TWI275395B - New pharmaceutical composition - Google Patents

Description

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本發明係關於嫛薤人# ^ 西桌σ併物，組合物及治療肥胖的方法。 χ月ίτ、關於醫樂合併物或組合物，其含有 月曰肪酶抑制劏’較佳是式j化合物(阿里斯特…⑴伽》。

更特定地說，本於明作+ 醫藥上可接受的膽酸螫合劑及視需要使用的一或多種醫藥 上可接文的賦形劑，例如稀釋劑或載劑。 膽酸疋在肝内合成，作為甘胺酸與牛黃酸共軛物進入腸 内在消化過矛王中以鹽的形式釋入膽内，Μ清潔劑的作用 /合解並幫助消化食物中的脂肪。消化後，Α多數膽酸鹽又 在回腸内再被吸收，與蛋白質形成複合物經由肝臟門靜脈 返回肝臟。未被主動再吸收的少量膽酸經由遠端的回腸及 大腸作為糞便的-部分排出。在腸道内減少膽酸的再吸收 可降低腸肝系統内膽酸的循環量，由而有效地降低上腸道 内食物脂肪的乳化，並減少脂溶性藥物在腸内的吸收。減 少再吸收的膽酸量的一種方法是口服在腸道内使膽酸整合 劑的化合物使其不能被吸收。 阿里斯特（XENICAL®，日氫制胰脂菌幻是有效的胃腸脂 酶’即負責分解脂肪的脂肪酶（胃脂肪酶，羧基酯脂肪酶， 胰脂肪酶）抑制劑。結果是使未吸收的脂肪在糞便中排出。 胰脂肪酶是水解食物三酸甘油酯的主要酶。未被水解的三 酸甘油酯不能在腸内被吸收。以人作的藥理學研究顯示， 有效地抑制脂肪的吸收與體重減輕有關。但在次組病人中 -4-

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B7 迷合併物或組合物在製造藥物以治療或預防肥胖上的用途 此外’尚提供此合併物在治療及預防肥胖症上的用途。 除非另有說明，下述定義用以說明及界定用以說明本發 明的各詞之意義與範圍。 此處所謂”醫藥上可接受的” 一詞意為對應的化合物從毒 性觀點看是可接受的。 此處所謂”醫藥上可接受的鹽”一詞意為脂肪酶抑制劑的 鹽或膽酸螯合劑與有機或無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸， 巧3夂知'檬酸’甲酸，馬來酸，醋酸，丁二酸，酒石酸， 甲院〜酉文’對-曱苯石黃酸，.等所成的鹽，此等鹽對生物體是 恶害的。在有四級銨基的膽酸螯合劑方面，醫藥上可接受 的凰思為對應的氣化物，溴化物’硫酸鹽，罐酸鹽，檸檬 ^ 甲酸鹽’馬來酸鹽，醋酸鹽，丁二酸鹽，酒石酸鹽 ’甲烧礦酸鹽，對-甲笨磺酸鹽，等等。 脂肪酶抑制劑”一詞是指的能抑制脂肪酶，胃及胰脂肪 酶’作用的化合物。例如，美國專利4,598,〇89號所述的阿 里斯特及制胰脂菌素是有效的脂肪酶抑制劑。制胰脂菌素 疋來自微生物的天然產物’而阿里斯特是制胰脂菌素的氫 匕產物其他脂肪酶抑制劑包括稱作潘克里辛（panclicin)的 一類化合物。潘克里辛是阿里斯特同類物（Mutoh et al，1994) 月曰肪酶抑制劑”一詞也指聚合物鍵合脂脂肪酶抑制劑， 士國際專利申请案 WO 99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc)所 逃者。此等聚合物的特點是其經一或多個抑制脂肪酶的基 團所取代。”脂肪酶抑制劑”一詞也包括此等化合物的醫藥 -6 -

1275395 A7 B7 五、發明説明（4 ) 上可接受的鹽。”脂肪酶抑制劑”一詞也指厂氧一^^-苯并 嗜哄-4-嗣類’此見於國際專利申請案w〇 Therapeutics Ltd·)，例如2__癸基氧基-6•甲基_4H_3，u并噚畊 4-酮’ 6-甲基-2-四癸基氧基-4H-3，1-苯并噚哄-4-酮，及2-六 癸基氧基-6-甲基-4H-3，1-笨并噚哄_4-8同。”脂肪酶抑制劑，，一 詞最佳是指阿里斯特。 阿里斯特疋已知的用於控制或預防肥胖及高血脂的化合 物。見1986年7月1日發表的美國專利4,598,〇89號，此專利 也揭不製備阿里斯特的方法，及美國專利6,〇〇4,996號，此 專利揭不適宜的醫藥組合物。其他適宜的醫藥組合物見， 例如，國際專利申請案w〇 〇〇/〇9122及w〇 〇〇/〇9123號。其他 衣備阿里斯特的方法揭示於歐洲專利申請公告， 189,577 ’ 443,449及524,495號。 阿里斯特較佳是經口給予，每曰6〇至72〇毫克，分成二至 三次給予。較佳是每天給予180至36〇毫克，最佳是36〇毫克 脂肪酶抑制劑，且較佳是成二，特佳是三次給予病人。病 人較佳是肥胖或體重過重的人，即體重指數乃或更高的人 。一般而言，此脂肪酶抑制劑較佳是攝取含脂肪的餐後一 至二小時内給予。較佳是，在以上述方法給予脂肪酶抑制 劑時，病人是有肥胖家族史的，並且其體重指數為^或更 高。 阿里斯特可以習用的^服組合物給予人，如錢，塗覆錠 ，硬及軟明膠膠囊，乳液或懸浮液。可用於錠，冷覆錠 糖衣丸及硬明膠膠囊的載劑是乳糖，其他的糖及：：如山 _______ "7_ I紙張尺度適用中’家標準(CNS)鐵格(2ig χ 297公爱）-__-~__ 1275395

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梨糖醇’甘露糖醇，麥芽糖糊精，或其他填充 性劑，如月桂基硫酸鈉，Brij 96,或吐溫8〇;山、、主1面活 粉甘醇酸鈉，玉米澱粉或其衍生物·取 朋/貝Μ如澱 ^ 也合物如聚乙烯吡叹 酮，交聯聚乙卸吼略酮；滑石粉；硬酸或立趟，等〆各 明膠膠囊的適宜的載毅，例如，植物油，：，二。軟 固體及液體多元醇等。此外’此醫藥製劑可^防腐9劑= 溶劑’漁潤劑’乳化劑’甘味劑’增色劑，矯味劑，改變 滲透壓的鹽，緩衝劑，塗覆劑及抗氧化劑。也可含其他= 治療價值的物質。此等調配物可以習用方法製成單位劑形 ，且可以醫藥技藝已知的方法製備。阿里斯特較佳是^ ^ 述實例及美國專利6,004,996號所示調配物給予。 ’’膽酸螯合劑” 一詞是指能以各種原理鍵合膽酸或膽酸鹽 的化合物，例如含胺基酸的陰離子交換聚合物，四級錄類 ，等（含胺的聚合物）。更詳細地說，此詞是指不同構造的（ 接枝-’彼段-，多喪段-，高-，共聚物）低聚物或聚合物， 分枝的或高分枝構造，其含四級銨基，經取代的或未經取 代的吡啶鐺基，經取代的或未經取代的初級、二級、或三 級烷基-或芳基胺基團，或其有統計的或無統計的合併物， 其能與生理活性的膽酸及/或膽鹽經由非共價V⑽der Waals ，疏水及/或離子交互作用生成複合物。例如，此等構造可 包括，例如，聚（胺基酸）如聚（賴胺酸），聚（乳酸-共-賴胺 酸）(PLAL)，聚（乙烯基胺），聚（N-烷基乙烯基胺），聚（N，N- 二烷基胺），聚（N-烷基烯丙基胺），聚（乙稀亞胺）及其他單 -或二取代的聚（胺）。其他的聚合物包括聚（乙烯基吡啶基） -8 - 本紙張尺度適i中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公 1275395 A7 _B7__ 五、發明説明（6 ) ，聚（醯胺烯胺），PAMAM枝聚物（dendrimers)，含氮基團的 聚合物，聚（二烷基矽氧烷），聚（膦啡），聚（丙烯酸酯）， 聚（曱基丙烯酸酯），聚（苯乙烯），聚（醯胺），聚（醚），聚（ 酯）。適宜的側鏈可包括陽離子或中性基團，經取代的或未 經取代的烷基或芳基，飽和的或不飽和的烷基，胺基酸或 官能基如胺或銨基，例如（Uhrich et al·，Chem. Rev. 1999, 99, 3181 -3198)。此外，天然出現的或加以合成修改的聚合物， 如聚（胺基糖）（脫乙醯殼多糖）或纖維素衍生物（例如二乙基 胺基乙基纖維素，脈基乙基纖維素）也是特別有盈的。另一 類重要的膽酸螯合劑是能生成主-客（host_guest)包含配合物 的化合物，如β及γ -環糊精。 膽酸螯合劑及其製法曾於，例如，國際專利申請案W0 95/34585 (Geltex Pharmaceuticals，Inc·;關於聚胺醯疏水性螯 合劑），WO 94/27620 (Geltex Pharmaceuticals，Inc·;關於膽酸 聚合物螯合劑之製備）及WO 94/04596 (DuPont ;關於交聯聚 合物銨鹽）說明過。 例如，含胺的聚合物，如此處所界定者，可包括國際專 利申請案WO 94/27620號所述者。此等聚合物的特點是重複 下式的單位

或其共聚物，其中η是整數；R1是Η或烷基（可為直鏈或支 鍵的，經取代的或未經取代的，例如CrC8烷基，如甲基） -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 1275395 A7 _B7___ 五、發明説明（7 ) ;Μ 是-C(〇)-R2 或-Z-R2 ; Z是0，NR3，S，或（CH2) m ; m=0-10 ; R3是Η或烷基（其可為直鏈或支鏈的，經取代的或未經取代 的，例如CrC8烷基，如曱基）；及R2是

其中p=(MO，及各R4，R5及R6獨立是Η，烷基（其可為直鏈或 支鏈的，經取代的或未經取代的，例如CrC8烷基，如曱基 )，或芳基（例如有一或多個環的，可以是經取代的或未經 取代的’例如苯基，蔡基’味σ坐基，或D比。定基）。於較佳具 體實施例中，此聚合物是藉多官能交聯共-單體交聯的，此 共-單體的量是約0.5-25%(更佳是約2.5-20%(或約1-10%))重量 比，此為以總單體重量為基準。此等組合物在以治療有效 量攝取時為無毒的及安定的。此等化合物的製備如國際專 利申請案 W〇 94/27620 (Geltex Pharmaceuticals Inc.)所述。 ”膽酸螯合劑”一詞是指可以分子印記（imprinting)製得的 化合物。分子印記是以模板緊合為基礎，其中聚合物是在 有要作印記的模板分子之存在下製備。這樣生成的聚合物 記錄板模（matrixes)内模板的形狀與化學性質，有特定的模 板分子鍵合性質。此技術的最大優點是提供製備能辨識分 子的合成聚合物的簡單方法··期望為特定鍵合位的標的分 子的互補位（complementary sites)可藉分子自身組裝（selfassembling) 之 助建構 ，不 需複雜的合成 。已有 人對分子印記 的聚合物作過說明，並展示出分子印記的聚合物的效率 (Ansell et al·，Curr. Opin. Biotechnol. (1996)，7(1), 89-94) 〇 將印 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) A7 B7 1275395 五、發明説明（8 ) 記的聚合物用於胺基酸，糖，藥物及核苷酸的色層分析分 離。於放射配位體鍵合鑑定中用印記的聚合物測定藥物 (Sheaet al. Trends Polym. Sci. (1994), 2(5), 166-73; Takeuchi et al. Chromatography (1997)，18(2)，102-103; Nicholls, J. Molecular Recognition，（1988) 1 1(1-6)，79-82)。n 膽酸螯合劑 n — 詞也包括 此等化合物的醫藥上可接受的鹽。 更佳是本發明是指組合物或合併物，其中醫藥上可接受 的膽酸螯合劑是選自包括消膽胺（cholestyramine)，降膽寧， 可利斯必蘭（colesevelam)，可利斯酿胺（colestimide)，斯必蘭 (sevelamer)，纖維素及葡聚糖衍生物，澱粉及澱粉衍生物及 其醫藥上可接受的鹽。 消膽胺（Quantalan⑧，Bristol-Myers Squibb)是已知的化合物 ，見於，例如，美國專利4,902,501號及其所引文獻。其為 含有鑑合於聚合苯乙烯-二乙烯基苯構造上的四級銨官能基 的強陽離子樹脂：

1959年即被用於治療，盛行於治療高膽固醇症。消膽胺的 治療活性與螯合腸内膽酸的樹脂的能力有關，增加7 - 8倍 糞便排出量。使用消膽胺樹脂作膽固醇過高病人的食物的 輔助治療見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. -11 - 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210x 297公釐) A7 B7 1275395 五、發明説明（12 ) 4(6)，447-52)。於此等物質中，DEAE-纖維素，胍基乙基纖 維素，及DEAE-Sephadex在加於傲膽固醇的小公雞的食物時 ，可降低血膽固醇過高。此外，DEAE-Sephadex降低正常血 膽固醇的小公雞及狗的血清固醇，降低餵膽固醇的高血膽 固醇的小公雞的及正常血膽固醇的狗的血清磷酸脂及三酸 甘油酯，增高高血膽固醇的小公雞的糞便中排出的膽酸。 此寺木〉谷解的聚合物明#員地疋措擾亂膽酸的腸肝循環發揮 其降血膽固醇的作用。DEAE-纖維素是這樣的化合物，其 中二乙基胺基乙基是共鍵鍵合於纖維素的羥基上。DEAE-纖 維素是已知的物質，市場上可買得到（例如Sigma-Alddch)。 胍基乙基纖維素是這樣的化合物，其中胍基是共鍵鍵合於 纖維素的羥基上。胍基乙基纖維素是已知的物質，市場上 可買得到。DEAE-Sephadex是交聯的葡聚糖衍生物，其中二 乙基胺基乙基是共鍵鍵合於葡聚糖上。DEAE-Sephadex組合 物商業上可購得（例如 Pharmacia Fince Chemicals)。DEAE-纖 維素，胍基乙基纖維素及DEAE-Sephadex是特別有用的膽酸 螯合劑，尤以DEAE-纖維素為佳。 ”殿粉及其衍生物”包括能與自由態的及共軛的膽鹽及膽 酸形成包合配合物。其例是β -及γ -環糊精，其分別含七個 及八個葡糖酐（C6HlG〇5)單位。此等分子為甜甜圈形狀的環 ’有特定容積的空腔。極性羥基向著環的外邊，使外表面 產生親水性質。相反的，内腔則是疏水（親脂）性質的。由 於此種構造，作為”主”分子的環糊精能把持住適宜大小及 形狀的"客”分子（一般分子量在80至250間），而其腔内是疏 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 五、發明説明（15 ) 0.1至約20克膽酸螯合劑；及視需要使用的醫藥上可接受的 賦形』其疋選自約0·1至約10克填充劑，約0.05至約3.0克 界面活〖生^，約0 05至約2〇克崩潰劑，約至約克結合 劑，約〇厕至約L0克滑潤劑，約〇1至約5〇克可流性增強劑 、力0.01至約4.0克甘味劑，約〇〇〇1至約〇·5克增色劑。較佳的 脂肪酶抑制劑是阿里斯特。 特定地.兒本發明係指醫I组合物，其含阿里斯特，醫 藥上可接受的膽酸餐合劑及合用的醫藥上可接受的賦形劑 ，例如稀釋劑或載劑，較佳是指這樣的組合物，其中醫藥 上可接受的膽酸螯合挪丨早、强ώ ^ 緊σ ^疋遠自如上所界定者。更佳是此組 5物含脂肪酶抑制劑’例如阿里斯特，及上述膽酸餐合劑 ’此組合物可含5至1000毫克脂肪酶抑制劑，較佳是約10至 :毫克脂肪酶抑制劑，更佳是約20至糊毫克脂肪酶抑 制別，例如阿里斯特。阿 π里斯特的較佳量是約10至約360毫 克’更佳夏是約30至⑽亳克，最佳量是㈣至細毫克。 此醫樂組合物可含約〇1至約2〇克膽酸 W至約Η)克，最佳是約i至約5克。 U土疋約 本發明也關於製備上述組合物 抑制劑或其醫藥上可接為的m $ ”包括將脂肪酶 . " 又的·^與膽酸螯合劑或其醫茲上< 接受的鹽及-或多種醫藥上可…上可 及/或載劑，混合。 i的賦形劑’例如稀釋劑 本發明所用較佳組合物是口服劑形，而這 的已知的醫藥形式，例如鍵，勝囊，-作此、..5予 ，糖漿，及水性ί 、 +囊（sachet)，顆粒 …f#上可接受的賦形劑（稀 本纸張尺麟种 1275395 A7 B7 五、發明説明（16 ) 釋劑及載劑）是藥師技藝已知的。贫可用活性化合物與填充 7 例如鱗酸I弓；崩潰齊，丨，例如玉米殿粉；滑潤劑如硬脂 • ' ° &兑丨例如秘結晶纖維素或聚乙烯基吼π各鲷及其他 此技藝已知的製旋所需要的成分混合，再以已知方法製成 錠。同樣，含活性化合物及或無賦形劑的膠囊，例如: 軟明膠膠囊’可以已知方法製備。膠囊内容物可用已知方 法調，成持續釋出活性化合物的。例如，錠或膠囊可各含 上述置的脂肪酶抑制劑及膽酸螯合劑。 ㈣口服的劑形包括’例如，水性懸浮液，内含水性 "貝内的活性化合物’並有無毒性的懸浮劑如羧甲基纖唯 素鈉’以及含適宜的植物油’如花生油，内的活性化合物 的油性懸浮液。活性化合物可用或不用另外的賦形劑㈣ 成顆粒。此種顆粒可由病人直接攝取，也可於攝取前加於 適宜的載劑（例如水）内。此種顆粒可含崩潰劑，例如由於 =㉔或碳酸氫鹽所成的起泡偶，以促進分散於液體： 於本發明組合物中，如有需要，活性化合物可和 容的醫藥活性成分-起使用。視需要本發明化合物；與； 生素一起給予。 / - 19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Μ規格(2Wx297^) 此二種化合物，脂肪酶抑制劑及膽酸螯合劑可同時 ’勿給予或相繼給予。較佳是’此等化合物或組合物是 =時或進餐前、後"小時内給予。膽酸聲合劑的給 里决於數種因素’包括病人年齡’情況的嚴重性 .病人過去的病史，以及醫生=選擇。例如，卜及丫_環糊精 1275395 A7 ____— B7__._ 五、發明説明（18 ) 腸副作用如油污染，脂肪/油糞便，大便急，頻便及.便失禁 的藥物上的用途。此外，本發明治療或預防有此需要的人 的胃腸副作用如油污染，脂肪/油糞便，大便急，頻便及便 失禁的方法，此法包括給予人治療有效量的上述膽酸螯合 劑。 參考下述實例會對本發明有較佳了解，此等實例用以說 明但非限制此處所述的發明。

實例1 :研究A 以Xenical每天三次給予正常平均混合飲食的二中年健康 男性志願者。此二志願者常發生一或多次上述令人不快的 胃腸道副作用。使用Xenical 4星期後，再令其餘每天二次 服用Xenical外加服含消膽胺的藥包（4克/餐），此藥包的服 法是將其倒入約100毫升水内，攪勻，隨餐喝下。副作用發 生次數立即減少並完全消失。與Xenical合用2_4星期後，停 止給予消膽胺。當單獨使用父如丨⑶丨時，胃腸副作用又出現。

實例2 :研究B 以人志願者作短期研究以展現膽酸螯合劑的抗胃腸道副 效果。為引起模型突然出現副作用，三餐中 ^ 一 & τ、卞香，晚餐， 早餐）各服用Xenical及1〇克奶油中的12〇毫克 < 几u至所特。此模 型是以此觀念為基礎，副作用是源於食用 、 埼将後產生 自由態的油所致。自由態的油是油，此種油會與食物中的 脂肪乳液合併，一同通過胃腸道並從糞便+八 、 、τ刀雖出。模 排便後，測定其糞便中分離出來的油的量。 、 -21 - 1275395 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 實例3 :阿里斯特醫藥組合物 成分 量(毫克/膠囊） 阿里斯特 120.00 微結晶纖維素(AVICEL PH-101) 93.60 甘醇酸鈉澱粉(PRIM0JEL) 7.20 月桂基硫酸鈉 7.20 聚乙稀D比σ各酸I(P〇vidone (K-30)) 12.00 純化水* 一 滑石粉 0.24 總量 240.24毫克 *加工中除去 工序 · 1 .於適宜混合器内混合阿里斯特，微結晶纖維素，及甘醇 酸鈉澱粉。 2 .以聚乙烯吡咯酮及月桂基硫酸鈉於純水中的溶液製成顆 粒0 3 .用擠壓機擠壓顆粒並用團球機（spheronizer)將擠壓物製成 小丸。 4.將小丸於30°C乾燥。 5 .加滑石粉並混合。 6 .裝入硬明膠膠囊。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1275395 A7 B7 五、發明説明（21 ) 成分 量(毫克/膠囊） 阿里斯特 60.00 微結晶纖維素 46.8 甘醇酸鈉澱粉 3.6 月桂基硫酸鈉 3.6 聚乙烯吡咯酮 6.0 純化水* 滑石粉 0.12 總量 120.12毫克 B) _ *加工中除去。 工序： 1 .於適宜混合器内混合阿里斯特，微結晶纖維素，及甘醇 酸鈉澱粉。 2 .以聚乙烯吡咯酮及月桂基硫酸鈉於純水中的溶液製成顆 粒。 3 .用擠壓機擠壓顆粒並用團球機（spheronizer)將擠壓物製成 小丸。 4 .將小丸於3 0 °C乾燥。 5 .加滑石粉並混合。 6 .裝入硬明膠膠囊。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1275395 A7 B7 五、發明説明（22 ) C) _ 成分 量(毫克/膠囊） 阿里斯特 60 120 乳糖 40 80 微結晶纖維素 60 120 月桂基硫酸鈉 5.7 11.4 甘醇酸鈉澱粉 20 40 聚乙烯吡咯酮 10 20 純化水* — — 滑石粉 0.2 0.4 總量 195.9毫克 391.8毫克 *加工中除去 工序： 1 .於適宜混合器内混合阿里斯特，微結晶纖維素，及甘醇 酸鈉澱粉。 2 .以聚乙烯吡咯酮及月桂基硫酸鈉於純水中的溶液製成顆 粒。 3 .用擠壓機撥壓顆粒並用團球機（spheronizer)將撥壓物製成 小丸。 4 .將小丸於30°C乾燥。 5 .加滑石粉並混合。 6 .裝入硬明膠膠囊。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1275395 A7 B7 五、發明説明（23 ) 實例4 :膽酸螯合劑醫藥組合物 成分 量(毫克/膠囊） 消膽胺 4克 二氧化矽 0.495 克 天冬基苯丙胺酸曱基酯 0.05 克 β-胡蘿卜素 0.001 克 純化水* — 總量 4.5克 *加工中除去 工序： 1 .於適宜混合器内混合消膽胺及二氧化矽。 2 .以天冬基苯丙胺酸曱基酯及β -胡蘿蔔素於純化水内的溶 液/膠樣懸浮液製成顆粒。 3 .用篩篩過顆粒。 4 .將顆粒於60°C乾燥。 5 .用筛篩過乾顆粒。 6 .裝入包内。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1275395 A7 B7 五、發明説明（24 ) 實例5 :膽酸螯合劑醫藥組合物 成分 量(亳克/膠囊） 消膽胺 4克 二氧化矽 0.5克 蔗糖 3克 β-胡蘿卜素 0.001 克 純化水* -- 總量 7.5克 *加工中除去 工序·· 1 .於適宜混合器内混合消膽胺，二氧化矽及蔗糖。 2 .以天冬基苯丙胺酸甲基酯及β -胡蘿蔔素於純化水内的溶 液/膠樣懸浮液製成顆粒。 3 .用篩篩過顆粒。 4.將顆粒於60°C乾燥。 5 .用筛韩過乾顆粒。 6 .裝入包内。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1275395 A7 B7 五、發明説明（25 ) 實例6 :膽酸螯合劑醫藥組合物 成分 量(毫克/膠囊） 消膽胺 4克 二氧化矽 0.5克 β-胡蘿卜素 0.001 克 純化水* 總量 4.05 克 *加工中除去 工序· 1 .將消膽胺裝於適宜混合器内。 2 .以天冬基苯丙胺酸曱基酯及β -胡蘿卜素於純化水内的溶 液/膠樣懸浮液製成顆粒。 3 .用篩篩過顆粒。 4 .將顆粒於60°C乾燥。 5 .用篩篩過乾顆粒。 6 .裝入包内。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1275395 A7 B7 五、發明説明（26 ) 實例7 :阿里斯特/膽酸螯合劑醫藥組合物. 成分 量(毫克/膠囊） 阿里斯特 120毫克 麥牙糖糊精 740毫克 消膽胺 4000毫克 天冬基苯丙胺酸f基酯 440毫克 純化水* .— 總量 5.3克 *加工中除去 工序: 1 .將阿里斯特於混合器内熔化，加麥芽糖糊精。 2 .於室溫混合至固化（第一部分）。 3 .加消膽胺並混合。 4 .以天冬基苯丙胺酸甲基酯於純化水内的溶液/膠樣懸浮 液製成顆粒。 5 .用篩篩過顆粒。 6 .將顆粒於60t乾燥。 7 .用篩篩過乾顆粒（第二部分）。 8 .於混合器内混合此二部分。 9 .裝入包内。 -29- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1275395 A7 B7 五、發明説明（27 ) 實例8 :阿里斯特/膽酸螯合劑醫藥組合物 成分 量(毫克/膠囊） 阿里斯特 120毫克 微結晶纖維素 240毫克 甘醇酸鈉澱粉 60毫克 月桂基硫酸鈉 30毫克 交聯聚乙烯吡咯酮 50毫克 消膽胺 4000毫克 天冬基苯丙胺酸甲基酯 200毫克 純化水* — 總量 5·2克 *加工中除去 工序: 1 .於適宜混合器内將消膽胺，阿里斯特，微結晶纖維素 (Avicel)甘醇酸殿粉納及交聯聚乙稀吼σ各酮混合。 2 .以月桂基硫酸鈉，天冬基苯丙胺酸曱基酯於純化水内的 溶液/膠樣懸浮液製成顆粒。 3 .用筛篩過顆粒。 4 .將顆粒於30°C乾燥。 5 .用筛篩過乾顆粒。 6 .裝入包内。 -30- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 I2753g$90121861號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年5月） -----— 申請專利範圍 1 · 一種用於治療式預防腸道副作用之醫藥組合物，其含 約5至約1 0 0 0毫克之阿里斯特（〇1>1丨以。）及約〇 1至約 二卞克之選自以下所組成之群之醫藥上可接受的膽酸螯 合劑：消 Λ 胺（cholestyramine)，降膽寧（c〇iestip〇i)、可利 斯必蘭（colesevelam) '可利斯醯胺（c〇kstimide)、斯必蘭 (seVelamer)、DEAE_纖維素、胍基乙基纖維素、 p dex β -及γ _環糊精、退減及/或降解的殿粉、碳水 澱粉、直鏈澱粉、澱粉·二乙基胺基乙基醚、及澱粉 爹里基乙基醚、其醫藥上可接受之鹽。 2·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，含有一或多種 醫藥上可接受的賦形劑。 3 .根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其中該膽 酸螫合劑是選自卜及γ-環糊精。 。 4 ·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中膽酸 螯合劑是選自以下所組成之群·消膽胺、降膽寧、可利斯 必蘭、可利斯醯胺、斯必蘭、DEaE-纖維素、胍基乙基纖維 素、DEAE-Sephadex、及卜及γ_環糊精。 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中膽酸螯合 劑是選自以下所組成之群··消膽胺，降膽寧、可利斯醯 胺、可利斯必蘭、斯必蘭、DEAE-纖維素、及β_及γ-環糊 精。 6·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中膽酸螯合 劑疋選自以下所組成之群：消膽胺、降膽寧、斯必蘭、 DEAE-纖維素、及β-及γ-環糊精。 本紙張尺度適用巾g國★標準(CNS) Μ規格(灿/撕公董) 1275395 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 7. 根據申請專利節圖楚 粑圍第4項之醫藥組 劑是選自以下所組成之群：、物’其中膽酸整合 8. 根據申請專利範圍第4項之醫㈣7膽寧、及斯必蘭。 劑是消膽胺。 μ ’ " ^，其中膽酸螯合 其中膽酸螯合 9. 根據中請專利範圍第4項之醫藥組 劑是降膽寧。 其中膽酸螯合 10. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組 劑是斯必蘭。 11. 根據申請專利範圍第i或2項之 上可接香的醋V卞丨H m -樂缸合物，其中醫藥 上了接又的賦形劑是選自以下所組 面活性劑、崩潰劑、結合劑、滑 .真充㈣、界 甘味劑、及增色劑。 ，^、流動性增強劑、 12. 根據中請專利範圍第⑷項之醫藥組合物，其 a) 約5至約1 〇〇〇毫克之阿里斯特； b) 約0.1至約20克之如申諳袁刹☆㈤ α π明專利乾圍第1項所界定之膽 酸螯合劑；及 以下所組成之群之醫藥上可接受的賦形劑：約〇1至約ι〇 克填充劑、約0.05至約3.0克界面活性劑、約〇〇5至約2〇克 崩潰劑、約0.02至約2.0克結合劑、約〇〇〇1至約ι〇克滑潤 劑、約0.1至約5.0克流動性增強劑、約〇〇1至約4〇克甘味 劑、及約0.001至約0.5克增色劑。 13. 根據申請專利範圍第項之醫藥組合物，其含有約 10至約500毫克阿里斯特。 14. 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其含有約2〇 -2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1275395 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 至約100毫克阿里斯特。 15·根據申請專利範圍第1 , 至約360毫克阿里斯特。1員之醫藥組合物’其含有約10 16.根據申請專利範圍第1或 1員之醫藥組合物，直含有岣3 0 至約120亳克阿里斯特。 w “ 3百、/7川 17·根據申請專利範圍第1式 項之醫藥組合物，其含有約40 至約80毫克阿里斯特。 s 18·根據申請專利範圍第1 固乐丨或2項之醫藥組合物，直 〇·5至約10克膽酸螯合劑。 视，、a有約 19.根據申請專利範圍第1或 歲2項之醫藥組合物，其含 至約5克膽酸螯合劑。 ^ ' 20·根據申請專利範圍第1 一 乾㈤弟1或2項之醫藥組合物，其係用於 肥胖之治療及預防。 21. —種供治療肥胖的套妹 矸]奮件，该套件包括第一成分，其係阿 里斯特及第二成分，並在 〃係如申凊專利範圍第1項所界定 之膽酸螯合劑，其係呈口服單位劑型。 22. 根據申請專利範圍笛；— 乾圍第1或2項之醫藥組合物，其係用於 製造藥物以用於肥胖的治療及預防。 2 3 · -種用於製造藥物以用於病人肥胖的治療及預防之合併 物’其含根據申請專利範圍第卜員所界定的阿里斯特及 膽酸螯合劑。 24·根據申請專利範圊筮π , 寸』粑弟23項之合併物，其係供同時、分別 或相繼使用以治療或預防肥胖。 25· -種用於治療人類肥胖的醫藥組合物，其含有如根據申 -3- 本紙張尺度適财@ a家標準(C^7^i7210 x 2_iT 12

   °月兮刊乾圍第 療有效量的膽酸螯合劑。 26.根據申請專利範圍第25項之醫藥組合物，其係供同時 分別或相繼給予。 27·根據申請專利範圍第i項界定的阿里.斯特及膽酸螯 劑’其係同時、分別或相繼使用於治療或預防肥胖。 28·根據申請專利範圍第i項界定的阿里斯特及膽酸螯 劑，其係作為合併物製劑，供同時、分別或相繼用於 療或預防肥胖。 29· 一種用於治療及預防人類的選自油潰污$ p肪/ 便、便急、便頻、及便失禁所組成之群 S ^ <月腸副作用 醫藥組合物，其含有根據申請專利範圚 &㈤第1項界定的 療有效量的膽酸螯合劑。 4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) ----