TW202136243A - Zeste增強子同源物2抑制劑及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明公開一種式(I)的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物和共晶，或含它們的醫藥組合物，及其作為EZH2抑制劑在製備治療相關疾病的藥物中的用途，式(I)中各基團如說明書之定義。
Description
本發明屬於藥物領域，尤其涉及一種具有EZH2抑制活性的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或共晶，及其在製備治療相關疾病的藥物中的用途。
癌症的治療方法目前主要包括放射療法、手術療法、藥物療法，靶向病灶的藥物治療已經成為當今臨床腫瘤治療的主要手段，但是由於腫瘤細胞耐藥性產生快，現階段人們對於腫瘤的轉移與復發基本仍是束手無策。
離胺酸甲基轉移酶能夠對組蛋白和非組蛋白進行甲基化修飾，其異常表現與多種腫瘤的發生密切相關，十幾年來一度成為表觀遺傳領域的一個熱點。靶向離胺酸甲基轉移酶，逆轉異常的組蛋白或非組蛋白甲基化水準被視為腫瘤治療的又一新方法。PRC2(polycomb repressive complex 2)是一種多亞基蛋白的複合物，由EZH1(Enhancer of zeste homologue 1,KMT6B)或EZH2(Enhancer of zeste homologue 2,KMT6A)、SUZ12(Suppressor of zeste 12)、EED(Embyronic ectoderm development)組成，用於催化H3K27三甲基化。PCR2複合物通過EZH2的SET結構域對核小體蛋白H3K9、27位離胺酸進行甲基化修飾，
然後觸發PCR1複合物在特定基因位點聚集從而沉默靶基因(CDKN1C、CDH1、RUNX3等)，促進細胞增殖。研究表明無論EZH2過表現或者發生SET區域突變(Y641F、Y641N、A687V、A677G點突變)都導致H3K27me3的異常升高，促進多種類型腫瘤的生長發展，如乳腺癌、前列腺癌、白血病等。
本發明提供了一種具有EZH2抑制活性的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，所述化合物如式(I)所示，
其中，R1選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素；
R2選自C1-4烷基；
所述L1為-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-，或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任選地被1-3個RLc取代；
W選自-C(O)-、-S(O)2-、-C=N(CN)-、-C(=S)-和鍵；
每個RLa和RLb獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素，或者同碳原子上的RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環；
每個RLc獨立地選自H、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；
m、n、p、q獨立地選自0-4的整數；
每個X獨立地為C、N、NRX1或CRX2，且至少有一個N原子；
每個RX1獨立地選自H、C1-4烷基和C3-6環烷基；
每個RX2獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基和C3-6環烷基，其中所述烷基和環烷基任選地被1-3個鹵素取代；
環B為
、
、
、
、
、含有0-3個選自N、S、O雜原子的五元碳環或五元雜環，或含有0-3個選自N、S、O雜原子的六元非芳香碳環或六元非芳香雜環，或者不存在；
每個RB獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9環烷基、CN、鹵素、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C(O)RB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述烷基、環烷基、雜環任選地被1-3個選自鹵素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NH2的基團取代；
每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；
每個RB3獨立地為C1-4烷基、C3-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；
t為0-3的整數；
每個R4和R5獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素，或者同碳原子上的R4和R5與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環；所述C1-4烷基任選地被1-3個-Si(Rs)3取代，每個Rs獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；
s為0-3的整數；
A為含有0-3個選自N、S雜原子的4-12元碳環或雜環，所述碳環不是苯環或
，所述雜環不是嘧啶環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、胺基、-C(O)C1-4烷基、羥基和鹵素的基團取代；作為選擇，所述碳環或雜環同碳原子上的兩個取代基與連接的碳原子一起形成C3-6碳環；
L2為-C(O)-(NRL2)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、=N-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NRL2)r-或鍵，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接；
RL2為H或C1-4烷基；
r為0或1，y為0-3的整數，且r、y不同時為0；
每個R61和R62獨立地選自H、C1-4烷基和鹵素；
R7為C1-4烷基、-Si(R63)3、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、C5-8二環橋環烷基、鹵代C1-4烷氧基、苯基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，其中所述C1-4烷基任選地被1-2個-Si(R64)3取代，所述環烷基、苯基、二環橋環烷基和雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代；
每個R63和R64獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；
條件是，當A為取代或未取代的
或
時，L2和R7不存在；當A為取代或未取代的哌啶基時，滿足L2是-C(O)-或-C(O)NH-，或
者滿足R7是-Si(R63)3或R7是被1-2個-Si(R64)3取代的C1-4烷基；並且，當式(I)的化合物為
時，不符合以下(1)-(5)的任一情形：
(1)A為
，L2為-NH-，R7為取代或未取代的
、取代或未取代的
，且
的取代基為1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基的基團；
的取代基為C1-4烷基；或者A為
，L2為-N(CH3)-，R7為取代或未取代的
、或C1-4烷基，且
的取代基為1-3個C1-4烷基；
(2)A為
，L2為鍵時，R7為鹵代C1-4烷氧基、或者取代或未取代的
，所述取代是被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-S(O)2-C1-4烷基的基團取代；或者R7為取代或未取代的
、
，所述取代是被1-3個選自=O、鹵素的基團取代；或者R7為
、
、C1-4烷基；
(3)A為
，L2為-O-，R7為C1-4烷基、環丙基、鹵代C1-4烷基或
；
(4)-A-L2-R7为
；
(5)当A为
，L2为-NH-时，R7为
。
在一些實施例中，R1選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素；在一些實施例中，R1選自C1-4烷基；在一些實施例中，R1為甲基，乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基；在一些實施例中，R1為氘代的C1-4烷基，例如-CD3；
在一些實施例中，R2選自C1-4烷基；在一些實施例中，R2為甲基，乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基；在一些實施例中，R1為氘代的C1-4烷基，例如-CD3；
在一些實施例中，L1為-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-，或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任選地被1-3個RLc取代，W選自-C(O)-、-S(O)2-、-C=N(CN)-、-C(=S)-和鍵，每個RLa和RLb獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素，或者同碳原子上的RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環，每個RLc獨立地選自H、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基，m、n、p、q獨立地選自0-4的整數；在一些實施例中，L1為-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-，或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任選地被1-3個RLc取代，W選自-C(O)-、-S(O)2-、-C=N(CN)-和鍵，每個RLa和RLb為H，或者同碳原子上的RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環，每個RLc獨立地選自H、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基，m、n、p、q獨立地選自0-4的整數；在一些實施例中，L1为-CH2NHW-；W选自-C(O)-、-S(O)2-和-C(=S)-；在一些實施例中，L1为-CH2NHC(O)-；在一些實施例中，L1不是-CH2-NH-C(O)-；在一些實施例中，L1为含有1-2个选自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任
选地被1-3个RLC取代，RLC为H或C1-4烷基；或者L1為-(NH)2-C(O)-、-CH2-N(RLc)-C(O)-、-CH2-C(O)-N(RLc)-、-CH2-NRLc-S(O)2-、
、
或-C(O)-NRLc-CH2-；在一些實施例中，L1为
；在一些實施例中，L1為-CH2-NH-C(O)-、-NH-NH-C(O)-、-CH2-N(CF3)-C(O)-、-CH2-NH-CH(環丙基)-(即
)、-CH2-NH-SO2-、-CH2-NH-CH2-或
。在進一步實施例中，L1為-CH2-NH-C(O)-；
在一些實施例中，每個X獨立地為C、N、NRX1或CRX2，且至少有一個N原子；每個RX1獨立地選自H、C1-4烷基和C3-6環烷基；每個RX2獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基和C3-6環烷基，所述烷基、環烷基任選地被1-3個鹵素取代；在一些實施例中，每個X獨立地為C、N、NRX1或CRX2，且至少有一個N原子；每個RX1獨立地選自H和C1-4烷基；每個RX2獨立地選自H、鹵素和C1-4烷基；在一些實施例中，
為
、
、
、
或
，所述RX1為H或C1-4烷基；或者
為
，RX2為鹵素；
在一些實施例中，R1、R2、L1和RX2中的至少一个基团含有氘原子；
在一些實施例中，環B為
、
、
、
、
、
含有0-3個選自N、S、O雜原子的五元碳環或五元雜環，或含有0-3個選自N、S、O雜原子的六元非芳香碳環或六元非芳香雜環，或者不存在；在一些實施例中，環B為
、
、
、
，或者不存在；在一些實施例中，環B
為
、
、
，或者不存在；本發明的化合物，環B與
按照左側與左側連接點、右側與右側連接點連接的方式形成稠和環；
在一些實施例中，每個RB獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9環烷基、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C(O)RB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述烷基、環烷基、雜環任選的被1-3個選自鹵素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2的基團取代，RB1、RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代，RB3為C1-4烷基、C3-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；在一些實施例中，RB選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C(O)RB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述烷基、環烷基、雜環任選的被1-3個選自鹵素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2的基團取代，每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代，每个RB3独立地为C1-4烷基、C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述环烷基和雜環任选地被1-3个选自
C1-4烷基、卤素和-C(O)C1-4烷基的基团取代；在一些實施例中，RB選自H、-NRB1RB2、-ORB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基的基團取代；每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基；RB3为C1-4烷基、C3-6环烷基；在一些實施例中，每個RB獨立地選自H、-NRB1RB2和-ORB3；RB1、RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基；RB3為C3-6環烷基或含有1個選自N和O雜原子的4-8元雜環，所述雜環任選地被1個-C(O)C1-4烷基取代；在一些實施例中，RB為-NRB1RB2或-ORB3，RB1、RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基；RB3為C3-6環烷基或含有1個選自N和O雜原子的4-8元雜環，所述雜環任選地被1個-C(O)C1-4烷基取代；在一些實施例中，RB為含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6元雜環，包括但不限於
、
，所述雜環任選的被1個C1-2烷基或C1-2烷氧基取代；在一些實施例中，RB為含有1个选自N和O雜原子的4-8元雜環，是指選自
、
或
，所述雜環任选地被1个-C(O)C1-4烷基取代；
在一些實施例中，t為0-3的整數；在一些實施例中，t為1；
在一些實施例中
為
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；在進一步實施例中，
為
、
、
、
、
、
、
、
或
；
在一些實施例中，每個R4和R5獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素，或者同碳原子上的R4和R5與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環，所述C1-4烷基任選地被1-3個-Si(Rs)3取代，每個Rs獨立地為H、C1-4烷基或鹵素，s為0-3的整數；在一些實施例中，每個R4和R5獨立地選自H和C1-4烷基，s為1或2；在一些实施方案中，R4和R5独立地选自H和C1-2烷基，s為1；在一些實施例中，s为1，R4和R5为H；或者s为2，R4和R5独立地选自H和甲基；在一些實施例中，s為1，R4和R5中至少一个是被1-2个-Si(Rs)3取代的C1-4烷基，每个Rs独立地为H、C1-4烷基或卤素；在一些實施例中，s為1，R4和R5独立地为H、被1-2个-Si(Rs)3取代或未取代C1-2烷基，每个Rs独立地为C1-2烷基或卤素；在一些實施例中，s為1，R4為H，R5為甲基；或者s為1，R4和R5均為H；
在一些實施例中，A為含有0-3個選自N、S雜原子的4-12元碳環或雜環，所述碳環不是苯環或
，所述雜環不是嘧啶環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、胺基、-C(O)C1-4烷基、羥基和鹵素的基團取代；作為選擇，所述碳環或雜環同碳原子上的兩個取代基與連接的碳原子一起形成C3-6碳環；在一些實施例中，A為含有0-3個選自N、S雜原子的5-12元碳環或雜環，所述碳環不是苯環或
，所述雜環不是嘧啶環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、羥基和鹵素的基團取代；作為選擇，或者所述碳環同碳原子上的兩個取代基與連接的碳原子一起形成C3- 6碳環；在一些實施例中，A为
、
、
、
、
、
或
；在一些實施例中，A為
、
或
；在一些會施例中，A为
，且环A上同碳原子上的两个取代基与连接的碳原子一起形成C3-6碳环；在另一些實施例中，A为含有0-2個N原子的7-10元螺環或橋環；在另一些實施例中，A为含有0-2個N原子的7-10元並環；在另一些實施例中，A为
、
、
、或
，这些基团任选地被=O取代；在另一些實施例中，A为含有0-3个选自N、S雜原子的4-6元碳环或雜環；在另一些實施例中，A为含有0-1个选自N、S雜原子的4元碳环或雜環；在另一些實施例中，A为亚环丁基或亚氮雜環丁基；在一些實施例中，A为
；在一些實施例中，A为
；
在一些實施例中，L2為-C(O)-(NRL2)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、=N-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NRL2)r-或鍵，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接，RL2為H或C1-4烷基；r为0或1，y为0-3的整数，且r、y不同时为0；在一些實施例中，L2为-C(O)-(NRL2)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、或-(CR61R62)y-(NRL2)r-；在一些實施例中，L2为-C(O)-(NH)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、-
(NRL2)r-(CR61R62)y-、或-(CR61R62)y-(NRL2)r-；r为0或1，y为0或1；RL2为H或C1-2烷基；在一些實施例中，L2為-C(O)-(NH)r-、-NH-C(O)-、-O-、=N-O-、-(NH)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NH)r-或鍵，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接，r為0或1，y為0-3的整數，且r、y不同時為0，每個R61和R62獨立地選自H、C1-4烷基和鹵素；在一些實施例中，L2為-C(O)-(NH)r-、-NH-C(O)-、-O-、=N-O-、-(NH)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NH)r-或鍵，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接，每個R61和R62獨立地選自H和C1-4烷基；在一些實施例中，L2為-NH-C(O)-、-C(O)-(NH)r-、=N-O-、-(NH)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NH)r-，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接，r為0或1，y為1-3的整數，R61、R62為H；在一些實施例中，L2為-NH-、-N(CH3)-、=N-O-、鍵、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-CH2-或-CH2-；
在一些實施例中，R7為C1-4烷基、-Si(R63)3、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、C5-8二環橋環烷基、鹵代C1-4烷氧基、苯基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述C1-4烷基任選地被1-2個-Si(R64)3取代，所述環烷基、苯基、二環橋環烷基和雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代，每個R63和R64獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；在一些實施例中，R7为C3-6环烷基、-Si(R63)3、被0-2个-Si(R64)3取代的C1-4烷基、C5-8二环桥环烷基、或含有1-2个选自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述环烷基和雜環任选地被1-3个选自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单C1-4烷基胺基、卤代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、
C2-4烯基和C2-4炔基的基团取代；每个所述R63和R64独立地为H、C1-4烷基或卤素；在一些實施例中，R7为C3-6环烷基或含有1-2个选自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述环烷基和雜環任选地被1-3个选自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单C1-4烷基胺基、卤代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基团取代；在一些實施例中，R7为C3-6环烷基或含有1-2个选自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述环烷基和雜環任选地被1-3个选自C1-4烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基和-S(O)2-C1-4烷基的基团取代；在一些實施例中，R7选自取代或未取代的基团：
、
、
、
和
，所述取代是指被1-2个选自选自C1-2烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-2烷氧基、-C(O)-C1-2烷基和-S(O)2-C1-2烷基的基团取代；在一些實施例中，R7为C5-8二环桥环烷基，所述二环桥环烷基任选地被1-2个卤素取代，所述二环桥环烷基包括但不限於
；在一些實施例中，R7为-Si(R63)3或被1-2个-Si(R64)3取代的C1-4烷基，每个R63和R64独立地为H、C1-4烷基或卤素；在一些實施例中，R7為C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵代C1-4烷氧基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代；在一些實施例中，R7為C3-6環烷基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-6元單環雜環或4-6元橋環雜環，所述環烷基、單環雜環和橋環雜環被1-3個選自氰基取代的C1-4
烷基、氰基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、羥基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代，或者R7為含有1-2個選自N、S、O雜原子的7-10元螺環雜環，所述螺環雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基和C1-4烷基的基團取代；在一些實施例中，所述桥环雜環为
、所述螺环雜環为
、
、
、
、
；
在一些實施例中，每個R63和R64獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；在一些實施例中，R63和R64獨立地為甲基、乙基、丙基、F、Cl、Br、I；
在一些實施例中，R7為甲基、乙基或異丙基；在一些實施例中，R7為2,2,2-三氟乙基或三氟甲基；在一些實施例中，R7為三氟甲氧基；在一些實施例中，R7為-Si(CH3)3；在一些實施例中，R7為3-氰基-1-甲基環丁基、3,3-二氟-1-甲基環丁基、3-三氟甲氧基-1-甲基環丁基、3,3-二氟環丁基、3-羥基-1-甲基環丁基、1-甲基-3-(2-甲基丙-1-烯基)環丁基、3-乙炔基-1-甲基環丁基、3-氰基環丁基、3-羥基-環丁基、3-(2-甲基丙-1-烯基)環丁基、3-乙炔基-環丁基或3-二氟甲氧基環丁基；在一些實施例中，R7為2,2-二氟環丙基、1-氟環丙基或環丙基；在一些實施例中，R7為3-甲基氧雜環丁-3-基(
)、3-(氰基甲基)氧雜環丁-3-基、3-((三氟甲氧基)甲基)氧雜環丁-3-基、3-((乙醯氧基)甲基)氧雜環丁-3-基、3-氰基氧雜環丁-3-基、3-乙炔基氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-3-基或3-三氟甲基氧雜環丁-3-基；在一些實施例中，R7為四氫呋喃-3-基(
)；在一些實施例中，R7為1-乙醯基-3-甲基氮雜環丁-3-基、3-甲基-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基、氮雜環丁-3-基、1-乙醯基-氮雜環丁-3-基或1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基；在一些實施例中，R7為
3,3-二氟吡咯烷-1-基；在一些實施例中，R7為2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基(
)、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基(
)、8-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基(
)、7-異丙氧基-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基(
)、2,2,-二氧化-2-硫雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基(
)、7-(異丙基胺基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基
(
)、7-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基(
)、2-乙醯基-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基(
)、1-氮雜螺[4.5]癸-8-基(
)、2-側氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基(
)、3-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基(
)、1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基(
)、2-氮雜螺[4.5]癸-8-基或(
)；在一些實施例中，R7為2-甲基噻唑-4-基(
)、5-氟-2-甲基噁唑-4-基(
)、1H-吡唑-1-基(
)、4-甲基噻唑-2-基(
)、6-(三氟甲基)吡啶-3-基(
)、2-(三氟甲基)吡啶-4-基(
)、6-氰基吡啶-3-基(
)、2-(三氟甲基)嘧啶-5-基(
)或1-甲基-1H-吡唑-4-基(
)；在一些實施例中，R7為3-氟二環[1.1.1]戊-1-基(
)。
在一些實施例中，式(I)的化合物具有式(VI)的結構
條件是，當A為取代或未取代的
或
時，L2和R7不存在，當A為哌啶基時，L2是-C(O)-；並且，當式(I)的化合物為
時，不符合以下(1)-(4)的任一情形：
(1)A為
，L2為-NH-，R7為取代或未取代的
、取代或未取代的
，且
的取代基為1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基的基團；
的取代基為C1-4烷基；
(2)A為
，L2為鍵時，R7為取代或未取代的
，所述取代是被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-S(O)2-C1-4烷基的基團取代；或者R7為取代或未取代的
、
，所述取代是被1-3個選自=O、鹵素的基團取代；或者R7為
、
、C1-4烷基，
(3)A為
，L2為-O-，R7為C1-4烷基、環丙基、鹵代C1-4烷基
或
；
(4)-A-L2-R7為
。
本發明所述“條件”僅是對化合物的限制，當為化合物醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物時，不受到所述條件限制。
作為本發明更具體的第一技術方案，式(I)所示的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，
其中，R1選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素；
R2選自C1-4烷基；
所述L1為-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-，或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任選地被1-3個RLc取代；
W選自-C(O)-、-S(O)2-、-C=N(CN)-、-C(=S)-和鍵；
每個RLa和RLb獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素，或者同碳原子上的RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環；
每個RLc獨立地選自H、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；
m、n、p、q獨立地選自0-4的整數；
每個X獨立地為C、N、NRX1或CRX2，且至少有一個N原子；
每個RX1獨立地選自H、C1-4烷基和C3-6環烷基；
每個RX2獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基和C3-6環烷基，其中所述烷基和環烷基任選地被1-3個鹵素取代；
環B為
、
、
、
、
、含有0-3個選
自N、S、O雜原子的五元碳環或五元雜環，或含有0-3個選自N、S、O雜原子的六元非芳香碳環或六元非芳香雜環，或者不存在；
每個RB獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9環烷基、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C(O)RB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述烷基、環烷基、雜環任選地被1-3個選自鹵素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NH2的基團取代；
每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；
每個RB3獨立地為C1-4烷基、C3-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；
t為0-3的整數；
每個R4和R5獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素，或者同碳原子上的R4和R5與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環；所述C1-4烷基任選地被1-3個-Si(Rs)3取代，每個Rs獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；
s為0-3的整數；
A為含有0-3個選自N、S雜原子的4-12元碳環或雜環，所述碳環不是苯環或
，所述雜環不是嘧啶環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、胺基、-C(O)C1-4烷基、羥基和鹵素的基團取代；作為選擇，所述碳環或雜環同碳原子上的兩個取代基與連接的碳原子一
起形成C3-6碳環；
L2為-C(O)-(NRL2)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、=N-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NRL2)r-或鍵，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接；
RL2為H或C1-4烷基；
r為0或1，y為0-3的整數，且r、y不同時為0；
每個R61和R62獨立地選自H、C1-4烷基和鹵素；
R7為C1-4烷基、-Si(R63)3、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、C5-8二環橋環烷基、鹵代C1-4烷氧基、苯基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，其中所述C1-4烷基任選地被1-2個-Si(R64)3取代，所述環烷基、苯基、二環橋環烷基和雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代；
每個R63和R64獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；
條件是，當A為取代或未取代的
或
時，L2和R7不存在；當A為取代或未取代的哌啶基時，滿足L2是-C(O)-或-C(O)NH-，或者滿足R7是-Si(R63)3或R7是被1-2個-Si(R64)3取代的C1-4烷基；並且，當式(I)的化合物為
時，不符合以下(1)-(5)的任一情形：
(1)A為
，L2為-NH-，R7為取代或未取代的
、取代或
未取代的
，且
的取代基為1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基的基團；
的取代基為C1-4烷基；或者A為
，L2為-N(CH3)-，R7為取代或未取代的
、或C1-4烷基，且
的取代基為1-3個C1-4烷基；
(2)A為
，L2為鍵時，R7為鹵代C1-4烷氧基、或者取代或未取代的
；所述取代是被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-S(O)2-C1-4烷基的基團取代；或者R7為取代或未取代的
、
，所述取代是被1-3個選自=O、鹵素的基團取代；或者R7為
、
、C1-4烷基；
(3)A為
，L2為-O-，R7為C1-4烷基、環丙基、鹵代C1-4烷基或
；
(4)-A-L2-R7为
；
(5)当A为
，L2为-NH-时，R7为
。
作為本發明的第二技術方案，式(I)所示的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，
其中，R1選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素；
R2選自C1-4烷基；
所述L1為-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-，或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任選地被1-3個RLc取代；
W選自-C(O)-、-S(O)2-、-C=N(CN)-和鍵；
每個RLa和RLb獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素，或者同碳原子上的RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環；
每個RLc獨立地選自H、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；
m、n、p、q獨立地選自0-4的整數；
每個X獨立地為C、N、NRX1或CRX2，且至少有一個N原子；
每個RX1獨立地選自H、C1-4烷基和C3-6環烷基；
每個RX2獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基和C3-6環烷基，所述烷基、環烷基任選地被1-3個鹵素取代；
環B為
、
、
、
、
、含有0-3個選自N、S、O雜原子的五元碳環或五元雜環，或含有0-3個選自N、S、O雜原子的六元非芳香碳環或六元非芳香雜環，或者不存在；
每個RB獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9環烷基、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C(O)RB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述烷基、環烷基、雜環任選的被1-3個選自鹵素、氰基、OH、NH2的基團取代；
RB1、RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任
選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；
RB3為C1-4烷基、C3-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；
t為0-3的整數；
每個R4和R5獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素，或者同碳原子上的R4和R5與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環；
s為0-3的整數；
A為含有0-3個選自N、S雜原子的5-12元碳環或雜環，所述碳環不是苯環或
，所述雜環不是嘧啶環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵素、胺基、-C(O)C1-4烷基、羥基和鹵素的基團取代；作為選擇，所述碳環或雜環同碳原子上的兩個取代基與連接的碳原子一起形成C3-6碳環；
L2為-C(O)-(NH)r-、-NH-C(O)-、-O-、=N-O-、-(NH)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NH)r-或鍵，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接；
r為0或1，y為0-3的整數，且r、y不同時為0；
每個R61和R62獨立地選自H、C1-4烷基和鹵素；
R7為C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵代C1-4烷氧基、苯基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基、苯基和雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-
C1-4烷基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代；
條件是，當A為取代或未取代的
或
時，L2和R7不存在；當A為取代或未取代的哌啶基時，L2是-C(O)-；並且，當式(I)的化合物為
時，不符合以下(1)-(4)的任一情形：
(1)A為
，L2為-NH-，R7為取代或未取代的
、取代或未取代的
，且當取代時，
的取代基為1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基的基團；
的取代基為C1-4烷基；
(2)A為
，L2為鍵時，R7為取代或未取代的
，所述取代是被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-S(O)2-C1-4烷基的基團取代；或者R7為取代或未取代的
、
，所述取代是被1-3個選自=O、鹵素的基團取代；或者R7為
、
、C1-4烷基；
(3)A為
，L2為-O-，R7為C1-4烷基、環丙基、鹵代C1-4烷基或
；
(4)-A-L2-R7為
。
作為本發明的第三技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物或共晶，其中，
R1選自C1-4烷基；
所述L1為-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-，或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任選地被1-3個RLc取代；
W選自-C(O)-、-S(O)2-、-C=N(CN)-和鍵；
每個RLa和RLb為H，或者同碳原子上的RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環；
每個RLc獨立地選自H、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；
m、n、p、q獨立地選自0-4的整數；
每個X獨立地為C、N、NRX1或CRX2，且至少有一個N原子；
每個RX1獨立地選自H和C1-4烷基；
每個RX2獨立地選自H、鹵素和C1-4烷基，所述烷基任選地被1-3個氘取代；
環B為
、
、
、
，或者不存在；
每個RB獨立地選自H、-NRB1RB2和-ORB3；
RB1、RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基；
RB3為C3-6環烷基或含有1個選自N和O雜原子的4-8元雜環，所述雜環任選地被1個-C(O)C1-4烷基取代；
t為0或1；
每個R4和R5獨立地選自H和C1-4烷基；
s為1或2；
A為含有0-3個選自N、S雜原子的5-12元碳環或雜環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、羥基和鹵素的基團取代；作為選擇，或者所述碳環同碳原子上的兩個取代基與連接的碳原子一起形成C3-6碳環；
L2為-C(O)-(NH)r-、-NH-C(O)-、-O-、=N-O-、-(NH)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NH)r-或鍵，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接；
每個R61和R62獨立地選自H和C1-4烷基；
R7為C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵代C1-4烷氧基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代；
其餘基團如前述第二技術方案之定義。
作為本發明的第四技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(IIa)或(IIb)的结构：
其餘基團如前述第二或第三技術方案之定義。
作為本發明的第五技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，R1、R2、L1和RX中的至少一个基团含有氘原子，其餘基團如前述第四技術方案之定義。
作為本發明的第六技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，環B為
、
、
，或者不存在，其餘基團如前述第四技術方案之定義。
作為本發明的第七技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，
其餘基團如前述第四技術方案之定義。
作為本發明的第八技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，L1不是-CH2-NH-C(O)-，其餘基團如前述第二或第三技術方案之定義。
作為本發明的第九技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(IIIa)或(IIIb)的结构：
其餘基團如前述第八技術方案之定義。
作为本发明的第十技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，
L1为含有1-2个选自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任选地被1-3个RLc取代，RLc为H或C1-4烷基；或者
L1為-(NH)2-C(O)-、-CH2-NRLc-C(O)-、-CH2-C(O)-NRLc-、-CH2-NRLc-S(O)2-、
、
或-C(O)-NRLc-CH2-；
其餘基團如前述第九技術方案之定義。
作为本发明的第十一技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，L1为
，其餘基團如前述第十技術方案之定義。
作为本发明的第十二技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(IVa)或(IVb)的结构：
其餘基團如前述第二或第三技術方案之定義。
作为本发明的第十三技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，
t為1，RB為-NRB1RB2或-ORB3，RB1、RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基；
RB3為C3-6環烷基或含有1個選自N和O雜原子的4-8元雜環，所述雜環任選地被1個-C(O)C1-4烷基取代，
其餘基團如前述第十二技術方案之定義。
作为本发明的第十四技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述RB3為含有1个选自N和O雜原子的4-8元雜環，所述雜環为
、
或
，所述雜環任选地被1个-C(O)C1-4烷基取代，其餘基團如前述第十三技術方案之定義。
作为本发明的第十五技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，s为1，R4和R5为H；或者s为2，R4和R5独立地选自H和甲基，其餘基團如前述第十二技術方案之定義。
作为本发明的第十六技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(V)的结构：
其餘基團如前述第二或第三技術方案之定義。
作为本发明的第十七技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，
A为
、
、
、
、
、
或
；或者
A為
、
或
；或者
A为
，且环A上同碳原子上的两个取代基与连接的碳原子一起形成C3-6碳环；或者
A为含有0-2個N原子的7-10元螺環或橋環；或者
A为含有0-2個N原子的7-10元橋環；
其餘基團如前述第十六技術方案之定義。
作为本发明的第十七技術方案的較佳方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，
A为
，且环A上同碳原子上的两个取代基与连接的碳原子
一起形成C3-6碳环；或者
A为含有0-2個N原子的7-10元螺環或橋環；或者
A为含有0-2個N原子的7-10元橋環；
其餘基團如前述第十六技術方案之定義。
作为本发明的第十八技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，A为
、
、
、或
，这些基团任选地被=O取代，其餘基團如前述第十七技術方案之定義。
作为本发明的第十九技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，L2為-NH-C(O)-、-C(O)-(NH)r-、=N-O-、-(NH)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NH)r-，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接；
r為0或1，y為1-3的整數；
R61和R62均為H，
其餘基團如前述第十六技術方案之定義。
作为本发明的第二十技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，R7為C3-6環烷基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-6元單環雜環或4-6元橋環雜環，所述環烷基、單環
雜環和橋環雜環被1-3個選自氰基取代的C1-4烷基、氰基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、羥基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代；或者
R7為含有1-2個選自N、S、O雜原子的7-10元螺環雜環，所述螺環雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基和C1-4烷基的基團取代，
其餘基團如前述第十六技術方案之定義。
作为本发明的第二十一技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述桥环雜環为
、所述螺环雜環为
、
、
、
、
，其餘基團如前述第二十技術方案之定義。
作为本发明的第二十二技術方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(VI)的結構，
其餘基團如前述第二或第三技術方案之定義。
作为本发明的第二十三技术方案，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(Ia)的结构，
其中，L1為-CH2NHW-；
W選自-C(O)-、-S(O)2-和-C(=S)-；
RX2為C1-4烷基或鹵代C1-4烷基；
RB選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C(O)RB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述烷基、環烷基、雜環任選的被1-3個選自鹵素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2的基團取代；
每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；
每个RB3独立地为C1-4烷基、C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述环烷基和雜環任选地被1-3个选自C1-4烷基、卤素和-C(O)C1-4烷基的基团取代；
R4和R5独立地选自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素；或者R4和R5与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环；所述烷基任选地被1-3个-Si(Rs)3取代，每个Rs独立地为H、C1-4烷基或卤素；
A为含有0-3个选自N、S雜原子的4-6元碳环或雜環；
L2为-C(O)-(NRL2)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、或
-(CR61R62)y-(NRL2)r-；
R7为C3-6环烷基、-Si(R63)3、被0-2个-Si(R64)3取代的C1-4烷基、C5-8二环桥环烷基、或含有1-2个选自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述环烷基、二环桥环烷基和雜環任选地被1-3个选自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单C1-4烷基胺基、卤代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基团取代；每个所述R63和R64独立地为H、C1-4烷基或卤素；
其餘如前述第一技術方案所述。
作為本发明的第二十四技術方案，式(I)或式(Ia)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，A为含有0-1个选自N、S雜原子的4元碳环或雜環，其餘基團如前述第一或第二十三技術方案之定義。
作為本發明的第二十五技術方案，式(I)或式(Ia)的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，
其中，RX2為C1-4烷基或鹵代C1-4烷基；
R4和R5獨立地選自H和C1-4烷基；
RB選自H、-NRB1RB2、-ORB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基的基團取代；
每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基；
RB3為C1-4烷基、C3-6環烷基；
L2為-C(O)-(NH)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、或-
(CR61R62)y-(NRL2)r-；
r為0或1，y為0或1；
RL2為H或C1-2烷基；
R7為C3-6環烷基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代，
其餘基團如前述第二十四技術方案之定義。
作為本发明的第二十六技術方案，式(I)或式(Ia)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，
其中，RX2為C1-2烷基或鹵代C1-2烷基；
R4和R5獨立地選自H和C1-2烷基；
A為亞環丁基或亞氮雜環丁基；
L2為-C(O)-(NH)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、或-(CR61R62)y-(NH)r-；
R7为C3-6环烷基或含有1-2个选自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述环烷基和雜環任选地被1-3个选自C1-4烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基和-S(O)2-C1-4烷基的基团取代，
其餘基團如前述第二十五技術方案之定義。
作為本发明的第二十七技術方案，式(I)或式(Ia)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，
其中，R7选自取代或未取代的基团：
、
、
、
和
，所述取代是指被1-2个选自选自C1-2烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-2烷氧基、-C(O)-C1-2烷基和-S(O)2-C1-2烷基的基团取代，
其餘基團如前述第二十六技術方案之定義。
作為本发明的第二十八技術方案，式(Ia)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，L1为-CH2NHC(O)-，R4和R5独立地选自H和C1-2烷基，A为环己基，L2为-NH-，R7为C5-8二环桥环烷基，所述二环桥环烷基任选地被1-2个卤素取代，其餘基團如前述第二十三技術方案之定義。
作為本发明的第三十九技術方案，式(I)或式(Ia)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，
其中，R4和R5中至少一個是被1-2個-Si(Rs)3取代的C1-4烷基，每個Rs獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；或者，
R7为-Si(R63)3或被1-2个-Si(R64)3取代的C1-4烷基，每个R63和R64独立地为H、C1-4烷基或卤素，
其餘基團如前述第一或第二十三技術方案之定義。
作為本发明的第三十技術方案，式(I)或式(Ia)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，
其中，L1为-CH2NHW-，
W選自-C(O)-、-S(O)2-和-C(=S)-，
R4和R5獨立地為H、被1-2個-Si(Rs)3取代或未取代C1-2烷基，每個
Rs獨立地為C1-2烷基或鹵素；
A為含有0-2個選自N、S雜原子的6元碳環或雜環，
L2為-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、-NRL2-C(O)-、或-C(O)-(NRL2)r-，
r為0或1，y為0或1，
RL2為H或C1-2烷基，
R61和R62独立地为H或C1-2烷基，
其餘基團如前述第二十九技術方案之定義。
作为本发明的第三十一技術方案，式(VII)所示的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，
其中，R1選自H、D、C1-4烷基、氘代C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素；
R2選自C1-4烷基、C3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-7元雜環、鹵代C1-4烷基和氘代C1-4烷基；
RLa和RLb獨立地選自H、D、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氘代C1-4烷基和鹵素，或者RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環，或者RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環；
M為-CR’LaR’Lb-、-C(=S)-、-C(=N-CN)-、-C(=O)-、-S(O)-或-S(O)2-；
R’La和R’Lb獨立地選自H、D、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氘代C1-4烷
基和鹵素，或者R’La和R’Lb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環、或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環；
RX2選自H、D、鹵素、C1-4烷基和C3-6環烷基，所述烷基、環烷基任選地被1-3個鹵素或D取代；
每個RB獨立地選自OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、CN、C3-9環烷基、苯基、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C1-4亚烷基-RB3、-C(O)RB3和含有1-4個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述烷基、環烷基、苯基、雜環任選的被1-3個選自鹵素、=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、CN、OH、C3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環、NH2和-C(O)C1-4烷基的基團取代；
每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-6環烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；
每個RB3獨立地為C1-4烷基、C3-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述烷基、環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、鹵素、CN、OH、NH2和-C(O)C1-4烷基的基團取代；
t為0-3的整數；
R5獨立地選自H、D、C1-4烷基、氘代C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素；
s為1-3的整數；
z為0-2的整數，當z為0時，-----表示的鍵不存在；
RA和RA’獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、NH2、-C(O)C1-4烷基和OH；
Y為CH或N，Y為CH時，H原子可任選地被RA或RA’取代；
L2為Q-T；
Q為鍵、-C(O)-、-NRL2-、-O-、=N-、-(CR61R62)y-、-(CR61R62)yNRL2-、或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環，當Q為=N-時，Q與Y通過雙鍵連接；
T為鍵、-C(O)-、-NRL2-、-C(O)NRL2-、-NRL2C(O)-、-O-、-(CR61R62)y-、-NRL2(CR61R62)y-、-(CR61R62)yNRL2-、-(CR61R62)y-O-、-O-(CR61R62)y-、或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環；
RL2為H、C1-4烷基或鹵代C1-4烷基；
每個R61和R62獨立地選自H、C1-4烷基和鹵素；
y為0-3的整數；
R7為H、C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、C3-6單環烷基、C5-8二環橋環烷基、鹵代C1-4烷氧基、C2-4烯基、-NHC(O)C1-4烷基、苯基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述R7為烷基時任選地被1-3個選自C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、CN、OH、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環的基團取代，所述R7為單環烷基、苯基、二環橋環烷基和雜環時任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、
氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代。
作為本發明的第三十二技術方案，式(VII)所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中：
i、所述化合物中至少有一個氫原子被氘原子取代；或者
ii、z為1或2；或者s為1，R5為H；或者s為2-3的整數；或者
iii、M為-CR’LaR’Lb-、-C(=N-CN)-、C(=S)、-S(O)-或-S(O)2-；
R’La和R’Lb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環、或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環；或者
iv、t為1-3的整數；
每個RB獨立地選自C3-9環烷基、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C1-4亞烷基-RB3、-C(O)RB3和含有1-4個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基、雜環任選的被1-3個選自鹵素、=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、CN、OH、C3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環、NH2和-C(O)C1-4烷基的基團取代；
每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-6環烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；
每個RB3獨立地為C3-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷
氧基、鹵代C1-4烷氧基、鹵素、CN、OH、NH2和-C(O)C1-4烷基的基團取代；或者
v、L2為=N-O-、-NRL2C(O)-、-C(O)NRL2-、-(CR61R62)yNRL2-、-(CR61R62)yC(O)NRL2-、-(CR61R62)yNRL2C(O)-、-C(O)NRL2(CR61R62)y-、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-C(O)-、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-C(O)NRL2-、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-NRL2C(O)-、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-(CR61R62)y-O-、或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-(CR61R62)y-NRL2-，y不為0，R7為C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、C5-8二環橋環烷基、鹵代C1-4烷氧基、苯基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述R7為烷基時任選地被1-3個選自C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、CN、OH、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環的基團取代，所述R7為環烷基、苯基、二環橋環烷基和雜環時任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-OH、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者
L2為-C(O)-、-NRL2(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-NRL2-、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-NRL2(CR61R62)y-、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-(CR61R62)y-、或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-O-(CR61R62)y-，y不為0，R7為C2-4烯基、-NHC(O)C1-4烷基、C3-6單环烷基、C5-8二环桥环烷基、或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述環烷基、二环桥环烷基和雜環任選進一步被1-3個選
自鹵素、=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-OH、單C1-4烷基胺基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者
L2為-NRL2-、或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-O-，R7為C2-4烯基、C3-6單环烷基、C5-8二环桥环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-12元非芳香雜環，所述環烷基、二环桥环烷基和非芳香雜環被1-3個選自鹵素、單C1-4烷基胺基、-N(C1-4烷基)2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代，並且任選被1-3個選自C1-4烷基、=O、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-OH、C3-6環烷基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和鹵代C1-4烷基的基團取代；或者
L2為-NRL2-，R7為含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元杂芳环或苯基，所述雜芳環和苯基任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-OH、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者
L2為-O-，R7為C3-6環烷基、C5-8二環橋環烷基、苯基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述環烷基、苯基、二環橋環烷基和雜環被1-3個鹵素、=O、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷
基、CN、OH、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者
L2為-O-(CR61R62)y-，y不為0，R7為C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C2-4烯基、-NHC(O)C1-4烷基、C3-6單環烷基、C5-8二環橋環烷基、苯基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述R7為C1-4烷基時被1-3個選自C3-6環烷基、CN、OH、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環的基團取代，所述R7為單環烷基、苯基、二環橋環烷基和雜環時任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-OH、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者
L2為鍵，R7為C3-6環烷基或C5-8二環橋環烷基，所述環烷基和二環橋環烷基被1-3個選自-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者
L2為鍵，R7為含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元單環雜環，所述單環雜環通過環碳原子與Y連接，所述單環雜環被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1- 4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者
L2為鍵，R7為含有1-3個選自N、S、O雜原子的8-12元螺環雜環、橋環雜環或並環雜環，所述螺環雜環、橋環雜環和並環雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、、-C1-4烷基-OH、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者
L2為-O-,R7為C1-4烷基，RX2為鹵代C1-4烷基；
其餘基團如前述第三十一技術方案所述。
作为本发明的第三十三技術方案，式(VII)所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，所述化合物進一步具有式(VIII)的結構，
各基團如前述第三十二技術方案之定義。
作为本发明的第三十四技术方案，式(VIII)所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中：
Y為CH；t選自0或1；
RB獨立地選自鹵素、-NRB1RB2、CN、含有1-4個選自N、S、O雜
原子的4-10元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基的基團取代；
每個RB1和RB2独立地选自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基；
L2為-NRL2C(O)-、-C(O)NRL2-、-(CR61R62)yNRL2-，y選自1或2，R7為C3-6環烷基、C5-8二環橋環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述R7為環烷基、二環橋環烷基和雜環時任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素的基團取代；或者
L2為-C(O)-、-NRL2(CR61R62)y-，y選自1或2，R7為C3-6單环烷基、C5-8二环桥环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述環烷基、二环桥环烷基和雜環任選進一步被1-3個選自鹵素、C1-4烷基的基團取代；或者
L2為-NRL2-，R7為C3-6單环烷基、C5-8二环桥环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-12元非芳香雜環，所述環烷基、二环桥环烷基和非芳香雜環被1-3個選自鹵素、OH、-S(O)2-C1-4烷基的基團取代；或者
L2為鍵，R7為C5-8二環橋環烷基，所述二環橋環烷基被1-3個鹵代C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基的基團取代；或者
L2為鍵，R7為含有1-3個選自N、S、O雜原子的8-12元螺環雜環，所述螺環雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素的基團取代；
RL2為H、C1-2烷基或鹵代C1-2烷基；
其餘基團如前述第三十三技術方案所述。
作为本发明的第三十五技术方案，式(VIII)所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中：
RB獨立地選自F、Cl、-NHCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、
CN、含有1-4個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳基，所述雜芳基任選的被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3的基團取代；
L2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-CH2NH-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
、
、
或
，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；或者
L2為-C(O)-、-NHCH2-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
、
或
，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；或者
L2為-NH-、-N(CH3)-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或
，所述R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基時被1-3個選自F、Cl、OH、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH3、-S(O)2-CH(CH3)CH3的基團取代；或者
L2為鍵，R7為
，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；
其餘基團如前述第三十四技術方案所述。
作为本发明的第三十六技术方案，式(VII)所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中：
R1選自C1-4烷基、氘代C1-4烷基；
R2選自C1-4烷基、氘代C1-4烷基；
RLa和RLb獨立地選自H、D；
M為-C(=O)-；
RX2選自H、D、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氘鹵代C1-4烷基；
RA和RA’獨立地選自H；
i、所述化合物中至少有一個氫原子被氘原子取代；且，
t為0或1；s為1；Y為CH或N；z選自0、1、2；
R5選自H、D、C1-4烷基、氘代C1-4烷基；
RB獨立地選自鹵素、CN、-NRB1RB2和含有1-4個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自鹵素、C1-4烷基的基團取代；
每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-2烷基、-C(O)C1-2烷基；
L2為-NRL2-、-O-；
RL2為H或C1-4烷基；
R7為C1-4烷基、C3-6單環烷基，所述R7為單環烷基時任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素的基團取代；或者
ii、z為1或2；s為1；Y為N；t為0或1；
RB選自鹵素、CN、-NRB1RB2和含有1-2個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳環，所述雜芳環任選的被1-3個選自鹵素、C1-2烷基的基團取代；
每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-2烷基、-C(O)C1-2烷基；
R5選自C1-4烷基、氘代C1-4烷基；
L2為鍵、-C(O)-、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基，R7為H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基；或者
iii、s為1，R5選自H；z選自0；t為0或1；Y為CH；
RB選自鹵素、CN、-NRB1RB2和含有1-2個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳環，所述雜芳環任選的被1-3個選自鹵素、C1-2烷基的基團取代；
每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-2烷基、-C(O)C1-2烷基；
L2為-NRL2-；
RL2為H或C1-4烷基；
R7為C3-6單環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元非芳香雜環，所述R7為單環烷基、非芳香雜環時任選地被1-3個選自鹵素、C1-4烷基的基團取代；或者
iv、t為1或2，Y為CH或N；s為1；z為0；
R5選自C1-4烷基、氘代C1-4烷基；
RB獨立地選自-NRB1RB2和含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自鹵素、C1-4烷基的基團取代；
每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基；
L2選自-O-；
R7選自C1-4烷基；或者
v、z為0，Y選自CH或N，t選自0或1；s為1；
R5選自H、D、C1-4烷基、氘代C1-4烷基；
RB選自鹵素、-NRB1RB2、CN、含有1-4個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基的基團取代；
每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基；
L2為-NRL2C(O)-、-C(O)NRL2-、-(CR61R62)yNRL2-，y選自1或2，R7為C3-6環烷基、C5-8二環橋環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述R7為環烷基、二環橋環烷基和雜環時任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素的基團取代；或者
L2為-C(O)-、-NRL2(CR61R62)y-，y選自1或2，R7為C3-6單环烷基、C5-8二环桥环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述環烷基、二环桥环烷基和雜環任選進一步被1-3個選自鹵素、C1-4烷基的基團取代；或者
L2為-NRL2-，R7為C3-6單环烷基、C5-8二环桥环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-12元非芳香雜環，所述環烷基、二环桥环烷基和非芳香雜環被1-3個選自鹵素、OH、-S(O)2-C1-4烷基的基團取代；或者
L2為鍵，R7為C5-8二環橋環烷基，所述二環橋環烷基被1-3個鹵代C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基的基團取代；或者
L2為鍵，R7為含有1-3個選自N、S、O雜原子的8-12元螺環雜環，所述螺環雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素的基團取代；或者
L2為-O-，R7為C1-4烷基，RX2為鹵代C1-4烷基；
其餘基團如前述第三十二技術方案所述。
進一步的，式(VII)所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中：
R1選自C1-2烷基；
R2選自C1-2烷基、氘代C1-2烷基；
RLa和RLb獨立地選自H、D；
M為-C(=O)-；
RX2選自C1-2烷基、鹵代C1-2烷基；
RA和RA’獨立地選自H；
i、所述化合物中至少有一個氫原子被氘原子取代；且，
t為0或1；s為1；Y為CH；z選自0；
R5選自H、C1-2烷基；
RB獨立地選自鹵素、CN、-NRB1RB2和含有1-2個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳環，所述雜芳環任選的被1-2個選自C1-4烷基的基團取代；
每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-2烷基、-C(O)C1-2烷基；
L2為-NH-、-O-；
R7為C1-2烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，所述R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基時任選地被1-3個選自鹵素的基團取代；或者
ii、z為1；s為1；Y為N；t為0；
R5選自C1-2烷基；
L2為鍵、-C(O)-、C1-2烷基、氟代C1-2烷基，R7為H、C1-2烷基；或者
iii、s為1，R5選自H；z選自0；t為0；Y為CH；
L2為-NH-；
R7為C4-5單環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6元非芳香雜環，所述R7為單環烷基、非芳香雜環時任選地被1-3個選自鹵素、C1-2烷基的基團取代；或者
iv、t為1，Y為CH；s為1；z為0；
R5選自C1-2烷基；
RB選自-NRB1RB2和含有1-2個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳環，所述雜芳環任選的被1-3個選自鹵素、C1-2烷基的基團取代；
每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-2烷基、-C(O)C1-2烷基；
L2選自-O-；
R7選自C1-2烷基；或者
v、z為0，Y選自CH或N，t選自0或1；s為1；
R5選自H、C1-2烷基；
RB選自鹵素、-NRB1RB2、CN、含有1-4個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳環，所述雜芳環任選的被1-3個選自C1-2烷基的基團取代；
每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-2烷基、-C(O)C1-2烷基；
L2為-NRL2C(O)-、-C(O)NRL2-、-(CR61R62)yNRL2-，y選自1，R7為C4-5環烷基、C5-6二環橋環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述R7為環烷基、二環橋環烷基和雜環時任選地被1-3個選自C1-2烷基、鹵素的基團取代；或者
L2為-C(O)-、-NRL2(CR61R62)y-，y選自1，R7為C4-5單环烷基、C5-6二环桥环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-6元非芳香性雜環，所述環烷基、二环桥环烷基和非芳香性雜環任選進一步被1-3個選自鹵素、C1-2烷基的基團取代；或者
L2為-NRL2-，R7為C4-5單环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-6元非芳香雜環，所述環烷基、二环桥环烷基和非芳香雜環被1-3個選自鹵素、OH、-S(O)2-C1-2烷基的基團取代；或者
L2為鍵，R7為含有1-3個選自N、S、O雜原子的8-10元螺環雜環，所述螺環雜環任選地被1-3個選自C1-2烷基、鹵素的基團取代；或者
L2為-O-，R7為C1-2烷基，RX2為鹵代C1-2烷基；
其餘基團如前述第三十六技術方案所述。
作为本发明的第三十七技术方案，式(VII)所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中：
R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；
R2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；
RX2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3；
i、所述化合物中至少有一個氫原子被氘原子取代；且，
t為0或1；s為1；Y為CH或N；z選自0或1；
R5選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；
RB獨立地選自F、Cl、CN、-NHCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3和含有1-4個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳基，所述雜芳基任選的被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；
L2為-NH-、-N(CH3)-、-O-；
R7為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，所述R7為環丙基、環丁基、環戊基或環己基時任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；或者
ii、z為1；s為1；Y為N；t為0或1；
RB獨立地選自F、Cl、CN、-NHCH3、-NHC(O)CH3、-
NHC(O)CH2CH3和含有1-4個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳基，所述雜芳基任選的被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；
R5選自H甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；
L2為鍵、-C(O)-、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3，R7為H、F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3；或者
iii、s為1，R5選自H；z選自0；t為0或1；Y為CH；
RB獨立地選自F、Cl、CN、-NHCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3和含有1-4個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳基，所述雜芳基任選的被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；
L2為-NH-、-N(CH3)-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
或
，所述R7任選被1-3個選自F、Cl的基團取代；或者
iv、t為1，Y為CH或N；s為1；z為0；
R5選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；
RB選自-NH-C1-4烷基、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、含有1-2個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳環，所述雜芳環任選的被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；
L2選自-O-；
R7選自甲基、乙基、丙基、異丙基；或者
v、z為0，Y選自CH或N，t選自0或1，s為1；
R5選自H、D、甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、
CH2CD3；
RB選自F、Cl、-NH-CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、CN、含有1-4個選自N、S、O雜原子的5-6元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3的基團取代；
L2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-CH2NH-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
、
、
或
，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；或者
L2為-C(O)-、-NHCH2-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
、
或
，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；或者
L2為-NH-、-N(CH3)-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或
，所述R7為環丙基、環丁基、環戊基或環己基時被1-3個選自F、Cl、OH、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH3、-S(O)2-CH(CH3)CH3的基團取代；或者
L2為鍵，R7為
，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3的基團取代；或者
L2為-O-,R7為甲基、乙基、丙基、異丙基，RX2為CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3；
其餘基團如前述第三十六技術方案所述。
進一步的，式(VII)所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受
的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中：
R1選自甲基；
R2選自甲基、CD3；
RX2選自甲基、CHF2；
i、所述化合物中至少有一個氫原子被氘原子取代；且，
t為0或1；s為1；Y為CH；z選自0；
R5選自甲基；
RB獨立地選自F和吡唑基，所述吡唑基任選的被1或2個選自甲基的基團取代；
L2為-NH-、-O-；
R7為甲基或環丁基，所述R7為環丁基時任選地被1或2個或3個選自F的基團取代；或者
ii、z為1；s為1；Y為N；t為0；
R5選自甲基；
L2為鍵、-C(O)-、CH-2CF3，R7為H、甲基；或者
iii、s為1，R5選自H；z選自0；t為0；Y為CH；
L2為-NH-，R7為環丁基或
，所述R7為環丁基時任選被1或2個選自F的基團取代；或者
iv、t為1，Y為CH或N；s為1；z為0；
R5選自甲基；
RB選自-NH-C1-4烷基、-NHC(O)CH3或吡唑基，所述吡唑基任選的被1或2個選自甲基的基團取代；
L2選自-O-；
R7選自甲基；或者
v、z為0，Y選自CH或N，t選自0或1，s為1；
R5選自甲基；
RB選自F、-NH-CH3、-NHC(O)CH3、CN或吡唑基，所述吡唑基任選的被1或2個選自甲基的基團取代；
L2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-CH2NH-，R7為環丁基、
、
、
或
，所述R7任選地被1或2個選自F、甲基的基團取代；或者
L2為-C(O)-、-NHCH2-，R7為環丁基、
、
或
，所述R7任選地被1或2個選自F、甲基的基團取代；或者
L2為-NH-、-N(CH3)-，R7為環丁基或
，所述R7為環丁基時被1或2個選自F的基團取代；或者
L2為鍵，R7為
；或者
L2為-O-,R7為甲基，RX2為CHF2；
其餘基團如前述第三十七技術方案所述。
本發明所述任意技術方案中，R1選自H、D、C1-4烷基、氘代C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素；進一步，R1選自C1-4烷基、氘代C1-4烷基、鹵代C1-4烷基；進一步，R1選自C1-4烷基、氘代C1-4烷基；進一步，R1選自C1-2烷基、氘代C1-2烷基；R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；
進一步，R1選自C1-4烷基；進一步，R1選自甲基。
本發明所述任意技術方案中，R2選自C1-4烷基、C3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-7元雜環、鹵代C1-4烷基和氘代C1-4烷基；進一步，R2選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和氘代C1-4烷基；進一步，R2選自C1-4烷基、氘代C1-4烷基；進一步，R2選自C1-2烷基、氘代C1-2烷基；進一步，R2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；進一步，R2選自甲基、CD3。
本發明所述任意技術方案中，RLa和RLb獨立地選自H、D、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氘代C1-4烷基和鹵素，或者RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環，或者RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環；進一步，RLa和RLb獨立地選自H、D、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氘代C1-4烷基和鹵素；進一步，RLa和RLb獨立地選自H、D、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氘代C1-4烷基；進一步，RLa和RLb獨立地選自H、D。
本發明所述任意技術方案中，M為-CR’LaR’Lb-、-C(=S)-、-C(=N-CN)-、-C(=O)-、-S(O)-或-S(O)2-；進一步，M為-C(=O)-。
本發明所述任意技術方案中，RX2選自H、D、鹵素、C1-4烷基和C3-6環烷基，所述烷基、環烷基任選地被1-3個鹵素或D取代；進一步，RX2選自H、D、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氘鹵代C1-4烷基；進一步，RX2選自C1-4烷基，所述烷基任選地被1-3個鹵素或D取代；進一步，RX2選自C1-2烷基，所述烷基任選地被1-3個鹵素或D取代；進一步，RX2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3；進一步，RX2選自甲基、CHF2。
本發明所述任意技術方案中，每個RB獨立地選自OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、CN、C3-9環烷基、苯基、-NRB1RB2、-
C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C1-4亞烷基-RB3、-C(O)RB3和含有1-4個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述烷基、環烷基、苯基、雜環任選的被1-3個選自鹵素、=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、CN、OH、C3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環、NH2和-C(O)C1-4烷基的基團取代；進一步，RB獨立地選自鹵素、-NRB1RB2、CN、含有1-4個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基的基團取代；進一步，RB獨立地選自鹵素、-NRB1RB2、CN、含有1-4個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳環，所述雜芳環任選的被1-3個選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基的基團取代；進一步，RB獨立地選自鹵素、-NRB1RB2、CN、含有1-4個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳環，所述雜芳環任選的被1-3個選自鹵素、C1-2烷基、鹵代C1-2烷基的基團取代；進一步，RB獨立地選自F、Cl、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、CN、含有1-4個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳基，所述雜芳基任選的被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3的基團取代；
本發明所述任意技術方案中，t為0-3的整數；進一步，t為0、1或2；進一步，t為0、1。
本发明所述任意技术方案中，R5獨立地選自H、D、C1-4烷基、氘代C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素；进一步，R5選自H、D、C1-4烷基、氘代C1-4烷基；进一步，R5選自H、D、C1-2烷基、氘代C1-2烷基；进一步，R5選自C1-4烷基、氘代C1-4烷基；进一步，进一步，R5選自C1-2烷基、氘代C1-2烷基；進一步，R5選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；進一步，R5選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；進一步，R5選
自甲基。
本发明所述任意技术方案中，s為1-3的整數；進一步，s為1、2；進一步，s為1。
本发明所述任意技术方案中，z為0-2的整數；進一步，z為1、2；進一步，z為0。
本發明所述任意技術方案中，RA和RA’獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、NH2、-C(O)C1-4烷基和OH；進一步，RA和RA’獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4烷基；進一步，RA和RA’獨立地選自H。
本發明所述任意技術方案中，Y為CH或N；進一步，Y為CH。
本發明所述任意技術方案中，L2為-NRL2C(O)-、-C(O)NRL2-、-(CR61R62)yNRL2-，y選自1或2，R7為C3-6環烷基、C5-8二環橋環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述R7為環烷基、二環橋環烷基和雜環時任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素的基團取代；進一步，L2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-CH2NH-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
、
、
或
，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代。
本發明所述任意技術方案中，L2為-C(O)-、-NRL2(CR61R62)y-，y選自1或2，R7為C3-6單環烷基、C5-8二環橋環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述環烷基、二環橋環烷基和雜環任選進一步被1-3個選自鹵素、C1-4烷基的基團取代；進一步，L2為-C(O)-、-NHCH2-，R7為環丙基、環丁基、環
戊基、環己基、
、
或
，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代。
本發明所述任意技術方案中，L2為-NRL2-，R7為C3-6單環烷基、C5-8二環橋環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元非芳香雜環，所述環烷基、二環橋環烷基和非芳香雜環被1-3個選自鹵素、OH、-S(O)2-C1-4烷基的基團取代；進一步，L2為-NH-、-N(CH3)-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或
，所述R7為環丙基、環丁基、環戊基或環己基時被1-3個選自F、Cl、OH、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH3、-S(O)2-CH(CH3)CH3的基團取代。
本發明所述任意技術方案中，L2為鍵，R7為C5-8二環橋環烷基，所述二環橋環烷基被1-3個鹵代C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基的基團取代；
本發明所述任意技術方案中，L2為鍵，R7為含有1-3個選自N、S、O雜原子的8-12元螺環雜環，所述螺環雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素的基團取代；L2為鍵，R7為
，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3的基團取代。
本發明所述任意技術方案中，L2為-O-，R7為C1-4烷基，RX2為鹵代C1-4烷基；進一步，L2為-O-，R7為甲基、乙基、丙基、異丙基，RX2為CF3、CHF2、CH2F和CH2CF3。
作為本發明的第三十八技術方案，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、或式(VII)的化合物，其立體異構物、醫藥上可
接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，所述化合物選自以下結構之一：
所述氘代物選自以下結構之一：
作為又一方面，本發明提供了一种醫藥組合物，其含有前述第一至第三十八任意一项技術方案所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，以及醫藥上可接受的辅料和/或載劑。
此外，本發明還提供了前述第一至第三十八任一技術方案所述的
化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，或者前述组合物在制备用於治疗EZH2介导的疾病的药物中的用途；以及
前述第一至第三十八任一技術方案所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，或者前述组合物在治疗EZH2介导的疾病中的用途。
前述用途中，所述EZH2介导的疾病为肿瘤或癌症(例如，乳腺癌、前列腺癌、白血病等)或自身免疫疾病。
具有EZH2抑制活性的式(I)的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或共晶，
其滿足：當A為取代或未取代的
或
時，L2和R7不存在；當A為取代或未取代的哌啶基時，滿足L2是-C(O)-或-C(O)NH-，或者滿足R7是-Si(R63)3或R7是被1-2個-Si(R64)3取代的C1-4烷基；並且，當式(I)的化合物為
時，不符合以下(1)-(5)的任一情形：
(1)A為
，L2為-NH-，R7為取代或未取代的
、取代或未取代的
，且
的取代基為1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷
基的基團；
的取代基為C1-4烷基；或者A為
，L2為-N(CH3)-，R7為取代或未取代的
、或C1-4烷基，且
的取代基為1-3個C1-4烷基；
(2)A為
，L2為鍵時，R7為鹵代C1-4烷氧基、或者取代或未取代的
，所述取代是被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-S(O)2-C1-4烷基的基團取代；或者R7為取代或未取代的
、
，所述取代是被1-3個選自=O、鹵素的基團取代；或者R7為
、
、C1-4烷基；
(3)A為
，L2為-O-，R7為C1-4烷基、環丙基、鹵代C1-4烷基或
；
(4)-A-L2-R7为
；
(5)当A为
，L2为-NH-时，R7为
。
在一些實施例中，式(I)的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物或共晶，其滿足：當A為取代或未取代的
或
時，L2和R7不存在，當A為取代或未取代的哌啶基時，
L2是-C(O)-；並且，當式(I)的化合物為
時，不符合以下(1)-(4)的任一情形：
(1)A為
，L2為-NH-，R7為取代或未取代的
、取代或未取代的
，且
的取代基為1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基的基團；
的取代基為C1-4烷基；
(2)A為
，L2為鍵時，R7為取代或未取代的
，所述取代是被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-S(O)2-C1-4烷基的基團取代；或者R7為取代或未取代的
、
，所述取代是被1-3個選自=O、鹵素的基團取代；或者R7為
或
，
(3)A為
，L2為-O-，R7為C1-4烷基、鹵代C1-4烷基或
；
(4)-A-L2-R7為
。
在一些實施例中，R1選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素；在一些實施例中，R1選自C1-4烷基；在一些實施例中，R1為甲基，乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基。
在一些實施例中，R2選自C1-4烷基；在一些實施例中，R2為甲基，
乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基。
在一些實施例中，L1為-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-，或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任選地被1-3個RLc取代，W選自-C(O)-、-S(O)2-、-C=N(CN)-、-C(=S)-和鍵，每個RLa和RLb獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素，或者同碳原子上的RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環，每個RLc獨立地選自H、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基，m、n、p、q獨立地選自0-4的整數；在一些實施例中，L1為-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-，或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任選地被1-3個RLc取代，W選自-C(O)-、-S(O)2-、-C=N(CN)-和鍵，每個RLa和RLb為H，或者同碳原子上的RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環，每個RLc獨立地選自H、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基，m、n、p、q獨立地選自0-4的整數；在一些實施例中，L1为-CH2NHW-；W选自-C(O)-、-S(O)2-和-C(=S)-；在一些實施例中，L1为-CH2NHC(O)-；在一些實施例中，L1不是-CH2-NH-C(O)-；在一些實施例中，L1为含有1-2个选自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任选地被1-3个RLC取代，RLC为H或C1-4烷基；或者L1為-(NH)2-C(O)-、-CH2-N(RLc)-C(O)-、-CH2-C(O)-N(RLc)-、-CH2-NRLc-S(O)2-、
、
或-C(O)-NRLc-CH2-；在一些實施例中，L1为
。
在一些實施例中，每個X獨立地為C、N、NRX1或CRX2，且至少有一個N原子；每個RX1獨立地選自H、C1-4烷基和C3-6環烷基；每個RX2獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基和C3-6環烷基，所述烷基、環烷基任選地被1-3個鹵素取代；
在一些實施例中，每個X獨立地為C、N、NRX1或CRX2，且至少有一個N原子；每個RX1獨立地選自H和C1-4烷基；每個RX2獨立地選自H、鹵素和C1-4烷基；在一些實施例中，
為
、
、
、
或
，所述RX1為H或C1-4烷基；或者
為
，RX2為鹵素。
在一些實施例中，R1、R2、L1和RX2中的至少一个基团含有氘原子。
在一些實施例中，環B為
、
、
、
、
、含有0-3個選自N、S、O雜原子的五元碳環或五元雜環，或含有0-3個選自N、S、O雜原子的六元非芳香碳環或六元非芳香雜環，或者不存在；在一些實施例中，環B為
、
、
、
，或者不存在；在一些實施例中，環B為
、
、
，或者不存在。
在一些實施例中，每個RB獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9環烷基、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C(O)RB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述烷基、環烷基、雜環任選的被1-3個選自鹵素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2的基團取代，RB1、RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、
鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代，RB3為C1-4烷基、C3-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；在一些實施例中，RB選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C(O)RB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述烷基、環烷基、雜環任選的被1-3個選自鹵素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2的基團取代，每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代，每个RB3独立地为C1-4烷基、C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述环烷基和雜環任选地被1-3个选自C1-4烷基、卤素和-C(O)C1-4烷基的基团取代；在一些實施例中，RB選自H、-NRB1RB2、-ORB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基的基團取代；每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基；RB3为C1-4烷基、C3-6环烷基；在一些實施例中，每個RB獨立地選自H、-NRB1RB2和-ORB3；RB1、RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基；RB3為C3-6環烷基或含有1個選自N和O雜原子的4-8元雜環，所述雜環任選地被1個-C(O)C1-4烷基取代；在一些實施例中，RB為-NRB1RB2或-ORB3，RB1、RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基；RB3為C3-6環烷基或含有1個選自N和O雜原子的4-8元雜環，所述雜環任選地被1個-C(O)C1-4烷基取代；在一些實施例中，RB為含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6元雜環，包括但不限於
、
，所述雜環任選的被1個C1-2烷基或C1-2烷氧
基取代；在一些實施例中，RB為含有1个选自N和O雜原子的4-8元雜環，是指選自
、
或
，所述雜環任选地被1个-C(O)C1-4烷基取代。
在一些實施例中，t為0-3的整數；在一些實施例中，t為1。
在一些實施例中，每個R4和R5獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素，或者同碳原子上的R4和R5與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環，所述C1-4烷基任選地被1-3個-Si(Rs)3取代，每個Rs獨立地為H、C1-4烷基或鹵素，s為0-3的整數；在一些實施例中，每個R4和R5獨立地選自H和C1-4烷基，s為1或2；在一些实施方案中，R4和R5独立地选自H和C1-2烷基，s為1；在一些實施例中，s为1，R4和R5为H；或者s为2，R4和R5独立地选自H和甲基；；在一些實施例中，s為1，R4和R5中至少一个是被1-2个-Si(Rs)3取代的C1-4烷基，每个Rs独立地为H、C1-4烷基或卤素；在一些實施例中，s為1，R4和R5独立地为H、被1-2个-Si(Rs)3取代或未取代C1-2烷基，每个Rs独立地为C1-2烷基或卤素。
在一些實施例中，A為含有0-3個選自N、S雜原子的4-12元碳環或雜環，所述碳環不是苯環或
，所述雜環不是嘧啶環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵素、胺基、-C(O)C1-4烷基、羥基和鹵素的基團取代；作為選擇，所述碳環或雜環同碳原子上的兩個取代基與連接的碳原子一起形成C3-6碳環；在一些實施例中，A為含有0-3個選自N、S雜原子的5-12元碳環或雜環，所述碳環不是苯環或
，所述雜環不是嘧啶環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、羥基和鹵素的基團取代；作為選擇，或者所述碳環同碳原子上的兩個取代基與連接的碳原子一起
形成C3-6碳環；在一些實施例中，A为
，且环A上同碳原子上的两个取代基与连接的碳原子一起形成C3-6碳环；在另一些實施例中，A为含有0-2個N原子的7-10元螺環或橋環；在另一些實施例中，A为
、
、
、或
，这些基团任选地被=O取代；在另一些實施例中，A为含有0-3个选自N、S雜原子的4-6元碳环或雜環；在另一些實施例中，A为含有0-1个选自N、S雜原子的4元碳环或雜環；在另一些實施例中，A为亚环丁基或亚氮雜環丁基；在一些實施例中，A为
。
在一些實施例中，L2為-C(O)-(NRL2)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、=N-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NRL2)r-或鍵，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接，RL2為H或C1-4烷基；r为0或1，y为0-3的整数，且r、y不同时为0；在一些實施例中，L2为-C(O)-(NRL2)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、或-(CR61R62)y-(NRL2)r-；在一些實施例中，L2为-C(O)-(NH)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、或-(CR61R62)y-(NRL2)r-；r为0或1，y为0或1；RL2为H或C1-2烷基。
在一些實施例中，L2為-C(O)-(NH)r-、-NH-C(O)-、-O-、=N-O-、-(NH)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NH)r-或鍵，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接，r為0或1，y為0-3的整數，且r、y不同時為0，每個R61和R62獨立地選自H、C1- 4烷基和鹵素；在一些實施例中，L2為-C(O)-(NH)r-、-NH-C(O)-、-O-、=N-O-、-(NH)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NH)r-或鍵，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接，每個R61和R62獨立地選自H和C1-4烷基；在一些實施例中，L2為-NH-C(O)-、-C(O)-(NH)r-、=N-O-、-(NH)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NH)r-，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接，r為0或1，y為1-3的整數，R61、R62為H。
在一些實施例中，R7為C1-4烷基、-Si(R63)3、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、C5-8二環橋環烷基、鹵代C1-4烷氧基、苯基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述C1-4烷基任選地被1-2個-Si(R64)3取代，所述環烷基、苯基、二環橋環烷基和雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代；每個R63和R64獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；在一些實施例中，R7为C3-6环烷基、-Si(R63)3、被0-2个-Si(R64)3取代的C1-4烷基、C5-8二环桥环烷基、或含有1-2个选自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述环烷基和雜環任选地被1-3个选自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单C1-4烷基胺基、卤代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基团取代；每个所述R63和R64独立地为H、C1-4烷基或卤素；在一些實施例中，R7为C3-6环烷基或含有1-2个选自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述环烷基和雜環任选地被1-3个选自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单C1-4烷基胺基、卤代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1- 4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基团取代；在一些實施例中，R7为C3-6环烷基或含有1-2个选自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述环烷基和雜環任选地被1-3个选自C1-4烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基和-S(O)2-C1-4烷基的基团取代；在一些實施例中，R7选自取代或未取代的基团：
、
、
、
和
，所述取代是指被1-2个选自选自C1-2烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-2烷氧基、-C(O)-C1-2烷基和-S(O)2-C1-2烷基的基团取代；在一些實施例中，R7为C5-8二环桥环烷基，所述二环桥环烷基任选地被1-2个卤素取代，所述二环桥环烷基包括但不限於
；在一些實施例中，R7为-Si(R63)3或被1-2个-Si(R64)3取代的C1-4烷基，每个R63和R64独立地为H、C1-4烷基或卤素；在一些實施例中，R7為C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵代C1-4烷氧基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代；在一些實施例中，R7為C3-6環烷基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-6元單環雜環或4-6元橋環雜環，所述環烷基、單環雜環和橋環雜環被1-3個選自氰基取代的C1-4烷基、氰基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、羥基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代，或者R7為含有1-2個選自N、S、O雜原子的7-10元螺環雜環，所述螺環雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基和C1-4烷基的基團取代；在一些實施例中，所述桥环雜環为
、所述螺环雜環为
、
、
、
、
。
在一些實施例中，式(I)的化合物具有式(VI)的結構
合成路線
專利文獻WO2019094552A1中介紹了一類EZH2抑制劑的製備方法，熟習此項技術者可以結合該文獻以及已知的有機合成技術製備本發明的化合物，其起始原料為市售化學品和(或)化學文獻中所述的化合物。“市售化學品”是從正規商業來源獲得的，供應商包括：泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、南京藥石、藥明康德和百靈威科技等公司。
業內的參考書和專著，詳細介紹了可用于製備本文所述化合物的反應物的合成，或提供了描述該製備方法的文章以供參考。這些參考書和專著包括：“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley & Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“Organic Functional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley & Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms and Structure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis：Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley & Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN：0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure”4th Edition(1992)John Wiley & Sons,ISBN：0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,
ISBN：3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley & Sons,ISBN：0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN：0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals：Starting Materials and Intermediates：An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley & Sons,ISBN：3-527-29645-X,in 8 volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley & Sons,in over 55 volumes；and“Chemistry of Functional Groups”John Wiley & Sons,in 73 volumes.
通過美國化學會化學文摘社製備的已知化學物質的索引，可以選擇性地識別特定和類似的反應物，這些索引可在大多數公共圖書館和大學圖書館以及線上獲得。已知但在目錄中不可商購的化學品可選地由定制化學合成工廠製備，其中許多標準化學供應工廠(例如，上面列出的那些)提供定制合成服務。製備和選擇本文所述化合物的藥用鹽的參考文獻是P.H.Stahl & C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
術語
在本發明未特殊說明的情況下，本發明的術語具有以下含義：
“鹵素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它們的同位素。
“鹵代”或“鹵素取代”是指被一個以上選自F、Cl、Br、I、或者它們的同位素取代，鹵素取代基數量的上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間的任意整數，當鹵素取代基數量大於1時，可以是相同或不同的鹵素進行取代。
“烷基”是指一價的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，無特殊說明時，為1至20個碳原子的烷基，較佳為1至8個碳原子的烷基，更佳為1至6個碳原子的烷基，進一步較佳為1至4個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構物。
“氘代”是指烷基、環烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基等基團上的氫原子被至少一個同位素氘取代的情形，氘代的數量上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，氘代數量為1至該上限之間的任意整數，較佳1-20個氘原子取代，更佳為1-10個氘原子取代，更佳為1-6個氘原子取代，進一步較佳為1-3個氘原子取代。較佳地，烷基被至少一個同位素氘取代，例如-CD3或-CD2-。
“亞烷基”是指二價的直鏈和支鏈飽和烷基，亞烷基實例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。
“環烷基”是指一價飽和的、取代或未取代的碳環烴基，無特殊說明時，通常有3至10個碳原子，較佳有3-6個碳原子，進一步較佳有3-4個碳原子，非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。
“亞環烷基”是指二價飽和的、取代或未取代的碳環烴基，非限制性實例包括亞環丙基、亞環丁基等。
“碳環”或“碳環基”是指取代或未取代、飽和或不飽和的、芳香或非芳香的碳環基團，包括單環碳環、二環橋環、二環並環和二環螺環等，未特殊說明時，有3至12個碳原子，較佳有3-10個碳原子，進一步較佳有3-6個碳原子。“碳環”或“碳環基”的定義包括環烷基、亞環烷基、芳香碳環，以及含有一個及以上碳碳雙鍵的非芳香單環、二環碳環基團。非限制性實例中，單環碳環包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或苯基等，二環橋環包括
、
、
等，二環並環包括
、
、
、
和
等，二環螺環包括
、
、
、
、
和
等。
“雜環”或“雜環基”是指取代或未取代、飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，未特殊限定時，包含1至3個選自N、O或S的雜原子，包括單環雜環、二環橋雜環、二環並雜環和二環螺雜環等，未特殊限定時，為3至12元雜環，更佳為4-12元雜環，更佳為4-10元雜環。雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，非限制性實例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、噁唑基、二氫噁唑基、四氫噁唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
等。
“雜芳環”或“雜芳基”是指取代或未取代的芳香環，未特殊限定時，包含1至3個選自N、O或S的雜原子，包括單環雜芳環、稠和的二環雜芳環和稠和三環雜芳環，未特殊限定時，為4-12元雜芳環，更佳為4-7元雜芳環，進一步為5-6元雜芳環。雜芳環的非限制性實例包括吡啶、嘧啶、咪唑、噁唑、吡唑、噻唑、嗒嗪、吲哚、吲唑、喹啉、苯並咪唑等。
“炔基”是指直鏈或支鏈的、含有一個以上碳碳三鍵的一價不飽和
烴基，除非特殊說明，炔基含有2-6個碳原子，較佳含有2-4個碳原子，非限制性地的實例為乙炔基、丙炔基、炔丙基等。
“烯基”是指直鏈或支鏈的、含有一個以上碳碳雙鍵的一價不飽和烴基，除非特殊說明，炔基含有2-6個碳原子，較佳含有2-4個碳原子，非限制性地的實例為乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、1-丁烯基等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基等。
“鹵代烷氧基”是指-O-鹵代烷基。非限制性實例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烷基胺基”或“烷胺基”是指被單個或兩個烷基取代的胺基，也寫作-N-(烷基)2或-NH-烷基，後者也寫作單烷基胺基。非限制實例包括二甲胺基、單甲基胺基、二乙胺基、單乙胺基等。
“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“醫藥上可接受的鹽”是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
“醫藥組合物”表示一種或多種本文所述化合物或其立體異構物、溶劑合物、醫藥上可接受的鹽或共晶，與其他組成成分的混合物，其中其他組
分包含生理學/醫藥上可接受的載劑和/賦形劑。
“載劑”指的是：不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性，並能改變藥物進入人體的方式和在體內的分佈、控制藥物的釋放速度並將藥物輸送到靶向器官的體系，非限制性的實例包括微囊與微球、奈米粒、脂質體等。
“賦形劑”指的是：其本身並非治療劑，用作稀釋劑、輔料、粘合劑和/或媒劑，用於添加至醫藥組合物中以改善其處置或儲存性質或允許或促進化合物或醫藥組合物形成用於投予的單位劑型。如熟習此項技術者所已知的，藥用賦形劑可提供各種功能且可描述為潤濕劑、緩衝劑、助懸劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。藥用賦形劑的實例包括但不限於：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉)；(4)黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可哥脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用於藥物製劑中的無毒相容物質。
“立體異構物”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對映異構物和構象異構物。
“溶劑合物”指本發明化合物或其鹽與分子間非共價力結合的化學計量或非化學計量的溶劑形成的物質。當溶劑為水時，則為水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢鍵或其他非共价鍵的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶劑合物形成的多元共晶。
以下將通過實例對本發明的內容進行詳細描述。實例中未注明具體條件的，按照常規條件的實驗方法進行。所舉實例是為了更好地對本發明的內容進行說明，但並不能理解為本發明的內容僅限於所舉實例。一般熟習此項技術者根據上述發明內容對實施例進行非本質的改進和調整，仍屬於本發明的保護範圍。
測試方法
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相層析儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm-0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm；
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載劑。
縮寫說明：
Ruphos：2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯
2nd Gen Ruphos預催化劑：氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)
HATU：O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸鹽
DCE：1,2-二氯乙烷
DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺
化合物的製備
本發明制得如下結構的化合物：
中間物1：(R)-2-甲基-1-(1-(4-側氧基環己基)乙基)-1H-吲哚-3-羧
酸甲酯
methyl(R)-2-methyl-1-(1-(4-oxocyclohexyl)ethyl)-1H-indole-3-carboxylate
第一步：(1R)-N-(1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)-1-苄基乙基-1-胺
(1R)-N-(1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)-1-phenylethan-1-amine
在250mL的單口瓶中加入底物1a(8.0g,43.4mmol)，用二氯甲烷(100mL)溶解，加入(R)-甲基苯乙胺(5.3g,43.4mmol)、乙酸(1.3g,21.7mmol)，室溫攪拌0.5h，加入NaBH(OAc)3(11.5g,54.3mmol)，室溫攪拌隔夜。加水淬滅，飽和碳酸氫鈉調節pH到8-9，用DCM(2×100mL)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，柱層析(DCM：MeOH=10：1)得到無色油狀物1b(11.0g，收率87.5%)。LC-MS(ESI)：m/z=290.3[M+H]+.
第二步：1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙基-1-胺
1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethan-1-amine
在250mL的單口瓶中加入起始物質1b(8.0g,27.6mmol)，用甲醇(80mL)溶解，加入鈀碳(8.0g,10%)，用氫氣置換三次，保持20atm室溫攪拌隔夜，經矽藻土抽濾，將濾液濃縮得到白色固體1c(3.7g，收率72%)。LC-MS(ESI)：
m/z=186.3[M+H]+.
第三步：(Z)-3-((1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)亞胺基)-2-(2-溴苯基)丁酸甲酯
methyl(Z)-3-((1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)imino)-2-(2-bromophenyl)butanoate
在100mL的單口瓶中加入起始物質1c(2.5g,13.5mmol)，用第三丁醇(50mL)溶解，加入2-(2-溴苯基)-3-側氧基丁酸甲酯(4.0g,14.8mmol)、乙酸(1.1g,17.5mmol)，85℃攪拌隔夜。反應液濃縮後加入二氯甲烷(50mL)溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至鹼性，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離(PE：EA=5：1)，得到無色油狀物1e(2.7g，收率46%)。LC-MS(ESI)：m/z=438.2[M+H]+.
第四步：(R)-1-(1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
methyl(R)-1-(1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)-2-methyl-1H-indole-3-carboxylate
在100mL的單口瓶中加入起始物質1e(2.5g,5.7mmol)，用二氧六環(25mL)溶解，加入甲醇鈉(0.46g,8.6mmol)、Ruphos(0.53g,1.1mmol)、2nd Gen Ruphos預催化劑(0.89g,1.1mmol)，氮氣保護中，100℃攪拌5h。反應液經矽藻土過濾，濾液用水(30mL)稀釋，EA(30mL×2)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離(PE：EA=4：1)，得到2.4g黃色固體，經對掌性製備(對掌性製備型條件：儀器：MG Ⅱ製備型SFC(SFC-14)，層析柱：ChiralPak AY,250×30mm I.D.,5μm，移動相：A為CO2，B為乙醇，移動相：B 30%，流速：60mL/min，背壓：100bar，柱溫：38℃，波長：254nm，週期：11min)得R構型產物1f-1(峰2，滯留時間：4.25min，1.6g，黃色固體)和1f-2(峰1，滯留
時間：3.01min，0.4g)。LC-MS(ESI)：m/z=358.2[M+H]+.
第五步：(R)-2-甲基-1-(1-(4-側氧基環己基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
methyl(R)-2-methyl-1-(1-(4-oxocyclohexyl)ethyl)-1H-indole-3-carboxylate
在100mL的單口瓶中加入起始物質1f-1(1.6g,4.5mmol)，用四氫呋喃THF(16mL)溶解，加入HCl(6M,16mL)，室溫攪拌48h，反應液用飽和碳酸氫鈉調節pH到8-9，用DCM(50mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體中間物1(1.2g，收率86%)。LC-MS(ESI)：m/z=314.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22-8.15(d,1H),7.55(d,1H),7.30-7.16(m,2H),4.23(m,1H),3.94(s,3H),2.78(s,3H),2.56-2.35(m,3H),2.26-2.11(m,2H),1.74(s,3H),1.67-1.54(m,1H),1.42-1.22(m,3H).
中間物2：3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮
3-(aminomethyl)-6-methyl-4-(methylthio)pyridin-2(1H)-one
中間物2參考專利WO2019094552方法製備。
化合物的合成
2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)八氫環戊並[c]吡咯-5-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物47)
2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(1-(2-(2,2,2-trifluoroethyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：5-(1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基亞甲基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(47C)
氮氣保護下將2-(二乙氧基磷醯基)丙酸乙酯(2.38g,10mmol)溶於乾燥四氫呋喃(20mL)中，冰水浴冷卻下分批加入氫化鈉(400mg,10mmol)。加畢，攪拌1小時後將5-側氧基六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(2.0g，8.8mmol)加入反應液中，攪拌反應1小時後，將反應液緩慢倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1)後，得到47C(800mg，29.4%)。
LC-MS(ESI)：m/z=310.2[M+H]+.
第二步：5-(1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(47D)
室溫下將47C(800mg，2.59mmol)加入甲醇(20ml)中，加入催化量的10%鈀碳。加畢，H2置換3次後，保持H2氣球下攪拌反應18小時，墊少量矽藻土過濾，濾液濃縮得47D(600mg,75%)。LC-MS(ESI)：m/z=312.2[M+H]+.
第三步：2-(2-(第三丁氧基羰基)八氫環戊並[c]吡咯-5-基)丙酸
(47E)
室溫下將47D(600mg,1.92mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，甲醇(4mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰一水合物(250mg,6.0mmol)，室溫攪拌反應16小時後，反應液濃縮，殘餘物加水稀釋後，用乙酸乙酯萃取，保留水相。保留的水相用稀鹽酸調pH=3左右，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得47E(500mg,95%)。LC-MS(ESI)：m/z=284.2[M+H]+.
第四步：5-(1-胺基乙基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(47F)
室溫下向47E(400mg,1.4mmol)中依次加入甲苯(4mL)、三乙胺(200mg,2.0mmol)、迭氮磷酸二苯酯(550mg,2.0mmol)。反應在70℃下攪拌2小時。待反應冷至室溫後，濃縮反應液，向殘餘物中依次加入四氫呋喃(5mL)、水(5mL)、氫氧化鋰一水合物(100mg,2.4mmol)，室溫攪拌反應1小時後，向反應液中加水(20mL)，殘餘物用乙酸乙酯萃取，合併後的有機相用飽和鹽水洗(10mL)，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後，得到47F(260mg,71.8%)。LC-MS(ESI)：m/z=255.2[M+H]+.
第五步：(E)-5-(1-(3-(2-溴苯基)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯-2-基胺基)乙基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(47G)
室溫下將47F(260mg,1.0mmol)和(2-(2-溴苯基)-3-側氧基丁酸甲酯(280mg,1.0mmol)加入第三丁醇(5mL)中，滴入冰乙酸(60mg,0.1mmol)。升溫至90℃攪拌反應，16小時後，濃縮反應液，殘餘物用乙酸乙酯稀釋後，飽和碳酸鈉水溶液洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離(乙酸乙酯：石油醚=1：2)，得到47G(280mg，55.3%)。LC-MS(ESI)：m/z=508.2[M+H]+.
第六步：(1-(1-(2-(第三丁氧基羰基)八氫環戊並[c]吡咯-5-基)乙
基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(47H)
將47G(280mg,0.55mmol)加入二氧六環(5mL)中，加入催化量(2-二環己膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]氯化鈀(II)甲基第三丁基醚絡合物和催化量2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯，以及甲醇鈉(54mg，1.0mmol)。氮氣置換3次後，反應升溫至100℃，攪拌12小時。待反應液冷至室溫，濾液經矽藻土過濾，濃縮後柱層析分離(乙酸乙酯：石油醚=1：2)，得到47H(110mg,46.9%).LC-MS(ESI)：m/z=427.2[M+H]+.
第七步：2-甲基-1-(1-(八氫環戊並[c]吡咯-5-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(47I)
將47I(110mg,0.26mmol)加入乙酸乙酯(2mL)中，滴入氯化氫的二氧六環溶液(6mol/L,0.5mL)，室溫攪拌2小時後，將反應液濃縮至幹後，得到化合物47I的鹽酸鹽(90mg,98%)。LC-MS(ESI)：m/z=327.2[M+H]+.
第八步：2-甲基-1-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)八氫環戊並[c]吡咯-5-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(47J)
向47I鹽酸鹽(90mg,0.25mmol)中加入四氫呋喃(2mL)，滴加二異丙基乙胺(130mg,1.0mmol)，冰水浴下，滴加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯，滴加完畢後，自然升至室溫反應16小時。將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離(乙酸乙酯：石油醚=1：3)得47J(70mg,68.9%).LC-MS(ESI)：m/z=409.2[M+H]+.
第九步：2-甲基-1-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)八氫環戊並[c]吡咯-5-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(47K)
向47J(70mg,0.17mmol)中加入乙醇(1mL)，滴加氫氧化鈉水溶液(6mol/L,1mL)，升溫至80℃攪拌反應12小時，將反應液濃縮，滴加稀鹽酸調
節反應液PH在8左右，中和後的殘餘物用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，得到47K(50mg,74.6%)。LC-MS(ESI)：m/z=395.2[M+H]+.
第十步：2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)八氫環戊並[c]吡咯-5-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物47)
向47K(50mg,0.12mmol)和3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮(中間物2，33mg,0.18mmol)加入二氯甲烷(1mL)中，依次向其中加入二異丙基乙胺(0.1mL),2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(76mg,0.2mmol)，室溫下攪拌反應2小時。反應液用二氯甲烷稀釋後加水萃取，有機相用飽和鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離(乙酸乙酯：石油醚=1：1)，得到化合物47(25mg,36.9%)。
LC-MS(ESI)：m/z=561.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.98(s,1H),7.83(d,1H),7.52-7.48(m,1H),7.09-7.02(m,2H),5.99(s,1H),4.79-4.65(m,2H),4.26-4.21(m,1H),3.01-2.94(m,2H),2.74(s,3H),2.72-2.68(m,2H),2.62-2.52(m,2H),2.47(s,3H),2.44-2.40(m,1H),2.35-30(m,2H),2.20(s,3H),1.42-1.12(m,5H),1.26(s,3H).
(R)-1-(1-(4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物50)
(R)-1-(1-(4-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
將中間物1(200mg，0.64mmol)溶於DCE(6.4mL)，加入7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷(244mg，1.91mmol)，再加入鈦酸四異丙酯(0.48ml，1.92mmol)，室溫攪拌隔夜。加入硼氫化鈉(145mg,3.83mmol)，攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×2)萃取，合併後的有機相，用水(100mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥、過濾、旋幹，得到淺黃油狀物粗品50A(310mg)。LC-MS(ESI)：m/z=425.3[M+H]+.
第二步：
將粗品50A(310mg)溶於甲醇(2mL)，加入THF(2mL)，再加入KOH(107mg，1.92mmol)的水(2mL)溶液，加熱至回流攪拌隔夜。冷卻，加入水(50mL)，用稀鹽酸(2moL/L)調PH約為6，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)萃取，合併後的有機相，用水(100mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥、過濾、旋幹，得到淺黃油狀物粗品50B(320mg)。LC-MS(ESI)：m/z=411.6[M+H]+.
第三步：
將粗品50B(320mg)溶於DMF(3mL)，加入HATU(445mg，1.17mmol)，再加入中間物2(258mg，1.17mmol)，再滴加三乙胺(1.08mL，7.79mmol)，滴完後室溫攪拌隔夜。加入水(50mL)，用稀鹽酸(2moL/L)調pH約為6，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)萃取，合併後的有機相，用水(100mL)洗滌一次，無水硫酸
鈉乾燥、過濾、旋幹，得到淺黃油狀物粗品化合物50(350mg)。LC-MS(ESI)：m/z=577.3[M+H]+.
將粗品化合物50(350mg)進行HPLC製備型分析，製備型分析條件為：儀器：Waters 2767製備型液相；層析柱：XBridge C18 5μm，19*250mm。樣品用水溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備型層析條件：a.移動相A,B組成：移動相A：乙腈，移動相B：水(含1%TFA)。梯度洗脫，移動相A含量從10%-55%，時間15min；流量12ml/min。洗脫時間20min。滯留時間為14.02min的組分即為異構物1(30mg)，滯留時間為14.51min的組分即為異構物2(23mg)。
異構物1： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.07(br,1H),7.74(d,J=5.5Hz,1H),7.48-7.38(m,1H),7.19-7.09(m,2H),6.92(br,1H),6.33(s,1H),4.81-4.60(m,2H),4.31-4.07(m,3H),4.06-3.95(m,1H),3.68-3.57(m,2H),3.57-3.50(m,2H),3.49-3.37(m,2H),2.80-2.72(m,1H),2.66(s,3H),2.54(s,3H),2.39(s,3H),2.32-2.13(m,2H),2.10-2.02(m,1H),2.01-1.93(m,2H),1.77-1.65(m,3H),1.60(d,3H),1.31-1.17(m,1H),1.16-0.96(m,2H),0.80-0.65(m,1H).
異構物2： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.83(br,1H),7.79(s,1H),7.46-7.34(m,1H),7.16-7.02(m,2H),6.75(br,1H),6.33(s,1H),4.81-4.60(m,3H),4.52(s,1H),4.38-4.20(m,2H),3.64-3.52(m,4H),3.49-3.35(m,2H),2.78(s,1H),2.68(s,3H),2.53(s,3H),2.41(s,3H),2.06-1.97(m,2H),1.96-1.90(m,
1H),1.84-1.77(m,2H),1.77-1.71(m,3H),1.59-1.53(m,3H),1.47-1.17(m,3H),0.92-0.80(m,1H).
(R)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-(1-(4-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)環己基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物68，異構物1和異構物2)
(R)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(1-(4-(((3-methyloxetan-3-yl)methyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
以中間物1和3-甲基-3-胺基甲基-1-氧雜環丁烷為原料，參考化合物104的合成方法，得到化合物68(異構物1和異構物2)。
LC-MS：m/z=551.3[M+H]+.
異構物1： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.06(brs,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.09-7.00(m,2H),5.99(s,1H),4.80-4.61(m,2H),4.46-4.42(m,2H),4.37-4.35(m,2H),4.24-4.15(m,1H),2.77-2.65(m,5H),2.47(s,3H),2.36-2.27(m,1H),2.20(s,3H),1.81-1.70(m,3H),1.62-1.56(m,5H),1.49-1.41(m,2H),1.30-1.26(m,4H),1.14-1.06(m,1H),0.88-0.73(m,1H).
異構物2： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.42(brs,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.30(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.00(s,1H),4.74-4.68(m,2H),4.42-4.39(m,2H),4.34-4.32(m,2H),4.10-4.02(m,1H),2.81-2.71(m,3H),2.71(s,2H),2.48(s,3H),2.38-2.30(m,1H),2.19(s,3H),2.11-2.06(m,2H),1.71-1.60(m,5H),1.31-1.25(m,4H),1.17-1.04(m,3H),0.88-0.74(m,2H).
(R)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-(1-(4-((氧雜環丁烷-3-基-胺基)甲基)環己基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物71，異構物1和異構物2)
(R)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(1-(4-((oxetan-3-ylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
將(甲氧基甲基)三苯基氯化磷鎓(514.2mg，1.5mmol)加入到無水THF(8mL)中，0℃氮氣保護下分批加入第三丁醇鉀(168.3mg，1.5mmol)，繼續攪拌10min，0℃下滴加中間物1(313mg，1.0mmol)的THF(2mL)溶液，滴完後自然升至室溫攪拌隔夜。加入5mL水，EA萃取(5mL×3)，有機相用飽和氯化鈉洗(5mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析(PE：EA=5：1至2：1)，得到化合物71A(150mg，收率44%)。LC-MS：m/z=342.3[M+H]+.
第二步：
室溫下將化合物71A(150mg，0.44mol)溶於THF(3mL)，然後加入鹽酸(3M，3mL)，室溫攪拌隔夜。EA萃取(5mL×3)，有機相依次用水洗(5mL×1)，飽和碳酸氫鈉洗(5mL×1)，飽和氯化鈉洗(5mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析(PE：EA=10：1 to 2：1)，得到化合物71B(140mg，收率95%)。LC-MS：m/z=328.3[M+H]+.
第三步：
以化合物71B和3-氧雜環丁胺為原料，按照化合物104的合成方法，得到化合物71(異構物1和異構物2)。
製備HPLC分離條件：儀器Waters 2767製備型液相；製備柱SunFire C18 5μm，19*250mm；移動相體系：移動相A乙腈，移動相B：水(含
1%TFA)；洗脫梯度：移動相A從5%到50%；異構物1滯留時間11.2min，異構物2滯留時間13.5min。
LC-MS：m/z=537.3[M+H]+.
異構物1： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.74(brs,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.08-7.01(m,2H),6.01(s,1H),4.82-4.78(m,2H),4.63-4.59(m,2H),4.05-3.95(m,2H),3.50-3.45(m,1H),2.79-2.68(m,3H),2.48(s,3H),2.38-2.36(m,2H),2.24(s,3H),2.05-1.97(m,3H),1.56-1.53(m,4H),1.30-1.19(m,4H),0.90-0.84(m,4H).
異構物2： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.52(br s,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),7.09-7.01(m,2H),6.00(s,1H),4.80-4.77(m,2H),4.77-4.65(m,2H),4.45-4.42(m,2H),4.07-4.02(m,1H),3.95-3.88(m,1H),2.80-2.70(m,3H),2.48(s,3H),2.36-2.34(m,2H),2.20(s,3H),2.10-2.07(m,1H),1.95-1.91(m,1H),1.58-1.51(m,4H),1.35-1.25(m,1H),1.05-0.97(m,2H),0.9-0.83(m,3H),0.76-0.69(m,2H).
(R)-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1氫-吲哚-3-醯胺(化合物104)
(R)-1-(1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：(R)-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(104B)
Methyl(R)-1-(1-(4-((3,3-
difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-1H-indole-3-carboxylate
室溫下將1A(136.6mg,3.0eq.)溶於(5mL)DCM中，加入Et3N(97.6mg,3.0eq.)室溫下攪拌0.5h.然後加入中間物1(100mg,1.0eq.)，加入醋酸(19.2mg,1.0eq.)。室溫下攪拌16h，加入NaBH(OAc)3(203.2mg,3.0eq.)繼續攪拌0.5h.TLC檢測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，攪拌10min，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併後的有機相用飽和鹽水(100mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離提純，得到104B(120mg,93%)。LC-MS(ESI)：m/z=405.2[M+H]+.
第二步：(R)-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(104C)
(R)-1-(1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid
室溫下，將化合物104B(120g，0.3mmol)溶於乙醇(2mL)中，NaOH(2mL，6M的水溶液)，升溫至80℃反應16h。停止反應，將反應液中乙醇旋幹後加入水(2mL)，用鹽酸(2M)將反應液的pH調至6-7，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併後的有機相用飽和鹽水(100mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，得到104C(110mg，95%)。LC-MS(ESI)：m/z=391.4[M+H]+.
第三步：(R)-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1氫-吲哚-3-甲醯胺(化合物104，異構物1和異構物2)
(R)-1-(1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
將化合物104C(110mg,0.28mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)
中，加入HATU(128mg,1.2eq.),DIPEA(72.8mg,2eq.)後加入中間物2(參照WO2019094552製備，92.7mg,1.5eq.)，加完室溫攪拌1小時後加入水(5mL)淬滅反應，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得到的混合物經製備HPLC進一步分離，得到化合物104(異構物1，異構物2)。
製備HPLC分離條件：儀器Waters 2767製備型液相；製備柱SunFire C18 5μm，19*250mm；移動相體系：移動相A乙腈，移動相B：水(含1%TFA)；洗脫梯度：移動相A從5%到50%；異構物1滯留時間13.2min，異構物2滯留時間13.4min。
LC-MS(ESI)：m/z=557.7[M+H]+.
異構物1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.09(s,1H),7.83(d,J=7.7Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.07-7.03(m,2H),5.99(s,1H),4.78-4.65(m,2H),3.22-3.21(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.73(s,3H),2.47(s,3H),2.21(s,3H),1.62(s,3H),1.58-1.54(m,12H),0.90-0.83(m,3H)。
異構物2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.95(s,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.20-7.12(m,1H),7.07-7.03(m,2H),6.00(s,1H),4.73-4.62(m,2H),3.15-3.13(m,1H),2.75-2.73(m,1H),2.71(s,3H),2.43(s,3H),2.15(s,3H),1.58(s,3H),1.56-1.49(m,12H),0.87-0.84(m,3H)。
(R)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-(1-(4-((1-(甲磺醯基)雜氮環丁烷-3-基)胺基)環己基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物106)
(R)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(1-(4-((1-(methylsulfonyl)azetidin-3-yl)amino)cyclohexyl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
將3-N-第三丁氧羰基胺基環丁胺(106A)(0.5g,2.9mmol)，三乙胺(0.35g,3.5mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，並在冰浴下滴加下甲基磺醯氯(0.4g,3.48mmol)，然後室溫下攪拌反應兩小時。反應完成後，將反應冷卻至室溫，用蒸餾水洗滌有機相，分層，有機相減壓濃縮得到目標化合物(106B)，呈白色固體(0.6g，82.6%)。LC-MS(ESI)：m/z=196.1[M-55]+
第二步：
向化合物106B(0.6g，2.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，在室溫下攪拌3小時。反應完成後，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以調節pH值為中性，然後用二氯甲烷萃取。有機相用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到標題化合物106C，呈白色油狀(0.3g，83%)。LC-MS(ESI)：m/z=151.3[M+H]+
第三步：
在單口瓶中，依次加入化合物106C(0.3g，2mmol)，中間物1(0.31g,1mmol)，二氯甲烷(10mL)，乙酸數滴，攪拌反應15分鐘後加入三乙醯氧基硼
氫化鈉(0.64g,3mmol)，繼續室溫下攪拌反應2小時。反應完成後，滴加水(30mL)淬滅反應，殘餘物用二氯甲烷萃取。有機相用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得到目標化合物106D，呈淡黃色固體(0.27g，30.2%)。LC-MS(ESI)：m/z=448.2[M+H]+
第四步：
向化合物106D(0.27g，0.6mmol)在四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶劑中的溶液中添加氫氧化鋰(0.12g，3mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時。反應完成後，將混合物用10%檸檬酸水溶液處理以調節PH=6，然後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用乙醚打漿，得到目標化合物106E，呈白色固體(0.27g，84.1%).LC-MS(ESI)：m/z=434.3[M+H]+
第五步：
(R)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-(1-(4-((1-(甲磺醯基)雜氮環丁烷-3-基)胺基)環己基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物106)
在室溫下，向化合物106E(0.22g，0.51mmol)中依次加入N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，HATU(0.23g,0.61mmol)，N,N-二異丙基乙胺(0.13g，1mmol)，中間物2(0.13g，0.61mmol)，反應在室溫下攪拌3h。反應完成後，將反應混合物用水(30mL)稀釋，並用乙酸乙酯萃取(50mLx2)。合併後的有機相用飽和鹽水(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得到混合物經製備HPLC進一步分離，得到化合物106(異構物1和異構物2)。
異構物1和異構物2的解析條件如下：
儀器：Waters 2767；柱型：SunFire C18 5μm,250*19mm；樣品用
甲醇溶解，移動相：A為1% TFA水溶液，B為乙腈；梯度：移動相B：10%~60%；流速：12mL/min；柱壓：100bar；柱溫：40℃，柱長：254nm；洗脫時間為25min；滯留時間為異構物1為17.5min，異構物2為20.1min；進樣：2mL/次。
異構物1：LC-MS(ESI)：m/z=600.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.8(s,1H),7.84-7.82(m,1H),7.42-7.41(m,1H),7.09-7.03(m,2H),6.0(s,1H),4.76-4.66(m,2H),4.21(s,1H),4.02(s，2H),3.76-3.62(m,3H),3.48(s,1H),2.88(s,3H),2.73(s,3H),2.46(s,3H),2.22(s,4H),1.74-1.55(m,12H).
異構物2：LC-MS(ESI)：m/z=600.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.1(s,1H),7.81-7.79(m,1H),7.42-7.41(m,1H),7.22(s,1H),7.09-7.02(m,2H),6.01(s,1H),4.76-4.66(m,2H),4.01(s,3H),3.76(s,3H),3.48(s,1H),2.67(s,3H),2.73(s,3H),2.48(s,3H),2.22(s,4H),2.12-1.55(m,12H).
1-((R)-1-(4-((1r,3R)-3-羥基環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物107-1)
1-((R)-1-(4-((1r,3R)-3-hydroxycyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
化合物107-1的合成以107-1A和中間物1為起始原料參照化合物
104的合成方法。
LC-MS(ESI)：m/z=537.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.09(s,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.30-7.29(m,1H),7.06-7.01(m,2H),5.99(s,1H),4.80-4.63(m,2H),4.48-4.43(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.57-3.51(m,1H),2.72(s,3H),2.47(s,3H),2.14(s,3H),1.75-1.64(m,10H)，1.55(s,3H),1.17-1.03(m,2H),0.90-0.83(m,3H)。
1-((R)-1-(4-((1s,3S)-3-羥基環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物107-2)
1-((R)-1-(4-((1s,3S)-3-hydroxycyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
化合物107-2的合成以107-2A和中間物1為起始原料參照化合物104的合成方法。
LC-MS(ESI)：m/z=537.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.09(s,1H),7.83(d,1H),7.44(d,1H),7.30-7.29(m,1H),7.06-7.01(m,2H),5.99(s,1H),4.80-4.62(m,2H),4.24-4.19(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.75-3.73(m,1H),2.74(s,3H),2.47(s,3H),2.18(s,3H),
1.76-1.62(m,10H),1.55(s,3H),1.11-1.03(m,2H),0.89-0.83(m,3H)。
2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-((4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環己基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物111)
2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-((4-(oxetan-3-ylamino)cyclohexyl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
室溫下將化合物111A(500.0mg，2.9mmol)加入到DCM(10mL)中，依次加入三苯基膦(1.2g，4.4mmol)，咪唑(395mg，5.8mmol)。0℃，氮氣保護下加入四溴化碳(1.4g，4.4mmol)的DCM(5mL)溶液，反應升至室溫攪拌隔夜。加入水(5mL)，DCM萃取(10mL×3)，有機相用飽和氯化鈉洗(5mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析(PE：EA=10：1 to 5：1)，得到化合物111B(480mg，70%)。LC-MS：m/z=235.1[M+H]+.
第二步：
室溫下將化合物111C(338mg，1.78mol)溶於DMF(10mL)，依次加入碳酸銫(1.7g，5.3mmol)，化合物111B(460mg，1.96mol)，反應升溫至100℃，反應2小時。待反應冷至室溫，過濾，加入水(10mL)，EA萃取(25mL×3)，有機相用飽和氯化鈉洗(5mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析
(PE：EA=10：1 to 4：1)，得到化合物111D(240mg，36%)。LC-MS：m/z=344.3[M+H]+.
第三步：
室溫下將化合物111D(200mg，0.58mol)溶於THF(10mL)中，然後加入鹽酸(6M，3mL)，室溫攪拌隔夜。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(EA)萃取(15mL×3)，有機相依次用飽和碳酸氫鈉洗(15mL×1)，飽和氯化鈉洗(15mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析(PE：EA=10：1 to 2：1)，得到化合物111E(110mg，63%)。LC-MS：m/z=300.2[M+H]+.
第四步：
以化合物111E和3-氧雜環丁胺為原料，按照化合物104的合成方法，得到化合物111。
LC-MS：m/z=509.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.67(br s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.15-7.11(m,1H),7.07-7.04(m,1H),6.00(s,1H),4.84-4.72(m,4H),4.45-4.35(m,2H),4.06-3.91(m,3H),2.75-2.64(m,3H),2.47(s,3H),2.22(s,3H),2.04(s,2H),1.81-1.77(m,1H),1.54-1.38(m,6H),1.13-0.88(m,2H).
2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3基)甲基)-1-((1R)-1-(4-(氧雜環丁-3-基胺基甲醯基)環己基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物118)
2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-((1R)-1-(4-(oxetan-3-ylcarbamoyl)cyclohexyl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
室溫下，將化合物71A(505mg，1.48mmol)溶於乙醇(4mL)中，NaOH(4mL，6M水溶液)，升溫至80℃反應16h。停止反應，將反應液中乙醇旋幹後加入水(2mL)，用鹽酸(2M)將反應液PH調至6-7，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併後的有機相用飽和鹽水(100mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，得到118A(479mg，94.9%)。LC-MS(ESI)：m/z=328.2[M+H]+.
第二步：
化合物118A(479mg,1.46mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，加入HATU(666mg,1.2eq.),DIPEA(379.6mg,2eq.)後加入中間物2(403mg,1.5eq.)，加完室溫攪拌1小時後加入水(10mL)淬滅反應，二氯甲烷(20mL×2)萃取兩次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得到化合物118B(482.5mg,67%)。LC-MS(ESI)：m/z=494.3[M+H]+.
第三步：
在室溫將化合物118B(482.5mg,0.98mmol)溶於THF(3mL)中，然後加入甲酸(3mL)，室溫攪拌隔夜。EA萃取(5mL×3)，合併後的有機相依次用水洗(5mL×1)，飽和碳酸氫鈉洗(5mL×1)，飽和氯化鈉洗(5mL×1)，無水硫酸
鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析(PE：EA=10：1 to 2：1)，得到化合物118C(433mg,92%)。LC-MS(ESI)：m/z=480.3[M+H]+.
第四步：
在室溫將化合物118C(433mg，0.90mmol)溶于第三丁醇(10mL)中，然後依次向反應中加入2-甲基-2-丁烯(630mg，9mmol)，亞氯酸鈉(244mg，2.7mmol)，將磷酸二氫鈉(648mg，5.4mmol)溶于水中(2mL)室溫下將其滴入反應液中，室溫下攪拌2h.加入飽和氯化銨(20mL)淬滅反應，殘餘物用EA萃取(25mL×3)，合併後的有機相依次用水洗(15mL×1)，飽和氯化鈉洗(15mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，得到粗品化合物118D(330mg，收率74%)。LC-MS(ESI)：m/z=496.2[M+H]+.
第六步：化合物118(異構物1和異構物2)
2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3基)甲基)-1-((1R)-1-(4-(氧雜環丁-3-基胺基甲醯基)環己基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-((1R)-1-(4-(oxetan-3-ylcarbamoyl)cyclohexyl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
將化合物118D(150mg,0.3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，依次向其中加入HATU(137mg,1.2eq.),DIPEA(78mg,2eq.)，3-氧雜環丁胺(33mg,1.5eq.)，室溫攪拌1小時後加入水(5mL)淬滅反應，二氯甲烷(20mL×2)萃取兩次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得到的混合物經製備HPLC進一步分離得到化合物118(異構物1，異構物2)。
製備HPLC分離方法：儀器：Waters 2767製備型液相；層析柱：SunFire C18 5μm，19*250mm。移動相A,B組成：移動相A：乙腈移動相B：水
(含1%TFA)，洗脫梯度：移動相A從50%到80%出峰位置：異構物1：14.4min，異構物2：14.6min
LC-MS(ESI)：m/z=551.3[M+H]+.
異構物1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.74(br s,1H),7.82-7.81(m,1H),7.43-7.42(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.08-7.01(m,2H),6.25(s,1H),6.04(s,1H),5.02-4.92(m,2H),4.74-4.66(m,2H),4.47-4.45(m,2H),4.22-4.21(m,1H),
2.6(s,3H),2.48(s,3H),2.35-2.33(m,2H),2.24(s,3H),1.61-1.55(m,5H),1.33-1.25(m,4H),0.90-0.87(m,3H).
異構物2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.70(br s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.11-7.09(m,2H),6.35(s,1H),6.11(s,1H),4.91-4.87(m,2H),4.79-4.60(m,2H),4.50-4.47(m,2H),4.07-4.02(m,1H),2.68(s,3H),2.50(s,3H),2.29(s,3H),2.14-2.10(m,2H),1.58-1.56(m,4H),1.30-1.25(m,5H),0.90-0.87(m,3H).
(R)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-(1-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺基)環己基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物127)
(R)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(1-(4-(3-methyloxetane-3-carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：(R)-1-(1-(4-胺基環己基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(127A)
methyl-(R)-1-(1-(4-aminocyclohexyl)ethyl)-2-methyl-1H-indole-3-
carboxylate(127A)
室溫下將中間物1(1g,3.2mmol)溶於(15mL)DCM中，加入醋酸銨(2.46g,32mmol)室溫下攪拌0.5h。然後加入NaBH(OAc)3(954mg,4.5mmol)繼續攪拌0.5h。TLC檢測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，攪拌10分鐘，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併後的有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離提純，得到127A(480mg,47.8%)。LC-MS(ESI)：m/z=315.2[M+H]+.
第二步：(R)-2-甲基-1-(1-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺基)環己基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(127B)
Methyl-(R)-2-methyl-1-(1-(4-(3-methyloxetane-3-carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-1H-indole-3-carboxylate(127B)
室溫下將3-甲基氧雜環丁烷-3-羧酸(80mg,0.69mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入HATU(314mg,0.83mmol)，DIPEA(180mg,1.4mmol)後加入127A(200mg,0.66mmol)。加完後室溫下繼續攪拌2小時後加入水(5mL)淬滅反應，二氯甲烷(20mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經柱層析分離得到化合物127B(250mg,92.4%)。LC-MS(ESI)：m/z=413.3[M+H]+.
第三步：(R)-2-甲基-1-(1-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺基)環己基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酸(127C)
(R)-2-methyl-1-(1-(4-(3-methyloxetane-3-carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-1H-indole-3-carboxylic acid(127C)
室溫下，將化合物127B(250mg，0.6mmol)溶於乙醇(2mL)中，NaOH(2mL，6M水溶液)，升溫至80℃反應16h。停止反應，將反應液減壓濃縮後除去大部分乙醇，向殘餘物中加入水(2mL)，用鹽酸(2M)將反應液PH調至6-7，
用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併後的有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，得到127C(200mg，82.8%)。LC-MS(ESI)：m/z=399.1[M+H]+.
第四步：(R)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-(1-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺基)環己基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物127)
(R)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(1-(4-(3-methyloxetane-3-carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
化合物7C(200mg,0.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入HATU(228mg,0.6mmol),DIPEA(190mg,1.5mmol)後加入中間物2(110mg,0.6mmol)，加完室溫攪拌2小時後加入水(5mL)淬滅反應，二氯甲烷(20mL×2)萃取兩次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經柱層析分離，得到化合物127(100mg,35.28%)。
LC-MS(ESI)：m/z=565.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.7(brs,1H),7.93-7.71(m,1H),7.45(d,1H),7.20-7.09(m,3H),6.15(s,1H),5.96(d,1H),4.83(t,2H),4.71(q,2H),4.48(d,2H),4.21(t,1H),4.07(s,1H),2.74(s,2H),2.51(s,3H),2.34(s,3H),2.26-2.01(m,3H),1.92(t,2H),1.73-1.70(m,1H),1.67-1.59(m,2H),1.53-1.26(m,4H),0.98-0.86(m,2H).
1-((1R)-1-4-((3,3-二氟環丁基)甲醯胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物129)
1-((1R)-1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)carbamoyl)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-
indole-3-carboxamide
化合物129以中間物118D和3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽為起始原料參考化合物118方法縮合得到。
製備HPLC分離方法：儀器：Waters 2767製備型液相；層析柱：SunFire C18 5μm，19*250mm。移動相A,B組成：移動相A：乙腈移動相B：水(含1%TFA)，洗脫梯度：移動相A從50%到80%，出峰位置：異構物1：13.5min，異構物2：14.6min
LC-MS(ESI)：m/z=585.3[M+H]+.
異構物1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.50(br s,1H),7.70-7.68(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.21-7.16(m,3H),,6.46(s,1H),6.09(s,1H),4.75-4.62(m,2H),4.22-4.20(m,2H),4.08-4.07(m,1H),2.66(s,3H),2.59(s,3H),2.53(s,3H),2.46-2.44(m,1H),2.21-2.15(m,6H),2.01-1.96(m,6H),1.25(s,3H).
異構物2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.52(br s,1H),7.81-7.80(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.08-7.04(m,3H),,6.30(s,1H),6.02(s,1H),4.77-4.63(m,3H),4.25-4.23(m,2H),2.69(s,3H),2.49(s,3H),2.28(s,3H),2..03-2.00(m,5H),1.57-1.55(m,4H),1.29-1.26(m,4H),0.90-0.87(m,3H).
(R)-1-(1-(4-(3-氟二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物182)
(R)-1-(1-(4-(3-fluorobicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamido)cyelohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
室溫下，向中間物1f-1(1.0g,2.8mmol)中加入乙醇(44mL)，再加入氫氧化鉀(1.5g,28mmol)，80℃回流攪拌20h。用6N HCl調pH至5-6，加水和EA萃取，有機相用飽和鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到182A(0.9g,94%)。LC-MS(ESI)：m/z=344.3[M+H]+.
第二步：
室溫下，向中間物2(0.82g,4.45mmol)，化合物182A(0.9g,2.62mmol)中依次加入DMF(10mL)，HATU(1.1g,2.88mmol),N,N-二異丙基乙胺(1.4g,10.5mmol)。室溫攪拌2小時，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和鹽水(10mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得到182B(1.1g,83%)。LC-MS(ESI)：m/z=510.3[M+H]+.
第三步：
室溫下，向182B(1.0g,1.96mmol)中依次加入四氫呋喃(6mL)，6N HCl(6mL)，室溫攪拌20h。減壓濃縮後得到182C(0.8g,89%)。LC-MS(ESI)：m/z=466.3[M+H]+.
第四步：
室溫下，向化合物182C(0.3g,0.64mmor)中依次加入甲醇(10mL)，醋酸銨(0.25g,3.22mmol)，冰乙酸(2滴)，攪拌30分鐘，加入三乙醯基硼氫化鈉(0.28g,1.28mmol)，室溫攪拌16h。滴加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得到182D(0.14g,46.7%)。
第五步：
室溫下，向182D(0.12g,0.26mmol)，3-氟二環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.036g,0.26mmol)中依次加入DMF(4mL)，HATU(0.1g,0.26mmol),N,N-二異丙基乙胺(0.12g,0.78mmol)。室溫攪拌2小時，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和鹽水(10mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物製備分離提純得到化合物182，異構物1(0.02g,13.5%)，化合物182，異構物2(0.04g,27%)。
製備HPLC分離條件：製備儀器W/J0407，製備柱Xbridge C18，移動相體系：乙腈：0.1%乙酸銨水，出峰位置：異構物1：15.05min，異構物2：15.88min。
異構物1： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.75(d,1H),7.45-7.44(d,1H),7.16-7.14(m,2H),6.84(s,1H),6.38(s,1H),5.30(s,1H),4.73-4.72(m,2H),4.07-4.05(m,1H),3.67(s,1H),2.80-2.68(m,3H),2.54(s,3H),2.44(s,3H),2.28(s,6H),2.16-2.10(m,3H),1.72(s,1H),1.60-1.59(d,3H),1.20-1.14(m,2H),1.09-1.03(m,1H),0.95-0.85(m,2H).
LC-MS(ESI)：m/z=579.3[M+H]+.
異構物2： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.72(d,1H),7.47-7.46(d,1H),7.18-7.14(m,2H),6.82(s,1H),6.46(s,1H),5.59(s,1H),4.77-4.68(m,2H),4.22(s,1H),3.99(s,1H),2.80-2.72(m,3H),2.56(s,3H),2.49(s,3H),2.42-2.32(m,7H),1.94-1.83(m,2H),1.71-1.29(m,7H),1.03-1.00(m,1H),0.86-0.82(m,1H).
LC-MS(ESI)：m/z=579.3[M+H]+.
1-((4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)甲基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物183)
1-((4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)methyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
以化合物111E和3,3-二氟環丁基胺鹽酸鹽為原料，按照化合物104的合成方法，得到化合物183(異構物1，異構物2)。
化合物183 異構物1和異構物2的製備分離條件如下：
製備儀器：Waters 2767製備型液相；製備柱：SunFire C185μm，19*250mm；移動相體系：移動相A乙腈，移動相B水(含5mM醋酸銨)；洗脫梯度：移動相A從10%到70%；出峰位置：異構物1：14.43min，異構物2：17.33min。
LC-MS：m/z=543.3[M+H]+.
異構物1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.57(br s,1H),7.81(d,1H),7.35-7.33(m,1H),7.26-7.25(m,1H),7.14-7.10(m,1H),7.07-7.03(m,1H),6.01(s,1H),4.73-4.72(m,2H),3.95-3.94(m,2H),3.27(s,1H),2.82-2.73(m,6H),2.48(s,3H),2.30-2.24(m,4H),1.89(s,1H),1.59-1.26(m,10H).
異構物2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.73(br s,1H),7.82(d,1H),7.37-7.34(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.14-7.11(m,1H),7.07-7.03(m,1H),6.00(s,1H),4.73-4.72(m,2H),3.93-3.91(m,2H),3.33-3.27(m,1H),2.84-2.73(m,5H),2.47-2.40(m,4H),2.33-2.22(m,5H),1.87-1.63(m,6H),1.26-0.96(m,4H).
(R)-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1氫-吲哚-3-磺醯胺(化合物184)
(R)-1-(1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-sulfonamide
第一步：
室溫下，向中間物1f-1(1.0g,2.8mmol)中加入乙醇(44mL)，再加入氫氧化鉀(1.5g,28mmol)，80℃回流攪拌20h。待反應冷至室溫，用6N HCl調PH至5-6，加水和EA萃取，有機相用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到184A(0.9g,94%)。LC-MS(ESI)：m/z=344.2[M+H]+.
第二步：
室溫下，向化合物184A(0.9g,2.6mmol)中加入溴苯(30mL)，165℃攪拌6h。直接用油泵減壓濃縮後殘留物得到184B(0.78g,100%)。LC-MS(ESI)：m/z=300.2[M+H]+.
第三步：
向化合物184B(0.78g,2.6mmol)中加入吡啶(10mL)和吡啶三氧化硫(0.85g,5.2mmol)，氮氣保護，110℃回流攪拌2小時。減壓濃縮後殘留物得
到184C(0.9g,81%)。LC-MS(ESI)：m/z=380.2[M+H]+.
第四步：
室溫下，向184C(0.6g,1.3mmol)中依次加入四氫呋喃(6mL)，6N HCl(6mL)，室溫攪拌20h。減壓濃縮後殘留物得到184D(0.4g,92%)。LC-MS(ESI)：m/z=336.2[M+H]+.
第五步：
室溫下，向化合物184D(0.4g,1.2mmol)中依次加入二氯甲烷(10mL)，4滴DMF，氮氣保護，降溫至0℃，滴加草醯氯(0.46g,3.6mmol，室溫攪拌2小時，滴加水淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相用飽和鹽水(20mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離提純得到184E(0.4g,95%)。LC-MS(ESI)：m/z=350.2[M+H+MeOH-HCl]+.
第六步：
室溫下，向化合物184E(0.04g,0.11mmol)中依次加入二氯甲烷(4mL)，中間物2(0.042g,0.22mmol)，DIEA(0.07g,0.55mmol)。室溫攪拌2小時，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到184F(0.06g,100%)。LC-MS(ESI)：m/z=502.2[M+H]+.
第七步：化合物184(異構物1和異構物2)
(R)-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺
(R)-1-(1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-sulfonamide
室溫下，向化合物184F(0.06g,0.12mmol)中依次加入二氯甲烷(2mL)，3,3-二氟環丁烷-1-胺(0.048g,0.3mmol)，冰乙酸(0.1mL)，室溫攪拌18h，
再加入三乙醯基硼氫化鈉(0.06g,0.24mmol)，室溫攪拌2h。滴加水淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相用飽和鹽水(20mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得到的混合物經製備HPLC進一步分離純化得到化合物184，異構物1和化合物184，異構物2。
製備HPLC分離條件：製備儀器W/J0407，製備柱Xbridge C18，移動相體系：乙腈：0.1%乙酸銨水，出峰位置：異構物1：15.70min，異構物2：18.18min。
異構物1：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 12.12(s,1H),7.99-7.97(d,1H),7.40-7.38(d,1H),7.16-7.06(m,2H),6.30-6.26(t,1H),5.77(s,1H),4.08-4.01(m,3H),3.34-3.29(m,1H),2.83-2.74(m,3H),2.68(s,2H),2.47-2.31(m,6H),2.16-2.11(m,4H),2.06(s,2H),2.03-2.00(m,1H),1.70-1.68(m,1H),1.62-1.60(d,3H),1.28-0.74(m,5H).
異構物2：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 11.97(s,1H),8.00-7.98(d,1H),7.41-7.39(d,1H),7.14-7.06(m,2H),6.32-6.29(t,1H),5.77(s,1H),4.26-4.21(m,1H),4.07-4.05(d,2H),3.28-3.26(m,1H),2.82-2.71(m,6H),2.32-2.28(m,5H),2.18(s,3H),2.08(s,1H),1.78-1.76(m,2H),1.62-1.58(m,5H),1.50-147(m,1H),1.34-1.10(m,3H),0.84-0.80(m,1H).
LC-MS(ESI)：m/z=593.2[M+H]+.
(R)-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-d2)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物185)
(R)-1-(1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
向第三丁醇鈉(16.6g,172mmol)中加入30mL甲苯，用氮氣置換三次。0℃下，滴加化合物185A(5.00g，86mmol)，滴完，控溫0~5℃緩慢滴加二硫化碳(6.6g，86mmol)，滴加完畢後控溫0℃反應4小時。反應完畢後過濾，濾餅乾燥，得到化合物185B(12.8g，粗品)，無需進一步純化直接投入下一步。
第二步：
化合物185B(12.8g，72mmol)溶於100ml甲醇中，緩慢滴加碘甲烷(20.5g，142mmol)滴加完畢後升溫至70℃反應2小時，待反應冷至室溫，減壓濃縮除去甲醇，向殘餘物中加入200mL水，乙酸乙酯(100mLx2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後石油醚結晶，得到化合物185C(5.3g，45%)。LC-MS(ESI)：m/z=163.1[M+H]+
第三步：
化合物185C(5.3g，32.7mmol)和氰基乙醯胺(2.75g，32.7mmol)溶于50mL第三丁醇中，然後加入第三丁醇鉀(4.03g，36.0mmol)，加完後升溫至80℃攪拌12小時，反應完畢後加入水20mL，然後用1N鹽酸調PH=5~6，攪拌30分鐘後過濾，濾餅乾燥得化合物185D(4.6g，78%)。LC-MS(ESI)：m/z
=181.1[M+H]+
第四步：
化合物185D(1.0g，5.5mmol)溶於四氫呋喃(10ml)中，氮氣保護下降溫至0℃，加入四氘鋁鋰(236.0mg，5.6mmol)，加完攪拌30分鐘，緩慢滴加10%氫氧化鈉溶液水溶液(1mL)淬滅反應，將反應液過濾，濾液濃縮，得到化合物185E(0.9g)。LC-MS(ESI)：m/z=187.1[M+H]+
第五步：
化合物185E(0.9g，4.8mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，依次加入三乙胺(0.97g，9.6mmol)，(Boc)2O(1.26g，5.8mmol)，加完室溫反應15小時，反應完畢加入水10mL，殘餘物用乙酸乙酯(50mL X2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後分離得到化合物185F(0.9g，65%)。LC-MS(ESI)：m/z=287.1[M+H]+
第六步：
化合物185F(0.9g，3.1mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氫的二氧六環溶液(5mL)，加完室溫攪拌5小時，反應完過濾，濾餅乾燥得化合物185G(310mg，45%)。LC-MS(ESI)：m/z=187.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,D2O)δ 6.49(s,1H),2.63(s,3H),2.40(s,3H).
第七步：(R)-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-d2)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物185)
(R)-1-(1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-1H-indole-3-carboxamide
室溫下，向中間物104C(0.2g,0.5mmol)，化合物185G(0.23g,
1.03mmol)中依次加入DMF(4mL)，HATU(0.3g,0.75mmol),N,N-二異丙基乙胺(0.2g,1.5mmol)。室溫攪拌2小時，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物柱層析分離提純，得到化合物185(0.1g,35%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.68(s,1H),7.79-7.77(d,1H),7.92-7.90(d,1H),7.09(s,1H),7.06-7.01(t,1H),6.97-6.93(t,1H),6.06(s,1H),3.97-3.92(m,1H),3.49-3.47(m,1H),2.97-2.72(m,5H),2.60(s,3H),2.49(s,3H),2.33(s,3H),2.13-2.10(d,3H),1.87(m,1H),1.66-1.62(m,1H),1.49-1.48(d,4H),1.06-0.91(m,3H),0.71-0.60(m,1H).
LC-MS(ESI)：m/z=559.3[M+H]+.
(R)-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-((甲基-d3)硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物186)
(R)-1-(1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-((methyl-d3)thio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
室溫下，將化合物185B(6.0g，32.8mmol)溶於甲醇(30mL)中，滴加氘代碘甲烷(9.5g,65.6mmol)，70℃回流1小時，減壓濃縮後用矽膠柱層析
分離提純得到186A(1.8g,33%)。LC-MS(ESI)：m/z=169[M+H]+.
第二步：
將化合物186A(1.8g，10.7mmol)溶于第三丁醇(30mL)，加入2-氰基乙醯胺(889mg,10.7mmol)和第三丁醇鈉(1.13g,11.77)。80℃下反應12小時，加入15mL水，用10%鹽酸調節ph=5-6，過濾，用石油醚洗滌濾餅(30mL×2)。乾燥後得到186B(2.2g,100%)。LC-MS(ESI)：m/z=184[M+H]+.
第三步：
將化合物186B(2.2g，10.7mmol)溶于無水四氫呋喃(30mL)中，0℃氮氣保護下滴加硼烷-二甲硫醚的四氫呋喃溶液(2M,42.8mmol，22mL,80℃，回流4小時，冰浴下加入30mL甲醇淬滅，減壓濃縮後得到粗品186C(3.4g,100%)。LC-MS(ESI)：m/z=188[M+H]+.
第五步：
將化合物186C(3.4g，10.7mmol)溶於四氫呋喃(50mL)，加入三乙胺(3.2g，32.1mmol)，然後滴加一縮二碳酸二第三丁酯(3.5g，16.05mmol)，室溫下反應12h。加乙酸乙酯、水萃取，飽和鹽水洗2次，減壓濃縮後用矽膠柱層析分離提純得到186D(2.2g,73%)。LC-MS(ESI)：m/z=288[M+H]+.
第六步：
將化合物186D(2.2g，7.6mmol)溶於氯化氫的二氧六環溶液(50mL)，室溫下反應2小時，減壓濃縮後用二氯甲烷洗滌二次，乾燥後得到186E(1.6g,94%)。LC-MS(ESI)：m/z=224[M+H]+.
第七步：
(R)-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲
基-4-((甲基-d3)硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物186)
(R)-1-(1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-((methyl-d3)thio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
室溫下，向中間物104C(0.2g,0.5mmol)，化合物186E(0.23g,1.03mmol)中依次加入DMF(4mL)，HATU(0.3g,0.75mmol),N,N-二異丙基乙胺(0.2g,1.5mmol)。室溫攪拌2小時，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離提純得到化合物186(0.07g,21%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.49(s,1H),7.82-7.80(d,1H),7.43-7.41(d,1H),7.30-7.28(m,1H),7.09-7.00(m,2H),5.99(s,1H),4.80-4.62(m,2H),4.04-4.00(m,1H),3.33-3.31(m,1H),2.80-2.69(m,5H),2.42-2.30(m,3H),2.21(s,3H),2.16-1.99(m,3H),1.66-1.63(m,1H),1.58-1.56(d,3H),1.28-0.7(m,6H).LC-MS(ESI)：m/z=560[M+H]+.
2-甲基-N-(4-((R)-1-(2-甲基-3-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)乙基)環己基)噻唑-4-甲醯胺(化合物187)
2-methyl-N-(4-((R)-1-(2-methyl-3-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methylcarbamoyl)-1H-indol-1-yl)ethyl)cyclohexyl)thiazole-4-carboxamide
第一步：
將中間物1(1.5g,4.8mmol)溶於乾燥甲醇(20mL)中，加入乙酸銨(400mg,10mmol)和冰醋酸(2mL)。加畢，攪拌3小時後加入三乙醯氧基硼氫化鈉，繼續攪拌反應4小時後，將反應液緩慢倒入水中，碳酸鉀調PH=9後，乙酸乙酯萃取，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離，得到187A(1.4g,92%)。LC-MS(ESI)：m/z=315.2[M+H]+.
第二步：
室溫下將187A(400mg，1.28mmol)和2-甲基噻唑-4-羧酸(186mg，1.3mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，滴入DIEA(400mg，3mmol)，攪拌30分鐘後，加入HATU(0.76g，2mmol)，加畢，室溫攪拌隔夜，將反應液倒入水中，二氯甲烷萃取，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得到187B(260mg，46.2%)。LC-MS(ESI)：m/z=440.2[M+H]+.
第三步：
室溫下將187B(210mg,0.47mmol)溶於乙醇(2mL)和水(2mL)的混合體系中，加入加入氫氧化鈉(480mg,12.0mmol)，升溫至80℃攪拌反應16小時後，反應液濃縮，殘餘物加水稀釋，用稀鹽酸調PH=6-7，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得187C(120mg,60%)。
LC-MS(ESI)：m/z=426.2[M+H]+.
第四步：
將187C(120mg,0.28mmol)和中間物2加入二氯甲烷(2mL)中，滴入DIEA(0.1mL)，加入HATU(150mg,0.4mmol)，室溫攪拌反應2小時後，將反應液用二氯甲烷稀釋，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得到混合物經製備HPLC進一步分離得到化合物187，異構物1和化合物
187，異構物2。
製備HPLC分離條件：儀器Waters 2767製備型液相；製備柱SunFire C18 5μm,19*250mm；移動相體系：移動相A乙腈，移動相B：水(含5mM乙酸銨)；25%-70%梯度洗脫；異構物1滯留時間15.2min，異構物2滯留時間16.1min。
LC-MS(ESI)：m/z=592.2[M+H]+.
異構物1： 1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 11.62(s,1H),8.06(s,1H),7.96-7.90(m,1H),7.75-7.70(m,1H),7.65-7.55(m,2H),7.08-7.02(m,2H),6.12(s,1H),4.45-4.39(m,3H),3.62-3.59(m,1H),2.73(s,3H),2.67(s,3H),2.49(s,3H)2.18(s,3H),1.85-1.75(m,3H),1.67-1.50(m,6H),1.40-1.30(m,1H),1.2-0.9(m,2H).
異構物2： 1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 11.62(s,1H),8.02(s,1H),7.92-7.90(m,1H),7.75-7.73(m,1H),7.64-7.59(m,2H),7.08-7.02(m,2H),6.12(s,1H),4.41-4.39(m,2H),4.17-4.10(m,1H),3.75-3.65(m,1H),2.67(s,3H),2.60(s,3H),2.48(s,3H)2.18(s,3H),2.10-1.85(m,3H),1.62-1.45(m,5H),1.10-0.78(m,4H).
2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-(1-(1-((R))-四氫呋喃-3-羰基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物188)
2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(1-(1-((R)-tetrahydrofuran-3-carbonyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
將化合物188A(15.0g，66.08mmol)溶于無水乙醇中(150mL)，加入醋酸銨(25.0g,330.4mmol)，冰醇酸(1mL)，醋酸硼氫化鈉(28.0g,132.16mmol)，室溫攪拌隔夜。加水淬滅，減壓濃縮去掉有機溶劑，用乙酸乙酯：石油醚=1：1萃取一次，水相用飽和碳酸鈉水溶液調節ph=7-8，然後用二氯甲烷萃取5次，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機相得到188B(5.6g,38%)。LC-MS(ESI)：m/z=229[M+H]+.
第二步：
將化合物188B(5.6g，24.56mmol)溶于第三丁醇(100mL)中，加入2-(2-溴苯基)-3-側氧基丁酸甲酯(6.6g，24.56mmol)，冰醋酸(4.4g,73.68mmol)。100℃攪拌48h，減壓濃縮後用矽膠柱層析分離提純後，得到188C(3.6g，40%)。LC-MS(ESI)：m/z=481[M+H]+.
第三步：
將化合物188C(3.5g，7.3mmol)溶於二氧六環(50mL)中，加入氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(RUPHOS PD G2)(567mg,0.73mmol)，甲醇鈉(591mg，10.95mmol)，氮氣保護，100℃下反應6h。加水淬滅後用乙酸乙酯萃取3次，合併後的有機相用飽和鹽水
洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品化合物，用矽膠柱層析分離提純後，得到化合物188D(2.2g,75%)。LC-MS(ESI)：m/z=401[M+H]+.
第四步：
將化合物188D(2.2g，5.5mmol)溶於甲醇(20mL)中並加入氫氧化鈉溶液水(氫氧化鈉1.1g，27.5mmol；20mL水)，70℃反應隔夜。減壓濃縮除去有機溶劑，用稀鹽酸(2N)調節ph=4~5，然後用乙酸乙酯萃取3次，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到化合物188E(1.8g,84%)。LC-MS(ESI)：m/z=387[M+H]+.
第五步：
將化合物188E(1.8g，4.7mmol)溶於二甲基甲醯胺(30mL)中，依次加入HOBT(770mg，5.7mmol)，EDCI(1.1g,5.7mmol)，中間物2(1.03g,4.7mmol)和三乙胺(1.42g,14.1mmol)，室溫下攪拌4h。加水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，得到粗品化合物，用矽膠柱層析分離提純，得到化合物188F(1.6g,61%)。LC-MS(ESI)：m/z=553[M+H]+.
第六步：
向化合物188F(1.6g，2.9mmol)中加入HCl的二氧六環溶液(4N)，室溫下攪拌2h。濃縮得到得到到化合物188G(1.4g,100%)。LC-MS(ESI)：m/z=453[M+H]+.
第七步：
向(R)-四氫呋喃-3-羧酸(50mg，0.43mmol)中依次加入DMF(10mL)，HATU(190mg,0.5mmol)，化合物188G(160mg,0.33mmol)和DIEA(194mg，1.5mmol)，室溫下攪拌1h。加水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，合併後的有
機相用水洗一次，飽和鹽水洗1次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，得到粗品化合物，用矽膠柱層析分離提純後，通過對掌性解析，得到化合物188，異構物1(20mg,11%)和化合物188，異構物2(20mg，11%)。異構物1和異構物2的解析條件如下：
儀器：MG Ⅱ製備型SFC(SFC-1)；柱型：ChiralPak AS,250×30mm I.D.,10μm；移動相：A為CO2，B為乙醇；梯度：B 40%；流速：60mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；柱長：254nm；時間週期：~7.7min；樣品製備：90mg化合物溶於15mL二氯和甲醇的混合溶劑中；進樣：2mL/次.
異構物1：LC-MS(ESI)：m/z=551[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.64(s,1H),7.78-7.71(m,1H),7.66-7.59(m,2H),7.12-7.00(m,2H),6.12(s,1H),4.44-4.36(m,2H),4.16(s,1H),3.84-3.61(m,4H),3.38-3.30(m,2H),3.29-2.99(m,2H),2.67(s,1H),2.51-2.60(m,3H),2.48(s,3H),2.33-2.20(m,1H),2.19(s,3H),2.05-1.87(m,3H),1.55(d,J=6.8Hz,3H),1.25-0.72(m,3H)
異構物2：LC-MS(ESI)：m/z=551[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.64(s,1H),7.78-7.71(m,1H),7.66-7.59(m,2H),7.12-7.00(m,2H),6.12(s,1H),4.44-4.36(m,2H),4.16(s,1H),3.83-3.58(m,4H),3.38-3.30(m,2H),3.29-2.99(m,2H),2.68(s,1H),2.51-2.60(m,3H),2.48(s,3H),2.33-2.20(m,1H),2.19(s,3H),2.05-1.87(m,3H),1.55(d,J=5.3Hz,3H),1.23-0.75(m,3H).
2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-(1-(1-((S))-四氫呋喃-3-羰基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物189)
2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(1-(1-((S)-tetrahydrofuran-3-carbonyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-ihdole-3-carboxamide
向(S)-四氫呋喃-3-羧酸(50mg，0.43mmol)中依次加入DMF(10mL)，HATU(190mg,0.5mmol)，化合物188G(160mg,0.33mmol)和DIEA(194mg，1.5mmol)，室溫下攪拌1h。加水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，合併後的有機相用水洗一次，飽和鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，得到粗品化合物，用矽膠柱層析分離提純後，通過對掌性解析，得到化合物化合物189，異構物1(20mg,11%)和化合物189，異構物2(20mg，11%)。異構物1和異構物2的解析條件如下：
儀器：MG Ⅱ製備型SFC(SFC-1)；柱型：ChiralPak AS,250×30mm I.D.,10μm；移動相：A為CO2，B為乙醇；梯度：B 40%；流速：60mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；柱長：254nm；時間週期：~7.3min；樣品製備：90mg化合物溶於15mL二氯和甲醇的混合溶劑中；進樣：1mL/次.
異構物1：LC-MS(ESI)：m/z=551[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),7.77-7.68(m,1H),7.65-7.55(m,2H),7.14-6.99(m,2H),6.12(s,1H),4.44-4.35(m,2H),4.17(s,1H),3.82-3.57(m,4H),3.30(s,2H),3.29-3.04(m,2H),2.75-2.64(m,1H),2.62-2.52(m,3H),2.48(s,3H),2.36-2.21(m,1H),2.19(s,3H),2.01-1.89(m,3H),1.55(d,J=5.3Hz,3H),1.27-0.66(m,3H).
異構物2：LC-MS(ESI)：m/z=551[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.64(s,1H),7.84-7.69(m,1H),7.69-7.54(m,2H),7.16-6.86(m,2H),6.12(s,1H),4.44-4.35(m,2H),4.22-4.08(m,1H),3.81-3.58(m,4H),3.30(s,2H),3.28-2.96(m,2H),2.78-2.66(m,1H),2.63-2.53(m,3H),2.48(s,3H),2.36-2.21(m,1H),2.19(s,3H),2.04-1.87(m,3H),1.55(d,J=6.8Hz,3H),1.26-0.85(m,3H).
1-(1-(1-(3-氟二環[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物190)
1-(1-(1-(3-fluorobicyclo[1.1.1]pentane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
向3-氟二環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(56mg，0.43mmol)中依次加入DMF(10mL)，HATU(190mg,0.5mmol)，化合物188G(160mg,0.33mmol)和DIEA(194mg，1.5mmol)，室溫下攪拌1h。加水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，合併後的有機相用水洗一次，飽和鹽水洗一次，乾燥濃縮有機相，得到粗品化合物，用矽膠柱層析分離提純後，通過對掌性解析，得到化合物190，異構物1(20mg,11%)和化合物4，異構物2(20mg,11%)。異構物1和異構物2的解析條件如下：
儀器：MG Ⅱ製備型SFC(SFC-1)；柱型：ChiralPak AS,250×30mm I.D.,10μm；移動相：A為CO2，B為乙醇；梯度：B 40%；流速：60mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；柱長：254nm；時間週期：~5min；樣品製備：100mg化合物溶於15mL二氯和甲醇的混合溶劑中；進樣：2mL/次.
異構物1：LC-MS(ESI)：m/z=565[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.65(s,1H),7.81-7.68(m,1H),7.68-7.53(m,2H),7.13-6.98(m,2H),6.13(s,1H),4.40(s,2H),4.22-3.71(m,2H),3.15-2.91(m,1H),2.76-2.65(m,1H),2.65-2.54(m,3H),2.48(s,3H),2.42
-2.33(m,3H),2.28(s,4H),2.19(s,3H),1.96(s,1H),1.54(d,J=6.7Hz,3H),1.34-1.03(m,2H),0.98-0.69(m,2H).
異構物2：LC-MS(ESI)：m/z=565[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.65(s,1H),7.77-7.69(m,1H),7.66-7.57(m,2H),7.23-6.89(m,2H),6.13(s,1H),4.46-4.37(m,2H),4.20-3.74(m,2H),3.15-2.94(m,1H),2.75-2.66(m,1H),2.63-2.53(m,3H),2.48(s,3H),2.42-2.34(m,3H),2.28(s,4H),2.19(s,3H),1.96(s,1H),1.54(d,J=6.7Hz,3H),1.28-1.16(m,2H),0.96-0.72(m,2H).
(R)-1-(1-(4-甲氧基環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(甲基胺基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物191)
(R)-1-(1-(4-methoxycyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(methylamino)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
零下20攝氏度下，將化合物191A(1g,4.37mmol)溶於濃硫酸(5
mL)中，向其中加入濃硝酸(1mL)，在該溫度下反應半小時。將反應體系傾倒于大量冰中，乙酸乙酯(50mL×2)萃取有機相，合併有機相並用碳酸氫鈉中和有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到化合物191B(1.1g,92%)。LC-MS(ESI)：m/z=275.08[M+H]+.
第二步：
氮氣保護下，化合物191B(1.1g,4.01mmol)溶于無水四氫呋喃(10mL)，降溫-78℃後加入LHMDS(6mL，1M)，半個小時後，再加入1-乙醯基咪唑(573.4mg,5.21mmol)，升溫至室溫反應兩個小時後加入冰水(10mL)淬滅反應，乙酸乙酯(50mL×2)萃取兩次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1)分離得到化合物191C(180mg,82%)。LC-MS(ESI)：m/z=316.1[M+H]+.
第三步：
將化合物191C(1g,3.16mmol)溶于第三丁醇(10mL)，依次向其中加入中間物1c(570mg,3.08mmol)和醋酸(1mL)，90℃反應隔夜。旋幹溶劑所得粗產物經柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1)分離得到191D(890mg,58%)。LC-MS(ESI)：m/z=484.4[M+H]+.
第四步：
化合物191D(15.0g,37.31mmol)溶於二氧六環(150mL)，依次向其中加入Ru-Phos(3.5g,7.46mmol)，甲醇鈉(2.5g,74.62mmol)以及2nd Gen Ruphos預催化劑(2.9g,3.73mmol)，氮氣保護下，升溫至80℃反應隔夜。待反應冷至室溫，向其中加入水(40mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取兩次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1)分離得到化合物191E(11.0mg,88%)。LC-MS(ESI)：m/z=403.2[M+H]+.
第五步：
化合物191E(1.0g,2.49mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，向其中加入鹽酸溶液(10mL，6M)，室溫反應隔夜。將反應液倒入水(40mL)中，乙酸乙酯(50mL×2)萃取兩次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)分離得到化合物191F(700mg,80%)。LC-MS(ESI)：m/z=359.4[M+H]+.
第六步：
化合物191F(850mg,2.37mmol)溶於甲醇(8mL)，向其中加入硼氫化鈉(135mg，3.56mmol)，室溫反應隔夜。加入水(40mL)淬滅反應，殘餘物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取兩次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：2)分離得到化合物191G(680mg,80%)。LC-MS(ESI)：m/z=361.4[M+H]+.
第七步：
化合物191G(680mg,2.37mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，向其中加入NaH(948mg，23.70mmol)，碘甲烷(3.4g，23.70mmol)，室溫反應隔夜。加入水(40mL)淬滅反應，殘餘物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)分離得到化合物191H(488mg,81%)。LC-MS(ESI)：m/z=375.4[M+H]+.
第八步：
化合物191H(488mg,1.30mmol)溶於甲醇(5mL)，向其中加入鈀碳(50mg，10%)，室溫下使用氣球加氫反應兩個小時。過濾除去催化劑，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到化合物191I(418mg,93%)。LC-MS(ESI)：m/z=345.4[M+H]+.
第九步：
化合物191I(418mg,1.21mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，向其中加入三乙胺(244mg，2.42mmol)，(Boc)2O(690mg，1.82mmol)，室溫下反應兩個小時。將反應液倒入水(40mL)中，乙酸乙酯(50mL×2)萃取兩次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)分離得到化合物191J(424mg,80%)。LC-MS(ESI)：m/z=445.5[M+H]+.
第十步：
化合物191J(424mg,0.96mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，0℃向其中加入氫化鈉(384mg，9.6mmol)，碘甲烷(1.5g，9.6mmol)，升溫室溫下反應兩個小時。加水淬滅反應，乙酸乙酯(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)分離得到化合物191K(380mg,86%)。LC-MS(ESI)：m/z=459.6[M+H]+.
第十一步：
化合物191K(380mg,0.83mmol)溶於四氫呋喃(5mL)、水(5mL)和甲醇(5mL)，向其中加入氫氧化鉀(465mg，8.3mmol)，升溫回流反應隔夜。加水淬滅反應，乙酸乙酯(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物191L粗品(267mg)。LC-MS(ESI)：m/z=445.6[M+H]+.
第十二步：
化合物191L粗品(267mg)溶於二氯甲烷(5mL)，向其中加入DIPEA(405mg，1.66mmol)和HATU(410mg，1.08mmol)，反應十分鐘後，再向其中加入中間物2(418mg,1.21mmol)，室溫反應一個小時。加水淬滅反應，殘餘物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃
縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)分離得到化合物191M(320mg，兩步收率63%)。LC-MS(ESI)：m/z=611.8[M+H]+.
第十三步：
化合物191M(320mg,0.52mmol)溶於甲醇(5mL)，向其中加入鹽酸甲醇溶液(5mL)，室溫反應一個小時。減壓濃縮後柱層析分離得到粗產物，粗產物經製備HPLC進一步分離得到化合物191，異構物1(100mg,37%)和化合物191，異構物2(7mg,2.6%)
製備HPLC分離條件：製備儀器W/J0407，製備柱Xbridge C18，移動相體系：乙腈：0.1%乙酸銨水，出峰位置：異構物1：3.427min，異構物2：3.488min。
異構物1：
LC-MS(ESI)：m/z=511.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.27(d,1H),7.18(t,1H),7.05(d,1H),6.53(d,1H),5.98(s,1H),4.70(t,2H),3.99(d,1H),3.30(s,3H),3.13-2.94(m,2H),2.76(s,3H),2.66(s,3H),2.46(s,3H),2.19(s,3H),2.11(d,3H),1.85(d,1H),1.55(d,3H),1.37-1.16(m,2H),1.08(t,2H),0.93(q,1H),0.90-0.69(m,1H).
異構物2：
LC-MS(ESI)：m/z=511.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.92(s,1H),7.54(d,1H),7.31(d,1H),6.47(s,1H),4.69(d,2H),4.14(d,1H),3.41(s,1H),3.27(s,3H),3.09(s,3H),2.68(s,2H),2.55(s,3H),2.47(s,3H),2.14(s,1H),2.02(d,1H),1.75(dd,2H),1.56(d,3H),1.44(q,2H),1.26(d,2H),1.10(t,2H),0.88(t,1H),0.70(s,1H).
(R)-1-(1-(4-甲氧基環己基)乙基)-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
(化合物192)
(R)-1-(1-(4-methoxycyclohexyl)ethyl)-2-methyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
0℃下，將化合物192A(5g,17.06mmol)溶於甲醇(50mL)，向其中加入二氯亞碸(5mL)，在該溫度下反應半小時。將反應體系傾倒于大量冰中，殘餘物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併後的有機相飽和碳酸氫鈉水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到化合物192B(5.2g,99%)。LC-MS(ESI)：m/z=308.9[M+H]+.
第二步：
氮氣保護下，化合物192B(5.2g,16.93mmol)溶于無水四氫呋喃(50mL)，-78℃下加入LHMDS(20mL，1M)，滴加完畢後攪拌半個小時，加入
化合物1-乙醯基咪唑(2.2g,20mmol)，反應升溫至室溫攪拌2h。加入冰水(50mL)淬滅反應，殘餘物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取兩次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1)分離得到化合物192C(4.5g,72%)。LC-MS(ESI)：m/z=350.9[M+H]+.
第三步：
將化合物192C(560mg,3.16mmol)溶于第三丁醇(10mL)中，依次向其中加入化合物1c(570mg,3.16mmol)和醋酸(1mL)，90℃反應隔夜。降壓濃縮除去反應溶劑，殘餘物經柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1)分離得到化合物192D(720mg,50%)。LC-MS(ESI)：m/z=518.0[M+H]+.
第四步：
將化合物192D(3.2g,6.19mmol)溶於二氧六環(15mL)和水(15mL)中，依次向其中加入K3PO4(1.9g,9.28mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.5g,6.8mmol)以及Pd(PPh3)2Cl2(560mg,0.6mmol)，氮氣保護下，升溫至100℃反應隔夜。待反應冷至室溫，乙酸乙酯(50mL×2)萃取殘餘物，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)分離得到化合物192E(2.4g,75%)。LC-MS(ESI)：m/z=518.2[M+H]+.
第五步：
化合物192E(2.4g,1.8mmol)溶於二氧六環(30mL)，依次向其中加入Ru-Phos(425g,0.36mmol)，甲醇鈉(169g,2.7mmol)以及2nd Gen Ruphos預催化劑(419g,0.18mmol)，氮氣保護下，升溫至80℃反應隔夜。待反應冷至室溫，加入50mL水，殘餘物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併後的有機相，用無水
硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)分離得到化合物192F(1.7g,88%)。LC-MS(ESI)：m/z=438.2[M+H]+.
第六步：
化合物192F(1.7g,1.6mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，向其中加入鹽酸溶液(20mL，6M)，室溫反應隔夜。乙酸乙酯(50mL×2)萃取反應液，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)分離得到化合物192G(1.4g,91%)。LC-MS(ESI)：m/z=394.2[M+H]+.
第七步：
化合物192G(1.4g,1.5mmol)溶於甲醇(15mL)，向其中加入硼氫化鈉(135mg，3mmol)，室溫反應隔夜。加入50mL水淬滅反應，殘餘物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：2)分離得到化合物192H(1.3g,80%)。LC-MS(ESI)：m/z=396.2[M+H]+.
第八步：
將化合物192H(1.3g,1.18mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，向其中加入NaH(472mg，11.8mmol)，碘甲烷(1.8g，11.8mmol)，室溫反應隔夜。加入50mL水淬滅反應，殘餘物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)分離得到化合物192I(1.1g,82%)。LC-MS(ESI)：m/z=410.2[M+H]+.
第九步：
化合物192I(1.1g,0.97mmol)溶於四氫呋喃(5mL)、水(5mL)和甲醇(5mL)，向其中加入氫氧化鉀(541mg，9.7mmol)，升溫回流反應隔夜。加水
淬滅反應，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到化合物192J粗品(1.3g)。LC-MS(ESI)：m/z=395.2[M+H]+.
第十步：
化合物192J粗品(1.3g)溶於二氯甲烷(10mL)，向其中加入DIPEA(250mg，1.94mmol)和HATU(480mg，1.26mmol)，反應十分鐘後，再向其中加入中間物2(418mg,1.94mmol)，室溫反應一個小時。乙酸乙酯(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：2)分離得到粗產物經製備HPLC分離純化得到化合物192，異構物1(45mg,19%)和化合物192，異構物2(15mg,7%)。
製備HPLC分離條件：製備儀器W/J0407，製備柱Xbridge C18，移動相體系：乙腈：0.1%乙酸銨水，出峰位置：異構物1：4.176min，異構物2：4.172min。
異構物1：LC-MS(ESI)：m/z=562.8[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 12.68(s,1H),7.96(s,1H),7.73(s,1H),7.56(s,2H),7.42(d,1H),7.20(d,1H),5.96(s,1H),4.72(s,2H),4.03(s,1H),3.77(s,3H),3.30(s,3H),3.05(t,1H),2.71(s,3H),2.47(s,3H),2.18(s,1H),2.09(s,4H),1.85(d,1H),1.60(d,3H),1.25(q,2H),1.09(d,2H),0.92(dd,1H),0.85-0.71(m,1H).
異構物2：LC-MS(ESI)：m/z=562.7[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.98(s,1H),7.78(s,1H),7.60(s,1H),7.50(s,1H),7.43(d,1H),7.21(d,1H),5.97(s,1H),4.72(s,2H),3.81(s,3H),3.30(s,3H),3.06(s,1H),2.71(s,3H),2.47(s,3H),2.14(s,4H),1.86(d,2H),1.71(s,3H),1.37-1.17(m,4H),1.09(d,4H),0.91-0.79(m,4H).
1-(1-(3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物193)
1-(1-(3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
在250mL的單口瓶中加入氫化鈉(1.0g,26.0mmol)和THF(30mL)，冰浴中滴加三乙基2-膦醯基丙酯(6.2g,26.0mmol)的THF(25mL)溶液，攪拌1h，滴加3-苄基-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-酮的THF(25mL)溶液，室溫攪拌隔夜，用水溶液(100mL)洗滌，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析(PE：EA=10：1)得化合物193B(4.4g，89%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=286.2[M+H]+.
第二步：
在100mL的單口瓶中加入193B(4.4g,15.0mmol)，甲醇(40mL)溶解，加入10%鈀碳(1g)，氫氣置換三次，室溫反應隔夜，濃縮得淺黃色油狀物193C(3.0g，99%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=198.2[M+H]+.
第三步：
在100mL的單口瓶中加入193C(3.0g,15.0mmol)和DCM(20
mL)，加入三乙胺(2.3g,23.0mmol)和CBZOSu(4.2g,17.0mmol)，室溫攪拌隔夜，用水溶液(20mL)洗滌，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析(PE：EA=4：1)得黃色油狀物193D(4.0g，79%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=332.3[M+H]+.
第四步：
在100mL的單口瓶中加入193D(4.0g,12.0mmol)、THF(15mL)、MeOH(15mL)和水(15mL)，加入氫氧化鋰(0.87g,36.0mmol)，室溫攪拌5h，用HCl(2M)調節pH到3-4，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得無色油狀物193E(3.5g，96%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=304.1[M+H]+.
第五步：
在100mL的單口瓶中加入193E(3.5g,12.0mmol)，第三丁醇(30mL)溶解，加入三乙胺(1.8g,17.0mmol)和DPPA(4.8g,17.0mmol)，85度攪拌隔夜，反應液濃縮，加入水(50mL)，EA(50mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析(PE：EA=6：1)得黃色油狀物，DCM(17mL)和TFA(5mL)溶解，室溫攪拌2h，反應液濃縮，DCM(50mL)溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得無色油狀物193F(1.7g，54%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=275.2[M+H]+.
第六步：
在100mL的單口瓶中加入193F(1.7g,6.2mmol)，第三丁醇(15mL)溶解，加入2-(2-溴苯基)-3-側氧基丁酸甲酯(2.5g,9.3mmol)、乙酸(0.48g,8.1mmol)，85℃攪拌隔夜，濃縮，加入二氯甲烷(50mL)溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至鹼性，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離(PE：EA=5：1)得黃色固體
193G(1.1g，收率34%)。LC-MS(ESI)：m/z=527.2[M+H]+.
第七步：
在100mL的單口瓶中加入193G(1.1g,2.1mmol)，二氧六環(10mL)溶解，加入甲醇鈉(0.17g,3.1mmol)、Ruphos(0.19g,0.42mmol)、2nd Gen Ruphos預催化劑(0.32g,0.42mmol)，氮氣保護中，100℃攪拌6h，經矽藻土過濾，水(30mL)稀釋，EA(30mL×2)萃取，合併有機相，乾燥，柱層析分離(PE：EA=3：1)得黃色固體193H(0.52g，收率56%)。
LC-MS(ESI)：m/z=447.3[M+H]+.
第八步：
在100mL的單口瓶中加入193H(0.30g,0.67mmol)、THF(2mL)、MeOH(2mL)和水(2mL)，加入氫氧化鉀(0.38g,6.7mmol)，70℃攪拌16h，用HCl(2M)調節pH到3-4，EA萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得無色油狀物193I(0.24g，83%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=433.3[M+H]+.
第九步：
在100mL的單口瓶中加入193I(0.24g,0.55mmol)，DCM(10mL)溶解，加入三乙胺(0.17g,1.7mmol)和HATU(0.25g,0.67mmol)，室溫攪拌0.5h,加入中間物2(0.11g,0.58mmol)，室溫攪拌16h，反應液加入水(10mL)，DCM(10mL×2)萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析(DCM：MeOH=10：1)分離得黃色固體193J(0.10g，30%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=599.3[M+H]+.
第十步：
在50mL的單口瓶中加入起始物質193J(0.10g,0.17mmol)，乙酸(3mL)溶解，加入HBr(冰乙酸溶液，3mL)，室溫攪拌1h，反應液加水(10mL)稀
釋，EA(10mL)萃取除去雜質。水相用飽和碳酸氫鈉溶液調解pH到8-9，(DCM：MeOH=6：1，20mL×3)萃取，合併有機相，濃縮，HPLC分離得白色固體化合物193(20mg，30%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=465.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85-7.70(m,1H),7.37-7.29(m,1H),6.95(tt,2H),6.06(s,1H),5.01(m,1H),4.64(m,1H),4.48一4.34(m,2H),3.59-3.38(m,2H),3.06(m,1H),2.85(d,1H),2.74(s,3H),2.50(d,3H),2.38(s,2H),2.33(d,2H),2.00(s,3H),1.72(t,1H),1.54(d,2H),1.32-1.23(m,1H).
1-(1-(3-乙醯基-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-醯胺(化合物194)
1-(1-(3-acetyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
在100mL的單口瓶中加入化合物193(0.04g,0.086mmol)，DCM(5mL)溶解，加入三乙胺(0.017g,0.17mmol)和乙醯氯(8mg,0.10mmol)，室溫攪拌2h，反應液加入水(10mL)，DCM(10mL×2)萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得化合物194(5mg，10%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=507.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.77-7.68(m,1H),7.61-7.48(m,1H),7.24-7.02(m,2H),6.29(s,1H),4.88(dd,1H),4.68-4.54(m,2H),3.89(t,1H),3.82-3.43(m,3H),2.78-2.66(m,4H),2.53(s,5H),2.30(s,3H),2.11(s,2H),1.98(d,1H),1.71-1.56(m,4H),1.46-1.28(m,1H).
2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲
基)-1-(1-(3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物195)
2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(1-(3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
在50mL的單口瓶中加入193H(0.22g,0.49mmol)，MeOH(5mL)溶解，加入10%鈀碳(0.1g)，室溫攪拌2h，經矽藻土過濾，濃縮得195A(0.15g，100%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=313.2[M+H]+.
第二步：
在50mL的單口瓶中加入195A(0.15g,0.48mmol)，DME(5mL)溶解，加入碳酸銫(0.31g,0.96mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.17g,0.72mmol)，80度攪拌4h，反應液加入水(10mL)，EA(10mL×2)萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離(PE：EA=3：1)，得到195B(0.14g，74%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=395.3[M+H]+.
第三步：
在50mL的單口瓶中加入195B(0.14g,0.35mmol)、THE(3mL)、MeOH(3mL)和水(3mL)，加入氫氧化鉀(0.20g,3.5mmol)，70度攪拌16h，用HCl(2
M)調節pH到3-4，EA萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得淺黃色固體195C(0.13g，96%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=381.2[M+H]+.
第四步：
在100mL的單口瓶中加入195C(0.12g,0.32mmol)，DCM(5mL)溶解，加入三乙胺(0.1g,0.95mmol)和HATU(0.14g,0.38mmol)，室溫攪拌0.5h，加入中間物2(0.076g,0.41mmol)，室溫攪拌16h，反應液加入水(10mL)，DCM(10mL×2)萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，HPLC分離冷凍乾燥得白色固體化合物195(60mg，30%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=547.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.71(dd,1H),7.64-7.46(m,1H),7.25-6.98(m,2H),6.29(s,1H),4.90-4.82(m,1H),4.61(d,2H),3.28-3.18(m,4H),3.02(dd,1H),2.79-2.67(m,5H),2.53(s,3H),2.43-2.32(m,2H),2.30(d,3H),1.64(d,3H),1.60-1.48(m,2H).
(R)-6-乙醯胺基-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物196)
(R)-6-acetamido-1-(1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
將196A(15g，68.18mmol)溶於DMF(30mL)，加入乙醯乙酸乙酯(8.87g，68.18mmol)，再加入碳酸鉀(18.8g，136.36mmol)，室溫攪拌4h。加水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(70mL×3)萃取，合併有機相，用水(100mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮得到淺黃油狀物粗品196B(21g)。LC-MS(ESI)：m/z=331.1[M+H]+.
第二步：
將粗品196B(10g,30.29mmol)溶于第三丁醇(30mL)，加入1c(5.61g，30.29mmol)，冰醋酸(0.91g,15.15mmol)，加熱至回流攪拌隔夜。濃縮柱層析，得到淺黃油色固體196C(5.1g)。LC-MS(ESI)：m/z=498.4[M+H]+.
第三步：
將化合物196C(3.1g,6.2mmol)溶於1,4-二氧六環(20mL)，加入
2nd Gen Ruphos預催化劑((2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)二氯化鈀(II))(0.97g,1.2mmol)，Ruphos(2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(0.58g，1.2mmol)，再加入甲醇鈉(0.67g，12mmol)，回流攪拌隔夜。濃縮柱層析，得到淺黃色固體196D(1.2g)。LC-MS(ESI)：m/z=417.5[M+H]+.
第四步：
將化合物196D(1g,2.40mmol)溶於甲醇(15mL)中，加入鈀碳(1.5g)，氫氣環境，室溫反應隔夜。抽濾，濾液旋幹，得黃色固體196E(0.96g)。LC-MS(ESI)：m/z=387.2[M+H]+.
第五步：
將化合物196E(700mg,1.81mmol)，溶於二氯甲烷(10mL)中，加入乙醯氯(156mg,1.99mmol)，三乙胺(367mg,3.62mmol)，室溫反應隔夜。加水(30mL)洗，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得黃色固體粗品196F(800mg)。LC-MS(ESI)：m/z=429.2[M+H]+.
第六步
將粗品196F對掌性解析，得所需構型196G(400mg)。
將粗品1d(750mg)進行對掌性製備，製備條件為：儀器：MG Ⅱ製備型SFC(SFC-1)；層析柱：ChiralPAK AD-H,250×20mm I.D.,5μm。製備型層析條件：a.移動相A,B組成：移動相A：CO2移動相B：乙醇。梯度洗脫，移動相B含量10%；流量25ml/min。洗脫時間22min。滯留時間為18min的組分即為196G(400mg)。LC-MS(ESI)：m/z=429.2[M+H]+.
第七步：
將化合物196G(350mg,0.82mmol)，溶於THF/HCl(6mol/L)=1/1
混合溶劑(10mL)中，室溫反應隔夜。加水(30mL)洗，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得黃色固體粗品196H(300mg)。LC-MS(ESI)：m/z=385.2[M+H]+.
第八步：
將化合物196H(160mg,0.42mmol)溶於DCM(6mL)中，加入二氟環丁胺鹽酸鹽(54mg,0.50mmol)，冰醋酸3d，室溫反應3h，加入三乙醯基硼氫化鈉(176mg,0.83mmol)，室溫反應3h，加水(30mL)洗，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得黃色固體粗品196I(230mg)。LC-MS(ESI)：m/z=476.2[M+H]+.
第九步：
將化合物196I(230mg,0.48mmol)溶於THF/MeOH/H2O=1/1/1混合溶劑(6mL)中，加入氫氧化鋰(232mg,9.67mmol)，回流反應兩天，加稀酸至pH=4左右，加水(10mL)稀釋，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得棕色粗品196J(260mg)。LC-MS(ESI)：m/z=448.2[M+H]+.
第十步：
將化合物196J(230mg,0.51mmol)，中間物2,HATU(181mg,0.77mmol),DIEA(133mg,1.03mmol)，DCM(10mL)溶解，室溫反應4h，加水(10mL)洗，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得棕色粗品，進一步通過製備HPLC純化得到化合物196，異構物1和化合物196，異構物2。
製備HPLC條件為：儀器：Waters 2767製備型液相；層析柱：XBridge C18 5μm，19*250mm。樣品用乙腈溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：a.移動相A,B組成：移動相A：乙腈移動相B：水(含1%TFA)。梯度洗脫，移動相A含量從10%-46%，時間12min；流量12ml/min。洗脫時間
16min。
滯留時間為12.20min的組分即為化合物196，異構物1(5.2mg)。
LC-MS(ESI)：m/z=614.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.31(s,1H),4.60(s,2H),4.32-4.28(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.13-3.02(m,3H),2.91-2.81(m,3H),2.70-2.64(m,3H),2.54(s,3H),2.31(s,3H),2.14(s,3H),1.99-1.93(m,3H),1.66-1.57(m,5H),1.31-1.29(m,1H),1.12-0.97(m,3H).
滯留時間為12.62min的組分即為196，異構物2(5.0mg)。
LC-MS(ESI)：m/z=614.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),6.31(s,1H),4.60(s,2H),4.19-4.14(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.13-3.06(m,3H),2.82-2.76(m,3H),2.59(s,3H),2.54(s,3H),2.31-2.15(m,8H),1.91-1.84(m,1H),1.63-1.61(m,3H),1.49-1.40(m,1H),1.33-0.97(m,6H).
(R)-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-5-氟-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物197)
(R)-1-(1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-5-fluoro-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
將原料197A(5g，21.46mmol)溶於MeOH(30mL)中，加入二氯亞碸(3.83g，32.19mmol)，回流反應4h。濃縮除去甲醇，加水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(70mL×3)萃取，合併後的有機相，用水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮得到黃色粗品197B(5g)。LC-MS(ESI)：m/z=247.0[M+H]+.
第二步：
將粗品197B(5g,20.24mmol)溶於THF(30mL)中，-78℃加入LDA(30mL,30mmol),-78℃反應1h後，加入1-咪唑-1-丙酮(2.45g，22.26mmol)，自動升溫至室溫反應隔夜。加水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(70mL×3)萃取，合併後的有機相，用水(100mL)洗滌。無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮後得到黃色粗品197C(6g)。LC-MS(ESI)：m/z=290.0[M+H]+.
第三步：
將粗品197C(3g,10.38mmol)溶于第三丁醇(30mL)，加入1c(2g，10.80mmol)，冰醋酸(1mL)，加熱至回流攪拌隔夜。濃縮柱層析，得到淺黃油色固體197D(5.1g)。LC-MS(ESI)：m/z=456.1[M+H]+.
第四步：
將化合物197D(3g,6.58mmol)溶於1,4-二氧六環(20mL)，加入2nd Gen Ruphos預催化劑(1.02g,1.32mmol)，Ruphos(0.61g，1.32mmol)，再加入甲醇鈉(0.71g，13.15mmol)，回流攪拌隔夜。濃縮柱層析，得到淺黃色固體197E(850mg)。LC-MS(ESI)：m/z=376.1[M+H]+.
第五步：
將粗品197E(1.9g)進行對掌性製備，製備條件為：儀器：MG Ⅱ製備型SFC(SFC-1)；層析柱：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,5μm。製備層析條件：a.移動相A,B組成：移動相A：CO2移動相B：乙醇。梯度洗脫，移動相B含量30%；流量60mL/min。洗脫時間7.7min。滯留時間為5.7min的組分即為197F(1.3g)。LC-MS(ESI)：m/z=376.1[M+H]+.
第六步：
將化合物197F(600mg,1.60mmol)，溶於THF/HCl(6mol/L)=1/1混合溶劑(10mL)中，室溫反應隔夜。加水(30mL)洗，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得黃色固體粗品197G(520mg)。LC-MS(ESI)：m/z=332.2[M+H]+.
第七步：
將化合物197G(520mg,1.57mmol)溶於DCM(6mL)中，加入二
氟環丁胺鹽酸鹽(226mg,1.57mmol)，冰醋酸(48mg,0.78mmol)，室溫反應3h，加入三乙醯基硼氫化鈉(665mg,3.14mmol)，室溫反應3h，加水(30mL)洗，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得黃色固體粗品197H(500mg)。LC-MS(ESI)：m/z=423.3[M+H]+.
第八步：
將化合物197H(500mg,1.18mmol)溶於THF/MeOH/H2O=1/1/1混合溶劑(6mL)中，加入氫氧化鉀(664mg,11.83mmol)，回流反應隔夜，加稀酸至pH=4左右，加水(10mL)稀釋，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併後的有機相用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得棕色粗品197I(400mg)。LC-MS(ESI)：m/z=409.2[M+H]+.
第九步：
將化合物197I(100mg,0.24mmol)，中間物2(90mg,0.49mmol),HATU(140mg,0.37mmol),DIEA(95mg,0.73mmol)，DCM(10mL)溶解，室溫反應4h，加水(10mL)洗，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併後的有機相用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到的棕色粗品經製備HPLC分離得到化合物197，異構物1和化合物197，異構物2。
HPLC製備條件為：儀器：Waters 2767製備型液相；層析柱：XBridge C18 5μm，19*250mm。樣品用乙腈溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：a.移動相A,B組成：移動相A：乙腈移動相B：水(含1%TFA)。梯度洗脫，移動相A含量從5%-50%，時間15min；流量12ml/min。洗脫時間20min。
滯留時間為16.80min的組分即為197，異構物1(30.0mg)。
LC-MS(ESI)：m/z=575.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.56-7.52(m,1H),7.44-7.41(m,1H),6.91-6.86(m,1H),6.34-6.32(m,1H),4.60(s,2H),4.35-4.31(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.13-3.01(m,3H),2.93-2.80(m,2H),2.71-2.64(m,3H),2.55-2.46(m,4H),2.32(s,3H),2.01-1.92(m,3H),1.63-1.61(m,6H),1.12-1.00(m,2H).
滯留時間為17.2min的組分即為197，異構物2(32.0mg)。
LC-MS(ESI)：m/z=575.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56-7.53(m,1H),7.44-7.42(m,1H),6.90-6.86(m,1H),6.33-6.32(m,1H),4.60(s,2H),4.21-4.15(m,1H),3.88-3.83(m,1H),3.13-3.05(m,3H),2.86-2.72(m,3H),2.59-2.55(m,5H),2.32-2.19(m,6H),1.91-1.88(m,1H),1.63-1.61(m,3H),1.51-1.42(m,1H),1.29-0.97(m,4H).
(R)-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-5-氟-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-d2)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物198)
(R)-1-(1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-5-fluoro-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-1H-indole-3-carboxamide
將化合物197I(100mg,0.24mmol),185G(90mg,0.49mmol),HATU(140mg,0.37mmol),DIEA(95mg,0.73mmol)，DCM(10mL)溶解，室溫反應4h，加水(10mL)洗，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併後的有機相用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得棕色粗品化合物198(120mg)，經製備HPLC進一步分離得到化合物198，異構物1和化合物198，異構物2。
HPLC製備條件為：儀器：Waters 2767製備型液相；層析柱：
XBridge C18 5μm，19*250mm。樣品用乙腈溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：a.移動相A,B組成：移動相A：乙腈移動相B：水(含1%TFA)。梯度洗脫，移動相A含量從5%-50%，時間15min；流量12ml/min。洗脫時間20min。
滯留時間為16.80min的組分即為化合物198，異構物1(31mg)。
LC-MS(ESI)：m/z=577.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.55-7.51(m,1H),7.43-7.41(m,1H),6.89-6.85(m,1H),6.30(s,1H),4.16-4.11(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.82-2.71(m,3H),2.58-2.48(m,6H),2.45-2.38(m,2H),2.31(s,3H),2.19-1.95(m,3H),1.77-1.73(m,1H),1.61-1.59(m,3H),1.29-1.17(m,2H),0.97-0.88(m,3H).
滯留時間為17.2min的組分即為化合物198，異構物2(62mg)。
LC-MS(ESI)：m/z=577.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61-7.40(m,2H),6.88-6.84(m,1H),6.30(s,1H),4.32-4.28(m,1H),3.30-3.24(m,1H),2.79-2.74(m,3H),2.63(s,2H),2.54(s,3H),2.45-2.30(m,6H),1.94-1.57(m,8H),1.44-1.35(m,2H),1.13-1.08(m,1H),0.84-0.80(m,1H).
(R)-5-乙醯胺基-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物199)
(R)-5-acetamido-1-(1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
在50mL的單口瓶中加入191E(1.0g,2.5mmol)、THF(5mL)、MeOH(5mL)和水(5mL)，加入氫氧化鈉(1.0g,25.0mmol)，70度回流攪拌16h，用HCl(2M)調節pH到3-4，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得無色油狀物199A(0.9g，90%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=389.3[M+H]+.
第二步：
在50mL的單口瓶中加入199A(0.9g,2.3mmol)，DCM(10mL)溶解，加入三乙胺(0.7g,7.0mmol)和HATU(1.1g,2.8mmol)，室溫攪拌0.5h，加入中間物2(0.45g,2.4mmol)，室溫攪拌16h，反應液加入水(10mL)，DCM(10mL×2)萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析(DCM：MeOH=10：1)分離得黃色固體199B(0.60g，47%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=555.3[M+H]+.
第三步：
在50mL的單口瓶中加入199B(0.6g,1.0mmol)，甲醇(10mL)溶解，加入鐵粉(0.3g，5.0mmol)和氯化銨(0.6g，10.0mmol)，70度反應3h，經矽藻土過濾，濃縮得黃色固體199C(0.5g，90%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=525.3[M+H]+.
第四步：
在50mL的單口瓶中加入199C(0.5g,0.95mmol)，DCM(10mL)溶解，加入三乙胺(0.14g,1.4mmol)和乙酸酐(0.11g,1.0mmol)，室溫攪拌4h，反應液加入水(10mL)，DCM(10mL×2)萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析(DCM：MeOH=15：1)分離得黃色固體199D(0.26g，48%收率)。LC-MS(ESI)：m/z=567.2[M+H]+.
第五步：
在50mL的單口瓶中加入起始物質199D(0.26g,0.46mmol),THF(5mL)溶解，加入HCl(6M,5mL)，室溫攪拌6h，反應液用飽和碳酸氫鈉調節pH到8-9，DCM(10mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得黃色固體199E(0.17g，收率71%)。LC-MS(ESI)：m/z=523.3[M+H]+.
第六步：
在50mL的單口瓶中加入起始物質199E(0.17g,0.33mmol)，二氯甲烷(10mL)溶解，加入3,3-二氟環丁基-1-胺(0.1g,0.98mmol)、乙酸(20mg,0.33mmol)，室溫攪拌1.0h，加入NaBH(OAc)3(0.21g,0.98mmol)，室溫攪拌2h，加水淬滅，飽和碳酸氫鈉調節pH到8-9，DCM(2×100mL)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗產品經HPLC分離得白色固體化合物199，異構物1(60mg，收率30%)和白色固體化合物199，異構物1(42mg，收率21%)。LC-MS(ESI)：m/z=614.3[M+H]+.
HPLC分離條件：
1.儀器：Waters 2767製備型液相；層析柱：SunFire C18 5μm,19*250mm。
2.樣品用水溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。
3.製備層析條件：
a.移動相A,B組成：
移動相A：乙腈
移動相B：水(含5mM乙酸銨)
b.梯度洗脫，移動相A含量從15%-70%
c.流量12ml/min.
d.洗脫時間20min.
異構物1： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1H),7.99(s,1H),7.81(s,1H),7.47(d,1H),7.36(d,1H),5.98(s,1H),4.91-4.49(m,2H),4.03(s,1H),3.30(d,1H),2.83-2.71(m,5H),2.51-2.17(m,6H),2.10-1.93(d,6H),1.79(s,3H),1.71-1.47(m,4H),1.38-0.62(m,5H).
異構物2： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(s,1H),8.00(s,1H),7.82(s,1H),7.50-7.30(m,2H),5.95(s,1H),4.92-4.55(m,2H),4.20(s,1H),3.26(d,1H),2.85-2.76(m,5H),2.47-2.00(m,12H),1.75(s,3H),1.56(d,3H),1.42(d,1H),1.31-0.83(m,5H).
(R)-1-(1-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基)甲基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物200)
(R)-1-(1-(4-(((3,3-difluorocyclobutyl)amino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
118C經製備HPLC分離得到順反異構物118C-1和118C-2，分離條件如下：儀器Waters 2767製備型液相；製備柱SunFire C18 5μm,19*250mm；移動相體系：移動相A乙腈，移動相B：水(含5mM乙酸銨)；洗脫梯度：移動相A從50%到80%；118C-1滯留時間12.2min，118C-2滯留時間12.4min。
第二步：
化合物200，異構物1以中間物118C-1和3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽為起始原料參考化合物104B方法得到。
LC-MS(ESI)：m/z=571.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.51(br s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.09-7.01(m,2H),6.00(s,1H),4.79-4.65(m,2H),4.04-4.03(m,1H),3.20-3.16(m,1H),2.82-2.70(m,4H),2.48(s,3H),2.35-2.33(m,3H),2.21(s,3H),1.60-1.55(m,4H),1.32-1.25(m,4H),1.30-1.19(m,4H),0.90-0.84(m,4H).
第三步：
化合物200，異構物2以中間物118C-2和3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽為起始原料參考化合物104B方法得到。
LC-MS(ESI)：m/z=571.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.04(br s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.00(s,1H),4.75-4.67(m,2H),4.04-4.03(m,1H),3.21-3.20(m,1H),2.82-2.69(m,4H),2.48(s,3H),2.36-2.34(m,3H),2.23(s,3H),1.60-1.55(m,4H),1.32-1.25(m,4H),1.30-1.19(m,4H),0.90-0.84(m,4H).
1-((1R)-1-(4-甲氧基環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-d2)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物204)
1-((1R)-1-(4-methoxycyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
將中間物1(1.5g，4.79mmol)溶於THF(20mL)，分批加入硼氫化鈉(362mg，9.58mmol)，加完室溫攪拌2小時。TLC監測反應完全後，加入氯化銨水溶液(20mL)淬滅反應，EA(30mL)萃取三次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析得到化合物204A(1.2g,79.5%)。
第二步：
將204A(1.2g，3.8mmol)、NaH(760mg,31.67mmol)和碘甲烷(2mL)依次加入無水四氫呋喃(20mL)，室溫攪拌16小時。加入氯化銨水溶液(20mL)淬滅反應，EA(30mL)萃取三次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃
縮後得到化合物204B(1.2g,96%)。
LC-MS(ESI)：m/z=330.2[M+H]+.
第三步：
將204B(1.2g，3.65mmol)、KOH(2.04g,36.5mmol)加入EtOH(10mL)和水(6mL)的混合體系中，80℃攪拌6小時。待反應冷至室溫，6mol/L的鹽酸溶液調至PH=4-5，EA(30mL)萃取三次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到化合物204C(1g,87%)。LC-MS(ESI)：m/z=316.2[M+H]+.第四步：
204C(300mg，0.95mmol)和185G(421mg，1.9mmol)溶於DCM(10mL)，加入HATU(722mg，1.9mmol)，DIPEA(490mg，3.8mmol)，加完室溫攪拌1小時。加入水(20mL)淬滅反應，DCM(20mL)萃取兩次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得到化合物204(110mg,24%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.80(s,1H),7.81(d,1H),7.46(d,1H),7.22(s,1H),7.14-7.02(m,2H),6.04(s,1H),4.12-3.99(m,1H),3.30(s,3H),3.10-2.99(m,1H),2.71(s,3H),2.48(s,3H),2.23(s,3H),2.19-2.05(m,3H),1.86-1.84(m,1H),1.59(d,3H),1.31-1.18(m,1H),1.15-1.01(m,2H),0.98-0.89(m,1H),0.83-0.73(m,1H).
LC-MS(ESI)：m/z=484.3[M+H]+.
1-((1R)-1-(4-甲氧基環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-((甲基d-3)硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物206)
1-((1R)-1-(4-methoxycyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-((methyl-d3)thio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
204C(300mg，0.95mmol)和186E(423mg，1.9mmol)溶於DCM(10mL)，加入HATU(722mg，1.9mmol)，DIPEA(490mg，3.8mmol)，加完室溫攪拌1小時。加入水(20mL)淬滅反應，DCM(20mL)萃取兩次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得到化合物206(110mg,24%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.83(s,1H),7.81(d,1H),7.46(d,1H),7.30(s,1H),7.13-7.01(m,2H),6.02(s,1H),4.73-4.71(m,2H),4.34-3.98(m,1H),3.30(s,3H),3.10-3.00(m,1H),2.71(s,3H),2.21(s,3H),2.19-2.06(m,3H),1.86-1.84(m,1H),1.59(d,3H),1.32-1.19(m,1H),1.16-1.02(m,2H),0.95-0.89(m,1H),0.85-0.71(m,1H).
LC-MS(ESI)：m/z=485.3[M+H]+.
1-((1R)-1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物221)
1-((1R)-1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
將化合物249F(150mg,0.22mmol)，N-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(46mg,0.22mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(16mg,0.22mmol)，磷酸鉀(140mg,0.66mmol)，依次加入1,4-二氧六環(6mL)中。氮氣保護下，回流反應隔夜。加水(20mL)稀釋，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併後的有機相用飽和
鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析得到黃色粗品化合物(200mg)經製備HPLC進一步分離。
製備HPLC分離條件為：儀器：Waters 2767製備型液相；層析柱：Atlantis@ Prep T3(19mm×250mm)。樣品用水溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：移動相A,B組成：移動相A：乙腈移動相B：水(含1%TFA)。梯度洗脫，移動相A含量從30%-65%，流量12mL/min，洗脫時間20min。
化合物221，異構物1：滯留時間為13.00min(20mg)。
LC-MS(ESI)：m/z=636.3[[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.88(s,1H),6.27(s,1H),4.49(s,2H),3.28-3.25(m,1H),2.81-2.71(m,2H),2.52(s,3H),2.46-2.27(m,6H),2.18(s,3H),1.98-1.83(m,5H),1.60(s,3H),1.33-1.23(m,2H),1.16-1.07(m,2H).
化合物221，異構物2：滯留時間為13.4min(20mg)。
LC-MS(ESI)：m/z=636.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.88(s,1H),6.27(s,1H),4.49(s,2H),3.23-3.20(m,1H),2.87-2.74(m,3H),2.52(s,3H),2.42-2.29(m,5H),2.20(s,3H),1.93-1.87(m,1H),1.81-1.79(m,2H),1.69-1.48(m,9H).
1-(1-(1-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物248)
1-(1-(1-(3,3-difluorocyclobutane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
向3,3-二氟環丁烷-1-羧酸(58mg，0.43mmol)中依次加入DMF(10
mL)，HATU(190mg,0.5mmol)，化合物188G(160mg,0.33mmol)和DIEA(194mg，1.5mmol)，室溫下攪拌1h。加水淬滅，用乙酸乙酯萃取三次，合併後的有機相用水洗一次，飽和鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得到的粗品化合物經對掌性製備HPLC分離，得到化合物248，異構物1(20mg,21%)和化台物248，異構物2(20mg，21%)。
對掌性製備HPLC分離條件：儀器：MG Ⅱ製備型SFC(SFC-14)；柱型：ChiralPak AS,250×30mm I.D.,10μm；移動相：A為CO2，B為乙醇(0.1%氨水)；梯度：B 40%；流速：80mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；柱長：220nm；時間週期：~6.5min；樣品製備：90mg化合物溶於15mL二氯和甲醇的混合溶劑中；進樣：2mL/次。
滯留時間3.58min為化合物248，異構物1。
LC-MS(ESI)：m/z=571.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.64(s,1H),7.77-7.69(m,1H),7.68-7.51(m,2H),7.29-6.95(m,2H),6.12(s,1H),4.54-4.32(m,3H),4.23-4.08(m,1H),3.91-3.46(m,1H),3.24-2.97(m,2H),2.78-2.64(m,6H),2.61-2.56(m,3H),2.48(s,3H),2.19(s,3H),1.99-1.87(m,1H),1.54(s,3H),1.24(s,1H),1.02-1.00(m,2H).
滯留時間4.74min為化合物248，異構物2。
LC-MS(ESI)：m/z=571.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.62(s,1H),7.81-7.71(m,1H),7.69-7.57(m,2H),7.29-6.80(m,2H),6.12(s,1H),4.57-4.41(m,1H),4.41-4.37(m,2H),4.23-4.10(m,1H),3.92-3.46(m,1H),3.27-2.95(m,2H),2.84-2.62(m,6H),2.62-2.56(m,3H),2.48(s,3H),2.19(s,3H),1.98-1.89(m,1H),1.58-1.50(m,3H),1.28-1.16(m,1H),0.95-0.67(m,2H).
6-氰基-1-((1R)-1-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-
N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物249)
6-cyano-1-((1R)-1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
第一步：
將196D(5g)對掌性解析，製備條件為：儀器：MG Ⅱ製備型SFC(SFC-1)；層析柱：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,5μm。製備層析條件：a.移動相A,B組成：移動相A：CO2移動相B：乙醇。梯度洗脫，移動相B含量30%；流量60mL/min。洗脫時間7.7min。滯留時間為5.7min的組分即為所需構型249A(3.3g)。LC-MS(ESI)：m/z=417.2[M+H]+。
第二步：
將化合物249A(1g,2.40mmol)溶於甲醇(15mL)中，加入鈀碳(1.5g)，氫氣環境，室溫反應隔夜。抽濾，濾液旋幹，得黃色固體249B(0.92g)。LC-MS(ESI)：m/z=387.2[M+H]+.
第三步：
將化合物249B(500mg,1.29mmol)，溶於THF：H2O：3mol/L
HCl=3/2/1.5混合溶劑(13mL)中，加入亞硝酸鈉(196mg,2.85mmol)，冰浴下反應1h。加尿素(171mg,2.85mmol)，冰浴下攪拌30min，加入碘化鉀(537mg，3.23mmol)，冰浴反應30min，升至室溫反應3h。加HCl(6mol/L)水溶液，室溫反應隔夜，加水(50mL)稀釋，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併後的有機相用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得到黃色固體249C(450mg)。LC-MS(ESI)：m/z=454.1[M+H]+.
第四步：
以化合物249C(350mg,0.82mmol)為原料，參考化合物196第八步合成方法，得黃色固體粗品249D(400mg)。LC-MS(ESI)：m/z=545.1[M+H]+.
第五步：
以化合物249D(500mg,0.92mmol)為原料，參見化合物196第九步合成方法，得黃色固體粗品249E(450mg)。LC-MS(ESI)：m/z=517.1[M+H]+.
第六步：
以化合物249E(450mg,0.87mmol)為原料，參見化合物196第十步合成方法，得棕色粗品249F(550mg)。LC-MS(ESI)：m/z=683.2[M+H]+.
第七步：
將化合物249F(400mg,0.59mmol)溶於1,4-二氧六環(15mL)，依次向其中加入三水合亞鐵氰化鉀(496mg,1.17mmol)，醋酸鈀(66mg,0.29mmol)，100℃反應4h。待反應冷至室溫，抽濾，加水(10mL)洗，乙酸乙酯(50mL×2)萃取濾液，合併後的有機相用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到的棕色粗品化合物(300mg)經製備HPLC進一步分離。
製備HPLC分離條件為：儀器：Waters 2767製備型液相；層析柱：
SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。樣品用水溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：移動相A,B組成：移動相A：乙腈移動相B：水(含5mM醋酸銨)。梯度洗脫，移動相A含量從25%-70%，流量12mL/min，洗脫時間24min。
化合物249，異構物1：滯留時間為20.32min(5.2mg)。
LC-MS(ESI)：m/z=582.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),6.29(s,1H),4.60(s,2H),4.22-4.18(m,1H),3.52(m,1H),3.17(m,1H),2.82-2.75(m,3H),2.62(s,2H),2.52-2.47(m,3H),2.40-2.30(m,4H),2.22-2.14(m,1H),2.04-2.01(m,1H),1.93(s,1H),1.72-1.62(m,4H),1.29-1.19(m,3H),0.91-0.90(m,3H).
化合物249，異構物2：滯留時間為21.83min(2.0mg)。
LC-MS(ESI)：m/z=582.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),6.31(s,1H),4.60(s,2H),4.40-4.35(m,1H),3.90-3.86(m,1H),3.13-3.07(m,2H),2.86-2.67(m,6H),2.54(s,3H),2.31(s,3H),2.04-1.96(m,3H),1.66-1.56(m,6H),1.29(s,1H),1.06-1.02(m,2H).
(R)-1-(1-(4-甲氧基環己基)乙基)-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-d2)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物259)
(R)-1-(1-(4-methoxycyclohexyl)ethyl)-2-methyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-1H-indole-3-carboxamide
化合物192J(0.1g)溶於DMF(5mL)，向其中加入DIPEA(32mg，
0.75mmol)和HATU(124mg，0.33mmol)，反應十分鐘後，再向其中加入化合物185G(44mg,0.28mmol)，室溫反應一個小時。加水稀釋反應液，乙酸乙酯(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後製備HPLC分離得到化合物259(單一順反異構物，順反不確定)(50mg,35%)。
製備方法：儀器：Waters 2767製備型液相；層析柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)；製備層析條件：移動相A,B組成：移動相A：乙腈，移動相B：水；梯度洗脫，移動相A含量從20%-75%；流量12mL/min。洗脫時間20min。出峰時間：15.15min。
LC-MS(ESI)：m/z=564.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 12.68(s,1H),7.96(s,1H),7.73(s,1H),7.56(s,2H),7.42(d,1H),7.20(d,1H),5.96(s,1H),4.03(s,1H),3.77(s,3H),3.30(s,3H),3.05(t,1H),2.71(s,3H),2.47(s,3H),2.18(s,1H),2.09(s,4H),1.85(d,1H),1.60(d,3H),1.25(q,2H),1.09(d,2H),0.92(dd,1H),0.85-0.71(m,1H).
(R)-1-(1-(4-甲氧基環己基)乙基)-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((6-甲基-4-((甲基-d3)硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物262)
(R)-1-(1-(4-methoxycyclohexyl)ethyl)-2-methyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-((6-methyl-4-((methyl-d3)thio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
化合物192J溶於DMF(5mL)，向其中加入DIPEA(32mg，0.75mmol)和HATU(124mg，0.33mmol)，反應十分鐘後，再向其中加入化合物
186E(44mg,0.28mmol)，室溫反應一個小時。加水稀釋反應液，乙酸乙酯(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後製備HPLC分離得到化合物262(單一順反異構物，順反不確定)(40mg,28%)。
製備方法：儀器：Waters 2767製備型液相；層析柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)；製備層析條件：移動相A,B組成：移動相A：乙腈，移動相B：水；梯度洗脫，移動相A含量從20%-75%；流量12mL/min。洗脫時間20min。出峰時間：14.75min。
LC-MS(ESI)：m/z=565.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 12.68(s,1H),7.96(s,1H),7.73(s,1H),7.56(s,2H),7.42(d,1H),7.20(d,1H),5.96(s,1H),4.72(s,2H),4.03(s,1H),3.77(s,3H),3.30(s,3H),3.05(t,1H),2.70(s,3H),2.18(s,1H),2.09(s,4H),1.85(d,1H),1.60(d,3H),1.25(q,2H),1.09(d,2H),0.92(dd,1H),0.85-0.71(m,1H).
(R)-1-(1-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)環己基)乙基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物265)
(R)-1-(1-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide
室溫下將原料化合物104，異構物2(40mg,0.07mmol)和37%的甲醛水溶液(0.3mL)溶於甲醇(5mL)中，然後加入乙酸(0.3mL)，室溫下繼續攪拌1小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(45mg,0.21mmol)，室溫反應2小時。加入飽和
碳酸氫鈉調pH=8，二氯甲烷萃取(5mL×3)，有機相用飽和氯化鈉洗(5mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析(DCM：MeOH=50：1 to 15：1)，得白色固體化合物265(22mg，收率55%)。
LC-MS：m/z=571.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.29(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.10-7.03(m,2H),6.00(s,1H),4.78-4.66(m,2H),4.08-4.03(m,1H),3.16-3.14(m,1H),2.83-2.65(m,6H),2.45(s,3H),2.13-2.16(m,7H),2.02-2.01(m,1H),1.70-1.58(m,5H),1.43-1.37(m,1H),1.29-1.26(m,2H),1.14-1.11(m,3H),0.88-0.79(m,1H).
2-(二氟甲基)-1-[(1R)-1-(4-甲氧基環己基)乙基]-N-[(6-甲基-4-甲硫基-2-側氧基-1H-吡啶-3-基)甲基]吲哚-3-甲醯胺(化合物266)
2-(difluoromethyl)-1-[(1R)-1-(4-methoxycyclohexyl)ethyl]-N-[(6-methyl-4-methylsulfanyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]indole-3-carboxamide
第一步：(R)-1-(1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)-2-(溴甲基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(266A)
(R)-methyl-1-(1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)-2-(bromomethyl)-1H-indole-3-carboxylate
室溫下將中間物1(0.50g，1.4mmol)和NBS(0.25g，1.4mmol)加入到四氯化碳(10mL)中，然後加入AIBN(0.07g，0.4mmol)，加完後回流1小時；冷至室溫，減壓濃縮後直接用矽膠柱層析分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=,10：1~5：1)得到化合物266A(0.50g，收率82%)。LC-MS m/z=436.0[M(Br79)+1],438.0[M(Br81)+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16-8.14(m,1H),7.71(d,1H),7.30-7.20(m,2H),5.63-5.60(m,1H),4.99(d,1H),4.39-4.31(m,1H),3.97(s,3H),3.95-3.89(m,4H),2.42-2.37(m,1H),2.15-2.11(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.73(d,3H),1.70-1.48(m,4H),1.32-1.30(m,1H),0.90-0.88(m,1H).
第二步：(R)-1-(1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)-2-(乙醯氧甲基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(266B)
methyl-(R)-1-(1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)-2-(acetoxymethyl)-1H-indole-3-carboxylate
室溫下將266A(450mg，1.0mmol)和乙酸鉀(200mg，2.0mmol)加入到乙腈(20mL)中，然後加入苄基三甲基溴化銨(230mg，1.0mmol)，室溫下繼續攪拌3小時；旋幹反應液後直接矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1~5：1)，得266B(390mg，收率91%)。LC-MS m/z=356.2[M-HOAc+1]
第三步：(R)-1-(1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)-2-(羥甲基)-
1H-吲哚-3-甲酸甲酯(266C)
methyl-(R)-1-(1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)-2-(hydroxymethyl)-1H-indole-3-carboxylate
室溫下將266B(360mg，0.87mmol)加入到甲醇(20mL)中，然後加入碳酸鉀(500mg，3.6mmol)，加完後室溫繼續攪拌2小時；旋幹反應液後直接矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=8：1~2：1)，得266C(310mg，收率93%)。LC-MS m/z=356.2[M-H2O+1]
第四步：(R)-1-(1-(1,4-氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)-2-甲醯基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(266D)
methyl-(R)-1-(1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)-2-formyl-1H-indole-3-carboxylate
室溫下將266C(300mg，0.80mmol)溶于無水二氯甲烷(10mL)中，然後滴加Dess-Martin氧化劑(680mg，1.6mmol)，滴完後室溫繼續反應2小時；將反應液加入到硫代硫酸鈉(10%，10mL)中淬滅，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL×1)洗，水洗(50mL×2)，飽和氯化鈉洗(20mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=20：1~10：1)得到266D(300mg，收率100%)。
LC-MS m/z=372.2[M+1]
第五步：(R)-1-(1-(1,4-氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)-2-二氟甲基-
1H-吲哚-3-甲酸甲酯(266E)
methyl-(R)-1-(1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)-2-(difluoromethyl)-1H-indole-3-carboxylate
0℃氮氣保護下將266D(300mg，0.80mmol)溶于無水二氯甲烷中(10mL)，然後滴加DAST(260mg，1.6mmol)，滴完後自然升至室溫繼續反應1小時；將反應液加入到甲醇(5.0mL)中淬滅，旋幹後直接矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=15：1~5：1)，得266E(300mg，收率95%)。
LC-MS m/z=394.1[M+1]
第六步：(R)-2-(二氟甲基)-1-(1-(4-甲氧基環己基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酸(266F)
(R)-2-(difluoromethyl)-1-(1-(4-methoxycyclohexyl)ethyl)-1H-indole-3-carboxylic acid
以羧酸266E為原料，按照化合物204C的合成方法，得到266F。LC-MS m/z=352.3[M+1]
第七步：2-(二氟甲基)-1-[(1R)-1-(4-甲氧基環己基)乙基]-N-[(6-甲基-4-甲硫基-2-側氧基-1H-吡啶-3-基)甲基]吲哚-3-甲醯胺(化合物266)
2-(difluoromethyl)-1-[(1R)-1-(4-methoxycyclohexyl)ethyl]-N-[(6-methyl-4-methylsulfanyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]indole-3-carboxamide
以266F和中間物2為原料，按照化合物47的合成方法，得到化合物266。
LC-MS m/z=518.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.55(s,1H),8.02-7.76(m,2H),7.60(d,1H),7.44-7.42(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.16(s,1H),4.76-4.67(m,2H),4.55-4.47(m,1H),3.30(s,3H),3.11-3.04(m,1H),2.52(s,3H),2.29(s,3H),2.28-2.08(m,3H),1.86-1.84(m,1H),1.63(d,3H),1.30-1.11(m,2H),1.04-0.88(m,3H).
N-[二氘代-(6-甲基-4-甲硫基-2-側氧基-1H-吡啶-3-基)甲基]-2-(二氟甲基)-1-[(1R)-1-(4-甲氧基環己基)乙基]吲哚-3-甲醯胺(化合物267)
N-[dideuterio-(6-methyl-4-methylsulfanyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-2-(difluoromethyl)-1-[(1R)-1-(4-methoxycyclohexyl)ethyl]indole-3-carboxamide
以羧酸266F和二氘代-(6-甲基-4-甲硫基-2-側氧基-1H-吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(185G)為原料，按照化合物204的合成方法，得到化合物267。
LC-MS m/z=520.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.91(s,1H),8.04-7.77(m,2H),7.60-7.56(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.06(s,1H),4.55-4.47(m,1H),3.30(s,3H),3.11-3.04(m,1H),2.50(s,3H),2.20-2.15(m,4H),2.12-2.07(m,2H),1.87-1.83(m,1H),1.64(d,3H),1.27-1.11(m,2H),1.04-0.90(m,3H).
生物測試例
測試例1 EZH2酶活測試方法
將化合物溶於DMSO中，配製成10mM溶液，並用DMSO梯度稀釋至終濃度的100倍。用Echo550轉移200nL化合物溶液至384孔板(Perkin Elmer,Cat.No.6007299)中。用1X檢測緩衝液(50mM Tris-HCl9.0,0.01%Tween-20,1mM DTT)稀釋EZH2(BPS,Cat.No.51004)至終濃度的2倍(EZH2：3nM)，並配製H3K27(21-44)與[3H]-SAM(PerkinElmer,Lot.No.2146246)的混合液(H3K27(21-44)：200nM,[3H]-SAM：100nM)。取10μL/孔EZH2稀釋液加入384孔板(對照組加入10μL 1X檢測緩衝液)，封板後於室溫培養15分鐘。每孔加入10μL H3K27(21-44)與[3H]-SAM的混合液，封板後於室溫培養60分鐘。低溫配製50μM SAM(Sigma,Cat.No.A7007)，並以10μL/孔加入384孔板中，取25μL/孔轉移至flashplate中，於室溫下培養1小時以上。用洗板液(dH2O+0.1% Tween-20)清洗flashplate 3次，使用Microbeta讀板。在Excel中計算抑制率：抑制率(%)=(最大值陽性對照-檢測信號值)/(最大值陽性對照-最小值陰性對照)*100，使用XL-Fit擬合IC50值。
測試結果：實例化合物對EZH2的IC50值在0.1-10nM範圍內，表明本發明化合物對EZH2具有抑制活性。其中，代表性實例的測試結果如表1所示：
表1 本發明化合物對EZH2的抑制活性
測試例2 DHL-6細胞增殖活性
SU-DHL-6細胞是人B細胞淋巴瘤細胞株，購自于ATCC，培養條件：RPMI-1640+10% FBS+1%雙抗，培養於37℃，5% CO2孵箱中。細胞鋪板12孔板，細胞濃度：1×105個/mL。鋪板後，加入不同濃度化合物，於37℃，5% CO2孵箱中培養，每隔3-4天進行細胞計數(Countstar自動細胞計數儀)，離心去除上清，將細胞重新稀釋為1×105個/mL並鋪板後，再次加入不同濃度化合物，直到培養14天進行細胞計數後結束實驗，使用Origen9.2軟體計算IC50值.
測試結果：實例化合物對DHL-6細胞的IC50值在1-300nM範圍
內，表明本發明化合物能抑制DHL-6細胞增殖。其中，代表性實例的測試結果如表2所示：
表2 本發明化合物對DHL-6細胞增殖的抑制活性
測試例3 小鼠藥代動力學測試
實驗目的：通過單劑量灌胃給予受試物於ICR小鼠，測定小鼠血漿中受試物的濃度，評價受試物在小鼠體內藥代特徵。
實驗對象：已知化合物I-1及實例化合物。
實驗動物：雄性ICR小鼠，20~25g左右，6~8周齡，3只/化合物。購于成都達碩實驗動物有限公司。
試驗方法：試驗當天，3只ICR小鼠按體重隨機分組。投予前1天禁食不禁水12~14h，投予後4h給食。按照表3投予。
採用LC-MS/MS法測定EDTA-K2抗凝的血漿中化合物的濃度。化合物的標準曲線線性範圍為2~2000ng/mL，樣品經乙腈沈澱蛋白後進行LC-MS/MS分析，標準曲線用加權最小二乘法(W=1/X2)進行回歸計算，以測試化合物物峰面積與內標峰面積之比進行定量。
表3 投予信息
*劑量以遊離鹼計。
生物樣品採集
於投予前及投予後異氟烷麻醉經眼眶取血0.03ml，置於EDTAK2
離心管中。5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。
G1組樣品採集時間點：0,15,30min,1,2,4,6,8,24h。
分析檢測前，所有樣品存於-80℃。
樣品前處理
(1)除空白樣品外，向含30μL的標準曲線樣品、質控樣品的1.5mL離心管中加入400μL內標工作液(沈澱劑乙腈中Verapamil內標濃度為10.0ng/mL)；向含15μL的未知樣品的1.5mL離心管中加入200μL內標工作液(沈澱劑乙腈中Verapamil內標濃度為10.0ng/mL)；空白樣品中加入400μL乙腈；
(2)渦旋混勻約1min；
(3)4℃，10000rpm離心10min；
(4)轉移175μL上清到新的96孔聚丙烯板中，封板後放入10℃進樣盤中待進樣。
實驗結果見表4及表5。
表4
表5
化合物I-1為專利WO2019094552化合物實例18，異構物1.
結論：本發明化合物具有良好的藥代動力學。
Claims (42)
- 一種式(I)所示的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，R1選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素；R2選自C1-4烷基；所述L1為-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-，或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任選地被1-3個RLc取代；W選自-C(O)-、-S(O)2-、-C=N(CN)-、-C(=S)-和鍵；每個RLa和RLb獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素，或者同碳原子上的RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環；每個RLc獨立地選自H、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；m、n、p、q獨立地選自0-4的整數；每個X獨立地為C、N、NRX1或CRX2，且至少有一個N原子；每個RX1獨立地選自H、C1-4烷基和C3-6環烷基；每個RX2獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基和C3-6環烷基，其中所述烷基和環烷基任選地被1-3個鹵素取代；環B為、、、、、含有0-3個選自N、S、O雜原子的五元碳環或五元雜環，或含有0-3個選自N、S、O雜原子的六元非芳香碳環或六元非芳香雜環，或者不存在；每個RB獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9環烷基、CN、鹵素、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C(O)RB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述烷基、環烷基、雜環任選地被1-3個選自鹵素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NH2的基團取代；每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；每個RB3獨立地為C1-4烷基、C3-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；t為0-3的整數；每個R4和R5獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素，或者同碳原子上的R4和R5與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環；所述C1-4烷基任選地被1-3個-Si(Rs)3取代，每個Rs獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；s為0-3的整數；A為含有0-3個選自N、S雜原子的4-12元碳環或雜環，所述碳環不是苯環 或，所述雜環不是嘧啶環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、胺基、-C(O)C1-4烷基、羥基和鹵素的基團取代；作為選擇，所述碳環或雜環同碳原子上的兩個取代基與連接的碳原子一起形成C3-6碳環；L2為-C(O)-(NRL2)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、=N-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NRL2)r-或鍵，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接；RL2為H或C1-4烷基；r為0或1，y為0-3的整數，且r、y不同時為0；每個R61和R62獨立地選自H、C1-4烷基和鹵素；R7為C1-4烷基、-Si(R63)3、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、C5-8二環橋環烷基、鹵代C1-4烷氧基、苯基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，其中所述C1-4烷基任選地被1-2個-Si(R64)3取代，所述環烷基、苯基、二環橋環烷基和雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代；每個R63和R64獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；條件是，當A為取代或未取代的或時，L2和R7不存在；當A為取代或未取代的哌啶基時，滿足L2是-C(O)-或-C(O)NH-，或者滿足R7是-Si(R63)3或R7是被1-2個-Si(R64)3取代的C1-4烷基；並且，當式(I)的化合物 為時，不符合以下(1)-(5)的任一情形：(1)A為，L2為-NH-，R7為取代或未取代的、取代或未取代的，且的取代基為1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基的基團；的取代基為C1-4烷基；或者A為，L2為-N(CH3)-，R7為取代或未取代的、或C1-4烷基，且的取代基為1-3個C1-4烷基；(2)A為，L2為鍵時，R7為鹵代C1-4烷氧基、或者取代或未取代的，所述取代是被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、鹵素、 羥基、氰基、-S(O)2-C1-4烷基的基團取代；或者R7為取代或未取代的、，所述取代是被1-3個選自=O、鹵素的基團取代；或者R7為、、C1-4烷基；(3)A為，L2為-O-，R7為C1-4烷基、環丙基、鹵代C1-4烷基或；(4)-A-L2-R7为；(5)当A为，L2为-NH-时，R7为。
- 一種式(I)所示的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，R1選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素；R2選自C1-4烷基；所述L1為-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-，或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任選地被1-3個RLc取代；W選自-C(O)-、-S(O)2-、-C=N(CN)-和鍵；每個RLa和RLb獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素，或者同碳原子上的RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環；每個RLc獨立地選自H、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；m、n、p、q獨立地選自0-4的整數；每個X獨立地為C、N、NRX1或CRX2，且至少有一個N原子；每個RX1獨立地選自H、C1-4烷基和C3-6環烷基；每個RX2獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基和C3-6環烷基，其中所述烷基和環烷基任選地被1-3個鹵素取代；環B為、、、、、含有0-3個選自N、S、O雜原子的五元碳環或五元雜環，或含有0-3個選自N、S、O雜原子的六元非芳香碳環或六元非芳香雜環，或者不存在；每個RB獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9環烷基、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C(O)RB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述烷基、環烷基、雜環任選的被1-3個選自鹵素、氰基、OH和NH2的基團取代；每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；每個RB3獨立地為C1-4烷基、C3-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；t為0-3的整數；每個R4和R5獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素，或者同碳原子上的R4和R5與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環；s為0-3的整數；A為含有0-3個選自N、S雜原子的5-12元碳環或雜環，所述碳環不是苯環或，所述雜環不是嘧啶環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、胺基、-C(O)C1-4烷基、羥基和鹵素的基團取代；作為選擇，所述碳環或雜環同碳原子上的兩個取代基與連接的碳原子一起形成C3-6碳環；L2為-C(O)-(NH)r-、-NH-C(O)-、-O-、=N-O-、-(NH)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NH)r-或鍵，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接；r為0或1，y為0-3的整數，且r、y不同時為0；每個R61和R62獨立地選自H、C1-4烷基和鹵素；R7為C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵代C1-4烷氧基、苯基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基、苯基和雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代；條件是，當A為取代或未取代的或時，L2和R7不存在；當A為取代或未取代的哌啶基時，L2是-C(O)-；並且，當式(I)的化合物為時，不符合以下(1)-(4)的任一情形：(1)A為，L2為-NH-，R7為取代或未取代的、取代或未取代的，且的取代基為1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基的基團；的取代基為C1-4烷基；(2)A為，L2為鍵時，R7為取代或未取代的，所述取代是被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-S(O)2-C1- 4烷基的基團取代；或者R7為取代或未取代的、，所述取代是被1- 3個選自=O、鹵素的基團取代；或者R7為、、C1-4烷基；(3)A為，L2為-O-，R7為C1-4烷基、環丙基、鹵代C1-4烷基或；(4)-A-L2-R7為。
- 如請求項2所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，R1選自C1-4烷基；所述L1為-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-，或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任選地被1-3個RLc取代；W選自-C(O)-、-S(O)2-、-C=N(CN)-和鍵；每個RLa和RLb為H，或者同碳原子上的RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環；每個RLc獨立地選自H、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；m、n、p、q獨立地選自0-4的整數；每個X獨立地為C、N、NRX1或CRX2，且至少有一個N原子；每個RX1獨立地選自H和C1-4烷基；每個RX2獨立地選自H、鹵素和C1-4烷基；環B為、、、，或者不存在；每個RB獨立地選自H、-NRB1RB2和-ORB3；每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基；每個RB3獨立地為C3-6環烷基或含有1個選自N和O雜原子的4-8元雜環，所述雜環任選地被1個-C(O)C1-4烷基取代；t為0或1；每個R4和R5獨立地選自H和C1-4烷基；s為1或2；A為含有0-3個選自N、S雜原子的5-12元碳環或雜環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、羥基和鹵素的基團取代；作為選擇，或者所述碳環同碳原子上的兩個取代基與連接的碳原子一起形成C3-6碳環；L2為-C(O)-(NH)r-、-NH-C(O)-、-O-、=N-O-、-(NH)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NH)r-或鍵，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接；每個R61和R62獨立地選自H和C1-4烷基；R7為C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵代C1-4烷氧基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代。
- 如請求項2或3所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(IIa)或(IIb)的結構：
- 如請求項4所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，R1、R2、L1和RX中的至少一個基團含有氘原子。
- 如請求項4所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，環B為、、，或者不存在。
- 如請求項4所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，為、、、或，所述RX為H或C1-4烷基；或者為，RX為鹵素。
- 如請求項2或3所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，L1不是-CH2-NH-C(O)-。
- 如請求項8所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(IIIa)或(IIIb)的結構：
- 如請求項9所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，L1为含有1-2个选自N、S、O雜原子的3-6元雜環，所述雜環任选地被1-3个RLc取代，RLc为H或C1-4烷基；或者L1為-(NH)2-C(O)-、-CH2-NRLc-C(O)-、-CH2-C(O)-NRLc-、-CH2-NRLc-S(O)2-、、或-C(O)-NRLc-CH2-。
- 如請求項10所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，L1為，其中RLc為H或C1-4烷基。
- 如請求項2或3所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(IVa)或(IVb)的結構：
- 如請求項12所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，t為1，RB為-NRB1RB2或-ORB3，RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、和-S(O)2C1-4烷基；RB3為C3-6環烷基或含有1個選自N和O雜原子的4-8元雜環，所述雜環任選地被1個-C(O)C1-4烷基取代。
- 如請求項13所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述含有1個選自N和O雜原子的4-8元雜環為、或，所述雜環任選地被1個-C(O)C1-4烷基取代。
- 如請求項12所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，s為1，R4和R5為H；或者s為2，R4和R5獨立地選自H和甲基。
- 如請求項2或3所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(V)的結構：
- 如請求項16所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，A为、、、、、或；或者A為、或；或者A为，且环A上同碳原子上的两个取代基与连接的碳原子一起形成C3-6碳环；或者A为含有0-2個N原子的7-10元螺環或橋環；或者A为含有0-2個N原子的7-10元並環。
- 如請求項17所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，A為、、、、或，這些基團任選地被=O取代。
- 如权利要求16所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，L2為-NH-C(O)-、-C(O)-(NH)r-、=N-O-、-(NH)r-(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-(NH)r-，當L2為=N-O-時，L2與A通過雙鍵連接；r為0或1，y為1-3的整數；R61和R62均為H。
- 如权利要求16所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，R7為C3-6環烷基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-6元單環雜環或4-6元橋環雜環，所述環烷基、單環雜環和橋環雜環被1-3個選自氰基取代的C1-4烷基、氰基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、羥基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代；或者R7為含有1-2個選自N、S、O雜原子的7-10元螺環雜環，所述螺環雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基和C1-4烷基的基團取代。
- 如請求項20所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述橋環雜環為、所述螺環雜 環為、、、、。
- 如权利要求2或3所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(VI)的結構，
- 如請求項1所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(Ia)的結構，其中，L1為-CH2NHW-；W選自-C(O)-、-S(O)2-和-C(=S)-；RX2為C1-4烷基或鹵代C1-4烷基；RB選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C(O)RB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述烷基、環烷基、雜環任選的被1-3個選自鹵素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2的基團取代；每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；每个RB3独立地为C1-4烷基、C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述环烷基和雜環任选地被1-3个选自C1-4烷基、卤素和-C(O)C1-4烷基的基团取代；R4和R5独立地选自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素；或者R4和R5与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环；所述烷基任选地被1-3个-Si(Rs)3取代，每个Rs独立地为H、C1-4烷基或卤素；A为含有0-3个选自N、S雜原子的4-6元碳环或雜環；L2为-C(O)-(NRL2)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、或-(CR61R62)y-(NRL2)r-；R7为C3-6环烷基、-Si(R63)3、被0-2个-Si(R64)3取代的C1-4烷基、C5-8二环桥环烷基、或含有1-2个选自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述环烷基、二环桥环烷基和雜環任选地被1-3个选自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单C1-4烷基胺基、卤代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基团取代；每个所述R63和R64独立地为H、C1-4烷基或卤素。
- 如請求項1或23所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，A為含有0-1個選自N、S雜原子的4元碳環或雜環。
- 如請求項24所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，RX2為C1-4烷基或鹵代C1-4烷基；R4和R5獨立地選自H和C1-4烷基；RB選自H、-NRB1RB2、-ORB3和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基的基團取代；每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基；RB3為C1-4烷基、C3-6環烷基；L2為-C(O)-(NH)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、或-(CR61R62)y-(NRL2)r-；r為0或1，y為0或1；RL2為H或C1-2烷基；R7為C3-6環烷基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代。
- 如請求項25所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，RX2為C1-2烷基或鹵代C1-2烷基；R4和R5獨立地選自H和C1-2烷基；A為亞環丁基或亞氮雜環丁基；L2為-C(O)-(NH)r-、-NRL2-C(O)-、-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、或-(CR61R62)y-(NH)r-；R7為C3-6環烷基或含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-6元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基和-S(O)2-C1-4烷基的基團取代。
- 如請求項26所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，R7選自取代或未取代的基團：、、、和，所述取代是指被1-2個選自選自C1-2烷基、氰基、羥基、鹵素、鹵代C1-2烷氧基、-C(O)-C1-2烷基和-S(O)2-C1-2烷基的基團取代。
- 如請求項23所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，L1為-CH2NHC(O)-，R4和R5獨立地選自H和C1-2烷基，A為環己基，L2為-NH-，R7為C5-8二環橋環烷基，所述二環橋環烷基任選地被1-2個鹵素取代。
- 如請求項1或23所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，R4和R5中至少一個是被1-2個-Si(Rs)3取代的C1-4烷基，每個Rs獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；或者，R7為-Si(R63)3或被1-2個-Si(R64)3取代的C1-4烷基，每個R63和R64獨立地為H、C1-4烷基或鹵素。
- 如請求項29所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，L1為-CH2NHW-，W選自-C(O)-、-S(O)2-和-C(=S)-，R4和R5獨立地為H、被1-2個-Si(Rs)3取代或未取代C1-2烷基，每個Rs獨立地為C1-2烷基或鹵素；A為含有0-2個選自N、S雜原子的6元碳環或雜環，L2為-O-、-(NRL2)r-(CR61R62)y-、-NRL2-C(O)-、或-C(O)-(NRL2)r-，r為0或1，y為0或1，RL2為H或C1-2烷基，R61和R62獨立地為H或C1-2烷基。
- 一种式(VII)所示的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，R1選自H、D、C1-4烷基、氘代C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素；R2選自C1-4烷基、C3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-7元雜環、鹵代C1-4烷基和氘代C1-4烷基；RLa和RLb獨立地選自H、D、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氘代C1-4烷基和鹵素，或者RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環，或者RLa和RLb與它們連接的碳原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環；M為-CR’LaR’Lb-、-C(=S)-、-C(=N-CN)-、-C(=O)-、-S(O)-或-S(O)2-；R’La和R’Lb獨立地選自H、D、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氘代C1-4烷基和鹵素，或者R’La和R’Lb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環、或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環；RX2選自H、D、鹵素、C1-4烷基和C3-6環烷基，所述烷基、環烷基任選地被1-3個鹵素或D取代；每個RB獨立地選自OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、CN、C3-9環烷基、苯基、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C1-4亚烷基-RB3、-C(O)RB3和含有1-4個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述烷基、環烷基、苯基、雜環任選的被1-3個選自鹵素、=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、 鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、CN、OH、C3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環、NH2和-C(O)C1-4烷基的基團取代；每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-6環烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；每個RB3獨立地為C1-4烷基、C3-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述烷基、環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、鹵素、CN、OH、NH2和-C(O)C1-4烷基的基團取代；t為0-3的整數；R5獨立地選自H、D、C1-4烷基、氘代C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素；s為1-3的整數；z為0-2的整數，當z為0時，-----表示的鍵不存在；RA和RA’獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、NH2、-C(O)C1-4烷基和OH；Y為CH或N，Y為CH時，H原子可任選地被RA或RA’取代；L2為Q-T；Q為鍵、-C(O)-、-NRL2-、-O-、=N-、-(CR61R62)y-、-(CR61R62)yNRL2-、或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環，當Q為=N-時，Q與Y通過雙鍵連接；T為鍵、-C(O)-、-NRL2-、-C(O)NRL2-、-NRL2C(O)-、-O-、-(CR61R62)y-、-NRL2(CR61R62)y-、-(CR61R62)yNRL2-、-(CR61R62)y-O-、-O-(CR61R62)y-、或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環；表示單鍵或雙鍵；RL2為H、C1-4烷基或鹵代C1-4烷基；每個R61和R62獨立地選自H、C1-4烷基和鹵素；y為0-3的整數；R7為H、C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、C3-6單環烷基、C5-8二環橋環烷基、鹵代C1-4烷氧基、C2-4烯基、-NHC(O)C1-4烷基、苯基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述R7為烷基時任選地被1-3個選自C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、CN、OH、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環的基團取代，所述R7為單環烷基、苯基、二環橋環烷基和雜環時任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代。
- 如請求項31所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中：i、所述化合物中至少有一個氫原子被氘原子取代；或者ii、z為1或2；或者s為1，R5為H；或者s為2-3的整數；或者iii、M為-CR’LaR’Lb-、-C(=N-CN)-、C(=S)、-S(O)-或-S(O)2-；R’La和R’Lb與它們連接的碳原子一起形成C3-6碳環、或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環；或者iv、t為1-3的整數；每個RB獨立地選自C3-9環烷基、-NRB1RB2、-C(O)NRB1RB2、-C(O)ORB3、-ORB3、-C1-4亞烷基-RB3、-C(O)RB3和含有1-4個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基、雜環任選的被1-3個選自鹵素、=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、CN、OH、C3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環、NH2和-C(O)C1-4烷基的基團取代；每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-6環烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、C3-6環烷基和含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素和-C(O)C1-4烷基的基團取代；每個RB3獨立地為C3-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述環烷基和雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、鹵素、CN、OH、NH2和-C(O)C1-4烷基的基團取代；或者v、L2為=N-O-、-NRL2C(O)-、-C(O)NRL2-、-(CR61R62)yNRL2-、-(CR61R62)yC(O)NRL2-、-(CR61R62)yNRL2C(O)-、-C(O)NRL2(CR61R62)y-、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-C(O)-、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-C(O)NRL2-、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-NRL2C(O)-、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-(CR61R62)y-O-、或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-(CR61R62)y-NRL2-，y不為0，R7為C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、C5-8二環橋環烷基、鹵代C1-4烷氧基、苯基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述R7為烷基時任選地被1-3個選自C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、CN、OH、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環的基團取代，所述R7為環烷基、苯基、二環橋環烷基和雜環時任選地被1-3個選自=O、C1-4烷 基、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-OH、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者L2為-C(O)-、-NRL2(CR61R62)y-、-(CR61R62)y-、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-NRL2-、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-NRL2(CR61R62)y-、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-(CR61R62)y-、或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-O-(CR61R62)y-，y不為0，R7為C2-4烯基、-NHC(O)C1-4烷基、C3-6單环烷基、C5-8二环桥环烷基、或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述環烷基、二环桥环烷基和雜環任選進一步被1-3個選自鹵素、=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-OH、單C1-4烷基胺基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者L2為-NRL2-、或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環-O-，R7為C2-4烯基、C3-6單环烷基、C5-8二环析环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-12元非芳香雜環，所述環烷基、二环桥环烷基和非芳香雜環被1-3個選自鹵素、單C1-4烷基胺基、-N(C1-4烷基)2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團取代，並且任選被1-3個選自C1-4烷基、=O、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-OH、C3-6環烷基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和鹵代C1-4烷基的基團取代；或者L2為-NRL2-，R7為含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元杂芳环或苯基，所述雜芳環和苯基任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-OH、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者L2為-O-，R7為C3-6環烷基、C5-8二環橋環烷基、苯基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述環烷基、苯基、二環橋環烷基和雜環被1-3個鹵素、=O、C1-4烷氧基、單C1-4烷基胺基、鹵代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者L2為-O-(CR61R62)y-，y不為0，R7為C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C2-4烯基、-NHC(O)C1-4烷基、C3-6單環烷基、C5-8二環橋環烷基、苯基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述R7為C1-4烷基時被1-3個選自C3-6環烷基、CN、OH、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環的基團取代，所述R7為單環烷基、苯基、二環橋環烷基和雜環時任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-OH、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者L2為鍵，R7為C3-6環烷基或C5-8二環橋環烷基，所述環烷基和二環橋環烷基被1-3個選自-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者L2為鍵，R7為含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元單環雜環，所述單環雜環通過環碳原子與Y連接，所述單環雜環被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者L2為鍵，R7為含有1-3個選自N、S、O雜原子的8-12元螺環雜環、橋環雜環或並環雜環，所述螺環雜環、橋環雜環和並環雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、、-C1-4烷基-OH、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、CN、OH、鹵素、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-鹵代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-7元雜環和C2-4炔基的基團取代；或者L2為-O-,R7為C1-4烷基，RX2為鹵代C1-4烷基。
- 如請求項32所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(VIII)的結構，
- 如权利要求33所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，Y為CH；t選自0或1；RB獨立地選自鹵素、-NRB1RB2、CN、含有1-4個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基的基團取代；每個RB1和RB2独立地选自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基；L2為-NRL2C(O)-、-C(O)NRL2-、-(CR61R62)yNRL2-，y選自1或2，R7為C3-6環烷基、C5-8二環橋環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述R7為環烷基、二環橋環烷基和雜環時任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素的基團取代；或者L2為-C(O)-、-NRL2(CR61R62)y-，y選自1或2，R7為C3-6單环烷基、C5-8二环桥环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述環烷基、二环桥环烷基和雜環任選進一步被1-3個選自鹵素、C1-4烷基的基團取代；或者L2為-NRL2-，R7為C3-6單环烷基、C5-8二环桥环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-12元非芳香雜環，所述環烷基、二环桥环烷基和非芳香雜環被1-3個選自鹵素、OH、-S(O)2-C1-4烷基的基團取代；或者L2為鍵，R7為C5-8二環橋環烷基，所述二環橋環烷基被1-3個鹵代C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基的基團取代；或者L2為鍵，R7為含有1-3個選自N、S、O雜原子的8-12元螺環雜環，所述螺環雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素的基團取代；RL2為H、C1-2烷基或鹵代C1-2烷基。
- 如权利要求34所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，RB獨立地選自F、Cl、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、CN、含有1-4個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳基，所述雜芳基任選的被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3的基團取代；L2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-CH2NH-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、、、或，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；或者L2為-C(O)-、-NHCH2-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、、或，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；或者L2為-NH-、-N(CH3)-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或，所述R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基時被1-3個選自F、Cl、OH、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH3、-S(O)2-CH(CH3)CH3的基團取代；或者L2為鍵，R7為，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代。
- 如請求項32所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，R1選自C1-4烷基、氘代C1-4烷基；R2選自C1-4烷基、氘代C1-4烷基；RLa和RLb獨立地選自H、D；M為-C(=O)-；RX2選自H、D、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氘鹵代C1-4烷基；RA和RA’獨立地選自H；表示單鍵；i、所述化合物中至少有一個氫原子被氘原子取代；且，t為0或1；s為1；Y為CH或N；z選自0、1、2；R5選自H、D、C1-4烷基、氘代C1-4烷基；RB獨立地選自鹵素、CN、-NRB1RB2和含有1-4個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自鹵素、C1-4烷基的基團取代；每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-2烷基、-C(O)C1-2烷基；L2為-NRL2-、-O-；RL2為H或C1-4烷基；R7為C1-4烷基、C3-6單環烷基，所述R7為單環烷基時任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素的基團取代；或者ii、z為1或2；s為1；Y為N；t為0或1；RB選自鹵素、CN、-NRB1RB2和含有1-2個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳環，所述雜芳環任選的被1-3個選自鹵素、C1-2烷基的基團取代；每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-2烷基、-C(O)C1-2烷基；R5選自C1-4烷基、氘代C1-4烷基；L2為鍵、-C(O)-、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基，R7為H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基；或者iii、s為1，R5選自H；z選自0；t為0或1；Y為CH；RB選自鹵素、CN、-NRB1RB2和含有1-2個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳環，所述雜芳環任選的被1-3個選自鹵素、C1-2烷基的基團取代；每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-2烷基、-C(O)C1-2烷基；L2為-NRL2-；RL2為H或C1-4烷基；R7為C3-6單環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元非芳香雜環，所述R7為單環烷基、非芳香雜環時任選地被1-3個選自鹵素、C1-4烷基的基團取代；或者iv、t為1或2，Y為CH或N；s為1；z為0；R5選自C1-4烷基、氘代C1-4烷基；RB獨立地選自-NRB1RB2和含有1-2個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自鹵素、C1-4烷基的基團取代；每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基；L2選自-O-；R7選自C1-4烷基；或者v、z為0，Y選自CH或N，t選自0或1；s為1；R5選自H、D、C1-4烷基、氘代C1-4烷基；RB選自鹵素、-NRB1RB2、CN、含有1-4個選自N、S、O雜原子的4-10元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基的基團取代；每個RB1和RB2獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基；L2為-NRL2C(O)-、-C(O)NRL2-、-(CR61R62)yNRL2-，y選自1或2，R7為C3-6環烷基、C5-8二環橋環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述R7為環烷基、二環橋環烷基和雜環時任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素的基團取代；或者L2為-C(O)-、-NRL2(CR61R62)y-，y選自1或2，R7為C3-6單环烷基、C5-8二环桥环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-12元雜環，所述環烷基、二环桥环烷基和雜環任選進一步被1-3個選自鹵素、C1-4烷基的基團取代；或者L2為-NRL2-，R7為C3-6單环烷基、C5-8二环桥环烷基或含有1-3个选自N、S、O雜原子的4-12元非芳香雜環，所述環烷基、二环桥环烷基和非芳香雜環被1-3個選自鹵素、OH、-S(O)2-C1-4烷基的基團取代；或者L2為鍵，R7為C5-8二環橋環烷基，所述二環橋環烷基被1-3個鹵代C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基的基團取代；或者L2為鍵，R7為含有1-3個選自N、S、O雜原子的8-12元螺環雜環，所述螺環雜環任選地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素的基團取代；或者L2為-O-，R7為C1-4烷基，RX2為鹵代C1-4烷基。
- 如請求項36所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，其中，R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；R2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；RX2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3；i、所述化合物中至少有一個氫原子被氘原子取代；且，t為0或1；s為1；Y為CH或N；z選自0或1；R5選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；RB獨立地選自F、Cl、CN、-NHCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3和含有1-4個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳基，所述雜芳基任選的被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；L2為-NH-、-N(CH3)-、-O-；R7為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，所述R7為環丙基、環丁基、環戊基或環己基時任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；或者ii、z為1；s為1；Y為N；t為0或1；RB獨立地選自F、Cl、CN、-NHCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3和含有1-4個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳基，所述雜芳基任選的被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；R5選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；L2為鍵、-C(O)-、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3，R7為H、F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3；或者iii、s為1，R5選自H；z選自0；t為0或1；Y為CH；RB獨立地選自F、Cl、CN、-NHCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3和含有1-4個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳基，所述雜芳基任選的被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；L2為-NH-、-N(CH3)-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或，所述R7任選被1-3個選自F、Cl的基團取代；或者iv、t為1或2，Y為CH或N；s為1；z為0；R5選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；RB選自-NH-C1-4烷基、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、含有1-2個選自N、S、O雜原子的5-6元雜芳環，所述雜芳環任選的被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；L2選自-O-；R7選自甲基、乙基、丙基、異丙基；或者v、z為0，Y選自CH或N，t選自0或1，s為1；R5選自H、D、甲基、乙基、丙基、異丙基、CD3、CHD2、CH2D、CH2CD3；RB選自F、Cl、-NH-CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、CN、含有1-4個選自N、S、O雜原子的5-6元雜環，所述雜環任選的被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3的基團取代；L2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-CH2NH-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、、、或，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；或者L2為-C(O)-、-NHCH2-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、、或，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代；或者L2為-NH-、-N(CH3)-，R7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或，所述R7為環丙基、環丁基、環戊基或環己基時被1-3個選自F、Cl、OH、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH3、-S(O)2-CH(CH3)CH3的基團取代；或者L2為鍵，R7為，所述R7任選地被1-3個選自F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3的基團取代；或者L2為-O-，R7為甲基、乙基、丙基、異丙基，RX2為CF3、CHF2、CH2F和CH2CF3。
- 如請求項1、2或31所述的化合物，其立体異構物、醫藥上可接受的盐、溶劑合物、共晶或氘代物，所述化合物选自以下结构之一：所述氘代物選自以下結構之一：
- 一種醫藥組合物，其特徵在於，含有如請求項1-38任意一項所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或共晶，以及醫藥上可接受的輔料和/或載劑。
- 如請求項1-38任意一項所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或共晶，或者如請求項39所述的組合物在製備用於治療EZH2介導的疾病的藥物中的用途。
- 如請求項1-38任意一項所述的化合物，其立體異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或共晶，或者如請求項39所述的組合物在治療EZH2介導的疾病中的用途。
- 如請求項40或41所述的用途，其中，所述EZH2介導的疾病為腫瘤或自身免疫疾病。
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