TWI278325B - Method for preparing a pharmaceutical composition without boiling, and pharmaceutical compositions prepared thereby - Google Patents

Description

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本發明係關、，組合物之方法，較佳爲醫藥組合物， 出於备欣及w體以擴充的、機械穩定、薄層的、多孔 I類似料的或泡沐結構的形式。此方法包括步驟有a) 製備1體及由—或多種醫藥活性化合物、-或多種醫藥 適用的賦形劑’及其混合物組成的族群中選出的-種化: 物心-溶液或的勻相分散體，接著b)膨脹該溶液或勻相分 散體而不煮沸。本發明亦關於組合物、其進一步加工及由 上述方法可得到的任何相對應劑量形式。 在W C技術中，配方工作大邵分是由純活性藥物的物理 化學性質(顆粒大小及形狀、可流動性、可壓縮性、多晶 形性、可濕潤性、溶點、穩定性、貨架壽命等)或其他重 ，添加劑*定。許多劑量形式已於醫藥市場中熟知，其中 最重要的爲藥片及膠囊。爲了穩定非常敏感的藥物，其應 汶在再水合後口服或非腸道使用，無水溶液或分散體（如 懸浮液、乳液）也爲主要興趣。 在純藥品物質製成最終市場配方的後階段方式通常包括 幾種基本操作如研磨、纏紮、濕或乾式造粒、插嵌片、裝 入膠囊等。現今’將許多此等製程設計來製造大量材料， 如高速製片。因而將由於衝擊、壓力或剪應力產生的機械 能量帶領至材料中。此極經常導致藥品物質熔化、分解或 失去活性。因而產生的沉澱物或附著物可能招致製程的中 斷或甚至機器的損害。 爲了幫助劑量形式的製造流程，通常必須將藥品物質與 醫藥賦形劑，如潤滑劑、填料、黏合劑、流動或分散劑等 _4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1278325 A7

=口、攪摔或造粒。此等添加劑將影響最終組合物的性 貝但對於僅能邵分提供保護對抗機械能量，甚至由於其 本身引發穩定性問題。 如同相對應的劑量形式，冑終組合物也應纟服用前、期 間、或^後具有特定的性|。對於散裝的材料（粉末、顆 粒、T藥丸、藥片等），於儲存期間要求高穩定性及相容 性。無水懸浮液必須顯現出在液體中精緻的可分散性；藥 片/須在呑下後非常快或非常慢分解。在胃或腸的體液中 樂品顆粒充分的可濕潤性爲良好溶解度及吸收的必要條 件。由於以體積配藥，醫藥粉末或顆粒需要充分的大密度 來做製片或裝人膠囊。視劑量而定，此等重要製劑性質可 由丄具有-帶有不適合的物理化學性質(如低熔點；低溶 解度等）之C 物質或賦形劑，而受到非常不好的影響。 、、、Ά而吕’將醫藥活性化合物或醫藥適合的賦形劑加入 土製劑組合物或配方的方式，最重要必須控制的因素爲 -掩飾不良的性質， -穩定、鈍化及保護不安定的加入之化合物， -:到對於後階段工作最適當之可流動性及密度， -，到在服用期間或之後必須的可分散性及釋放特性 等。 爲了改善部分上述性質，於本技藝中已熟知幾項技 但其極經常不能夠克服所有問題，甚至引發新的問題 *骼床塗層不適用於具有低熔點的物質或具有非 表面積及圓筒或針形的細微輕質顆粒 $紙張尺度適用中_家鮮(CNS) A4£i^· X 297公釐） 1278325 A7

1278325 A7 B7 五、發明説明（4 ) 然而，此二參考文獻皆建議煮沸爲製備相對應組合物的 必須步驟。此外，該混合物、溶液、乳液或分散體起初必 須藉由蒸發大批溶劑來濃縮而得到必須的漿體作爲進一步 用途（低眞空；<30/< 24托）。而後，已經得到充分黏度的 漿體後，將’’起泡n (結構的膨脹）在使得漿體沸騰的溫度及 壓力條件下進行。 西那門等人（Sinnamon等人於 J. Dairy Sci· 1957，1036-1045)説明一種新的乾燥全脂牛奶的性質，於高眞空及低 壓下以膨脹的類似海綿結構的形式乾燥。所得到的產品易 於分散於冷水中並當重新組成新鮮的狀態時具有天然的氣 味。然而，此方法是設計來改善食品如乾燥牛奶的可分散 性及氣味。如同一個不利的必要條件，也需要一起始濃縮 步驟（高達50% w/w固體）來做接下來的發泡製程。僅有當 將氮氣打入該濃縮後的牛奶中，才能達到要求的”蓬鬆”泡 末結構。 謝勒德（博士論文標題 ’’Entwicklung von kompakten Darre-ichungsformen aus sprlihgetrockneten Milcherzeugnissen zur spontanen Rekonstitution' 1999)主要説明一種技術發展，提 供乳製品或非乳製品食品之密集化，而不改變原本噴霧乾 燥後粉末在重新組成期間即溶性質。然而，用來眞空乾燥 施粉末的説明方法在會引起其中的水沸騰的條件下（50°C /37.5托）進行，同時產生需要的發泡結構。 所以，本發明的問題在於提供新的方法及新的組合物來 將上述缺點減至最少。 本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS) A4規格(21〇X297公釐) 1278325

五、發明説明（5 艮據本i明，藉由製備醫藥組合物的方法來將問題解 決，包含步驟有： 肘門〜知 a) f備一液體及由一或多種醫藥活性化合物、一或多種 醫藥適用的賦形劑，及其混合物組成的族群中選出的 一種化合物之一溶液或的勾相分散體，接著 b) 膨脹孩溶液或勻相分散體而不煮沸。 ^ γ地發現’在膨脹步驟前製備勻相、夠黏的溶液 散體爲非常可行的’並説明於本技藝中的技術產生幾個優 點’包括： -不需預備蒸發大批溶劑以得到用於濃縮液膨脹的正 條件； β可能實行連續製程來得到高生產量； _在膨脹期間所需的支撑結構立即形 數分鐘内形成（批次製程）； ； -膨脹發生於即使在小於臨界壓力條件下（於室溫>30 托）’因而濃縮異的沸騰並非起始必要條件； -可將鬲度濃縮的醫藥組合物立即膨脹並因爲其低充填 體積，可被固化於其膠囊殼、水泡包裝等内。 /、 對万；物理化學及生醫性質造成的好處及可能性之實例爲 在加工及儲存期間保護及安定醫藥活性化合物或醫藥適合 勺、武/ J，延長貨架奇命；消除不相容性，無論根據使用 來做包埋的材質可產生理想的物理化學特性之原本性質； 形成的形態或後階段加工的方法（即改良的可濕潤性、可 流動性、溶解度等）；味道掩蔽；降低附反應；較高的生

1278325 發明説明 4勿1利用率（特別是對於醫藥活性化合物固化成非晶形玻 璃）及/或控制釋放特性。 除非另外指明，將下列定義於此用來提出解釋及定義用 來説明本發明的不同用詞之意義及範圍。 用^丨容液”於此用來意指由至少兩個化合物組成的物理 系統’其中所有化合物爲分子分散並形成爲一相。 用a、分散體’，意指由至少兩相組成的物理系統。其中一 相爲分散介質，其中將一或多種化合物（第二或第三相）均 勻地分布。 用^醫藥適合的”於此用來意指由毒性觀點看來使用的 物質爲可接受的。 用詞”沸騰，，意指由環境施予液體的壓力等於液體蒸氣施 予液體的壓力的情況，液體的蒸發；由環境施予的條件， 立曰加為里或降低壓力造成液體轉變成蒸氣而不提高溫度。 用詞’’玻璃-基質形成材料”意指醫藥活性化合物或醫藥 適合的賦形劑在固化後以非晶形狀態呈現。 用詞’’包埋材料”意指能夠包覆、圈住、分開、保護或鈍 化其他材料的物質。 用周％脹’’意指溶液或勻相分散體經由壓力改變而引發 的體積及表面積增加，因而其特徵爲凝聚性的、薄層的/ 類似泡沫、類似海綿或類似蛋糕結構。 與本發明有關的用詞"多元醇，，意指出於碳水化合物類 材料如麥牙糖糊精。 用凋膠’’意指由多醣混合物組成的材料如黃原膠。

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用詞π聚合物”意指一種 料。其可爲同聚合物（如聚 酸酯）。 巨分子（天然或合成物質）的材 乙一醇）或共聚物（如聚甲基丙晞 用詞"脂酶抑制劑，，意指能夠抑制脂酶，例如胃及騰腺的 脂酶，作用的化合物。例如説明於美國專利編號4,598,〇89 的讓㈣（odistat)及立普斯亭⑽咖⑻有效的脂酶抑制 劑。Upstatin爲微生物來源的天然產#，而讓你酶是 Πρ—η氫化反應的結果。其他脂酶抑制劑包括一類化合 物通稱爲 panclicins。PancliHn。洽：壶仏 a , u ncllcins馬痕你酷的類似物（Mutoh 等人 J· Antibiot·，47 (12): 1369]375 (1994)))。用詞"脂酶抑 制劑也忍指合成的脂酶抑制劑，例如説明於世界專利申 請案㈣99/34786 (Geltex醫藥公司）。料聚合物的特徵爲 其已經用-或多個抑制脂酶的基團取代。用詞，，脂酶抑制 劑’’也包含此等化合物醫藥上可接受的鹽類。用詞"脂酶抑 制劑也思指已説明於世界專利申請案w〇 〇〇/4〇569(愛力 賽姆大藥廒）的2-氧基-4H-3，1-苯幷^_·4_酮，如2-癸基氧 基-6-甲基-4Η-3，1-苯幷啰畊酮、6-甲基_2_十四基氧基_ 4Η-3，1-苯幷呤畊-4-酮、及2-十六基氧基_6•甲基^札^-苯 并崎畊-4-酮。最佳的是，用詞，，脂酶抑制劑，，意指讓你 酷。 形成的醫藥組合物爲固體或膠狀組合物，較佳爲固體組 合物。 視情況，將此方法接著乾燥及/或冷卻組合物。此方法特 別有用於製備醫藥組合物。

1278325 五、發明説明（8 A7 B7

較佳的是，將溶液或勻相分散體藉由降低壓力而膨脹。 於較佳具體實施例中，將溶液或勻相分散體以一液體及 醫藥活性化合物或醫藥適合的賦形劑製備。較佳的是，以 將醫藥活性化合物及醫藥適合的賦形劑兩者皆加入至液體 中而製備溶液或分散體。 ^ 使用於上述方法中的液體應易於蒸發或汽化，可選自由 水（即純化後、蒸餘後或滅菌後的水），水性緩衝液或等張 溶液（即碳酸氫鹽緩衝液pH 7.38)，營養基或培養肉湯（即 蛋白凍清高湯（Peptone bouillon))，醇類（即乙醇或異丙 醇），酮類（即丙酮），醚類（即二乙醚），液體烴類（即辛 =)，油類（即精油如甘菊油）及合成物（即血漿擴張劑如聚 葡萄糖）組成的族群，但不僅限於此。上述液體的混合物 也可有用於本發明的方法。較佳的是，液體爲水性緩衝液 及/或等張溶液。 勻相分散體可具有膠體、溶膠、凝膠、液體、晶體、乳 液、糊狀物、懸浮物或油膏的形式。 溶液或勻相分散體的製備可藉由將液體或液體的混合物 倒^行星齒輪式（或吡得上的）攪拌機，接著溶解及/或分散 醫藥活性化合物或醫藥適合的賦形劑於液體或液體的混合 物中，直到將該勾相分散體製備成。與液體或液體的混合 物混合時，材料可爲乾燥狀態、溶解的、分散的或熔： 的:因此或然後可將t多化合物、賊形劑<液體加入。 或者，落液或勻相分散體的製備可藉由將醫藥活性化合 物、醫藥適合的賦形劑或其混合物放人行星齒輪式（或比 巧張尺度適财目®家標A4_2_ 11- 10X297公釐）

裝 訂

1278325 五、發明説明（9 得上的）攪拌機中，接荽 ^ Λ, ^ ^ ^ ^ 耆用浴劑或溶劑的混合物濕潤、溶 =此=!:料，直到該溶液或勻相分散體製備 >、U可知更多化合物、賦形劑或液體加入。 ，了改吾孩溶液或分散體的均勾度，特別是當固含量非 吊南’混合或分散製程可能以利用合 =機、均錢、捏製m剪力、超音波、油膏= 1或其他已知料技藝的裝置來支持。該勾相溶液或分數 I的黏度可^或低，其限制條㈣整體維持可進 散布。 =液或分散體藉由暴露其至壓力的變化，如藉由抽 2或猎由喷出，因而或藉由接觸、對流、輻射、聲處理 :頻、乾(熱或冷)氣體或以—些乾燥劑如有機溶劑、梦 寺的幫助下被乾燥，而轉變成膨脹結構。更詳細地説， 常將孩均質化的溶液或分散體抽吸、分配、分散或放入 板、篩子、皮帶、滚筒等上或於膠囊殼、水泡包裝、 瓶、廣口瓶、注射器或其他適合的形式内。而 即地（連續製程）或短時間後（批次製程）在壓力上控制 化導致該膨脹的結構。從而於30及15()托之間的低壓條件 通合來提供優越的形成固化材料的密度。根據使用的液 ，混合物及選擇的溫度，可藉由調整壓力條件而將膨 脹進仃於a均質化的溶液或分散體部㈣騰的方式。視使 用的組合物而^，敎該膨脹結構的同時或之後，可將壓 域件改變，可將溫度改變或可將本技藝中已知的各種乾 燥万法應用來得到理想殘餘溶劑程度。乾燥可爲内部戋 可 眞 膠 通 平 立 變 體 膨 外 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇Χ297公釐） !278.325 五 、發明説明（10 F方法可由展動、泥體化或任何其他幫助去除流體、溶 4或飽和氣相的已熟知技術支持。上述溫度及/或壓力條 件的又化可於數個步驟中進行（批次製程）或於不同區域中 進行（連續製程），其中可包括最後冷卻步驟。 馬了得到該膨脹結構的理想形狀、密度及穩定性，液體 的沸騰必須被避免。乾燥後及視情況冷卻後的結構有長貨 架壽命並可輕易地個別被切割、粉碎、研磨，粉碎成自由 流動粉末，一方面提供簡易後階段製程如濕或乾凝聚、 (溶化）造粒、插嵌片、製片、壓緊、製成藥丸、裝入膠囊 或其他種類的充填製程’另一方面在冷或回火的液體或體 液中具有優越的重新組成性質，憑此任何包埋後的醫藥= 性化合物或醫藥合適的賦形劑的性質及功效得以保持。此 説明的用來製備醫藥組合物的新方法進一步提供產生膨 脹、充分緊密結構直接於最終配方或立即可使用的包^ 可能性。 匕足 產生及乾燥該膨脹結構的初始製程可爲批次式（如於眞命 乾燥烘箱中）或連續式（如於眞空乾燥皮帶上）或以其他二 技藝已知的技術幫助。 ’、 於較佳具體實施例中步驟a)的化合物爲醫藥活性化人 物。於另一較佳具體實施例中，步驟a)的化合物爲段縫= 合的賦形劑。 更明確地説，本發明係關於製備醫藥組合物之、 括步驟有 η <万法’包 a)藉由將醫藥活性化合物及/或醫藥適用 』W形劑與足 13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1278325

里液m或液體的混合物混合以產生均勻分散體，而製 備均勻溶液或分散體， b )將分散體暴露至壓力的變化而不沸騰，及 c )視情況乾燥及/或冷卻組合物。 一上述方法也可包含步驟有a)藉由將醫藥活性化合物與足 量液體或液體的混合物混合以產生溶液或均勻分散體，而 製備溶、液或均勻分散體，b)將分散體暴露至壓力的變化而 不沸騰，及c)視情況乾燥及/或冷卻組合物。 上述方法特別有用於製備醫藥組合物。於此方法適合的 醫藥活性化合物不可受限於任何特定族群。無論何時物理 化予上、技術上、醫學上或生醫問題發生於發展醫藥相關 的產品（如藥品、藥劑、維他命、醫學的裝置）期間或之 後’上述用來製備醫藥組合物的方法基本上應該是一項有 力的工具。然而脂酶抑制劑爲特別較佳使用於上述方法中 的化合物，較佳爲讓你酷。 讓你酷爲-種胃腸脂酶抑制劑，是一種用來控制或預防 肥胖及咼血脂症的已知化合物。見1986年7月丨日發行的美 國專利編號4,598，G89，其也揭示製造讓你酷的方法，及美 國專利編號6，綱5996,其揭示適當的醫藥組合物。進一步 適合的醫藥組合物説明於例如世界專利申請案w〇 00/09122及 WO 00/09123 中。 醫樂活性化合物的其他實例有神經胺酵素抑制劑，如特 敏福（oseltamivir)及胰島素增敏劑，如5_[7_[2_(5_甲基_2_苯 基今坐基）_乙氧基]_苯幷嘧吩1甲基]_2，心亞嘧唑二酮

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或其鈉鹽。此等化合物爲本技藝中已知並分別揭示於例如 歐洲專利申請案編號96912404.9及991 17934.2，及世界^ 利申請案WO 94/27995。 ' 於本發明的較佳具體實施例中，上述溶液或分散體進一 步包含包埋或玻璃基質形成材料。較佳的是，此包埋或破 璃基質形成材料爲多元醇、膠、聚合物、或其醫藥可接受 的鹽類。 包埋或玻璃基質形成材料可爲醫藥活性化合物，高度分 散成晶體分別固化於非晶形狀態或醫藥適合的賦形劑，較 佳爲多元醇，如碳水化合物。包埋或玻璃基質形成材料可 爲非晶形、部份或完全晶體。 作爲醫藥適合賦形劑之碳水化合物可自由如麥牙糖糊 精、海藻糖、纖維雙糖酶、葡萄糖、果糖、麥牙酮糖、異 -麥牙酮糖、乳酮糖、麥芽糖、龍膽糖酶、乳糖、異麥芽 糖、麥芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、帕拉金糖醇、木糖 醇、甘露醇、山梨醇、甜醇及核糖醇、蔗糖、棉子糖、龍 膽糖、二醣類（普連醣（plante〇se))、毛蕊草糖、水蘇糖、 密參糖、聚葡萄糖及肌醇所組成的族群中選出，但不僅限 於此等。於較佳具體實施例中，此碳水化合物爲麥牙糖糊 精在另一車父佳具體實施例中，此碳水化合物爲海藻糖。 在另一較佳具體實施例中，此碳水化合物爲麥芽糖醇。用 ^司麥牙糖糊精”較佳意指如Giucidex Roquette，用詞，，海藻 糖’’較佳意指如海藻糖默克，而用詞”麥芽糖醇，，較佳意指 如 Maltisorb Roquette 〇 t紙張尺度適用中國國冢標準(CNS) A4規格(2ι〇χ2:嫠)---------- 1278325 A7 __________B7 五、發明説明（13 ) 其他作爲醫藥適合賦形劑可由聚合物、膠及其鹽類組成 的族群中選出，如聚乙二醇、經改良或取代的澱粉（如預 糊化澱粉、羥乙基澱粉、辛晞基丁二酸鈉澱粉、菊糖 等）、經改良或取代的纖維素（如甲基纖維素、乙基纖維 素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、碳酸甲基纖維素鈉、醋 酸纖維、素鄰苯二甲酸酯等）、聚維酮、聚乙烯醇、阿拉伯 樹膠、Carb〇mer(增稠劑）、海藻酸、環糊精、明膠、古亞 膠、委南膠、結冷膠、陶樂膠、刺槐豆膠、纖維（即果 膠）、鹿角菜膠、葡甘露聚糖、聚甲基丙烯酸醋、丙二醇 海藻酸酯、蟲膠、海藻酸鈉、黃蓍黃原膠及幾丁聚醣，但 可不限定於此等。 上述材料有些可爲完全非晶形或也可呈現部分或完全於 結晶狀態。 上述方法也有用於製備醫藥組合物，其中根據上述方法 將醫藥適合的賦形劑製備。通常可將任何用於此種方法的 醫藥適合㈣㈣選自於所有可能的佐劑族群，其f助把 醫藥活性化合物轉型成其最終配方、修飾或最適化心 效、改變其性質、固定其分予或保存其安定性。本發明 於改善惰性醫藥適合的賦形劑之理想性質及遮蔽不良的性 質。一些較佳的醫藥適合的賦形劑族群包含由溶劑、 劑、溶解促進劑、鹽形成劑、（揮發性）鹽、緩衝液、發 劑、安定劑、凝膠形成劑、界面活性劑、脂冑、脂肪7 抗氧化劑、增效劑、螯合劑、防腐劑、填料、、增量劑、載 -16- 1278325 A7 B7 五、發明説明（14 ) —---- 體、吸附劑、黏合劑、分解劑、滑動劑、潤滑劑、分離 劑、w動促進劑、包覆劑、延遲劑、著色劑、色素、氣味 及口恙凋正/掩飾劑、再吸收促進劑、水分調整劑、絮凝 劑等選出的化合物。 特力ij疋’本發明係關於上述方法，其中醫藥活性化合物 疋選自由如刀子、藥品、維他命、礦物質、微量元素、酵 素、細、胞、血清、疫苗、蛋白質、病毒、細菌、核酸、錯 合物、微脂體或納米粒子組成的族群，但可不僅限於此 等。 特別疋’本發明係關於其中的溶液或分散體包含有界面 活性劑之方法。以本發明的觀點來看，界面活性劑意指具 有礼化、安足、落解、濕潤、消泡或分散性質的醫藥適合 的賦形劑。此等佐劑具有兩性特徵並於不同相之間影響界 面的張力。用阔”界面活性劑”包含陰離子界面活性劑或共 乳化劑（即清潔劑、磺酸鹽、月桂硫酸鈉、都古酸鈉、酪 蛋白鈉、脂肪酸的鹽類）、陽離子界面活性劑（即四級銨、 氣化十7T k基P比喊）、非離子界面活性劑（即聚氧乙烯脂肪 酸酯，如聚氧基40硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、十六醇、脂 肪酸酯、十穴十八醇、膽固醇、山梨糖脂肪酸酯、聚山梨 fe酯、活性表面清潔劑（p〇l〇xamer)、維生素E聚乙二醇玻 珀酸酯）及兩性界面活性劑（即磷脂、兩性鹽類、蛋白質）。 於較佳具體實施例中，界面活性劑爲聚氧乙烯脂肪酸酯。 在另一較佳具體實施例中，界面活性劑爲磷脂。較佳的 是，界面活性劑是由月桂硫酸鈉、都古酸鈉、酪蛋白鈉、 _____-17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1278325 * A7 _ B7 五、發明説明（15 ) 脂肪酸的鹽類、四級銨、氣化十六烷基吡啶、聚氧乙烯脂 肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、十六醇、脂肪酸酯、十六十八 醇、膽固醇、山梨糖脂肪酸@旨、聚山梨酸醋、活性表面清 潔劑（poloxamer)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、及磷脂所 組成的族群中選出。 更明確地説，上述方法係意指包含由3至99.99% w/w溶 劑及0.01至97% w/w醫藥活性化合物或〇·〇ι至97% w/w醫藥 適合的賦形劑的溶液或分散體。本發明亦意指如上所述之 方法，其中溶液或分散體包含由3至99.98% w/w溶劑、0.01 至96.99% w/w醫藥活性化合物、及0·01至96.99% w/w醫藥 適合的賦形劑。更佳者，上述溶液或分散體可由3至 99.97% w/w溶劑，〇·〇ΐ至96.98% w/w醫藥活性化合物， 0.01至96.98% w/w多元醇及〇·〇ι至96.98% w/w界面活性劑所 製得。此外，本發明意指如上所述之方法，其中分散體包 含由3至99.98% w/w溶劑、〇.〇1至96.99% w/w醫藥通合的賦 形劑及0.01至96.99% w/w多元醇的溶液或分散體，及方 法’其中溶液或分散體包含由3至99.98% w/w水或水/乙醇 的混合、0_01至96.99% w/w磷脂及0.01至96.99% w/w麥牙 糖糊精。本發明亦意指如上所述之方法，其中溶液或分散 體包含由3至99.98% w/w溶劑、〇.〇1至96.99% w/w醫藥活性 化合物及0.01至96.99% w/w醫藥適合的賦形劑。此外，本 發明係關於上述方法，其中溶液或分散體包含由5至95% w/w水或水/乙醇的混合、1至91%讓你酷、3 9至93 9%麥牙 糖糊精及〇·1至90.1% w/w之上述一或多種醫藥適合的賦形 _-18- 本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1278325 A7 B7 五 發明説明（16 劑。本發明的特別較佳具體實施例涉及一方法，其中將溶 液或分散體由5至95% w/w溶劑，較佳爲水或水/乙醇的混 合，1至91%讓你酷、3.9至93.9%麥牙糖糊精及0.1至90.1% w/w之聚氧乙烯脂肪酸酯製成。本發明的另一較佳具體實 她例涉及上述方法’其中溶液或分散體包含由5至95% 水或水/乙醇的混合、；1至91% w/w讓你酷、1至91% w/w脂 貝車又'佳爲甘，由二肉且寇醋、2.9至92.9% w/w麥牙糖糊精 及〇·1至90.1% w/w之聚氧乙晞脂肪酸酯。此外，本發明係 關於上述方法’其中溶液或分散體包含由3至99.98% w/w 井丙醇、0.01至96.99% W/w特敏福，及〇·〇ι至96 99% w/w 聚甲基丙烯酸酯。 特別的是，上述方法涉及組合物的製備，藉由將溶劑或 溶劑的混合物倒入攪拌器，如行星齒輪式攪拌機或其他本 技藝已知合適的混合裝置，視情況加入界面活性劑或直他 適合的賦形劑並於溶劑或溶劑的混合物中將之分散，而製 備溶液或分散體。在均勻地分散醫藥活性化 合的賦形劑於流體内之後，藉由視情況逐步加入多 其他醫藥適合的賦形劑並藉由持續攪拌、混合、敲碎、或 捏製而製成最終溶液或分散體。#著黏度，將顆粒去結塊 可藉由利用如均質機或油膏壓榨機最佳化。眞正的顆粒大 小可由雷射散射或以，，磨碎計”（具有刻度的凹槽及刮刀的 金屬塊）而控制。加工步驟的順序爲可變並若適當可被改 變。藉由加入一或多種醫藥適合的賦形劑可將溶液或分散 體的黏度增加或減少。 ^ -19-

本紙張尺賴财 S ® ^^(CN^U^(210X 297^iT 1278325

在本發明的較佳具體實施例中，可將膨脹實施於2〇至35 C的溫度範圍内及減壓3〇至15〇托，更佳的是自3〇至45 托。可將此藉由將溶液或均句分散體塗佈於平板或更佳在 4網、篩子或網子上並置入已調節於2〇置35。〇的眞空乾燥 烘鈿内（或另一本技藝已知合適的裝置）而進行。關於選定 的溫度，於30至15〇托或更佳30至45托範圍内的減壓產生 理想的去集、膨脹的結構而不沸騰。當然，視使用的溶劑 或落劑的混合物而定，以受蒸發的液體於膨脹步驟期間不 滞騰爲前提，可將溫度及壓力改變。根據本發明，平行於 或膨脹結構固化後，可將選擇性的乾燥及/或冷卻步驟藉 由改變溫度及/或壓力條件而實施。 乾b製私可爲内邵或外部製程，乾燥溫度可高於或低於 膨脹溫度。乾燥壓力可高於或低於膨脹壓力。乾燥可由眞 2、加熱、昇華、震動、流體化、輻射、接觸、對流、聲 處理、高頻、乾（熱或冷）氣體或以一些乾燥劑（即有機溶 劑、矽膠等）或其他已熟知幫助去除流體、溶劑或飽和氣 相的技術支持。根據本發明，在膨脹及選擇性乾燥結構 後，可施予額外的冷卻步驟。冷卻溫度可高於或低於〇。〇 及低於乾燥溫度。冷卻製程可爲内部或外部製程。當然， 將膨脹、選擇性乾燥及/或冷卻結構實施於幾個步驟（批次 製程）或於不同區域中（連續製程）。可將連續製程以眞空乾 燥皮帶、眞空乾燥滚筒或其他本技藝已知適當的裝置I進 行。 本發明也涉及由上述方法可得到的組合物。 ___-20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公董)· 1278325

根據本發明可得到的組合物可由化驗、體 爲：碎後材料的總體密度)、顆粒大小分布、表;= 相對澄度、殘餘溶劑量、固體物質含量、可濕潤性、溶解 :咸：解時間、釋放特性、光散射、動態蒸氣吸附、微 法、熱重量法、差示掃描熱量測定法等爲特徵。較 佳的是γ由本發明可得到膨脹後、經過乾燥及粉碎的組合 物特徵、爲殘餘落劑量介於〇1及99 9%之間，更佳的是於1 ^ /〇之間，最佳的是於2至5% w/w之間。總體（倒出）密度 馬0·1及0.9(間’更佳的是0.2及0·8之間，最佳的是〇·3及 〇·6克/互方公分之間。此等組合物的顆粒大小分布，以，，π (63.2/°)値’’表7^，可爲50及6〇〇之間，較佳爲200及400微米 之間。 特別的疋，本發明涉及一種醫藥組合物，包含〇 2至l〇% W/W殘餘水或水/乙醇混合物，1至96% w/w讓你酷、3 j至 98·7% W/w麥牙糖糊精或麥芽糖醇及0.1至95.1% w/w之一或 夕種如上述醫藥適合的賦形劑，如聚氧乙晞脂肪酸酯。此 外，本發明係關於一種醫藥組合物，包含〇.2至1〇% w/w殘 餘兴丙醇’ 1至98·8°/〇 w/w特敏福及1至98.8% w/w聚甲基丙 烯酸酯。 上述組合物的特徵爲殘餘溶劑量介於〇.丨及99.9%之間， 更佳的疋於0.2及1 〇%之間，最佳的是於1至5 % w/w之間。 總體（倒出）密度爲〇·1及0.9之間，更佳的是〇.2及〇.8之間， 最佳的是0.3及0.6克/立方公分之間。此等組合物的顆粒大 小分布可以”d，（63.2%)値”表示，介於50及6〇〇之間，較佳 ____-21· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1278325 A7 B7

五、發明説明（19 爲200及400微米之間。 可將根據本發明可得到的組合物發泡、切割、過筛、磨 細、剁碎、粉碎或撕碎成（自由流動的）粉末。可將粉末與 一或多種醫藥活性化合物或醫藥適合的賦形劑混二、‘ 合、攪拌、造粒、製片、或處理。可將組合物加：成粉 f、煙霧、粉、細粒、小藥丸、藥片、膠囊、無水溶液、 =水糖策、無水乳液、無水懸浮液或其他本技藝已知的形 可將根據本發明可得到的組合物直接製備成其最線配芳 及劑量形式，個別及更佳的是直接於其包裝中。劑量形式 可自=乾凝膠、藥片或膠囊組成的族群中選出但可不僅限 於此等。也可將劑量形式直接製備於其包裝中。包裝可自 由水泡包裝、小瓶、廣口瓶、香袋或注射器組成的族群中 選出但可不僅限於此等。相當於本發明的方法之最終產品 可馬一藥品、藥劑、維他命、速食飲料或醫學的裝置但可 不僅限於此等。 讓你酷較佳於每天分兩到三次口服每天6〇至豪克。 車乂佳其中爲12〇至36〇豪克，最佳每天12〇至18〇豪克將脂酶 抑制劑施用至一個體，較佳分成一天兩次或特別是三次。 此個肢較佳爲肥胖者或過重者，即具有超過25的體重指數 的人。通常而言，較佳爲於消化含有油脂膳食的一或兩小 時内將脂酶抑制劑服用。通常而言，對於如上定義服用脂 ，抑制劑者，較佳將治療實施於具有功能性消化不良的強 烈家狹史及已經得到體重指數25或以上的人。 1278325 A7 B7 五、發明説明（20 ) 此外，本發明涉及使用以下定義的組合物來製備有用於 治療及預防上述疾病之藥品、藥劑、維他命、醫學的裝置 等。 本發明現在將由下列實例詳細説明。 實例 實例1 A)分散體 本實例説明根據本發明含有讓你酷作爲醫藥活性化合物 的組合物。將需要用來製備均勻分散體的溶劑量以乾重量 的百分比（w/w)表示。原料原始的溶劑含量不列入考慮。 此組合物係用來改善醫藥活性化合物的可流動性、可濕潤 性、可分散性、功效及穩定性。此外，使能夠容易後階段 加工成粉末分別裝入膠囊或藥片（藉由降低麥牙糖糊精量 至80%並將形成的粉末與3%聚乙二醇混合）： 讓你酷· 10.0% w/w 甘油三肉豆寇酉旨 5.0% w/w 聚氧化40硬脂酸醋 2.0% w/w 麥牙糖糊精_83.0% w/w 水 22.5% w/w B )膨脹 用注射針將100克均句分散體塗佈於軌道中的篩網（網孔 大小0.5毫米）上。將篩網放入已調至25°C的眞空乾燥烘箱 中（Heraeus VT 5050 EK)。箱内壓力降低至 30 托（Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700)。5 分鐘後，完 _-23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1278325 A7 B7 五、發明説明（21 ) 成結構的膨脹。 C )乾燥 藉由測量總體及箱内溫度（AOiP PJN 5210)將此等條件固 定30分鐘。而後，藉由保持相同壓力條件，將箱内溫度提 高到50°C。總計90分鐘後將製程停止，當總體溫度達到理 想極限3 5 °C。殘餘的溶劑量可根據進一步加工所需量而調 整。 實例2 A)分散體 本實例説明根據本發明含有特敏福作爲醫藥活性化合物 的組合物。將需要用來製備均勻分散體的溶劑量以乾重量 的百分比（w/w)表示。原料原始的溶劑含量不列入考慮。 此組合物係用來表現遮蔽味道，改善穩定性及貨架壽命，. 降低副作用及避免不相容性： 特敏福 10.0% w/w 聚甲基丙婦酸酉旨_90.0% w/w 異丙醇 80.0% w/w B )膨脹 將100克均勻分散體塗佈於軌道中的平板上。將平板放 入眞空乾燥烘箱中（Heraeus VT 5050 EK)。於室溫將箱内 壓力降低至 45 托（Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700)。5分鐘後，完成結構的膨脹。 C )乾燥 藉由保持相同溫度及壓力條件，將膨脹後結構經總計 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1278325 A7 B7 五、發明説明（22 ) 180分鐘乾燥。 實例3 Λ)分散體 本實例説明根據本發明含有磷脂作爲醫藥適合賦形劑的 組合物。將需要用來製備均勻分散體的溶劑量以乾重量的 百分比（w/w)表示。原料原始的溶劑含量不列入考慮。此 組合物、係用來避免穩定性問題及不相容性： 軟磷脂 30.0% w/w 麥牙糖糊精_70.0% w/w 水 40.0% w/w B )膨脹 將100克均勻分散體塗佈於軌道中的篩網（網孔大小0.5毫 米）上。將篩網放入眞空乾燥烘箱中（Heraeus VT 5050 ΕΚ)。於室溫將箱内壓力降低至30托（Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700)。5分鐘後，完成結構 的膨脹。 C )乾燥 藉由測量總體及箱内溫度（AOiP PJN 5210)將此等條件固 定30分鐘。而後，藉由保持相同壓力條件，將箱内溫度提 高到35°C。總計120分鐘後將製程停止。 實例4 :直接製備劑量形式 Λ)分散體 本實例説明一種安慰劑組合物，根據本發明將含有麥牙 糖糊精及羥丙基甲基纖維素作爲醫藥活性化合物分別直接 _-25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1278325 A7 B7 五、發明説明（23 ) 製備成其最終劑量形式。將需要用來製備均勻分散體的溶 劑量以乾重量的百分比（w/w)表示。原料原始的溶劑含量 不列入考慮。此組合物係用來説明直接製備成水泡包裝的 劑量形式之可製造性、穩定性及重量一致性： 麥牙糖糊精 20.0% w/w 羥丙基甲基纖維素_20.0% w/w 水 60.0% w/w B) 膨脹 將50克均勻分散體倒（劑量：325豪克乾重量）入PVC藥片 水泡包裝的洞内。以篩子（網孔大小0.5毫米）覆蓋後將水泡 包裝放入眞空乾燥烘箱中（Heraeus VT 5050 EK)。於室溫 將箱内壓力降低至75托（Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700) 〇 15分鐘後，完成結構的膨脹。 C) 乾燥 藉由測量總體及箱内溫度（AOiP PJN 5210)將箱内溫度提 高到50°C約120分鐘。 此迅速乾燥的發泡藥片輕易地離開轉動的水泡包裝，顯 示光滑的表面，良好的物理安定性低脆弱及令人滿意的均 勻重量（n= 10 ; mv= 323.7 豪克；sd= 士 2.6%)。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1. Λ 8 Β8 C8 D8

   煩請委員明示，本案修正後是否變更原實寶内史 1278325 〇 第090115313號專利申請案 _ί文申請專利範圍替拖冬rcn年-〇 申請專利範圍 1. 一種製備醫藥組合物的方法，包含步驟有： a) 製備液體及由一或多種醫藥活性化合物、一或多種醫 藥適用的賦形劑，及其混合物組成的族群中選出的化 合物之溶液或勻相分散體，接著 b) 藉由將該溶液或勻相分散體減壓至壓力介於約3 〇及 約1 5 0托之間之條件膨脹該溶液或勻相分散體，藉此 該溶液或勻相分散體不會沸騰；及 c) 將遠膨脹溶液或勻相分散體穩定化以形成醫藥組合 物。 2·根據申請專利範圍第丨項之方法，接著乾燥及/或冷卻該 組合物。 3·根據申請專利範圍第丨或2項之方法，其中步驟勾的化合 物為醫藥活性化合物。 4·根據申請專利範圍第3項之方法，其中該醫藥活性化合 物為脂酶抑制劑。 5·根據申請專利範圍第4項之方法，其中該脂酶抑制劑為 讓你酷（orlistat)。 6·根據申請專利範圍第3項之方法，其中該醫藥活性化合 物為特敏福（oseltamivir)或5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基·噚唑_ 4-基）-乙氧基]-苯并喧吩甲基卜2，‘亞噻唑二姻或其鈉 鹽〇 7·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該溶液或分散體 包含有包埋或玻璃基質形成材料。 S·根據申請專利範圍第7項之方法，其中該包埋或玻璃基 O:\7I\71718-930227.DOC 5 -1·

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   喊形劑。 之方法，其 '聚合物、 中該包埋或玻璃基 或其醫藥可接受的 質形成材料為醫藥適用的 根據申請專利範圍第8項 質形成材料為多元醇、膠 鹽類。 少 10.根據申請專利範圍第9項 化合物。 方法’其中該多元醇為碳水 U·根據申請專利範圍第1〇項 自由麥牙糖糊精、海薄*法’/、中該碳水化合物是 糖、麥牙酮糖、里.麥牙纖維雙糖酶、葡萄糖、果 酶、，μ _、乳綱糖、麥芽糖、龍膽糖 姆、礼糖、異麥芽糖、表 ^ φ 牙糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、 帕拉金糖醇、木糖醇、# ^ ^ — 甘路知、山梨醇、甜醇及核糖 醉、庶糖、棉子糖、韶睡以 龍膽糖、三醣類（planteose)、毛蕊 ί糖、水蘇糖、密參糖、聚葡萄糖及肌醇所組成的族群 中選出。 12·:據申請專利範圍第10項之方法，其中該碳水化合物是 麥牙糖糊精。 a根據申請專利範圍第10項之方法，其中該碳水化合物為 麥芽糖醇。 认根據中請專利範圍第1()項之方法，纟中該碳水化合物為 海藻糖。 H·根據申請專利範圍第9項之方法，其中該膠、聚合物、 或八谱藥可接受的鹽類是自由聚乙二醇、經改良或取代 的澱粉、經改良或取代的纖維素、聚維酮、聚乙烯醇、 阿拉伯樹膠、carbomer(增稠劑）、海藻酸、環糊精、明 O:\7I\71718-930227 DOC5 -2- 本紙^度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） !278325 Ae B8 C8 -----—__________ 六、申請專利範圍 膠、古亞膠、welan膠、处；人政 6 A , ▲ 吵…々膠、陶樂膠、刺槐豆膠、纖 維、鹿角菜膠、葡甘露聚糖 '聚 永τ基丙稀酸酯、丙二醇 海藻酸酯、蟲膠、海蕩醅钿、做_ # 母/木馼鈉幾丁聚醣及黃蓍黃原膠所 組成的族群中選出。 16.根據申請專利範圍第1 5項之方沬 * 1 ^ 万去，其中經改良或取代的 澱粉為預糊化澱粉、羥乙某c殿&斗、古μ # _ 匕0 I我粉或辛烯基丁二酸鈉澱 粉。 Π·根據申請專利範圍第15項之方法，其中經改良或取代的 纖維素為甲基纖維素 '乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰 苯一甲酸酯、碳酸甲基纖維素鈉、或醋酸纖維素鄰苯二 甲酸酯。 18·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該溶液或分散體 包含有一種界面活性劑。 19.根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中該界面活性劑是 由陰離子界面活性劑、共乳化劑、陽離子界面活性劑、 非離子界面活性劑及兩性界面活性劑所組成的族群中選 出。 2〇·根據申請專利範圍第1 8或1 9項之方法，其中該界面活 性劑是由月桂硫酸鈉、都古酸鈉、酪蛋白鈉、脂肪酸的 鹽類、四級銨、氣化十六烷基吡啶、聚氧乙烯脂肪酸 酯、蔗糖脂肪酸酯、十六醇、脂肪酸酯、十六十八醇、 膽固醇、山梨糖脂肪酸酯、聚山梨酸酯、活性表面清潔 劑（poloxamer)、維生素E聚乙二醇琥拍酸醋、及罐脂所 -3- O:\7I\71718-930227 DOC5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1278325 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 組成的族群中選出。 21. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該溶液或分散體 係由5至95% w/w水或水/乙醇的混合、1至91%讓你酷、 3.9至93·9%麥牙糖糊精及至9〇· jo/。w/w之上述一或多 種醫藥適合的賦形劑製成。 22. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該溶液或分散體 係由5至95% w/w水或水/乙醇的混合、1至91%讓你g告、 3·9至93·9%麥牙糖糊精及0.1至90.1% w/w之聚氧乙婦脂 肪酸酯製成。 23·根據申請專利範圍第i項之方法，其中該溶液或分散體 係由5至95% w/w水或水/乙醇的混合、1至91〇/〇讓你酷、^ 至91% w/w甘油三肉豆寇酯、2 9至92 9% w/w麥牙糖糊精 及0.1至90.1 % w/w之聚氧乙烯脂肪酸酯製成。 24·根據申請專利範圍第i項之方法，其中該溶液或分散體 係由3至99.98% w/w異丙醇、〇 〇1至96 99% w/w特敏福，— 及0.01至96.99%…/〜聚甲基丙烯酸酯製成。 25·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該醫藥組合物具 有殘餘溶劑量介於01及1〇% w/w之間。 /、 26·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該醫藥組合物且 有總體（倒出）密度為〇1及〇 9克/立方公分之間。 ^ 27·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該醫藥組合物於 乾燥及粉碎後具有顆粒大小分布為5〇及6〇〇微米之間。、 28·根據申請專利範圍第w之方法，纟中將該組合物 製備成最終劑量形式。 O:\71\71718-930227.DOC5 -4- 1278325 申明專利祀圍 Μ·根據申凊專利範圍第1 制你Μ 4 弟員之方法，其中將該組合物直接 製備於其包裝中。 伐 处摄，疑Γ 11薄層、類似泡床、類似海綿或類似蛋糕 ;:二1 藥組合物，其係由根據申請專利範圍第 1項之方法得到。 V 处槿之2肖層m末、類似海綿或類似蛋糕 /醫藥組合物，其包含咖購▲殘餘水 ^ ,料合物’ 1至96% w/w讓你酷、3.7至98.7% w/w :气糖糊精及。1至95·1% W/W2 -或多種醫藥適合的賦 32. 根=請專利範圍第31項之組合物，其包含聚氧乙烯脂 肪酸自旨。 33. -種呈凝聚性、薄層、類似泡沫、類似海綿或類似蛋糕 、-構之形式之醫藥組合物，其包含〇 2至i()% w/w殘餘異 丙醇，1至98.8% w/w特敏福及1至98 8% w/w聚甲基丙 酸酯。 34·根據申請專利範圍第3〇至33項中任一項之醫藥組合物， 其在乾燥及粉碎後具有總體（倒出）密度為0· 1及〇·9克/立 方公分之間。 35.根據申請專利範圍第3 0至33項中任一項之醫藥組合物， 之 其在乾燥及粉碎後具有顆粒大小分布為50及600微米 fal 〇 ' 具 36·根據申請專利範圍第3 〇至33項中任一項之醫藥組合物 有殘餘溶劑量介於01及10%之間。 O:\7I\717I8-930227.DOC5 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）