TWI280878B - Pharmaceutical uses - Google Patents

Description

(1) 1280878 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 領域 本發明係關於選擇性環氧化酶_2抑制劑（COX-2抑制劑）， 特別是COX-2抑制劑於血管生成有關聯之眼部疾病治療上 <用途’該疾病譬如眼睛新血管疾病，例如視網膜新血管 生成作用與脈絡膜新血管生成作用。 先前技输 COX-2抑制劑，及其作為非類固醇消炎藥物（nsaid)以治療 炎性疾病與疼痛之用途，係為此項技藝中所習知。再者， 已I疋出（參閱例如usp 6,025,353, Searle)使用C〇x_2抑制劑，以治 療入血&生成相關之病症，包括眼睛症狀，譬如角膜移植 排斥，眼晴新血管生成作用，視網膜新血管生成作用，包 括在&。或感染後《新血管生成作用，糖尿病患者之視網 膜病，後晶狀體纖維組織形成及新血管青光眼。 發明内t 特別是5-烷基取代之2-芳 劑’具有供使用於治療眼 目前已發現某些COX-2抑制劑 胺基苯基醋酸衍生物COX-2抑制 睛新血管疾病之所期望性質。 種在需要治療之病患中治療血管 方法’其包括對該病患投予有效 因此，本發明係提供一 生成所媒介之眼睛病症之 量之式I COX-2抑制劑 1280878 (2)

其中R為甲基或乙基； &為氯基或氟基； R2為氫或氟基； R3為氫、氟基、氯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或 羥基； R4為氯或氣基，及 R5為氯基、氟基、三氟甲基或甲基； 其藥學上可接受之鹽；或 其藥學上可接受之前體藥物酯。 再者，本發明係提供如上文定義之式I化合物（或其藥學 上可接受之鹽或前體藥物酯）於藥劑製備上之用途，該藥 劑係用於治療血管生成所媒介之眼睛病症。 於另一方面，本發明係提供如上文定義之式I化合物（或 其藥學上可接受之鹽或前體藥物酯）於血管生成所媒介之 眼睛病症治療上之用途。 於又另一方面，本發明係提供一種眼睛血管生成抑制或 逆轉劑，其包含如上文定義之式I化合物（或其藥學上可接 受之鹽或前體藥物酯）作為活性成份。 1280878

(4) 藥物酯類。- 本發明之另一項特佳具體實施例係關於式I化合物，其 中R為乙基或甲基，Ri為氣基，R2為鼠或氣基，R3為氮、 氟基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟基；及為氯基、氟基 或甲基；其藥學上可接受之鹽；及其藥學上可接受之前體 藥物酯類。 再者，該化合物係為其中R為甲基或乙基；Ri為氟基；R2-R4 為氫或氟基；及R5為氯基或氟基；其藥學上可接受之鹽； 及其藥學上可接受之前體藥物酯類。 本發明之另一項具體實施例係關於式I化合物，其中R為 甲基或乙基；Ri為氟基；為氟基；R3為氫、乙氧基或羥 基；R4為氟基；及R5為氟基；其藥學上可接受之鹽；及其 藥學上可接受之前體藥物酯類。 本發明之又另一項具體實施例係關於式I化合物，其中R 為甲基；心為氟基；R2為氫；R3為氫或氟基；R4為氫；及R5 為氯基；其藥學上可接受之鹽；及其藥學上可接受之前體 藥物酯類。 本發明之特佳具體實施例係關於式I化合物 ⑻其中R為甲基；Ri為氟基；R2為氫；R3為氫；R4為氫； 及R5為氯基；其藥學上可接受之鹽；及其藥學上可接受之 前體藥物酯類； (b)其中R為甲基；Ri為氟基；R2為氫；R3為氟基；R4為氫 :及R5為氯基；其藥學上可接受之鹽；及其藥學上可接受 之前體藥物酯類； -10- 1280878 基(c):中R為乙基；Ri為氟基；心為氟基；R3為氫；〜為氟 二、’心為氣基；其藥學上可接受之鹽；及其藥學上可接 又 < 前體藥物酯類；及 ;及汉中R為乙基；Ri為氯基；&為氫；&為氯基；心為氫 之〜5為甲基，其藥學上可接受之鹽；及其藥學上可接受 •^則體藥物酯類。 學itrt : 5:甲基-2_(2’_氯基_6,_氟基笨胺基)_苯基醋酸或其藥 矣雙之鹽’或並藥學上可接心 發明之CODh ^前體藥物，作為本 0X_2抑制劑使用。 式1化合物之藥理學上可接受 ，人A^ ®，較佳係為與鹼足鹽 口且地為衍生自元素週期表第 , m , ^ ± 化、Ila及lib祅义金屬 皿匕括驗金屬鹽，例如鉀且尤复Η必 ，# ，、疋鈉鹽，或鹼土金屬鹽 、佳為鈣或鎂鹽，以及與氨或有機胺類之銨睡。 其可藉由溶劑 物 式1化合物之藥學上可接受之前體藥物醋類係為酿衍生 射分解或在生理學條件下，轉化成式 種酉旨類係為例如柄riii / π » ~ ^ 戶U /V π〆二予條件下，轉化成式I之 自由％酸類。此種酯類係為例如低唆烷基酯類（譬如甲 基或乙基酯），羧基-低碳烷基酯類，譬如羧甲基酯，硝基 氧基、低後烷基酯類（譬如4-硝基氧基丁基酯）及其類似物。 車叉佳前體藥物為式la化合物

-11 - 1280878

其中R與Ri -R5具有如前文關於式I化合物所定義之意義； 及其藥學上可接受之鹽。 式I與la化合物及其合成係描述於已公告之國際專利申請 案案號WO 99/11605與WO 01/23346中，其陳述内容係併於本文 供參考。 式I之COX-2抑制劑化合物及其藥學上可接受之鹽與酯類 ，較佳係以醫藥組合物之形式使用，其包含有效量，併用 或混合適用於無論是經腸、非經腸或局部應用之賦形劑或 載劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。此等 組合物可根據習用混合、粒化或塗覆方法，個別地製成， 且含有約0.1至90%，較佳為約1至60%之活性成份。 包含式I化合物之醫藥組合物，可為例如供經腸，譬如 口腔、直腸、氣溶膠吸入或鼻投藥之組合物；供非經腸， 譬如靜脈内或皮下投藥之組合物；供經皮投藥（例如被動 或離子電滲）之組合物，或供局部投藥之組合物。 包含式I化合物之醫藥組合物較佳係適合口服或局部投 藥。 特定投藥模式與劑量可由負責醫師將病患之細節，尤其 是年齡、體重、生活方式、活動程度等納入考量以作選擇。 較佳口服形式為片劑與明膠膠囊，其包含活性成份，伴 隨著a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、花楸 醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石，滑石粉 ，硬脂酸，其鎂或鈣鹽，及/或聚乙二醇；片劑亦包含c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、西黃蓍樹膠、甲 -12- 1280878

(7) 基纖維素 若需要則 鹽，或起 增甜劑。 膜塗覆或 適當可 利地製自 含有佐劑 劑、調節 供經皮 載劑。有 ，以幫助 ，其包括 ，選用之 合物至宿 設置。 供局部 、懸浮液 溶膠或其 達約50重 劑化合物 所投予 個別症另大 公斤體重 、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙晞基四氫吡咯酮； - 包含d)崩解劑，例如殿粉、瓊脂、海藻酸或其鈉 泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑及 片劑可根據此項技藝中已知之方法，無論是經薄 腸溶性物質塗覆。 < 注射組合物為等滲水溶液或懸浮液，而栓劑可有 脂肪乳化液或懸浮液。該組合物可被殺菌及/或 ，譬如防腐、安定化、潤濕或乳化劑，溶解促進 滲透壓之鹽及/或緩衝劑。 _ 塗敷之適當配方係包含有效量之本發明化合物與 利之載劑包括可被吸收之藥理學上可接受之溶劑 、 通過宿主之皮膚。例如，經皮裝置係呈繃帶形式 _ 背襯構件，含有化合物而視情況具有載劑之儲器 速率控制障壁，以在受控與預定速率下傳輸此化 主皮膚，歷經長期時間，及固定此裝置至皮膚之

塗敷至例如皮膚與眼睛之較佳配方，包括水溶液 、軟膏、乳膏、凝膠或可噴霧配方，例如藉由氣 類似物傳輸。此種局部配方典型上含有約0.1至高 量％，較佳為約1至高達約20重量％之COX-2抑制 〇 之COX-2抑制劑之劑量，係依病患、體重、年齡及 ，以及依投藥形式而定。供口服投藥到約50至70 之哺乳動物之單位劑量，可含有約5至2000毫克之 -13- 1280878

(9) 式I化合物之眼晴抗血管生成性質，可使用適當程序與 — 動物模式証實；例如，如下文所述者。 網膜病之老鼠之藥物治療 絕血性視網膜病係在C57/BL6J老鼠中，藉下述方法產生·· 將七天大之老鼠和其母親放置在氣密培養器中，並曝露 至75±3%氧之氣層中，歷經5天。將培養器溫度保持在23±2 C下’並以氧氣分析儀每8小時度量氧。5天後，將老鼠移 離培養器，置於室空氣中，並開始COX-2抑制劑藥物治療 j 。將藥物在磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS)或1%二甲亞砜中稀釋 ’依其溶解度特性而定，然後以PBS稀釋至其最後濃度。 將媒劑（對照組）或含有不同藥物濃度之媒劑（體積=在新生 — 老鼠中為50微升，而在成年老鼠中為1〇〇微升），藉由胃管 一 灌食法置於胃中。於P1.7下治療5天後，使老鼠犧牲，迅速 移除眼睛，並在最適宜切割溫度之包埋配料（OCT ; Miles診 斷劑，Elkhart，IN)中冷凍，或固定在10%磷酸鹽緩衝之福馬林 中’且包埋在石蠟中。成年C57BL6J老鼠亦藉由胃管灌食法 f ’以藥物或媒劑處理，並於5天後，使其犧牲，及將其眼 睛進行處理，以提供冷凍或石蠟切片。 視網膜新血管生成之定量 將得自藥物治療與對照老鼠之眼睛冷凍切片（1〇微米）以 組織化學方式使用生物素化之griffonia simplicifolia外源凝集素 B4 (病媒實驗室，Burlingame，CA)染色，其係選擇性地結合至内 皮細胞。將載玻片於甲醇/ H202中，在4°C下培養30分鐘， 以0.05 M TBS洗滌，並於10%正常豬血清中培養30分鐘。將 -15- 1280878

(10) 載玻片以0.05 M Tris緩衝之鹽水，pH 7.6 (TBS)沖洗，並在室溫下 -以生物素化外源凝集素培養2小時。在以0.05 M TBS沖洗後 ，將載玻片以已偶合至過氧化酶之抗生物素蛋白（病媒實 驗室）在室溫下培養45分鐘。在以0.05 M TBS洗滌10分鐘後， 將載玻片以二胺基聯苯胺培養，獲得褐色反應產物。將一 部份載玻片以蘇木素進行對比染料，並將全部以解木纖維 質酵素裝填。 為進行定量評估，經過每隻眼睛之整體範圍，切割10微 米序列切片。將整個眼睛取樣，其方式是大致上間隔50-60 微米，將切片染色，每隻眼睛提供13個切片以供分析。將 外源凝集素染色之切片以Axioskop顯微鏡（Zeiss，Thomwood，ΝΥ) 檢視，並使用 3 CCD 彩色攝像機（IK-TU40A，Toshiba，Tokyo, Japan)與 幀抓取器，使影像數字化。使用Image-Pro Plus軟體（Media Cybernetics，Silver Spring，MD)，以描繪視網膜表面上之外源凝集 素染色細胞，並度量其面積。將得自各眼睛之13次度量之 平均，作為單一實驗值使用。 老鼠在視網膜血管發展期間之藥物治療 將一窩新生C57/BL6J老鼠區分成治療與對照組，其係個別 地每曰接受皮下注射10毫克/公斤之藥物或媒劑。在P7或 P10下，以醚使老鼠麻醉，並灌注含有50毫克/毫升經螢光 素標識之葡聚醣（2xl06平均分子量，Sigma公司（St· Louis，MO))之1 毫升磷酸鹽緩衝之鹽水。移除眼睛，並於10%磷酸鹽緩衝 之福馬林中固定1小時。移除角膜與晶狀體，並將整個視 網膜從眼杯小心地解剖，在全部4個象限中，從視網膜邊

-16- 1280878 (ii)

緣至赤道輕向切割，且平坦裝載於Aquamount上，其中受光 體面朝上。將此平坦裝載物以螢光顯微鏡術檢視，而影像 係使用3 CCD彩色攝像機（IK-TU40A，Toshiba，Tokyo, Japan)與幀抓取 器數字化。使用 Image-Pro Plus 軟體（Media Cybernetics，Silver Spring，MD) ，以在各象限中度量從視神經中心至發展中視網膜血管前 導正面之距離，並使用此平均值作為單一實驗值。 具有脈絡膜新血管生成作用之老鼠之藥物治療 脈絡膜新血管生成作用係經由修改前文所述之技術而產 生。簡言之，以氯胺酮鹽酸鹽（100毫克/公斤體重）使4至5 週大之雄性C57BL/6J老鼠麻醉，並以1%禮皮卡酸胺（tropicamide) 使曈孔擴大。使用Coherent 920型光凝固機之裂隙燈傳輸系統 ，及手握式覆蓋載玻片作為接觸透鏡，對各視網膜傳輸氪 雷射光凝固之三次燃燒（100微米光點大小，〇·1秒延續時間 ，150 mW)。燃燒係在視網膜後極之9、12及3點鐘位置施行 。於雷射時產生氣泡，係表示Bruch氏膜之破裂，其係為獲 得CNV之一項重要因素，因此只有其中對全部三次燃燒產 生氣泡之老鼠，被包含在此研究中。任意指定十隻老鼠， 單獨以媒劑處理，並藉由胃管灌食法，以口服給予，使10 隻老鼠接受含有120微莫耳/公斤/天之其中一種待測藥物 之媒劑。14天後，以劑量過度之戊巴比妥納殺死老鼠，並 迅速移除其眼睛，及在最適宜切割溫度之包埋配料（OCT)中 冷；東。 脈絡膜新血管生成作用之定量 冷凍序列切片（10微米）係切割經過每次燃燒之整個範圍 -17- 1280878

(12) ，並以組織化學方式使用生物素化之griffonia simplicifolia外源 、 凝集素B4 (病媒實驗室，Buriingame，CA)染色，其係選擇性地結 合至内皮細胞。將載玻片於甲醇/ H202中，在4°C下培養30 分鐘，以0·05 M TBS洗滌，並於10%正常豬血清中培養30分 鐘。將載玻片以〇·〇5 M TBS沖洗，並在37°C下，以生物素化 之外源凝集素培養2小時。在以0.05 M TBS沖洗後，將載玻 片以鏈黴胺基酸-磷酸酶（Kirkegaard與Perry實驗室，Cabin John，MD) 在室溫下培養30分鐘。在0·05 Μ三羥甲基胺基甲烷（Tris)緩衝 液（pH 7.6)中10分鐘洗滌後，使載玻片於Histomark Red (Kirkegaard . 與Perry)中發展，獲得紅色反應產物，並裝填解木纖維質酵 、 素（Stephens科學公司，Riverdale，NJ)。將一部份載玻片以對比藍 ~ 色（Contrast Blue，Kirkegaard 與 Perry)進行對比染料。 - 為進行定量評估，將外源凝集素染色之切片以Axioskop顯 微鏡（Zeiss，Thomwood，NY)檢視，且影像係使用3 CCD彩色攝像 機（IK-TU40A，Toshiba，Tokyo，Japan)與幀抓取器數字化。使用 Image-Pro Plus 軟體（Media Cybernetics，Silver Spring，MD)描！會及度量外源凝 0 集素染色之血管在視網膜下空間中之面積。對每一損傷而乂 言，係對於其上呈現一些損傷之所有切片施行面積度量， 並相加在一起，以獲得整體面積度量值。將數值平均，獲 得每隻老鼠之一個實驗值。施行不均句方差之2-試樣t·試 驗，以比較治療與對照老鼠間之對數平均整體面積。 當在上述模式中測試時，式I化合物會抑制眼睛血管生 成。 實施方式 -18 - 1280878

(13) 下述實例係~意欲說明本發明，而非欲被解釋為其上之限 制。 實例 A.配方實例 實例1 表1 成份 每200毫克片劑 批料之量（公斤） 核芯 造粒 5-甲基-2-(2f-氯-6’-氣苯胺基）苯 50** 基醋酸藥物 微晶性纖維素，NF (PH 101) 12.85 乳糖單水合物，NF 11.65 交聯羧甲基纖維素鈉，NF 1 波威酮，USP 4 二氧化鈦，USP 2 水，經純化***，USP 20.375 顆粒外相 微晶性纖維素，NF (PH 102) 13 交聯羧甲基纖維素鈉，NF 3 二氧化鈦，USP 2 硬脂酸鎂，NF 0.5 塗層 Opadry白色 2.801**** Opadry黃色 2 Opadry紅色 Q 4**** Opadry黑色 0.0504**** 水，經純化***，USP 29.758**** -19- 1280878

(14) **藥物重量-係以檢測值為基準（因數分解），參照已乾燥 之物質（100百分比）取得。於重量上之差異係藉由所使用之 微晶性纖維素量作調整。 ***於處理期間移除。 ****加入50%過量 以防塗覆過程期間之損失。 上文表1係提出關於5-甲基冬(2L氯必氟苯胺基 >苯基醋酸 之大約250,000個立即釋出薄膜塗覆片劑批料之配方。為製 造片劑，使二氧化鈦分散於水中，接著添加波威酮，並混 合20分鐘，以製造波威酮/二氧化鈦懸浮液。將藥物、乳 糖、微晶性纖維素及交聯羧甲基纖維素在高剪切混合器（ 例如Collette Gral)中混合5分鐘，以形成藥物混合物。將此藥 物混合物在高剪切混合器中，以波威酮/二氧化鈦懸浮液 造粒。將此懸浮液於3公斤/分鐘之速率下，泵送至藥物 混合物中。在所有懸浮液均被添加後，將所形成之混合物 再混合90秒。使潮濕顆粒於流體化床乾燥器中，使用％。^ 之入口空氣溫度乾燥。殘留水標的值為3·5% (其中可容許 範圍為2·5_4·5% )。使已乾燥之顆粒通過篩網，使用磨機（振 盪器）與30網目篩網。重複前述步驟，以施行第二次造矿一 使顆粒外相二氧化鈦通過60網目手動式篩網。將乾燥造 粒與顆粒外相微晶性纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及二^ 化鈦’在雙殼混合器中混合，歷經3〇〇迴轉， 一 …一、 仲以形成倒數 弟一種/昆合物。使硬脂酸鐵通過60網目手動式篩網 、、 該倒數第二種混合物’在雙殼混合器中混合，二。= ，以形成製藥片用混合物。將製藥片用混合物，使用尺、 -20- 1280878

(15) 機與橢圓形穿·孔器，壓製成片劑。 使塗覆用粉末（Opadry)與純水混合，以製造15% w/w塗覆用 懸浮液。在塗覆淺盤中，使用60°C至75°C入口空氣溫度，將 片劑以塗覆用懸浮液進行薄膜塗覆。 表2係列出200毫克5-甲基-2-(2f-氯-6’-氟苯胺基）苯基醋酸薄 膜塗覆片劑之内含物。 表2 成份 理論量 [毫克】 功能 核芯 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基） 苯基醋酸藥物 200 活性物質 微晶性纖維素（PH 101) 51.4 填料 乳糖 46.6 填料 波威酮 16 黏合劑 二氧化鈦 8 著色劑 交聯羧甲基纖維素鈉 4 崩解劑 水，經純化* 足量 粒化用液體 顆粒外相 微晶性纖維素（PH 102) 52 填料 交聯羧甲基纖維素鈉 12 崩解劑 二氧化鈦 8 著色劑 硬脂酸鎂 2 潤滑劑 核芯重量 400 塗層 Opadry 白色（00F18296) 7.4676 著色劑 Opadry 黃色（00F12951) 5.3312 著色劑 Opadry 紅色（00F15613) 1.0668 著色劑 1280878

(16) 著色劑 塗覆用溶劑

Opadry 黑色（00P17713) 0.1344 水，經純化*_足量 總重量_414 *於處理期間移除 此外，片劑配方可含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基）苄醇及 /或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基）苯甲酸，其量在約0.01與2重 量％之間，更明確言之，係在約0.1與1重量％之間。 實例2 一種替代配方係如表3中所列示，伴隨著關於w/w百分比 、毫克/劑量及公斤/ 50,000片劑批料之訊息。 表3替代配方組合物_ w/w%_成份_毫克/劑量公斤/批料 造粒 65.04 5-甲基-2-(2f-氯-6’-氟苯胺基）苯 基醋酸藥物 400.00 20.00 2.15 交聯羧甲基纖維素鈉，NF (Ac-Di-Sol) 13.22 0.661 6.60 波威酮K30, USP 40.59 2.029 18.12 純水，USP* 足量 足量 掺合 23.56 微晶性纖維素，NF (Avicel PH 144.90 6.066 102) 2.15 交聯羧甲基纖維素鈉，NF 13.22 0.553 (Ac-Di - Sol) 0.50 硬脂酸鎂，NF (植物來源） 3.07 0.128 薄膜塗覆 84.46 Opadry，Global 白色 00F18296 15.2028 0.296637 14.03 Opadry，Global 紅色 00F15613 2.5254 0.049275 1.51 Opadry，Global 黑色 00F17713 0.2718 0.005303 -22- 1280878

1-990218 (17) 足量 633.00 純水lUSP* _ 薄膜塗覆之片1重量 *並未出現於最後產物中。所添加水之百分比，係用於造\ 粒，以藥物與交聯羧甲基纖維素鈉之乾重為基準。 將此批料按實例1中所述進行粒化。使顆粒乾燥至 水份（％ LOD)為1.79%。調配方法係與前述關於發展批料之 方式相同’惟在塗覆淺盤中以〇padry塗覆之額外步驟除外 。將塗覆用粉末（Opadry)與純水混合，以製造15 w/w%塗覆用 懸浮液。在塗覆淺盤中，使用6〇°C至75°C入口空氣溫度，將 片劑以塗覆用懸浮液進行薄膜塗覆。以脆度數據為基準， 使用18 KN (16-20 KN範圍）之標的力，以壓縮此批料之其餘部 份，造成可接受之脆度（低於〇·5% )，及低於5分鐘之崩解 時間。在整個壓縮操作中，彈射力為大約800 N。這証實摻 合物係經足夠地潤滑。225分鐘後，於穿孔器表面上未發 現掉落/黏附。因此，具有高藥物裝填量（65% )之較小尺 寸片劑’係使用高剪切造粒方法，利用17 X 6·7毫米橢圓形 挺具達成，獲得具有可接受之硬度與脆度特性之片劑。 此外’片劑配方可含有5-甲基冬(心氯_6L氟苯胺基）苄醇及 /或5-甲基-2-(2f-氯-6’-氟苯胺基）苯甲酸，其量在約〇 〇1與2重 里％之間，更明確T之，係在約〇1與i重量％之間。 f例3 濕式造粒片劑組合物 每片劍之量 成份 25毫克 c〇X-2抑制劑 79.7耄克微晶性纖維素 -23- 1280878

(18) 79.7毫克~乳糖單水合物 6毫克 #呈丙基纖維素 8毫克 交聯羧甲基纖維素鈉 0.6毫克 氧化鐵 1 毫克硬脂酸鎂 在5與125毫克間之片劑劑量強度，可藉由改變總重量， 及最初三種成份之比例作調節。一般而言，較佳係保持1 :1比例之微晶性纖維素：乳糖單水合物。 實例4 直接壓縮之片劑組合物 每片劑之量 成份 25毫克 COX-2抑制劑 106.9毫克 微晶性纖維素 106.9毫克 乳糖無水物 7.5毫克 交聯羧甲基纖維素鈉 3.7 毫克 硬脂酸鎂 在5與125毫克間之片劑劑量強度，可藉由改變總片劑重 量及最初三種成份之比例作調節。一般而言，較佳係保持 1 : 1比例之微晶性纖維素：乳糖單水合物。 實例5 硬明膠膠囊組合物 每膠囊之量 成份 25毫克 COX-2抑制劑 37 毫克 微晶性纖維素 37毫克 乳糖無水物 1毫克 硬脂酸鎂 -24- 1280878

(19) 1 膠囊~硬明膠膠囊 在1與50毫克間之膠囊劑量強度可藉由改變總填充重量 及最初三種成份之比例作調節。一般而言，較佳係保持1 :1比例之微晶性纖維素：乳糖單水合物。 實例6 口服溶液 每5毫升成份之量

50 毫克 COX-2抑制劑 以聚氧化乙烯400達5毫升 實例7 口服懸浮液 每5毫升劑量成份之量 101 毫克 COX-2抑制劑 150 毫克聚乙烯基四氫吡咯酮 口服懸浮液

—JP 每5毫升劑量成份之量 2.5 毫克聚氧化乙晞花楸聚糖單月桂酸酯 10 毫克苯甲酸 以花楸醇溶液（70% )達5毫升 在1與50毫克/ 5毫升間之懸浮液劑量強度，可藉由改變 最初兩種成份之比例作調節。 實例8 靜脈内灌注 每200毫升劑量成份之量 1 毫克 COX-2抑制劑 -25- 1280878 明續: (20) 0.2 毫克〜聚氧化乙晞400 1.8 毫克 氯化鈉 至200毫升 純水 -26-

Claims (1)

1. 修(更)正本i 一1^^^8)921011G6料利申請案 公告泰^文巾請麵細替換本(95年9月) 拾、申請專利範圍 一種式I化合物或其藥學上可接受之 藥㈣供， 予J接又《鹽或前體藥物酉旨於 头％】製備上之用途， R

   0)

   其中 汉為甲基或乙基； R1為氯基或氟基； R2為氫或氟基； R3為氫、氟基、氯基、甲基、乙基、甲 τ虱基、乙氧基 或幾基； R4為氫或氟基；及 R5為氯基、氟基、三氟甲基或甲基； 該藥劑係用於治療血管生成所媒介之眼晴病症，其中 該血管生成所媒介之眼睛病症係選自與老化有Z聯之黃 斑變性、糖尿病患者之視網膜病及糖尿病黃斑水腫。 2·根據申請專利範圍第1項之用途，其中式I化合物為％甲基· 2_(2-氯-6-氟苯胺基）-苯基醋酸，或其藥學上可接受之鹽， 或其藥學上可接受之前體藥物酯。 •根據申請專利範圍第1項之用途，其中式j化合物係呈

   1280878 用以口服之形式。 4 ·根據申請專利範圍第1項之用途，其中式I化合物係呈 用於局部施用之形式。 5 ·根據申請專利範圍第1項之用途，其中血管生成所媒介 之眼睛病症係與老化有關聯之黃斑變性。 6 · —種醫藥組合物，其係在需要治療之病患中用於治療 血管生成所媒介之眼睛病症，該組合物包含有效量之 根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，或其藥學上可 接之鹽或前體藥物酯，其中該血管生成所媒介之眼睛 病症係選自與老化有關聯之黃斑變性、糖尿病患者之 視網膜病及糖尿病黃斑水腫。 7 .根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中式I化合 物為5-甲基-2-(2-氯-6-氟苯胺基）-苯基醋酸，或其藥學上 可接受之鹽，或其藥學上可接受之前體藥物酯。 8 .根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中式I化合 物係呈用於口服之形式。 9.根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中式I化合 物係呈用於局部施用之形式。 I 0 ·根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中血管生成 所媒介之眼睛病症係與老化有關聯之黃斑變性。 II · 一種包裝，其包含根據申請專利範圍第1項之式I化合 物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物酯，伴隨著關於 治療血管生成所媒介之眼睛病症之使用說明書，其中 該血管生成所媒介之眼睛病症係選自與老化有關聯之 -2- 1280878 黃斑變性、糖尿病患者之視網膜病及糖尿病黃斑水腫。 1 2 .根據申請專利範圍第1 1項之包裝，其中式I化合物為5-甲基-2-(2-氯-6-氟苯胺基）-苯基醋酸，或其藥學上可接受之 鹽，或其藥學上可接受之前體藥物酯。 1 3 ·根據申請專利範圍第1 1項之包裝，其中式I化合物係呈 用於口服之形式。 1 4.根據申請專利範圍第1 1項之包裝，其中式I化合物係呈 用於局部施用之形式。 1 5.根據申請專利範圍第1 1項之包裝，其中血管生成所媒 介之眼睛病症係與老化有關聯之黃斑變性。