化合物。或 者，其製法可使用胺甲酸酯合成劑如：N，N，-琥珀醯亞胺碳 酸酯，等等，與例如：烷氧烷基醇，等等反應。取代反應 適合採用習知方法，依取代基種類而定，進行烧化、醯化、 磺醯化或芳基化反應。此外，取代胺基上之氫原子時，可 形成二取代之化合物。此反應可於-20°C至50°C下進行。 此外，若式[I]申R1為包含經取代之胺基之基團之化 合物中具有脲鍵時，其製法可由相應胺化合物與脲鍵形成 劑，依據[方法A]或日本臨時專利公告案Ν〇·1 (M 95037中 所述方法反應。 此外，式[I]中R1為包含經取代之胺基之基團之化合物 [I]之製法為添加含胺基化合物至R1具有碳-碳雙鍵之相應 化合物中。此反應可於溶劑回流加熱下進行，或於沒有觸 媒下進行。 (方法c) 式[I]中R1為包含胺基之基團之化合物[η之製法可由 R1具有受保護之胺基之相應化合物脫除保護基製成。保護 61 314720(修正版) 1283241 基之脫除法可依習知方法進行（例如··酸處理法、鹼處理 法、催化性還原法，等等）。此反應中，酸處理法之反應可 於5C至120。〇下進行，鹼處理法之反應可於扣艺下 進行，催化性還原法之反應可於1〇〇c至4〇t下進行。 此外，式[I]中R1為包含胺基之基團之化合物⑴之製 法可由R具有硝基之相應化合物還原製成。此反應可於酸 之存在下’與氣化錫、#，等等反應。例如··此反應可於 >谷劑回流加熱下進行。 此外，式[I]中R1為包含胺基之基團之化合物⑴之製 法為使R1具有羧基之相應化合物進行庫狄斯重組反應 (Curtius rearrangement)，等等。庫狄斯重組反應可依據例 如· Advanced Organic Chemistry, vol· 4, ρ· 1054 中說明之 方法進行。亦即，其製法為使用亞硫醯氯等等將羧基轉化 形成醯基氯，然後再使用疊氮化鈉，等等進行疊氮化反應， 然後水解。 (方法d) 式[I]中R1為包含羥基之基團之化合物[巧之製法可由 R具有叉保護之羥基之相應化合物脫除保護基製成。保護 基之脫除法可依保護基之種類，採用酸處理法、鹼處理法、 催化性逛原法，等等進行。此反應可於例如：〇艽至8〇艽 下進行，以5。(：至50°c下特別佳。 此外，式[I]中R1為包含羥基之基團之化合物[巧之製 法可由R1具有甲醯基之相應化合物還原製成。此還原反應 可由化合物於還原劑之存在下（如：氫硼化鈉，等等）進行。 314720(修正版) 1283241 此反應可於例如：-8〇°C至80°C下進行，以-70°C至20°C特 別佳。 此外，式[I]中R1為包含羥基之基團之化合物[I]之製 法可由R1具有酯或羧基之相應化合物還原製成。此還原反 應可由化合物於還原劑之存在下（如··氫化鋰鋁，等等）進 行。此反應可於例如：-50°C至200°C下進行，以-20°C至 60°C特別佳。 (方法e) 若式[I]中R1為羥基且在鍵結部份具有不對稱中心 時’該化合物之組態可轉化成相反組態，例如：依據
Mitsunobu 等人說明於 Synthesis, ρ·1·28，1981 中之方法。 明確s之，戎轉化法為由化合物於三苯基膦、苯甲酸與重 氮二羧酸二乙酯之存在下，於合適溶劑中進行。此反應可 於例如· 0C至60°C下進行，以5°C至40°C特別佳。 C方法f) 式[I]中R1為包含可視需要經取代之硫醇基之基團之 化口物[I]之製法可由R1具有羥基之相應化合物與包含硫 醇基之相應化合物，例如··依據等人說明於 SyntheSls，p.;u28, 1981中之方法反應。明確 法為由化合物於三苯基膦、與重氮二_二乙醋之存^ ;進=合適溶劑中進行。此反應可於例如：溶劑回流加# 化合二為可包由含RT視需要經取代之硫醇基之版 " 由R具有鹵原子之相應化合物[I]與包 314720(修正版） 63 1283241 §瓜醇基之相應化合物反應。在匕反應可於例如：-5〇。〇至 15(TC下進行，幻代幻啊特別佳。 此外式[I]中R1為包含烧硫基之基團之化合物[工]之 製法可由Rl具有硫醇基之相應化合物[I]或具有受保護之 石瓜醇基（例如·乙醯化硫醇基）之相應化合物進行烷化反 應。此反應可於鹼之存在下，於例如：_10°C至80°c下進 行，以5°C至50°C特別佳。 (方法g) 式[I]中R1為包含可視需要經取代之胺基之基團之化· 合物m之製法可由ri具有羥基之相應化合物⑴進行胺化 反應，例如·依據Mitsunobu等人說明於Synthesis，p卜28, 1981中之方法反應。 (方法h) 式|1]中R為包含游離羧基之基團之化合物⑴之製法 可由R具有酯化羧基之相應化合物，依據習知方法進行 去酯，反應（依酯殘基種類而定，例如：使用鹼如：氫氧化_ 鈉t等等水解’使用鹽酸、漠化氫，等等進行酸處理，於 氫蒙氣下使用把（黑色）、纪/碳’等等進行還原）。去酉旨化反 應中例如·使用鹼之水解法可於5°C至70°C下進行，酸 處理法可在5 C至80 C下進行，還原法可在1〇π至4〇〇c下 進行。 (方法i) 式[I]中R1為包含醯胺鍵之基團之化合物[η之製法可 由R1具有游離羧基之相應化合物[η與相應胺化合物反 314720(修正版) 64 1283241 應’或由式[i]中r1為游離胺基之相應化合物[η與相應緩 酸化合物，於含或不含縮合劑之存在下反應。可用為縮合 劑者為通常用於羧酸與胺形成醯胺鍵之反應中之羰基 二咪唑、1，3-二環己基碳化二亞胺、丨·乙基_3_(3_二甲胺丙 基）碳化二亞胺鹽酸鹽、氣甲酸異丁酯或Ν-曱基嗎啉，等 等。此反應可於例如：-20°C至50°C下進行。 (方法j ) 式[I]中R1為包含其中氮原子經氧代基取代之雜環基 (氮原子經氧化）之基團（例如：冰氧代嗎啉基，等等）之 化合物[I]之製法可利用氧化劑處理Ri具有雜環基之相應 化合物[I](例如：3_氯過苯甲酸、過氧化氫、過乙酸、過氧 單硫酸鉀（oxone)，等等）。此反應可於例如：5。(：至5〇〇c下 進行。 (方法k) 式[I]中R為包含其中氮原子經氧化之雜環基之基團 (例如·· N-烷基-4-嗎啉基，等等）之不同於上述（方法之化 合物[I]之製法可由R1具有雜環基之相應化合物⑴與烷基 鹵化物反應。此反應可於例如：2〇°c至80°C下進行。 (方法1) 式[I]中R3為烷基之基團之化合物[η之製法可由R3為 氫原子之相應化合物[I]依習知方法進行烷化反應。烷基可 經取代。此反應可於例如：20°C至80°c下進行。 (方法m) 式[I]中R為包含經氧代基單取代之硫原子之基團（例 314720(修正版) 65 1283241 如：亞磺醯基，等等）之化合物[i]之製法可利用氧化劑（例 如· 3 -氯過苯曱酸、過乙酸、過破酸鈉、過氧單硫酸卸 (oxone)，等等）處理R1具有硫代基之相應化合物[I]。此反 應可於例如：_80°C至150°C下進行，以0°C至40°C下特別 佳。 (方法η) 式[I]中R1為包含經氧代基二取代之硫原子之基團（例 如：磺醯基，等等）之化合物[巧之製法可由R1具有硫代基 之相應化合物[I]與氧化劑反應（例如：3-氣過苯曱酸、過乙 酸、過埃酸納、過氧單硫酸鉀（〇x〇ne)，等等）。此反應可於 例如·· -80°C至150°C下進行，以〇°c至4°C下特別佳。 (方法〇) 式[I]中R1為包含胺基之基團之化合物⑴之製法可由 R1具有羰基之相應化合物[I]進行還原性胺化反應。此反應 可依上述[方法C]之相同方式進行。 (方法P) 式[I]中V為包含亞磺酸之基團之化合物[巧之製法可 由R1具有烷基亞磺醯基之相應化合物⑴依據例如：
Synlett，April，ρ·375-377, 1997 所述方法反應。 (方法q) 式[I]中R1為包含咪唑啶基或六氫嘧啶基之基團之化 合物[I]之製法可由R1具有胺烷胺基之相應化合物m進行 環化反應，例如··於縮合劑之存在下反應，如：u，_羰基 二咪唑，等等。此反應可於例如：_2〇。〇至5〇。匸下進行。 314720(修正版) 66 1283241 上3t(方法a)1_ (方法q)中，只要不會對反應產生任何 良效果之任何溶劑均可使用，例如：其可適當選自：二 ϋ二醇二甲喊、三甲基乙酿胺、二甲基甲醢胺、六 :基破醯胺、苯、四氣咲喃、甲苯、乙酸乙醋、醇類、二 氯甲烷、四氯化碳、1，3-二甲基-2-咪唑啶、乙酸、二乙醚、 甲氧乙烧、二曱亞碉、乙腈、水、及其混合物。 有時候，作為本發明起始物使用之化合物[IV]為新穎 化合物，其可依例如：下列化學反應式製備：
[IV] 其中R51代表烧基，R61代表胺基之保護基，R52代表可於 67 314720(修正版） 1283241 其末端形成鍵結之烷基，x3代表脫離基，x4代表脫離基， 且A環、B環、R3與R4如上述定義。 亦即，由吡啶化合物[IX]與格林納（Grignard)化合物[X] 進行縮合反應，然後保護胺基，產生化合物[XI]。隨後進 行還原反應，產生化合物[XII]。此外，以縮酮保護化合物 [XII]之羰基，製成化合物[XIII]，脫除胺基之保護基，產 生化合物[XIV]。隨後使化合物[XIV]與化合物[XV]進行縮 合反應，產生化合物[XVI]，然後與化合物[XVII]反應，或 由化合物[XIV]與化合物[III]進行縮合反應，產生化合物 [XVIII]，脫除其保護基，產生化合物[IV] 〇 化合物[IV]具有不對稱碳，因此，基於其不對稱碳而 出現光學異構物。使用上述化合物[xiv]之光學異構物可製 備所需之化合物[IV]之光學異構物。 化合物[XIV]之光學異構物製法可由化合物[XIV]之消 旋混合物依習知方法進行光學解析法。光學解析法可例 如：由化合物[XIV]與N-醯基光學活性胺基酸或N-磺醯基 光學活性胺基酸反應，產生兩種非對映異構性鹽，利用其 溶解度差異，分離及收集其中一種非對映異構性鹽。 N-醯基-光學活性胺基酸之醯基實例為乙醯基、丙醯 基、甲苯磺醯基或苯甲氧羰基，且光學活性胺基酸實例為 L-苯基丙胺酸、L-白胺酸、L-麩胺酸、L·甲硫胺酸、L_纈 胺酸、L-蘇胺酸、D-苯基丙胺酸或D-苯基甘胺酸。 此外，於本發明中作為起始物之化合物[II]為新穎化合 物時，其可依例如：下列化學反應式製備： 68 314720(修正版) 1283241
R11
[Π-a] 其中A環、R11、R12、R61、與X1如上述定義。 亦即，由化合物[XII]與化合物[V]進行還原性胺化反 應，產生化合物[XIX]，脫除胺基之保護基，製成化合物 [Π-a]。依[方法C]之相同方式進行還原性胺化反應。 製備上述化合物[IV]時，各中間化合物並不限於反應 式所示之彼等化合物，只要不影響反應，其鹽或反應性衍 生物亦適用。 此外，本發明起始物[II]中，化合物[ΙΙ-b]之製法可依 下列化學反應式進行：
[XX] [XXI] [XXII] [II-b] 其中R53代表烷基，X3表鹵原子且A環如上述定義。 亦即，由吡啶化合物[XX]與化合物[XXI]進行縮合反 應，然後還原所得之化合物[XXII]，產生化合物[II-b]。 此外，本發明起始物中，化合物[II-c] 69 314720(修正版) 1283241
其中代號如上述定義， 其製法可依下列反應式進行：
[XII] [XXIII] [II-C] 其中代號如上述定義。 亦即，還原化合物[XII]以製成化合物[χχΠΙ]，脫除所 得化合物[XXIII]之胺基之保護基以產生化合*[n_c]。 雖然化合物[II- C]出現光學異構物，但其可類似上述化 合物[XIV]之光學解析法，自消旋混合物中進行光學解析法 分離。 此外，製備本發明化合物或起始物時，當起始物或中 間物具有官能基時，除了上述方法外，尚可依習知方法引 進合適保護基至各官能基上，當不需要時，可再適當脫除 此等保護基。 Μ 本說明書中，烷基指例如：含有】_6個碳原子之直鏈 支鏈烧基，如··甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、 第二丁基、異戊基’料，較佳為含有^4個碳原子者。 稀基指例如：含有2至7個碳原子之直鏈或分支鏈彿基， 如.乙稀基、芳基、㈣基、異丙#基，等等，較佳為含 314720(修正版) 70 1283241 有1至4個碳原子者。焓 鏈或分支鏈炫氧基，如：=:H6個碳原子之直 氧基、丁氧基，等等，較佳 二、丙氧基、異丙 醯A沪全古1 < v 為3有1至4個碳原子者。烷 甲i美乙酿其W原子之直鏈或分支鏈㈣基，如： 甲醯基、乙醯基、丙醯基、 基，等等，較佳為含有】5 戍酿基、第三丁基幾 …：3 = 個碳原子者。環狀低碳數燒
Si 個碳原子之環炫基，如··環丙基、環丁基、
至6個破原子者=此m;:r’較佳為含有3 子與埃原子。由原子，例為-原子、溪原子、氣原 實例 下文中出示實例及參考實例’以更詳細說明本發明， 但此等實例並未限制本發明。 實例1 ⑴在30ml甲醇中溶解143g ^^(3 5雙_三氟甲基苯 甲基)善甲基}胺幾基-2-(4-氟-2-甲苯基M-氧代六氫批t定，魯 添加114mg氫硼化鈉。混合物於室溫下攪拌3小時。在反 應混合物中添加氯化銨水溶液與乙酸乙酯，攪拌混合物 後’力層。有機層經水與鹽水洗滌及脫水，然後減壓蒸餾 排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿··丙酮=4:丨）， 產生0.99g 1-{Ν-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基甲基}胺幾基 -2-(4-氟-2-甲苯基）-4-羥基六氫D比咬，如下表1所示。 (2)取上述（1)之200mg化合物再經矽膠管柱層析法純 化（己烧：乙酸乙酯=4 ·· 1)，產生18mg(a)反式_i]n-(3,5-314720(修正版) 71 1283241 雙-二氟曱基苯曱基甲基}胺羰基_2-(4_氟-2-曱苯基）-4-羥基六氫卩比咬與12511^(1))順式-1-{>^(3,5-雙-三氟曱基苯 甲基）-N-甲基}胺羰基_2_(‘氟甲苯基）_肛羥基六氫吡 啶，示於下表1。 實例2 在10ml四氫咲喃中溶解2〇〇mg(2R)小[n-〇_(s)-(3,5-雙-二氟曱基苯基）乙基}-N-甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基） -4-氧代六氫D比啶，添加6〇mg氫硼化鈉，混合物回流。當 混合物繼續回流時，滴加含lml甲醇與5ml四氫呋喃之混 合/谷劑。5小時後，反應混合物倒至水中，分層。水層經 乙酸乙酯萃取，合併之有機層經水與飽和鹽水洗滌，脫水 後’減壓蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（己 烧：乙酸乙酯=1 : 1至1 : 2)，產生 33mg(a)(2R，4R)_l-[N-{l_(SH3, 5-雙_三氟甲基苯基）乙 基}善甲基]胺叛基_2_(4•氟^甲苯基）_4_經基六氫[1比咬與 160mg(b)(2R，4S)_l-[N-{l-(SH3,5-雙-三氟甲基苯基）乙 基}-义甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-經基六氫吡啶，示 於下表2。 實例3 使用（2R)-l-[N-(3,5-雙-三氟甲基苯曱基）_N_甲基]胺羰 基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-氧代六氫吡啶，依實例2之相同方 式處理，產生（a)(2R，4R)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基） -N-甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）_4_經基六氫D比咬與（b) (2心48)-1-{>^(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_;^_甲基}胺羰基 314720(修正版) 72 1283241 _(4_氟-2-甲苯基）-心羥基六氫吡啶，示於下表2。 實例4 在5ml二曱基甲醢胺中溶解15〇mg 1-{]^(3,5-雙_三氟 I基苯甲基）_N-曱基}胺羰基-2-(4_氟_2-曱苯基）-4-羥基六 氣吼咬，於〇°C下添加40mg氫化納（60%)。於0°C下，在 此〉谷液中添加〇·2ηιΐ甲基碘，混合物於室溫下攪拌16小 時。在此溶液中添加水與乙酸乙酯後，攪拌混合物，分層。 有機層經水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。濃縮之殘質 、、、里石夕膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=2 :丨），產生72mg (a)順式_1_{Ν-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_n-曱基}胺羰基 2_(4_氟_2-甲苯基）-4-甲氧基六氫吡啶與36mg(b)反式 qiN-(3,5_雙-三氟甲基苯甲基甲基}胺羰基-2-(4-氟_2-甲笨基）-4-甲氧基六氫吡啶，示於下表3。 實例5 使用1]冰(3,5-雙_三氟甲基苯曱基）-Ν-曱基}胺羰基 2-(4·氟-2-甲基苯基）_4_羥基六氫吡啶與吡啶曱基氯鹽 酉文鹽，依上述實例4之相同方式處理，產生」_{^_(3,5_雙_ 三氟甲基苯曱基）甲基}胺羰基_2-(4_氟-2_曱苯基）-4-(2_ 口比11疋甲氧基）六氫D比σ定，示於下表4。 實例6 於室溫下，在含98mg 1_{Ν-(3,5-雙·三氟甲基苯曱基） -Ν-甲基}胺羰基_2_ (4_氟_2_甲苯基）_4_羥基六氫吡啶之 2ml甲苯溶液中添加57 6mg二甲胺基乙基氯鹽酸鹽、μ 1^四丁基銨㈣與氧化鈉水溶液。混合物於 314720(修正版) 73 1283241 室溫下攪拌2小時後，續於6(rc下攪拌16小時。反應完 成後，添加乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液至反應混合物中， 分層。有機層再經水洗滌，經硫酸鎂脫水及減壓濃縮。殘 質經石夕膠管柱層析法純化（氣仿：甲醇=19 ·· 1)。所得油狀 物經4M鹽酸-乙酸乙酯溶液處理。過濾收集所形成之沉 澱，乾燥，產生53mg 1-{Ν-(3,5-雙-三氟甲基苯曱基>冰 甲基}胺.基-4-(1-一曱胺基乙氧基）_2_(心氟曱苯基）六 氫吡啶鹽酸鹽，示於下表4。 實例7 使用1·(2-氯乙基）六氫吡啶鹽酸鹽與雙·三 氟曱基苯甲基）-N-曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-羥基 /、虱卩比咬，依貫例6之相同方式處理，產生 二氟甲基苯甲基）-N-甲基}胺羰基_2_(‘氟-2_甲苯基 六氫吡啶基乙氧基）六氫吡啶鹽酸鹽，示於下表4。 實例8 在3ml二氯甲烷中溶解i〇〇mg 氟甲基 苯曱基）-N-甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4_氧代六氫吡 啶，添加0.03ml六氫吡啶與0.018ml乙酸，攪拌混合物。 添加129.7mg二乙醯氧基氫硼化鈉，於室溫下攪拌混合物 12小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中，分層， 水層經二氯甲烷萃取。合併之有機層經水與鹽水洗滌，胃脫 水，減壓条餾排除溶劑。隨後，殘質經NH石夕膠管柱層析 法純化（己烷··乙酸乙酯=4 ·· 1}，產生反 三氟甲基苯甲基）-N_甲基}胺羰基_2_(肛氟-2_甲苯基i_4_&六 314720(修正版) 74 1283241 氫吡啶-1-基六氫吡啶與順式•雙_三氟甲基笨甲 基）-N-甲基}胺羰基氟-2-甲基苯基）_4_六氫吡啶基 六氫吡啶。取所得之各化合物分別溶於lml氣仿中，添加 0.2ml 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液。攪拌混合一段時間後，混合 物減壓濃縮，產生58mg(a)反式-ΐ-{Ν-(3,5·雙-三氟曱基苯 甲基）甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-本六氫吡啶_丨_基 六氫吡啶鹽酸鹽與16mg(b)順式-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基笨 甲基;)-Ν-甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-六氫吡啶_；μ基 六氫卩比咬鹽酸鹽，示於下表5。 實例9至44 使用相應起始物，依實例8之相同方式處理，產生示 於下表6至18之化合物。 實例45 在20ml乙酸中溶解2.45g 1-{Ν-(3,5-雙-三氟曱基苯甲 基）甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-氧代六氫吡啶，添 加3 · 8 5 g乙酸錢與5 g硫酸納。混合物於室溫下授摔1小時。 P逍後’添加1.18g三乙醢氧基氫棚化鈉，混合物於室溫下 攪拌24小時。反應完成後，添加2M碳酸鈉水溶液、氯仿 與水。攪拌混合物〇·5小時後，分層。水層再經氯仿萃取， 百併之有機層經硫酸納脫水’及減壓濃縮。殘質經石夕膠管 柱層析法純化（氯仿：曱醇=10 : 1)。所得之油狀物經4Μ鹽 酸-乙酸乙酯溶液處理，減壓濃縮，隨後，與異丙醚研磨濃 縮物，產生1.16g4_胺基小{Ν-(3,5-雙-三氟曱基苯曱基）_沁 甲基}胺羰基-2-(4-氣-2-甲苯基）六氫吡啶鹽酸鹽，示於下表 314720(修正版) 75 1283241 19 〇 實例46 使用（2R)小{Ν-(3, 5-雙-三氟甲基苯甲基）_Ν_甲基}胺 %基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-氧代六氫卩比π定，依實例45之相 同方式處理，產生（2R)-4-胺基-1-{Ν·(3,5-雙-三氟甲基苯甲 基甲基}胺羰基_2_ (4_氟-2-甲苯基）六氫吡啶鹽酸鹽，示 於下表19。 實例47 在含l.〇6g 4·胺基-ΐ-{Ν-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_Ν· 甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）六氫吡啶之2〇ml二氣甲烷 溶液中添加0.42ml三乙胺與660mg碳酸二丁氧酯，混合物 T室溫下攪拌16小時。反應混合物減壓濃縮，殘質經矽膠 管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=4: 1}，產生13〇mg(a)反 式-1-{Ν-(3,5·雙-三氟甲基苯甲基）_N•甲基}胺羰基_2_(4_氟 -2-甲苯基）-4-第三丁氧羰胺基六氫吡啶與12〇mg(b)順式 -1-{N-(3, 5-雙-三氟甲基苯甲基）_N_甲基}胺羰基_2_(4_氟 _2_甲苯基）-4_第三丁氧羰胺基六氫吡啶，示於下表2〇。 實例48 以4M鹽酸·乙酸乙酯溶液處理i〇〇mg反式」]n_(3,5_ 雙-二氟曱基苯甲基）-N-甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-第二丁氧羰胺基六氫吡啶。添加乙醚與己烧，過濾收集所 开> 成之沉澱，以己烧洗務，真空乾燥，產生56mg反式_4_ 胺基-1-{Ν_(3,5-雙-三氟甲基苯甲基甲基}胺羰基_2_(4_ 氟-2-甲苯基）六氫吡啶鹽酸鹽，示於下表。 76 314720(修正版) 1283241 實例49 #使用順式小{N_(3,5冬三敦甲基苯曱基)-N-曱基}胺 歹厌基-2- (4-默-2-甲苯基）-4_第三丁氧羰胺基六氫吡啶，依實 例48之相同方式處理，產生順式_4_胺基小以(3,5_雙_三 氟甲基笨甲基）_N_甲基丨胺羰基_2_(4_氟_2_曱苯基）六氫吡 咬鹽酸鹽，示於下表21。 實例50 在1.2ml二氯曱烷中溶解6〇mg 4胺基1_(]^_(3,5_雙-二氟曱基苯甲基）^_甲基}胺羰基兴乒氟_2_曱苯基）六氫 吡"疋，於冰冷卻下，添加〇〇2ml三乙胺與〇〇13ml丙醯氣， 混合物於冰冷卻下攪拌2〇分鐘。反應混合物倒至飽和鹽水 中，为層。水層經二氯甲烧萃取，合併之有機層經鹽水洗 滌，脫水，蒸餾排除溶劑。殘質經薄層矽膠層析法純化（氯 仿：甲醇=9 : 1)，產生40mg (a)反式-1-{Ν-(3,5-雙-三氟甲 基笨甲基）-N-曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-丙醯胺基 六氫吡啶與2711^(13)順式-1-{>^(3,5_雙_三氟甲基苯曱 基）-N-甲基}胺毅基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-丙酿基胺基六氫 吡啶，示於下表22。 實例51至69 使用相應起始物，依實例50之相同方式處理，產生 化合物，示於下表23至33。 實例70 於0°C下，在含98mg 4-胺基-1-{Ν-(3,5-雙-三氟曱基苯 甲基）-N-甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）六氫吡啶之4ml: 314720(修正版) 77 1283241 氯曱烷溶液中依序添加〇e〇56ml三乙胺與〇.〇28ml乙醯 氯，混合物於〇。(：下攪拌〇·5小時。反應完成後，添加碳 酸氫鈉水溶液與氣仿，攪拌混合物，分層。水層再經氣仿 萃取’合併之有機層經硫酸鈉脫水，減壓濃縮。殘質經矽 膠管柱層析法純化（氯仿：乙酸乙酯=4 : 1)，真空乾燥，產 生86mg 4-乙醯胺基雙-三氟甲基苯曱基）-Ν-曱 基}胺獄基-2-(4-氟-2-甲基苯基）六氫吡啶之粉末，示於下表 34 〇 實例71 使用4-胺基-1]n_(3,5-雙·三氟甲基苯甲基）-N_甲基} 胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）六氫吡啶與菸醯氯鹽酸鹽，依實 例70之相同方式處理，產生1_{冰(3,5-雙_三氟曱基苯甲 基）-Ν-甲基}胺羰基-2_(4_氟_2-甲苯基）-4_(3-〇比啶羰胺基）六 氫吡啶，示於下表34。 實例72 在含124mg4-胺基小{Ν-(3, 5_雙_三氟甲基苯甲 基）-Ν-甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）六氫吡啶之3ml二甲 基甲醯胺溶液中添加44mgN-第三丁氧羰基甘胺酸、58mg 1-乙基-3-(3-二曱胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽與卜羥 基-1H-苯并三峻，於室溫下攪拌混合物16小時。反應完： 後，添加碳酸氫鈉水溶液與氯仿，攪拌混合物，分層。水 層再經氯仿萃取，合併之有機層經硫酸鎂脫水，減麼濃缩。 殘質㈣膠管柱層析法純化（氯仿：甲醇=19:…以伽鹽 酸-乙酸乙酯溶液處理。混合物減壓濃縮。所形成之沉澱經 314720(修正版) 78 1283241 異丙醚洗滌，過濾收集，真空乾燥，產生83mg ‘胺基乙 醯基胺基-1-{Ν-(3,5-雙-三氟曱基苯甲基）以_甲基}胺羰基 -2-(4-氟-2-甲苯基）六氫吡啶鹽酸鹽，示於下表35。 實例73 使用4-胺基-1-{Ν-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基分甲基} 胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）六氫|]比啶與N，N_二甲基甘胺 酸，依實例72之相同方式處理，產生1-{冰(3,5_雙_三氟甲 基苯甲基）-N-甲基}胺羰基_4_二甲胺基乙醯胺基_2_(4_氟 -2·甲苯基）六氫吡啶鹽酸鹽，示於下表35。 實例74 在含320mg順式小以(3,5_雙-三氟甲基苯甲基）_N_甲 基}胺幾基-2·(4-氟甲苯基）冰(4_確基苯曱酿基）胺基六 氫〇比咬之25ml乙醇溶液中添加48〇叫二氯化锡，混合物 回流4小時。反應完成後，減麗蒸㈣除乙醇。添加乙峻 與2M氫氧化財溶液，分層。有機層再經2m氫氧化納 水溶液及再經水絲。有機層經硫魏脫水，減壓濃縮。 殘質經料管柱層析法純化（氯仿：甲醇=19:十所得之 油狀物經4M鹽酸·乙酸乙醋溶液處理。反應混合物減壓濃 縮’與異㈣研磨’產± 152mg順式邻_胺基苯甲酿幻 胺基-HN-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基)養甲基}胺幾基邻· 氟-2-甲苯基）六氫吡啶鹽酸鹽，示於下表。 實例75 、 在3 3.91g 1^{1偶_(3,5_雙_三氣甲基苯基）乙基卜 甲胺之6〇ml四氫呋喃溶液中添加心u，-幾基二㈣ 314720(修正版) 79 1283241 混合物於40°C下攪拌一夜。蒸餾排除溶劑後，添加乙酸乙 酉曰。整個有機層經水與飽和鹽水洗滌，及脫水。減壓蒸餾 排除溶劑後所得白色晶體使用異丙醚收集。所得之白色晶 體溶於60ml乙腈中，添加35ml甲基碘。反應於6〇它下 進行2小時後，減壓蒸餾排除溶劑。取224mg殘質溶於 一氣甲烷中，於冰冷卻下添加1〇〇mg順式_2_(4_氟_2_甲苯 基）_4_(丙醢胺基）六氫吡啶與〇Uml三乙胺，混合物於室 /里下稅拌一攸。反應混合物倒至水中，分層。水層經二氯 甲烷萃取，合併之有機層經水與飽和鹽水洗滌，脫水，減 壓蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸 乙酯=1 ·· 3)，產生 83.5mg(2R，4S)-l-[N]l-(R)-(3,5-雙-三氟 甲基苯基）乙基卜N_甲基]胺羰基_2_(肛氟_2-甲苯基 胺基六氫較，示於下表37。 實例76至84 使用相應起始物，依實例75之相同方式處理，產生示 於下表37至39中之化合物。 實例85 於冰冷卻下，在含212!^(211，48)-1_[队{1-(以)-(3,5_雙_ ，氟甲基苯基）乙基卜N-甲基]胺羰基·2_(扣氟_2_甲苯基）_4_ 第三丁氧羰胺基六氫吡啶之lml乙酸乙酯溶液中添加2mi 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液，混合物於冰冷卻下攪拌分鐘。 減壓蒸餾排除溶劑後，添加氯仿與2M氫氧化鈉水溶液至 中。分層’水層經氯仿萃取，合併之有機層脫水，減 壓瘵餾排除溶劑，產生177mg(2R，4S)-4_胺基- 314720(修正版) 80 1283241 =，5-雙-三氟甲基苯基）乙基}_N_甲基]胺幾基·2_(4_氣-甲 苯基）六氫吼咬，示於下表4〇。 實例86 使用（211，48)-1仙_{1讲(3,5_雙_三氟甲基苯基）乙基} -N-甲基]胺幾基邻|2_甲苯基)_4_第三丁氧幾胺基六氯 吡啶，依實例85之相同方式處理，產生（2R，4S)_4_胺基 小队{1-(3)-(3,5-雙_三敦甲基苯基）乙基}_N-甲基]胺幾基 -2-(4-氟-2-甲苯基）六氫吡啶，示於下表4〇。 實例87 於冰冷卻下，在含253mg(2R，4S)-4-胺基小价…叫 (3,5_雙-二氟甲基苯基）乙基卜N_甲基]胺羰基-2_(4_氟_2_甲 苯基）六氫卩Μ與G.139ml三乙胺之―二氯f烧溶液中添 加0.07lml甲績醯氯，混合物攪拌}小時。反應混合物倒 至水中，分層。水層經氯仿萃取，合併之有機層經洗滌與 脫水，減壓蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（己 烷：乙酸乙醋=1: υ，產生 243mg(2R，4SH_[N_{1_(RH3,5_ 雙-三氟甲基苯基）乙基卜N_甲基]胺羰基_4_甲磺醯胺基_2_ (4-氟-2-甲苯基）六氫u比咬，示於下表μ。 實例88 使用（2R，4S)-4-胺基_1-[N-{1_(R)_(3,5-雙三氟甲基苯 基）乙基}-N-甲基]胺幾基_2_(4u_甲苯基）六氫批咬與乙 石黃醯氯’依實例87之相同方式處理，產生 (211，48)-1-[义{1-(11)-(3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基卜义甲基] 胺羰基-4-乙磺醯胺基_2_(4_氟_2-甲苯基）六氫吡啶，示於下 314720(修正版) 81 1283241 表41 〇 實例89 一於冰冷卻下，在含58 4mg(2R，4S)小[Ν {1讲雙 :三氟甲基苯基）乙基甲基]胺羰基I甲石黃醯胺基 氟-2-甲苯基）六氫定之lml二甲基甲酿胺溶液中添加 4.6mg氫化納。混合物攪拌3〇分鐘，添加〇 〇i〇mi甲基碘， 混合物再授拌1小時。反應混合物倒至水中，水層經乙酸 乙酉旨萃取。合併之有機層經水與飽和鹽水洗滌，脫水，減 壓蒸餾排除溶劑。隨後取殘質經矽膠管柱層析法純化（己· 烷·乙酸乙醋=2: 1)，產生 36 7mg(2R，4S) 1[N_{1 ⑻ _(3 5_ 雙三氟甲基苯基）乙基卜义甲基]胺幾基_4供甲石黃酿基善 甲基）胺基-2-(4-氟-2-甲苯基）六氫吡啶，示於下表41。 實例90 使用（2R，4S)]供{HRH3.5-雙.三氟甲基苯基）乙基} 善甲基]胺域基K4-氟-2-甲苯基）-4-乙石黃gf胺基六氫吡 啶，依實例89之相同方式處理，產生 (3,5_雙-二氟甲基苯基）乙基卜N_甲基]胺羰基！(4备2_甲 苯基）-4_(N-甲基-队乙磺醯基）胺基六氫吡啶，示於下表 41 〇 實例91 於室溫下，在含985mg(2R，4SH_{N_(3,5_雙-三氟甲基 =甲基)_N-甲基}胺幾基_2-(4-氟_2_曱苯基)_4_經基六氫吡 啶與129mg溴化四丁基銨與1〇ml 1〇M氫氧化鈉水溶液之 2〇ml甲苯溶液中添加121ml2_(2•漠乙氧基）四氫吡喃，混 314720(修正版) 82 1283241 合物之溫度上升至60t至7(TC，攪拌混合物一夜。再添加 2.42ml 2-(2-漠乙氧基）四氫吡σ南，混合物攪拌一夜。反應混 合物倒至飽和碳酸氫鈉溶液中，以乙酸乙酯萃取。有機層 經飽和鹽水洗滌，脫水，減壓蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠 I柱層析法純化（己烧··乙酸乙醋·· 2)，產生1 1仏 (2ΙΜ8)-1_{Ν-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_N-甲基}胺羰基 -2-(4_氟-2-甲苯基；μ·{2-(四氫D比喃_2_基氧）乙氧基}六氫吡 啶，示於下表42。 實例92 在含1.04§(211，48)-1-{]^(3,5-雙_三氟甲基苯甲基）-]^_ 甲基}胺幾基_2-(4-氟-2_甲苯基）-4-{2_(四氫□比α南_2-基氧）乙 氧基、氫吡啶之30ml甲醇溶液中添加64mg對甲苯磺酸 單水合物，混合物攪拌20分鐘。反應混合物減壓濃縮後， 殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿··乙酸乙酯=1 ·· 1}，產生 7〇3!^(211，48)]-{沁(355_雙_三氟甲基苯曱基>Ν_曱基}胺 羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥乙氧基）六氫吡啶，示於下 表42 〇 實例93 於冰冷卻下，在含53.6mg(2R，4S)-l-{N_(3,5-雙-三氟 甲基苯甲基）-N-甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥乙 氧基）六氫吡啶、13.8mg 4H-[1，2,4]_三唑與24.4mg三苯基 鱗之2ml四氫呋喃溶液中添加0.092ml 40%偶氮二羧酸二 乙酉曰之曱苯溶液。提高混合物之溫度至室溫，混合物攪拌 一仪。再提高溫度至50°C，添加24.4mg三苯基膦，混合 83 314720(修正版) 1283241 物攪拌30分鐘。反應混合物倒至水中，以乙酸乙酯萃取， 有機層經飽和鹽水洗滌，脫水，蒸餾排除溶劑。殘質經矽 膝管柱層析法純化（氣仿：乙酸乙g旨=1 : 1及氯仿：甲醇 19 · 1)，產生 43.2mg(2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基笨甲 基）-N-曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）_4·{2_(1，2,4)三唑乙 氧基}六氫吼啶，示於下表42。 實例94至95 取相應起始物依實例93之相同方式處理，產生下表 42所示之化合物。 實例96 於冰冷卻下，在含215mg(2R，4S)_l-{N-(3,5^_三氟甲 基本曱基）-N·甲基}胺幾基-2_(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-經乙氧 基）六氫D比咬與〇.〇84ml三乙胺之2ml二氯甲烷溶液中添加 0.037ml曱磺醯氯，混合物攪拌30分鐘。反應混合物倒至 水中’以氯仿萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水，減壓蒸顧 排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿··乙酸乙酯= 2 : 1)，產生189mg(2R，4S)小{1^(3,5-雙_三氟甲基苯甲基） 甲基}胺羰基_2_(4_氟_2_甲苯基）-4-(2_甲磺醯氧乙氧基） 六氫吡啶，示於下表42。 實例97 (1)於冰冷卻下，在含 61.5mg(2R，4S)-l-{N-(3,5_雙-三 氟甲基苯甲基）-N-甲基}胺羰基-2-(4·氟-2-甲苯基）-4-(2-曱 石黃醯氧乙氧基）六氫吡啶與〇.〇28ml三乙胺之lml二氯甲烷 溶液中添加〇·〇 13ml嗎啉，混合物回流加熱一夜。再添加 84 314720(修正版) 1283241 lml嗎啉，攪拌混合物8小時。反應混合物倒至水中，以 乙酸乙醋萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，脫水，蒸餾排除 溶劑。殘質經矽膠管柱層析法（氯仿：甲醇=19 : 1}與NH 矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=2: 1)，產生36 3mg (2R，4S)_l_{N-(3,5-雙·三氟曱基苯曱基）-N-甲基}胺羰基 -2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-嗎啉乙氧基）六氫吡啶。 (2)在1.0ml氯仿中溶解30.7mg上述（1)化合物，添加 0.02ml 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液。混合物攪拌一段時間後， 減壓濃縮，產生35.3mg(2R，4S)-l-{N-(3,5_雙·三氟甲基苯 甲基）-N-曱基}胺羰基_2_(4_氟1曱苯基）-4_(2-嗎啉乙氧基） 六氫卩比咬鹽酸鹽，示於下表42。 實例98 使用（211，48)-1-{：^-(3,5-雙-三氟曱基苯甲基）->^甲基} 胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）·‘(2-曱磺醯氧乙氧基）六氫吡啶 與二乙胺，依實例97(1)之相同方式處理，產生 (2尺，48)-1-{]^-(3,5-雙-三氟曱基苯曱基）_1^曱基}胺羰基 -4-(2-二乙胺基乙氧基>2-(4_氟-2_甲苯基）六氫吡啶，示於 下表42。 實例99 在2ml二氣曱烷中溶解2〇〇mg(2R，4S)小{N-(3,5-雙-二氟曱基苯曱基）曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-羥 基六氫吼咬，然後添加〇.1 ml異氰酸乙酯與〇lml三乙胺， 混合物於60°C下攪拌加熱3天。反應混合物冷至室溫，添 加水與氯仿’分層。水層再經氯仿萃取，合併之有機層經 85 314720(修正版) 1283241 硫酸鈉脫水。減壓蒸餾排除溶劑，殘質經矽膠管柱層析法 純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 1)，產生78nig (2R，4S)小{N-(3,5-雙-三氟甲基苯曱基）_N-曱基}胺羰基-4-乙胺羰氧基-2-(4-氟-2-甲苯基）六氫D比唆，示於下表42。 實例100 在 2ml 二氯曱烷中溶解 2〇〇mg(2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟曱基苯甲基）曱基}胺羰基_2_(4-氟-2_曱苯基羥 基六氫吡啶，然後添加〇.lml嗎啉_4_羧基氯與〇 lml三乙 胺，混合物於60°C下攪拌加熱3天。反應混合物冷卻至室 溫後，添加水與氣仿，分層。水層再經氯仿萃取，合併之 有機層經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾排除溶劑，殘質經矽膠管 柱層析法純化（己烧：乙酸乙酯=1 : 1)，產生68mg(2R，4S) -1-{Ν-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_N-甲基}胺羰基_2_(‘氟 甲苯基）-4-嗎啉幾氧基六氫卩比咬，示於下表42。 實例101 在 5ml 四氫D夫喃中溶解 248mg(2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-二氟甲基苯曱基）-N-曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-經 基六氫吡啶，然後添加81mg 1，1，_羰基二咪唑，混合物於 60 C下攪拌加熱16小時。反應混合物冷卻至室溫，添加水 與氯仿，分層。水層再經氯仿萃取。合併之有機層再經水 洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，減壓蒸餾排除溶劑。所得之 濃縮殘質經NH矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 1)，產生 135mg (2R,4S)-1-{N_(3,5-雙-三氟曱基苯曱基）_N_ 曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(1-咪唑基）羰氧基六氫 86 314720(修正版) 1283241 吡啶，示於下表42。 實例102 (1) 在 3ml 乙腈中溶解 298mg(2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三 氟甲基苯甲基）-N-甲基}胺羰基_2_(4-氟-2-甲苯基）-4-(1-咪 唾基）羰氧基六氫吼咬，然後添加〇 〇6ml甲基礙，混合物 攪拌加熱1小時。溶液冷卻至室溫，蒸餾排除溶劑。在殘 貝中添加2.5ml 一氣曱烧、〇· 1 !mi 4-甲基六氫0比畊與〇 μ ml二乙胺，混合物於室溫下攪拌16小時。在反應混合物 中添加碳酸氳鈉溶液與氯仿，混合物攪拌3()分鐘。分層， 所得之有機層再經水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓蒸餾排除 溶劑，所得殘質經NH矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙 酯=2:1)，產生（211，48)-1-{>^(3,5_雙_三氟甲基苯曱基）-：^-曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4·(4_曱基六氫D比D井-1-基） 罗炭氧基六氫卩比咬。 (2) 取上述（1)之化合物經4Μ鹽酸-乙酸乙酯溶液處 理，產生78mg (211，48)小{1^(3,5-雙-三氟甲基苯曱基）-：^-甲基}胺羰基-4-(4-甲基六氫吡哄-1-基）羰氧基_2_(4_氟-2-曱苯基）六氫吡啶鹽酸鹽，示於下表43。 實例103至105 使用相應起始物，依實例102(1)與（2)之相同方式處 理，產生下表43所示之化合物。 實例106 (1)在100ml四氫呋喃中溶解5g順式-1-{Ν-(3,5_雙-三 氟曱基苯曱基）-N-曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-羥基 87 314720C修正版) 1283241 六氫吡啶、l〇.5g三苯基膦與4.88g苯曱酸，隨後於冰冷卻 下，添加18.3ml 40 %偶氮二羧酸二乙酯-曱苯溶液，混合 物於室溫下攪拌3小時。在反應混合物中加水與乙酸乙 酷’攪拌混合物30分鐘。溶液分層，所得之有機層經硫酸 鎂脫水，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷··乙 酸乙酯=4 : 1)，產生4.36g反式-1-{Ν-(3,5-雙-三氟甲基苯 曱基）-Ν-甲基}胺羰基-4-苯甲醯氧基-2_(4-氟-2-曱苯基）六 氫吼咬。 (2)在l〇ml曱醇中溶解1·4 g上述（1)之化合物，隨後添 加325mg碳酸鉀，混合物於室溫下攪拌16小時後。溶液 經減壓濃縮排除溶劑，添加水與乙酸乙酯，分層。有機層 經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（己 烧·乙酸乙S旨=4 · 1) ’產生0.68g反式- 雙-三氟 曱基苯曱基；)-Ν-曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-羥基六 氫D比咬，示於下表44。 實例107 在10ml四氫咲喃中添加98mg反式- 雙-三氟 甲基苯曱基）-N-曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）_4_羥基六 氫吡啶、70mg[l，2,4]三嗤與262mg三苯基膦，隨後添加 0·48ιη1 40%偶氮二羧酸二乙醋-甲苯溶液，混合物於回流下 攪拌16小時。反應完成後，添加碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙 酯，攪拌混合物30分鐘。反應混合物分層，所得之有機層 經硫酸鎂脫水及減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化 (氯仿：甲醇=9 : !)，產生46mg順式」_{1(3,5_雙_三氟曱 314720(修正版) 88 1283241 基苯甲基)-N-甲基}胺幾基_2_(4_氟_2_曱苯基)_4_(1，2,4_ 唾基）六氳卩比咬，示於下表44。 實例108 使用順式·1-{Ν-(3,5·雙-三氟甲基苯甲基）_N_甲基}胺 幾基-2-(4-氟-2-甲苯基）冬經基六氫卩比咬與4,6•二經基·^ 氫硫基嘧啶’依實们07之相同方式處理，產生下表45 所不之化合物。 實例109 使用（2R，4S)-l-[N-{l-(R)_(3,5j _三氟甲基苯基）乙基） -N-甲基]胺艘基_2_(4|2_甲苯基）·4·羥基六氫㈣，依實 例1〇6⑴與⑺之相时式處理，產生(风叫小[Ν♦⑻_ (3,5-雙-二氟甲基苯基）乙基卜Ν_甲基]胺羰基(心氟_2-甲 基苯基）-4-羥基六氫吡啶，示於下表46。 實例110至112 使用相應起始物，依實例107之相同方式處理，產生 下表46所示之化合物。 實例113 (1)取含1.2ml亞鱗竣基乙酸三乙酯之3〇mi四氫呋喃 溶液經冰冷卻，在其中慢慢添加氫化納。保持在相同溫度 下’混合物攪拌30分鐘，在其中滴加含 3.02g(2R)-l-[N_{l-(R)-(3,5·雙-三氟曱基苯基）乙基}_N-曱 基]胺叛基-2-(4-氟-2-甲苯基）_4_氧代六氫吡啶之3〇mi四氫 呋喃溶液。混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物倒至水 中’以乙酸乙S旨卒取。合併之有機層經水與飽和鹽水洗條， 314720(修正版) 89 1283241 脫水’減誠餾排除溶劑。殘f _膠管㈣析法純化（己 烷：乙酸乙醋=4··…產生㈤」[队{1偶_(3,5_雙-三氟 :基苯基+)乙基卜Ν-甲基]胺㈣_4_乙氧幾基亞甲基-叫 氟-2-甲苯基）六氫吡啶之無色液體。 (2)取上述⑴之化合物溶於5〇ml甲醇中，添加$編g 鈀/碳，混合物於氫蒙氣與室溫下攪拌—夜。排除晶體，減 壓洛館排除甲醇’殘質經石夕膠管柱層析法純化（己烧：乙酸 ^旨=4 : Ό ’ 產生 3.23g(2R)小[n_{1_(r)_(3,5_雙-三氟甲基 苯基）乙基卜N-甲基]胺幾基_4_乙氧幾甲基_2_(4_氟_2_甲苯鲁 基）六氫吼咬，示於下表46。 實例114 (1) 在2〇1111甲醇中溶解3.238(211)_1_队{1_(11)_(3,5_雙_ 氣-2_甲苯基）六氫D[tn定’添加5 73ml 2M氫氧化鈉水溶液。 混合物於室溫下攪拌一夜。α2Μ鹽酸中和混合物後，減 壓蒸顧排除甲醇’水層經乙酸乙醋萃取。有機層經水與飽 和鹽水洗滌，脫水，減壓蒸餾排除溶劑，產生 2.9%(叫1供{1-(职3,5_雙_三氟甲基苯基）乙基}_Ν曱 基]胺羰基·4·羧曱基_2_(4_氟·2_甲苯基）六氫吡啶之黃色粉 末。 (2) 取200mg上述⑴之化合物溶於2ml二甲基甲醢胺 中，在其中添加84mg 1-乙基3-(3-二曱胺丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽、65mg 1-羥基-1H_苯並三唑與0.037ml嗎啉，混合 物於室溫下攪拌一夜。反應混合物經乙酸乙酯稀釋，以飽 314720(修正版) 90 1283241 矛柃棣酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌。 有機層脫水，蒸餾排除溶劑，得到殘質，殘質經NH矽膠 笞柱層析法純化（己烧：乙酸乙g旨=2 : 1)，產生1 伽)小[>1-{1-(化)_(3,5·雙-三氟曱基苯基）乙基}_Ν-甲基]胺 %基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-嗎啉-4-基羰曱基六氫吡啶，示於 下表46。 實例115至117 使用相應起始物，依實例114(2)之相同方式處理，產 生下表46所示之化合物。 實例118 ⑴在 10ml 甲醇中溶解 1.49g(2R)-l-[N-{l-(S)-(3,51_ 二It甲基苯基）乙基}_N_曱基]胺幾基-2_(4·氟-2_.甲苯基）-4_ 氧代六氫吡啶，在其中添加226mg羥基胺鹽酸鹽、267mg 乙酸鈉。混合物攪拌一夜。減壓蒸餾排除乙醇，加水至殘 貝中’以乙酸乙醋萃取。有機層經飽和鹽水洗滌及脫水。 減壓蒸餾排除溶劑，產生樹脂狀化合物。 (2)取上述（1)之化合物溶於50ml甲醇中，添加844mg 氯化鎳。混合物經冰冷卻，在其中慢慢添加224mg氫硼化 鈉。攪拌混合物一夜後，減壓濃縮，添加水與乙酸乙g旨， 分層。有機層經飽和鹽水洗滌，脫水。減壓蒸館排除溶劑， 產生1.44g(2R)-4-胺基小[N-{l-(S)-(3,5-雙-三氟甲基苯基） 乙基}-N-甲基]胺_炭基-2-(4-氟-2-曱苯基）六氫吼唆，示於下 表47 〇 實例119 314720(修正版) 91 1283241 使用（211)_1-{>^(3,5_雙-三氟曱基苯基）曱基]^_曱基}胺 羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）_4·氧代六氫卩比咬，依實例119(i)與 (2)之相同方式處理，產生（2R)-4_胺基-1-{1^_(3,5_雙_三氟甲 基苯基）甲基甲基}胺羰基_2_(4_氟曱基苯基）六氫吡 咬，示於下表47。 實例120 使用（2R)-4_胺基·三氟曱基苯基） 乙基}善甲基]胺爹炭基_2_(4ϋ曱苯基一氯口比唆，依實例 50之相同方式處理，產生 三氟甲基苯基）乙基}_队甲基]胺羰基_2_(4_獻_2_甲基苯 -4-(2-吡畊羰胺基）六氫吡啶與 -雙-二氟甲基苯基）乙基卜N_甲基]胺羰基_2_(4_氣_2_甲苯 基）-4-(2-吡哄羰胺基）六氫吡啶，示於下表47。 實例121 在含8〇mg(2R，4S)小[N-{1_(s)_(3,5_雙·三氟甲基苯基) -甲苯基）-4-嗎啉-4-基六氫
甲基]胺幾基-2_(4-氟-2- 乙基}-N-甲基]胺幾基_2_(4_氟甲笨 吡啶之2ml乙腈溶液中添加〇 〇34ml °C攪拌一夜。蒸餾排险湓無丨，& ^撕 雙·三氟甲基苯基）乙基} -甲苯基）-4-嗎啉-4-基六氫吡 314720(修正版) 92 1283241 啶，依實例121之相同方式處理，產生（2r，4SH_[n_{i_(r)_ (3,5-雙-二氟甲基苯基）乙基甲基]胺羰基_2气4_氟_2_甲 苯基）-4-(冰甲基嗎啉基）六氫吡啶碘化物，示於下表48。 實例123 ^ 在含SOmgPR/Shl-tNjlKSHs，5_雙_三氟甲基苯基） 乙基}-N-甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-嗎啉基六氫吡 啶之2ml二氯甲烷溶液中添加34mg 3_氯過苯甲酸，混合 物於室溫下攪拌一夜。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉水溶 液中，水層經二氯甲烧萃取。合併之有機層、經水與飽和鹽 水洗滌，脫水，減壓蒸餾排除溶劑。取白色沉澱粉末乾燥， 產生79mg(2R，4S)小队{1_(8)_(3,5_雙_三氟甲基苯基 基}善曱基]胺㈣·2-(4ϋ甲笨基）冬队氧代嗎琳斗 基）六氫吡啶，示於下表48。 實例124 使用（2R，4S)-WN-{HRH3,5^j氟甲基苯基）乙基} -N-曱基]胺羰基-2_(4_氟_2_甲苯基）_4_嗎啉_4_基六氫吡 唆，依實例123之相同方式處理，產生 (2R，4s)-hn-{i_(rh3,5|s氟甲基苯基）乙基}善甲基] 胺羰基-2-(4-氟_2_甲苯基）-4-(N-氧代嗎啉_4_基）六氫吡 啶，示於下表48。 實例125至127 使用相應起始物，依實例8之相同方式處理，產生下 表49所示之化合物。 實例128至136 314720(修正版) 93 1283241 使用相應起始物，依實例50之相同方式處理，產生下 表49至51所示之化合物。 實例137 在2ml二氯曱烷中溶解263mg(2R)_4_胺基+ [^(3 ^ 雙-三氟甲基苯曱基）-N_甲基]胺羰基_2_(4_氣士甲苯基）六 氫吡啶，於室溫下添加52//1異氰酸2·氯乙酯與167# is 乙胺，混合物攪拌2小時。在溶液中添加飽和碳酸氫鈉水 溶液，分離二氯甲烷層，水層再經氯仿萃取。合併之有機 層經飽和鹽水洗滌，脫水與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法· 純化（氯仿··甲醇=9 : 1)，產生1〇9mg(2R)_4_(2_氯乙基）脲 基-1-[N_(3,5-雙-三氟甲基苯甲基甲基]胺羰基_2_(4_氟 -2-曱苯基）六氫吡啶，示於下表51。 實例138 在20ml二甲基甲醯胺中溶解2 65g(2R)_扣胺基小[Ν_ (3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_ν-曱基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯 基）/、氫吼°疋鹽酸鹽與1 g 5 -甲醯基咲喃-2-缓酸，添加1 92g | 卜乙基—甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、0.6g 1-經基 -1H-苯並三唑與1.4ml三乙胺。混合物於室溫下攪拌3小 時。反應完成後，添加擰檬酸水溶液與乙酸乙酯，分層。 有機層再經飽和鹽水洗滌，合併之有機層經硫酸鎂脫水， 減壓濃縮。殘質經NH矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙 酯=2 ·· 1)，產生 289mg(a)(2R，4S)-l-[N-(3,5-雙-三氟甲基苯 甲基）-N-甲基]胺羰基_4-(5_甲醯基呋喃-2-基）胺甲醯基 -2-(4-氟 _2_ 甲苯基）六氫[I 比咬與 i85mg(b)(2R，4S)-l-[N-(3,5_ 94 314720(修正版) 1283241 雙-三氟甲基苯甲基)-N_甲基]胺幾基邻.甲醯基咲味_2_ 基）胺甲醯基-2-(4-氟-2_甲苯基）六氣吼<，示於 實例140至168 、 ，產生 使用相應起始物，依實例138之相同方式處理 下表53至57所不之化合物。 實例169 在lml四氫呋,南中溶解8〇mg(2R,4s) 4胺基 WN-U·⑻-(3,5-雙三氟甲基苯基）乙基冰/基]胺幾基 ^(4奮2·甲苯基）六氯吼咬，於冰冷卻下添加25.7mg 1，1-羰基二咪唑，混合物於冰冷卻下攪拌3〇分鐘。於冰冷卻 下，在溶液中添加胺基乙醇、44//1三乙胺/混合 物於室溫下攪拌22小時。蒸餾排除溶劑，在殘質中添加水 與二氯甲⑨’分層。有機層經飽和鹽水洗務，脫水，及濃 縮。在殘質中添加異丙ϋ，過遽收集白色晶體沉澱，產生 74mg(2R，4S)-HN-{1-(SH3, 5-雙-三氟曱基苯基）乙 基}4甲基]胺幾基-2-(4-氟·2_甲苯基)邻_經乙土基)脲基六 氫吡啶，示於下表57。 實例170至173 使用相應起始物，依實例169之相同方式處理，產生 下表5 7所示之化合物。 實例174至177 使用相應起始物，依實例87之相同方式處理，產生 下表5 8所示之化合物。 實例178 314720(修正版) 95 1283241 在10ml二氣甲烷中溶解i 〇ig(2R，4S)-4-胺基 -1-[]^-{1-(11)-(3,5-雙_三氟甲基苯基）乙基}-]^曱基]胺羰基 -2-(4-氟-2-曱苯基）六氫吡啶與〇·558ml三乙胺，於冰冷卻 下添加0.314ml 2-氯乙磺醯氯，混合物攪拌4小時。溶液 倒至水中，分層，水層再經二氯甲烧萃取。合併之有機層 經飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純 化（己烷：乙酸乙酯=2 : 1)，產生 7251^(2心43)-1-[义{1_(幻-(3,5_雙-三氟甲基苯基）乙 基}-1^甲基]胺羰基-4-乙烯磺醯胺基_2_(4_氟_2_甲苯基）六 氫吡啶，示於下表58。 實例179 使用（2尺，43)-1供{1调-(3,5冬三氣甲基苯基）乙基} 善曱基]胺幾基-2·(4ϋ曱苯基甲基胺基六氫吡啶 依實例178之相同方式處理，產生 (3,5-雙-二氟甲基苯基）乙基}_义甲基]胺羰基_4_(i_乙烯磺 醯基-1-甲胺基）-2-(4-氟-2-甲苯基）六氫吡啶， 實例180至181 示於下表58。 使用相應起始物’依實例87之相同方式處理，產生下 表5 9所示之化合物。 實例183至184 同方式處理，產生下 使用相應起始物，依實例89之相 表59所示之化合物。 實例185 使寧卯.[n.{hs).(3,5i^甲基笨基）乙基} 314720(修正版） 96 1283241 曱基]胺叛基-2-(4-氟-2-曱笨基）_4_經基六氫卩比咬與2_甲 氧基乙基氯，依實例91之相同方式處理，產生（2R4s)_ HN-iHSH3,5·雙·三氟甲基苯基）乙基}善甲基]胺毅基 -2-(4-氟-2·甲苯基）-4- (2-甲氧基乙氧基）六氫吡啶，示於下 表59。 實例186至189 使用相應起始物，依實例91與實例92之相同方式處 理’產生下表59至60所示之化合物。 實例190 使用（2R，4S)_1-[N_(HRH3,5^S氟甲基苯基）乙基） N曱基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）_‘(2_羥乙氧基）六氫口比 啶與曱磺醯氯，依實例96之相同方式處理，產生（2R，4S)_ 雙-二氟曱基苯基）乙基卜N_甲基]胺羰基 4-(4-氟-2-曱苯基）-4- (2-甲磺醯氧乙氧基）_六氫吡啶，示於 下表60。 實例191至196 使用相應起始物，依實例97之相同方式處理，產生下 表60至61所示化合物。 實例197至198 使用相應起始物，依實例101之相同方式處理，產生 下表62所示化合物。 實例199至205 使用相應起始物，依實例102(1)或實例1〇2(1)與（2)之 相同方式處理，產生下表63所示之化合物。 314720(修正版) 97 1283241 實例206 ，使用（2R，4S)小队(3,5_雙_三氟曱基苯甲基）_N_甲基] 月女級基-2·(4-ΐ2-甲苯基）_4_六氳口比咬小基六氫卩比咬，依實 例丄23之相同方式處理，產生（况叫小⑽⑻冬三氣甲 基苯曱基）-Ν-甲基]胺幾基氣1曱苯基）-4-(ν_氧代六 氫哦义-l-基）六氫卩比啶，示於下表65。 實例207 +在4ml乙醇中溶解124mg(2R，4S)-l-[N-(3,5·雙·三氟甲 基苯甲基）N-甲基]胺幾基_4_(5_甲醯基咲喃_2_基）胺甲醯 基-2_(4H甲苯基）六氫吡啶，在其中添加3.8mg氫硼化 納此口物於至溫下授摔2小時。在溶液中添加碳酸氯納 合液’攪拌混合物1〇分鐘，濃縮，蒸餾排除乙醇。在殘 貝中添加乙酸乙酯與水，分層。有機層脫水及濃縮。殘質 絰矽膠官柱層析法純化(氯仿··曱醇，：U，產生 (2R:4S)小[N-(3,5冬三氟甲基苯甲基甲基]胺幾基| (氟_2甲笨基）-4-(5-羥甲基呋喃_2_基）胺甲醯基六氫吡 啶，示於下表65。 實例208 友在4ml 一氯乙烷中溶解124mg(2R，4s)小[队（3 5_雙_三 氟:基苯甲基）養甲基]胺羰基办甲醯基咲味I基）胺 甲酉Γ基上（心氣-2-甲苯基）六氫卩比"定、44//1嗎啉與2·9#1 ^ 添加i〇6mg二乙醯氧基氫蝴化納，混合物於室溫下 ^在;谷液中添加碳酸氫鈉水溶液與氯仿，混合 見拌1 〇刀1里，分層。有機層經硫酸鎂脫水，濃縮。殘質 314720(:修正版) 98 1283241 經NH矽膠管柱層析法純化（正己烷：乙酸乙酯=1 :】）。所 得之油狀物經4M鹽酸·乙酸乙酯溶液處理，產生78mg (2r，4S)_1-[N-(3,5-雙-三氟曱基苯甲基）_N_甲基]胺羰基 •2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(5_嗎啉-4-基曱基呋喃_2_基）胺曱醯 基六氫吡啶鹽酸鹽，示於下表65。 實例209 在含3.3ml甲苯與〇.4ml二氯甲烷混合物中溶解197 mg(2R，4S)_l-[N-(3,5_雙-三氟曱基苯甲基）_队曱基]胺羰基 -2-(4-氟-2·甲苯基）_4_羥基六氫吡啶，添加78mg的込广羰 基二咪唑。混合物於60°C下攪拌4小時。添加蒸餾水，以 氯仿萃取混合物，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。殘質溶於3.7ml 乙腈中，添加100//1甲基碘，混合物於50〇c下攪拌3小時。 溶液減壓濃縮，在殘質中添加3.6ml甲苯與156# !硫嗎 ，，混合物於7(TC下攪拌16小時。添加蒸餾水，以氯仿 萃取混合物，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱 層析法純化（己烷：乙酸乙酯=2 : 1至i : 2)，產生197mg (2R，4S)-l-[N-(3,5_雙-三氟甲基苯曱基）_N-甲基]胺駿基 氟-2-甲苯基）-4-硫嗎啉-4-基羰氧基六氫卩比咬，示於下 表65 〇 實例210至212 使用相應起始物，依實例209之相同方式處理，產生 下表6 5所示之化合物。 實例213 在 1.9ml 二氯甲烷中溶解 6211^(2心48)-1-[>^(3,5_雙- 314720(修正版) 99 1283241 氟甲基苯曱基）-N-甲基]胺羰基_2_( 鼠-2_甲苯基>4-硫 嗎啉-4-基羰氧基六氫吡啶，於冰冷饰 7部下添加22mg3-氯過 本曱酸，混合物於〇。(：下攪拌30公於 榥干刀在里。添加0.1M氫氧化 鈉水溶液與乙酸乙S旨萃取溶液。有機層經顧鎂脫水，及 濃縮。殘質經薄層石夕膠層析法純化（氯仿：丙嗣=4 : U，產 生63mg(2R，4S)-HN-(3,5·雙-三敦甲基苯甲基）_N_甲基]胺 幾基冬(4_氟· 曱笨基)_4仆氧代·硫嗎…·基浪氧基六 氫吡啶，示於下表65。 實例214 一在2.4ml二氯甲烷中溶解79mg(2R，4s)小[Ν_(3,5·雙· 三氟曱基苯甲基)_Ν-甲基]胺㈣_2_(4_氟_2_甲苯基)_4•硫 嗎啉-4-基羰氧基六氫吡啶，添加68mgs_氯過苯甲酸，混 合物於室溫下攪拌4小時後。添加〇.1Μ氫氧化鈉水溶液 與乙酸乙料取溶液。有機層經硫酸㈣水，及濃縮。殘 質經薄層謂層析法純化（氯仿：丙_=4: υ，產生7一 (2R，4S)_1供(3,5_雙_三氟甲基苯甲基)善甲基]胺幾基 -4-(1，1·二氧代硫嗎啉_4_基）幾氧基_2_(4_氟_2_甲基苯基）六 氫吼咬，示於下表65。 實例215 在 lml 四氫呋喃中溶解 78mg(2R，4S)小[N-{1_(R)_(3,5-雙·二氟甲基苯基）乙基}秦曱基]胺幾基_2_(4|2 甲苯 基）-4-(2,2,5-三曱基[L3]二氧戊環_5_基）胺甲醯基六氫吡 咣，於冰冷部下添加〇5ml 2M鹽酸水溶液。15分鐘後， 使溫度提兩至室溫，混合物再攪拌3〇分鐘。混合物倒至 100 314720(修正版) 1283241 飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。有機層經飽和 鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（氯 仿··乙酸乙酯=2 : 1)，產生 64π^(2ΙΙ，43)-1-[Ν_{1_(κ)_(3,5_ 雙-二氟曱基苯基）乙基}-Ν_甲基]胺魏基-2-(4-氟-2-甲苯基) -4-{l，l-二（羥甲基）乙基}胺甲醯基六氫吡啶，示於下表66。 實例216 在lml二氯甲烧中溶解50.5mg(2R，4S)-4-胺基 雙-三氟曱基苯基）乙基卜N-甲基]胺羰基 -2-(4-氟-2-甲苯基）六氫吡啶，於冰冷卻下添加25 3mg異氰 酸甲酯。混合物溫度提高至室溫後，攪拌混合物3〇分鐘。 溶液倒至水中，分離二氣甲烷層，水層再經氯仿萃取。合 併之有機層經飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘質經矽膠管 柱層析法純化（氯仿：甲醇===19 : 1)，產生 47.9mg(2R，5S)-l-[N-{l-(R)-(3,54_i i 甲基苯基）乙 基}善甲基]胺幾基-2-(4-就_2_甲苯基M_甲脲基六氫吡 啶，示於下表66。 實例217 使用（2R，4SM-胺基供{1傅(3,5_雙_三氣甲基苯 基）乙基}-N-甲基]胺幾基士(4_氟_2_甲苯基）六魏咬與異 亂酸第三丁酯，依實例216之相同方式處理，產生（2R4s)_ 1侧1讲(3,5·雙-三敦甲基苯基）乙基卜N_甲基则基 4-第三丁基脲基-2-(4-氟-2-甲基苯基)六氫吡啶，示於下表 實例218 314720(修正版) 101 1283241 在lml二氣曱烧中溶解5〇 5mg(2R 4s) 4_胺基 HN-{1-(R)· (3,5-雙-二氟曱基苯基）乙基卜N_曱基]胺戴基 _2-(4_氟-2_甲苯基）六氫卩比。定，於冰冷卻下添加π"三乙 胺與18//1二甲基胺甲酿基氯。混合物溫度提高至室溫後， 攪拌混合物一夜。將溶劑倒至水中，分離二氣曱烷層，水 層再經虱仿萃取。合併之有機層經飽和鹽水洗滌，脫水及 濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：曱醇=39 : ^， 產生 4Umg 的（2R，4S)_WN-{1_(r)_(3,5^ j 氟甲基苯基) 乙基}-Ν_甲基]胺羰基_4_(3,3-二甲基脲基>2_(4备2_甲苯 基）六氫吡啶，示於下表66。 實例219至224 使用相應起始物，依實例216之相同方式處理，產生 下表67所不之化合物。 實例225 (1) 使用 80mg(2R，4S)-4-胺基卜（SH3,5-雙三氟 :基苯基）乙基}_N_甲基]胺幾基_2_(4_氟_2-甲苯基）六氫吡 "疋，依貫例216之相同方式處理，產生 (3,5-雙-二氟甲基苯基）乙基甲基]胺羰基_2_(4_氟_2_甲 苯基）-4-(4-甲基六氫吡畊基胺曱醯基）六氫吡啶。 (2) 取上述（1)之化合物溶於lml乙酸乙酯中，於冰冷卻 γ添加0.5ml 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液，混合物於冰冷卻下 攪拌30分鐘。減壓蒸餾排除溶劑，添加乙醚，過濾收集白 色晶體沉澱，產生 80„^(211，48)-1-[>^{1-(8)_(3,5_雙_三1 甲基苯基）乙基}以-甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(4-甲 314720(修正版) 102 1283241 ，/、氫吡哄-1-基胺曱醯基）六氫吡啶鹽酸鹽，示於下表67。 實例226 在2ml二氯曱烷中溶解i〇〇mg(2R，4s)_4_胺基小价{卜 (S)_(3,5-雙-三氟曱基苯基）乙基卜N_曱基]胺羰基_2_(4_氟 _甲笨基）六氫吡啶，於冰冷卻下添加33#丨三乙胺與19 “ 1氯甲酸曱酯，混合物於冰冷卻下攪拌3()分鐘。溶液倒 至水中，分離二氯曱烷層，水層再經二氯曱烷萃取。合併 之有機層經飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘質經矽膠管柱 層析法純化（氯仿：曱醇=19: 1}，產生8〇mg(2R，4s)小…% (S)-(3, 5-雙-二氟曱基苯基）乙基卜甲基]胺幾基·2书_ ^2·甲苯基）·4_甲氧胺甲醯基六氫㈣，示於下表 貫例227至229 使用相應起始物，依實例226之相同方式處理，產生 下表68所示之化合物。 實例230
在1.2ml乙腈中溶解22mg2乙氧基乙醇，添加如 ，N’-二破賴亞胺基碳酸酉旨與〇 lmi三乙胺，混合物於 授拌h5小時。蒸賴除溶劑，在殘質中添加飽㈣ ^虱納水溶液與乙酸乙酯，並萃取。有__和鹽心 4S)领 m{Hs) (3 5 Γ1 二 ^ 中’添加 8_(2 基則基 入a 贶甲本基)'風吡啶與33//1三乙胺，g —；Τ盥至料Μ分鐘。在溶液巾添加鮮碳酸氫納7j 洛液與二以貌，萃取。合併之_隸姊鹽水洗滌， 314720(修正版；) 103 1283241 脫水與濃縮。殘質經薄層矽膠層析法純化（氯仿：甲醇=i9: ，產生5-雙-三氟甲基苯基） 乙基}_N-甲基]胺幾基_4·(2_乙氧乙氧基）胺曱醯基_2_(4_氟 -2-甲苯基）六氫D比咬，示於下表68。 實例231 使用3-羥基_3·曱基丁醇與（2R，4S)_4_胺基⑻ -(3,5-雙-二氟甲基苯基）乙基卜Ν_曱基]胺幾基_2_(4_氟_2_甲 苯基）六氫吡啶，依實例230之相同方式處理，產生（2R,4s) -1-[N-{1-(SH3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基卜N_甲基]胺録鲁 -2-(4|2-甲苯基)-4-(3，基_3_甲基了氧基）胺甲酿基六氫 吡啶，示於下表68。 實例232 (1) 在lml四氫呋喃中溶解U9mg(2R 4S)小[N {i_(r) -(3, 5-雙-三氟甲基苯基）乙基}_N_甲基]胺羰基_2_(4_氟_2_ 甲苯基）-4-乙烯基磺醯胺基六氫吡啶。於室溫下添加26#ι 嗎啉，混合物回流加熱。5小時後，添加嗎啉，混合魯 物再回流加熱2.5小時。溶液濃縮，殘質經矽膠管柱層析 法純化（氯仿：曱醇=19 : 1)，產生129mg(2R,4S)小价 {l-(R)-(3,5_雙-三氟甲基苯基）乙基卜甲基]胺羰基_2_(4_ 氟-2-甲笨基）-4-(2-嗎啉-4-基乙基）續醯基胺基六氫吡啶。 (2) 在lml氯仿中溶解341mg上述（丨）化合物，添加25 //14M鹽酸-乙酸乙酯溶液。混合物濃縮，產生331mg (2R，4S)-l-[N-{l-(R)-(3,5，s氟甲基苯基）乙基}善甲基] 胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）_4-(2-嗎啉-4_基乙基）磺醯基胺基 104 314720(修正版) 1283241 六氫吡啶鹽酸鹽，示於下表69。 實例233至238 使用相應起始物，依實例232(1)與（2)之相同方式處 理，產生下表69所示化合物。 實例239 在含1.6ml二甲基甲醯胺與〇·2πι1二氯甲烷之混合物 中溶解 lOlmg (211，43)-1-[1^_{1-(8)-(3,5-雙-三氟甲基苯基） 乙基卜N-甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4·羥基六氫吡 ϋ定’添加39mg(S)-(-)_2_n[tp各啶酮_5_羧酸、58mg 1_乙基 鲁 二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽與12mg 4-(二甲胺基） 吡啶，混合物於室溫下攪拌6小時後，於6(rc下攪拌4天。 在洛液中添加5%檸檬酸水溶液，混合物經氯仿萃取。有機 層經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水萃取，經硫酸鎂脫水 及/辰縮。殘貝經石夕膠管柱層析法純化（氯仿··丙酮·· 1至 2: 1)，產生 64mg(2R，4S)小[N-{HSH3,5-t三氟甲基苯 土）乙基卜N-甲基]胺羰基_4-{(2S)-5-氧代吡咯啶_2_基}羰氧翁 基_2mf苯基）六氫吡啶，示於下表7〇。 ’ 實例240 ⑴在含3.2ml甲苯與〇.4ml二氯甲烧之混合物中溶解 補尺/叫供…⑻·(3,5υ氟甲基苯基）乙 £ ^甲基]胺羰基外·氟_2·甲苯基Μ·經基六氫0比咬，添 ^ mg U’-幾基二味唾，混合物於6(rc下擾摔3小時。 :壓：水二仿萃取混合物。有機層經硫酸鎂脫水， ^。洛於3.2ml乙腈中，添加88//1甲基碰， 314720(修正版) 105 1283241 混合物於50t下攪拌3小時。溶液濃縮後，添加3 2ml甲 苯與114//1噻唑啶，混合物於7〇t下攪拌16小時。添加 瘵餾水，以氯仿萃取混合物。有機層經硫酸鎂脫水，減壓 濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙酯=1 : i 至 1 · 2)，產生 l41mg(2R，4S)-l-[N-{l-(S)-(3,5-雙-三氟甲 基苯基）乙基}善曱基]胺羰基_2_(4_氟-2_曱苯基）冰（1，3_四 氫噻唑-3-基）羰氧基六氫吡啶。 (2)在2ml二氯乙烷中溶解62mg上述⑴之化合物，於 冰冷卻下添加22mg 3-氯過苯甲酸，混合物於〇〇c下攪拌i % 小時。在混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取。有機 層經硫酸鎮脫水及減壓濃縮。殘質經薄層石夕膠層析法純化 (氯仿：丙酮=4 : 1)，產生 42mg(2R，4S)-l-[N-{l-(S)-(3,5_ 雙-三氟甲基苯基）乙基卜N-甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基） -4-(1-氧代-1，3-四氫噻唑-3-基）羰氧基六氫吡啶，示於下表 70 〇 實例241 (1)在1.9ml曱苯中溶解 101mg(2R，4S)-l-[N_{l-(S)-(3,5-雙-三氟甲基苯基）乙 基}卞·甲基]胺羰基-2-(‘氟-2-曱苯基）-4-羥基六氫吡啶，添 加46 // 1異氰酸乙酸乙酯與一谪乙酸，混合物於7〇。〇下攪 拌16小時。溶液濃縮’殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷： 乙酸乙酯=2 : 1至1 : 1)，產生 124111§(211，48)_1-[1^{1-(8)-(3,5-雙-三氟曱基苯基）乙 基曱基]胺羰基-4-乙氧羰甲基胺羰氧基-2_(心氟-2_曱 106 314720(修正版) 1283241 苯基）六氫D比咬。 (2)在含1.35ml四氫呋喃與〇15ml曱醇之混合物中溶 解106mg上述（1)之化合物，添加92μ12Μ氫氧化鈉水溶 液’混合物於室溫下攪拌i小時。溶液濃縮後，添加嶋 擰檬酸水溶液，過濾收集沉澱，以水洗滌，產生92mg(2R， 4SH-[N-{1-(SH3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基}·Ν_甲基]胺羰 基-4-叛甲基胺幾氧基_2_(4备2_甲苯基）六氮吼。定，示於下 表70。 實例242 在〇.9ml二甲基甲醯胺中溶解61mg(2R，4S)-l-[N-{l-(=(3,5_雙-二氟甲基苯基）乙基甲基]胺羰基_4邊甲基 月女羰氧基_2-(4氟-2_甲苯基）六氫吼咬，添加丨嗎啉、15 mg 1-經基苯並三唑單水合物與19叫卜乙基_3_(3_二甲胺 丙基）¾化二亞胺鹽酸鹽，混合物於室溫下攪拌一天。在溶 液中添加⑽水，以氯仿萃取混合物，有機層經硫酸鎮脫 水，及濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿··甲醇=19 ·· 1}’產生50mg(2R，4S)小[N-{i-(sm5_雙-三氟甲基苯基） 乙基卜N-甲基]㈣基|(4|2_甲苯基）_心嗎啉_4_基羰基 甲胺基羰氧基六氫吡啶，示於下表70。 實例243 一在 1.9ml 甲苯中溶解 1〇lmg(2R 4S)小[Ν {ι ⑻_(3 5_ 雙^氣甲基苯基）乙基卜N_甲基]胺幾基上(4_氣_2_甲苯基） _4"Γ基六氫㈣’添加心1氯績醯基異氰酸醋，混合物 於室溫下授摔10分鐘。添加207//1三乙胺，混合物於室 314720(修正版) 107 1283241 溫下㈣i小時。在溶液中添加蒸财，以氣仿萃取混合 物。有機層經硫酸鎂脫水，及濃縮。殘質經石夕膠管柱層析 法純化（氯仿··甲醇=19 : 1)，產生 n6mg(2R，4S)-WN_{1_(SM3,5，i 氟甲基苯基）乙 基}-N-甲基]胺羰基_4_二乙胺磺醯基胺羰氧基_2_(4_氟_2_ 甲苯基）六氫D比π定，示於下表7〇。 實例244 使用（2尺，48)-1-[]^(3,5-雙-三氟甲基苯甲基>：^曱基] fe羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-羥基六氫a比啶與（s)_(+2-口比 咯啶-5-羧酸，依實例239之相同方式處理，產生 (2R，4S)-l-[N-{l-(3,5-雙-三氟曱基苯甲基）善甲基}胺羰基 -4-{(2S) -5-氧代吡咯啶-2-基}羰氧基4-(4-氟-2-甲苯基）六 氫吡啶，示於下表70。 實例245 在2ml曱苯中溶解264mg(2R)-4-胺基小[斗(3,5_雙_三 氟甲基苯甲基）-N-甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）六氫吡 啶鹽酸鹽、80mg 2-漠吡啶、I2mg乙酸鈀、32mg 2,2，-雙（二 苯膦基）-1，Γ-雙萘與48mg第三丁醇鈉，混合物於80°C下 擾拌16小時。溶液冷卻至室溫，添加乙酸乙酯與;5炭酸氫納 水溶液，萃取混合物。有機層經硫酸鎂脫水，及濃縮。殘 質經NH矽膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙酯=2 : 1 )，產 生 68mg(a)(2R，4S)_l-[N-(3,5^_S 氟甲基苯曱基）-N-曱基] 胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-D比啶胺基）六氫吡啶與 5611^(13)(211，411)-1-[]^(3,5-雙_三氟曱基苯甲基）->^曱基]胺 108 314720(修正版) 1283241 羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）_4-(2-D比啶胺基）六氫吡啶，示於下 表 71。 、 實例246至247 使用相應起始物，依實例245之相同方式處理，產生 下表71至72所示化合物。 實例248至249 使用相應起始物，依實例75之相同方式處理，產生 下表72所示化合物。 實例250 (1)在 5ml 四氫呋喃中溶解 8〇〇mg(2R，4S)1_[N {i_(s)_ (3,5-雙-二氟甲基苯基）乙基卜N_甲基]胺羰基_4_乙氧羰基 -2-(4备2-甲苯基）六氫D比咬，添加5ml 2M氫氧化鋼水溶 液，混合物於室溫下攪拌3天。在反應混合物中添加檸檬 酸水溶液，使之呈酸性，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層 經飽和鹽水洗滌及脫水。使溶液濃縮，產生7〇〇mg(2R，4sS)_ HN-{HSH3,5-雙-三敦甲基苯基）乙基}-Ν甲基]胺幾基 •4-羧基-2-(4-氟-2-甲苯基）六氫吡啶。 ⑺在二甲基甲醯胺中溶解llGmg上述（1)之化合物， 添加96mg 1·[3-(二曱胺基）丙基]冬乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽、30mg 1-羥基苯并三唑、〇 lmi 4〇%氨水溶液混合物 於=溫下攪拌3小時。在溶液中添加棒樣酸水溶液與乙酸 乙酉日刀層。有機層經飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘質 、工石夕膠g柱層析法純化（氯仿：曱醇=9 : i)，產生 (2R’4S)_4_胺碳基小队⑴⑻七，5务三氣甲基苯基）乙基》 109 314720(修正版） 1283241 -Ν·甲基]胺羰基_2_(4_氟_2_甲苯基）六氫哦咬，示於下 。 實例251至253 使用相應起始物，依實例25〇(1)與（2)或實例25〇(2)之 相同方式處理，產生下表73所示化合物。 實例254 (1) 在40ml四氫咲喃中溶解 2g(2R，4S)-l-[N-{l_(R)_(3,54_三氟曱基苯基）乙基}魯甲 基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4_羥基六氫吡啶，添加i 59g 四溴化碳與1.26g三苯基膦，混合物於室溫下攪拌2小時。% 在溶液中添加80ml乙醚，攪拌混合物後，過濾收集沉澱之 不溶物。有機層濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化（正己 烧：乙酸乙酯=10 : 1)，產生 l.26g(2R 4R)]^N-{1_(s)_(3,5_ 雙·二氟甲苯基）乙基卜N-甲基]胺叛基-4-溴-2-(4-氟-2-曱苯 基）六氫吼啶。 (2) 在20ml二曱基曱醯胺中溶解M4g上述⑴之化合 物，添加1.14g硫代乙酸鉀，混合物於80°c下攪拌2小時。鲁 溶液冷卻至室溫後，添加檸檬酸水溶液與乙酸乙酯，分層。 有機層經飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘質經矽膠管柱層 析法純化（正己烧：乙酸乙酯=6 : 1)，產生920mg(2R，4S)-4_ 乙酿硫基小[N-{HS)-(3,5-雙·三氟曱基苯基）乙基卜n-甲 基]胺魏基-2-(4-氟-2-曱苯基）六氫D比咬，示於下表74。 實例255至256 使用相應起始物，依實例254(1)與（2)之相同方式處 理，產生下表74所示化合物。 314720(修正版) 110 1283241 實例257 在1〇ml甲醇中溶解880mg(2R，4S)-4-乙醯硫基 1 [N 雙-三氣甲基苯基）乙基甲基]胺羰基 -2-(4-氟-2-甲苯基）六氫吡啶’添加甲基碘與5mi im氫氧 =鈉水溶液，混合物於室溫下擾拌2小時。在溶液中添加 檸檬酸水溶液進行中和，蒸餾排除曱醇。在殘質中添加乙 酸=酯與飽和鹽水’分層。有機層脫水及濃縮。殘質經石夕 膠官柱層析法純化（正己烷：乙酸乙酯=6 : 1)，產生 560吨(2!1，4〜1_队{1_(扑(3,5_雙_三氟甲基苯基）乙 基}1曱基]胺幾基_2_(4_氟_2_曱苯基)_4_甲硫六氣吼咬，示 於下表74。 實例258至263 ，產生 ，產生 使用相應起始物，依實例257之相同方式處理 下表74至75所示化合物。 實例264至270 同方式處理，產生 同方式處理 使用相應起始物，依實例213之相 下表76至77所示化合物。 實例271至278 使用相應起始物，依實例214之才目 下表78至79所示化合物。 實例279至312 使用相應起始物，依實例138之相 、 下表80至87所示化合物。 式處理’產生 實例313 314720(修正版) 111 1283241 在4.2ml 4M鹽酸之乙酸乙酯溶液中添加361mg(2R，4S) _1_{>1-(3,5-雙二氟曱基苯曱基）->1-曱基}胺幾基>_4_[{(28,4&) -4-苯甲基氧-1-第三丁氧羰基_D[t咯啶-2-基羰基}胺 基]-2-(4-氟-2-曱本基）-六氮卩比σ定，混合物於室溫下授摔1 小時。真空蒸發後，殘質於己烷中研磨，傾析排除溶劑。 殘質溶於4ml二氯曱烷中，於冰冷卻下添加i58ml三乙胺 與36ml乙酿氯至混合物中。於冰冷卻下授摔1小時後，加 水至混合物中，以氯仿萃取混合物。有機層經硫酸鎂脫水 及真空蒸發。殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：甲醇 =49 : 1 至 19 : 1)，產生 30411^(211，48)-1]]^_(3,5-雙-三氟 曱基苯甲基）-N-曱基}-胺羰基-4-{[(2S，4R)-4-苯甲基氧_1_ 乙醯基吡咯啶-2-基羰基]胺基卜2-(4-氟-2-甲苯基）六氫吡 π定’不於下表86。 實例314至316 使用相應起始物，依實例313之相同方式處理，產生 下表86至87所示化合物。 實例317至318 使用相應起始物，依實例Π 3(2)之相同方式處理，產 生下表8 7所示化合物。 實例319 在 1.8ml 甲苯中溶解 98mg(2R，4S)-4-胺基-1-{Ν_(3,5_ 雙-三氟曱基苯甲基）-Ν-曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）六 氫吡啶，添加24mg琥珀酸酸酐與0.033ml三乙胺，混合物 回流18小時。混合物冷卻至室溫後，加水。混合物經乙酸 314720(修正版) 112 1283241 乙酯萃取，有機層脫水及濃縮。殘質薄層矽膠管柱層析法 純化（氯仿：曱醇=19 M)，產生雙 -三氟甲基苯曱基）-N·甲基}胺羰基_4-(2,5-二氧代吡咯啶又 基）-2-(4-氟·2-曱苯基）六氫吡啶，示於下表87。 實例320至330 使用相應起始物，依實例2〇9之相同方式處理，產生 下表88至90所示化合物。 實例331 使用相應起始物，依實例113之相同方式處理，產生 (2尺，48)小冲(3,5_雙_三氟甲基苯甲基）_Ν_甲基}胺羰基 2·(4-氟_2_甲苯基）·4·(乙氧羰甲基）_六氯吼啶，示於 91。 實例332 一在 20ml 四氫呋喃中溶解 2.03g(2R，4S)-l-{N_(3,5-雙- 三氟甲基苯甲基)善甲基}胺幾基_2_(4务2_甲苯基)_4_乙 氧羰甲基六氫吡啶，於冰冷卻下添加450mg氫化鋰鋁，混 合物㈣1小時。在其中慢慢添加2ml水，㈣混合物1〇 分，後，添加5ml 1M氫氧化鈉水溶液，混合物再攪拌10 刀釦排除所形成之白色沉澱，添加乙醚與水至濾液中， 分層。有機層再經水洗膝，脫水，及減壓濃縮。殘質經石夕 膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙醋=4: 1至3 : 2)，產生 83〇11^(2尺，48)小{]^(3,5_雙_三氟甲基苯甲基)_1^甲基}胺 幾基_2-(4-氟_2-甲苯基M_(2,乙基）六魏啶，示於下表 314720(修正版) 113 1283241 實例333 使用相應起始物，依實例245之相同方式處理，產生 (2R，4S)小{N-(3,5-雙三氟曱基苯曱基）-N-曱基}胺缓基 -2-(4-氟-2-曱苯基）·4-(Ν-六氫吡哄-2-基胺基）六氫卩比咬，示 於下表91。 實例334 在2ml Ν，Ν·二曱基甲醯胺中溶解 (3,5_雙-三氟甲基苯曱基）_N-曱基}胺羰基-2-(4_銳_2-甲苯 基）-4-(N-D[tD井-2-基胺基）六氫卩比咬，於冰冷卻下添加 氫化鈉（40%油混合物）攪拌混合物5分鐘後，添加〇.〇13ml 甲基碘，混合物於室溫下攪拌2小時。在溶液中添加水與 乙酸乙酯，授拌混合物1 〇分鐘後，分層。有機層經鹽水洗 滌，脫水及減壓濃縮。殘質經NH矽膠管柱層析法純化（己 烷：乙酸乙酯=85: 15 至 1: 1)，產生 98mg(2R，4S)-l_{N_(3,5- 雙-三氟甲基苯曱基）-N-甲基}胺羰基-2-(4_氟-2_甲苯 基:基—N-甲胺基）六氫吡啶，示於下表91。 實例335 在40ml二氯甲烷中溶解8 •三氟 甲基苯甲基）-N-甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）·‘氧代六 氫吡啶，添加l〇ml甲胺之乙醇溶液（35〇/〇，約8M)、2mi 乙酉文與4.24g二乙醯氧基氫棚化納，混合物於室溫下擾拌 6】時。在:谷液中添加2]y[碳酸納水溶液與氯仿，授拌混 口、物30分鐘後，分層。水層再經氯仿萃取，合併之有機層 脫水與減壓濃縮。殘f經NH梦膠管柱層析法純化（己烧·· 314720(修正版) 114 1283241 乙酸乙醋=2 : 1)，產生含（a)(2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟曱基 苯曱基）-N-曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-曱胺基六氫 D比咬與（b)(2R，4R)小{N-(3，5_雙三氟曱基苯曱基）-N_曱基} 胺幾基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-甲胺基六氫吡啶之混合物。 (2) 取上述（1)所得之混合物溶於4〇ml二氯曱烷中，添 加4.4g二碳酸二-第三丁酯，混合物於室溫下攪拌16小 時。溶液減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙 酸乙酯=10 : 1)，產生4.2g(2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基 本甲基）-N-甲基}胺幾基-2-(4 -氟-2·曱苯基）-4-(第三丁氧幾 基曱基胺基）六氫吡啶。 (3) 取上述（2)之化合物經4M鹽酸-乙酸乙酯溶液處 理’減壓濃縮。殘質自己烷與乙酸乙酯之混合溶液中再結 晶，產生3.6g(2R，4S)-l-{N-(3, 5-雙-三氟曱基苯曱基）-Ν- 甲基}胺幾基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-甲胺基六氫D比ϋ定鹽酸 鹽’不於下表91。 實例336 ⑴使用2.12g(2R，4S)-4-乙氧羰基-2-(4_氟|甲苯 基）-4-六氫吡啶，依實例248之相同方式處理，產生 3.8g(2R，4S) -1-{Ν-(3,5_雙-三氟甲基苯甲基）_N_甲基}胺幾 基-4 -乙氧幾基-2-(4 -氟-2-甲苯基）六氫d比咬。 (2)取上述（1)之化合物依實例25〇〇)之相同方式處 理，產生2.3g(2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基笨甲基）_N_f 基}胺基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲苯基）六氫吡啶，示於下表 91。 、义 314720(修正版) 115 1283241 實例337至340 使用相應起始物，依實例25〇(2)之相同方式處理，產 生下表91所示之化合物。 實例341 (1) 使用4-乙氧羰基-2-(4-氟_2_甲苯基）六氫吡啶與相 應起始物，依實例248之相同方式處理，經矽膠管柱層析 法純化（己烷··乙酸乙酯=4 : 1)，產生（2r，4S)-1-[N-{1-(S)_ (3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基}_队甲基]胺羰基兴4_氟·2_曱 苯基）-4-乙氧叛基六氫D比σ定。 (2) 使用上述（1)之化合物，依實例25〇(ι)之相同方式處 理，產生（2R，4S)-l-[N-{l-(S)-(3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基} -N-甲基]胺羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-曱苯基）六氫吡啶，示於 下表92。 實例342至349 使用（2R，4S)-1-[N-{1-(SH3,5-雙·三氟甲基苯基）乙基} 甲基]胺羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲苯基）六氫咄啶與相應 起始物，依實例250(2)之相同方式處理，產生下表92所示 之化合物。 實例350 在12ml四氫呋喃中溶解 1.62g(2R，4S)-l-[N_{l-(SH3,5_雙三氟甲基苯基）乙基卜N、 甲基]胺羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲苯基）六氫吡啶，滴加2ml 曱蝴燒之二甲硫錯合物（約1 〇M)，混合物於室溫下授拌1 $ 小時。在反應混合物中添加10ml曱醇，混合物攪拌〇 5 116 314720(修正版) 1283241 殘質經矽膠管柱層析 時。反應完成後’混合物減壓濃縮 法純化（氯仿··曱醇=9 :丨），產生 (3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基}_Ν_ 笨基）-4-羥甲基六氫吡啶，示於 1.32g(2R?4S)-l -[N- {1 - (S)* 甲基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲 下表93。 實例351至352 使用（2R，4S)小[N-{1_⑻·(3,51三氣甲基苯基）乙基} 甲基]胺羰基_2-(4_氟1甲苯基）_4_羥甲基六氫吡啶與相 應起始物，依實例期之相同方式處理，產生下表93所示 之化合物。 實例353 使用4=㈣基_2_(4|2_甲基苯基）六氫口比咬與相應 起始物，依實例341之相同方式處理，產生 (2R,4S)-l.[N-(l-(RH3,5^., 胺藏基-4-缓基-2-(4-氟-2-甲苯基）六氫卩比咬’示於下表94。 實例354至365 使用（2R，4S)-1-[N-{1傅(3,5_雙_三敗甲基苯基）乙基} -N-甲基]胺羰基-4-叛基_2_(4_氟_2_甲苯基）六氫卩比咬與相應 起始物，依實例250(2)之相同方式處理，產生下表94與 95所示之化合物。 實例366 在2ml二氯甲烧中溶解 l32mg(2R，4S)-l-[N-{l_(R)_(3,5i_i 氟甲基苯基）乙 基}善甲基]胺幾基_4_竣基·2_(4_氟_2_甲苯基）六氯〇比咬，添 314720(修正版) 117 1283241 加〇.〇27ml草醯二氯與一滴N，N-二甲基甲醯胺，混合物於 室溫下攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮。在殘質中添加 2.5ml四氫呋喃與〇·12ιη1 2_胺基吡哄，混合物於室溫下攪 掉16小時。反應混合物減壓濃縮，殘質經νη矽膠管柱層 析法純化（己烷：乙酸乙酯=1 : ，產生63mg(；2R， 48)小[队{1_(幻-(3,5-雙三氟甲基苯基）乙基}>_冰甲基]胺 羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-批畊胺羰基）六氫吡啶，示於 下表96。 實例367 使用（2148)-1-[Ν-{1-(Κ)-(3,5-雙-三氟曱基苯基）乙基} 队曱基]胺幾基-4-竣基-2-(4_氟-2-甲苯基）六氫d比咬，依實 例350之相同方式處理，產生（2R，4S)_l-[N_{l-(R)-(3,5_雙_ 二氟甲基苯基）乙基}·N_甲基；]胺羰基-2气4-氟-2_甲苯基）_4_ 經甲基六氫吡啶，示於下表96 。 實例368 在含20ml甲苯與20ml乙酸酐之混合物中溶解1〇7g 貝例268之化合物，添加165mg乙酸鈉，混合物於回流加 熱下攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫後，慢 酸氫鈉水溶液，直到沒有泡沫形成為止。在混合物中加水 與乙酸乙酯，分層。水層再經乙酸乙酯萃取，合併之有機 層脫水及減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙 酸乙酯=1 : 1)，產生980哗(2]^，48)小{]^(3,5_雙_三氟甲基 苯甲基）善甲基}胺幾基|(4|2_甲苯基）冰乙轉甲硫土 六氫吼咬，示於下表97。 314720(修正版) 118 1283241 實例369 使用（2R，4S)-4-乙醯氧曱硫基_i_{n_(3,5-雙-三氟曱基 苯甲基）-N-甲基}胺羰基_2_(4_氟_2_甲苯基）六氯〇比咬，^實 例214之相同方式處理，產生（2R，4S)_4_乙醯氧甲磺醯基、 -1-{Ν-(3,5-雙-三氟曱基苯曱基）_N_曱基}胺羰基_2_(4_氟 甲本基）六氫D比σ定，示於下表97。 實例370 在10ml四氫呋喃與5ml 2Μ氫氧化鈉水溶液中溶解 200mg(2R，4S)-4-乙醯氧甲磺醯氟甲基 苯曱基）-Ν-甲基}胺羰基_2-(心氟甲苯基）六氫吡啶，混合 物於室溫下攪拌3小時。 ° 反應混合物經2Μ鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取混合物 2次。合併之有機層脫水，減壓濃縮，產生 80π^(2ίΙ，48；Μ-{Ν-(3, 5-雙-三氟甲基苯甲基）_ν_曱基}胺 罗厌基2 (4-鼠-2-甲苯基）-4-經亞績醢基六氫卩比咬，示於下表 97 〇 實例371 在2.5ml乙腈中溶解13〇mg實例261之化合物，添加 〇.5ml甲基碘，混合物於5〇。〇下攪拌2小時。反應混合物 濃縮，殘質經乙醚洗滌，產生117mg(2R，4S)_[1-{N_(3,5_ 雙-二氟甲基笨甲基）-N-甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）六 SL 口比σ疋-4_基]—曱基疏蛾化物，示於下表97。 實例372 在100ml四氫呋喃中溶解10.7g(2R)小{Ν-(3,5-雙·三 119 314720(修正版) 1283241 氟甲基苯甲基）_N-羥丙基}胺羰基_2_(4_氟_2_甲苯基）_4_氧 代六氫吡啶，添加20ml吡啶與20ml乙酸酐，混合物於室 溫下攪拌5小時。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液與 乙醚，攪拌混合物1小時，分層，有機層經水洗滌2次後， 脫水及減壓濃縮。殘質溶於100m〗乙醇中，於冰冷卻下添 加1.5g氫硼化鈉，攪拌混合物〇 5時。在反應混合物中添 加氣化銨水溶液，攪拌混合物3〇分鐘後，減壓蒸餾排除溶 劑。在殘質中加水，以氣仿萃取溶液2次。合併之有機層 脫水及減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：甲^ 9 . 1)，產生 9.6g(2R，4S)-l-{N-(3-乙醯氧丙基）|(3,5_雙_ 三氟甲基苯甲基）}胺羰基_2_(4_氟_2_甲苯基）_4_羥基六氫 吡啶，示於下表98。 實例373至376 使用（2R，4S)]]N-(3_乙醯氧丙基）_叫3,5_雙_三氟甲 基苯甲基）}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4_經基六氫卩比咬與 相應起始物，依實例209之相同方式處理，產生下表98 所示之化合物。 實例377 在5ml曱醇中溶解6〇〇mg(2R，4SH_{N_(3_乙酿氧丙基) ,(3,5-雙-三氟甲基苯曱基）}胺羰基I乙胺羰氧基·2_(4_ 氣2_曱苯基）六氫[1比。定’添加遍2M氫氧化鈉水溶液，混 合=於室溫下授拌16小時。在反應混合物中添加顶鹽酸 水溶液中和’混合物經氯仿萃取2次。合併之有機層脫水， 減壓濃縮及經矽膠管柱層析法純化（氯仿：曱醇=9 : υ， 314720(修正版) 120 1283241 產生 550mg(2R,4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基苯曱基）_N_(3_ 經丙基）}胺幾基-4-乙胺#厌氧基-2-(4-氟曱笨基）六氫口比 淀，示於下表99。 實例378至381 使用相應起始物’依實例377之相同方式處理，產生 下表99所示之化合物。 實例382 使用（2R,4S)-MN-(3,5-雙三氟曱基笨曱基）_Ν_(3·羥 丙基）}胺幾基]-4-硫嗎啉-4_基幾氧基_2-(4_氣甲苯某）六 氫吡啶，依實例213之相同方式處理，產生（2R，4S)=_{N_ (3,5-雙-二氟曱基本甲基）-Ν-(3-羥丙基）}胺幾基_4_(卜氧代 嗎啉_4_基）羰氧基_2_(4_氟_2•曱苯基）六氫吡啶’示於下表 99 〇 ' 實例383 (1) 使用（2尺，48)-1_{>1-乙醢氧丙基_;^-(3,5-雙_三氣甲美 苯甲基）}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基>4-羥基六氫吡啶，依^ 例254(1)與（2)之相同方式處理，產生（2r，4s)_{n_乙醯氧= 基-N-(3,5-雙-二氟曱基苯甲基）}胺幾基_2_(4-氟_2_曱苯美） -4 -乙硫基六氯0比σ定。 (2) 使用上述（1)之化合物，依實例257之相同方式處 理，產生（2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基苯曱基）_Ν_羥丙基} 胺羰基_2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-丙硫基）六氫吡啶。 (3) 使用上述（2)之化合物，依實例213之相同方式處 理，產生（211，48)-1-{>^(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_1^羥丙1} 314720(修正版) 121 1283241 胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(丙_2-亞磺醯基）六氫吡啶，示 於下表99。 實例384 使用（211，43)-1-{；^(355_雙_三氟甲基苯甲基）-1^羥丙 基}胺幾基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-丙硫基）六氫吡啶，依實 例214之相同方式處理，產生（^，斗&卜⑺^^-雙-三氟甲 基苯甲基;)-Ν-羥丙基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(丙-2-磺 醯基）六氫吡啶，示於下表99。 實例385 使用148mg(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基）-4-(2-羥乙胺 羰氧基）六氫吡啶與相應起始物，依參考實例6之相同方式 處理，產生36mg(2R，4S)小{N-(3,5_二甲基苯甲基）_沁甲基} 胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥乙胺羰氧基）六氫吡啶， 示於下表100。 實例386 使用相應起始物，依實例385之相同方式處理，產生 (211，48)-1-{]^(3,5-二氯苯曱基）-1^曱基}胺羰基_2_(4-敦_2_ 甲苯基）-4· (2-羥乙胺羰氧基）六氫吡啶，示於下表1〇〇。 實例387 在10ml四氫呋喃中溶解676mg(2R，4S)-2_(4-氣_2_甲苯 基）-4-(2-乙醯氧乙胺羰氧基）六氫吡啶鹽酸鹽，添加〇 28 μ 二乙胺，混合物擾拌3 0分鐘。在反應混合物中添加3%11^ U’-羰基二咪唑，混合物於65°C下攪拌2小時。減壓蒸餾 排除溶劑，殘質溶解於5ml二氯曱烷中。混合物經水與飽 314720(修正版) 122 1283241 和鹽水洗滌，及脫水。混合物真空蒸發，殘質溶於5ml乙 腈中。在溶液中添加lml甲基碘，混合物於6〇。〇下攪拌2 小時。減壓蒸餾排除溶劑。殘質溶於2〇mi四氫呋喃中，添 加600mgN-{H3,5-雙-三氟甲基苯基）_2_羥乙基卜沁甲胺 與0.5ml三乙胺，混合物於70艺下攪拌3小時。在反應混 合物中添加乙酸乙酯與水’分層。有機層脫水及減壓濃縮。 殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿··甲醇=19 ··丨），產生 780mg含化合物（a)(2R，4S)-4-(2-乙醯氧乙胺羰氧 基）-1-[>^{1-(8)-(3,5-雙-三氟甲基苯基）_2-羥乙基}_;^_甲基] 胺羰基-2-(4ϋ甲基苯基）六氫〇比啶與（b)(2R，4S)-4-(2乙 醯氧乙胺羰氧基）-1-[>1-{1-(11)-(3,5-雙-三氟甲基苯基）_2-羥 乙基}-N-曱基]胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）六氫吡啶之混合 物，示於下表1 01。 實例388 在2ml曱醇中溶解122mg實例387之化合物，添加iml 2M氫氧化鈉水溶液，混合物於室溫下攪拌丨6小時。反應 混合物經6M鹽酸水溶液中和，減壓蒸餾排除溶劑。在殘 質中添加氯仿與水，分層。水層再經氯仿萃取，合併之有 機層脫水與減壓濃縮。殘質真空乾燥，產生88mg含化合 物（a)(2R，4S)-HN-{l-(S)-(3,5-雙-三氟甲基苯基）士經乙 基}_1甲基]胺幾基-2_(4-氟丄曱苯基>4必經乙胺幾氧基） 六氫吡啶與（b)(2R，雙-三氟曱基苯 基）-2-羥乙基}-N_甲基]胺羰基_2气4_氟_2_曱苯基）_4_(2_羥 乙胺基羰氧基）六氫吡啶之混合物，示於下表1〇1。 314720(修正版) 123 1283241 實例389 (1)在 50ml 二氯曱烧中溶解 4.92g(2R，4S)-l-{N-(3,5- 雙-三氟曱基苯曱基）_N•曱基}胺羰基_2气4_氟-2_曱苯基）_4_ 經基六氫吡啶，於室溫下添加2.43g羰基二咪唑至溶液中， 混合物攪拌1·5小時。在反應混合物中添加水，並使用二 氯曱烧分層。有機層經飽和鹽水洗滌，脫水及減壓蒸館排 除溶劑，產生5.99§(211，48)-1-{>^(3,5_雙-三氟曱基苯曱 基）_Ν_曱基}胺叛基-2_(4_氟_2_甲苯基咪唾基羰氧基) 六氫吼咬。 (2)在含Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5mi)之甲苯溶液（12m丨）中 溶解1.17g上述（1)之化合物，於室溫下添加〇 925ml六氫 吡啶酸乙醋，攪拌混合物一夜。在反應混合物中添加乙酸 乙酯，以水與飽和鹽水洗滌混合物，脫水。減壓蒸餾排除 溶劑，殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿··甲醇=39 ··丨）， 產生l.24g(2R，4S)小{叫3,5_雙-三氟甲基苯甲基>Ν_甲基} 胺幾基-4-(4-乙氧幾基六氫π比咬小基爹炭氧基甲 苯基）六氫哦啶，示於下表1 〇2。 實例390 在15ml乙醇中溶解！ 〇8g實例389之化合物於室 下添加4·81Ώ1 1M氫氧化鉀乙醇溶液。提高混合物之溫力 至50C，、，撥拌混合物3小時。在反應混合物中添加^ 鹽酸水〉谷液’減屡墓7 …為排除乙醇。添加水與氯仿，與氯4 分層。有機層經飽和鹽水洗㉟，脫水，減 殘質綱管柱層析法純化(氯仿:？醇=9:1)，產生二 314720(修正版) 124 1283241
(2R，4S) 1-{Ν·(3,5-雙-二氣甲基苯曱基）善甲基}胺羰基I (4-羧基六氫d比咬+基幾氧基）士(4备2_甲苯基）六氫吡 啶，示於下表102。 實例391 在lml二氯甲烧中溶解64 8mg實例39〇之化合物與 18.6mg乙醇胺，於室溫下添加48 6mg羰基二咪唑，於室 溫了攪拌混合物-夜。添加飽和氯化銨水溶液，混合物經 一氣甲烷萃取。有機層脫水，減壓蒸餾排除溶劑。殘質經 矽膠管柱層析法純化（氯仿··甲醇=19 ··丨），產生178mg ⑽…:^-⑼-⑸-雙-三氟甲基苯甲基叫甲基^胺羰基 ·2·(4_氟_2·甲苯基；M-{4_(2_羥乙胺羰基）六氫吡啶小基羰 氧基}六氫D比咬，示於下表1〇2。 實例392至398 使用實例390之化合物與相應起始物，依實例391之 相同方式處理，產生下表102至1〇3所示之化合物。 實例399 (1)在 12ml 甲苯中溶解 氟甲基苯甲基）-N-甲基}胺羰基-2_(4_氟_2_甲苯基）_4_(1_咪 唑基羰氧基）六氫吡啶，於室溫下添加114g4•胺基苯甲 基六氫吡啶，混合物攪拌3天。在反應混合物中添加乙酸 乙酯，混合物經水與飽和鹽水洗滌，脫水，減壓蒸餾排除 溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：甲醇=19 : 1}， 產生0.89g(2R，4S)_l-{N-(3，5-雙三氟甲基苯甲基）甲基} 胺羰基-4-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺羰氧基_2_(扣氟_2_曱 314720(修正版) 125 1283241 苯基）六氫吡啶。 (2) 在10ml甲醇中溶解89〇mg上述⑴之化合物添加 400mg鈀/碳與一滴濃鹽酸’混合物於氫蒙氣下攪拌4 5小 時。反應混合物過濾後真空蒸發濾液，殘質結晶（乙酸乙酯 -己烷）’產生802mg(2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基苯曱基) 甲基}胺羰基-2-(4-氣-2_甲苯基）-4-(六氫口比咬·4_基）胺羰 氧基-六氮卩比σ定。 (3) 在2ml二氯甲烧中溶解14.2mg 3-羥基-3 -甲基丁 酉^，於至/凰下添加21 · 1 mg幾基二咪峻，混合物於室溫下撥 拌仪。在反應混合物中添加61.9mg上述（2)之化合物， 再攪拌混合物一夜。在反應混合物中加水，混合物經氯仿 萃取。有機層脫水，減壓蒸顧排除溶劑。殘質經石夕膠管柱 層析法純化（氯仿：甲醇=19 : u，產生57 5mg(2R，4s) 雙-三氟曱基苯甲基）_N-曱基}胺羰基_2-(仁氟_2_ 曱苯基）-4_{1-(3-羥基-3-曱基丁醯基）六氫吡啶_4-基}胺羰 氧基六氫卩比咬，示於下表104。 實例400至402 使用實例399(2)之化合物與相應起始物，依實例399 (3)之相同方式處理，產生下表1〇4所示之化合物。 實例403 依實例2之相同方式處理參考實例11 (2)之化合物，得 到（2R，4S)_1-{N_(3,5-雙-三氟甲基苯曱基）-沁乙基}胺羰基 2 (4-氟-2-曱苯基）-4-羥基六氫吡啶，再依實例2〇9之相同 方式處理，產生下表105所示之化合物。 126 314720(修正版) 1283241 實例404 依實例209之相同方式處理相應起始物，產生下表i〇5 所示之化合物。 實例405 依實例213之相同方式處理實例404之化合物，產生 下表10 5所不之化合物。 實例406 依實例214之相同方式處理實例404之化合物，產生 下表10 5所不之化合物。 實例407至413 依實例257之相同方式處理相應起始物，產生下表ι〇6 至107所示之化合物。 實例414 在50ml甲醇中溶解1.17g(2R,4S)-4-乙醯硫基 -l-{N-(355-雙-三氟甲基苯甲甲基}胺羰基_2_(4_氟_2_ 甲笨基），、氫ϋ比咬，於室溫下添加117g 2_溴乙基胺甲酸第 二丁酯。隨後，滴加25ml 1M氫氧化鈉水溶液。反應混合 物攪拌5分鐘，減壓蒸餾排除溶劑，以二氯甲烷萃取混合 物，以飽和鹽水洗滌，脫水。減壓蒸餾排除溶劑。殘質經 矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=2 ··〗），產生7i〇mg (2IMS)小{N-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_N_甲基}胺羰基_4_ (2_第二丁氧羰胺乙硫基）-1(4-氟-2-甲苯基）六氫吡啶，示 於下表107。 實例415 314720(修正版) 127 1283241 (1) 於冰冷卻下，在681mg實例414之化合物中添加 2ml 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液，混合物於室溫下攪拌i小時。 蒸餾排除溶劑，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取混 合物。有機層脫水，減壓蒸餾排除溶劑，產生6i2mg (2R，4S)-4-(2-胺基乙硫基）小{义(3,5-雙_三氟甲基苯甲基） _N-甲基}胺羰基-2-(4-敦-2-甲苯基）六氫吼咬鹽酸鹽，示於 下表107。 (2) 在lml N，N-二甲基甲醯胺中溶解55 2mg上述⑴之 化合物與9.1mg乙醇酸，添加24.9mg 1-(3-二甲胺丙基 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽與19.9ml N-羥基苯并三唑單水合 物，混合物於室溫下攪拌一夜。添加乙酸乙酯，混合物經 水與飽和鹽水洗滌，脫水及減壓蒸餾排除溶劑。殘質經矽 膠管柱層析法純化（氯仿：曱醇=19 : 1)，產生28 8mg (211，48)_1-{1^(3,5_雙-三氟甲基苯甲基）>^_甲基}胺羰基 -2-(4-氟-2-甲苯基）-4-{2-(1·羥乙醯胺基）乙硫基}六氫吡 啶，示於下表107。 實例416至419 依實例415(2)之相同方式處理實例415(1)之化合物與 相應起始物，產生下表1〇8所示之化合物。 實例420 在lml N，N-二甲基曱醯胺中溶解55.2mg實例415(1) 之化合物，添加9.1mg羰基二咪唑，混合物於室溫下攪拌 小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯，混合物經水與鹽水 洗滌及脫水。瘵餾排除溶劑，殘質溶於lml乙腈中，添加 128 314720(修正版) 1283241 〇.〇25ml甲基蛾。混合物於50°C攪拌一夜。隨後再添加 〇.〇25ml甲基硤，混合物於相同溫度下授拌一夜。減壓蒸 餾排除N，N-二甲基甲醯胺與甲基碘後，添加iml甲苯與 〇.〇40ml嗎啉，混合物於室溫下攪拌5天。在反應混合物 中加水，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層脫水，減壓蒸餾 排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：曱醇=19 : 1)’產生38.〇11^(211，48)-1-{]^-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）-义 甲基}胺幾基-2-(4-|L-2-甲苯基）-4-(2-嗎啉-4-基獄胺基乙 硫基）六氫吡啶，示於下表108。 實例421 依實例420之相同方式處理實例415(1)之化合物與相 應起始物，產生（2R，4S)-l-{N-(3,5-雙·三氟曱基苯曱基）_N_ 甲基}胺幾基_2_(4·氟甲苯基）_4]2_(2_經甲胺基）幾胺基 乙硫基}六氫D比啶，示於下表1〇8。 實例422 使用相應起始物，依實例213之相同方式處理，產生 ㈣州-㈣-㈤-雙-三氟甲基苯甲基冰甲幻胺幾基 _2_(4氟_2_甲苯基)_4_{4_(2_甲亞石黃酿基乙胺幾基）六氮吡 σ定基叛氣基}-六氫D比咬，示於下表 實例423 使用相應起始物，依實例214之相同方式處理 (况叫小㈣3,5-雙-三氟甲基苯甲基甲基}胺幾基 冬(4'ff曱苯基Μ· {4_(3 -甲磺醯基丙胺羰基〕六氫吡啶 -1-基幾氧基卜六氫卩比°定，示於下表1叫。 314720(修正版) 129 1283241 實例424至425 使用相應起始物，依實例2〇9之相同方式處理，產生 下表109所示之化合物。 實例426 在1.5ml二氯甲烷中溶解82 〇mg(2R 4s)小{N (3 5雙_ 三氟甲基苯曱基）甲基}胺羰基_2_(4_氟_2_甲苯基）_4_(2_ 曱硫乙胺羰氧基）六氫吡啶，於室溫下添加99.5mg間氯過 苯曱酸，攪拌混合物丨小時。在反應混合物中添加飽和碳 酸氫鈉水溶液，使用乙酸乙酯分層。有機層經飽和鹽水洗 滌，及脫水，減壓蒸館排除溶劑。殘質經石夕膠管柱層析法 純化（氣仿·曱醇= 19: 1)，產生 48.6mg(2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟曱基苯曱基甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯 基）-4-(2-甲磺醯乙胺羰氧基）六氫吡啶，示於下表1〇9。 實例427 使用（2R，4S)_l-{N-(3,5_雙-三氟甲基苯曱基）-Ν-甲基} 胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(3-甲硫丙基胺羰氧基）六氫吡 啶，依實例426之相同方式處理，產生（2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）-N-甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯 基）-4-(3-甲磺醯基丙胺基羰氧基）六氳吡啶，示於下表1〇9。 實例428至431 依實例169之相同方式處理相應起始物，產生下表110 所示之化合物。 實例432至433 依實例213之相同方式處理相應起始物，產生下表111 130 314720(修正版) 1283241 所示之化合物。 實例434至435 依實例214之相同方式處理相應起始物，產生下表U1 所示之化合物。 實例436 在2.8ml乙腈中溶解i30mg咪唆-1-竣酸N_(3,5-雙-三 氣曱基苯曱基）-N-(2-曱氧乙基）醯胺，添加411 // 1曱基碘， 混合物於50°C下攪拌3小時。反應混合物減壓濃縮。殘質 懸浮於2.7ml二氯曱烷中，添加89mg(2R，4S)-2-(4-氟-2-曱 苯基）-4-(2-羥乙胺羰氧基）六氫吡啶與50//ι三乙胺，於室 溫下攪拌混合物20小時。在反應混合物中添加5%檸檬酸 水溶液，以氯仿萃取混合物。有機層經硫酸鎂脫水，減壓 濃縮。殘質經薄層矽膠層析法純化（氯仿：曱醇=19 : u， 產生 63mg(2R，4S)_l-{N-(3,5^s 氟甲基苯甲基）_n_(2-甲 氧乙基）}胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-(2-羥乙胺羰氧基）六 氫口比啶，示於下表112。 實例437 在2.7ml二氯曱烧中溶解94mg 2-(4-氣-2 _甲氧苯 基）-4-(2-羥乙胺羰氧基）六氫吡啶，添加1631]^3_[(3,5_雙_ 二氟甲基苯甲基）-甲基胺甲醯基甲基-3H_咪唑·鑰碘 化物與50// 1三乙胺，於室溫下攪拌混合物18小時。在反 應混合物中添加蒸餾水，以氯仿萃取混合物。有機層經硫 酸鎂脫水及減壓濃縮。殘質經薄層矽膠層析法純化（氯仿·· 甲醇= 19: 1)，產生84mg 1-{Ν-(3,5_雙-三氟甲基苯甲基）_N_ 314720(修正版) 131 1283241 曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲氧基苯基）_4_(2-羥乙胺羰氧基） 六氫卩比咬，示於下表112 。 實例438 在5.2ml乙腈中溶解2〇lmg咪唑]羧酸N[(is)小(3,5 -雙-二氟甲基苯基）乙基]_N•曱基醯胺，添加甲基 碘。混合物於50°C下攪拌3小時後，反應混合物減壓濃縮。 殘質溶於4.5ml二氣甲烷中，添加132mg 4气2_羥乙基胺甲 醢氧基）-2-苯基六氫吡啶與84//1三乙胺，混合物於室溫下 攪拌18小時。在反應混合物中添加5%檸檬酸水溶液，以 氯仿萃取混合物，有機層脫水與減壓濃縮。殘質經薄層矽 膠層析法純化（氯仿：丙_ : 1)，產生 75mg(2R，4R)-l-[N](SH-(3,5冬三 I 甲基苯基）乙基}善 甲基]胺羰基-4-(2-羥乙胺羰氧基苯基六氫吡啶，示於下 表 112 〇 實例439 (1)在3ml乙腈中溶解i27mg 口米唾_1_羧酸i-(3,5-雙-三 氟甲基苯基）乙酯，添加448 // 1甲基碘。混合物於5〇cc下 攪拌3小時，反應混合物濃縮。殘質懸浮於2.7ml二氣甲 烷中，添加10211^2-[(211，48)-2-(4_氟-2_甲苯基）六氫吡啶 -4-基氧羰胺基]乙酸乙酯與5〇//1三乙胺，混合物於室溫下 攪拌18小時。在反應混合物中添加蒸餾水，以氯仿萃取混 合物。有機層經脫水，濃縮。殘質經薄層矽膠層析法純化（己 烷：乙酸乙酯=1 : 1)，產生43mg(2R，4S)-4-(2-乙醯氧乙胺 羰氧基）-l-{(S)-l-(3,5-雙-三氟曱基苯基）乙基}氧羰基 314720(修正版) 132 1283241 -2-(4-氟-2-曱苯基）六氫Q比咬。 MS (m/z) : 623 [M++1] (2)在含0.9ml四氫呋喃與〇 lml甲醇之混合物中溶解 43mg上述（1)之化合物，添加1〇3//1 1M氫氧化鈉水溶液， 於室溫下攪拌混合物1小時。在反應混合物中添加蒸餾 水，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層脫水及濃縮。殘質經 薄層石夕膠層析法純化（氣仿：甲醇=19 : 1 )，產生3 7mg (2R，4S)_1-«S)-：K3,5-雙-三氟甲基苯基）乙基}氧羰基_2_(4_ 氟-2-甲苯基）-4-(2-羥乙胺羰氧基）六氫吡啶，示於下表112。 實例440 在2.4ml N，N-二曱基甲醯胺中溶解5〇mg(2R,4s)_2_(4_ 氟-2-曱基）苯基-4-羥基六氫吡啶，於氮蒙氣與室溫下添加 0.044ml二乙胺與99.3mg N-(3,5-雙三氟甲基苯甲基）-N- 甲胺羰基氯。反應混合物於室溫下攪拌21小時。反應混合 物倒至水中，以乙酸乙酯萃取混合物2次。有機層合併， 以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純 化（己烷··乙酸乙酯=2: 1至1:2)，產生 (3,5-雙-三氟甲基苯甲基甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-曱苯 基）-4_經基六氫卩比。定，示於下表η]。 實例441 在 2.0ml 二氯曱烷中溶解 560mg(2R,4S)-l-{N-(3,5-雙-二氟曱基本甲基）-N-甲基}胺裁基_2_(4_氣>_2-曱苯基）-4-經 基六氫吡啶，於氮蒙氣與冰冷卻下添加含〇.22ml吡啶與 0.314ml氯曱酸苯酯之l.5ml二氯曱燒溶液。反應混合物於 314720(修正版) 133 1283241 0至5°C下攪拌3·5小時後，再於室溫下攪拌16小時。反 應混合物倒至水中，添加二氯曱烷萃取2次。有機層合併， 以1Μ鹽酸水溶液洗滌2次，再以飽和鹽水洗滌。有機層 脫水與濃縮。殘質溶於11ml Ν，Ν_二曱基曱醯胺中，於氮蒙 氣下與室溫下添加0·274πι1乙醇胺，混合物於60°C下攪拌 26小時。反應混合物倒至水中，添加乙酸乙酯萃取2次。 有機層合併，以飽和鹽水洗滌，脫水，及濃縮。殘質經矽 膠管柱層析法純化（氯仿：曱醇=39 : 1)，產生493mg (2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基苯曱基甲基}胺羰基_2_ (4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥乙胺羰氧基）六氫吡啶，示於下表 113 〇 實例442 在8ml二氯曱烷中溶解胺基]气义⑶弘雙· 三氟甲基苯曱基）-N-甲基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）六氫 批°疋，添加0.31ml二乙胺與466mg二-第三丁氧基碳酸酯， 混合物於室溫下攪拌16小時。在反應混合物中加水，以二 氣甲烧萃取2次。有機層合併，以飽和鹽水洗條，脫水及 /辰縮。殘質經石夕膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙酯=4 : 1)， 產生 481mg(a)(2R，4R)-l]N-(3,54_s 氟甲基苯甲基）-N-曱基}胺羰基-2-(4-氟-2_甲苯基）-4-第三丁氧羰胺基六氫吡 咬與516mg(b)(2R，4S)小{N-(3,5-雙·三氟甲基笨甲基）_N- 曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲笨基）-4-第三丁氧羰胺基六氫吡 啶，示於下表113。 實例443 134 314720(修正版) 1283241 一在3.5ml乙酸乙酯中溶解雙- ，氟甲基苯甲基）善甲基}胺幾基_2_(4·氟_2_甲苯基）_4_第 三丁氧幾胺基六氫批咬’於冰冷卻下添加35ml4M鹽酸_ 乙酸乙酯溶液，混合物於冰冷卻下攪拌3〇分鐘。減壓蒗餾 排除溶劑，在殘質中添加乙酸乙酯，過濾。在所收集:物 質中添加氯仿與2M氫氧化鈉水溶液，分層。以氯仿萃取 水層。合併之有機層脫水及濃縮’產生489mg(2R，4S)_4_ 胺基1-{Ν·(3,5-雙-二氟甲基苯曱基）_N_甲基}胺幾基_2_(心 氟-2-曱苯基）六氫D比咬，示於下表113。 實例444至449 使用相應起始物，依實例138之相同方式處理，產生 下表114所示之化合物。 實例450至451 使用相應起始物，依實例102(1)之相同方式處理，產 生下表114所示之化合物。 實例452至469 使用相應起始物，依實例250(2)之相同方式處理，產 生下表115至117所示之化合物。 實例470 在lml —氣甲烧中〉谷解52·8mg(2R，4S)-4-胺基 -1-{Ν-(3,5-雙-三氟曱基苯曱基）-N-曱基}胺羰基_2_(4_氟-2- 曱本基）六氣批。疋鹽S欠鹽’於室溫下添加〇 · Q 1 7 mi三乙胺與 24.3mg 1，1-羰基二咪唑，攪拌混合物30分鐘。在反應混合 物中加水’以二氯甲烧萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗 314720(修正版) 135 1283241 滌，脫水及濃縮。在lml乙腈中溶解殘質，添加〇.〇25ml 甲基碘，於60 C下攪拌混合物一夜。反應混合物濃縮，取 殘質溶於lml曱苯·乙腈（7 : 3)溶液中，添加24.4mg乙醇 胺，混合物於室溫下攪拌30分鐘。在反應混合物中加水， 以乙酸乙酯萃取混合物。有機層脫水及濃縮。殘質經矽膠 管柱層析法純化（氯仿：曱醇=9 : 1)，產生 53.1mg(2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟曱基苯曱基）_N_甲基}胺 羰基-2-(4-氟-2·曱苯基）-4-(2-羥乙胺基）六氫吡啶，示於下 表 118。 實例471至480 使用相應起始物，依實例470之相同方式處理，產生 下表118至119所示之化合物。 實例481 在10ml二氯甲烷中溶解490mg(2R)_l-{N-(3,5-雙-三 氟曱基苯甲基）-N-曱基}胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）_4-氧代 六氫吡啶與312mg 2-(2-胺乙基胺基）乙醇，於室溫下添加 0.086ml乙酸與669mg三乙醯氧基氫硼化鈉，攪拌混合物 一夜。在反應混合物中添加水，以氯仿萃取混合物。有機 層經飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，產生581mg(2R，4RS>l-{N-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）-N-甲基}胺羰基-2_(4-氟-2-曱 苯基M-{2-(2-羥乙胺基）乙胺基}六氫d比咬[(2R，4S):(2R，4R) =74 : 26]。在2ml二氯甲烷中溶解ii6mg (2R，4RS)-1-{N_(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_N_甲基}胺羰基 -2-(4-氟-2-甲苯基）-4-{2-(2·羥乙胺基）乙胺基}六氫α比咬， 136 314720(修正版) 1283241 於室温下添加39mg 1，1-羰基二咪唑，攪拌混合物4〇分鐘。 在反應混合物中添加水，以氯仿萃取混合物。有機層經飽 和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純9化^氣 仿··甲醇=9 : 1)，產生（&)75.511^(211，48)-1-{1^(3,5-雙-三氟 甲基笨甲基）甲基}胺羰基-2-(4·氟-2-甲苯基）_4_[3_(2_ 羥乙基）-2-氧代咪唑啶基]六氫吡啶及 (13)22.611^(2]1，41^-1-{>^(3,5_雙_三氟甲基苯甲基）_!^_曱基} 胺羰基·2-(4-氟-2-曱苯基）-4_[3-(2_羥乙基>2_氧代咪唑= -1-基]六氫吡啶，示於下表120。 實例482至486 使用相應起始物，依實例481之相同方式處理，產生 下表120至122所示之化合物。 實例487 在1ml二氯甲烧中溶解12.4ml乙二醇，於室溫下添加 32.4mg 1，1-幾基二咪唾。混合物於室溫下擾拌小時， 在混合物中添加52.8mg(2R，4S)-4-胺基-三氟 甲基苯甲基）-N-甲基卜胺羰基-2-(4·氟-2-甲苯基）六氫吡啶 f酸鹽與0.021ml三乙胺。攪拌混合物4天，反應混合物 濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：甲醇=9 :丨），產 生16.4]11§(2尺，48)-1-{1^-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）-1^曱基} _胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥乙氧羰胺基）_六氫吡 啶，示於下表123。 實例488 (1)在3ml 一氯甲統中溶解58mg三光氣，於-6〇。〇下滴 314720(修正版) 137 1283241 加含138mgN令甲氧基_5你三氣甲基四唾+基）苯曱基} N甲胺與0.201ml三乙胺之2ml二氯甲烷溶液後，混合物 於〇c下回溫。混合物濃縮，取殘質溶於二氯曱烷中。 在此口物中滴加含135mg(2R，4s)_4_(2_乙醢氧乙胺羰氧基） _2_(4ϋ曱苯基）-六氫吡啶與〇 (mml三乙胺之㈤二氯 甲烷/合液，於至溫下攪拌混合物一天。在反應混合物中加 水以氣仿萃取混合物。有機層經硫酸鎮脫水及濃縮。殘 質經薄層石夕膠管柱層析法純化（氯仿：丙酮= ι〇: υ，產生 44mg(2R，4S)-4-(2_乙醯氧乙胺幾氧基）」_[N_{2_甲氧基 _5_(5_三氟甲基四唑基）苯甲基}_N_甲基]胺羰基_2_(4_氟 -2 -甲苯基）六氫D比π定。 MS (m/z) ： 652 [M++l] (2)在0.9ml混合物溶液（四氫咲口南：甲醇=8: ^中溶解 44mg(2R，4S)-4-(2-乙醯氧乙胺幾氧基）小[N_ {2_甲氧基 -5-(5_三氟甲基四唑小基）苯甲基}_N-甲基]胺羰基_2·(4_氟 -2-甲苯基）六氫吼咬’添加〇1〇lmliM氫氧化納水溶液， 混合物於室溫下㈣6小時。在反應混合物中添加水，以 乙酸乙醋萃取混合物。有機層脫水，經硫酸鎖脫水，濃縮。 殘質經薄層石夕膠管柱層析法純化（氯仿：甲醇=19 : ^，產 生偷㈣傅1供{2·甲氧基邻·三氟甲基时基） 苯甲基}-N-甲基]胺羰基·2_(4|2_甲苯基）邻-經乙胺羰 氧基）六氮批ϋ定，不於下表124。 參考實例1 於氮蒙氣與-20°c下，在由142g鎮、93 lg2|5_氣 314720(修正版) 138 1283241 曱苯與500ml四氫咲喃製備之格林納試劑（Grignard reagent)中滴加50ml 4-甲氧基D比咬。滴加完畢後，混合物 於相同溫度下攪拌20分鐘。再使反應混合物冷卻至-50 °C，滴加85ml氯碳酸苯曱基酯，同時保持溫度在-40°C或 以下溫度。滴加完畢後，使反應混合物溫度慢慢回升，於 -15°C下添加200g冰，攪拌混合物30分鐘。再添加200ml 5M檸檬酸水溶液，混合物於室溫下攪拌1小時。減壓蒸餾 排除反應混合物中之四氫咲喃。在殘質中添加200ml乙酸 乙酯，萃取混合物2次。有機層合併，以碳酸氫鈉水溶液 與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓蒸餾排除溶劑。過 濾收集殘質，以異丙醚洗滌，產生146.5g 1-苯曱基氧羰基 -2-(4 -亂-2-曱苯基）-4 -氧代-3，4 -二氮-2 Η - 口比ϋ定’不於下表 125。 參考實例2 在4600ml乙酸中溶解190g 1-苯曱基氧羰基-2-(4-氟 -2-甲基苯基）-4-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶，添加91g鋅粉， 混合物於室溫下攪拌24小時。過濾排除反應混合物中之不 溶物，減壓蒸餾排除溶劑。在殘質中添加400ml乙酸乙 酯，以碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌混合物，經硫酸鎂 脫水。減壓蒸餾排除溶劑，殘質經矽膠管柱層析法純化（乙 酸乙酯：己烷=2 : 1)，產生166g 1-苯曱基氧羰基-2-(4-氟 -2-曱苯基）-4-氧代六氫D比咬，示於下表125。 參考實例3 在132 g 1-苯甲基氧叛基-2-(4-氣-2 -曱苯基）-4-氧代六 139 314720(修正版) 1283241 氫吡啶中添加650ml甲醇、84ml三曱氧基甲胺與2g強酸 性樹脂IR-120(購自日本Organo Co·，Ltd·)，混合物於室溫 下攪拌3天。過濾排除反應混合物中不可溶物，減壓蒸餾 排除溶劑’產生146g 1-苯曱氧幾基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4,4-二曱氧基六氫吡啶，示於下表125。 參考實例4 在300ml乙醇中添加30g 1-苯甲氧羰基-2-(4-氟-2-曱 苯基）-4,4-二甲氧基六氫吡啶與3.0g 10%鈀/碳，混合物於 氫蒙氣與室溫下攪拌3小時。過濾排除反應混合物中不溶 物，減壓蒸餾排除溶劑。在殘質中添加300ml乙酸乙酯。 於冰冷卻下慢慢滴加20ml 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液。過濾收 集晶體，以乙酸乙酯洗滌。乾燥後，添加晶體至含二氯曱 烷-碳酸鈉水溶液之混合物中，攪拌混合物。分離有機層 後，再以二氯甲烷萃取水層。有機層合併，經硫酸鈉脫水， 減壓蒸餾排除溶劑，產生16.7g 2-(4-氟-2-曱基苯基）-4,4-二曱氧基六氫吡啶，示於下表125。 參考實例5 在含10.lg 2-(4-氟-2-曱苯基）-4,4-二曱氧基六氫吡啶 與3.18g L-N-乙醯基纈胺酸之130ml乙酸乙酯懸浮液中添 加35ml甲醇，加熱混合物至溶解後，於室溫下冷卻。3.5 小時後，過濾收集沉澱晶體，以20ml乙酸乙酯洗滌。所得 之晶體減壓乾燥。隨後添加50ml氯仿，以30ml 2M氫氧 化鈉水溶液與30ml飽和鹽水洗滌混合物，經硫酸鎂脫水， 減壓濃縮。在所得之殘質中添加醚，沉澱之晶體再減壓濃 140 314720(修正版) 1283241 產生2.94g叫2_(4_氟_2_甲苯基)_4,4•二甲氧基六氯 比X(光學純度：97.0%ee)，示於下表125。 參考實例6 言吐在、5.〇g N_(3,5-雙·三氣甲基苯甲基）_N-甲胺之36ml四 ;南命液中添加3.47g 1，1’_羰基二咪唑，混合物於65。。 古_半2〇刀釦減壓瘵餾排除溶劑’添加二氯甲烷。整個 ί機層經飽和鹽水絲，脫水，減壓蒸_除溶劑。殘質 二：26ml乙腈中’添加4 84 ml甲基碘混合物於下 :半2 J _減壓瘵餾排除溶劑，殘質溶於8〇mi二氣曱烷 中：於冰T卻下添加5.17g的2_(4_氟_2_甲基苯基)_4,4_二 氧土 /、氫卩比疋與3ml二乙胺，混合物於室溫下擾拌2小 =後反應此合物倒至水中，分層。以二氯甲烧萃取水層。 合併之有機層鋪和鹽水洗藏脫水，減壓蒸㈣除溶 劑。殘質时膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙§旨=4 : 3)， 產生9.7g 1-{Ν·(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）_N_甲基}胺羰基 -2-(4-氟·2·甲苯基）_4,4_二曱氧基六氫吡啶，示於下表126。 參考實例7 在18〇ml四氫呋喃中溶解9.7g 1_作-(3,5_雙_三氟甲基 苯甲基）-N-甲基}胺羰基_2_(‘氟甲苯基）_4,4_二曱氧基 八氫吡啶，於冰冷卻下添加7〇ml 1M硫酸水溶液，混合物 於室溫下攪拌1小時。使用1M氫氧化鈉水溶液調至pH8 至9後，瘵館排除四氫咲喃。在殘質中添加水與乙酸乙酯， 分層。水層經乙酸乙酯萃取。合併之有機層經飽和鹽水洗 滌，脫水。減壓蒸餾排除溶劑。在所得殘質中添加二異丙 314720(修正版) 141 1283241 醚，過滤收集白色晶體’產生7.86§1_{沭(3,5_雙_三氟甲 基苯甲基)甲基}胺幾基邻|2_甲苯基)_4_氧代六氫 吡啶，示於下表126。 參考實例8 在含3.9lgN-{l-(S)-(3, 5_雙_三氟甲基苯基）乙基卜N_ 甲胺之6〇ml四氫咲喃溶液中添加2 34g u，{基二味唑， 混合物於4〇t下攪拌一夜。蒸㈣除反應混合物中之溶 劑’，加乙酸乙醋，整個有機層經水與飽和鹽水洗旅，脫 水。蒸館排除溶劑’使用二異丙驗過滤收集所得之白色晶% 體。所得之白色晶體溶於的如乙腈中，添加甲基碘， 此a物於60 C下授拌2小時。減壓蒸館排除溶劑，殘質溶 於40ml二氯甲垸中。於冰冷卻下添加3 47g 2_(4_氣_2·甲 苯基）-4,4-二甲氧基六氫卩比咬與3 82ml三乙胺，混合物於 室溫下攪拌一夜。反應混合物倒至水中，分層。水層經二 氯甲烧萃取。合併之有機層經水與飽和鹽水洗務，脫水， 減壓蒸餾排除溶劑。殘質溶於9〇ml四氫呋喃中，於冰冷卻 下添加30ml 1M硫酸水溶液，混合物於室溫下攪拌5小 時。使用1M氫氧化鈉水溶液調至pH 8至9後，蒸餾排除 四氫呋喃。在殘質中添加水與乙酸乙酯，分層。水層經乙 酸乙酯萃取。合併之有機層經水與飽和鹽水洗滌，脫水， 減壓蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙 酸乙酯=2 : 1)，產生 2.12g(2R)小[N_{1_(s)_(3,5_雙-三氟甲 基苯基）乙基}-N-甲基]胺羰基_2_(4_氟_2_曱苯基）_4_氧代六 氫吡啶，示於下表126。 314720(修正版) 142 1283241 參考實例9至11
使用相應起始物，佑夫I 產 观依翏考實例8之相同方式處理 生下表126至127所示之化合物。 參考實例12 —在14_乙醇中溶解16々工苯甲基氧幾基^♦氣！ 甲苯基）4氧代六氫卩比唆，添加3.74^經基胺鹽酸鹽與4.化 乙酉夂納’混合物於室溫下攪拌2小時。減壓排除乙醇。在 殘貝中加水與乙酸乙醋’分層。水層經乙酸乙酉旨萃取。合 併之有機層_和鹽水絲，及脫水。減㈣除溶劑。殘 質溶於5〇〇ml甲醇中，添加23.2g氯化鎳六水合物，授拌 混合物後，於冰冷卻下慢慢添加3 7g氫硼化鈉，混合物於 冰冷卻下攪拌4小時。減壓蒸餾排除曱醇，在殘質中添加 氛水與二氯甲烧，混合物於室溫下㈣i小時。反應混合 物刀層水層經二氯甲烧萃取。合併之有機層經飽和鹽水 洗務’脫水，蒸餾排除溶劑。殘質溶於480ml二氣甲烷中， 於冰冷卻下添加8e2mi三乙胺與51ml丙醢氣，混合物於 冰冷卻下授拌1小時。反應混合物倒至飽和鹽水中，分層。 水層經二氯甲烷萃取。合併之有機層經飽和鹽水洗滌，脫 水’減壓蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（己 炫^乙酸乙酯勺：丨），產生6.43g(a)反式_丨_苯甲基氧羰基 -2-(4-氟-2-甲苯基‘丙醯基胺基六氫吡啶與5 65g(b)順式 -1-苯甲基氧羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-丙醯基胺基六氫吡 啶，示於下表丨27 〇 參考實例13 143 314720(修正版) 1283241 使用1-本甲基乳幾基-2-(4 -氟-2-甲苯基氧代六氫 吡啶與異丁醯氯，依參考實例12之相同方式處理，產生(a) 反式-1-苯曱基氧羰基_2_(4_氟_2_甲苯基）_4_異丁醯基胺基 六氫吡啶與（b)順式-1-苯甲基氧羰基_2_(4_氟_2_甲苯基）_4_ 異丁醯基胺基六氫吡啶，示於下表128。 參考實例14 产在17ml乙醇中溶解丨.7%反式-1-苯甲基氧羰基_2_(4_ 氟_2_甲苯基）-4-丙醢基胺基六氫吡啶，添加28〇11^鈀/碳（水 份含1 50.9%)，混合物於氫蒙氣與室溫下攪拌3小時。反 應混合物經寅氏鹽過濾，蒸餾排除乙醇。殘質經NH矽膠 管柱層析法純化（氣仿：己烷：乙酸乙酯=5 : 5 : 2)，產生 772mg反式-2-(4-氟-2-甲苯基）_4_丙醯基胺基六氫吡啶，示 於下表129。 參考實例15至17 使用相應起始物，依參考實例14之相同方式處理，產 生下表129至130所示之化合物。 參考實例18 “在9〇〇ml乙醇中溶解1-苯甲基氧幾基-2-(4-氟-2-曱苯基）4-氧代六氫吡啶，添加24 8^羥基胺鹽酸鹽與29.% 乙酸鈉’混合物於室溫下攪拌5小時。蒸餾排除乙醇，在 殘質中添加水與乙酸乙醋。分層，以乙酸乙酯萃取水層。 合併之有機層經飽和鹽水m水。減壓錢排除溶劑。 殘質溶於2.4L甲醇中，添加92 5§氯化鎳六水合物。授摔 混合物後’於冰冷卻下慢慢添加18 4g氫缝納，混合物 314720(修正版) 144 1283241 於冰冷部下攪拌4小時，蒸餾排除甲醇，在殘質中添加氨 =與一氯甲烷，混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合物 刀層，水層經二氯甲烷萃取。合併之有機層經飽和鹽水洗 私及脫水，蒸餾排除溶劑。殘質溶於1 二氯甲燒中，於 冰冷卻下添加45.2 ml三乙胺、74·5ιη1二碳酸二_第三丁 酯，混合物於室溫下攪拌丨小時。反應混合物倒至飽和鹽 水中’、水層經二氯甲烷萃取。合併之有機層經飽和鹽水洗 滌，脫水。減壓蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純 =(己烷··乙酸乙醋㈠·· υ，產生36 7g⑷反式+苯甲基氧 %基-2-(‘氟·2-甲苯基第三丁氧羰基胺基六氫吡啶與 37.9g(b)順式苯甲基氧羰基_2_(4_氟_2_甲苯基）_4_第三丁 :氧羰胺基六氫卩比π定，示於下表1 3 J。 參考實例19 技在35〇ml乙醇中溶解37.0g順式_丨_苯甲基氧羰基_2_(4_ 氟-2-甲苯基)-4-第三丁氧羰胺基六氫吡 < ’添加5.化鈀， 碳（水份含量50.9%)，混合物於氳蒙氣與室溫下攪拌2小 時。反應混合物經寅氏鹽過濾，蒸餾排除乙醇，產生25.k 順式-2-(4备2-甲基苯基）冬第三丁氧龍基六氯吼咬，示 於下表132。 參考實例20 於室溫下’在含，基_2，甲基：甲基丙酸與 13ml丙酮二甲基縮搭中添加心對甲苯石黃酸單水合物，攪 拌混合物6小時。再添加95mg對甲苯石黃酸單水合二，混 合物攪拌-夜。溶液濃縮，倒至水中，萃取。水層經氯： 314720(修正版) 145 1283241 滌，脫水，及濃縮。殘 醇= 19: 1)，產生 333mg ，示於下表132。 2取。合併之有機層經飽和鹽水洗 貝經矽膠管柱層析法純化（氯仿：甲 ^’2,5-二甲基-[1，3]二氧戊環-5-羧酸 參考實例21 ]Μ·四氫咲°南中溶解31.5g 2_氣於酸，添加32·5β 氣基一米唾。混合物於冰冷卻下攪拌卫小時。在溶液 添加5Gml乙醇’混合物於室溫下㈣2小時。溶液濃縮， =乙酸乙酯與水萃取。有機層經硫酸鎂脫水，殘質真空 乾燥，產生35.6g 2-氯異菸酸乙酯，示於下表132。 參考實例22 〆在έ 250ml甲本與5〇nil乙醇之混合溶劑中溶解 氯異於酉夂乙酉曰與20g 2-甲基-4·氟苯基二經硼酸，添加 5.8g肆-三苯基膦鈀與25〇 ml 2M碳酸鈉水溶液，混合物於 5匕0至7GC下櫈拌2小時。溶液於室溫下冷卻，添加乙酸乙 醋與水萃取。有機層再經水洗滌，經硫酸鎂脫水，濃縮。 殘貝經矽膠官柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=6 :丨），產生 24.8g 4-乙氧羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）吡啶，示於下表132。 參考實例23 在2〇〇ml乙醇中溶解5.2g 4-乙氧羰基-2-(肛氟-2-曱苯 基）¾11疋與1.5g氧化鉑，添加丨5ml濃鹽酸。混合物於氫蒙 氣與室溫下攪拌5小時。添加200ml水，混合物攪拌3〇 刀1里後，k負氏鹽過濾、排除不可溶物。不溶物經乙醇洗滌， 濾液與洗液合併及濃縮。在殘質中添加乙酸乙酯與飽和碳 酸氫鈉水溶液。確定溶液具有足夠鹼性後，進行萃取。水 314720(修正版) 146 1283241 層經乙酸乙酯萃取3次，合併之有機層經硫酸鈉脫水及濃 縮’產生3.6g 2,4-順式-4 -乙氧魏基-2-(4 -氟-2-甲苯基）六氫 吡啶，示於下表132。 參考實例24 (1) 於加熱下，在含50ml乙酸乙酯與50ml乙醚之混合 物中溶解7.4g 2,4-順式-4-乙氧叛基-2-(4-氟-2-曱苯基）六 氫吡啶與4.OgN-對曱苯磺醯基苯基丙胺酸。加熱濃縮 溶劑，添加30ml二異丙醚，攪拌混合物。排除沉澱晶體， 母液經濃氨水洗滌，脫水及減壓濃縮。在殘質中添加4.0g N-對甲苯磺醯基-L-苯基丙胺酸，添加50ml乙酸乙酯與 30ml二異丙醚並加熱溶解，混合物於室溫下攪拌16小時。 過濾收集沉澱晶體，以二異丙醚洗滌，乾燥，產生4.0g (2R，4S)-4-乙氧羰基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-六氫吡啶之]Sl·對 甲苯磺醯基-L-苯基丙胺酸鹽。 (2) 取上述（1)之化合物溶於氨水溶液中，確定溶液具有 足夠鹼性後，以氯仿萃取2次。合併之有機層脫水及減壓 濃縮，產生2.6g(2R，4S)-4-乙氧羰基-2_(4-氟-2-甲苯基）-4-六氫吡啶（光學純度：96% ee)，示於下表133。 參考實例25 (1)在50ml N,N_二甲基甲醯胺中溶解7.5g 3-胺基丙 醇，添加16g第三丁基二曱矽烷基氯與6.8g咪唑，混合物 於室溫下攪拌16小時。在反應混合物中添加llg檸檬酸， 混合物於室溫下攪拌1小時後，混合物減壓濃縮。在殘質 中添加2M氫氧化納水溶液與乙，分層。有機層脫水， 147 314720(修正版) 1283241 減壓濃縮。殘質與12.1g3,5-雙-三氟甲基苯甲醛溶解於 300ml二氯甲烷中，添加21.2§三乙醯氧基氫硼化鈉與 ml乙酸，混合物於室溫下攪拌3小時。在反應混合物中添 加2M碳酸鈉水溶液。攪拌混合物30分鐘，以氣仿萃取2 次。合併之有機層脫水，減壓濃縮及經矽膠管柱層析法純 化（己烷··乙酸乙酯=4 : 1)，產生20g 3-第三丁基二甲矽烷 氧丙基雙-三氟甲基苯甲基胺。 (2) 使用12·5g上述（1)之化合物與參考實例5之化合 物，依芩考實例6之相同方式處理，產生 雙-三氟甲基苯甲基>Ν_(3_第三丁基二甲矽烷氧丙基）}胺， 羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4,4-二曱氧基六氫吡啶。 (3) 使用19.0g上述（2)之化合物，依參考實例7之相同 方式處理，產生19g(2R)小{N-(3,5-雙-三氟甲基苯甲 基）-Ν-(3-羥丙基）}胺羰基-2_(扣氟-2_甲苯基）_‘氧代六氫吡 啶，示於下表133。 參考實例26 (1) 在40ml二氯甲烷中溶解4.8g參考實例5之化合 物，添加4.4 g二碳酸二_第三丁酯，混合物於室溫下攪拌 16小時。反應混合物減壓濃縮。殘質溶於1〇〇ml丙酮中， 添加200mg酸性樹脂（IR-120)，混合物於室溫下攪拌3天。 排除反應混合物中之樹脂後，混合物減壓濃縮。殘質經矽 膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=4:丨），產生 第三丁氧羰基·2-(4-氟-2-甲苯基）-4-氧代六氫吡啶。 (2) 在20ml乙醇中溶解3 9g上述⑴之化合物，於_2〇 314720(修正版) 148 1283241 C下添加4〇〇mg氫硼化鈉，混合物攪拌丨小時。在反應混 合物中添加氯化銨水溶液，蒸餾排除乙醇。在殘質中添加 乙酸乙酯與水，分層，再以水洗滌。有機層脫水及減壓濃 縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=4 : 1)， 產生3.lg(2R，4S)-l-第三丁氧羰基-2-(4-氟-2-曱苯基>4-羥 基六氫卩比Π定。 (3) 使用3.lg上述（2)之化合物與相應起始物，依實例 2〇9之相同方式處理，產生23g(2R，4S)-卜第三丁氧羰基 -2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥乙胺羰氧基）六氫吡啶。 (4) 在20mMM鹽酸·乙酸乙酯溶液中溶解2.3g上述（3) 之化合物，溶液於室溫下攪拌丨小時。反應混合物減壓濃 縮。殘質乾燥，產生h5g(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2_ 乙醯氧乙胺羰氧基）六氫吡啶鹽酸鹽。 (5) 在25ml 1M氫氧化鈉水溶液中溶解15g上述⑷之 化合物，以氣仿萃取溶液2次。合併之有機層脫水，減壓 濃縮。殘質乾燥，產生L5g(2R，4S)_2_(‘氟甲苯基）_4_(2_ 羥乙胺羰氧基）六氫吡啶，示於下表133。 參考實例27 在250ml乙腈中溶解4.8g 3,5·雙-三氟曱基苯甲醛，添 加6.6g三甲基毓化碘、3 2g氳氧化鉀粉末與〇 5ml水，混 合物於於礬土球之存在下，於651至7(rc下攪拌16小時。 反應元成後，排除不溶物，添加乙酸乙酯與水至滤液中， 分層。有機層經洗滌，脫水，及減壓濃縮。在殘質中添加 50ml 40%甲胺-甲醇溶液，混合物於室溫下攪拌16小時。 149 314720(修正版) 1283241 反應混合物減壓濃縮。殘質經nh矽膠管柱層析法純化（己 烧··乙酸乙酯=1 ·· 2)，產生L23g卜(3,5_雙-三氟曱苯基）_2_ 羥基乙胺，示於下表133。 參考實例28 (1) 在43ml二氯甲烷中溶解2.45g 3,5·雙-三說甲基苯 甲酸、835mg2-曱氧基乙胺與687 // 1乙酸，添加312g三 乙醯氧基氫蝴化鈉，混合物於氮蒙氣與室溫下攪拌^小 時。反應混合物經〇·5Μ氫氧化鈉水溶液洗滌，經硫酸錢 脫水及減壓濃縮。殘質經ΝΗ膠管柱層析法純化（己烷··乙 酸乙酯=19 : 1至9 : 1)，產生2.76§3,5-雙_三氟甲基苯甲 基-2 -曱氧基乙胺。 MS (m/z) ： 302 [M++l] + (2) 在含37ml甲苯與4ml二氯曱烷之混合溶液中溶解 2.76g3,5-雙-三氟甲基苯甲基_2_曱氧基乙胺，添加i78g U’_羰基·二咪唑，混合物於6(rc下攪拌3小時。在反應混 &物中添加瘵館水，以氯仿萃取。有機層經硫酸鎂脫水， 脫水及減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿··丙酮 1至2 1)產生3.45g 口米ο坐-1-叛酸3,5 -雙-三說甲基 本甲基-2-甲氧基乙酿胺，示於下表us。 參考實例29 —⑴在bml N，N-二甲基甲醯胺中溶解3 94g 2_溴_5_氟 麵與1.62ml甲基蛾，於冰冷卻下慢慢添加5咐碳酸 鉀二混合物於室溫下攪拌3小時。過遽排除不溶物後，添 加蒸館水至隸中，以乙料取混合物，以飽和鹽水洗務。 314720(修正版) 150 1283241 有機層經硫酸鎂脫水及減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法 純化（己烷：乙酸乙酯=19 : 1至9 : 1)，產生4.1 Og 1-溴-4- 氟-2-甲氧基苯。 MS (m/z) : 204/206 (M++1)。 (2) 在7ml四氫咲嚼中添加486mg鎮與微量蛾，滴加含 4.10g上述（1)之化合物之16ml四氫咲喃溶液，製成格林納 試劑。於-60°C或以下溫度及氮氣下，在溶液中滴加含1.96g 4-甲氧基吡啶之7 ml四氫呋喃溶液。隨後滴加3.75g氣曱 酸苯曱酯之18ml四氫呋喃溶液，混合物攪拌3小時。提高 混合物之溫度至室溫，添加40ml 5%檸檬酸水溶液。以乙 酸乙酯萃取混合物，以飽和鹽水洗滌。有機層脫水及濃縮。 殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=2 : 1至1 : 2)，產生3.15g 1-苯甲基氧羰基-2-(4-氟-2-甲氧苯基）-4-氧 代-3,4_二氫-2H-吼啶。 MS (m/z) ： 356 [M++l] (3) 在含79ml乙醇與6ml四氫咲喃之混合溶液中溶解 3.15g上述（2)之化合物，添加706mg氫棚化納，混合物於 室溫下攪拌6小時。反應混合物濃縮，添加蒸餾水至殘質 中。以氯仿萃取混合物。有機層脫水，與減壓濃縮。殘質 經矽膠管柱層析法純化（氯仿：丙酮=19 : 1至9 : 1)，產生 1.62g 1-苯曱基氧幾基- 2-(4 -氟-2-甲氧苯基）-4-經基六氮吼 口定。 MS (m/z) : 360 [M++1] (4) 在20ml曱苯中溶解1.62g上述（3)之化合物，添加 151 314720(修正版) 1283241 876mg 1，1’_羰基二咪唑，混合物於6〇t下攪拌！小時。添 加l.〇9ml乙醇胺，混合物於6(rc下攪拌6小時。在反應 2物中添加蒸顧水，以氯仿萃取混合物。有機層脫水^及 濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：丙酮=4 :】至^ : 1)，產生1.81gl-苯曱基氧幾基-2-(4-氟_2_甲氧苯基）_4_(2_ 羥乙胺羰氧基）六氫吡啶。 MS (m/z) ： 447 [M++l] (5)在20ml甲醇中溶解L81g上述（4)之化合物，添加 90mg 10%把/碳，混合物於氫蒙氣與室溫下攪拌1小時。 過;慮排除不溶物後，遽液濃縮。在殘質中添加乙醚，過濾 收集/儿版，產生1.30g 2-(4-氟2-曱氧苯基）_4_(2_經乙胺幾 氧基）六氫批咬，示於下表13 4。 參考實例30 (1) 在40ml四氫咲喃中溶解5.46g 4-曱氧基D比咬，於-60 C或以下溫度’滴加55ml 1M苯基鎮化演-四氫咲喃溶液。 隨後滴加含l〇.24g氯曱酸苯曱酯之5〇ml四氫呋喃溶液， 混合物攪拌3小時。提高混合物之溫度至室溫，添加12〇mi 5 %檸檬酸水溶液。以乙酸乙醋萃取混合物，以飽和鹽水洗 滌。有機層脫水及濃縮。在殘質中添加二異丙醚，過濾收 集沉澱，產生8.51g 1-苯曱基氧羰基_4·氧代-2·苯基-3,4-二 氫-2H-吡啶。 MS (m/z) ： 308 [M++l] (2) 在260ml乙酸中溶解8.48g上述（1)之化合物，添加 3.61g鋅粉，混合物於室溫下攪拌18小時。隨後，添加1.8g 152 314720(修正版) 1283241 鋅粉，混合物於室溫下攪拌6小時後，再加18g鋅粉，混 合物於50 C下攪拌3天。過濾排除不溶物後，減壓濃縮濾 液。以乙酸乙酯萃取殘質，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和 鹽水洗蘇。有機層脫水及濃縮，產生8.54g 1-苯甲基氧幾 基-4-氧代-2-苯基六氫吡啶。 MS (m/z) ： 310 [M++l] (3) 在15ml四氫呋喃中溶解619mg上述（2)之化合物， 於氮篆氣與-60 C或以下溫度滴加4ml 1M二異丁基铭氫化 物之甲苯溶液。混合物攪拌10分鐘。在反應混合物中^加 667// 1 6M鹽酸水溶液，混合物濃縮。在殘質中添加蒸餾 水，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌，脫 水及減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙 酯=2 : 1至1 ·· 1)，產生553mg ^苯甲基氧羰基_4_羥基_2_ 苯基六氫卩比咬。 MS (m/z) : 312 [Μ++1] (4) 在含14ml甲苯與i.6ml二氯曱烷之混合溶液中添 加511mg上述（3)之化合物，添加319mg，羰基二咪唑， 混合物於6(TC下攪拌2小時。添加396// 1乙醇胺，混合物 於60°C下攪拌3小時。在反應混合物中添加蒸餾水，以氯 仿萃取混合物。有機層脫水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析 法純化（氯仿：丙酮=9 : 1至2 : 1)，產生462mg 1-苯甲基 氧羰基-4-(2-羥乙胺羰氧基）_2_苯基六氫吡啶。 土 MS (m/z) ： 399 [M++l] + (5) 在l〇ml甲醇中溶解43〇mg上述（4)之化合物添加 314720(修正版) 153 1283241 3〇mg 10%把/碳，混合物於氫蒙氣與室溫下授拌5天。過 濾排除不溶物，濾液濃縮，產生348mg 4_(2_羥乙胺羰氧 基）-2-苯基六氫D比咬，示於下表134。 參考實例31 (1) 在47ml乙醇中溶解2.61g3,5#_三氟甲基乙醯 表，添加478mg氫爛化納，混合物於室溫下授拌3〇分鐘。 在反應混合物中添加飽和氣化銨水溶液，混合物濃縮。殘 質經乙酸乙酯萃取，以飽和鹽水洗滌。有機層脫水及減壓 濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=9 : i 至4 : 1)，產生2.51g l-(3,5-雙·三氟甲基苯基）_乙醇。 MS (m/z) ： 258 [M++l] (2) 在含40ml甲苯與4ml乙腈之混合溶液中溶解2 49g 上述（1)之化合物，添加1.72g 1，1，_羰基二咪唑，混合物於 至溫下攪拌3小時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃 取混合物，以飽和鹽水洗滌。有機層脫水及減壓濃縮，產 生3.40g咪唑-1-羧酸卜^^雙―三氟甲苯基）乙酯，示於下 表 134 〇 參考實例32 在1.74g鎮與40ml四氫咲喃中添加微量蛾，並於氮蒙 氣與室溫下，以40分鐘時間滴加i〇 4g 2-溴-5-氟甲苯。反 應混合物回流加熱1小時，製成格林納試劑溶液。於_4〇 C與氮蒙氣下，以20分鐘時間，在已製成之格林納試劑溶 液中滴加5.46g 4-甲氧基D比啶。滴加完畢後，混合物於_4〇 C至-30 C下授拌30分鐘。隨後，使反應混合物冷卻至_4〇 314720(修正版) 154 1283241 °C :同時保持在_40°c或以τ，滴加含12g二碳酸二_第三 四虱呋喃溶液。滴加完畢後’反應混合物溫度 又丨又回升。於-l5t時，加冰，混合物攪拌2〇分鐘。另 添加#檬酸水溶液，混合物於室溫下㈣4()分鐘。蒸 除四氫呋喃’在所得殘質中添加乙酸乙酯，萃取2次。人 併之有機層經飽和鹽水絲，脫水及㈣濃縮。在殘質; 、乂力/、丙轉，使用一異丙醚過濾、收集所得之晶體，產生 11.9g 1-第三丁氧羰基_2_(4_氟_2_甲苯基）_4_氧代_ 3，‘二 -2H-吡啶，示於下表134。 、 參考實例33 在6.0ml乙醇中添加9l6mg 1-第三丁氧羰基_2_(4氟 -2-甲苯基>4-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶與li〇mg 10〇/〇鈀/碳 (水份含量50.5%)，混合物於氫蒙氣與室溫下攪拌12小 時。過滤排除不溶物後，蒸餾排除溶劑。殘質溶於1 甲苯中，溶液冷卻至-78°C。於氮蒙氣下，在溶液中慢慢滴 加1.8ml氫化丁基鋰鋁（65重量％曱苯溶液）。滴加完畢後， 混合物於-78X：至-60°C下攪拌1小時。在反應混合物中添 加1M氫氧化鈉水溶液，混合物攪拌1〇分鐘。經寅氏鹽過 濾分離沉澱，以乙酸乙酯洗滌2次。有機層合併，以飽和 氨水與飽和鹽水洗滌。有機層脫水及減壓濃縮。添加l5ml 乙酸乙酯至殘質中後，於冰冷卻下慢慢滴加7.5ml 4M鹽酸 -乙酸乙酯溶液。過濾收集晶體，以乙酸乙酯洗滌。乾燥後， 添加晶體至乙酸乙酯-1Μ氫氧化納水溶液混合物中，授 拌。分離有機層，水層經乙酸乙酯萃取3次。合併有機層， 314720(修正版) 155 1283241 經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾排除溶劑，產生471111§2_(4_氟_2_ 甲基）苯基-4-羥基六氫吡啶，示於下表134。 參考實例34 在3.0ml二氯曱烷中溶解831ml三光氣，於氮蒙氣與 冰冷卻下，於1〇分鐘内滴加含L〇8g ^^_(3,5_雙_三氟甲基 苯甲基）-N-甲胺與L76mls乙胺之5·〇ιη1:氣曱烷溶液。 反應混合物於Ot：至5。(；下攪拌3〇分鐘。蒸餾排除溶劑， 殘質乾燥。在殘質中添加水與二氯甲烷，以二氯曱烷萃取 混合物2次。有機層合併，以飽和鹽水洗滌，脫水。蒸餾 排除〉谷劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷至己烷：乙酸 乙酯=10 : 1)，產生760mgN-(3,5-雙-三氟曱基苯甲基）_N_ 甲胺幾基氯，示於下表134。 參考實例35 在20ml甲醇中溶解24.5g3,5-雙-三氟曱基苯甲醛，於 冰冷卻下添加60ml乙胺（2M四氫呋喃溶液）。隨後，慢慢 添加4.38g氳硼化鈉，混合物於室溫下攪拌3小時。在反 應混合物中添加蒸餾水，減壓濃縮。以二氯曱烷萃取殘質， 有機層脫水及減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（己 烷：乙酸乙酯=4: 1至氯仿：曱醇=9 : 1)，產生6.35g N-(3,5-雙·三氟曱基苯甲基）_N-乙胺，示於下表135。 參考實例3 6 (1)在20ml四氫呋喃中添加i.34g鎂與微量碘，滴加含 9.50g 2-溴甲苯之45ml四氫咲喃溶液，製成格林納試劑溶 液。於_60°C或以下溫度與氮蒙氣下，在已製成之格林納試 劑溶液中滴加5.46g4-曱氧基吡啶之2〇mlra氫呋喃溶液。 314720(修正版) 156 1283241 隨後，於-40 C下滴加1 〇.24g曱酉文氣本甲醋之5〇ml四氣口夫 喃溶液，攪拌混合物3小時。混合物溫度提高至室溫，添 加120ml 5%棒橡酸水溶液。以乙酸乙i旨萃取混合物，以飽 和鹽水洗務。有機層脫水及減壓濃縮。殘質使用二異丙喊 結晶，過濾收集晶體，產生ii.i5g ι_笨甲基氧羰基_2_(2_ 曱苯基）_4_氧代-3,4·二氫-2H_吡啶。 MS (m/z) ： 322 [M++l] (2) 在含125ml乙醇與35ml四氫呋喃之混合溶液中溶 解11.1581-苯曱基氧幾基-2-(2-甲苯基）_4-氧代_34-二氣 -2H-D比咬，添力口 2.76g氫删化鈉，混合物於室溫下授拌一 天。再添加1 · 3 8 g氫棚化納，混合物於室溫下搜摔一天。反 應混合物減壓濃縮，在殘質中添加蒸餾水。以氣仿萃取混 合物，有機層脫水及減壓濃縮。殘質經石夕膠管柱層析法純 化（氯仿：丙酮=49 : 1至9 : 1>，產生6J8g ^苯甲基氧羰 基-4-經基-2-(2-甲苯基）六氫[[比。定。 MS (m/z) : 32 6 [M++l] (3) 在21ml曱苯中溶解wg ^苯甲基氧羰基冰經基 -2-(2-甲苯基）六氫卩比咬，添加973mgU，_幾基二味唾，混 合物於⑽下授摔i小時。在溶液中添力σ i 2imi乙醇胺， 混合物f6?下攪拌6小時。在反應混合物中添加蒸餾 水’以氣仿萃取。有機層脫水及減壓濃縮。殘質財膝管 柱層析法純化（氯仿：丙酮=9:】至氯仿：甲醇=1扎1广產 生1.34g 1-本甲基氧幾基_ 4 _ (2 _絲7 笔山与甘、a 尸 U羥乙胺叛氧基）_2_(2_甲苯基） 六氩卩比σ定。 MS (m/z) ： 413 [M++l] 314720(修正版) 157 1283241 (4)在30ml甲醇中溶解^苯甲基氧羰基_4_(2_羥 乙胺羰氧基）-2-(2-甲苯基）六氫吡啶，添加7〇mg 10〇/〇鈀/ ，，混合物於氫蒙氣與室溫下攪拌14小時。過濾排除不可 ，物，濾液濃縮，產生880mg 4-(2-羥乙胺羰氧基）-2-(2-甲 苯基）六氫吡啶，示於下表135。 參考實例37 (1) 使用25g 4-氟-1-溴苯，依參考實例j之相同方式處 理，產生22.3g 1-苯曱基氧羰基-2-(4-氟苯基）-4-氧代_3,4_ 二氫_2H_吡啶。 ’ (2) 在400ml乙醇中溶解20g上述（1)之化合物，添加 7.6g氫硼化鈉，混合物於_2(rc下攪拌2小時。反應完成後， k k添加檸檬酸水溶液，直到沒有泡沫形成為止。減壓蒸 餾排除溶劑，添加水與氯仿分層。水層再經氯仿萃取，合 併之有機層脫水及減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化 (氯仿··乙酸乙酯=10 : 1)，產生6 3g含⑷(况叫-^笨甲 基氧羰基-2-(4-氟苯基）-4-經基六氫D比ϋ定與（b)(2S，4R)-l_ 苯甲基氧羰基-2-(4-氟苯基）-4-羥基六氫吡啶之混合物。 (3) 使用6.2g上述（2)之化合物，依實例209之相同方 式處理，產生7.3g含（a)(2R，4S)-l·苯甲基氧羰基_2_(4_氟苯 基Μ-(2·羥乙胺羰氧基）六氫d比咬與（b)(2S，4R)-l-苯曱基氧
Ik基-2-(4-氟苯基）-4-(2-經乙胺裁氧基）六氫卩比咬之混合 物。 (4) 使用6.3g上述（3)之化合物，依參考實例4之相同 方式處理，產生2.6g含（a)(2R，4S)-2-(4-氟苯基）-‘(2_羥乙 胺羰氧基）六氫吡啶與（b)(2S，4R)-2-(‘氟苯基）-4-(2-羥乙胺 158 314720(修正版) 1283241
Ik乳基）六虱D比tr定之混合物，示於下表1 3 5。 參考實例38 在5ml甲醇中溶解〇.639g N-甲苯磺醯基_D_苯基丙胺 酸，溶液加溫至59t：後，滴加1.3„11含〇 418§2_(4_氟_2_ 甲基）苯基-4-羥基六氫吡啶之甲醇溶液。開始結晶後2〇分 鐘，以5分鐘時間，再滴加含2_(4_氟_2_甲基）苯基羥基 六氫吡啶之甲醇溶液至混合物中。混合物於i小時内由％ °C冷卻至3(TC ’使晶體於丨.5小時⑽成。過濾排所得晶 體，以冷甲醇洗滌，於6(rc下風乾一夜，產生〇 325g (2R，4S)-2-(4_氟_2_甲基）苯基_4_羥基六氫吡啶队甲苯磺醯 基-D-苯基丙胺酸鹽。在所得之鹽中添加〇 62mi 2m鹽酸水 /合液，以乙酸乙酯萃取混合物。在水層中添加〇遍5M氫 氧化鈉水溶液，然後以乙酸乙酯萃取4次。有機層脫水， 減壓濃縮，產生0.129§(211,48)_2_(4_氣_2_甲基）苯基冬經 基六氫吡啶，示於下表136。 參考實例39 在40ml二氯甲烷中溶解2 72g2_甲氧基_5_(5_三氟甲 基四嗤+基）苯曱酸，添加25ml _甲胺之乙醇溶液、 〇.572ml乙酸與3.12g三乙醯氧基氫侧化納，混合物於室溫 下攪拌6小時。反應混合物經飽和碳酉复氫鈉水溶液洗滌， 有機層脫水及濃縮。殘質㈣膠f柱層析法純化（氯仿：甲 醇=49 : 1至4 : 1)，產生2.2gN_{2_甲氧基_5_(5_三氣甲其 四唑-1-基）苯甲基}_N_甲胺，示於下表136。 土 314720(修正版) 159 1283241 表1
160 3】4720(修正版) 1283241 表2 實例編號 結構式 MS 2(a) H〇//〇 CH3^3 VNrNrkAcF3 H3C^) 0 芒H3 F 507 (M++1) 2(b) cf3 H〇r^ CH3X H3Cv^j 0 5h3 F 507 (M++1) 3(a) H〇/,〇 CH3^3 LtntnJ^ACF3 ㈠方 F 493 (M++1) 3(b) HOr^ 'H3r^3 Vnyn-aacf3 H章 F 493 (M++1)
161 314720(修正版) 1283241
162
MS 507 (M++1) % 507·(Μ++1) 314720(修正版) 1283241 表4 , CF3 RY^ ?Η3Λ VVnJ^cf3 H3cJx〇 LJI nHCI F 實例編號 R1 n MS 5 0 584 (M++1) 6 1 564 (M、1) ch3 7 0JJ 〜0\ 1 604 (M++1) 163 314720(修正版) 1283241 表 實例編號 結構式 MS 8(a) Cn/,^ ch3J.3 LrNrN.XACF3 h3c^A 0 V HCI F 與 〇 cf3 «Η3Λ 丫 N^AACF3 〇 1γ!ΐ HCI F 560 (M++1) 8(b) cf3 ^N<n -H3A HsC^A 0 kJ HCI F 與 CF3 ch3X VVn-AAcf3 HsC^ 〇 γ HCI F 560 (M"+1)
164 314720(修正版) 1283241 表6 實例編號 結構式 MS 9(a) 〇N/，n CH3^3 krNrNj^LCF3 HbC^A 0 V1 HCI F 與 〇 cf3 "η -Η3Λ h3c^ o Y HCI F 546 (M++1) 9(b) 〇N<0 'h!j5 VVn-AAcf3 kJ HCI F 與 On, ch3 Γ3 VNrN-^Acp3 Y HCI F 546 (M"+1)
165 314720(修正版) 1283241
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MS % 314720(修正版) 1283241
167
MS 548 (NT+1) t 548 (M++1) 314720(修正版) 1283241
168
MS 643 (M++1) 643 (M++1) 314720(修正版) 1283241 表ίο 實例編號 結構式 MS 13 (a) O' 9F3 ίΗ3Λ VVN-j^CF3 kjJ HCI F 與 VNrN-^cp3 HCI F 574 (M"+1) 13(b) ONvp CH3 、NrN^AACF3 HbC^A 0 V1 HCI F 與 cf3 CH3 J. ^NrN^kACF3 h3c^A 〇 kJ HCI F 574 (M++1)
169 314720(修正版) 1283241 表11 實例編號 結構式 MS 14(a) 〇〇N///p CH3^ LTNrN^Ji.CF3 H3cJL 〇 kJ HCI F 與 〇αο崎 VVn-AAcf3 h3c^A〇 γ* HCI F 562 (M++1) 14(b) °^N<P 'Η!ήΐ lrNrN^ACF3 h3c^A 〇 kJ HCI F 與 Ο, CHj^ ^nynJ^XCF3 h3c^A〇 HCI F 562 (M++1) 170 314720(修正版) 1283241 表12
Rlr^ ·Η3Λ3 h3c^A〇 LJ HCI F 實例編號 R1 MS 15(a) cx 560 (I\T+1) 15(b) 560 (M++1) 16(a) Cn^ 546 (M"+1) 16(b) 546 (M++1) 17(a) 562 (M++1) 17(b) °〇N,,. 562 (M、1) 18(a) ch3 h3c^\ 520 (M++1) 18(b) ch3 h3c，\ 520 (M++1) 19(a) c2h5 c2h5^n< 548 (M++1) 19(b) C2H5 c2h5^N//^ 548 (KT+1) 171 314720(修正版) 1283241 表13 r1^ -Η3Λ3 LYNrN1XlCF3 H3<：tS 〇 芒H3 Y HCI 實例編號 R1 MS 20(a) a 574 (M++1) 20 (b) 〇N//,, 574 (M++1) 21 (a) On, 560 (M++1) 21 (b) 560 (M++1) 22(a) 576 (M"+1) 22(b) On,, 576 (M"+1) 172 314720(修正版) 1283241 表14 , cf3 RV^ 'Η3Λ VNrNr^cF3 H3CT)° ®Η3 丫 HCI 實例編號 R1 MS 23(a) ch3 h3c^\ 534 (M"+1) 23 (b) ch3 h3c，\ 534 (M++1) 24 (a) c2h5 c2h5^n< 562 (M++1) 24(b) c2h5 C2H5/N/〜· 562 (M++1) 25 (a) H 588 (M*+1) 25(b) H 588 (IVT+1) 173 314720(修正版) 1283241 表15 , CF3 Rr^ 'Η3Λ krNrNrkACF3 H3C^)0 k 丫 HCI 實例編號 R1 MS 26(a) On. 574 (M"+1) 26(b) CX. 574 (M++1) 27(a) 560 (M++1) 27(b) 560 (M++1) 28 (a) 576 (M"+1) 28(b) On,, 576 (l\T+1) 29 (a) ch3 h3cA 534 (M、1) 29 (b) ch3 h3c^\ 534 (M"+1) 30 (a) HO 576 (M++1) 30 (b) HO 576 (M*+1) 174 314720(修正版) 1283241 表16 RV^H3r^3 H3C60 丫 nHCI 實例編號 R1 . n MS 31 H H3C 丫 N、 ch3 1 534 (M"+1) 32 H 2 605 (M++1) 33 ch3 h3c、〇/\>、 1 564 (M++1) 34 ch3 nc^\^n、 1 559 (M++1) 35 ch3 Η3〔、ν^\/ν、 ch3 2 577 (M++1) 36 H H3crN、 1 506 (M++1) 37 o. 1 562 (M++1) 38 ch3 (J^ 2 611 (M"+1) 175 314720(修正版) 1283241 表17 , CF3 rVi ίΗ3Λ 丫 HCI 實例編號 R1 MS 39 <!?N\ 578 (M++1) 40 〇H3〇^y 、 604 (M++1) 41 CH3 ch3ct"^n、 578 (M++1) 42 0 ch3 h3C、nA^n、 ch3 605 (M"+1) 176 314720(修正版) 1283241 表18 , cf3 RS^ ?Η3Λ VNrNrj^AcF3 H3CY^j] 0 Sh3 Y HCI 實例編號 R1 MS 43(a) cx 574 (M、1) 43(b) 〇w,· 574 (M++1) 44 (a) Oj' 560 (M++1) 44 (b) 560 (M"+1) 177 314720(修正版) 1283241 表19 實例編號 結構式 MS 45 η2ν^ ch3^3 、nYn^^cf3 H3cJx〇 V HCI F 492 (M"+1) 46 cf3 Η2Ν//γ^ CH3 X LrNrNj^ACF3 〇 γ HCI F 與 cf3 H2Nv^ ^HyS VVN-kACF3 H3Cy^ 0 yl hci F 492 (M++1) 178 314720(修正版) 1283241 實例編號 47(a) 47(b) 表20 結穩式
(ch3)3c (CH3)3C
(ch3)3c/〇TN4 h3c
592 (M++1)
MS 179 314720(修正版) 1283241
180
MS t 492 (M++1) t 314720(修正版) 1283241 表22 實例編號 結構式 MS 50 (a) F Η 與 CP3 Η30Φ° F 548 (M++1) 50 (b) cf3 H3C-VNY^ ?H3jA H3C^)° 3 F 與 H章 F 548 (M++1) 181 314720(修正版) 1283241 實例編號 51 (a) 51 (b)
182
MS 314720(修正版) 1283241 實例編號 52(a) 52(b) 表24 結構式
Η (ch3)3ctn///v
F 與
(CH3)3CyN// ο
NrN
CF,
MS
H3Cp° F 183 314720(修正版) 1283241 表25 實例編號 結構式 MS 53⑻ CH30YN//,〇 CH3^3 0丫nJ〇LCF3 h3c々。 F 與 chVvnJhXxcf H章 3 F 550 (M++1) 53 (b) CH3〇ynY^ iH3A]3 0 \nyn^XCF3 η常 F 與 ch3o 丫 0 ^NrN-^^CF3 H3Cp° F 550 (M++1)
184 314720(修正版) 1283241 實例編號 54(a) 54 (b) 表26 結構式
MS Ηc2h5〇yn//a
564 (M++1) 564 (M4+1) 185 314720(修正版) 1283241 表27 實例編號 結構式 MS 55 (a) H CF3 >Η3Λ 〇 LYNrN^ACF3 Η卞 F 與 威 3 H章 F 596 (M++1) 55 (b) 'H^X 0 n^AAcf F 與 Π H cf3 CH3X H章 F 596 (M++1) 186 314720(修正版) 1283241 表28 實例編號 結構式 MS 56 (a) 〇2ΝΤ^ h cf3 ?Η3Λ 40 F 與 〇2ΝΥΊ h cf3 %;氣3 Η3(:φ° F 641 (M++1) 56 (b) 〇2Nn h Cf3 ^sN<n 'H3A 脅 F 與 〇2ΝΤΊ h CF3 ^πΝ//α·〇 ◦ L^NrN^ACF3 Η3(ηφ0 F 641 (M++1) 187 314720(修正版) 1283241 表29 1 CF3 ry^ YnYn^^cf3 H3CA° V F 實例編號 R1 MS 57(a) H3C h h3c\tn、 0 562 (M、1) 57(b) H3C h H3C^YN/< 0 562 (M++1) 58 (a) 0、 H 0 604 (M++1) 58 (b) Ο^Ί H ^ΝγΝ//，, 0 604 (M++1) 59 (a) H VN〜 c2h5^5 584. (M++1) 59 (b) c2H?^ 584 (M++1) 60 (a) 0 586 (M"+1) 60 (b) 0 586 (M"+1) 188 314720(修正版) 1283241 表30
RlY^ ?Η3Λ3 h3c60 V 實例編親 R1 MS 61⑻ 0 602 (M++1) 61 (b) 0 602 (M++1) 62 (a) ch3 %人 h3c^〇 584 (M++1) 62(b) ch3 %人 h3c，％ 584 (M++1) 63 H f3cy、 0 588 (M"+1) 64(a) 从. 0 602(M"+1) 64 (b) S飞H ^SrNv 〇 602 (M++1) 189 314720(修正版) 1283241 表31 , cf3 〒Η3Λ τ 實例編號 R1 MS 65 (a) H3C 、N1 H c5V".·. 649 (K/T+1) 65 (b) H3C、飞 h 6V、 649 (M++1) 190 314720(修正版) 1283241
191 314720(修正版) 1283241
192 314720(修正版) 1283241
MS 534 (M++1) 597 (M++1)
MS 549 (M、1) 193 314720(修正版) 1283241
194
MS 611 (M++1) 314720(修正版) 1283241 表37 R1 丫^〒Η〆 LrNrNrJ^AcF3 H3CvjA 0 ch3 F 實例編號 FT MS 75 Η 562 (IT+1) 76 Η 〔2Η5ν^Ν/々, 562 (M++1) 77 ch3 η h3c人〆‘ 〇 576 (IT+1) 78 CH3 η h3c 人γΊ 0 576 (M++1) 195 314720(修正版) 1283241 表38
Rl^n ιΗ3Λ3 L.ntnyAACF3 h3c>^ 〇 Sh3 F 實例編號 FT MS 79 (a) H c2h5 丫 562 (M++1) 79(b) H c2H5 丫 ν///λ 562 (M++1) 80 (a) ch3 h HaC^Y^ 0 576 (M++1) 80 (b) CH3 h H3C 人 0 576 (M++1) 196 314720(修正版) 1283241 表39 實例編號 結構式 MS 81 h3c h cf3 H3Cv^j o ch3 F 606 (M"+1) 82 h3c ^ cf3 h3g>VNV-i ίΗ3Λ h3c 0 lYNrNr^JLCF3 h3Cv^ 〇 5h3 F 606 (NT+1) 83 H3C U cf3 h3c--)-0Y^ ίΗ3Λ H3c 0 kNY^N/^cF3 HsCv^ 〇 CH3 F 606 (M、1) 84 h3c U cf3 H3c^^n "Η3Λ h3c 〇 VVnAAcf3 h3c^ 0 tn3 F 606 (M++1) 197 314720(修正版) 1283241 表40 實例編號 結構式 MS 85 cf3 h2n ch31 VNrNr^cF3 H3CvjA 0 ch3 F 506 (M++1) 86 cf3 Ύ氣 H3CvAj 0 gH3 F 506 (M++1) 表41
198 314720(修正版) 1283241 表42
RlY^ -Η3(Λ3 4 〇 F 實例編號 FT MS 91 621 (l\T+1) 92 HO"^°V 537 (M++1) 93 Ν公Ν〜°\ 588 (M"+1) 94 ν//Ν、Ν^/0、 589 (M++1) 95 N^N-N^/°V 产ri H3C 603 (M++1) 96 h3c、/ ,、CT^〇< 615 (M++1) 97 (2) 〜0V HCI 606 (M"+1) 98 I c2h5 592 (M++1) 99 C2hA〇< 0 564 (M"+1) 100 〇ΝγΟ、 0 606 (M++1) 101 F==\ N^Nr〇v 0 588 (M++1) 199 314720(修正版) 1283241 表43 τVi VVn-^cf3 h3c^A ο kJ HCI F 實例編號 R1 MS 102 (2) H3C、〇 ^Nr°< 0 619 (M++1) 103 H H3C、N 〜Nr0< ch3 0 607 (M++1) 104 H 647 (M++1) 105 H 广N〜1V〇V 0 649 (M++1) 200 314720(修正版) 1283241 表44 實例編號 結構式 MS 106 (2) H〇//〇 CH3i!3 Vntn^^cf3 F 與 Η〇γ^ CH3i!3 VNrN-^cF3 H3Cp° F 493 (M++1) 107 4n\ ch3 Γ3 ‘VN-^CF3 H3Cp° F 與 L.N N^.c F 544*(M"+1)
201 314720(修正版) 1283241
MS 619 (M++1) 202 314720(修正版) 1283241 表46 RV^ iH3f^3 LYNrNAXcF3 H3C"C)0 CH3 F 實例編號 R1 MS 109 507 (M"+1) 110 /=N iV'、 558 (M++1) 111 NnN VN< 559 (M++1) 112 624 (M"+1) 113 (2) Et〇f 577 (M"+1) 114(2) 0 618 (M++1) 115 H3C^ h3c^nt^v 604 (M、1) 116 〇0N^V 633 (M++1) 117 H3C、n、 0 631 (M++1) 203 314720(修正版) 1283241 表47 實例編號 結構式 MS 118 (2) cf3 η2ν^ ch3X VNrNr^CF3 h3c^j 〇 2h3 F 506 (M"+1) 119 η2ν^ ch3 Γ3 krNrNj^CF3 H3C々。 F 492 (M++1) 120 (a) H3C^A 0 gH3 F 612 (M++1) 120 (b) chJJ 〇 ^NrN^U.CF3 H3C^x 0 £η3 F 612 (M++1) 204 314720(修正版) 1283241 表48
205 314720(修正版) 1283241 表49 實例編號 結構式 MS 125 H CF3 H3C，NY^ 俨3[^| YNrN^^cF3 h3c^ 0 T HCI F 506 (M"+1) 126 H cf3 Η3(ΤΝ//γ^ 〒H3f^j vvnAacf3 H3CtV k T HCI F 520 (M++1) 127 H cf3 H3rNV^ ίΗ3[Λ VVNrj^AcF3 H3CA 0 k T HCI F 520 (M++1) 128 H CF3 H3hX^ h3c^|〇 Ϊη3 F 604 (KT+1) 206 314720(修正版) 1283241 表50 實例編號 結構式 MS 129 cf3 H3VnV-i ίΗ3Λ 0 lyntnJ^ACF3 h3c々。 F 548 (M++1) 130 P3 CF3 h3cVny^ ίΗ3Λ 0 LYNrNvAACF3 h3C々。 F 576 (M++1) 131 0 ?H3 cf3 CH3X 1 WXiCF3 h令 F 614 (M++1) 132 H CF3 HsC^N^ CH3X 〇 H3Cx〇 ° Ch，3 F 548 (M"+1) 133 H3^ CF3 h3cJYnY^i ίΗ3Λι 0 lYNrN^ACF3 HsC>l) ° CHs F 590 (M++1) 207 314720(修正版) 1283241 表51 實例編號 結構式 MS 134 H CF3 H3C〇^VnY^ ίΗ3Λ} ◦ ΙγΝτΝγΛΛαρ3 H3Cv^j| 0 5η3 F 578 (M++1) 135 H cf3 CH3X o krNYN^AACF3 Sh3 F 576 (M++1) 136 H CF3 HsC N CH31^ h3c 0 VNrNr^AcF3 H3Cn]^J 0 5h3 F 590 (M"+1) 137 Η H CF3 C 丨八』丫 NV""l ίΗ3 Α 〇 y nAA F 獻 H H 、 cf3 α〜N 丫 N丫^ 〒H3& ㈠方 F 597 (M++1) 208 314720(修正版) 1283241 表52
209 314720(修正版) 1283241 表53 , CF3 ry^ ^Η3Λ VVnAAcf3 H3C4 0 k F 實例編號 R1 MS 140 0 628 (M++1) 141 Λ Η ^\NV 0 600 (M"+1) 142 Ο 八rN、 |Sj-N 0 616 (M"+1) 143 H hct^n< 564 (M"+1) 144 H Η3ΟΧ^γΝν 592 (M++1) 145 H h3cs^ynv 594 (M"+1) 146 H Η2Ν、^γ、 646 (M"+1) 147 N、H ^YNv 0 611 (M*+1) 210 314720(修正版) 1283241
F 實例編號 R1 MS 148 h3c H3i^ 576 (Μ、1) 149 CH3 n 二 γ!ι ο 630 (Μ++1) 211 314720(修正版) 1283241 表55 RVi ίΗ3!^3 VNrNr^cF3 h3c^ o Jh3 F 實例編號 R1 MS 150 H Η2Ν^^γΝ< 646 (M"+1) 151 H h3cs^yn< 〇 594 (M"+1) 152 H H3C〇v^yNv 592 (M++1) 153 H H〇X^〇N< 564 (M++1) 154 h3c μ H〇Vv 578 (M"+1) 155 H3i H ho"^Yn< 578 (M++1) 156 H〇^r"v 0 590 (M++1) 157 h3c h HH〇3^N" 592 (M"+1) 212 314720(修正版) 1283241 表56
Rl-n iH3(^3 VNrNAAcF3 H3Cv[^j| 0 Ch3 F 實例編號 FT MS 158 H 578 (M++1) 159 H C2H5〇v/^N、 606 (M++1) 160 HO^Nv h3c 0 592 (Ν/Γ+1) 161 hVy、 h3c 0 592 (M++1) 162 H3C h Η04γΝν h3c 0 606 (M"+1) 163 H3c h ΗΟ^-γΝκ h3c 0 606 (M、1) 164 H N公jM八^、 、ispr!i 〇 616 (M++1) 165 N、 H ^γΝν 0 590 (M++1) 213 314720(修正版) 1283241 表57
214 314720(修正版) 1283241 表58 , CF3 ry-i ?Η3Λ Η3〇Τ) ° CH3 τ F 實例編號 R1 MS 174 OH ci^s"N< II 〇 618 (M++1) 175 OH HO^\^Nv II 0 614 (NT+1) 176 Ο， II 0 628 (M++1) 177 ^ OH h3c，n、[nv II 0 613 (M++1) 178 OH h2c^s-n< 0 596 (M++1) 179 〇iH3 h2c^s-nv 0 610 (M、1) 215 314720(修正版) 1283241 表59
RlV^ ?HW YNYNr^^CF3 H3C"[0| 0 tn3 F 實例編號 R1 MS 180 OH H3C^^NV 1! 0 584 (MV1) 181 OH h3c^s"n< II 、· 0 598 (M4+1) 183 of3 .h3c、^nv H 0 584 (MV1) 184 0严 h3ca^*V 0 598 (MV1) 185 h3cct^0v 565 (M^+1) 186 551 (M、1) 187 H 565 (M、1) 216 314720(修正版) 1283241 表60 , CF3 ίΗ3Λ VNrNAxcF3 ίΗ3 F 實例編號 R1 MS 188 551 (M"+1) 189 565 (M"+1) 190 0 II H3C^n"〇^^〇v 0 629 (M++1) 191 HCI 620 (M++1) 192 H3C八N〜0V H3CJ HCI 606 (IVT+1) 217 314720(修正版) 1283241 表61 x^y^XxCf3 F 實例編號 R1 MS 193 620 (IT+1) 194 H3C 八 J 606 (M、1) 195 H3C、N"^0V I ch3 578 (M^+1) 196 0〜0v 604 (M"+1) 表62
218 314720(修正版) 1283241 表63
RlT^ iH3(^3 H3ClQ〇 CH3 F 實例編號 R1 MS 199 H(X〇 ^Νγ〇ν 0 634 (M++1) 200 H3C、N、 hci ^Nr〇v 〇 633 (M++1) 201 ch3 H0 〜xN 丫 0、 608 (M"+1) 202 H HO 〜^丫0< 594 (M++1) 219 314720(修正版) 1283241 表64
Rly^ ?Η3Λ3 ^ntntj^aCF3 Η3〇Τ) 0 ^H3 τ F 實例編號 R1 MS 203 Η ΗΟ 〜^丫 〇V 594 (Μ"+1) 204 〇 662 (Μ++1) 205 H3C、N、 HCI 0 633 (Μ++1) 220 314720(修正版) 1283241 表65 , CF3 RY^ Ν F 實例編號 R1 MS 206 0<° 578 (M++1) 207 0 616 (M++1) 208 rN^Y"v 0-^ HCI 685 (M++1) 209 Ont〇v 622 (M++1) 210 Η \ Η〇/χ/Ν^〇ν 0 580 (M++1) 211 Η3ς Η H0>V/N^0V 〇 594 (K/T+1) 212 h3c η h〇X^n^ov 594 (M*+1) 213 OS八^ ^\°v 638 (M++1) 214 〇2S^l 0 654 (M++1) 221 314720(修正版) 1283241 表66
Rlr^ -Η3Λ3 krNrN^ACF3 Η^0 k Ύ 實例編号ΐ R1 MS 215 HO H HCX^IV h3c 0 622 (M++1) 216 H CH3HN 丫 INI、 0 563 (M"+1) 217 h r Η H H3cVY- h3c u 605 (M++1) 218 H (CH3)2NVs^n^ 577 (IVT+1) 222 314720(修正版) 1283241 表67 , CF3 rs^ ιΗ3Λ LTNrN^kACF3 H3C^Aj° 5h3 F 實例編號 Ri MS 219 H c2h5hn^nv 0 577 (M++1) 220 Η H H3C 丫 NrNv H3C 0 591 (M++1) 221 μ r H H H3crrv h3c u 605 (M++1) 222 H (ch3)2nynv 577 (M"+1) 223 〇"^l H ^NYN< 0 619 (M"+1) 224 卜H ^ΝγΝ< 603 (M++1) 225 h3c^ _ Ν^Ί H N HCI T ^ 632 (M++1) 226 H ch3o^nv 564 (M++1) 223 314720(修正版) 1283241 表68 r1xp YNYNr^^cF3 HsCM|〇 ^h3 F 實例編號 R1 MS 227 H ch3o"^°yn< 0 564 (M^+1) 228 H c2H5〇yNv 578 (M"+1) 229 H CI、X>rNK 0 598 (M++1) 230 H c2h5o 〜0丫1V 0 622 (M++1) 231 h3c h h〇Y-°TN< ch3 ° 636 (M++1) 224 314720(修正版) 1283241 表69 , CF3 krNrNrkACF3 H3CA〇 L3 丫 nHCI 實例編號 R1 n MS 232 0 Η Jl 0 1 683 (M++1) 233 CH3、p 0 Η n 〇 2 696 (M++1) 234 〇 〇 H ir 〇 1 681 (M"+1) 235 〇H ch3^n^^nv n 〇 1 669 (M++1) 236 CH3YCH 〇 H (：Η3γΝ，廷〆 N< ch3 0 1 697 (M++1) 237 ch3、 0ch3 ch3v^n^^n< II 〇 1 683 (M++1) 238 ch3 ch3 I 0 I 3 II 〇 1 685 (M++1) 225 314720(修正版) 1283241 表70
Rl"〇 ιΗ3Γ^3 Η3〇ν^Ο0 F 實例編號 R1 MS 239 H 0 618 (M++1) 240 r~\ 0 638 (M++1) 241 H ho2c^n 丫 〇、 0 608 (ivr+1) 242 0 H 0 677 (M++1) 243 H3S 0 H H3C、^N 今 Nr〇v n A 〇υ 685 (M、1) 226 314720(修正版) 1283241 表71 i 9F3 RV^ ίΗ3Λ L.N Njm H3C^° F 實例編號 R1 MS 244 H 0 604 (M++1) 245 (a) 569 (M++1) 245 (b) 569 (M"+1) 246 ch3 583 (M++1) 227 314720(修正版) 1283241 表72 實例編號 結構式 MS 247 Q cF 〜承F3 H3C^| 0 k F 660 (M"+1) 248 0 Cp3 c2H5cr^Y^ VVn-XJLcf3 H3c" F 與 0 cf3 c2H5o^-r^ ?Η3Λ3 lvNrN^kACF3 H3C1p0 F 549 (M++1) 249⑻ 0 Cp3 。2心0人广1 iH3J^ VVnv^cf3 H3C4 ”h3 F 563 (M++1) 249 (b) 0 邙3 c2H5〇^r^ iH3^S YHYNr^^CF3 H3C/i 0 Ih3 F 563 (M++1) t % 228 314720(修正版) 1283241 表73 實例編號 結構式 MS 249 (C) c2h5o 人。〒 Η3Α ^NrNYAACF3 H3Cp° ΪΗ3 F 563 (M++1) 250 (2) 0 Cp3 h2n-\^ ίΗ3Λ3 krNrNY^ACF3 !h3 F 534 (M++1) 251 〇 CF H〇— h vNrNr^cF3 H3CV^ 0 芒H3 F 578 (M"+1) 252 Η2Ν^·ρ ?Η3Λ3 H3C. 〇 ^ F 534 (M++1) 253 h〇x^nA.^ iH3A,3 h VNrNr^cF3 H3<：x^j 0 Ch3 F 578 (M++1) 229 314720(修正版) 1283241 表74 實例編號 結構式 MS 254 (2) H3CYSy^ ίΗ3Α 0 YNrNr^^cF3 H3C^) 0 ch3 F 565 (M++1) 255 H3CYSY^i ?Η3Αι 0 \NrNr^^cF3 H3C^J 0 Sh3 F 565 (M++1) 256 u r c cf3 H3c ch3^ F 551 (M++1) 257 HsCS^p ίΗ3Λ3 YNrNr^"cF3 H3C^) 〇 CH3 F 537 (M、1) 258 c CF3 H0"^SV^| LrNrN H3C4 0 k F 567 (M++1) 259 Γ3 CP3 H0^SV^ iH3rAl VNrNrJ^cF3 H3C^) 0 ch3 F 581 (M++1)
230 314720(修正版) 1283241 表75
231 314720(修正版) 1283241 表76 實例編號 結構式 MS 264 CH3i.3 Η3〇Ό° ®Η3 F 610 (M++1) 265 ίι CF3 h3c"sV^i ίΗ3Α VVNAACF3 Η%0、 F 553 (M++1) 266 M CF3 HO 八 VNrNAAcF3 H3C"^) 0 H3 F 583 (M.+ 1) 267 i? cf3 H3C^)0 Ϊη3 F 583 (M"+1) 268 II CF3 h c-sv^ 9hbA H3C免此3 H3C々。 F 539 (M++1) 232 314720(修正版) 1283241
233 314720(修正版) 1283241 表78 實例編號 結構式 MS 271 〇 H CF3 HsC^N CH3 6 〇 krNrNrJ^ACF3 H3C^) 〇 «Η3 F 626 (M++1) 272 u cf3 h3c-^ ch31^ 0 ^NrNiacF3 F 569 (MN-1) 273 N CF3 HO〜疗》俨3^ 0 H3C^) 0 ch3 F 599 (M++1) 274 H1 cf3 HO^nV^ 0 VNrN H3C4〇 F 613 (M、1) 275 i? cf3 h〇^nV^ 〇 lYNrNYAACF3 …力0 8h3 F 599 (M"+1) 234 314720(修正版) 1283241 表79
表80 實例編號 結構式 MS 279 戚 F3 H3Cx^j 0 ch3 F 604 (M++1) 235 314720(修正版) 1283241 表81
236 314720(修正版) 1283241 表82
RlY^ ιΗ3Λ3 VNrN-^cF3 Η方 V F 實例編號 R1 MS 282 H hct^y、 550 (M++1) 283 ch3h ho"ynv 564 (M+-M) 284 £H3H ho^ynv 0 564 (M++1) 285 HCVvk h3c 0 578 (M++1) 286 HOr~Y"< H3C 0 578 (M++1) 287 H 〇 603 (M++1) 288 Η H H3c^Nr>N< 0 0 591 (M*+1) 289 ?H3 H H3C/NrV< 0 0 605 (M++1) 237 314720(修正版) 1283241 表83 , CF3 R'Η3Λ F 實例編號 R1 MS 290 605 (M++1) 291 up 0 H H3C-n^^ynv ch3 0 619 (M++1) 292 0 H3C 人 Nl h 〇 645 (M++1) 293 H f^Yn、 〇 552 (M++1) 294 0 H 617 (M"+1) 295 η3:ν> h 〇人 isrSr、 H 0 646 (M、1) 296 HaC^O H HsC h ANv 663 (M"+1) 238 314720(修正版) 1283241 表84
Rl-〇 ίΗ3Λ3 VntnJ^cf3 H常 F 實例編號 R1 MS 297 0 h3c η2νΛ Η 0 706 (M++1) 298 0^¾ H -愈Η、 h3c ° ° 795(M++1) 299 668 (M++1) 300 ch3 566 (M++1) 301 Η CH3 η/γΛ 605 (M++1) 302 ch3 ch3 η3,ίτΛ 0 0 619 (M++1) 239 314720(修正版) 1283241 表85 . CF3 ryΗ3Λ ίγΝ N^Ac F 實例編號 R1 MS 303 〇 CH3 H3C、|f^Y、 H 0 619 (M++1) 304 Π CH3 CH3 0 633 (M++1) 305 0 H3C 人 0 659 (M"+1) 306 o^VV3 Η 〇 617 (M++1) 307 0 严 631 (M++1) 308 h3C.nA ch3 o人 ιντ^υ、 Η 0 660 (M++1) 309 HsC^O 严3 h3c^〇j^n^ynv ch3° 677 (IVT+1) 240 314720(修正版) 1283241 表86
Rlv^ ?Η3Λ3 H方 F 實例編號 R1 MS 310 h3c η ηο^υν( 564 (Μ"+1) 311 Η3ς Η ho"^yn< 564 (Μ++1) 312 Η 〇 603 (Μ++1) 313 0^¾ h3c^o° 737 (Μ++1) 314 0 Η H3C 人 Ν^γΝν h3c 0 605 (Μ*+1) 315 η2ν^/) 0 f Η h3c^n\nk Η 0 648 (Μ++1) 241 314720(修正版) 1283241 表87 , cf3 ry^ YNrN'^^cF3 Η方 F 實例編號 R1 MS 316 0 ch3 h3c 人 ch3° 619 (M++1) 317 HQ. H3C 义0〇 647 (IVT+1) 318 H ho^^yn、 578 (M++1) 319 VNV 574 (M++1) 242 314720(修正版) 1283241 表88
RlY-i ίΗ3Λ3 F 實例編號 R1 MS 320 0 Η H3C、NLNy〇< Η 0 607 (Μ++1) 321 0 Η Η3^-ΝΑ^Νγον ch3 0 621 (Μ"+1) 322 0 Η H3C 人Ν 〜1\〇ν Η 0 621 (Μ++1) 323 Η H Ν >^0^^ 〇 594 (IVT+1) 324 Η 〇 608 (Μ++1) 325 ΗΟ。 Η〇"^Νγ°ν 〇 624 (Μ++1) 326 Η ΗΟ^^Νγ0///^ 〇 580 (IVT+1) 243 314720(修正版) 1283241 表89
實例編號 結構式 MS
510 (M++1) 328
HO
576 (M++1)
244 314720(修正版) 1283241 表90
245 314720(修正版) 1283241 表91
RlyΗ3Γ^|3 VNrN-AAcF3 Η方 F 實例編號 FT MS 331 563 (M"+1) 332 HO^V 521 (M++1) 333 (Ν:Λ 570 (M++1) 334 ch3 584 (M++1) 335 (3) ch3 HCI八 506 (M++1) 336 (2) 0 Η(Λ 521 (M++1) 337 〇 ho^nv I ch3 578 (M"+1) 338 rx HO人^ 604 (M++1) 339 0 H3c 丫N J 0 631 (M++1) 340 广Λ 602 (M、1) 246 314720(修正版) 1283241 表92 , CF3 rt^ "Η3Λ YnYnv^^cf3 h3c^o |h3 F 實例編號 R1 MS 341 (2) Η(Λ 535 (M"+1) 342 H3C、n( H 548 (M、1) 343 h3c 〇 H 592 (M++1) 344 H3C 〇 H〇人K H 592 (M"+1) 345 〇οΛ 604 (M++1) 346 620 (M++1) 347 Hcr^^ 618 (M"+1) 348 0 r-A H3C丫N J 0 645 (M++1) 349 H〇0Nl H〇J 622 (M"+1) 247 314720(修正版) 1283241 表93 . cf3 Rr^ 'Η3Λ YNrNr^cF3 h3c^A〇 ζΗ3 V F 實例編號 R1 MS 350 HO' 521 (M++1) 351 0 H 608 (M"+1) 352 0 人。"V H 622 (M++1) 248 314720(修正版) 1283241 表94 t CF3 ry^ VVny^cf3 〇 CH3 F 實例編號 R1 MS 353 〇 hcA 535 (M++1) 354 h3c 0 ho^AnV H 592 (M++1) 355 HsC 0 η〇^ΛνΚ H 592 (M++1) 356 0 ho^NV h3c」 606 (M++1) 357 0 ho^nK I CH3 592 (M++1) 358 广Λ HO人^ 618 (M++1) 359 0 H3c 丫 0 645 (M++1) 249 314720(修正版) 1283241 表95 ， CF3 R-〇 ?Η3Λ YNrNx^cF3 Η3° l) ° CH3 F 實例編號 R1 MS 360 0 h3c^s；^ 〇κ 0 695 (M++1) 361 0 616 (M"+1) 362 681 (KT+1) 363 681 (M++1) 364 0 h〇0N、 HO^J 622 (M++1) 365 H〇> 0 618 (M++1) 250 314720(修正版) 1283241 表96
F 實例編號 R1 MS Λ 〇 366 612 (Μ++1) Η 367 ΗΟ^ 521 (Μ++1) 表97 r1y^ - Η3Λ3 Nj^CF Η方 F 實例編號 R1 MS 368 h3c^〇v^s^ 0 581 (M++1) 369 0 0 0 613 (M++1) 370 0 hcts‘ 553 (M -1) 371 ch3 ΓΗ3^ 537 (M-l) 251 314720(修正版) 1283241 表98 〇yCH3 X^r^XCf3 F 實例編號 R1 MS 372 H〇4. 579 (M"+1) 373 h3c^ny°^ 0 636 (M++1) 374 Οίτ〇^ 〇 692 (M++1) 375 〇Nr〇‘ 0 708 (M++1) 376 Η h3c^n^o^ 0 650 (M、1) 252 314720(修正版) 1283241 表99 ,Η〇Ί CFs "On n^Ic F 實例編號 R1 MS 377 H h3c^n 丫 0成 0 608 (M++1) 378 HOK 537 (M++1) 379 h3c^ny°^ 〇 594 (M++1) 380 〇 650 (M++1) 381 ON， 0 666 (M"+1) 382 0Ά 0 682 (M++1) 383 (3) 〇 II h3c^sk ch3 611 (M"+1) 384 0 II H3C 丫弘 h3c 0 - 627 (M"+1) 253 314720(修正版) 1283241 表100
Ho Η Ν
F 實例編號 B環 MS 385 aXCH3 472 (M"+1) ί1 • 386 A 512 (M++1) 254 314720(修正版) 1283241 表101
652 (M++1) 610 (M++1) 255
MS % 314720(修正版) 1283241 表102 , cf3 rt3Λ L.N N^Ac H方 F 實例編號 Ri MS 389 (2) 0 h3c^o^y^ 0 676 (M、1) 390 0 k^NY〇< 0 648 (M++1) 391 0 HO\^N人广^ H k/N^〇v 0 691(M"+1) 392 0 H0V^n"\^i H3C H k/N^〇v 0 705 (M++1) 393 0 ΗΟγ^Ν^γ^ H3C H k/N^〇v 0 705 (M^+1) 394 0 HO 八/"N 人 H k/N^〇v 0 705 (M"+1) 256 314720(修正版) 1283241 表103 , cf3 rY^i ?Η3Λ F 實例編號 FT MS 395 0 H k/ΝγΟ、 0 719 (M++1) 396 〇 H3C ch3h ^Νγ°ν 0 733 (M"+1) 397 0 H k^Ny〇v 0 735 (M++1) 398 0 H k^、〇v 0 721 (M"+1) 257 314720(修正版) 1283241 表104 , cf3 Rr^ «Η3Λ krNrNj^ACp3 H3C々。 F 實例編號 R1 MS 399 rrNT〇v ΗΟ^^γΝ J 0 H3c CH3° 719 (M"+1) 400 r^rNT〇v H3C 八 0 〇 705 (M++1) 401 ΓΎνΎ0^ hoy^yNv^ 0 h3c o 705 (M++1) 402 rrNr〇v H30 〇 705 (M"+1) 258 314720(修正版) 1283241 表105 成 Η方 F 實例編號 FV MS 403 Η ΗΟ^^Νγ°ν 0 594 (M*+1) 404 〇Νγ〇ν 0 636 (M++1) 405 0 652 (M++1) 406 〇bv。、 0 668 (M++1) 表106
259 314720(修正版) 1283241 表107 , CF3 Rxo >Η3Λ krNrN^ACF3 Η方 F 實例編號 R1 MS 408 H〇^-^Sv 567 (Μ++1) 409 ch3 HO^^SV 567 (Μ++1) 410 £H3 HO^^SV 567 (Μ"+1) 411 h3c、人 s< H 580 (Μ++1) 412 H3C、人 s、 I ch3 594 (Μ"+1) 413 H h3c』y^"s、 594 (Μ"+1) 414 於Λ〜、 Η 652 (Μ、1) 415 (2) 0 Η 610 (Μ++1) 260 314720(修正版) 1283241 表108 RVH3r^3 YnYNv^^cf3 h3c々。 F 實例編號 R1 MS 416 Hey% 〜s、 h3c h 624 (MV1) 417 ch3h 638 (M++1) 418 OH 0 h3c^t^〜s、 h3c h 652 (M++1) 419 H3C 0 652 (M"+1) 420 0 r^N^N"^SV O^J H 665 (M++1) 421 0 儿 N 八^ Η H 639 (M、1) 422 0 o H3CTSv/^N 人广^ H 〇 737 (M++1) 423 H3Cm\：v< 0 767 (M4+1) 261 314720(修正版) 1283241 表109 , cf3 Rr^ ιΗ3Λ VNrNj^cF3 H方 V F 實例編號 R1 MS 424 Η h3cs"^ny°v 〇 610 (Μ++1) 425 Η h3csx-^/N^ov 0 624 (Μ++1) 426 Η 〇’〆、、〇 〇 642 (Μ++1) 427 〇、、々〇 Η H3C^s^^ny°v 〇 656 (Μ"+1) 262 314720(修正版) 1283241 表110 r1^p ίΗ3Λ3 VNrN^AcF3 H3C/|〇 V F 實例編號 R1 MS 428 〇 H3crS^ h 〇 646 (M++1) 429 S) H ^ΝγΝ、 0 621 (M"+1) 430 0 H3cA|vr^ 9h3 U丫 N、 0 660 (M"+1) 431 S^! CH3 ^NYNv 0 635 (M++1) 263 314720(修正版) 1283241 表111
Rly^ ίΗ3Λι VVn-^cf3 F 實例編號 R1 MS 432 Η ^ΝγΝ< 0 637 (Μ++1) 433 〇Ό ίΗ3 ^ΝγΝν 651 (Μ++1) 434 0 Η ^ΝγΝ< 0 653 (Μ++1) 435 切:3 0 667 (Μ++1) 264 314720(修正版) 1283241 表112
265 314720(修正版) 1283241 表113 , CF3 ry^ ίΗ3Λ F 實例編號 FT MS 440 H〇v 493 (M"+1) 441 H H〇/X/NY°V 0 580 (M++1) 442 (a) 备。f. 592 (M"+1) 442 (b) 592 (M++1) 443 h2nv 492 (M++1) 266 314720(修正版) 1283241 表114 t CF3 rVi ίΗ3Λ H方 F 實例編號 R1 MS 444 Ol H Ν.^ΛγΝν 0 597 (M++1) 445 Η〇Υ^| H Ν^γΝν 0 613 (M"+1) 446 H3CY^i] h Ν^ΛγΝν 0 611 (IVT+1) 447 Ol ch3 Ν<^ΛγΝν 0 611 (M++1) 448 H〇Y^|i CH3 0 627 (M++1) 449 H3CY^| ch3 Ν^γΝν 0 625 (M*+1) 450 H ho^Vny°v ch3o 594 (M++1) 451 H hox^ny°< 芒h3〇 594 (M++1) 267 314720(修正版) 1283241 表115
Rlr^ 'Η3ί^ι3 krNYNrkACF3 H3CT) ° Ch，3 F 實例編號 R1 MS 452 0 H 592 (M++1) 453 HO,人 芒H3H 592 (M*+1) 454 Η 612 (M++1) 455 ζλλ ch3 626 (M++1) 456 H3CCH3Q h〇A人 Η 606 (M"+1) 457 0 〇Υ^Ν、 h3c^n^ 631 (IVT+1) 458 rNn 〇 以N、 Η 611 (M++1) 459 ζΚκ I ch3 626 (M++1) 268 314720(修正版) 1283241 表116 , CF3 rtΗ3Λ vvNrJLcF3 HsC1^) 0 CH3 F 實例編號 R1 MS 460 H〇tlX H 627 (M^+1) 461 ch3 655 (M++1) 462 〇 617 (M++1) 463 H0—NV H 578 (M++1) 464 0 604 (M++1) 465 H0^nV 618 (M"+1) 466 nc^n^ 573 (M++1) 269 314720(修正版) 1283241 表117
實例編號 結構式 MS 467 H丫 h3c々。 F 578 (M++l) 468 9 cf3 H3c CH3H YNrNX^CF3 h3c^j〇 ch3 F 620 (M++l) 469 〇 cf3 H VVNA^CF3 HaC^O ^H3 F 592 (M++l) 270 314720(修正版) 1283241 表118 cf3 Rit^ -Η3Λ Η方 F 實例編號 R1 MS 470 Η Η ΗΟ^^ΝγΝ< 0 579 (ΝΤ+1) 471 H3C η ΗΟ^^ΝγΝ< 0 593 (ΝΤ+1) 472 h3c Η Η ΗΟ^"ΝγΝ< 0 593 (Μ++1) 473 h3Q Η Η Η〇^^ΝγΝ< 〇 593 (Μ++1) 474 Η Η ΗΟ^γ，ΝγΝ< h3c 〇 593 (Μ++1) 475 Η Η HO^V^NYNV h3c 0 593 (Μ++1) 476 Η Η HCX^\/N 丫 Ν、 0 593 (Μ++1) 271 314720(修正版) 1283241 表119 1 ίρ3 R"〇 ίΗ3Λ LrNrNAAcF3 HsCT) ° CH3 F 實例編號 R1 MS 477 % H ΗΟ/χ/ΝγΝ< 0 607 (M++l) 478 Η H hct"Vn 丫1V H3C 0 607 (M++1) 479 Η H ho’v^ 丫1V H3C 0 607 (M++l) 480 Η H 丫 Nv 0 607 (M^+l) 272 314720(修正版) 1283241 表120
RlY^，1^|3 VNrN'^AcF3 H3C^° F 實例編號 R1 MS 481(a) ΓΛ Η〇/^ΝγΝ< 0 605 (Μ++1) 481(b) Γλ ΗΟ"^/ΝγΝ^. 0 605 (Μ++1) 482 ΗΟ""^ΝγΝ< 0 619 (Μ++1)
273 314720(修正版) 1283241 表122 r1y^ 'H3r^3 VNrNi^cF3 H3C^j 0 ΪΗ3 F 實例編號 R1 MS 485 ΓΛ ΗΟ^^ΝγΝν 〇 619 (M + + l) 486 ΗΟ"^^ΝγΝ< 0 633 (M++l) 表123 實例編號 結構式 MS 487 H CF3 HO〜0丫 Νγ^ 6 XJLCF3 h3c^A〇 ^h3 F 580 (M++l) 274 314720(修正版) 1283241 表124
275 314720(修正版) 1283241 表125
276 314720(修正版) 1283241 表126 參考實例 結構式 MS 6 h3co cf3 H3C〇々—j0^CF3 η方 F 505 (M4+1) 7 CF3 °γ^ι ?Η3Λ VVnJ^cf3 Η令 F 491 (M"+1) 8 °r^ iH3fS YnYnv^^cf3 H3Cn^ 〇 5h3 F 505 (M++1) 9 °r^i ίΗ3Λ VVnAAcf3 Η30Λ° ch3 F 505 (M++1) 10 cf3 VVNr^cF3 H3C〈) 0 芒H3 F 505 (M"+1) 11 (1) °T^ ^3!^3 H方 F 491 (M、1)
277 314720(修正版) 1283241 表127 參考實例 結構式 MS 11 (2) n H3c cf3 Ontn^ICF3 F 505 (M"+1) 12(a) H3C^\vjO H3C々。 F 與 H H3c^rNy^ ^ 0 H3Cp° F 399 (M++1) 12(b) H H3C^YNV^ r^]| 0 丫 CkAJ* H令 F 與 Η3€ΎνΝγ〇Χ) η章 F 399 (M++1) 278 314720(修正版) 1283241 表128 參考實例 編號 結構式 MS 13(a) h3c h H3CVn 〇Xi η令 F 與 ¥ Η H3cVNr^ ^ 0 H3C.A 0 V F 413 (M"+1) 13(b) H3C h h3cVny^i f^n H令 F 與 h3c h h々XVjD h3c^A 0 V F 413 (M++1) 279 314720(修正版) 1283241 表129 參考實例 結構式 MS 14 Η h3c^yN/Y^ 0 k^NH Η3々 F與 Η h3c/vnv^i 0 k/NH h3c. F 265(M++1) 15 H h3c"VnV^ 0 k^NH H3C々 F 與 H h3c^ynY^ 0 k/NH H3” F 265 (M"+1)
280 314720(修正版) 1283241 表130 參考實例 結構式 MS 16 h3c h 0 k^NH H3C^ F 與 h3c h H3cVNr^i 0 k^NH h3c$ F 279 (M++1) 17 h3c h h3cVnY^i 0 k^NH H3C^ F 與 H3C h h3cVN/^ 0 k/NH h3c. F 279(M++1) 281 314720(修正版) 1283241 表131 參考實例 編號 結構式 MS 18(a) H3C令 F 與 H C Η η章 F 443 (M++1) 18(b) Η方 F 與 HH33cV 丫 Vi η W 0 W0上 ㈠章 F 443 (M*+1) 282 314720(修正版) 1283241 表132 參考實例 結構式 MS 19 H3h3c 0 VNH H3C4 F與 HH33cV 丫 3H3C 0 Qnh h3c^ F 309 (M"+1) 20 h3c^o-^ch3 h3c o-A:o2h 173 (M"+1) 21 C02C2H5 (X 186 (M、1) 22 C02C2H5 260 (M"+1) 23 CO2C2H5 co2c2h5 站3/ 266 (M4+1) 283 314720(修正版) 1283241 表133 參考實例 結構式 MS 24 (2) 〇 F 266 (M、1) 25(3) η〇Ί cf3 On n^&cp3 F 535 (M"+1) 26(5) Η ΗΟ^^Νγ°\^ 0 k^NH F 297 (M"+1) 27 Η $ H3C^nxAJLCF3 ΌΗ 288 (M++1) 28 (2) och3 cf3 On^n^ACF3 396 (M++1) 284 314720(修正版) 1283241 表134 參考實例 編號 結構式 MS 29(5) Η Hcr^^V0 丫、（ 0 k.NH h3C0々 F 313 (M++1) 30 (5) Η 〇 l^NH 0 265 (M"+1) 31 (2) cf3 N^V°T^cf3 0 ch3 353 (M++1) 32 X^N O^CH3 H3C^50 &3 F 306 (M++1) 33 HVl k^NH H3C^ F 210 (M++1) 34 iH3rS Cl丫 319 (M++1) 285 314720(修正版) 1283241 表135
286 314720(修正版) 1283241 表136 參考實例 編號 結構式 MS 38 ^NH Η3々 F 210 (M + + l) 39 N-N n、n\f3 Γ3 Λ och3 288 (M++l) 工業用途 本發明化合物或其鹽具有優越速激肽受體擷抗作用。 此外，在安全性、吸收性、送至腦内之運輸性、代謝安定 性、血中濃度及持續性等方面極佳，因此具有優越醫藥效 果。 287 314720(修正版)

Claims (1)

128324 妙年q月 > 曰修(更)正本 拾、申請專利範圍 1· 一種由式[I]代表 受之鹽： 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） 之^氫％啶化合物或其醫藥上可接
〔I〕 其中A環為如下式之笨環·· Al备A〗 \2 且B環為如下式之苯環： B1 X夺B2 XB3 A、A與A3相同或相異，且分別為氫原子，鹵 原子’烧基’經基，經苯曱基、$乙基、第三丁基二 :基矽烷$、第三丁基二苯基矽烷基、乙醯基、丙醯 土 丙一 基、丙烯醯基或苯甲酿基取代之， 烷氧基， 工土我 B /、B相同或相異，分別為氫原子，三鹵院基， 鹵原子’氰基’笨基，四唑基，烷基，羥基，經苯曱 基、苯乙基、第三丁基二曱基矽烷基、第三丁基二苯 基石夕烧基、乙酿基、丙酸基、丙二醯基、丙烯酿基或 314720(修正版) 288 1283241 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） 苯甲醯基取代之羥基，或烷氧基， R1代表羥基或經選自下述基團取代之羥基： (1)經選自下述基團取代之羰基： 烧基，經經基取代之烧基； 烷氧基，經烷氧基、羥基或鹵原子取代之烷氧 基； 經選自下述基團取代之胺基： 經選自下述基團取代之烷基：鹵原子、二 烧基胺基、六氫0比°定基、嗎淋-基、叛基、嗎 琳-4 -基-叛基、二烧基胺基幾基、烧基胺基幾 基、烧酿基胺基、燒硫基、烧氧基、烧基續酿 基、烧醯基氧基及經基， 經羥基烷醯基或烷氧基烷醯基取代之六氫 °比σ定基，或 二烧基胺基績酿基；及 未經取代或經取代之單環雜環基，該單環雜環 基係選自··嗎啉-4-基、六氳吡畊基、咪唑基、 硫嗎琳-4 -基、六氮°比咬-1_基、咬喃基、四氮 噻唑啉基或吼咯啶基（該單環雜環基之取代基 為烷基、經羥基取代之烷基、烷氧基羰基、羰 基、羥烷基胺基羰基、烷氧基烷基胺基羰基、 院基硫基烧基胺基叛基、烧基亞績酿基烧基胺 基幾基、烧基續酿基烧基胺基幾基或嗎淋- 4-基；氧代基；或羥基）； 289 314720(修正版) 1283241 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） (2) 經選自下述基團取代之亞磺醯基： 烧基’及 嚷吩基； (3) 經選自下述基團取代之磺醯基： 烧基，及 噻吩基； (4) 經選自下述基團取代之烷基： 羥基與經烷基、烷基磺醯基或四氫吼喃基取代 之羥基， 二烷基胺基，及 未經取代或經取代之單環雜環基，該單環雜環 基係選自：吡啶基、六氫吡啶基、嗎啉-4-基、異 噚唑基、三唑基、四唑基及吡咯啶基（該單環雜環 基之取代基為烧基或苯基）； 經下述基團取代之硫醇基： 經羥基取代之苯基、 經烷基取代之羰基、 烧基、或 經下述基團取代之烷基：烷基胺基羰基、二烷基 胺基羰基、烷氧基羰基胺基、羥基烷醯基胺基、嗎啉 -4-基獄基胺基、經基燒基胺基幾基胺基、炫酿氧基或 羥基， 經下述基團取代之亞磺醯基·· 羥基、 290 314720(修正版) 1283241 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） 烧基、或 經羥基取代之烷基、或 經下述基團取代之磺醯基： 炫基、 經經基或烧驢氧基取代之烧基， R2代表氫原子、經基或經烧基取代之經基、 胺基或經烷基取代之胺基、 烷基或經烷氧基取代之烷基、 經經基、烧氧基或烧基胺基取代之叛基， Z代表氧原子或如式-N(R3)-代表之基團，其中R3代表 氫原子、烧基或經經基、烧酿基、ώ素原子、烧氧基 或烧基胺基取代之烧基’及R4代表氫原子、烧基或經 鹵素原子、烷氧基或烷基胺基取代之烷基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為羥基或經 選自下述基團取代之羥基： (1)經選自下述基團取代之羰基： 烷基，經羥基取代之烷基； 烧氧基，經烧氧基、經基或鹵原子取代之烧氧 基； 經選自下述基團取代之胺基： 經選自下述基團取代之院基：鹵原子、二 烷基胺基、六氫吡啶基、嗎啉-4-基、羧基、嗎 琳-4-基-幾基、二院基胺基幾基、烧基胺基幾 基、烧酿基胺基、院硫基、燒氧基、烧基續酸 291 314720(修正版) 1283241 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） 基、烧醯基氧基及經基， 經羥基烷醯基或烷氧基烷醯基取代之六氫 °比咬基，或 二烧基胺基續酿基；及 未經取代或經取代之單環雜環基，該單環雜環 基係選自：嗎啉-4-基、六氳吡畊基、咪唑基、 硫嗎琳-4-基、六氫σ比咬-1-基、吱喃基、四氫 噻唑啉基或吼咯啶基（該單環雜環基之取代基 為烷基、經羥基取代之烷基、烷氧基羰基、羰 基、羥烷基胺基羰基、烷氧基烷基胺基羰基、 烧基硫基烧基胺基幾基、烧基亞續酿基燒基胺 基幾基、烧基續醯基烧基胺基幾基或嗎淋_4-基；酮基；或羥基）； (2) 經選自下述基團取代之亞磺醯基： 烷基，及 噻吩基； (3) 經選自下述基團取代之磺醯基： 烧基，及 噻吩基； (4) 經選自下述基團取代之烷基： 羥基與經烷基、烷基磺醯基或四氳吼喃基取代 之羥基， 二烷基胺基，及 未經取代或經取代之單環雜環基，該單環雜環 292 314720(修正版) 1283241 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） 基係選自：吼σ定基、六氫吼咬基、嗎琳-4 -基、異 噚唑基、三唑基、四唑基及吡咯啶基（該單環雜環 基之取代基為烷基或苯基）。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為經下述基 團取代之硫醇基： 經羥基取代之苯基、 經烷基取代之羰基、 烷基、或 經下述基團取代之烷基：烷基胺基羰基、二烷基 胺基羰基、烷氧基羰基胺基、羥基烷醯基胺基、嗎啉 〜4-基羰基胺基、羥基烷基胺基羰基胺基、烷醯氧基或 經基。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為經下述基 團取代之亞磺醯基： 羥基、 烧基、或 經羥基取代之烷基。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為經下述基 團取代之磺醯基： 烷基、 經羥基或烷醯氧基取代之烷基。 6· 一種選自下列之化合物或其醫藥上可接受之鹽： (c) (2R，4S)-l_{N-(3, 5-雙-三氟甲基苯曱基）-Ν-甲 基胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥乙胺羰氧基）六 293 314720(修正版) 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） 1283241 氫。比σ定， (〇(2尺，48)-1_{>1-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基>!^曱基卜 胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥基_2_甲基丙磺醯基） 六氫ϋ比咬， (£)(2尺，48)-1_{>1-(3,5_雙_三氟甲基苯甲基）>^_甲基卜 胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(2-羥基·2·甲基丙亞磺醯 基）六氫π比咬， (h) (2R，4S)-1 - {Ν-(3,5-雙-三氟甲基笨甲基）_ν_甲基卜 胺羰基-2_(4·氟-2-甲苯基）-4-((S)-2-羥基-丙磺醯基）六 氫°比σ定， (l) (2R，4S)-l-{N-(3,5·雙-三氟曱基苯甲基）_Ν_甲基卜 胺羰基-2-(4-氟-2-甲苯基）-4-(1-氧代硫嗎啉_4_基羰氧 基）六氫11比咬， (m) (2R，4S)-l-{N-(3,5-雙-三氟甲基苯曱基）_冰曱基卜 胺幾基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4-(2-羥基_乙磺醯基）六氫 °比咬， (n) 5-雙-三氟甲基苯甲基）_N甲美} 胺幾基_2_(4_氟_2_甲苯基）_4仆甲基_乙磺醯基）六1氣 口比咬， (P) (2R，4S)_l-{N-(3,5-雙三氟甲基笨甲基）·义甲基卜 胺幾基-2-(4-氟-2-曱苯基）-4_甲磺醯基_六氫吡咬， 二鼠甲基苯基）乙 苯基）-4-(1-甲基乙硫 (s) (211，48)-1-[>^{1-(1〇-(3,5-雙_ 基}-…甲基]胺羰基-2-(4-氟-2_甲 314720(修正版) 294 第92114229號專利申請案 (96年4月3日; 基）六氫η比啶。 一種式[Γ]六氫吡 之鹽之 製備方法： δ物或其醫藥上可接受
I，〕 之笨環： 其中Α環為如下式 崎/ 且B環為如下式之苯環:
其中A1、A2與八3相 原子，烷基，羥其，J 、，且分別為氫原子， 甲基矽烷基、第：：本甲基、苯乙基、第三丁基_ 基、丙二醯基、ί錢基、乙醯基， 烷氧美， 基或苯甲醯基取代之羥基，袁 βΐ、Β2與Β3相回十知宵 ' 於 或相，、，为別為氫原子，三鹵烷基， 齒原子，氣基，贫苴 ^ — 土，四唾基，烧基，經基，經苯甲 =苯乙基帛二丁基二甲基石夕烧基、第三丁基二苯 土矽烷基、乙醯基、丙醯基、丙二醯基、丙烯醯基或 314720(修正版) 295 1283241 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） 苯甲醯基取代之羥基，或烷氧基， R1代表羥基或經選自下述基團取代之羥基： (1)經選自下述基團取代之羰基： 烷基，經羥基取代之烷基； 烷氧基，經烷氧基、羥基或鹵原子取代之烷氧 基； 經選自下述基團取代之胺基： 經選自下述基團取代之烷基：鹵原子、二 院基胺基、六氫吼σ定基、嗎琳-4-基、叛基、嗎 淋-4-基-幾基、二烧基胺基幾基、烧基胺基叛 基、院醯基胺基、烧硫基、烧氧基、烧基續醯 基、院醯基氧基及經基， 經羥基烷醯基或烷氧基烷醯基取代之六氫 ϋ比ΰ定基，或 二烧基胺基績酿基；及 未經取代或經取代之單環雜環基，該單環雜環 基係選自··嗎啉-4-基、六氳吡畊基、咪唑基、 硫嗎淋-4 -基、六氳吼σ定-1 -基、11夫喃基、四氫 噻唑啉基或吼咯啶基（該單環雜環基之取代基 為烷基、經羥基取代之烷基、烷氧基羰基、羰 基、羥烷基胺基羰基、烷氧基烷基胺基羰基、 烧基硫基烧基胺基叛基、烧基亞續酿基烧基胺 基幾基、烧基續酿基烧基胺基幾基或嗎淋- 4-基；氧代基；或羥基）； 296 314720(修正版；) 1283241 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） (2) 經選自下述基團取代之亞磺醯基： 烧基，及 噻吩基； (3) 經選自下述基團取代之磺醯基： 院基’及 喧吩基； (4) 經選自下述基團取代之烷基： 羥基與經烷基、烷基磺醯基或四氫吼喃基取代 之經基， 二烷基胺基，及 未經取代或經取代之單環雜環基，該單環雜環 基係選自··吡啶基、六氫吡啶基、嗎啉-4-基、異 噚唑基、三唑基、四唑基及吡咯啶基（該單環雜環 基之取代基為烧基或苯基） 經下述基團取代之硫醇基： 經羥基取代之苯基、 經烷基取代之羰基、 烧基、或 經下述基團取代之烷基：烷基胺基羰基、二烷基 胺基獄基、院氧基幾基胺基、經基院酿基胺基、嗎琳 - 4 -基獄基胺基、經基烧基胺基幾基胺基、烧酿氧基或 經基， 經下述基團取代之亞磺醯基： 羥基、 297 314720(修正版) 1283241 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） 烧基、或 經羥基取代之烧基、或 經下述基團取代之磺醯基： 烧基、 經羥基或烷醯氧基取代之烷基， 2 R代表氫原子、羥基或經烷基取代之羥基、 胺基或經烷基取代之胺基、 烧基或經烧氧基取代之烧基、 經羥基、 烷氧基或烷基胺基取代之羧基， R3代表氫原子，烷基、或經羥基、烷醯基、鹵素原子、 烧氧基或烷基胺基取代之烷基，及R4代表氫原子，烷 基或經_素原子、烷氧基或烷基胺基取代之烷基， 其包括由式[II]化合物：
其中A環、R1與R2如上述定義 與式[III]化合物：
其中B環、R3與R4如上述定義， 298 314720(修正版) 1283241 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） 於脲鍵形成劑之存在下反應，且若需要時，轉化成其 醫藥上可接受之鹽。 8· —種式[I-a]六氫吡啶化合物或其醫藥上可接受之鹽之 製備方法：
其中A環為如下式之苯環： 且B環為如下式之苯環： B1 -B2 、B3 =與A3相同或相異，且分別為氫原子， 原子’炫基’經基，經苯曱基、苯乙基、第三丁其 :基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、乙醯基、： 基、丙二醯基、而祕妒*斗、# m 两烯酗基或本甲醯基取代之羥基， 現氧基， :二與二相同或相異’分別為氫原子，。烧基 囹原子，氰基，芏| ^ 本基，四唑基，烷基，經 基、苯乙基、第三丁基二甲基錢基、第：丁；： 314720(修正版) 299 1283241 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） 基矽烷基、乙醯基、丙醯基、丙二醯基、丙烯醯基或 苯甲醯基取代之羥基，或烷氧基， 2 R代表氳原子、羥基或經烧基取代之羥基、 胺基或經烷基取代之胺基、 烷基或經烷氧基取代之烷基、 經經基、 烷氧基或烷基胺基取代之羧基， Z代表氧原子或如式-N(R3)-代表之基團，其中r3代表 氫原子、烷基或經羥基、烷醯基、鹵素原子、烷氧基 或院基胺基取代之烷基，及R4代表氫原子、烷基或經 鹵素原子、烷氧基或烷基胺基取代之院基， 其包括還原[IV]化合物：
其中A環、B環、R2、Z與R4如上述定義， 且右需要時’轉化成其醫藥上可接受之。 9· 一種式[Γ]六氫吼啶化合物或其醫藥上可接受之鹽之 製備方法·
314720(修正版) 300 1283241 其中A環為如 下式之笨 環 第92114229號專利申嗜菪 (96年4月3°曰) A 且B環為如下式之苯環♦· B1 其中A!、a2虚义3知门上 原子，燒基，經基，=’ΐ分別為氯原子，齒 甲基矽烷基、第：丁：本：基、苯乙基、第三丁基二 Α、丙一酽其 基二本基矽烷基、乙醯基、丙醯 土 丙一 S&基、丙烯醯基 燒氧基， 本甲-基取代之經基’或 Β、Β2與Β3相同或相昱，分 -刀別為虱原子，三鹵烷基， *原2，氰基，苯基’四唑基，烧基，經基，經苯甲 基、苯乙基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯 基矽烷基、乙醯基、丙醯基、丙二醯基、丙烯醯基或 笨曱醯基取代之羥基，或烷氧基， R1代表羥基或經選自下述基團取代之羥基·· (1)經選自下述基團取代之羰基·· 烷基，經羥基取代之烷基； 烧氧基，經烧氧基、經基或函原子取代之烧氧 基； 經選自下述基團取代之胺基·· 301 314720(修正版) 1283241 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） 經選自下述基團取代之烷基：鹵原子、二 烧基胺基、六氫吼咬基、嗎琳-4-基、魏基、嗎 琳-4 -基-幾基、二烧基胺基叛基、烧基胺基幾 基、烧酿基胺基、烧硫基、烧氧基、烧基確酿 基、烧酿基氧基及經基， 經羥基烷醯基或烷氧基烷醯基取代之六氳 °比σ定基，或 二烧基胺基績酿基，及 未經取代或經取代之單環雜環基，該單環雜環 基係選自：嗎啉-4-基、六氫吡畊基、咪唑基、 硫嗎啉-4-基、六氳吡啶-1-基、呋喃基、四氫 噻峻琳基或吼洛咬基（該單環雜環基之取代基 為烷基、經羥基取代之烷基、烷氧基羰基、羰 基、羥烷基胺基羰基、烷氧基烷基胺基羰基、 烧基硫基烧基胺基獄基、烧基亞續酿基烧基胺 基羰基、烷基磺醯基烷基胺基羰基或嗎啉-4-基；氧代基；或羥基）； (2) 經選自下述基團取代之亞磺醯基： 烷基，及 噻吩基； (3) 經選自下述基團取代之磺醯基： 烷基，及 噻吩基； (4) 經選自下述基團取代之烷基： 302 314720(修正版) 1283241 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） 羥基與經烷基、烷基磺醯基或四氫吼喃基取代 之經基， 二烷基胺基，及 未經取代或經取代之單環雜環基，該單環雜環 基係選自：吡啶基、六氫吡啶基、嗎啉-4-基、異 噚唑基、三唑基、四唑基及吡咯啶基（該單環雜環 基之取代基為烷基或苯基） 經下述基團取代之硫醇基： 經羥基取代之苯基、 _ 經烷基取代之羰基、 烷基、或 經下述基團取代之烧基：烧基胺基幾基、二烧基 胺基羰基、烷氧基羰基胺基、羥基烷醯基胺基、嗎啉 - 4-基幾基胺基、經基烧基胺基幾基胺基、烧酿氧基或 羥基， 經下述基團取代之亞磺醯基： φ 羥基、 烷基、或 經羥基取代之烷基、或 經下述基團取代之磺醯基： 烧基、 經羥基或烷醯氧基取代之烷基， R2代表氳原子羥基或經烷基取代之羥基、 胺基或經烷基取代之胺基、 303 314720(修正版) 1283241 第92114229號專利申請案 (96年4月3曰） 烧基或經烧氧基取代之烧基、 經經基、烧氧基或烧基胺基取代之叛基，及 R4代表氫原子、烧基或經鹵素原子取代、院氧基或焼^ 基胺基取代之烷基， 其包括由式[II]化合物：
其中A環、R1、與R2如上述定義 與式[ΙΙΓ]化合物： H0
其中B環與R4如上述定義， 於脲鍵形成劑之存在下反應，且若需要時，轉化成其 醫藥上可接受之鹽。 ~ 10. -種醫藥組合物，其包含臨床有效劑量之如申請專利 範圍第1至6項中任—項之化合物與醫藥上可接受之 載劑。 11. -種如中請專利範圍第i至6項中任—項之化合物於 製造醫藥之用途’該醫藥係用以供治療及預選自以下 之疾病：發炎、過敏疾病、疼痛、偏頭痛、神經痛、 搔癢、咳漱、中樞神經系統疾病、消化器官疾病…惡 314720(修正版) 304 1283241 第92114229號專利申請案 (96年4月3日） 心、ϋ區吐、泌尿疾病、循環糸統疾病及免疫疾病。 12.如申請專利範圍第11項之用途，其中該疾病為泌尿疾 病0
305 314720(修正版)
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