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TWI274750B - Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

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TWI274750B
TWI274750B TW089100271A TW89100271A TWI274750B TW I274750 B TWI274750 B TW I274750B TW 089100271 A TW089100271 A TW 089100271A TW 89100271 A TW89100271 A TW 89100271A TW I274750 B TWI274750 B TW I274750B
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TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
compound
formula
phenyl
Prior art date
Application number
TW089100271A
Other languages
English (en)
Inventor
Dorothea Starck
Hans-Jorg Treiber
Liliane Umger
Barbara Neumann-Schultz
Kai Blumbach
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
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Description

1274750 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於三唆化合物及這些化合物之用途。這些化 合物呈現有價値之治療性質而且可用於治療對多巴胺d3受 體配位基之影響有所反應之疾病。 在此所討論且呈現生理活性之型式之化合物爲已知的。 因此，W0 94/25013 ; 96/02520 ; 97/43262 ; 97/47602 : 98/06699 ; 98/49145 ; 98/50363 ; 98/50364及98/5 1671 專利敘 述對多巴胺受體作用之化合物。DE 44 25 144 A，WO 96/30333，WO 97/25324，WO 97/40015，WO 97/47602， W〇 97/17326，EP 887 350，EP 779 284A專利，及 Bioorg. & Med. Chem. Letters 9 (1999) 2059-2 064揭示呈現如多巴胺 D3受體配位基之活性之其他化合物。us 4,338,453 : 4,408,049與4,5 77,020專利揭示呈現抗過敏或抗精神病活性 之三唑化合物。WO 93/08799與WO 94/250 13專利敘述在此 所討論且組成内皮素受體對抗劑之型式之化合物。抑制血 小板凝聚且具有降血壓效果之另外之三σ坐化合物敘述於 Pharmazie处（1991)，109-1 12。呈現生理活性之其他三唑 化合物揭示於 EP 691 342，EP 556 1 19，W〇 97/10210，WO 9 8/24 79 1，WO 96/3 15 12與WO 92/20655 專利。 特別地，神經元藉G蛋白質-偶合受體得到其資訊。.有大 量之物質藉這些受體施加其效果。其一爲多巴胺。 已確定地得知許多關於多巴胺之存在，及其作爲神經元 傳送子之生理功能之事實。多巴胺系傳送子系統之失調生 成如精神分裂症，抑鬱症及帕金森氏症之疾病。這些及其 他之疾病以與多巴胺受體交互作用之藥物治療。 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .J—•丨，--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274750 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2) 在1990年之前，已在藥理上明確地定義兩種次型之多巴 胺受體，即，〇1與〇2受體。 近來，已發現第三次型，即，D3受體，其顯然傳導一些 抗精神病及抗帕金森氏症劑之效果（J.C. Schwartz等人之 The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, Novel Antipsychotic Drugs，編者 H.Y. Meltzer，Raven Press，紐約，135-144 頁；M· Dooley 等人之 Drugs and Aging 1998，12, 495-514)。 由於D 3受體最主要表現在邊緣系統，推論雖然選擇性d 3 配位基大概具有已知抗精神病劑之性質，其不具有多巴胺 D3受體-傳導神經學副作用（P· Sokoloff等人之Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor， Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1 )，224 (1 992) ; P. Sokoloff 等人之 Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature」347· 145 (1990))〇 令人驚奇地，現在已發現特定之三唑化合物對多巴胺d3 受體呈現高親和力且對d2受體爲低親和力。因此，這些化 合物爲選擇性D3配位基。 因此，本發明關於式I之化合物：
N-N (I) R1 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規洛（210 X 297公釐） I,— 1--------裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A-B R2 1274750 經脣部智慧財產局員工消費合作社印製 —NR5 R6
-6- A7 B7 五、發明說明（3 ) 其中 R1爲Η，CVCV烷基（其可被OH，OCrCV烷基，鹵素或 苯基取代），c3-c6-環烷基或苯基； R2爲Η，Ci-C6-烷基（其可被OH，OCrC6-烷基，鹵素或 苯基取代），CVCV烷氧基，CVCV烷硫基，c2-c6-烯 基，C2-C6-炔基，C3-C6-環烷基，鹵素，CN， C〇〇R3，C〇NR3R4，NR3R4，S〇2R3，S〇2NR3R4，或芳 族基團，其選自苯基，莕基及具有1，2，3或4個雜原 子（其彼此獨立地選1〇，N與S )之5 -或6 -員雜環基 團，芳族基團可具有一或二個取代基，其彼此獨立地 選自CrC6-烷基（其可被OH，OCrC6-烷基，鹵素或苯. 基取代），Ci-C6-烷氧基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基， C3-C6-環烷基，cl 素，CN，COR3，NR3R4，N〇2， S〇2R3 ，S〇2NR3R4與苯基（其可被一或二個彼此獨立地 選自 Ci-C6-烷基，CrC6-烷氧基，NR3R4，CN，CF3， CHF2或鹵素之基團取代）： R3與R4彼此獨立地選自Η，CrC6-烷基（其可被〇H，〇C「 c6-烷基，函素或苯基取代），或苯基： Λ 爲C4-C1(r伸烷基或C3-Cl()-伸烷基，其包含至少一個Ζ 基，其選自〇，S，έ〇ΝΙ^，c〇〇，c〇，c3-c6-環烷基 與一個雙健或三鍵； B 爲下式之基图： R7 R8 本纸張尺度適闬中國國家標準CNS)A4規格（210 x 297公釐） J-->丨 1--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274750 A7 B7 五、發明說明（4 ) X 爲 CHACH2CH2 ; R5爲Η，CrC6-烷基（其可被OH，〇Ci-C6-烷基，鹵素或 苯基取代），c3-c6-環烷基，c2-c6-烯基，其可被鹵素 (1或2個鹵原子）取代，或C2-C6-炔基； R6，R7與R8彼此獨立地選自Η，Ci-CV烷基（其可被0H， OCVCV烷基，CrCV烷硫基，鹵素或苯基取代）， 〇H，CVCV烷氧基，SH，C丨-C6-烷硫基，C2-C6-烯 基，C2-C6-炔基，鹵素，CN ，N02，S02R5 ， S〇2NR3R4，CONR3R4，NHS02R3與NR3R4 : 及其與生理可容忍酸之鹽。 依照本發明之化合物爲選擇性多巴胺d3受體配位基，其 以區域選擇性方式在邊緣系統中作用，而且如同其對D2受 體爲低親和力之結果，其比d2受體對抗劑之傳統神經抑制 劑具有較少之副作用。因此，此化合物可用於治療對多巴 胺D3配位基有所反應之疾病，即，其有效治療中影響（調 整）多巴胺D3受體造成臨床現象改良之疾病或被治癒之疾 病。此種疾病之實例爲心肌血管系統與腎_之疾病，中樞 神經系統之疾病，特別是精神分裂症，情感障礙，神經機 能壓力與體質障礙，精神病，震顫麻痺，注意力不.足障 礙，孩童過動症，癲癎，健忘症，及辨識障礙，如學習與 記憶受損（受損之辨識功能），焦慮狀態，痴呆，囈語，人 格障礙，睡眠障礙（例如，腿不靜止症狀），性生活障礙 (男性性無能），飲食障礙及上癮障礙。此外，其可用於中 風之治療。 -7- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨 I I I I I 丨 丨丨______. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274750 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 ) 上瘾障礙包括濫用如藥品蛊越4 〃 $物 < 精神治療物質所造成 之精神障礙及行爲失調，及並 '他之上應障礙，例如，如強 迫性賭博（其他未分類之衝動彳 %助払制障礙）。上癮物質爲，例 如：opioids(例如，嗎啡，海洛英，可待因）：古柯绘：尼 古丁酒知.只GAB A氣通道錯合物，鎮靜劑，安眠藥或 安定劑交互作用之物質’例如，苯幷二氣雜革：lsd :大 麻固醇：精神性運動與奮劑，如3,4-亞甲二氧基_N_甲基苯 丙胺（精神昏迷）：《丙胺及似苯丙胺物質K酷甲自旨或 其他之興奮劑，包括咖啡因。特別有關之上癮物質 opioids，古柯玱，笨丙胺或似笨丙胺物質，尼古丁與 精。 依照本發明之化合物較佳爲用於治療情感障礙：神經 能，壓力與體質障礙，及精神病，如精神分裂症。 在本發明之内文中，以下之名詞具有與其結合之意義 fe基（及在如烷氧基，烷硫基，烷胺基等之基團中）爲 有1至6個碳原子，特別是1至4個碳原子之直鏈或分支 基。基可具有一或更多個取代基，其彼此獨立地選 0 Η ’ 〇C i-CVfe基，鹵素或笨基。特別地，在鹵素取代 足情形，烷基可包含i，2，3或4個鹵原子，其可位於 或更多個C原子上，較佳爲在以或ω位置。cf3，CHF: CF2C1 或 CH2F 特佳。 坑基之實例爲甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基 異丁基，第三丁基等。 特別地’環烷基爲c3-c6-環烷基，如環丙基，環丁 、<· 機 具 基 基 裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T---------#- -8- 本紙鼠⑽財關規格⑵〇 χ 297公釐） 經 濟 部 智 慧 財 產 局 .9· 1274750 A7 ___B7 _ 五、發明說明（6 ) 環戊基與環己基。 伸燒基爲直鏈或分支。如果A不具有z基，則A包含4至 1 0個碳原子，較佳爲4至8個碳原子。三唑核與b基間之鏈 則具有至少4個碳原子。如果A具有至少一個該z基，則a 包含3至1 0個碳原子，較佳爲3至8個碳原子。 ' 如果伸烷基包含至少一個Z基，則此基或這些基可配置 於伸烷基鏈之任意位置或A基之位置1或2 (由三唑基團觀 看）。較佳爲配置基團CONR2及COO，使得羰基在各情形面 >十二吐％。特佳爲其中A爲-Z - C 3 ** C 6 -伸燒基，特別是 -Z-CH2CH2CH2- ’ -ZCH2CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH=CHCH2-， CH2C(CH3)=CHCH2-，-Z-CH2-<0 -CH2，-Z-CH2CH(CH3)CH2- 或線形-Z - C 7 C I 〇 -伸fe基’以Z鍵結至三α坐環之式1化合物C Z較佳爲C Η 2 ’〇’特別是S。此外，較佳爲A爲_ (c Η，）4 -， -(CH2)5-，-CH2CH2CH=CHCH2-，-CHr 〇> -CHr，-CH2CH2C(CH〇 =chch2-或-ch2ch2ch(ch3)ch2-。 鹵素爲F，C 1，B r或I，較佳爲F或c 1。 R ¥叉佳爲H ’ C丨-C 6 -炫*基’或C 3 - c 6 -環i完基。 如不爲^私:基團’則此基固較佳爲以下基團之一： 消 費 合 社 印 製 本紙張尺度遠用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公复） J--「！--------裝--------訂·---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274750 A7 _B7 五、發明說明（7 )
R12
N—N n.nJJ- ί ' R12 其中 R9至Ru爲Η或上述取代基。 R12爲H，.CrC6-烷基或苯基，及 T爲N或C Η。 如果苯基被取代，取代基較佳爲在間位置或對位置。 芳族基團特佳爲下式之基： **--.丨---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-10- 本纸張尺度適用中S國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公t ) 1274750 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^^ A7 B7 五、發明說明（8 ) 其中R9，R1G與R12具有上述之意義。所示之苯基，吡啶 基，三唑基與吡咯基特佳。 基團R9至R11較佳爲Η，CrC6-烷基，OR3，CN，苯基 (其可被^-匕-烷基，CVC6-烷氧基或鹵素取代），CF3&鹵 素，特別是Η，CrCV烷基，OR3及鹵素。關於此點，R3具 有上述之意義。 特佳爲，R2爲Η，C|-C6-烷基，NR3R4 (R3與R4彼此獨立 地爲Η或C i -C6-烷基），苯基或具有1至2個雜原子（其獨立 地選自N，S與〇）之5 -員芳族雜環基團。雜環基團較佳爲 p比P各基或？比咬基。 在基團B中，X較佳爲CH2CH2。 較佳爲，基團R6，R7與R8至少之一爲Η。 基團R6，R7與R8較佳爲且彼此獨立地選自Η， 基，經鹵素取代c「c6-烷基，〇h，c「c6-烷氧基，q-cv 烷硫基- C「C6-烷基，鹵素，N〇2，CN，S〇2R3，S〇2NR3R4 與c〇nr3r4。特佳爲，熔融苯基具有一或二個取代基， 即，基團R6，R7與R8之一或二爲C「C6-烷基，鹵素，CN， S〇2NR3R4，^〇2或。厂3。 特佳之式I化合物爲其中 R1爲Η，Ci-CV烷基或苯基， R2爲Η，C「C6/fe基，苯基，4吩基，咬喃基，说啶基， 吡咯基，4唑基或吡畊基， A爲-SC3C1(r伸烷基，其可包含一個雙鍵，或C3-C0-環烷 基，及 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ __ I n I I I ITJ 1^ n Hi n ·ϋ —.1 I ^^1 n in an «ϋ ·1 I— I < (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274750 A7 _______B7 _ 五、發明說明（9 ) R6 ’ R7與R8選自Η，CVC6-烷基，crc6-烷氧基 S〇2NR3R4，CN，N〇2或CF3。 本發明亦包含式I化合物與生理可容忍酸之酸加成鹽。 適合之生理可容忍有機酸及無機酸之實例為氫氯酸，氫溴 酸，磷酸，硫酸，草酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，乳 酸’酒石酸，己二酸或苯甲酸。其他可使用之酸敘述於 Fortschrite der Arzneimittelforschung [Advances in pharmaceutical research] ’ 第 10卷，第 224 貝以下 ’ Birkhauser Vedag，Basle and Stuttgart, 1966 ° 式I化合物可呈現一或更個不對稱中心。因此，本發明 不僅包括消旋物，亦包括相關之鏡像異構物與非鏡像異構 物。代表性互變異構形式亦包括於本發明中。 製備式I化合物之方法包括 a)反應式（II)化合物 _ 鹵素 裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 、A- 工） 1T---------#· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ί 其中Υ1為習用脫離基，如Hal，ρ I ^ $ 基等，與式（III)化合物 芳基.續氧
HB 或 (III)； b)反應式（IV)化合物 R2 N I R1
•21 12·
本紙張尺度適用中國Θ家標準（CNS)A4規格（210 X (IV) !274750 A7 B7 五、發明說明（10 ) 其中Z1爲0或S，及A1爲C「CI0-伸烷基或一個键，與式 (V)化合物 y 丨-a2-b (V) 其中γ1具有上述之意義，及A2爲C2-C1(r伸烷基，A1與A2 起具有3至10個c原子，而且在適合之處，a1及/或A2 包含至少一個Z基：或 c)反應式（VI)化合物
N—N R2 人 N 'A1〆 (VI) R1 其中Υ1與Α1具有上述之意義，與式（VII)化合物 H-Zl-A-B (VII) 其中Z1具有上述之意義：或 d )將式（VIII)化合物之極性反向
N-N -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2 X入 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N ^CHO I R1 (VIII) 其使用由文獻得知之試劑，如1，3 -丙二硫醇，K C N /水， TMSCN(三甲基矽烷基氰化物）或KCN/嗎嗒，例如，如以 下所述 Albright 之 Tetrahedron，1 983，ϋ· 3207 或 D· Seebach 之 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1274750 A7 B7 五、發明說明（11 ) Synthesis 1969，17 und 1979，19 或 H. Stetter 之 Angew· Chem. Int· Ed. 1976，JL1，639 或 van Niel 等人之 Tetrahedron 1989, 11，7643 Martin等人之Synthesis 1979, 633， 以產生產物（VIIIa)(以實例之方式，使用1，3-丙二硫醇）
N-N R2 人
N R1
(Villa) 然後以式（IX)化合物將鏈伸長 Y 丨-A3-B (IX) 其中Y1具有上述之意義，及八3爲c3-c9-伸烷基，其可含 Z基， 而且在去質子或還原之後得到式（la)化合物
N-N R2 人 N I R1
'B (la) I-丨『*----------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 其中Z2爲C Ο或亞甲基，及Z2與A2 —起具有4至10饲C原 子，或 e)反應式（VIII)化合物與戈（X)化合物 Y2-A-B (X) 其中Y2爲正膦或磷酸酯，其使用類似習用方法，例如， 如 Houben Weyl 之1’Handbuch der Organischen Chemie" [Textbook of Organic Chemhtry]，第 4 版，Thieme Verlag -14- 本纸張尺度这用中國國家標準（CNS)A4規格（210^ 297公t ) 1274750 A7 B7 五、發明說明（12 ) Stuttgart，第V/lb卷，第383頁以下·，或第v/lc卷，第575 頁以下所述，或 f)在還原條件下反應式（X!)化合物 R2 N—N 〇
Q (XI) R1 其中Q爲Η或OH，或式III化合物，其使用類似由文獻得 知之方法’例如’如j〇rg Chem. 1986，过，1 927 ;或W〇 92/20655專利所述，或 g)爲了製備式（lb)化合物
N — N R2 人 .B1 (lb) R1 其中B!爲式（χπ)之基團
(XII) ----^1 ---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在還原條件下反應式（XIII)4(XIV)化合物，
(XIII)
(XIV) 本纸張尺度这用中國國家標準（CXS)A4規格（210x29了公釐） 1274750 A7 B7 五、發明說明（13) 與式（XV)化合物 R2 N-N人乂严5 'N A〆I R1 (XV) 製備其中A包含C00或CONR3基之式I化合物之方法包括 反應式（XVI)化合物 N—N 人 r2 、A4_C〇Y3I R1 (XVI) 其中Y3爲OH，OC「C4-烷基，或與CO —起爲活化羰 基，及A4爲C〇-C9-伸烷基，與式（XVII)化合物 B-A-Z3 (XVII) 其中Z3爲0H或NHR3。 (XV)型之化合物可藉由以下（XVII丨）化合物將式（IV)化合 物烷化， Q A2 γΐ /
(XVIII) --------裝--------訂---------^9, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 以產生式（XIX)化合物， R2 N-N々Λ〆1—A2 R1 〇
'N
(XIX) -16- 本纸張尺度1¾¾中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1274750 A7 B7 五、發明說明（14) 繼而進行肼解以產生式（XX)化合物 R2
N-N R1 (XX) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 然後藉由，例如，使用對應之醛進行還原性胺化（例如， 如J·〇rg. Chem. 1986,丛，1927所述）或藉由在鹼存在下之 烷化，將基團R5引入而合成。 式X X化合物亦可藉中反應式11化合物與疊氮化物，如 登氮化鈉’然後還原而得，例如，如H. Staudinger之Helv Chim· Acta 1919, 2, 635 或 R· Carrie 之 Bull. Chem. Soc· Fr· 1 985. 8 1 5 所述。 式XIII與XIV化合物可由文獻得知或可使用已知方法製 備，例如，如以下所述 A. van Vliet等人之J. Med. Chem. 1996,过，4233 Μ· Langlois之Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 993· L 2035 U. Hacksell之J· Med. Chem. J 993, 36., 422 1 或WO 93/D8799或WO 95/04713 專利。 式（IV)型之化合物爲已知的或可使用已知方法製備，例 如，如 A.R. T〈atritzky，C.W. Rees(編者）之"Comprehensive Heterocyclic Chemistry"，Pergamon Press, 4"TheChemistrv of Heterocyclic Compounds·’ J. Wiley & Sons Inc. NY及其中 所歹1i l 文獻’或 S. K u b o t a 等人之 C h e m. P h a r m. B u 11. 1 9 7 5. IL 955 或 Vosilevskii 等人之 Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. 17- 本紙張尺度这闬中國國家標準（CNS)A4規杉（210 X 297公釐） <---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274750 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（15)
Khim. 1975, 2_1，955。 在上式中，RhR2，R5，R6，R7，R8，A，Bj^XM_ 式I所示之意義。 依照本發明之化合物，及起始物質與中間產物，亦可以 敘述於開頭所提及之專利公告之類似方法製備。 上述之反應通常在室溫至所使用溶劑之沸賸溫度間之溫 度在溶劑中進行。可使用溶劑之實例爲酯類，如乙酸乙 酯，醚類，如二乙醚或四氫呋喃，二甲基f g备胺，二甲基 亞礙，二甲基乙烷，甲笨，二甲笨，乙賭，g同類，如丙酮 或甲乙§同’或醇類，如乙醇或丁醇。 如果需要’反應可在酸結合劑之存在下進行。適合之酸 結合刎爲無機验，如碳酸鈉或碳酸鉀，或破gt氫鈉或礙酸 氫鉀’甲氧化鈉，乙氧化鈉，氫化鈉，或有機金屬化合 物，如丁基鋰或烷基鍰化合物，或有機鹼，如三乙胺或口比 啶。後者亦可同時作爲溶劑。 方法（Γ)與（g)在還原條件下進行，例如，使用硼氫化鈉· 氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化物，在適合之處，在酸 介質中或在路易士酸之存在下，如氣化鋅，戒精催化氫化 作用。 粗產物以習用方法隔離，例如，藉由過濾，將溶劑蒸餾 或自反應混合物萃取等。生成化合物可以習用方法純化， 例如，藉由自溶劑再結晶，藉層析術或藉由轉化成爲酸加 成化合物。 以¥用方法精由混合自由驗與對應之酸而表備§义加队 ___-18- 本好ϋ度:¾闬中0舀家標準（C>：S)A4規格（210 X 297公餐） Γ I♦1 ί I I I I I I · I----1 1 . I I I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274750 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16 鹽’在適合之處，在有機溶劑之溶液中，例如，低碳醇， 如甲醇，乙醇或丙醇，醚，如甲基第三丁基醚，酮，如丙 酮或甲乙酮，或酯，‘乙酸乙酯。 爲了 /σ療上述之疾病，將依照本發明之化合物以習用之 方法口服地或非經腸胃地（皮下地，靜脈内地，肌肉内地 或腹膜内地）施藥。施藥亦可使用蒸氣或噴液經鼻部空間 進行。 劑量視病人之年齡，病況與體重及施藥式而定。通常， 在口服施藥時，活性化合物之每日劑量爲每位病人每日约 1 0至1 000毫克，及在非經腸胃施藥時爲每位病人每曰約1 至尚於500毫克。 本發明亦關於包含依照本發明之化合物之藥物。在習用 藥理施藥形式中，這些藥物以固體或液體形式存在，例 如，如樂錠，膜錠，膠囊，粉末，顆粒，塗糖藥錠，栓 劑’溶液或噴液。關於此點，活性化合物可與習用藥理輔 助物質一起加工，如藥錠黏合劑，填料，防腐劑，藥錠分 解劑，流動調節劑，塑性劑，濕潤劑，分散劑，乳化劑， 溶劑’阻滯劑，抗氧化劑及/或推進劑氣體（參考資料Η. Sucker 等人之 Pharmazeutische Technolosie* Thieme-Verlas· Stuttgart, 1 97 8)。生成之施藥形式通常包含i至99重量％之 量之活性化合物。 以下之實例用以解釋本發明而非限制之： 貫例 實例1 ____-19- 本紙張尺度國家標準（CNS)Aiii7iT^ 297公餐） 裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274750 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19) 3H); 3.7 (s，3H); 4.6 (t，1H); 6.8 (dd，1H); 6.9 (d，1H); 7.1 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.75 (m, 2H” 實例3 3-[3-(6-甲基氫硫基甲基-1,2,3,4-四氫莕-2-基胺基）丙基氫 硫基]-4-甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑 3 A 起始化合物3-(3-胺基丙基氫硫基）-4-甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑之製·備 將3-氫硫基-4-甲基-5-苯基·1，2,4(4Η)_三唑（11.8克，50 毫莫耳）及13·8克（50毫莫耳）之Ν-(3-溴丙基）酞醯亞胺與 1.2克（5 0毫升）之氫氧化鋰在150毫升之DMF中在10CTC — 起加熱3.5小時。混合物冷卻之後，加入1公升之水而且以 二氣甲烷萃取此新混合物數次：有機相然後乾燥及蒸發。 得到14.5克（理論値之75%)之3-_[4-甲基-5-苯基-3-gj;醯亞胺 基丙基氫硫基]-1，2,4(4H)-三唑。 14.5克（3 8毫莫耳）之上述化合物在乙醇中反應2.3毫升 (4 6毫莫耳）之胼水合物，並且隔離9.7克（3 9毫莫耳）之3-(3-胺基丙基氫硫基-4-甲基〇-苯基-1· 2.4 (4 Η)-三唑。 產量：9·7(定量） •H-NMR (CDC13): 1.6 (sbr, 2H); 2.0 (q. 2H); 2.9 (t, 2H); 3.4 (t, 2H); 3.6 (s，3H); 7.5 (m. 3H); 7.7 (m· 2H)。 3 B 最終產物之製備 起初將1.0克（4毫莫耳）之3 A所述之化合物引入1 5毫升 之曱醇中：加入溶於1 0毫升之甲醇之6 -甲基氫硫基甲基 四氫莕-2-酮（依照EP 96/0 1238專利製備）（1.0克，4.7毫莫 -22- 本纸張尺度適3中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L---I ^--------裝 *-------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智¾財產局員工消f合作社印則-Γ<. 1274750 A/ B7 五、發明說明（2〇 ) 耳），而且分別引入0.5克之氰基硼氫化鈉。混合物加熱至 沸騰6小時。冷卻後，加入2 5毫升之1 Μ氫氧化鈉溶液且 全部以乙酸乙酯萃取數次。以水清洗，乾燥及蒸發之後， 殘〉'查在珍膠上以管柱層析術（溶析液：二氣甲燒/甲醇=9/1) 純化。 產量：0.56克（理論値之32%) C24H30N4S2 (43 8) MS (m/z): 439 [M + H]x 使用以下之環形酮以類似方法製備以下之化合物： 實例4 3-[3-(6 -甲基-1，2,3,4·四氫茶-2-基胺基）丙基氫硬基卜4 -甲基 -5-苯基-1，2,4(4Η)-三唑，其藉由6-甲基四氫莕-2-酮與3-(3- 胺基丙基氮包基）-4-甲基-5-本基-1,2，4(4H) -三唾之類似反 應而得到。 ^-NMR (CDC13): 1.5-1.6 (mbr? 3H); 2.0 (m, 3H); 2.3 (m. 1 Η); 2.7-3.0 (m. 7 Μ); 3.4 (t. 3 Η); 3.6 (s. 3 Η): 6.8-7.0 (m 3H): 7.5 (m，3H): 7.7 (m, 2H)。 C23H28N4S (392)
m. p.: 6 9 - 7 3 °C 實例5 3-[3-(6-〉臭-1上3.4-四氣茶-2-基胺基）丙基氫硫基卜4_甲基_ 5- +基-1，2,4(4 Η)-二哇’其藉由6-漠四氫茶-2 -飼與3_(3_胺 基丙基氮破基）-4 -甲基-5-各基坐之類似反座 而得到。 lH-NMR (CDCI3)： 2.1 (m, 1H); 2.5-2.9 (m? 5H); 3.2 (m. 1H); -23- 本纸張K度適同々SS家標準（CXS)A!規格（210x297公坌） ---I 4- I I I I - I . I ----I I JaT· —------- (>1.·τ先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274750 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^^ 五、發明說明（23 ) 醇=9 7/3)純化，並且隔離3.4克之泛黃色油。 產量：3.4克（理論値之44%) lH-NMR (CDC13): 1.1 (sbr, NH); 1.7-2.0 (m, 6H); 2.6-3.0 (m, 4H); 3.6-3.8 (m，3H); 7.0-7.4 (m，4H)。 C13H18C1N (223.8) 10B 最終產物之製備 670毫克（3毫莫耳）之上述氯化合物及390毫克（3毫莫耳） 之5 -胺基-3-氫硫基-4-甲基-1，2,4(4H)-三唑與72毫克（3毫 莫耳）之氫氧化鋰一起溶於9毫升之DMF，而且溶液在100 °C攪拌4小時。加入水且全部以甲基第三丁基醚萃取三 次。已以破酸納乾燥組合之有機相且濃縮之後，生成之粗 產物在矽膠上藉層析術（溶析液：含3-5%之甲醇之二氣甲 烷）純化。 產量：460毫克（理論値之48%) C,6H23N5S (317.5) 氫氯酸在醚化氫氣酸中沉殿而產生標題化合物如白色固 體。 C16H23N5S X HC1 (352.9) m · p ·: 1 4 0 °C (分解） 實例1 1 5 -胺基-3-({2-[(1.2,3，4-四氫莕-1-基胺基）-2-甲基]-丙-2-烯 基}氫硫基）-4-甲基-1，2,4(4H)-三唑氫氣酸鹽 1 1A 起始化合物M3-氯-2-亞甲基丙基）-1.2,3.4-四氫莕-1-胺之製備 -26- 本纸張&度这3中國國家標準（CXSM丨規恪（210 X 297公坌） --^ I ---------狀衣 *-------訂·-------- (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274750 A7 B7 五、發明說明（24 ) 5.0克（34毫莫耳）之1，2,3,4-四氫莕-1-基胺基及5.1克（41 毫莫耳）之1,3-二氯-2-亞甲基丙烷與5.2克（5 1毫莫耳）之三 乙胺一起溶於50毫升之THF，而且溶液加熱至沸騰2 4小 時。溶劑蒸餾且殘渣溶於二氣甲烷：此溶液以水清洗兩 次，乾燥及濃縮。粗產物在矽膠上藉層析術（溶析液：二 氯甲烷/甲醇=97/3)純化，並且隔離2.6克之泛黃色油。 產量：2.6克（理論値之33%) 'H-NMR (CDC13): 1.3 (m, 1H); 1.7-2.0 (m, 4H); 2.6-2.9 (m. 2H); 3.4 (m, 2H); 3.7 (m, 1H); 4.2 (m, 2H); 5.2 (m, 2H); 7.2 (m，3 H); 7.4 (m，1 H) 0 1 IB 最終產物之製備 0.6克（2·6毫莫耳）之上述氣化合物及0.6克（2.6¾莫耳）之 5 -胺基-3-氫硫基-4-甲基-1,2，4(4Η)-三唑與6 3毫克（2.6毫莫 耳）之氫氧化經一起溶於8毫升之D M F ’而且溶液在1 〇 〇 授拌2小時。然後加入水且全邵以甲基第三丁基_萃取三 次。已以硫酸鈉乾燥組合之有機相且濃縮之後，生成之粗 產物在矽膠上藉層析術（溶析液：含3 %之甲醇之二氣甲这 純化。 產量·· 0.5 5克（理論値之5 3 %)之無色油 C 17Η23N5S (329.5) MS (m/z): =331 [M + H]" 在0 Ό以醚化氫氣酸沉澱鹽。 C17H23N5S X HC1 m.p.: 125：C 實例1 2 -27- 本纸張义度这弼中0 S家標準（CXS)A4規格（210 x 297公望） 〆--^ I -----------------訂 —-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274750 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（25 ) 3-({2-[(1，2,3,4-四氫莕-1-基胺基）-2-甲基]-丙-2-烯基}氫硫 基）-4-甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑氫氣酸鹽 此化合物藉由以3 -氫硫基-4-甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑 反應得自實例1 1之先質1 1 A而得到。 產量：理論値之53% C23H26N4S X HC1 m.p.: 100°C (分解） 實例1 3 3-[3-(6-溴-1,2,3,4-四氫莕-2-基甲胺基）丙基氫硫基]-4-甲基 -5-苯基-1,2,4(4H)-三唑氫氣酸鹽 上述物質藉由以本質已知之方法以甲基碘將得自實例5 之物質甲基化而得到。 C23H27BrN4S (471.5) MS (m/z): 470 [M-H] + C23H27BrN4S x HC1 m · p.: 8 8 °C (分解） 實例1 4 3-[3-(6-甲基-1,2.3,4-四氫莕-2-基甲胺基）丙基氫硫基]-4-甲 基-5-苯基-1,2,4(4H)-三唑氫氣酸鹽 上述物質藉由以本質已知之方法以甲基琪將3-[3-(6-甲基 -1,2,3,4-四氫莕-2-基胺基）丙基氫硫基]-4-甲基-5-笨基-1·2,4(4Η)-三唑（實例4)甲基化而得到。 !H-NMR (CDC13): 1.9 (m. 2H); 2.3 (s. 3H): 2.5 (mbr. 3H): 2.9 (m. 4 H); 3.2 (m, 1 H); 3.3-3.5 (m, 4 H ); 3.6-3.8 (ni, 5 H): 6.8-7.0 (m, 3H); 7.5 (m, 3H): 7.7 (m, 2H)。 -28- 本纸張尺度適用中囹國家標準（CXS)/V丨規格（210 X 297公a ) Νϋ 1 ϋ fi m in ϋ n n n · n - I ϋ n n — I 一。，· ·ϋ n ϋ ϋ n n I (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274750 A7 B7 五、發明說明（27 ) C 丨5H2 丨 C1FN (269.8) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15A3 3-氫硫基-4-甲基-5-(吡咯-2-基）-1，2,4(4Η)-三唑 藉由在吡啶中以N-甲基硫半咔肼反應吡咯-2-羰基氣三 唑然後在碳酸氫鈉之水溶液中環化（類似S . Kubota等人之 Chem· Pharm. Bull 1975, 23, 955)而製備三唑。 ]H-NMR (DMSO-d6): 3.7 (s, 3H); 6.2 (m, 1H); 6.8 (m, 1H); 7.0 (m, 1H); 11.8 (s，1H); 14.0 (s，1H” C7H8N4S (180) m. p.: 2 0 0 - 2 0 1 °C 1 5 B 最終產物之製備 物質1 5以類似實例1 B之方法藉由以1 5 A2中製備之氣鹼 反應3 -氫硫基-4-甲基〇-(吡咯-2-基）-1，2,4(4Η)-三唑而得 到。 產量：理論値之73% C22H:sFN5S (413.6) •fNNMR (CDC13): 0.9 (t, 3H): 1.5 (m. 2H): 1.8-2.0 (m. 3H): 2.1 (m. 1H); 2.3 (t. 2H); 2.5 (m, 2H); 2.7-2.9 (m, 2H); 3.15 (m, 1H): 3.3 (m. 1H); 3.7 (s. 3H); 4.4 (t. 1H): 6.3 (s? 1H); 6.5 (s. III); 6.8 (m· 2H): 7.1 (s· 1H); 7.2 (m，1H): 12.0 (s, 1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以異丙醇氫氣酸鹽沉澱產生標題化合物如白色固體。 C22H:sFN5S X HC1 (450.1) πί . p.: 1 2 0 °C (分解） 實例1 6 3-[3-(N-(6-氟茚-1-基）丙胺基）丙基氫硫基]-4-曱基-5-(4-甲 -30- 1274750 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π A7 _B7 五、發明說明（33 ) 〇 〇〇 CN LO K) Ο L〇 Ό rn X 2 2 2 2 Q 〇 〇) 〇 〇> 〇 a CD Ο a O) 1 KJ\ 備 LO 1 漭 奂 I On hj -¾ -9 ^--( Ο -S A -s -¾ 声r 1 K) 〇- 1 1 1 K) 1 -Ct^ ψτ m 1 m 1 1 1 1 1 各 1 1 1 1 1 1 U\ 1 K) 1 1 1 00 ^-N 00 00 1 Ο 00 00 1 00 00 1 n ⑺ 1 00 1 > 产~S 〇 Ξ f〇 ，^、 〇 /^s 〇 η Ν η 〇 1 /N n X 、， X 2： E I 〇 X S ro 1 1 NJ ，一 ro 、^〆 1 K·) 、^* u> 1 NJ ro ，^j ro NJ U> 山 NJ 1 o /"*"*N NJ ；T 1 ro 、^^ 1 II n 工 ro ^ 1 n NJ •'r r1 f^ r1 r1 •VI K) 炉 i Ο 1 L/1 1 〇\ 1 〇\ 1 1 〇\ 1 On 1 αν s 1 〇\ 1 On 1 -S W /pr p p -3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^· n n ϋ n 1 I— n 一口T a ϋ ϋ ϋ I n n ϋ - -36- 本纸張尺度ϋ用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 1274750 A7 B7 明說 明發 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 CN 〇〇 〇\ On Os 〇\ LTX Os 〇\ L〇 CN K) Cv 〇\ 0 U\ VO Ln oc Lr\ Ln CN LO ^r\ K> ^r\ m X |Me K基1 Me Me Me Ο Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me 1 p K) 1 K) I LO 1 矣 K) irs 咐 m 1 1 1 1 0¾ l· to UJ OJ 1 〇 CL· k ON 1 p -c«* 1 to t 2-Me-4-吟唑基- l· 唇 to 1 ro Ln 1 l· ~s 5> 1 LO 1 1 LO 1 UJ cn 1 cv* 1 ^J\ 1 m 1 1 -¾ i=3 〇-(CH2)3- S-(CH2)3- S-CH2-cycProp-CH2- s-(CH2)3- s-(ch2)3- co-(ch2)3- S-(CH2)3. S-(CII2)3- S-CH2-cycProp-CH2- S-(CII2)3- S-(CII2),- s-(ch2)3- S-(CII2)3- s-(cn2):>- CONII-(CH2)5- s-(ch2)3- oc 1 n ‘>««*«✓ 1 S-(CH2),- CONII-(CH2)5- S-(CII2)3- > 正丙基 正丙基 r1 丁 - 2 -卸基 r1 丁-2-烯基 ：B r1 .V_v r1 ri r1 H7基 5-氰基 7-甲氧基 1 C\ 1 On 1 ΟΊ 1 ON 1 p's Cn U^\ 1 c> 1 ~S ο 1 ο 1 p： 1 ~s fJ\ 1 ISA ^r\ 1 6-甲基 1 «in、 产，1 5-氰基 p-s 7^> Γ J· I.--------裝--------訂---------A__v— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210^ 297公釐） 1274750 A7 B7 五、發明說明（35 oc v〇 "〇〇 〇〇 00
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R 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1274750 A7 B7 五、發明說明（43 K)
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IT -53- 本纸張尺度適丐中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1274750 A7 _ B7五、發明說明（51 ) 373 M< S — CH2 丨 cycpldp 丨 C 二-丨 -5& 372
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H 5—Ϊ 6 丨-€|1鈐 R( R、 5 本紙張尺度適用中國國家標準（Ci\TS)A4規格（210 X 297公釐） 1274750 A7 B7 說 明發五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495 494 493 492 49 1 490 489 4 88 I 487 486 485 484 483 482 48 1 480 479 478 477 476 X Me Me Me cycProp Ο Me Me Me Me ! Me Me Me Me Me Me Me Me π Z 1 1 to 扉 1 -s 1 1 tl l· to 苯基 | Z S 1 1 m 1 LT\ to a K) 4 λ 1 1 ♦ m 1 ^r\ ~5 1 1 雇 LO 1 ·— 〇 Cl K) 1 1 4^ 1 ~δ NJ S-(CII2),. S-(CII2)3- s-(ch2)3- s-(ch2)3- s-(CH2)7- s-(ch2)3- S-(CI-I2)3- S-(CII2)3- S-CH2-C(C113)二 ch-ch2- s-(ch2)3- 〇-(CH2)3- s-(ch2)3- S-(CI-I2)3- c〇nh-(ch2)4- CO〇.(CII2)3- s-(cn2)3- S-(CH2)3- s-ch2-c 卜 ch2)-ch2 S-(CH2)3- s-(CH2),- > 1 1〇 曹 Η 1 K) ~€ r1 5i I to r1 r1 '7^· r1 r1 -/» U\ 1 ~3 L/) 1 p ο 1 ~δ k -δ On 扁 丨私 1 L/l 1 p u、 1 p 1 谁 〇\ 1 On w ~3 1 ~δ 1 1 -δ Ϋ^\ I p — 5 ·---------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度迂同中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1274750 ___B7 五、發明說明（58 )
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> IT s-nH2-cycHex-nlI2-nH2- Y1I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I ----------------一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1丨丨 ~δ pi ia 声r ~δ Π» Pf> p ~3 -61- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） 1274750 A7 B7 五、發明說明（59 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 ^Τλ Κ) 〇 Lr\ Ό oc On X 〇 〇 2 c c C 2 c OJ «—1 〇 CL 於 ψ f" ~5 Ή ~5 'v^ 1 1 Λ— 1 SJ 00 Π NJ ;r 1 in Ο j: ^^ 1 c/: 1 -V n ro 1 in 1 η Γ^> 1 Γ\ V 1! ο 二 ΓΟ I η\ 0 NJ 1 in 1 η r。 •一 j 1 > r1 ：B r· Γ1 1 to 1 -Λ 1 G> 1 1 ~C 1 1 1 1 7^ r ΊΙ.-------%-裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -62- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) 1274750 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^^ A7 B7 五、發明說明（60) 藥學施藥形式之實例 A )藥錠 以習·用方法在製錠機上壓製以下組合物之藥旋 4 0毫克之得自實例1之物質 120毫克之玉米澱粉 1 3.5毫克之明膠 4 5毫克之乳膠 2.25毫克之Aerosil@(化學上純;?夕酸於次微觀細分散撕丨中） 6.7 5毫克之馬鈴薯澱粉（如6 %漿液） B )塗糖藥鍵 2 0毫克之得自實例4之物質 6 0毫克之核心組合物 7 0毫克之塗糖組合物 核心組合物包括9份之玉米澱粉，3份之乳糖及1份之乙 烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯60:40共聚物。塗糖組合物包括 5〈分之蔗糖，2份之玉米澱粉，2份之碳酸鈣及1份之滑 石粉。然後以腸膜提供已以此方式製備之塗糖藥錠。 生物調查-受體結合研究 1 ) D3結合試驗 以得自美國麻州 0 1760-2418 Natick 之 St rath more Rd.之 Res. Biochemicals Internat.公司之無性生殖之人類D3-受體-表現 CC L 1.3老鼠纖維母細胞用於結合研究。 細胞製備 D:、-表現細胞在含10%之胎牛血清（GIBC〇No. 041-32400 -63- 本纸張尺度这闬中舀因家標準（CNSM4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^ Iu~M.r><v 0 ϋ· emmt ϋ_ι ι__ϋ ϋ— n im f ，I ϋ— 11 —ϋ n· —^1 11 I 1274750 A7 B7 五、發明說明（61) N) : 100 U之盤尼西林/毫升及〇·2%之鏈酶素（美國馬里蘭州
Gaithersbrug 之 GIBO BRL公司）之 RPMI-1640 中繁殖。48 小 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 時後，細胞以P B S清洗且以含〇 · 〇 5 %之膝蛋白酶之p b S培養 5分鐘。然後，混合物以介質中和且藉由在3〇〇 g離心而收 集細胞。爲了溶解細胞，以溶解緩衝液（5 mM之Tris-HCl， pH 7.4 ’其含10%之甘油）簡短地清洗小粒，然後以ι〇7個細 胞/宅升之落解緩衝液濃度在4 °C培養3 0分鐘。細胞在2 0 0 g離心1 0分鐘且小粒儲存於液態氮中。 結合試驗 對於Dr受體結合試驗，薄膜以約1 〇6個細胞/ 25〇 " 1之試 驗混合物之度怒洋在培養緩衝液（5 〇 ηι μ之T r丨s - H C1，p Η 7.4，其含 120 mM 之 NaCl，5 mM 之 I〈C1，2 mM 之 CaCl2，2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mM之MgCl2，10 " M之口查口林醇，〇· 1%之抗壞血酸及〇. i〇/0之 BSA)，並且在有及無試驗物質下在3〇。(：培養〇」nM之125碘 硫苯睡胺。使用1 Ο·6 Μ之螺環哌啶酮測定非特定結合： ό 0分鐘後，藉由在Skatron細胞採集機（科威Liei.之 Shtron公司）經GF/B玻璃纖維濾器（英國之whatman公司） 過滤而分離自由放射配位基及結合之放射配位基，而且滤 器以冰冷Tris-HC 1緩衝液，pH 7.4清洗2使用Packard 2200 C A液體閃爍計數器將在濾器上收集之放射活性定量。 使用LIGAND程式藉非線性回歸分析測定心値： 2 ) D 2結合試驗 細胞培育 在含Glutamix 11 M與25 mM之含1 〇。/。胎牛血清白蛋白之 -64- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1274750 A7 B7 五、發明說明（62) PES中坨朽王現安定表現人類多巴胺d2a受體之 2%邱胞。所有之介質含每莫耳ι〇〇單位之盤尼西林及 A g/愛升之鍵酶素/毫升。細胞在含5 %之c〇2之濕氣中維 持在3 7 °C。 藉由在A溫胰酶消化之（胰蛋白酶之〇 〇5%溶液）3_5分鐘 而製備細胞以用於結合研究。然後細胞在25〇 g離心ι 〇分 鐘且以在4。(：溶解緩衝液處理（5 mM之丁ns_Hcl，1〇%之甘 油’ pH 7.4) 3 0分鐘。在250 g離心丨〇分鐘後，殘渣儲存 在-20°C直到使用。 受體結合試驗 使用1251-硫苯醯胺（81 TBci/毫莫耳，Dreieich之Du Pont de Nemours公司）之低親和力狀態多巴胺d9受體 試驗混合物（1毫升）包括在培養緩衝液（5〇 niM iTris， 120 mlvl 之 NaCl，5 mM 之 ICC1，2 mM 之 MgCl2 及 2 mM 之
CaCl2，以 HC1 調至 pH 7.4)之 1 χ ίο5個細月包及 〇 1 nii\.i之 125i_ 硫苯醯胺（全部結合）或另外1 A m之氟哌啶醇（非特定結合） 或試驗物質。 試驗混合物已在2 5 C培養6 0分鐘後，其在S k a 11· ο η細胞 採集機（得自Frankfurt之Zinsser公司）經GM/B玻璃濾器（英 國之Whatman公司）過濾，而且濾器以冰冷之50 mM之Tris-HC1緩衝液，pH 7.4清洗。使用Packard 2200 CA液體閃爍計 數器將已在濾器上收集之放射活性定量。 如a )所迷而評佑結果。 使用LIGAND程式藉非線性回歸分析或藉由使用Cheng -65- 本紙張尺度適用中S S家標準（CNSM4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -W Γ i 喔 r- ϋ>· m ϋ flu n Hi n T ^ · _1 I §ei ϋ —ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^^ 1274750 A7 B7 五、發明說明（63 ) and Prusoff公式轉化IC5〇値而測定Kj値。 在這些試驗中，依照本發明之化合物對D3受體呈現非常 良好之親和力（< 1微莫耳，特別是<200奈莫耳）及對D3受體 之結合選擇性。 在表3中，顯示實例1，1 4與2 6之pKrD3値及選擇性 (Ki(D2)/Ki(D3))。 W Γ ββ 11 n 11 Man i·— n 11 l _1 IuM-r>v · n_i n flu n ·ϋ til 【，I ϋ n n 1>_ϋ til n in < (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -66- 表3 : 實例 pKi(D3)* 選擇性 1 9.05 71 14 7.82 46 26 8.06 157 I〈丨（D3)之負對數[M] 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 呀750 申請曰期 -, > J 案 號 089100271 類 別 (' ‘ .乂 .二二厂 1 *'-, ,, 口 C4
住、居所 姓名 1·多羅西亞史屈克 2. 漢斯-喬格翠柏 3. 莉莉蓮安哲 國 籍 國 住 t、居所 事務所)
中文說明書替換頁(92年3月） γ多巴胺d3受體呈現高親和哀物及其 合物 。 "1K1az,ulB CuMi-uUNDS bHOWlKCTHlGH AFl-lNI dopamine d3 receptor and ΡΗΑ^^^ΕυτίέΤίTTo ' COMPOSITION COMPRISING THE S A ME ^ 均德國 4·芭芭拉紐曼-蘇茲 5·凱史魯貝奇 6.迪特馬索貝爾 M 郷號破 1129¾ e制號t 瑟宄爾42柏 凱1.义^爺$ 市路市考林f 芬柏芬恩薩势 沙佩沙瑞卡成 域史域市市布 勞市勞格奇威 河爾河柏貝市 恩魯恩登特翰 來史來拉黛曼 國國國®-國國 德德—.m.il.m 1 德商亞培公司 ABBOTT GMBH & CO., KG 德國 德國威斯貝登市烏克斯-佩蘭克-林街2號
1.丹克斯 DANCKERS
代表> 姓 名 2.基摩曼ZIMMERMANN 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐） l274f 3沿丨⑻27i號專利申請案 中文說明書修正頁(91年11月）
3-[3-(N-茚滿-2-基）丙胺基）丙基氫硫基]·4·甲基-5-苯基， 1，2,4(4Η)-三咬反丁晞二酸酉旨 1Α 起始化合物之製備 1A1 2-N-丙胺基茚滿 將18.8克（300¾莫耳）之高1基爛氯化納加入2〇克（15〇毫克） 之2 -胺基茚滿，40.9克（300毫莫耳）之二氯化鋅及ι〇·4克 (180毫克）之丙醛於550毫升之甲醇之混合物，而且全部加 熱至沸騰3.5小時。為了加工，將460毫升之1 Μ氫氧化鈉溶 液加入混合物且以乙酸乙酯萃取此新混合物數次。組合之 有機相以氯化鈉之飽和溶液清洗及乾燥，溶劑在低壓下去 除。粗產物之層析純化（矽膠，二氣甲烷/甲醇=9/1)產生 7.8克之淡棕色油。 產量：7.8克（理論值之30%) ^-NMR (DMSO-D6)： 0.9 (t, 3H); 1.4 (m, 2H); 2.5-2.7 (m> 4H); 3.0-3.1 (m，2H); 3.3 (sbr，NH); 3·5 (m，1H)。 1A2 2-(1^-(3-氯丙基）丙胺基）節滿 7.6克（44毫莫耳）之2-N-丙胺基茚滿及17·1克（109毫莫耳） 之1-溴-3-氯丙烷，9.0克（138毫莫耳）之碳酸鉀與3.3克（150 毫莫耳）之碘化鈉在100毫升之乙腈中加熱至沸騰，在回流 下4小時。混合物然後經celite吸濾過濾，然後溶劑在低壓 下去除；粗產物然後用於後續之反應。 1B 最終產物之製備 6.1克（26毫莫耳）之3 -氫硫基-4-甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑（以 Kubota 等人之 Chem. Pharm· Bull 1975, 23, 955 之方 L______-?Q- 衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 茨0100271號專利申請案 中文說明書修正頁(91年11月） A7 _ B7__._ 五、發明説明（18 ) 法製備）及9·6克（3 8毫莫耳）之在1A2得到之粗產物在80 °C 與2.8克（19毫莫耳）之氫氧化鋰1〇〇毫升之DMF(二甲基甲 醯胺）中攪拌加熬2.5小時。溶劑繼而在低壓下蒸餾並且將 500毫升之碳酸氫鈉飽和溶液加入殘渣；然後以甲基第三 丁基醚及乙酸乙酯萃取此混合物數次。乾燥及蒸發後，殘 留9.5克之油，此油以管柱層析術（含0-3%之甲醇之二氣甲 烷）純化。 C24H30ON4S (406) MS (m/z): 407 [M+H] + 在異丙醇/甲基第三丁基醚中沉澱之後隔離0·71克之物質 如反丁晞二酸酯。 ^-NMR (CDCI3)： 0.9 (t, 3H); 1.5 (m, 2H); 1.9 (q, 2H); 2.6-3.2 (m5 10H); 3.5 (s, 3H); 3.6 (m, 1H); 6.6 (s, 2H); 7.2 (m, 4H); 7.5 (m，3H); 7.7 (m，2H)。 實例2 3-[3-(N-(6-甲氧基茚滿-1-基）丙胺基）丙基氫硫基卜4-甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑 如1A1所述，藉由在二氯化鋅與氰基硼氫化鈉之存在 下，在甲醇中以正丙胺將6 -甲氧基茚滿-1 -酮還原性胺化 而得到6 -甲氧基-1-丙胺基茚滿。如1A2所述，在轉化成為 氯丙基化合物之後，類似1B，後者以3-氫硫基-4-甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑反應而得到實例2之化合物。 C25H32N4OS (436) MS (m/z): 436 [M+H] + lH-NMR (CDCI3)： 0.8 (t, 3H); 1.5 (m5 2H); 1.9 (m, 3H); 2.0 (m，1H); 2.45-2.9 (m，6H); 3.2 (m，1H)，3.3 (m，1H); 3.6 (s， -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) "'- 1274? 5Θ100271號專利申請案 中文說明書修正頁(91年11月） Α7 Β7 五、發明説明（21 ) 3.3-3.7 (m, 9H); 6.8 (m, 1H); 7.2 (m, 2H); 7.5 (m, 3H); 7.6 (m，2H)。 C22H25BrN4S (457) MS (m/z): 458 [M+H] + 實例ό 3-[3-(l，2,3,4-四氫莕-1-基胺基）丙基氫硫基]-4-甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑氫氯酸鹽 C22H26N4S (378.5) MS (m/z): 379 [M+H] + 為了沉澱氫氯酸鹽，化合物溶於醚/異丙醇，然後將醚 化氫氯酸加入溶液同時以冰冷卻。 C22H26N4S X HC1 m.p· 125°C (分解） 實例7 3-[3-(7-甲氧基-1，2,3,4-四氫莕-2-基胺基）丙基氫硫基]-4-甲 基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑，其藉由7-甲氧基四氫莕-2-酮與 3-(3 -胺基丙基氫硫基）-4-甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑之類 似反應而得到。 ^-NMR (CDC13): 1.5 (m? 1H); 2.0 (m, 3H); 2.5 (m, 1H); 2.8-3.0 (m, 7H); 3.3 (t, 2H); 3.6 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); 6.6 (d, 1H); 6.7 (dd，1H); 7.0 (d，1H); 7.5 (m，3H); 7.7 (m，2H)。 C23H28N4OS (408) MS (m/z): 408 [M] + 實例8 3-[3-(6-甲氧基茚滿-•基胺基）丙基氫硫基]-4_甲基苯基· 1，2,4(4H)-三峻，其藉由類似實例1之反應，以6-甲氧基茚 滿-1 -酬起始而得到。 本紙張尺舰财s时標準_) X4_21G χ撕公爱) 1274亨3Ό100271號專利申請案 中文說明書修正頁(91年11月） A7 B7
C22H26N4OS (394) MS (m/z): 395 [M+H] + lH-NMR (DMSO-d6): 2.1 (m, 3H); 2.4 (m, 1H); 2.75 (m, 1H)· 3.0 (m, 3H); 3.3 (t, 2H); 3.6 (s, 3H); 3.8 (s, 3H)； 4.7 (t, 1H)· 6.5 (s，2H); 6.9 (dd，1H); 7.2 (d，1H); 7.25 (d，1H); 7·5 (m 3H); 7.7 (m, 2H) ° 實例9 3-[3-(5,6-二甲氧基茚滿-1-基胺基）丙基氫硫基]·4_甲基、5_ 苯基-1，2,4(4H)-三唑氫氯酸鹽，其藉由5,6-二甲氧基節滿 1-Ϊ同與3-(3-胺基丙基氮硫基）-4-甲基-5 -苯基- i，2 4(411)"· =
唑之類似3 B之反應，繼而以醚化HC1沉澱鹽而得到。 C23H28N402S X HC1 (461.1) m.p.: 201 -202〇C 'H-NMR (CDCI3)： 2.2-2.5 (m, 4H); 2.8 (m, 1H); 3.2-3.3 (m 2H); 3.4 (t, 2H); 3.6 (s5 3H); 3.8 (s, 3H); 3.9 (s5 3H); 4.6 (m> 1H); 6.7 (s，1H); 7.0 (br，2H); 7.4 (s，1H); 7.6 (m，5H)。 實例1 0 5-胺基-3-[3-(1，2,3,4-四氫莕-1-基胺基）丙基氫硫基-‘甲 基-1，2,4(4H)-三咬氫氯酸鹽 10A 起始化合物N-(3-氯丙基）-1，2,3,4-四氫莕-1-胺之製備 5.0克（34¾莫耳）之1，2,3,4-四氫莕-1-基胺及6.4克（40亳 莫耳）之卜溴-3-氯丙烷與5·2克（50毫莫耳）之三乙胺一起溶 於5 0毫升之T H F，而且溶液加熱至沸騰1 6小時。溶劑然 後蒸餾且殘渣溶於二氯甲烷；此溶液以水清洗兩次，乾燥 及濃縮。粗產物在矽膠上藉層析術（溶析液：二氯甲烷/甲 •_— _ -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) I274f 50100271號專利申請案 A7 B7 中文說明書修正頁(91年11月） 五、發明説明（26 ) C24H30N4S (406.6) 實例1 5 3-[3-(N-(6-氟茚滿-1-基）丙胺基）丙基氫硫基]-4-甲基 吡咯基）-1，2,4(4Η)-三唑氫氯酸鹽 15A 起始化合物之製備 15A1 6·氟-1-丙胺基茚滿 起初將3·27克（55毫莫耳）之正丙胺引入1〇〇毫升之甲醇， 並且加入1 5克（110毫莫耳）之二氯化鋅。然後逐滴加入溶 於100毫升之甲醇之10克（66毫莫耳）之6-氟-丨_茚滿酮。然 後分部加入6.94克（110毫莫耳）之氰基硼氫化鈉且反應混合 物加熱至沸騰3小時同時攪拌。混合物冷卻後，加入2〇〇毫 升之1Μ NaOH且過濾沉澱之鹽；濾液然後以乙酸乙酯萃 取。乾燥及蒸發後，組合之有機相產生1 〇·4克之油，其在 矽膠上藉管柱層析術（溶液：含2-5%之甲醇之二氣甲燒）純 化。 產量：4.0克（理論值之31%) ^-NMR (CDCI3)： 0.9 (t, 3H); 1.3 (sbr, NH); 1.5 (m5 2H); 1.8 (m，1H); 2.6 (t，2H); 2·8 (m，1H); 3·0 (m，1H); 4.2 (t，1H); 6.9 (m，2H); 7·3 (m，1H)。 C12H16FN (193.3) MS (m/z): 193 [M+] 15A2 6-氟-1-(3-氯丙基）-1-丙胺基茚滿 上述產物繼而如1 A所述而反應。 lH-NMR (GDCI3)： 0.9 (t, 3H); 1.5 (m, 2H); 1.8-2.1 (m, 4H); 2·3 (t，2H); 2.5 (m，2H); 2.7-2.9 (m，2H); 3.6 (m，2H); 4.4 (t， L____ -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 127413〇100271號專利申請案 中文說明書修正頁(91年11月） A? _____B7 五、發明説明（28 )~ " 3-[3-(N-(6 -氟Θ滿-1-基）丙胺基）丙基氫硫基]_4_甲基_5·(4· 甲基噻唑_5-基）-1，2,4(4Η)_三唑氫氯酸鹽 16Α 起始化合物4 -甲基-3 -氫硫基- 5-(4-甲基ρ塞峻-5-基）~ 1，2,4(4H)-三唑之製備 藉由在吡啶中以N -甲基硫半咔肼反應4 _甲基，塞唑羰 基氯然後在碳酸氫鈉之水溶液中環化而製備三唆。 iH-NMR (DMSO-d6): 2.4 (s，3H); 3.4 (s，3H); 9.2 (s，1H); 14·1 (s，1H) 〇 16B 最終產物之製備 類似實例1 5，藉由以3 -氫硫基-4-甲基-5-(4-甲基ρ塞峻-5-基）-1，2,4(4Η)-三唑反應物質15A而進行製備。 產量：（理論值之70%) C22H28FN5S2 (445.6) MS (m/z): 447 [M+H] + ^-NMR (CDCI3)： 0.9 (t, 3H); 1.5 (m5 2H); 2.0 (m, 3H); 2.15 (m，1H); 2.4 (t，2H); 2·6 (m，5H); 2.8 (m，1H); 2.9 (m，1H); 3.3 (m, 1H); 3.4-3.5 (m, 4H); 4.5 (t, 1H); 6.8 (m3 2H); 7.2 (t, 1H); 9.1 (s，1H)。
C22H28FN5S2 x HC1 (482.1) m.p.: 123〇C 以類似之方法製備實例1 7至2 8之化合物： 實例1 7 5 -胺基-3-[3-(N-(8 -氣-1，2,3,4-四氫I-2-基）丙胺基）丙基氫 硫基]-4-甲基-1，2,4(4H)-三唑 實例1 8 L__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) I2々4f汾9100271號專利申請案 中文說明書修正頁(91年11月） A7 _ B7 ___ 五、發明説明（29 ) 3-[3-(N-(7-甲氧基-1，2,3,4-四氫莕-2-基）丙胺基）丙基氫硫 基]-4-甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑 C26H34N4OS X HC1 (487.1)
m.p.: 92-95°C 實例1 9 3-[3-(茚滿-2-基胺基）丙基氫硫基]-4-甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑 ^-NMR (CDC13)： 2.0 (m, 2H); 2.2 (sbr, NH), 2.7-2.85 (m, 4H); 3.1 (dd, 2H); 3.3 (t5 2H); 3.5 (s, 3H); 3.7 (t, 1H); 7.1-7.2 (m，4H); 7.5 (m，3H); 7·7 (m，2H)。 C21H24N4S (364.5) MS (m/z): 365 [M] + 實例2 0 3- [3-(N-(5-甲氧基-1，2,3,4-四氫蓁-2-基）胺基）丙基氫硫基]- 4- 甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑 C23H38N4OS (409) MS (m/z): 409 [M] + 實例2 1 3-[3-(N-(5-甲氧基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）丙胺基）丙基氫硫 基]-4-甲基-5-苯基_1，2,4(4H)-三唑 !H-NMR (CDCI3)： 5 =0.9 (t, 3H); 1.5 (m, 2H); 1.6 (m, 1H); 1.9 (q, 2H); 2.0 (m, 1H); 2.5 (m, 3H); 2.6 (t, 2H); 2.7-3.0 (m5 4H); 3.3 (t，2H); 3.6 (s，3H); 3·8 (s，3H)，6.6 (d，1H); 6.7 (d， 1H); 7.0 (t，1H); 7·5 (m，3H); 7.7 (m，2H)。 C26H34N4OS (450.7) 實例2 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) _127413奶100271號專利中請案 A7 B7 中文說明書修正頁(91年11月） 五、發明説明（30 ) 3-[3-(N-(7-甲氧基-1，2,3,4-四氣奈-2-基）丙胺基）丙基氣硫 基]-5-第三丁基-4-甲基-1，2,4(4H)-三唑 C24H38N4OS (430) MS (m/z): 431 [M+H] + 實例2 3 3-[3-(N-(7-甲氧基-1，2,3,4-四氫莕-2-基）丙胺基）丙基氫硫 基]-5-甲胺基-4-甲基-1，2,4(4H)-三唑 C21H33N5OS (403.6) MS (m/z): 404.3 [M+H] + 實例2 4 3-({2-[(1，2,3,4-四氫莕-1-基胺基）-2-甲基）丙-2-晞基}_氫硫 基）-4-甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑 C23H26N4〇S (390.6) 實例2 5 5-{[3-(茚滿-2-基胺基）丙基]氫硫基卜4-甲基-1，2,4(4H)-三 唑-3-羧酸乙酯 C18H24N402S (360) 以醚化氫氯酸處理生成氫氯酸鹽。 C18H24N402S X HC1 (396.9). 熔點：135-139°C 實例2 6 3-[3-(N-(7-甲氧基-1，2,3,4-四氫莕-2-基）丙胺基）丙基氫硫 基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基）-1，2,4(4Η)-三唑 VH-NMR (CDC13):5 =0.9 (t, 3H); 1.5 (m, 2H); 1.6 (m, 1H); 2.0 (m, 3H); 2.5 (t, 2H); 2.6 (s, 3H); 2.7-3.0 (m? 7H); 3.4 (t? 2H); 3.5 (s, 3H); 3.8 (s, 3H), 6.6 (s, 1H); 6.7 (d, 1H); 6.9 (d, ____n_____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1274^3¾100271號專利申請案 +文說明書修正頁(91年11月） A7 ----------------- 一 B7 五、發明説明（31 ) 叫；8·9 (s，1H)。 C24H33N5OS2 (472) 實例2 7 3-[3-(Ν-(5-甲氧基-1，2,3,4-四氫萘基）丙胺基）丁基卜扣甲 基-5-苯基-1，2,4(4Η)·三唑 !H-NMR (CDCI3)： (5 =0.9 (t, 3H)； 1.5 (m, 3H); 2.0 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 2.5 (m, 3H); 2.7 (t> 2H); 2.9 (m, 4H); 3.0 (m, 2H); 3.6 (s，3H); 3.8 (s，3H)，6.6 (d，1H); 6.7 (d，1H); 7.0 (t， 1H); 7.5 (m，3H); 7.7 (m，2H) 〇 C27H36N4O (432.6) 實例2 8 3-[3-(N-(7-甲氧基-1，2,3,4-四氫莕_2-基）丙胺基）丁基卜甲 基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑 ^-NMR (CDCI3): δ =0.9 (t, 3H); 1.5 (m, 2H); 1.7 (m, 1H); 1.9 (q，2H); 2.1 (m，1H); 2.5 (t，2H); 2.6 (t，2H); 2.65-2.8 (m， 8H); 3.1 (s, 1H); 3.5 (s, 3H); 3.8 (s, 3H), 6.5 (s, 1H); 6.6 (dd, 1H); 6.9 (d，1H); 7.5 (m，3H); 7·7 (m，2H)。 C27H36N40 (432.6) 原則上以類似之方法製備以下之化合物： 實例2 9 3-[3-(N-(茚滿-2-基）丙胺基）丙基氫硫基]-4-甲基-5-(吡啶-3-基）-1，2,4(4ϋ)-三唑 實例30 3-[3-(Ν-(5-氫硫基甲基-茚滿-2-基）丙胺基）丙基氫硫基]-4- -—__-34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） I274f 5!?100271號專利申請案 A7 B7 中文說明書修正頁(91年11月） 五、發明説明（32 ) -- 甲基-5-噻吩-3-基-1，2,4(4Η)-三唑 實例3 1 4-環丙基-3-[3-(Ν-(7-甲氧基-(1，2,3,4-四氫萘基）丙胺基） 丙基氫硫基]-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基）-1，2,4(4Η)-三唑 實例3 2 3- [3-(Ν-(7-氰基-U2A4-四氫蕃_2_基）甲胺基）丙基氫硫基]_ 4- 異丙基- 5·(ι，3·4 口：i-4·-基）- ΐ，2,4(4Η)-三唉氫氯酸鹽 實例3 3 3-[3-(Ν-(7-溴-1，2,3,4-四氫萘-2-基）丙胺基）丙基氫硫基]_心 乙基-5-(1-甲基-1Η-吡咯-2-基）-1，2,4(4Η)-三吐 實例3 4 Ν-{4-[(5-甲氧基-7-甲基）-1，2,3,4-四氫莕-2·基]•(丁晞基） 月ir基]丙基氣硫基]-4-甲基- 5-(3-氣基-苯基）·ι，24(4Η)-三峻 實例3 5 3-[7-(Ν-(5-氟茚滿-2-基）甲胺基）庚基氫硫基]-4•丙基 (1，3-喹唑-4-基）-1，2,4(411)-三唑 實例3 6 3·[3·(Ν-(雖滿-：2-基）丙胺基)丁基]-4-甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唆 實例3 7 3-[3-(N-(5-甲氧基茚滿-2-基）丙胺基）丙氧基]-4-甲基-5-苯 基-1，2,4(4H)-三唑 實例3 8 化{4-[(6,7_二甲氧基-1，2,3,4-四氫莕-2-基](丙基）胺基]丁 基}-4-甲基-5-苯基-1，2,4(4H)-三唑-3-羰醯胺 L____-35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

Claims (1)

  1. f^\8 1：B8
    i27#m #(^^271號專利申請案
    4½ 中文申請專利範圍修正本(91毛11月）'―忠 ·_·υ ——«*r* —~Γ - ——* 争«··.〜*·· — 々、申請專利範圍 1.式I之三峻化合物：
    其中 R1為Ci-CV烷基； R2為CVCV烷基，NR3R4，苯基，吡咯基，或可被CVC6-烷基所取代之噻唑基； R3與R4彼此獨立地選自Η，或匕-匕-烷基； A為C3-C1(r伸烷基，其可包含一個Z基’其選自S與一 個雙鍵； B為下式之基團：
    其中 X 為 ch2*ch2ch2; R5為Η，或CVCV烷基； R6，R7與R8彼此獨立地選自Η，CVCV烷氧基，鹵素，或 可被CVCV烷硫基所取代之匕-匕-烷基； 及其與生理可容忍酸之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中X為 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1274750 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 CH2CH2 〇 3·根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中R2為苯 基，批p各基，或可被燒基所取代之p塞峻基。 4·根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中112為Cr C 6 -统基，苯基，ρ比略基，或邊峻基。 5·根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中R6，R7 與R8彼此獨立地選自Η，CVCV烷氧基，C^CV烷硫基-CVC6-烷基，或函素。 6·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R為C1 - C 6 -坑基’ R2為匚厂匕-烷基，苯基，吡咯基，或嘧唑基， A為-SC3-C1(r伸烷基，其可包含一個雙鍵及 R6，R7與r8選自η，Cl-(V烷基，Ci-Cf烷氧基，鹵素及 (VC6-烷硫基烷基。 7· —種用以治療對多巴胺D3受體對抗劑或促效劑之影響有 所反應之疾病之醫藥組合物，其包含至少一種根據中請 專利範圍第1或2項之化合物作為一種活性成份，若需 要，及生理可接受賦形劑及/或佐藥。 8.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製備一 種用於治療對多巴胺D3受體對抗劑或促效劑之影響有所 反應之疾病之醫藥組合物。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董）
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