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TWI270551B - N6 heterocyclic 5' modified adenosine derivatives - Google Patents

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TWI270551B
TWI270551B TW089125676A TW89125676A TWI270551B TW I270551 B TWI270551 B TW I270551B TW 089125676 A TW089125676 A TW 089125676A TW 89125676 A TW89125676 A TW 89125676A TW I270551 B TWI270551 B TW I270551B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
amino
tetrahydrofuran
compound
dihydroxytetrahydrofuran
Prior art date
Application number
TW089125676A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeff Zablocki
Venkata P Palle
Luiz Belardinelli
Prahba N Ibrahim
Vaibhav Varkhedkar
Original Assignee
Cv Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cv Therapeutics Inc filed Critical Cv Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of TWI270551B publication Critical patent/TWI270551B/zh

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

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Description

^70551 A7 B7 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（1 (1)本發明領域 臉！:發明提供有用的藥物及前體藥物，其是輯環5ι改質
腺甘衍生物。本發明组合物是選擇性、部份或全腺嘗A 體激動劑，並以其用於在哺乳類中 1 扯、 用孔頒中及尤其在人類中改進心 臟活性、改進脂肪細胞機能 A盛 v 、、 、 钱把冶潦中樞神經系統失調症及 口療糖尿病人調症及肥胖症。 U)本技藝之説明 在心臟中有至少兩種腺苷受體副型：…及心。每一種副 型會影響不同的生理學機㉟。〜料受豸會調冑兩種不同 的生理學反應。經由腺甞酸環化酶抑制作用調解兒茶酚胺 之心臟刺激效應之抑制作用，其實經由Av節結降低心速 (HR)及延長脈衝傳播之直接效應大部份是因爲之活化 作用。（Β ·拉曼（Lerman)及L·貝拉丁利（Belardinelli)之循環 作用（Circulation)第 83 册（1991年），第 1499-1509 頁及 J.C·薛 右克（Shryock) L·貝拉 丁利之 The Am. J· Cardiology 第 79 册 (1997年）’第2-10頁）。以八〗受體同時調解在s a及AV節結 機能上之抗/?-腎上腺素能作用及直接鎮靜劑效應；在對 腺甞之該反應中沒有任何A2A受體之角色。A2A受體調解由 腺苷引起之冠狀血管擴張作用。八1腺苷受體之刺激作用因 此會縮短效期及減低A V節結細胞作用效力的大小，並於 是延長A V節結細胞之不應期。這些效應之結果是限制由 心房至心室進行之脈衝次數。這構成治療心室心悸亢進症 之Ai受體激動劑之臨床用途的根本，包括終止結節折返激 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^----ί---------· 11-----訂-----I---線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（2) 動之心悸亢進症及控制在心房纖維顫動症及悸動期間之心 室速度。
Ai激動劑之臨床用途因此是治療心臟循環周期之慢性及 急性失調症，尤其是那些以急促心速爲特徵之疾病，在此 速度係受竇房、心房及A V節結組織中之異常現象驅動。 這些失調症包括（但不限於此）心房纖維顫動症、前心室心 悸亢進症及心房悸動症。曝露於Al激動劑會造成心速降低 及調節異常之循環周期，藉以改良心臟血管機能。 以Ai激動劑經由其抑制兒茶酚胺之效應降低細胞cAMP， 並因此其應該在心不全中具有利的效應，在此增加之交感 張力會增加細胞cAMP量。已顯示後者與增加心室不整脈 及猝死的可能性有關連。在關於以腺苷對心臟電生理學之 效應之回顧中討論所有以上的觀念（參考B ·拉曼及L ·貝拉 丁利之循環作用第83册（1991年），第1499-1509頁及J.薛右 克及L.貝拉丁利之Am· J· Cardiology第79册（1997年），第2-10頁）。 在省:激動劑領域中引起爭論的範圍是在局部缺血之 前預調理心臟之好處可能是因爲將腺甞與Αι受體結合。該 假设的證據來自於兔子局部缺血之模式，其中在局部缺血 之前投予2-氣基-N6-環戊烷腺苷（CCPA)及R-PIA，以提供關 於梗塞尺寸之保護作用（j· D·桑頓（Thornt〇n)等人之循環作 用第85册（1992年），第659-665頁）。 因爲A!激動劑對環系AMP之抑制作用，故其在脂肪細胞 中具有抗脂解效應，其會導致降低未酯化脂肪酸（NEFA)i -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ I-------------I---丨訂- ------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270551 A7 B7 五、發明說明（3) 釋出（Ε· A·凡史凱克（van Schaick)等人之藥物動力學及生物 醫藥學期刊（J· Pharmacokinetics and Biopharmaceutics)第 2 5 册（1997年），第673-694頁及Ρ·史壯格（Strong)之臨床科學 (Clinical Science)第 84 册（1993年），第 663-669頁）。非胰導 素依賴型糖尿病（NIDDM)係以引起高血糖症之抗胰導素爲 特徵。成爲觀測高血糖症之因素是缺乏正常之葡萄糖吸收 及骨骼肌糖原合成酶（GS)之活化作用。已顯示上升之NEFA 量會抑制受胰導素刺激之葡萄糖吸收及糖原合成作用（D · 塞包德（Thiebaud)等人之 Metab. Clin· Exp·第 3 1 册（1982年）， 第 1 128-1 136 頁及 G.伯頓（Boden)等人之 J. Clin. Invest.第 93册 (1994年），第 2438-2446頁）。早至 1963 年由 P.J·雷竇（Randle) 提出葡萄糖脂肪酸周期之假設（Ρ· J.雷竇等人之Lancet (1963年），第785-789頁）。該假設之主張可能是限制供給 末梢組織之脂肪酸應該會助長碳水化合物之利用（P .史壯 格等人之臨床科學第84册（1993年），第663-669頁）。 已回顧激動劑在中樞神經失調症中之利益，並將文獻 内容囊括在本文中（L. J· S.納森（Knutsen)及T· F.慕瑞 (Murray)，在實驗治療法中之嘌呤激能法（purinergic Approaches in Experimental Therapeutics)中，由紐約 Wiley-Liss之Κ· Α·傑寇伯生（Jacobson)及M. F.嘉維斯（Jarvis)(1997 年）編輯，第423-470頁）。簡言之，根據癲癇症之實驗模 式’已顯示一種混合之A2a : Ai激動劑，metrifudil是一種抵 抗以反苯幷二庚因激動劑6,7-二甲氧基-4-乙基- 卡-3-羧 酸甲酉旨(DMCM，H·克利家蓋德(Klitgaard)之Eur. J. Pharmacol. -6- @張尺度適用中國國家標準TCNS)A4規格（210 X 297公爱) l·---：---------Aw--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 B7 五、發明說明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1993年）第224册，第221-228頁）謗發之癲癇發作之有效的 抗驚厥劑。在利用CGS 21680 (—種A2A激動劑）之其它研宄 中，其推斷將抗驚厥劑活性歸因於Ai受體之活化作用.（G . 蔣（Zhang)等人之 Eur. J. Pharmacol·第 255 册（1994 年），第 239-243頁）。而且，已顯示腺甞選擇性激動劑在DMCM模 式中具有抗驚厥劑活性（L. J. S.納森，在腺铝及腺核苷酸： 自分子生物至综合生理學(Adenosine and Adenne Nucleotides: FromMolecularBiologyto Integrative Physiology);由 Kluwer : 波士頓市之L.貝拉丁利及A·沛雷（Pelleg)(1995年）編輯，第 479-487頁）。在八1腺芬激動劑具有利益之第二個範圍是在前 腦局邵缺血之動物模式中，如納森等人之例證（j. Med. Chem·第42册（1999年），第3463-3477頁）。咸信在神經保護 作用中之利益部份是因爲抑制激發胺基酸之釋出（ibid)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印M'- 在先削技藝中揭示許多全A i激動劑。但是，經揭示之激 動劑通常在哺乳動物中具有沒用的形式。因爲有用的Αι激 動劑形式可能不總是安全的，可溶解的或者其可能具有不 易將其併入治療劑量形式中的其它特性，故必須時常確認 更可輕易併入治療量形式之組合物，以提供要求之治療效 果。這些激動劑也無法成爲有用的治療，因爲…腺芸受體 在所有的生物有效組織中之非選擇性刺激作用及搶先作用 爲慢性試劑之預期反應之脱敏作用會引起副效應。因此， 仍維持對會在身體中轉換成有用的治療組合物之特異及選 擇性A!激動劑、先質及/或前體藥物之要求。 本發明概述 本紙張尺度適用中國國豕知^準（CNS〉A4規格（210 X 297公爱） 1270551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 ) 在-個，點中，本發明係包括雜環5，改f腺#衍生物組 合物，其疋有用的部份或全腺·苷A1受體激動劑。 在另一個觀點中，本發明係包括醫藥組合物，其包括— 或多個完全容忍少數副效應之雜環5，改質腺苷衍生=組: 物。 、° 在仍有的另—個具體實施例中，本發明係包括具有下式 之雜環5 ·改質腺铝衍生物組合物： $
在還有的另一個具體實施例中，本發明係包括將本發明 組合物投藥至哺乳動物之方法，尤其是人類，以改良心臟 活性、改良脂肪細胞機能、治療中樞神經系統失調症及治 療糖尿病失調症。 在進一步的具體實施例中，本發明是含有至少一種本發 明組合物與一或多種醫藥賦形劑之物質之醫藥組合物。 圖形的説明 圖ΙΑ、1B及1C是化合物6、CPA及CCPA之負變時性效 應（降低心速’ A格）、縮短心房單相作用潛效應（map，B 格）及負變導性效應（增加刺激物對His-束（Stimulus to His_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---J— I------ ---丨丨丨訂-------丨-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1270551 A7 B7 五、發明說明（6 ) bundle)之傳導時間，C格）之濃度_反應關係之作圖。每一 點代表在每四個心臟中單一測定之平均土 SEM。二次方A v 結節阻斷發生在3 0毫微克分子量CPA存在下的所有心臟 中。 圖2是在調配成300微秒之實際循環長度之分離的天竺氣 心臟中以化合物6引起延長刺激物對His-束間隔（S-Η間隔） 之CPX (50耄微克分子量），一種a!拮抗劑之拮抗作用圖 表。直條代表每四個心臟的單一測定之平均± SEM。化合 物6之CPX效應大量衰減（Ρ<0·05)，表示化合物6sAv結節 中具有活化Ai受體之作用。 圖3是代表在調配成300微秒之心臟循環長度之經灌注之 分離的天竺鼠心臟中以全激動劑CPA引起延長刺激物對 Hsi-束間隔（S-Η間隔）之化合物6 (2及10微莫耳）之拮抗作用 圖表。直條代表每四個心臟的單一測定之平均± SEM。 毛發明具體實施例之説明 本發明包括具有下式之雜環5，改質腺苷衍生物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NHR1
-9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ NR8 ; R1是包括從3至15個碳原子之單環或多環雜環基，其中 f至：1個碳原子以選自由N、〇、P及S-⑼。-2所構成之基 原子或分子取代，及其W不包括環氧化物基； R2係選自由氫、函基’ CFA氰基所構成之基組； 每一個R3與R4係獨立選自由氫及_(c〇)_R，和_(c〇) R”所構 成之基組，其中R•及R"係獨立選自由Ci七烷基、c2•丨5烯 基、C2-i5块基、雜環基、芳基及雜芳基所構成之基組，可 視需要將該烷基、烯基、块基、芳基、雜環基及雜芳基以 1至3個獨互選自鹵基、N〇2、雜環基、芳基、雜芳基、 CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(0)R22、S02R22、 SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR2°CON(R20)2、 NR20COR22 > NR20CO2R22 ^ NR20CON(R20)2 - NR20C(NR20)NHR23 ^ COR20、co2R20、c〇N(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、 so2nr20co2r22、oconr20so2r22、oc(o)r20、c(o)och2oc(o)r20 及ocon(r2G)2之基組之取代物取代，並可視需要將每一個 視需要之雜芳基、芳基及雜環基取代物進一步以_素、 N02、烷基、CF3、胺基、單-或二-烷胺基、烷基或芳基或 雜芳基醯胺、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、co2r20、 CON(R20)2、nr20con(r20)2、oc(o)r20、oc(o)n(r20)2、 SR20、S(0)R22、S02R22、SO2N(R20)2、CN或OR20取代； R5係選自由Cm5烷基、C2.15晞基、C2.15炔基、雜環基、 芳基及雜芳基所構成之基組，可視需要將該烷基、烯基、 炔基、芳基、雜環基及雜芳基以1至3個獨立選自由齒基、 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 烷基、N02、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、 SR2。、N(R2°)2、S(0)R22、S02R22、S02N(R2°)2、S(0)3R20、 P(O)(OR20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、 NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、 COR20、co2r20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、 so2nr2()co2r22、oconr2°so2r22、oc(o)r2。、c(o)och2oc(o)r20 及ocon(r2G)2所構成之基組之取代物取代，並可視需要將 每一個視需要之烷基、雜芳基、芳基及雜環基取代物進一 步以鹵素、N02、烷基、CF3、胺基、單-或二-烷胺基、烷 基或芳基或雜芳基醯胺、NR2GCOR22、NR2GS02R22、 COR20、C02R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(0)R2〇、 OC(O)N(R20)2、S(0)3R22、P(〇)(〇R20)2、SR20、S(0)R22、 S02R22、S02N(R2G)2、CN或OR20取代； R6係選自由H、CN6烷基及芳基所構成之基組，可視需要 將其以鹵基、CN、CF3、OR20及N(R20)2取代，其條件是在 Z=NR8時，則接著可將R6與R8以鍵結形成5或6員化飽和或 不飽和5募； R7與R8係獨立選自由Η及Ci-Cu烷基所構成之基組，可視 需要將其以1個可視需要以_基或CF3取代之芳基取代物取 代； · R20係選自由Η、Chu烷基、C2_15烯基、C2_15炔基、雜環 基、芳基及雜芳基所構成之基組，其中可視需要將燒基、 烯基、炔基、雜環基、芳基及雜芳基取代物以從1至3個獨 立選自自基、烷基、單-或二-烷胺基、烷基或芳基或雜 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —一--------裝 *-------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1270551
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（9 ) 芳基醯胺、CN、〇-Cl·#基、CF3、芳基及雜芳基之取代物 取代，及 R係選自由氫、CbW基、c2 i5晞基、块基、雜環 基、芳基及雜芳基所構成之基組，其中可視需要將烷基、 烯基、炔基、雜環基、芳基及雜芳基取代物以從丨至3個獨 立選自_基、燒基、單-或二燒胺基、燒基或芳基或雜芳 基醯胺、CN、〇-Cl-6烷基、eh、芳基及雜芳基之取代物取 代，其中在Z=NR8或X^NR6時，則接著可將…與汉8以鍵結 形成4或5或6員化飽和或不飽和環，並在xl=NR6&γ = 〇 時，則接著可將R5與R6以鍵結形成5員化環，其中以r5與 R6 —起形成C = C。 在一個較佳的組合物分類中，χ1=〇 ; γ=〇或s ; z=nr8 ; 每一個R3與R4係獨立選自由氫、_(c〇)-R，及_(c〇)_R，，所構成 之基組，其中每一個R，與R”係獨立選自由氫及Ci6烷基（如 甲基、異丙基或環戊基）所構成之基組；R5係選自由Gy烷 基、Cw晞基及芳基所構成之基組，可視需要將每一個該 燒基、烯基及芳基以從1至2個獨立選自卣基、烷基、芳 基、雜芳基、CF3、CN、〇R2°、S(0)R22、S02R22、 so2n(r2G)2、s(o)3r2。、nr2Gcoru、NR2〇CON(R2())2、c〇2R20、 CON(R2G)2之基組之取代物取代，並可視需要將每一個視需 要之烷基及芳基取代以鹵基、烷基、CF3、C02R20、 S(0)3R2Q、CN或OR2。取代；R8係選自由η及CrC3烷基所構 成之基組，及R2〇係選自由Η及CN6烷基（如甲基）所構成之 基組，可視需要將該烷基以芳基取代，其中在Z=NR8時， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .---Γ----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（i〇) 則接著可將R5與R8以鍵結形成4或5或6員化飽和環。在以 上的化合物分類中，R2是以氫更佳，γ是以〇或S更佳，R8 是以甲基或氫更佳，R5係以選自由曱基、乙基、正丙基、 正丁基、環戊基、芊基、（4 -氟苯基甲基）、異丙基、環丙 基、環己基、烯丙基、2 -羧乙氧基乙基、羧甲氧基甲基、 2 -苯基環丙基、環丁基、2 -苄氧基環戊基、2_羥基環戊 基、2-羧甲氧基環戊基、2气3_羧乙氧基降冰片·5_烯基）、 2-(3-羧基降冰片-5-晞基）、2-(3_羧乙氧基降冰片烷基）及2_ 羧基環戊基所構成之基組更佳，及R8是以甲基更佳，或在 Z=NR8時，則接著可將^與^以键結形成5或6員化飽和 環。 在另一個較佳的組合物分類中，X1是NR6 ; γ = 〇或S ; Z=〇 ; R2是Η ; R3與R4係獨立選自由氫、气c〇)_R，及（c〇)_R" 所構成之基組，其中每一個化，與反”是甲基；R5係選自由Ci 8 燒基、C2_8烯基及芳基所構成之基組，可視需要將該烷 基、烯基及芳基以從1至2個獨立選自_基、烷基、芳基、 雜芳基、CF3、CN、OR20、S(〇)R22、s〇2R22、S〇2N(R20)2、 S(0)3R2。、NR2°COR22、NR20CON(R20)2、co2r2。、CON(R20)2之 基組之取代物取代，並可視需要將每一個視需要之烷基及 芳基取代物以鹵基、烷基、CF3、C02R20、S(0)3R20、CN或 〇R2G取代；R6係選自由H及烷基所構成之基組，其中在 X=NR6時，則接著可將…與R6以鍵結形成4或5或6員化飽 和或不飽和環。在以上的化合物較佳的分類中，每一個R3 與R4是以氫更佳，R5是Cn8烷基，如甲基或環戊基，…是 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---^--------— — — — — — — ^-------丨-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270551 五、發明說明（11) i ， x NR及γ = 〇時，則接著可將R5與R6以鍵結形成 5員化飽和環，其中以R5與R6-起形成CH=CH。 在還有的另一個較佳的組合物分類中，X^S ; γ=〇或s ; Z=NR8 ’ R2*H ;每一個R3與R4係獨立選自由氫、-(co)-R，及 (CO) R所構成之基組，其中每一個&，與&，，是甲基；V係 選自由Cl-8^基、C2·8晞基及芳基所構成之基組，可視需要 將孩烷基、埽基及芳基以從1至2個獨立選自由齒基、烷 基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR2。、S(0)R22、S02R22、 S02N(R2°)2、S(〇)3R2G、nr2〇c〇r22、nr2Gc〇n(r2G)2、c〇2R20、 CON(R L所構成之基組之取代物取代，及其中可視需要將 每一個視需要之烷基及芳基取代物進一步以卣基、烷基、 CF3、C02R 、S(〇)3R2〇、CN4〇R20取代；及 r8係選自由 H 及CrC3烷基所構成之基組。在以上的化合物分類中，每一 個R3與R4是以氫更佳，R5是以Ci·8烷基較佳，如甲基或環 戊基’ 了視品要將其以1個選自由芳基、〇r2〇、C〇2R20、 CON(R2())2所構成之基組之取代物取代，及其中可視需要將 每一個芳基取代物以卣基、烷基、CF3、c〇2R2G取代；及及8 是以氫較佳。 在仍有的另一個較佳的組合物分類中，X1=NR6 ; γ=〇或 S ; Z=NR8，R2是η ;每一個&3與R4係獨立選自由氫、_(c〇)_ R’及-(CO)-Rn所構成之基組，其中每一個汉，與&"是甲基；R5 係選自由CVJ元基、匚2_8晞基及芳基所構成之基組，可視需 要將該烷基、烯基及芳基以從丨至2個獨立選自由自基、烷 基、方基、雜方基、CF3、CN、OR20、、s〇2r22、 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •— 一-----------------訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 B7 五、發明說明（12) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SO2N(R20)2 n S(〇)3R2〇 > NR20COR22 - NR20CON(R20)2 - co2r20 > CON(R2G)2所構成之基組之取代物取代，及其中可視需要將 每一個視需要之烷基及芳基取代物以_基、烷基、CF3、 C02；R2()、S(〇)3R20、CN或OR20取代；R6係選自由 Η 及 CV3 烷 基所構成之基組；及R8係選自由烷基所構成之基 組，其中可將R6與R8以鍵結形成4或5或6員化飽和或不飽 和環。在以上的組合物中，每一個R3與R4是以氫更佳，R5 是以Cu烷基更佳，如甲基或環戊基，及R8是以氫更佳。 在本發明的組合物中，將ri以一或多個選自由氫、氧 基、羥基、低碳烷基、經取代之低碳烷基、烷氧基、芳 基、醯基、芳氧基、複基、經取代之芳基、雜環、雜芳 基、經取代之雜芳基、環烷基、經取代之環烷基、硝基、 氰基及其混合物所構成之基組之化合物經單或多取代較 佳。R1是包括從3至1 5個碳原子之單環、二環或三環系環 院基，其中將至少1個碳原子以選自由〇或所構成 之基組之原子或分子取代。較佳的R1部份的一些實例包括
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其中每一個心 '、心、、、氏…及Ri…、可單獨選自氫、羥基、 低碳燒基、經取代之低碳纟完基、垸氧基、芳基、醯基、芳 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 A7 B7 五、發明說明（13 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 氧基、羧基、經取代之芳基、雜環，雜芳基、經取代之雜 芳基、環烷基、經取代之環烷基、硝基及氰基之基組，及 X是〇或s(o)G·2，可替換地是Ri、、、及Ri、…可以是單一氧原 子。每一個κ 、Ri 、R/、、及Rl、…係單獨選自氫、低碳烷基 及經取代之低碳烷基之基組更佳。在以上的組合物中，每 一個R係單獨選自由Η、低碳烷基及經取代之低碳烷基所 構成之基組，及其中X是〇或S(-〇)〇-2。Ri係以選自由3 -四 氫咬喃基、3 -四氫硫代呋喃基、4 -吡喃基及4 _硫代吡喃基 所構成之基組更佳。是以3 -四氫呋喃基最佳。 本發明最佳的化合物包括[(5_{6_[((3幻四氫呋喃_3_基）胺 基]口示呤-9-基}(38,211，411，511)-3,4-二經基四氫吱喃_2_基）甲 氧基]-N-甲基羧酿胺、[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌 呤-9-基}(3 8,211，411，5&)-3,4-二經基四氫咬喃-2-基）甲氧基]->^-乙基羧醒胺、[(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(33,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-；^-丙 基瘦胺、[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤_9_基} (3 8,2尺，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]_;^丁基羧 醯胺、[(5-{6-[((3R)四氫呋喃冬基）胺基]嗓呤冬基} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (33,2尺，4尺，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2_基）甲氧基]-1^環戊基 羧酸胺、[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嗓呤-9_ 基}(33,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-；^芊 基叛Si胺、[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤冬基} (3 3,211，411，511)-3,4-二羥基四氫咬喃-2-基）甲氧基]-；^-[(4-氟 苯基）甲基]羧醯胺、[(5_{6-[((3R)四氫呋喃基）胺基]嘌 -16- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1270551 A7 B7 五、發明說明（14) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 呤-9-基}(33,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-N-環己基羧醯胺、[(5-{6-[((3R)四氫呋喃冬基）胺基]嘌呤-9-基}(33,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-：^-(甲基乙基）羧醯胺、[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤 -9-基}(3 3,211，411，51〇-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-；^-環丙基羧醯胺、2-{[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-94}(3S，2R，4R，5R)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]羰基 胺基}環戊烷羧酸甲酯、3-{[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺 基]嘌吟-9-基}(38,2尺，411，511)-3,4-二經基四氫咬喃-2-基）甲 氧基]羰基胺S}(2S，3R)二環[2·2·1]庚-5_烯_2-叛酸乙酯、3-{[(5-{6-[((311)四氫吱喃-3_基）胺基]嘌呤-9-基}(38,211，411，5汉)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]羰基胺S}(2S，3R)二環 [2.2.1]庚烷-2-複酸乙酯、[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基] 嘌呤-9-基}(33,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃_2-基）甲氧 基]-N-[(lR，2R)-2-(苯基曱氧基）環戊基]叛醯g旨、[(5_{6_ [((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3S，2R，4R，5R)-3,4_: 羥基四氫呋喃·2-基）甲氧基]-N-[(lS，2S)-2_(苯基甲氧基）環 戊基]叛醯胺、[(5- {6-[((3 R)四氫吱喃-3 -基）胺基]嗓吟_9_ 基}(3S，2R，4R，5R)-3，4-二每基四氫咬喃-2-基）甲氧基]環 丁基羧醯胺、[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤_9-基} (33,2尺，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-：^-(2-苯 基環丙基）羧醯胺、[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤_ 9-基}(3S，2R，4R，5R)-3,4-:舍基四氯咬喃-2-基）甲氧基] 丙-2-烯基羧醯胺、3-{[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌 17· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（15) 吟-9-基}(38,2以，4&，5以)-3,4-二經基四氫吱喃_2-基）甲氧基] 羰基胺基}丙酸乙酯、2-{[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基] 嘌呤-9-基}(33,2尺，4尺，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2_基）甲氧基] 羰基胺基}醋酸甲酯、[(5-{6-[((3R)四氫吱喃-3-基）胺基]嘌 吟-9-基}(33,211，411，511)-3,4-二經基四氫咬喃-2-基）甲氧基]-N，N-二甲基羧醯胺、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嗓呤_ 9-基}(43,211，311，511)-5-{[(甲胺基）硫代甲氧基；|甲基}四氫吱 喃-3,4-二醇、2-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (4S，2R，3R，5R)-5-{[(乙胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃_ 3.4- 一醇、2-{6-[((311)四氫吱喃-3-基）胺基]嗓呤-9-基} (43,211，3尺，511)-5-{[(甲基乙基）胺基]硫代甲氧基]甲基）四氫 呋喃-3,4-二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (48,211，311，511)-5-{[(丁胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃· 3.4- 二醇、2-{6-[((31〇四氳呋喃-3-基）胺基]嗓呤-9-基} (43,211，31511)-5-{[(丙胺基）硫代甲氧基；|甲基}四氫呋喃_ 3.4- 二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嗓呤-9-基} (4S，2R，3R，5R)-5- {[(喊咬基硫代甲氧基）甲基]四氫吱喃_3,4· 二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤冬基} (43,2以，311，511)-5-{[(環戊胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫吱喃- 3.4- 二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (48,2尺，311，51〇-5-[(吡咯啶基硫代甲氧基）甲基；|四氫呋喃· 3.4- 二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3 -基）胺基]嗓呤-9-基} (43,211，311，51〇-5-{[(二甲胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃- 3.4- 二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌吟-9-基} -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ------—訂--------- 1270551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16) (43,211，311，51〇-5-{[(芊胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃- 3.4- 二醇、2-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (43,211，311，51〇-5-{[(環己胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃- 3.4- 二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (43,211，311，5以)-5-[({[(13,23)-2-(苯基甲氧基）環戊基]胺基} 硫代甲氧基）甲基]四氫呋喃-3,4-二醇、2-{6-[((3R)四氫呋 喃 _3_基）胺基]嘌呤-9-基}(43,211，311，511)-5-[({[(111，211)-2-(苯 基甲氧基）環戊基]胺基}硫代甲氧基）甲基]四氫呋喃-3,4-二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (43,211，311，511)-5-{[(環丁胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃- 3.4- 二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (43,211，311，511)-5-{[(環丙胺基）硫代甲氧基]曱基}四氫呋喃- 3.4- 二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤冬基} (43,211，3尺，511)-5-{[(丙-2-締胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋 喃-3,4-二醇、[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (3S，2R，4R，5R)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-N-((18,28)-2-技基環戊基）瘦醯胺、[(5-{6-[((3&)四氫嗅喃-3-基）胺基]嘌呤冬基}(33,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-N-((lR，2R)-2_羥基環戊基）羧醯胺、2-{6-[((3R) 四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(43,211，311，511)-5-({[((111，211)· 2-經基環戊基）胺基]硫代甲氧基}甲基)四氫吱喃_3,4_二醇、 2-{6-[((3R)四氫吱喃-3-基）胺基]^+-9*^}(4S，2R，3R，5R)-5- ({[((lS，2S)-2-羥基環戊基）胺基]硫代甲氧基丨甲基）四氫吱 喃-3,4-二醇、2-{6-[((3R)四氫吱喃-3-基）胺基]嘌吟_9-基} -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ---11 訂---- 線 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（17) (3 8,211，4&，511)-3,4-二氫基四氳吱喃-2-基）甲氧基]談基胺基} 環戊烷羧酸、3-{[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (33,211，411，511)-3,4-二經基四氳吱喃-2-基）甲氧基]談基胺基} (2R，3R)二環[2.2.1]庚-5-烯-2-瘦酸、3-{[(5-{6-[((3R)四氫吱 喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(33,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋 喃-2-基）甲氧基]談基胺基}丙酸、2-{[(5-{6-[((3R)四氫吱喃· 3-基）胺基]嘌呤-9-基}(33,211，411，511)_3,4-二羥基四氫呋喃. 2-基）甲氧基]羰基胺基}醋酸、[(5-{6-[((3 R)四氫呋喃-3-基） 胺基]嘌呤冬基}(211，3以，411，511)-4_乙醯氧基-2-[(1^甲基胺甲 醯氧基）甲基]四氫呋喃-3-基醋酸酯、[(5-{6-[((3R)四氫呋喃 -3-基）胺基]-2-氣嘌呤-9-基}(3 8,211，411，511)-3,4-二羥基四氫 峡喃-2-基）甲氧基]-N-甲基幾醯胺、[(5-{6-[((3R)四氫吱喃-3_ 基）胺基]-2-氣嗓吟-9-基}(38,211，411，511)-3,4-二輕基四氫口夫 喃-2-基）甲氧基]-N-環戊基羧醯胺、N-[(5-{6-[((3R)四氫呋喃 -3-基）胺基]嗓吟-9-基}(38,2尺，411，5&)-3,4-二經基四氫吱喃-2-基）甲基]甲氧基羧醯胺、N-[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺 基]嘌呤-9-基}(33,2匕411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲基] 環戊氧基羧醯胺、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(43,2以，3匕511)-5-{[(甲氧基硫代甲基）胺基]曱基}四氫呋 喃-3,4-二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (43,211，311，51〇-5-{[(環戊氧基硫代甲基）胺基]曱基}四氫呋 喃-3,4-二醇、[(5-{6_[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]-2-氣嘌呤-9^}(2S，3S，4R，5R)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲硫基]-N-甲 基複醯胺、[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]-2-氣嘌呤·9- •20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .—^-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270551 A7 五、發明說明（18) 基}(23,33,411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲硫基]-：^-環 戊基叛醯胺、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (4S，5S，2R，3R)-5-{[(甲胺基）硫代甲硫基]甲基}四氫呋喃_ 3.4- 二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嗓呤-9-基} (43,53,211，31〇-5-{[(環戊胺基）硫代甲硫基]甲基}四氫呋喃_ 3,4·二醇、N-[(5-{6_[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (33,211，411，51〇-3,4-二羥基四氫呋喃-2_基）甲基](甲胺基）羧 醯胺、N-[(5-{6-[((3R)四氫呋喃冬基）胺基]嘌呤冬基} (33,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃_2-基）甲基](環戊胺基） 羧酿胺、2-{6-[((3R)四氫呋喃冬基）胺基]嘌呤-9-基} (43,211，311，511)-5-({[(甲胺基）硫代甲基]胺基}甲基）四氫呋 喃-3,4-二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9_基} (48,211，311，511)-5-({[(環戊胺基）硫代甲基]胺基}甲基）四氫 吱喃-3,4-二醇、N-[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9j}(3S，2R，4R，5R)-3,4-二羥基四氫嗅喃-2-基）甲基](乙胺 基）羧臨胺、3-[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (38,211，41〇-3,4-二羥基四氫呋喃-2_基）甲基]_1，3-噁唑啉-2-酮、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基卜2·氣嘌呤冬基} (4S，2R，3R，5R)-5-{[(甲胺基）硫代曱氧基]甲基}四氫呋喃_ 3.4- 二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]氣嘌呤冬基} (4S，2R，3R，5R)-5-{[(乙胺基）硫代甲氧基；|甲基}四氫呋喃- 3.4- 二醇、2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]-2-氯嘌呤-9-基} (4S，2R，3R，5R)-5-{[(丙胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃- 3.4- 二醇、2-({[5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-3-基} -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 B7 五、發明說明（19) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 8,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}硫代甲基） 胺基）環戊烷羧酸、2-({[5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌 吟-3-基}(33,211，411，511)-3,4-二經基四氫咬喃-2-基]甲氧基} 硫代甲基）胺基）環戊烷羧酸甲酯、3-({[5-{6-[((3R)四氫呋 喃-3-基）胺基]嘌呤-3-基}(38,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋 喃-2 -基]甲氧基}硫代曱基）胺基）丙酸乙g旨、3-({[5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]。票呤-34}(3S，2R，4R，5R)-3,4^ 羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}硫代甲基）胺基）（2S，3R)二環 [2.2.1]庚-5-晞-2-羧酸乙酯、5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺 基]嘌呤冬基}(211，311，411，51〇-4-乙醯氧基-2-{[(丙胺基）硫代 甲氧基]曱基}四氫呋喃-3-基醋酸、5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-*}(2R，3R，4R，5R)-4-乙醯氧基-2-{[(N-環戊 基胺甲醯氧基）甲基]四氫呋喃基醋酸、5-{6-[((3R)四氫 呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(211，311，411，51〇-4-乙醯氧基-2-{[(甲胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃-3-基醋酸酯、N-[(5-{6-[((3化）四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3 3,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲基](二甲胺基）羧醯胺、N_[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(33,211，411，511)-3,4-二 羥基四氫呋喃-2-基）甲基](丙胺基）羧醯胺、N-[(3R)-1-芊 基峨咯啶-3-基]{[5-(6-{[(3R)-l-芊基吡咯啶-3-基]胺基}嘌 呤-9-基}(33,2化，4尺，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基} 羧醯胺及2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (43,211，311，511)-5-({[丙胺基）硫代甲基]胺基}甲基）四氫呋喃 -3,4-二醇。 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 A7
五、發明說明（2〇) 以下的定我應用於根據本文使用的術語。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 單獨或結合物之”自基”或”齒素”代表所有的_素，即氣 基（C1)、氟基（F)、溴基(Br)、碘基（I)。 π羥基π表示-0H基。 π硫赶基”或”氫硫基"表示-SH基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 單獨或結合物之”烷基"或"齒基”代表以鏈烷衍生之基， 其包括從1至2 0個碳原子，以1至1 5個較佳（除非有其它的 定義）。其是直鏈烷基、支化烷基或環烷基。以包括從i _ 1 5個碳原子之直鏈或支化燒基較佳，以1至8個更佳，甚 至以1 -6個更佳，仍以1 -4個更佳以及1 -2個最佳，如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、特丁基及類似物。在本 文使用"低碳fe基’’術語説明剛在以上説明的直鏈燒基。環 燒基是以每個環3 - 8個環員之單環、二環或三環系環系統 較佳、以3 - 6個更佳，如環丙基、環戊基、環己基、金鋼 燒基及類似物。烷基也包括直鏈或支化鏈烷基，其包括環 :¾基部份或以環烷基部份將其間斷。將直鏈或支化鏈烷基 附著在任何有效的點上，以製造安定之化合物。這種實例 包括（但不限於此）4-(異丙基）環己基乙基或2 -甲基環丙基 戊基。經取代之烷基是獨立以1至3個自基、羥基、燒氧 基、烷硫基、烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、醯氧基、芳氧 基、雜芳氧基、胺基（可視需要將其以烷基、芳基或雜芳 基經單-或二取代）、脒基、尿素（可視需要將其以燒基、 芳基、雜芳基或雜環基取代）、胺基磺醯基（可視需要將其 以燒基、芳基或雜芳基經N -單或N，N-二取代）、烷基磺醯 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1270551
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（a) 胺基、芳基磺醯胺基、雜芳基磺醯胺基、烷基羰基胺基、 万基羰基胺基、雜芳基羰基胺基或類似物之基或取代物取 代之先前定義之直鏈烷基、支化烷基或環烷基。 單獨或結合物之，，晞基，，代表包括2-20個碳原子（以2-17個 車父佳’以2-10個更佳，甚至以2_8個更佳，以2-4個最佳） 及至少1個碳對雙鍵（以1 _ 3個較佳，以丨· 2個更佳，以1個 最佳）之直鏈、支化或環系烴。在環烷基情況中 ，超過1個 以上的碳對碳雙鍵之共軛不至於提供環之芳香性。可將碳 對碳雙鍵或包含在環烷基部份内（除了環丙基之外），或在 直鏈或支化部份内。烯基實例包括乙晞基、丙晞基、異丙 晞基、丁烯基、環己晞基、環己烯基烷基及類似物。經取 代之晞基是獨立以丨至3個卣基、羥基、烷氧基、烷硫基、 烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、醯氧基、芳氧基、雜芳氧 基、胺基（可視需要將其以烷基、芳基或雜芳基經單-或二 取代）、脒基、尿素（可視需要將其以烷基、芳基、雜芳基 或雜環基取代）、胺基磺醯基（可視需要將其以烷基、芳基 或雜芳基經N-單或N，N-二取代）、烷基磺醯胺基、芳基磺 醯胺基、雜芳基磺醯胺基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺 基、雜芳基羰基胺基或類以物之基或取代物取代之先前定 義之直鏈烯基、支化晞基或環烯基，該基或取代物附著在 任何有效的點上，以製造安定之化合物。 單獨或結合物之”炔基”代表包括2-20個碳原子（以2-17個 更佳，以2-10個更佳，甚至以2-8個更佳，以2-4個最佳） 之直鏈或支化烴，其包括至少1個碳對碳三键（以1個較 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I---------------- -- 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1270551 A7 B7 五、發明說明（22 ) 佳）。块基實例包括乙块基、丙块基、丁块基及類似物。 經取代之炔基表示獨立以1至3個i基、羥基、烷氧基、燒 硫基、烷基亞硫醯基、鲩基磺醯基、醯氧基、芳氧基、雜 芳氧基、胺基（可視需要將其以烷基、芳基或雜芳基經單-或二取代）、脒基、尿素（可視需要將其以烷基、芳基、雜 芳基或雜環基取代）、胺基磺醯基（可視需要將其以烷基、 芳基或雜芳基經N-單或N，N-二取代）、烷基磺醯胺基、芳 基磺醯胺基、雜芳基磺醯胺基、烷基羰基胺基、芳基羰基 胺基、雜芳基羰基胺基或類以物之基或取代物取代之先前 定義之直鏈炔基或支化块基，該基或取代物附著任何有效 的點上，以製造安定之化合物。 π烷烯基π表示，在此R是低碳烷基或經 取代之低碳烷基，R’、Rm、Rnn可以獨立是如以下定義之 氫、_素、低碳烷基、經取代之低碳烷基、醯基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基。 π烷炔基π表示-RC=CRf基，在此R是低碳烷基或經取代之 低碳烷基，FT是如以下定義之氫、低碳烷基、經取代之低 碳烷基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之 雜芳基。 π烷氧基π代表-OR基，声此R是如定義之低碳烷基、經取 代之低碳烷基、醯基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經 取代之芳烷基、雜烷基、雜芳基烷基、環烷基、經取代之 環烷基、環雜烷基或經取代之環雜烷基。 π烷硫基π代表-SR、-S(0)n=1_2- R基，在此R是本文定義之 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（23) 低碳烷基、經取代之低碳烷基、芳基、經取代之芳基、芳 烷基或經取代之芳烷基。 π醯基π代表-C(0)R基，在此R是本文定義之氫、低碳烷 基、經取代之低碳烷基、芳基、經取代之芳基及類似物。 π芳氧基"代表-ΟΑι*基，在此Ar是本文定義之芳基、經取 代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基。 π胺基π代表NRR'基，在此R及以可以獨立是如本文定義 之氫、低碳烷基、經取代之低碳烷基、芳基、經取代之芳 基、雜芳基或經取代之雜芳基或醯基。 π醯胺基’’代表-C^C^NRR1基，在此R及R，可以獨立是如本 文定義之氫、低碳烷基、經取代之低碳烷基、芳基、經取 代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基。 π羧基π代表-C(0)0R基，在此R是如本文定義之氫、低碳 烷基、經取代之低碳烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基 或經取代之雜芳基。 單獨或結合物之”芳基”代表以較佳的5 - 7個環員（以5 - 6 個較佳）之環烷基融合及/或可視需要1 - 3個卣基、羥基、 烷氧基、烷硫基、烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、醯氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基（可視需要將其以烷基、芳基或 雜芳基經單-或二取代）、脒基、尿素（可視需要將其以烷 基、芳基、雜芳基或雜環基取代）、胺基磺醯基（可視需要 將其以烷基、芳基或雜芳基經N-單或N，N-二取代）、烷基 磺醯胺基、芳基磺醯胺基、雜芳基磺醯胺基、烷基羰基胺 基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基或類似物之基或取代 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----.-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 五、發明說明（24) 物取代之苯基或茶基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π經取代之芳基"表示可視需要以一或多個官能基取代之 芳基，例如，鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、烷硫基、乙 炔、胺基、醯胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環、 雜芳基、經取代之雜芳基、硝基、氰基、硫赶基、硫醯胺 基及類似物。 ”雜環"表示飽和、不飽和或芳族羧環系基，其具有單一 環（例如，嗎啉基、吡啶基或呋喃基）或多濃縮環（例如， 荅吡啶基、喳噁啉基、喳啉基、啕哚嗪基或苯幷[b]嘧嗯基） 及在環内具有至少1個雜原子（如N、〇或s)，可視需要不 將其取代或將其以例如_素、低碳烷基、低碳烷氧基、燒 硫基、乙炔、胺基、醯胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧 基、雜環、雜芳基、經取代之雜芳基、硝基、氰基、硫赶 基、硫醯胺基及類似物取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印t-- 單獨或結合物之”雜芳基”代表包括5或6環原子之單環系 芳族環結構、或具有8至丨〇個原子之二環系芳族基，其包 括一或多個獨立選自〇、S及N基之雜原子（以丨個較 佳，以1-3個更佳，甚至以丨_2個更佳）及可視需要將其以 1至3個卣基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫醯基、烷 基磺醯基、醯氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基（可視需要 將其以烷基、芳基或雜芳基經單_或二取代）、脒基、尿素 (可視需要將其以烷基、芳基、雜芳基或雜環基取代）、胺 基磺醯基（可視需要將其以烷基、芳基或雜芳基經N_單或 N，N-二取代）、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、雜芳基磺 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1270551
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25)
Si胺基、基羰基胺基、芳基黢基胺基、雜芳基羰基胺基 或類似物之基或取代物取代。雜芳基也企圖包括氧化之s 或N ’如亞硫醯基、續醯基及三級環氮之n -氧化物。碳或 氮原子是附著於雜芳基環結構之點，以至於保留安定的芳 族環。雜芳基實例是吡啶烷基、噠嗪基、吡嗪基、4峻淋 基、嘌呤基、吲嗓基、峻淋基、π密淀基、p比洛基、鳴唆 基、嘧唑基、嘧嗯基、異噁唑基、噁嘧二唑基、異p塞唑 基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯幷呋喃基、< 嗓基及類似物。經取代之雜芳基包括附著在有效的碳或氮 上之取代物，以製造安定之化合物。 單獨或結合物之"雜環基”代表具有從5至1 〇個原子之非 芳族環烷基，其中將在環中的從1至3個碳原子以〇、s或 N之雜原子取代，並可視需要是5_6環員之苯幷融合或融 否之庫方基及/或可視需要以壤纟无基貫例之方式取代。雜 環基也企圖包括氧化之S或N，如亞硫醯基、續醯基及三 級％氣之N -乳化物。附著點是在碳或氮原子上。雜環基實 例是四氫呋喃基、二氫吡啶烷基、哌啶基、吡咯烷基、喊 唤基、二氫苯幷吱喃基、二氫^丨嗓基及類似物。經取代之 雜環基包括附著在有效的碳或氮上之取代氮，以製造安定 之化合物。 π經取代之雜芳基”表示可視需要以一或多個例如卣素、 低碳烷基、低碳烷氧基、烷硫基、乙炔、胺基、醯胺基、 叛基、輕基、芳基、芳氧基、雜環、經取代之雜環、雜芳 基、經取代之雜芳基、硝基、氰基、硫赶基、硫醯胺基及 •28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） *—*-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（26) 類似物之官能基經單或多取代之雜環。 π芳烷基”表示-R-Ar基，在此Ar是芳基及R是低碳烷基或 經取代之低碳烷基。可視需要不將芳基取代或將其以例如 鹵素、低碳燒基、燒氧基、垸硫基、乙炔、胺基、醯胺 基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環、經取代之雜環、 雜芳基、經取代之雜芳基、硝基、氰基、硫赶基、硫醯胺 基及類似物。 ’’雜烷基”表示-R-Het基，在此Het是雜環基及R是低碳院 基。可視需要不將雜烷基取代或將其以例如自素、低碳院 基、低碳燒氧基、燒硫基、乙块、胺基、醯胺基、複基、 芳基、芳氧基、雜環、經取代之雜環、雜芳基、經取代之 雜芳基、硝基、氰基、硫赶基、硫醯胺基及類似物取代。 π雜芳烷基”表示-R-HetAr基，在此HetAr是雜芳基及R是 低碳烷基或經取代之低碳烷基。可視需要不將雜芳烷基取 代或將其以例如S素、低碳烷基、經取代之低碳烷基、烷 氧基、纟完硫基、乙块、芳基、芳氧基、雜環、經取代之雜 環、雜芳基、經取代之雜芳基、硝基、氰基、硫赶基、硫 醯胺基及類似物取代。 π環烷基”表示包括3至1 5個碳原子之二價環系或多環系 燒基。 π經取代之環烷基”表示含有一或多個具有例如卣素、低 碳烷基、經取代之低碳烷烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔、 芳基、芳氧基、雜環、經取代之雜環、雜芳基、經取代之 雜芳基、硝基、氰基、硫赶基、硫醯胺基及類似物之取代 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） *—.-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270551 A7 ________B7_______ 五、發明說明（27 ) 物之環燒基。 ’’環雜烷基”表示其中將一或數個環碳原子以雜原子（例 如，N、Ο、S或P )替換之環烷基。 ”經取代之環雜烷基，，表示如本文定義之環雜烷基，其包 栝1或多個取代物，如_素、低碳烷基、低碳烷氧基、烷 硫基、乙炔、胺基、醯胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧 基、雜環、經取代之雜環、雜芳基、經取代之雜芳基、硝 基、氰基、硫赶基、硫醯胺基及類似物。 π烷基環烷基"代表環烷基，在此環烷基是環烷基及R 是低碳烷基或經取代之低碳烷基。可視需要不將環烷基取 代或將其以例如卣素、低碳烷基、低碳烷氧基、烷硫基、 乙炔、胺基、醯胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜 環、經取代之雜環、雜芳基、經取代之雜芳基、硝基、氰 基、硫赶基、硫醯胺基及類似物取代。 "烷基環雜烷基"代表-R-環雜烷基，在此r是低碳烷基或 經取代之低碳烷基。可視需要不將環雜烷基取代或將其以 例如_素、低碳烷基、低碳烷氧基、烷硫基、胺基、醯胺 基、羧基、乙块、經基、芳基、芳氧基、雜環、經取代之 雜環、雜芳基、經取代之雜芳基、硝基、氰基、硫赶基、 硫醯胺基及類似物取代。 可根據在以下方程式1-10中陳列的方式製備本發明化合 物。一級胺化合物，hNH2或可自上業上取得，或可根據 先前的説明製備（美國專利申請案第5,789,416號）。依照先 前報告之步驟（美國專利申請案第5,789,416號，將其併入 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —，---------Ac------- —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社^製 A7 B7 五、發明說明（28 ) 本文以供參考），以6 -氣嘌呤核糖：y： 1與一級胺化合物 RWH2反應可製備化合物I。爲促進在5，位置上的胺基甲酸 酯形成作用，以I與2,2匕二甲氧基丙烷在TsOH以催化量的 存在下反應[伊凡斯（Evans)、、巴瑞許（pai:rish)及隆（Long)之
Carbohydrat. Res.，3, 453 (1967 年）]，可將 2，，3,羥基保護成 丙酮甞，以得到II。以II與CDI或硫代-CDI及接著與具有通 式R5R8NH之胺反應，可得到具有通ΠΙ之胺基甲酸酯。將 III以酸處理可游離2’，3’·位置，以得到具有通式IV之胺基甲 酸酯。在2’，3’位置上的酯化作用可提供具有通式ν之2，，3,二 酉旨。
可根據方程式2之展示製備具有通式ΧΙΙΙ之經2 -取代之衍 生物。1，2,3,5-四乙醯基呋喃核糖:y： 2與經2 -取代之氣嘌呤 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #·
1270551 五、發明說明（29) VI之k縮作用得到經取代之氣嘌呤核糖核棼三醋酸 酯VII，以其與一級胺化合物RlNH2反應可得到經2_取代之_6_ 燒胺基衍生物VIII。以醋酸酯之水解作用及接著以2，，3，經基 當成丙酮甞之保護作用可得到χ。以X與式CDI或硫代-CDI 反應及接著與胺R5R8NH2反應，可得到具有通式XI之硫逐 胺基甲酸酯。以2，，3，-位置之去保護作用可得到具有通武 XII之胺基甲酸酯。以2，，3,羥基之酯化作用可得到具有通式 XIII之二酯。 —>--------41^^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事頊再寫本襄 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-32· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 A7 B7 五、發明說明（3〇 在方程式3中展示以化合物3開始的化合物6及7之製備作 用。依照先前報告之步驟（美國專利申請案第5,789,416 號）’自6 -氣嗓呤核糖核苷1與3(11>胺基四氫呋喃製備化合 物3 °在TsOH (催化劑）的存在下，以2,2-二甲氧基丙烷使 2 ’及3 ’务基成爲丙酮:y：之保護作用可得到4。將4與在thF 中的CDI反應及接著以4〇%水性甲基胺處理，以得到胺基 甲酸醋5。在80-90Ό下以80%之AcOH/水使2»，3,丙酮苷去保 漢’以得到胺基甲酸酯6。以在p比啶中的醋酸纤使6酯化， 以得到二醋7。 方程式3
ΌΜθ 1^、人1¾
CDI CH3NH2 CL'
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H3C〆
在方程式4中展示以化合物2開始的化合物1 3之製備作 用。依照先前説明之步驟（約翰（John) A.蒙特喬密瑞 (Montgomery)等人之 j· Heterocycl. Chem. 1964 年，213 頁）製 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------*-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（31 ) 備化合物8。依如先如報告之步驟（美國專利中請案第 5,789,4165虎’將其申请書併入本文以供參考），以3(化)_胺 基四鼠咬喃使6 -氣基經選擇性置換，以得到9。以水性氨 在2’，3’，5’位置上之醋酸酯水解作用得到三羥基化合物1 〇。 在TsOH (催化劑）的存在下，以2,2-二甲氧基丙烷使2,及3, 經基成爲丙酮苷之保護作用得到1 1。將1 1與在THF中的 CDI反應及接著以40%水性甲基胺處理，以得到胺基甲酸 醋1 2。在80-9CTC下以80%之AcOH/水使2，，3,丙g同^去保 護，以得到胺基甲酸酯1 3。 方程式4
12 13 -34- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) | I law a··* I I I I I I I mm s'. 1270551 A7 B7 五、發明說明（32 ) 以關键性中間化合物XVI製備具有通式XVIII之胺基甲酸 酯，如方程式5之展示·。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用10% Pd-C與氫使化合物XV還原，可製備化合物XVI (J·馬徐（March)之Advanced Organic Chemistry，第四版，第 1220頁）。以疊氮鈉使對應之甲磺醯酸酯（XIV)以親核性置 換，可製備化合物XV (J.馬徐之Advanced Organic Chemistry， 第四版，第428頁），以在吡啶中的甲烷磺醯氯處理化合物 11，可自醇製備對應之甲磺醯酸酯（XIV)。 方程式5 ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可根據方程式6之展示製備以一般結構XXII代表之5’-硫代 胺基甲酸酯。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 Α7 Β7 五、發明說明（33) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以化合物XIX之脱醯化作用可製備關鍵性中間物XX，以 硫代醋酸鉀使甲磺醯酸酯（XIV)以親核性置換，可製備該 化合物XIX。以XX與在乙腈中的異氰酸酯或異硫氰酸酯， DMAP反應及接著利用水性醋酸之丙酮甞之去保護作用， 可獲得化合物XXII。 方程式6
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據方程式7之展示，以化合物XVI與在乙腈中的異氰酸 酯或異硫氰酸酯，DMAP反應及接著利用水性醋酸之去保 護作用，可製備以通式XXIV代表之尿素及硫脲。根據以 上説明可製備化合物XVI.(方程式5)。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
五、發明說明（34 )
1270551 方程式7
根據方程式8之展示進行化合物i 8之合成作用。根據以 上的説明可合成化合物4 (方程式3)。在〇乇下以4與在吡啶 中的甲纟元崎酿氣反應’以製備化合物1 4。在6 5 °C下以1 4與 在DMF中的疊氮鈉反應，以得到化合物1 5。以氫及1〇0/〇 Pd-C使疊氮化物15還原，以得到對應之5，_胺基化合物16。 在室溫下以胺16與在THF中的咪唑羧酸甲酯反應及接著利 用水性醋酸之去保護作用，以得到化合物1 8。 方程式8 ---’-----------------訂---------^0, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1270551
五、發明說明（35) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據方程式9之展示合成化合物22。根據先前的説明製 備甲磺醯酸酯15 (方程式8)。在室溫下以丨5與在thf中的 硫代醋酸鉀反應，以得到化合物19。以在甲醇中的曱醇鈉 使化合物水解，以得到硫赶2 0。以2 〇與在乙腈中之異氰 酸甲酯及DMAP反應及接著以去保護作用，以得到化合物 22 〇 方程式9
'在室溫下以化合物1 6與在乙腈中之異氰政甲酯，DMAP 反應，接著以水性醋酸之去保護作用，以製備化合物24 (方程式1 0)。根據先前的説明合成化合物16 (方程式8)。 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---*----------------訂—------- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 B7 方程式1 0
五、發明說明（36)
本發明也包括本發明A!激動劑組合物之前體藥物。前體 藥物是一種已經化學改進及可以是在其作用位置上生物失 活之藥物，但是將以一或多種酵素或活體内方式將其降解 或改進成生物活性形式。本發明前體藥物應該對母體具有 不同的藥物動力學分布，能夠改進越過黏膜上皮之吸收、 有更好的鹽調配及/或溶解度及改進系統安定性。較佳地 疋可在一或多個經基上改進本發明化合物，以形成前體藥 物。改進作用可以是（1)可以例如酯酶或脂酶裂解之酯衍 生物，可利用以文獻（參考傑瑞（Jerry)馬徐之有機合成 (Organic synthesis)及瑞查拉洛克（Richard Larock)-有機合成 法（Methods of Organic Synthesis)及更佳地是以那些在該申 請書中陳述之文獻包括的所有已知的酯形成方法製備本發 明前體藥物酯類；（2)可以特種或非種蛋白酶確認之肽，或 (3)可經由膜選擇累積在作用位置上之衍生物；或前體藥 物形式，或改進之前體藥物或以上（1)至（3)之任何結合物。 如果本發明化合物包括驗性基，則接著可製備對應之酸 39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i 丨丨丨！丨—- -----訂--— — — — — — . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270551
五、發明說明（37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，瓜以橡準方式在適當的溶劑中以母體化合物及、 Μ如氫氯酸、氫溴酸、硫酸“粦酸、醋酸、馬 4 二酸或甲烷磺醯酸)製備本發明酸加成蹄丁 式特別有用。如果本發明化合物包括酸性基二；= 備對應（陽離子鹽。典型係將母體化合物以含適*陽離 之過量鹼試劑（如氫氧化物、碳酸鹽或烷氧化物理。如 Na、K、Ca2及NH/之類的陽離子是在製藥學上可接受之 鹽類中存在的陽離子之實例。也可以接受以特定的化合物 形成之内鹽或兩性離子。 口 以本發明組合物用於治療以、腺苷受體調解之各種哺乳 動物失調症，並以治療人類失調症較佳。例如，本發明組 合物用於改進經歷冠狀血管亢奮失調症之哺乳類之心臟活 性，其可以刺激腺苷受體之方式治療。可以本發明組合 物治療之冠狀血管亢奮失調症之實例包括前心室心悸亢進 症、心房纖維顫動症及A V結節折返激動之心悸亢進症。 也可將在治療前心室心悸亢進症中展現極佳的安全分布之 本發明口服活性Ai激動劑作爲那些高風險之心肌局部缺血 症之預防/藥使用。 本發明組合物也用於以刺激Ai腺苷受體改進脂肪細胞機 能，以其導致減少NEFA釋出及增加菜普亭釋出。與可利 用本發明組合物改進之脂肪細胞機能有關的疾病狀態包括 糖尿病急肥胖症。 在骨骼肌細胞中，以入丨AdoR激動劑調解以胰導素增效 刺激之葡萄糖吸收及輸送（維高文（Vergauwen) L.等人之J· 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（38
Clin· Invest·，1994年，第 93册，第 974-81 頁；查理斯（ChalHss) R· Α·等人之Em·· J· Pharacol·，1992年，第 226册，1218頁）。 本發明組合物另一種治療用途是更有效調節在受糖尿病所 苦之病患中以胰導素降低之葡萄糖。 已顯示Ai受體激動劑，R-PIA會增加以白脂肪細胞釋出 之菜普乎及增加以胰導素刺激之萊普亭產生作用（以L貝 拉丁利在1999年於佛羅里達州之Μ· 〇zeck Master，s 丁匕仏大 學）。以證據提出兒茶酚胺會抑制以脂肪細胞經由0 ·腎上 腺素受體活化作用產生之莱普亭。咸信在脂肪細胞上的… 激動劑之抗/?-腎上腺素能效應扮演增加萊普亭釋出之角 色。莱普乎之機能角色具有多面性，其包括增加食慾、刺 激能量用途及增加受精率。 也可利用本發明組合物以刺激、腺苷受體供中樞神經系 統神經保護作用。可利用本發明組合物治療之中樞神經系 統失調症包括癲癇症及中風。 在腎臟中之Ai AdoR之刺激作用促進鈉留存率、促進在 尿中以鋼交換鉀及在鈉分泌增加時會降低腎小管過濾速度 之證據（吉萊（Gellai)，M·等人之 jpet，1998 年，286，1191-6 頁；威可斯（Wilcox) C. S·等人之 j. Am· Soc· Nephrol·，1999 年’第1 0册，第714-7201 )。咸信係以慢性局部產生之腺 接引出這些反應。即在腎臟中以腺驻張度效應刺激 AAdoR。因此本發明組合物的另一種臨床用途是以在腎臟 中的選擇性及拮抗作用抑制鈉留存率、抑制以鈉交換鉀及 在納分泌上升時會維持腎小管過濾速度，以產生維持腎臟 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅2事項再填寫本頁) 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（39) 機能之却sparring利尿作用。 本發明組合物進一步用於以刺激Al腺甞受體提供心肌細 胞免於局部缺血狀況。利用本發明可治療之局部缺血狀況 包括持續性心絞痛、非持續性心绞痛、心臟移植及心肌梗 塞。 本發明化合物的一種重要的觀點是每一個化合物具有與 其有關的特性功效（有關的討論參考τ· ρ·凱納金（Kenakin) 之物受體X互作用之藥理學分析 Analysis 〇f Drug-Receptor Interacti〇n)之刺激反應機制 (Stimulus Response Mechanisms)，凱納金 τ· Ρ·編輯，紐約
Raven出版社，第39-68頁）。不以其對受體之親和力定義該 特性功效，但是將其定義成使既定之細胞型式中既定之效 應物系統（例如，產生CAMP)活化之化合物定量效應。既定 之化合物之特性功效可自細胞型式變化成細胞型式及/或 自效應物系統變化成效應物型式。當化合物具有低於全激 動劑（即次高）之特性功效時，則將激動劑稱爲部份激動 劑。因此部份激動劑是結合至受體及引出比全激動劑（即 次高）更小的反應之分子，但也可經由競爭拮抗由全激動 劑（例如，腺芬）引出之反應（等）。有關腎機能之腺苷張度 作用是最重要的實例，其中可預期部份、激動劑具有作爲 拮抗劑之作用。咸信本發明化合物對腺苷A!受體具有在治 療上有用的親和力，並且其將具有自全激動劑至部份激動 劑 < 特性功效範圍。即部份化合物在既定之細胞型式中可 以不具有任何關於既定之效應物系統之效應，但是其在另 —.-----------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -42-
1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------_Β7 _ 五、發明說明（40 ) 一種細胞型式及/或效應物系統中是全激動劑。這些可變 之藥理學行爲的原因與在任何既定之細胞型式中（例如， AV結節細胞對脂肪細胞）的、腺甞受體之受體儲備大小有 關。受體儲備（備用之受體容量）是受體總數減掉利用全激 動劑誘發最大反應所需要之受體部份（L. E•藺擘德（Limbird) 之細胞表面受體：理論及方法之短文（Cell Surface Receptors. A Short Course on Theory and Methods), Kluwer Acad.出版，1996年，麻州波士頓市）。因此激動劑在引出 反應時是全激動劑，並在另一種組織或細胞中引出另一種 反應之部份激動劑仍是一種拮抗劑或在另一種組織或細胞 中缺乏第三種反應之活性。因此以選擇之標的物爲標的之 邵份激動劑有可能引起比全激動劑更少的副效應。全激動 劑必然引出所有以各個受體調解之效應，反之，這不是部 份激動劑情況所必要的。以引出受Αι受體調解之反應之Αι 受體之親和力及其效力與選擇性爲基礎之本發明化合物在 上述的多種疾病狀態中其具有治療干預之潛在性。 部份A!激動劑可以具有慢性治療的附加性優點，因爲其 比較不可能謗發八1受體之脱敏作用（R. B.克拉克（Clark)，B. J·諾爾（Knoll)，R·巴博（Barber)之TiPS 第 20册（1999年），第 279-286頁）及引起副效應。全激動劑（R-N6苯基異丙基腺茹， R-PIA)經7天之慢性投藥會在天竺鼠中導致以變導性反應 爲名義之八！受體之脱敏作用（注意··發現受體數增加-D. M· 丹尼斯（Dennis)，J. C.薛右克，L.貝拉丁利之JPET，第272册 (1995年），第1024-1035頁）。在製造cAMP時，已顯示以在 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 ---'-----------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（41 ) 脂肪細胞中的腺苷酸環化酶使人！激動劑謗發之抑制效應也 會使以八丨激動劑之慢性治療脱敏化（w. J.帕森斯（Parsons)及 G· L.史提爾斯（Stiles)之J· Biol· Chem.第 262册（1987 年）.，第 841-847頁）。 可將本發明組合物以口服、以靜脈、經皮下、以大丸 劑、以經鼻、以吸入或以在投予治療用試劑之技藝中已知 的任何其它方式投藥。治療方法包含投予有效量之選擇化 合物，以分散在醫藥用載體中較佳。通常選擇自〇 〇1至1〇〇 毫克/公斤爲範圍之活性成份之劑量單位，但是熟按本技 藝者可輕易決定出該劑量，其係根據投藥路徑、年齡及病 患症狀而定。 可將含本發明化合物及/或其衍生物之醫藥組合物調配成 非經腸投藥之溶液或冷凍藥粉。在使用藥粉之前，先加入 適合的稀釋劑或其它醫藥上可接受之載體，可將藥粉重組 ά 如果使用液體形式，則將本發明組合物併入緩衝之等 滲水/谷液中較佳。適合的稀釋劑實例是標準等滲鹽水溶 液、在水中標準的5%葡萄糖及緩衝之醋酸鈉或銨溶液。 把些液體調配物適合於非經腸方式投藥，但是也可以用於 口服方式投藥。可要求加入賦形劑，如聚乙晞基環吡啶 明膠、羥基纖維素、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、甘露 2、氣化鈉、擰檬酸鈉或熟按包括本發明化合物之醫藥組 口物技藝中已知的任何其它賦形劑。可選擇將醫藥化合物 ^膠、製成錠狀或製備成口服投藥之乳液或糖漿。可加入 醫柒上可接受之固態或液態載體，以加強或安定組合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂— 44 - Ϊ270551
五、發明說明（42 或加速組合物之製備作用。液態載體包括糖漿、花生油、 橄欖油:甘油、鹽水、醇及水。固態載體包括澱粉\乳 糖、硫酸鈣、二水合物、teffa alba、硬脂酸鎂或硬脂酸、 滑石、果膠、阿拉伯樹膠、瓜膠或白明膠。載體也可以包 括單獨或與具有蠟之持續性釋放物質，如甘油單硬脂酸酯 或甘油二硬脂酸酯。固態載體量可變化，但是其以每劑量 單位介於約2 0毫克至約丨公克之間較佳。利用熟知的技藝 製成醫藥劑量，如在必要時以研磨、混合、粒化及壓縮成 藥鍵形式；或以研磨、混合及填入成硬質白明膠膠囊形 式。在使用液態載體時，製品可以是糖漿、酏劑、乳液或 水性或非水性懸浮液形式。可將這種液體調配物直接投藥 或填入軟質白明膠膠囊中。 由以下的實例做爲本發明之例證。不以任何方式企圖以 實例限制本發明範園，但是以提供實例展示如何製備及使 用本發明化合物。 實例1 —------------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 ΗΝ、、、'
A7 五、發明說明（43 ) 中門物（4-{6-[((3r)四氫吱喃i基）胺基]嗓吟冬基川尺’况⑻-7,7 一甲基_3,6,8_三噁二環[no]辛_2_基）甲-卜醇 將=甲苯磺酸（50毫克，〇·26毫莫耳）在7(TC下加入在二 甲基磺醯胺（20¾升）中的化合物jpo公克，6〇毫莫耳）與 2,2-二T氧基丙垸仏2公克，118亳莫耳）之溶液中。在7〇Ό 下經48小時之後，將反應在眞空中濃縮，以產生固體。將 固體溶解在甲醇(3毫升）中，接著以乙醚(50毫升)碾製。 以眞空過濾收集所得結晶，以產生中間物4。 ，·〇〇 中間物-(4-{6-[((3R)四氫呋喃_3_基）胺基]嘌呤冬基} ⑽，2反，411，511)-7,7-二甲基-3,6,8_三口惡二環[33〇]辛-2_基）甲 氧基]-N-甲基羧醯胺（5) . 將羰基二咪唑（324毫克，2毫莫耳）在室溫下加入在thf (1¾升）中的化合物4 (190毫克，〇·5毫莫耳）之溶液中。在 攪拌2小時之後，以加入水滴將過量試劑驟冷。加入曱胺 (40%水溶液’ 1毫升），並再持續攪拌16小時。將反應混 f物在眞空中濃縮，以產生膠體。將其以製備性tlc [(二 乳化矽凝膠，10%之MeOH-二氣甲烷）]純化，以產生中間 I-----------—訂- —----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -46- 1270551 A7 B7 五、發明說明（44 ) 物 5(100克）。
6 [(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(33,211，411，511)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-N-甲基羧醯胺（6) 將化合物5(100毫克）取入醋酸（16毫升）與水（4毫升）之 混合物中，並在90°C下加熱1 6小時。在減壓下除去溶劑， 並將殘餘物以製備性TLC [甲醇-二氣甲烷（1 : 9)]純化，以 產生化合物6。1HNMR(CD3OD)l·95-2·05(m，lH)，2·30-2·40 (m，1H)，2.70 (s，3H)，3.75-3.80 (m，1H)，3.82-3.90 (m， lH)，3.95-4.10(m，2H)，4.20-4.45 (m，4H)，4.65(t，lH)，4.70-4·90 (m，1H)，6.00 (d，1H)，8.20 (s，1H)，8.25 (s，1H)。 -------------------訂--------- 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270551 A7 -；_ B7 五、發明說明（45 ) [(5-{6_[((3R)四氫呋喃基）胺基]嘌呤冬 S}(3S，2R，4R，5R)-3,4-二經基四氫吱喃_2_基）甲氧基>1^乙基羧醯胺（25) 以類似於6之方式製備該化合物，以乙胺取代甲胺： (Μ+1)=409·35 〇
[(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3 3,211，411，51〇-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-Ν-丙基羧醯胺（26) 以類似於6之方式製備該化合物，以丙胺取代甲胺： (Μ+1)=423·35 〇
[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3S，2R，4R，5R)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-N-丁基羧醯胺（27) -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ---.-----------丨·!丨訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（46) 以類似於6之方式製備該化合物，以正丁胺取代甲胺： (Μ+1)=437·39 0
28 [(5-{6_[((3R)四氫呋喃基）艇基]嘌呤冬基}(3S，2R，4R，5R)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-N-環戊基羧醯胺（28) 以類似於6之方式製備該化合物，以環戊胺取代甲胺： (Μ+1)=449·38 ° ΗΝ、、、”
[(5-{6-[((3幻四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3 3,211，411，511)-3，4-二經基四氫吱喃-2-基）甲氧基]-Ν-苄基瘦醯胺（29) -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 B7
31 五、發明說明（47 ) 以類似於6之方式盤】扯、士 a人1 ^ 乃八製備該化合物，以芊胺取代胺 (Μ+1)=471·37。 八 τ 肽 HN、、、'
[(5-{6-[((3R)四氫呋喃基）胺基]嘌呤-9-*}(3s，2r，4r，5r)- 3,4-二羥基四氫呋喃·2_基）甲氧基[(‘氟苯基）甲基]羧 醯胺（30) 以類似於6之方式製備該化合物，以4 _氟基芊胺取代甲 胺：（Μ+1)=489·3。 σΝΗ [(5-{6-[((3R)四氫咬喃-3-基）胺基]嘌呤冬基}(3S，2R，4R，5R)-50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .—'-----------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 B7
-N 五、發明說明（48) 3,4-二羥基四氫呋喃 二基）甲氧基]-N-環己基羧醯胺（31) 以類似於6之方式製 I備1¾化合物，以環己胺取代甲胺： !H NMR (CD3OH) 1 1 1 π • ”·95 (m，11Η)，2.35 (m，1Η)，3.75-4.55 (m, 11), 5.98 (d, 1H) q λ ^ h 8·12 (S, 1H), 8.25 (s, 1H) 〇 HN、、、 w \^NH oh I 32 [(5-{6-[((3R)四氫吱喃 _3_基）胺基]嗓吟·9_ 基}(3s，2r，4r，5r)_ 3,4-一經基四氫吱喃々·基）甲氧基]_N《甲基乙基）複醯胺（32) 以類似於6之方式製備該化合物，以異丙胺取代曱胺： (Μ+1)=423·3 ° ---------- --------訂·-- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 A7 B7 五、發明說明（49 ). [(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-S}(3S，2R，4R，5R)-3,4-二羥基四氫呋喃·2·基）甲氧基]_N_環丙基羧醯胺（33) 以類似於6之方式製備該化合物，以環丙胺取代甲胺： 1H NMR (CDC13) 0.45 (m，2H)，0.69 (m，2H)，1.95 (m，1H)， 2.38 (m，1H)，2.51 (m，1H)，3.82-4.85 (m，10H)，5.94 (d，1H)， 7.95 (s，1H)，8·25 (s，1H)。
\ 2-{[(5-{6-[((3及)四氫呋喃-3-基)胺基]嘌呤-9-基}(3 3,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]羰基胺基}環戊烷羧酸甲酯（34) 以類似於6之方式製備該化合物，以2 -羧甲氧基環戊胺 取代甲胺：（m+l)=507.31。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----
ϋ an ϋ I I s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-52- 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 A7 -------------B7 ___ 五、發明說明（50 ) 3-{[(5-{6-[((3尺）四氫呋喃_3-基）胺基]嘌呤_9-基}(33,211，411，511)_ 3,4-二經基四氫呋喃-2_基）甲氧基]羰基胺基}(2s，3R)二環 [2·2·1]庚-5-埽·2_羧酸乙酯(35) 以類似於6之方式製備該化合物，以2 _羧乙氧基降冰片-5-晞基-2-胺取代甲胺：（Μ+1)=545·32。
3-{[(5-{6-[((3汉)四氳呋喃-3-基)胺基]標呤-9_基}(3 8,211，411，511)· 3,4·二羥基四氫呋喃-2_基）甲氧基]羰基胺S}(2s，3R)二環 [2·2·1]庚烷-2-羧酸乙酯（36) 以類似於6之方式製備該化合物，以2 -羧乙氧基降冰片· 5·统基-2-胺取代甲胺：（μ+ι)=547·38。 丨丨丨丨丨丨！ ！ •丨丨I 丨—丨訂-丨------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 Α7 ---*------Β7_____ 五、發明說明（51 ) [(5_{6_[((3r)四氫呋喃_3·基）胺基]嘌呤冬基}(3S，2R，4R，5R)_ 3,4-一羥基四氫呋喃_2_基）甲氧基]_;^七11^，21^)_2_(苯基甲氧 基）環戊基]羧醯胺（37) 以類似於6之方式製備該化合物，以（1R，2R)_2 _芊氧基環 戊胺取代甲胺：（Μ+1)=555·50。
[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3S，2R，4R，5R)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-N-[(lS，2S)-2-(苯基甲氧 基）環戊基]羧醯胺（38) 以類似於6之方式製備該化合物，以（is，2S)-2-芊氧基環 戊胺取代甲胺：（Μ+1)=555·50。 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 ΗΝ、、、'
-54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —______B7__ 五、發明說明（52 ) [(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3 3,211，411，51〇-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-N·環丁基羧醯胺（39) 以類似於6之方式製備該化合物，以環丁胺取代甲胺： (Μ+1)=435·46 °
[(5-{6-[((3R)四氫呋喃基）胺基]嘌呤_9-S}(3S，2R，4R，5R)-3,4-二羥基四氫呋喃_2-基）甲氧基]-N-(2-苯基環丙基）羧醯 胺（40) 以類似於6之方式製備該化合物，以2 -苯基環丙胺取代 甲胺··（Μ+1)=497·50。
-55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇><297公釐了 I----------· 11---訂------I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 ΗΝ、、、'
A7 B7 五、發明說明（53 ) [(5-{6-[((3R)四氫呋喃_3-基）胺基]嘌呤冬基丨（3S，2r，4R，5R)-3,4-二羥基四氫呋喃_2_基）甲氧基]_义丙_2-晞基羧醯胺（41) 以類似於6之方式製備該化合物，以烯丙胺取代甲胺： (Μ+1)=421·39。 v〇〇 3-{[(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基)胺基]嘌呤-9-基}(33,211，411，511)- 3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]羰基胺基}丙酸乙酯（42) 以類似於6之方式製備該化合物，以3 -胺基丙酸乙醋取 代甲胺：（Μ+1)=481·37。 ------丨丨丨丨I ·丨丨！丨丨訂- ----- -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 hnW 0
0 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH
丨OH A7 B7 五、發明說明（54 ) 2-{[(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基)胺基]嘌呤-9-基}(3 3,211，411，511)-3,4-二羥基四氳呋喃_2-基）甲氧基]羰基胺基}醋酸甲酯（43) 以類似於6之方式製備該化合物，以2 -胺基醋酸甲酯取 代甲胺：（Μ+1)=453·39 _。
3,4·二羥基四氫呋喃_2-基）甲氧基]-Ν，Ν-二甲基羧醯胺（44) 以類似於6之方式製備該化合物，以Ν，Ν-二甲胺取代甲 胺1H NMR (CDC13): 1.95 (m，1Η)，2.36 (m，1Η)，2.75 (s，3Η)， 2.85 (s，3H)，3.85-4.84 (m，10H)，5·95 (d，1H)，7.95 (1H)， 8.25 (s，1H) 〇 o, 2-({[5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基)胺基]嘌呤-3-基}(3S，2R，4R，5R)- 57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------^11^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 五、發明說明（55 ) 3,4-二羥基四氫呋喃_2_基]甲氧基}硫代甲基）胺基）環戊烷 羧酸甲酯（85) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑（硫 代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)及以2-羧乙氧基環戊胺取代 甲胺：（Μ+1)=523·29。 ΝΗ
ΟΗ 3-({[5-{6-[((3及)四氫呋喃-3-基）胺基]嗓呤-3-基}(38,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}硫代甲基}胺基）丙酸乙 酯（86) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑（硫 代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)及以3 -胺基丙酸乙酯取代甲 胺：（Μ+1)=497·28。 :---.---------1 — I — ••訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •a
OH 87 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 Α7 Β'7 五、發明說明（56 ) 3-({[5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基)胺基]嘌呤-3_基}(33,211，411，511)-3,4-二經基四氫咬喃基]甲氧基}硫代甲基）胺基）（2S，3r) 二環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯（87) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑（硫 代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)及以2-羧乙氧基降冰片晞 基-2-胺取代甲胺：（μ+ι)=561·31。 實例2
2-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(48,211，311，511)- 5-{[(甲胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃_3,4-二醇（45) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑（硫 代 CDI)取代羰基二咪唑（cdI) : (M+l)=411.30。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 Α7 Β7 五、發明說明（57 ) 2-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤各基}(43,211，311，51〇-5·{[(乙胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃-3,4-二醇（46) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑（硫 代CDI)取代羰基二咪唆（CDI)、及以乙胺取代甲胺：（％+〇= 425.30 〇
2-{6-[((3R)四氫呋喃基）胺基]嘌呤冬基} (4S，2R，3R，5R)· 5-{[(甲基乙基）胺基]硫代甲氧基]甲基）四氫呋喃-3,4_二醇（47) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑（硫 代CDI)取代羰基二咪唑（cm)及以異丙胺取代甲胺： (Μ+1)=439·30 〇 (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 裝--------訂--- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η〆
本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1270551
五、發明說明（58) 2-{6-[((3幻四氫吱喃i基）胺基]嗓呤冬基}(43,2Κ，3Κ，5^ 5-{[(丁胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃_3,4_二醇（48) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑（硫 代CDI)取代羰基二咪哇（cdi)及以正丁胺取代甲胺： (Μ+1)=453·30。
2-{6-[((31〇四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(43,211，311，511)-5-{[(丙胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫吱喃-3,4-二醇（49) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑（硫 代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)及以正丙胺取代甲胺： (Μ+1)=439·30 〇 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
61 釐 公 97 2 X 10 (2 格 規 Α4 S) Ν (C 標 家 國 中. 用 適 度 尺 張 紙 本 1270551 Α7 Β7 五、發明說明（59 ) 2-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(43,211，311，511)-5-{[(哌啶基硫代甲氧基）甲基]四氳呋喃_3，4-二醇（50) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑.（硫 代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)及以哝啶取代甲胺：（M+l)= 465.30。
2-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(43,211，311，511)-5-{[(環戊胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃-3,4-二醇（51) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪吐（硫 代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)及以環戊胺取代甲胺： (Μ+1)=465·30 ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΗΝ、、、’
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 Α7 Β7· 五、發明說明（60 ) 2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤冬基} (4S，2R，3R，5R)-5-[(吡咯啶基硫代甲氧基）甲基]四氫呋喃-3,4-二醇（52) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑（硫 代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)及以吡咯啶取代甲胺： (Μ+1)=451·30 〇
2-{6-[((311)四氫吱喃-3-基）胺基]嗓吟-9-基}(48,21^，3&，511)- 5-{[(二甲胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃-3,4-二醇（53) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪哇（硫 代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)及以Ν，Ν-二甲胺取代甲胺： (Μ+1)=425·30 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印t-
-63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1270551 五、發明說明（61 ) 2-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(43,211，311，51^ 5-{[(芊胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃-3,4-二醇（54) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羧基二咪唑（硫 代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)及以苄胺取代甲胺：（m+1)= 487.30。 2-{6-[((31〇四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(43,211，311，51〇-5·{[(環己胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃_3,4_二醇（55) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑（硫 代CDI)取代羰基二咪唑（cdi)及以環己胺取代甲胺： (Μ+1)=479·30。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
• 64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 A7 B7 五、發明說明（62) 2-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嗓呤-9-基}(43,211，311，511)-5-[({[(13,23)-2-(苯基甲氧基）環戊基]胺基}硫代甲氧基）甲 基]四氫呋喃-3，4-二醇（56) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑（硫 代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)及以（lS，2S)-2-氧基環戊胺取 代甲胺：（Μ+1)=571·47。
2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-[({[(lR，2R)-2-(苯基甲氧基）環戊基]胺基}硫代甲氧基）甲 基]四氫呋喃-3，4·二醇（57) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪咬（硫 代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)及以（1R，2R>2-芊氧基環戊胺 取代曱胺：（M+l)=571.47。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------訂---- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
58 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 A7 B7 Ν 五、發明說明（63) {6 [((3R)W k ^ ^ j ^ ^-9-^ }(4S,2R,3R,5R)- 5-{[(環丁胺基)硫代甲氧基]甲基}四氫咬喃·Μ二醇（58) 以類似於6之万式製備該化合物，以硫代幾基二味吐（硫 代CDI)取代談基二咪吐_)及以環丁胺取代甲胺： (M+1 )=451.44。 Η Γ4 sr0<^> χί 59 2-{6-[((31〇四氫咬喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(48,2]^，3]^，5]^)_ 5-{[(環丙胺基）硫代甲·氧基]甲基}四氫呋喃-3,4-二醇（59) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑（硫 代CDI)取代談基一味唾（CDI)及以環丙胺取代甲胺： (Μ+1)=437·43 0 I I I ·1111111 ^ « — — — — — —I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 A7 B7 五、發明說明（64 ) 2-{6-[((31〇四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(43,211，311，51〇-5-{[(丙-2-晞胺基）硫代甲氧基]甲基}四氫呋喃-3,4-二醇（60) 以類似於6之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑（硫 代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)及以烯丙胺取代甲胺： (Μ+1)=437·43 〇 實例3
[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3S，2R，4R，5R)-3,心二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-N-((lS，2S)-2-羥基環戊 基）羧醯胺（61) 將化合物38 (25毫克）、乙醇（5毫升）、環己烷（5毫升）與 在碳上之氫氧化鈀（5 0毫克）混合及回流4 8小時。將觸媒 經由重力過濾之C鹽過濾，並在減壓下除去溶劑，以得到 61 : (Μ+1)=465·29 〇 ---1--------#濃--------訂-------丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551
63 A7 B7 五、發明說明（65 ) [(5-{6-[((3R)四氫呋喃|基）胺基]嗓呤冬基丨⑽风低5^ 3,4-一教基四氫味喃·2_基）甲氧基]-N_((1R，2R)_2_經基環戊 基）羧醯胺（62) 以類似於用於61之步驟，以37製備該化合物：（M+1)= 465.29 - HN、、、、'
、N,、N λ 2-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)、5· ({[((lR，2R)-2-羥基環戊基）胺基]硫代甲氧基}曱基）四氫咬 喃-3,4-二醇（63) 以類似於用於6 1之步驟，以5 7製備該化合物··（μ+1> 465.29 -
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 一 ^^ -- --------------------訂---------^_wl (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（66 ) 2-{6-[((3R)四氫呋喃基）胺基]嘌呤基}(4S，2R，3R,5R)_5_ ({[((1S，2S)_2-羥基環戊基）胺基]硫代甲氧基丨甲基）四氫呋 喃-3,4-二醇（64) 以類似於用於6 1之步驟，以5 6製備該化合物：（M+1) = 465.29。 實例4
2-{[5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嗓呤-9-基}(33,211，411，511)- 3,4-二氫基四氫呋喃-2-基）甲氧基]羰基胺基}環戊烷羧酸 (65) 將3當量氫氧化鋰單水合物（在水中之2克分子量溶液）加 入在2 ·· 1之THF : H20 (2毫升）中之酯34 (12毫克）之冷卻溶 液中（〇°C)。允許反應在〇°C下攪拌2小時，接著允許其溫熱 至室溫經3 0分鐘。根據TLC之判斷，在所有的酯消耗之 後’加入離子交換樹脂（amberlite)(約4毫克），並將溶液經 由棉塞過濾。將溶劑蒸發，以得到純酸65 : (M+l)=493.33。 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（67)
3-{[(5-{6_[((311)四氫咬喃-3-基)胺基]嗓吟冬基}(3 3,211，411，511)-3,4-二經基四氫呋喃-2-基）曱氧基]羰基胺基}(28,311)二環 [2.2.1]庚-5-晞-2-羧酸（66) 以類似於用於6 5之步驟，以化合物3 5製備該化合物： (ιη+1)=517·35 〇 ΗΝ、、、'、 〇\ .0 -ΝΗ
3-{[(5-{6-[((311)四氫咬喃-3-基）胺基]嗓呤-9-基}(3 8,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)·甲氧基]羰基胺基}丙酸(67) 以類似於用於6 5之步驟，以化合物4 2製備該化合物： (m+l)=453.32 0 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 Α7 Β7 五、發明說明（68)
68 2-{[(5-{6-[((31〇四氫呋喃_3-基)胺基]嘌呤-9-基}(33,211，411，5{1)-3,4-二經基四氫呋喃_2_基）甲氧基]羰基胺基}醋酸(68) 以類似於用於6 5之步驟，以化合物4 3製備該化合物： (m+l)=439.30。 -----------·裝--------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0, NH 0
0H
-ϋ ai I ϋ Λβ§ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{[(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嗓呤冬基}(3 3,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃基）曱氧基]硫代甲基}胺基）羰基胺 基}環戊烷羧酸（84) 以類似於用於6 5之步驟，以化合物8 5製備該化合物： (Μ+1)=509·24 〇 71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1270551 Α7 Β7 五、發明說明（ω) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 實例5
[(5-{6-[((311)四氫呋喃_3-基）胺基]嘌呤-9-基}(211，311，411，51〇 4-乙驢氧基_2-[(N-甲基胺甲醯氧基）甲基]四氫呋喃-3-基ϋ 酸酯（7) 將醋肝（〇·1毫升）在23 °C下加入在ρ比淀（2毫升）中的# 合物6 (70¾克）與二甲胺基p比淀（5〇毫克）之溶液中。在。( 下經3小時之後，將反應在眞空中濃縮。將殘餘物溶解名 二氣甲烷（5〇毫升）中，以水（3χ1〇毫升）清洗及乾焊 (NaJO4)。在眞空中濃縮之後，將殘餘物以閃芙 法（20: i及接著9: 1之二氣甲烷：甲醇 …^ 畔）純化，以產生化名 ^7(70$^) ； .HNMR(CDC13) 1.95.2.00 (m, 1Η) 2〇 ς 3Η)，2.G5 (s，3H)，2.15_2.25 (m，1Η)，2肩（s，3h) a 3 8 (m，2H)，3.95-4.05 (m，2H)，4·30_4·45 (m，3H)，4 8〇 4 % (江 1H)，5.4〇(bs，1H)，5.60-5.62 (m，1H)，5 抓5 82 (m 阳 6.20-6.02 (m，1H)，6.80-6..90 (bs，1H)，8.〇〇 (s 8’ :
1H)。 U ---1--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 消 費 合 作 社 印 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 A7
五、發明說明（7〇 )
88 5-{6-[((3R)四氫咬喃冬基）胺基]喝呤义基丨⑽风紙叫-4-乙醯氧基-2-{[(丙胺基）硫代甲氧基]甲基丨四氫呋喃_3-基 醋酸酯（88) 以類似於用於7之步驟’以4 9製備該化合物。（m+i) = 523.5 〇
89 ----------- 裝·！丨丨 — _ 訂-------- ^1^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嗓呤-9-基}(211，311，411，51〇· 4-乙醯氧基-2-{[(N-環戊基胺甲醯氧基）甲基]四氫呋喃-3· 基醋酸酯（89) 以類似於用於7之步驟，以2 8製備該化合物。（Μ+1)=533·5。
hnv c° -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（71 ) 5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嗓呤冬基}(21^，311，411，51〇-4-乙醯氧基-2- {[(甲胺基）硫代曱氧基]甲基}四氫吱喃_3-基 醋酸酯（90) 以類似於用於7之步驟，以45製備該化合物。（m+1)= 495.5 〇 實例6
10 2-{6-[((31〇四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(43,211，311，511)-5-(羥甲基）四氫呋喃-3,4-二醇（10) 依照文獻的報告（約翰A ·蒙特喬密瑞等人之j. Heterocycl. Chem· 1964年，第213頁），以1，2,3,4-四乙醯基呋喃核糖核 甞2與2,6-二氯嘌呤製備化合物8。將在甲醇中之化合物8 (1.0公克，2.24毫莫耳）與（R)-3-胺基四氫吱喃（甲苯績臨酯 鹽）（0.75公克，3毫莫耳）之混合物攪拌16小時。在減壓下 蒸發甲醇，並將殘餘物經由二氧化矽凝膠塞過濾，以得到 膠體。該膠體之NMR光譜顯示對應於化合物9之峰。在以 下的反應中使用未進一步純化之該物質。 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -----------裝--------訂---------^一^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（72 將甲醇氨（〇·5克分子量，20臺 ^ ^ 毛升）加入來自先前反應之物 質中，並在室溫下攪拌1 6小時。Α、士两丁 ‘丄 〒在減壓下除去溶劑，並將 殘餘物以二氧㈣凝膠管柱色層分離法（⑽之甲醇醋酸 乙酯）純化，以得到成爲白色固體之化合物：屮 (CD3OD) 1.95-2.05 (m, 1H), 2.3〇-2.4〇 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.15-4.17 (m, 1H), 4.28-4.30 (m, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.90 (d, 1H)，8·25 (s，1H)。
HN、、、、
(4-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]·2-氣嘌呤-9-基} (1以，2以，411，51〇-7,7-二甲基-3,6,8-三噁二環[3.3.0]辛-2-基）甲- 1-醇（11) 將對-甲苯磺酸（1 〇毫克）在7〇乇下加入在二甲基磺醯胺 (5毫升）中的化合物丨（0·36公克，i毫莫耳）與2,2_二甲氧基 丙烷（0.2公克，2毫莫耳）之溶液中。在70°C下經4 8小時之 後’將反應在眞空中濃縮，以產生固體。將固體溶解在甲 醇（1毫升）中，接著以乙醚（5〇毫升）碾製。以眞空過濾收 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規格（21〇 x 297公釐） I----I I---I --------訂------I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551
HN、、、'
五、發明說明（73 集所得結晶，以產生中間物】i c。 [(4-{6-[((3R)四氫呋喃·3-基）胺基；]_2-氯嘌呤冬基} (1尺’2尺，4尺，511)-7,7-二甲基-3,6,8-三口惡二環[3.3.0]辛-2-基）甲 氧基]-Ν-甲基幾酿胺（12) 將羰基二咪峻（162毫克，1亳莫耳）在室溫下加入在thF (1毫升）中的化合物11 (9〇毫克，〇·25毫莫耳）之溶液中。在攪 拌2小時之後’以加入水滴將過量試劑驟冷。加入甲胺（4〇0/〇 水溶液，0.5毫升），並再持續攪拌1 6小時。將反應混合物在 眞2中濃縮，以產生膠體。將其以製備性tlc [(二氧化珍 凝膠，10%之MeOH-二氣甲烷）]純化，以產生化合物12。 -------------------訂--------- S, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74 ) [(5-{6-[((3R)四氫峡喃-3-基）胺基]-2-氯嗓吟冬基} (3 8,2匕411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-1^甲基羧 醯胺（13) 將化合物12 (50毫克）取入醋酸（8毫升）與水（2毫升）之混 合物中，並在90°C下加熱1 6小時。在減壓下除去溶劑，並 將殘餘物以製備性TLC [甲醇-二氯甲烷（1 : 9)]純化，以產 生化合物 13。4 NMR (CD3〇D) 1.95-2.05 (m，1H)，2.30-2.40 (m，1H)，2·70 (s，3H)，3.70-3.80:(m，1H)，3.80-3.90 (m，1H)， 3.95-4.05 (m，2H)，4.20-4.40 (m，4H)，4.65 (t，1H)，4.70-4.80 (m5 1H)，5.95 (d，1H)，6.90 (bs，可交換，1H)，8.20 (s，1H)。
[(5-{6-[((3R)四氫呋喃基）胺基卜2_氯嘌呤冬基} (38,2匕411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-义環戊基 羧醯胺（69) 以類似於1 3之方式製備該化合物，以環戊胺取代甲胺： XH NMR (CD3OD) 1.4-1.5 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.6-1.7 (m，2H)，1.8-1.9 (m，2H)，1.95-2.05 (m，1H)，2.30-2.40 (m， 1H)，3·70-3·80 (m，1H)，3.80-3.90 (m，2H)，3·95-4·05 (m，2H)， -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） -------------------訂-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 B7 五、發明說明（75 ) 4.20-4.40 (m，4H)，4.65 (t，1H)，4.65-4.80 (m，1H)，5.95 (d， iH)，8·15 (s，1H” o.
OH 2-{6-[((311)四氫呋喃_3-基）胺基]_2-氣嘌呤-9-基}(43,53,211，311)· 5 - {[(甲胺基）硫代甲硫基]甲基}四氫咬喃-3，4-二醇（8 1) 以類似於1 3之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑 (硫代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)。（M+l)=445.28。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
▼裝—--I--訂---I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
VNH
2-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]-2-氣嘌呤-9-基}(48,5 3,211，311)-5-{[(乙胺基）硫代甲硫基]甲基}四氫吱喃-3,4-二醇（82) 以類似於1 3之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑 (硫代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)及以乙胺取代甲胺。 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） S! 1270551 Α7 Β7 ΝΗ
•0Η 五、發明說明（76 ) (Μ+1)=459·29。 0, 2-{6-[((3尺）四氫呋喃-3-基)胺基]-2-氣嘌呤-9-基}(43,53,211，311)-5-{[(丙胺基）硫代曱硫基]甲基}四氫呋喃-3,4-二醇（83) 以類似於1 3之方式製備該化合物，以硫代羰基二咪唑 (硫代CDI)取代羰基二咪唑（CDI)及以丙胺取代甲胺。 (Μ+1)=473·43 ° 實例7
Η !^-[(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3 3,2尺，4尺，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲基]曱氧基羧醯胺（18) -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---1----------------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270551 A7 广 _B7 -------— 五、發明說明（77 ) 將化合物14(1.4公克，3.07毫莫耳）溶解在無水dmf中， 並加入疊氮化鈉（3.00公克，4.6毫莫耳）及在65χ：下加埶16 小時。將溶解蒸發，並將殘餘物進行水處理及以閃蒸'管柱 純化（100%醋酸乙酯），以得15， 將在含ίο% Pd-c (1〇〇毫克）之乙醇中的15 (314毫克）之溶 液在室溫的氫氣中攪拌16小時。過濾，接著將溶劑蒸發， 以得到化合物1 6。 知CDI (100¾克）加入3¾升無水甲醇中及在室溫下攪拌 1 5为叙。將A劑蒸發及將殘餘物溶解在無水thf (5毫升） 中。將化合物16 (25毫克）加入溶液中及將混合物在室溫下 攪拌1 6小時。將溶劑蒸發，接著以製備性τιχ (5〇/〇
MeOH : 95% DCM)純化作用得到化合物1 7。以80%水性醋 酸使1 7去保護’接著蒸發及以製備性tLC Me〇H : 95% DCM)純化作用得到化合物18 [MS 395.2 (M+1)]。
70 义[(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3 3,211，411，5以)-3,4-二羥基四氫呋喃_2-基）甲基]環戊氧基羧醯胺（70) 根據以上實例7之説明製備化合物7 0，以環戊醇取代甲 醇[MS 489.3 (M+1)]。 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -----i--— _ 丨丨 I 裝— - ---- 訂· —----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 B7 五、發明說明（78 )
72 實例 ηνχννΧ0〇
2_{6柳咖基}(4s，2r，3r，5r)5_ m甲氧基硫代甲基）胺基]甲基}四氣咬喃一34_二醇(7i) 根據以上實例7之説明製備化合物71，以硫代cm取代 CDI [MS 411.2 (M+1)]。 HN^O" 2-{6-[((311)四氫吱喃-3-基）胺基]嗓吟-9-基}(43,211，3115尺)-5-{[(環戊氧基硫代甲基）胺棊]甲基}四氫ϊτ夫喃_3,4-二醇（72) 根據以上實例7之説明製備化合物7 2，以硫代CDI取代 CDI及以環戊醇取代甲醇[MS 465.7 (M+1)]。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ270551
五、發明說明（79) 實例9
[(5-{6-[((31〇四氫呋喃-3-基)胺基]-2-氣嘌呤-9-基}(28,3 3,411，511)- 3,4-二羥基四氫呋喃_2-基）甲硫基]-1^甲基羧醯胺（22) 將硫代醋酸鉀加入在丙酮（3 0毫升）中的化合物15 (455亳 克）之溶液中及回流1 6小時。將反應混合物冷卻及將溶劑 蒸發。以閃蒸管柱色層分離法（1 〇〇%醋酸乙酯）之純化作用 得到化合物1 9。 將在甲醇中的甲醇鈉（0·5克分子量，9毫升）加入19 (570 毫克）中，並將所得溶液在室溫的氮氣下攪拌4小時。處理 一份反應混合物，並·以NMR兮析產物，以觀察醋酸g旨學 (2·3 ppm)的消失。將反應混合物進行水處理及將產物以 DCM萃取。以氮氣經至少3 〇分鐘小心清除用於處理之溶 劑，使硫酐成爲二硫化物之氧化作用降至最低。以蒸發有 機層得到化合物2 0。 將氮氣經由含約2毫克DMAP之1 0毫升乙腈起泡3 0分 鐘。將化合物2 0加入以上溶液中，接著加入異氰酸甲酯。 將混合物在室溫的氮氣下攪摔1 6小時。以TLC (5% MeOH : 95% DCM)檢查完成的反應<5以反應混合物之蒸發作用獲 得的殘餘物之純化作用得到化合物22 [MS 411.2 (M+1W。 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !27〇551
五、發明說明（8〇 )
[(5-{6-[((311)四氫吱喃-3-基）胺基]嗓呤-9-基}(28,33 411，5幻-3，心二羥基四氫呋喃-2-基）甲硫基]-N-環戊基羧醯胺j73) 以化合物2 2之方式製備化合物7 3，以異氰酸環戊酯取代 異氰酸甲酯[MS 465.2 (M+1)]。
2_{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9_基}(48,53,21^，3化)-5-{[(甲胺基）硫代甲硫基]甲基}四氫呋喃-3,4-二^(74) 以化合物2 2之方式製備化合物7 4，以異硫代氛酸甲酯取 代異氰酸曱酯[MS 427·2 (M+1)]。
-83- 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公爱） —--------裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270551 A7 B7 五、發明說明（81) 2-{6-[((3尺）四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(43,53,211，31〇-5-{[(環戊胺基）硫代甲硫.基]甲基}四氫呋喃-3,4-二醇（75) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以化合物2 2之方式製備化合物7 5，以異硫代氰酸環戊酯 取代異氰酸甲酯[MS 481·2 (M+1)]。 實例1 0
>^-[(5_{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(33,211，411，51〇-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲基](曱胺基）羧醯胺（24) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將少量DMAP (2毫克）及接著將異氰酸甲酯（250微升）加 入在乙腈中的16 (30毫克）之溶液中，並在室溫下攪拌1 6小 時。將溶劑蒸發及將殘餘物以製備性TLC (5% MeOH ·· 95% DCM)純化，以獲得化合物物23。以80%水性醋酸使22去 保護，接著以製備性TLC (5% MeOH : 95% DCM)純化作用 得到化合物 24 [MS 394.2 (M+1)]。
HN》、
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（82) 1^-[(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3 3,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃_2_基）甲基](環戊胺基）羧醯胺（76) 以化合物2 4之方式製備化合物7 6，以異氰酸環戊酯取代 異氰酸甲酯及回流1 6小時[MS 448·3 (M+1)]。
2-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(48,58,211，311)-5-{[(甲胺基）硫代甲硫基]胺基}甲基）四氫呋喃-3,4-二醇（77) 以化合物2 4之方式製備化合物7 7，以異硫代氰酸甲酯取 代異氰酸甲酯及回流1 6小時[MS 410.3 (M+1)]。
2-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(43,53,211，31〇-5- -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------- — 丨^^裝— !!訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 Α7 Β7 五、發明說明（83 ) {[(環戊胺基）硫代甲基]胺基}甲基）四氫呋喃-3,4-二醇（78) 以化合物2 4之方式製備化合物7 8，以異硫代氰酸環戊酯 取代異氰酸甲酯及回流1 6小時[MS 464.3 (M+1)]。 一、0。
79 >1-[(5-{6-[((31〇四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(33,211，411，51〇-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲基](乙胺基）羧醯胺（79) 以化合物2 4之方式製備化合物7 9，以異氰酸乙酯取代異 氰酸曱酯及回流1 6小時[MS 408 (M+1)]。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1^[(5-{6-[((3化）四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(33,2化，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲基](丙胺基）羧醯胺（93) 以化合物2 4之方式製備化合物9 3，以異氰酸丙酯取代異 氰酸甲酯及回流1 6小時[MS 4·22·3 (M+1)]。 86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 蠢 1270551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（84 )
2-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(43,58,211，31〇-5-{[(丙胺基）硫代甲基]胺基}甲基）四氫呋喃-3,4-二醇（94) 以化合物2 4之方式製備化合物9 4，以異氰酸丙酯取代異 氰酸甲酯及回流1 6小時[MS 438.3 (M+1)]。 實例1 1
80 3-[(5-{6-[(311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(33,211，411)-3，4-二經基四氫吱喃-2-基）甲基]-3-噁唑淋-2-酮（80) 將氫化鈉（40毫克，在無機油中60%)加入在無水DMF (2 毫升）中的噁唑啉酮（8 5毫克，1毫莫耳）之溶液中。將在 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（85 ) DMF (2毫升）中的化合物15 (100毫克）溶液加入其中。允許 反應混合物在室溫下擅:拌3小時。在減壓下除去溶劑，將 殘餘物物溶解在80%之醋酸/水中及在80。(：下加熱i 6小時。 在減壓下除去溶劑，並將殘餘物以製備性TLC (1 〇%之甲醇 -二氯甲烷）純化，以得到成爲固體之化合物8〇 : (M+1)= 405.38 〇
1^-[(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3 3,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲基](二甲胺基）羧醯胺（92) 將三乙胺及N，N-二甲基胺甲醯氣加入在二氣甲烷中的16 之溶液中，並在室溫下攪拌1 6小時。將溶劑蒸發，並將殘 餘物以閃蒸管柱色層分離法（2% MeOH : 98% DCM)純化， 得到以異丙又保護之化合物9 2。以8〇%水性醋酸使2 2去保 護，接著以製備性TLC (5% MeOH : 95% DCM)純化作用得 到化合物 92 [MS 408.3 (M+1)]。 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝 *-------訂---------^-9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（86 ) 万程式
97
以上的方程式係依照與先前説明的方程式相同的步碟， 是使用氮雜環基取代氧雜環基。 將1，1’-羰基二咪唑（0.55公克，3.37毫莫耳）加入在四氫咬 喃（2 5毫升）中的化合物95 (1〇公克，3 〇6毫莫耳）之溶液中 -89- 本紙張尺度週用中國國家標準（CNS)A4規格⑵“撕公楚） ------------裝--------訂--------- Γ 请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 ---—__B7___ 五、發明說明（87) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及使其攪拌。在室溫下攪拌18小時之後，以水（3毫升）將 過τι，γ-羰基二咪唑驟冷，加入3_胺基芊基吡咯啶 (1·61公克，9.2耄莫耳）及回流2 4小時。在減壓下蒸發溶 劑，並將粗產物以閃蒸管柱色層分離法（1〇〇%Et〇Ac_5%甲 醇-一氟甲fe)純化，以得到棕色固體（96)。（M+2)=669.8。 將化合物96 (700毫克）溶解在醋酸（4〇毫升）與水（1〇毫升) 之混合物中及在80°C下加熱1 6小時。在減壓下除去溶劑。 將殘餘物以二氯甲烷（250毫升）稀釋，以1〇% NaOH溶液（2 X 50毫升）清洗有機相，將有機相結合及在MgS〇4上乾燥， 蒸發至乾燥。接著將粗產物以閃蒸管柱色層分離法[甲醇_ 二氯甲烷（15 : 85)]純化，以產生成爲淡黃色固體之化合物 97 〇 (Μ+1) = 629·71。
一 N
J
••"OH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(3R)-1-苄基吡咯啶-3-基]{[5-(6-{[(3R)-l-苄基吡咯啶_3. 基]胺基]嘌呤-9-基）(33,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃_2. 90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7__ 五、發明說明（88 ) 基]甲氧基}羧醯胺（97)-(M+l )=629.71。 實例1 2 結合分析- DDT!細胞之細胞培養 在氣及5%C〇2之增濕氣體中，利用含2.5微克/毫升 兩性霉素B、100 U/毫升盤林西林g、〇」亳克/毫升鏈霉素 硫酸鹽及5 %胎牛血清之杜貝寇改質之鷹介質⑴以心⑶心
Modified Eagle’s Mediimi)(DMEM)將DDT細胞在細菌培養皿 中長成早層。以在不含一價陽離子及含1毫克分子量edtA 之漢克（Hank)平衡之鹽溶液中之分散液將細胞每週再培養 兩次。接著將細胞在成長介質中以每個平盤12 X 1〇5個細 胞之密度接種，並在約一天的預匯集之後進行4天反應。 薄膜製品 以HBSS (2 X 10耄升）清洗附著之細胞，在4 °c下以橡膠 policeman輔助將其自平盤刮入5毫升之5 〇亳克分子量Tris_ HC1緩衝液中（pH 7.4)，並將懸浮液以1 〇秒鐘均質化。接著 將懸浮液以27,000 X公克離心1 〇分鐘。以上述的渦動及離 心將丸粒懸浮在均質緩衝液中。將最終之丸粒懸浮在含5 毫克分子量MgCh之1份體積之50毫克分子量Tris-HCl緩衝 液中（pH 7.4)，用於AiAdoR分析。關於[35s]GTPrS結合分 析’將最終之丸粒懸浮在含5毫克分子量MgCl2、100毫克 分子量NaCl及1毫克分子量二硫酥糖醇之5〇毫克分子量 Tris-HCl緩衝液中（PH 7.4)。接著將該薄膜懸浮液在液態氮 中放置1 〇分鐘、解凍及用於分析。以柏莱德福特德（Bradford) -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（89) 法（1976年），利用胎牛血清白蛋白當成標準品決定蛋白質含 量。 競爭性結合分析 以在50毫克分子量Tris_HCi緩衝液中（5份體積之組織 量，ρΗ=7·4)之均質作用製備豬紋狀體。在4Ό下以19,〇〇〇 轉/分鐘離心2 5分鐘之後，將上層清液棄置，將該處理重 複兩次。分析本發明組合物，以決定其對在豬紋狀體薄膜 製品或DDT!薄膜製品中的a!受體之親和力。簡言之，將 0.2¾克豬紋狀體薄膜製品或ddT^細胞薄膜製品以腺:y：脱 胺酶及50毫克分子量Tris_HC1緩衝液（ρΗ=7·4)處理，接著 混合。將2微升以1〇〇微克分子量至1〇毫微克分子量爲範圍 之一系列經稀釋之本發明化合物之DMSO貯存溶液加入豬 薄膜中。控制品單獨收受2微升DMSO，接著加入關於豬紋 狀體之拮抗劑[3Η] 8-環戊基黃嗓呤（CPX)或關於在Tris_HCl 緩衝液（50毫克分子量，ρΗ 7·4)中之DDTi薄膜之激動劑[3h] 2-氯基-6-環戊基腺：y：(CCPA)，以達到2毫微克分子量之最 終濃度。將溶液以利用薄膜經多次清洗（3 χ)之薄膜接收機 過滤。在提供氚化cpx置換量之閃爍混合法（cocktail)或以 本發明之競爭性結合組合物計算過濾盤。在DDTJm胞薄膜 之情況中’在以表1中註明之Gpp(NH)p存在下測定部份結 合 < 親和力決定値（注意：Gpp(NH)p會使受體改變成低的 親和力形式）。利用超過一種5點曲線產生Ki，s，以在下表i 中標記的行列中指出實驗次數。 -92 - 本紙張尺度適时關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9Q ) 表1 化合物# KrDDTd^J胞薄膜 Ki-DDT^si胞薄膜 在Gpp(NH)p存在下 Ki-豬紋狀體 41 668毫微克分子量 -- -- 39 447毫微克分子量 -- -- 39 447毫微克分子量 -- -- 61 1571毫微克分子量 -- -- 43 1700毫微克分子量 -- -- 35 1012毫微克分子量 -- -- 56 1236毫微克分子量 -- -- 69 380毫微克分子量 -- -- 42 3145毫微克分子量 — -- 62 2191毫微克分子量 -- -- 36 1517毫微克分子量 — -- 37 4236毫微克分子量 -- -- 34 3464毫微克分子量 -- — 6 178毫微克分子量 228毫微克分子量 77 113毫微克分子量 -- -- 78 357毫微克分子量 -- -- 76 11590毫微克分子量 -- -- 13 129毫微克分子量. — -- 73 183毫微克分子量 -- -- 75 62毫微克分子量 — -- 22 36毫微克分子量 -- -- 67 2219毫微克分子量 -- -- -93- ----------裝--------訂---------AW1 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 A7 B7 五、發明說明（91 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22 36毫微克分子量 — -- 75 62毫微克分子量 "- — 69 380毫微克分子量 -- -- 45 141毫微克分子量 46 -- 135毫微克分子量 -- 49 -- 145毫微克分子量 -- 47 -- 109毫微克分子量 -- 48 — 926毫微克分子量 -- 25 — 727毫微克分子量 -- 27 1611毫微克分子量 1111毫微克分子量 -- 26 — 5 13毫微克分子量 -- 32 -- 431毫微克分子量 -- 54 -- 229毫微克分子量 -- 60 -- 239毫微克分子量 -- 53 245毫微克分子量 2109毫微克分子量 -- 51 -- 87毫微克分子量 -- 55 252毫微克分子量 962毫微克分子量 -- 52 -- 1120毫微克分子量 -- 50 642毫微克分子量 1946毫微克分子量 -- 31 -- 1091毫微克分子量 — 44 -- 1841毫微克分子量 — 33 -- 1713毫微克分子量 -- 30 2212毫微克分子量 1732毫微克分子量 — 29 -- 478毫微克分子量 -- 79 -- 1671毫微克分子量 — 28 321毫微克分子量 808毫微克分子量 -- -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 127055ϊ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 ____Β7____ 五、發明說明（92 ) 實例1 3 [35s]GTP rS結合分析 以改進蓋斯奇克（Giersckik)等人（1991年）及羅瑞尚 (Lorenzen)等人（1993年）説明之方法決定以A1-激動劑刺激 之[35S]GTPrS結合。在30°C下將薄膜蛋白質（30-50微克）在 〇·1毫升含50毫克分子量Tds-HCl緩衝液（pH 7.4)、5毫克分 子量MgCl2、100毫克分子量NaCl、1毫克分子量二硫酥糖 醇、0·2單位/毫升腺:¾:脱胺酶、0.5% BSA、1毫克分子量 EDTA、10毫克分子量GDP、0.3毫微克分子量[35S]GTPrS及 含或不含不同濃度之CPA體積中培養90分鐘。以加入10毫 微克分子量[35S]GTPrS決定非特異性結合。以在CPA存在 下之總結合與在無CPA存在下決定之基本結合之間的差異 決定以激動劑刺激之結合。先前的報告已顯示以激動劑刺 激之[35S]GTP r s結合係依據存在的GDP而定（蓋斯奇克等 人 ’ 1991年；羅瑞尚，1993年；泰語（Traynor) & Nahorski， 1995年）。在初步的實驗中，其發現丨〇微克分子量GDP提供 CPA依賴型[35S]GTPrS結合最佳的刺激作用，並因此在所 有的研究中使用該濃度。在飽和實驗中，將〇.5毫微克分子 量[35s]GTPrS以0.5-1000毫微克分子量GTPrS培養。在培養 結束時，將每一個懸浮液過濾及根據以上的説明決定阻滯 之放射活性。 表2 化合物# GTP rS GPA 100% 41 48% -95' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270551 A7 B7 五、發明說明（93 ) 39 67% 63 100% 64 99% 71 98% 74 95% 72 93% 59 82% 65 81% 80 80% 72 93% 18 77% 70 76% 58 79% 57 67% 39 67% 61 59% 43 53% 35 52% 56 52% 69 50% 42 47% 62 42% 36 41% 37 30% 34 17% 38 1% 40 -6% 6 48% 77 101% 78 95% -96 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 A7 B7 五、發明說明（94 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13 77% 73 109% 75 91% 22 98% 67 59% 68 76% 22 98% 75 91% 69 50% 45 77% 45 77% 46 77% 49 89% 47 84% 48 70% 25 80% 27 44% 26 73% 32 91% 54 93% 60 77% 53 85% 55 82% 52 77% 50 88% 30 41% 28 69% -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270551 A7 B7 五、發明說明（95) $JH±± cAMP分析 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據Amersham Pharmacia Bi〇tech之說明…沁化吐細胞交流 分析），利用兔子抗體之閃爍近似分析（spA)集中於利用加 入腺甞3，，5，-環磷酸2，-0-琥珀醯基。-[⑵巧碘酪氨酸甲基酯 與含抗兔子特異抗體之螢光粉球之追蹤劑。簡言之，在具 有透明井之底邪澄清的9 6個井微量平盤中，在3 7 °C下（5 % C〇2及95%濕度）將DDTi細胞以每個井介於1〇4至1〇6個細胞 之濃度在40微升HBSS中培養。在37乇下將本發明之激動 劑或全Ai激動劑（5微升）rolipram (50微克分子量）及5微克 分子量forskolin存在下以具有不同濃度之〇〇丁1細胞培養1〇 分鐘。將細胞以5微升之10%十二烷基三甲基溴化銨處理 及接著利用微盤搖動器搖動，使細胞立即溶胞。在平盤培 養5分鐘之後，將免疫試劑溶液（丨5〇微升，含等體積之追 故劑、抗血清之S P A螢光粉球）加入每一個井中，接著將平 盤密封。在23。0下經15-20小時之後，以微量平盤閃燦計數 劑計算2分鐘，以決定結合至螢光粉球之[uq] cAMp量。 在細胞溶胞之後，提出與利用給cAMP之類似格式產生之 cAMP標準曲線比較之數量。提出之結果合乎全激動環 戊基腺甞，CPA之標準。因此全激動劑CPA會使產生camP 誘發之forskolin量減至基本量。 表3 化合物# cAMP GPA 100% 41 17% 39 45% -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 A7 B7五、發明說明（96 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 63 115% 64 110% 71 94% 74 82% 72 103% 58 78% 59 115% 65 95% 80 64% 72 103% 18 86 70 79% 57 73% 39 45% 61 53% 43 28% 35 -4% 56 43% 69 18% 42 16% 62 23% 36 10% 37 -6% 34 -20% 38 -25% 40 -14% 6 參考圖形 69 18% -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270551 A7 B7 五、發明說明（） 實例1 5 方法 將重達250-300公克之任何性別之天竺鼠以甲氧氟燒麻醉 及以頸部脱臼之方式殺死。快速取出心臟及以冰冷的克雷 伯式-漢斯雷特（Krebs-Henseleit)溶液沖洗。將大動脈 cannulated，並以1 0毫升/分鐘之固定流速將含（毫克分子 量）·· NaCL 117·9，KC1 4·8，CaCl2 2·5，MgS04 1·18，ΚΗ2Ρ04 1.2，Na2EDTA 0.5，抗壞血酸0.14，葡萄糖5·5，丙酮酸（鈉 鹽）2.0及NaHC03 25之改質克雷伯式-漢斯雷特溶液以逆向 灌注心臟。將K-H溶液以95%氧及5% C02在pH 7.4下氧 化，並將溫度維持在36°C。 利用放置在右心房或心室上之雙性電極將心臟以電方式 調配成290-300微秒循環長度（除非有其它的指定）。以刺激 器，一種間隔式發電機（美國佛州Sarasota市之WPI之機型 1880)經由3 ms之方形波脈衝及至少2倍強度之刺激分離機 件（WPI之機型1880)輸送刺激。將刺激物對His束（S-Η)間隔 當成AV結節傳導時間之指數使用，並以具有DT-208 1A界 面板之微電腦（美國加州Burlingame市之Axon儀器）在固定 的心房調配期間連續測量。在研究Ai AdoR激動劑之變時 性效應（對心臟速度之效，）之實驗中，允許心臟自發性脈 動。利用心房電圖記綠心房之電活性及測量心臟速度。 利用經由T -連接器連接至大動脈cannula之壓力電功率轉 換器測量冠狀血管灌注壓。監控整個實驗之冠狀血管灌注 壓（以毫米汞柱計）及記錄在4 -槽Gould線條圖紙記錄器上 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 訂---------·! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270551 A7 B7 _ 五、發明說明（98 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (美國俄亥俄州Cleveland市之Gould RS3400)。將冠狀動脈 傳導率（以毫升/分鐘/毫米汞柱計）計算成冠狀血管灌注速 度（1 0毫升/分鐘）及灌注壓（毫米汞柱）。 利用分置在左心房上之壓力接觸銀-氣化銀電極（美國加 州Sunny vale市之E P科技公司之Langendorf探針）記綠單相 作用潛效應（MAP)。以分離式生物放大器（wpi之is〇Dam)放 大及過滤信號’並以在數位示波計上（美國奥勒岗州 Beaverton市之2201 Tektronix公司）的實際時間表示。如果 其在經至少5分鐘時具有安定性及MAP超過1 〇毫伏特時， 則將信號視爲適當的。以DT-2801A數位板（美國麻州 Madboro市之Data Translation)將數據在2千赫茲數位化， 並利用Snapshot數據汲取程式儲存（美國密西根州s〇uthfield 市之HEM數據公司之Snapshot Storge Scope)，供以後分 析。利用Snapshot程式在90%再極化（MAPD^)時測量心房 單相作用潛效應。在完成解剖及儀器設定之後，在實驗開 始之前，先允許心臟平衡3 0分鐘。在無論何時之基準線與 調停後（清洗）之値差異超過15%時，則將數據棄置。約6〇_ 70%實驗符合該標準。 部份Αι (結果及討論） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在圖1 - 3中例證化合物6之效應。根據在圖丨（c格）中灌 注經分離之天竺鼠心臟之例證，化合物6會造成濃度依賴 及明顯增加A V結節傳導時間（根據刺激物對His束間隔之 測量）’不會在任何試驗濃度引起二次方A v阻斷。即化合 物6具有負變導性效應（圖1，C格）及其使間隔延長之 -101 - 適用Ti"國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1270551 A7 B7 五、發明說明（99 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 效力（EC5()値=引起最大値一半效應之濃度）是2.8 土 1.3微克 分子量。選擇性謀受體拮抗劑CPS (50毫微克分子量） 抗拮由化合物6造成的S - Η間隔之延長作用，其顯示化合 物6之效應受Ai腺苷受體副型調節（圖2 )。另一方面，化合 物6對腺：y：及全Ai AdoR激動劑之其它之心臟Ai AdoR調節 之作用沒有任何效應（圖1 )。尤其是化合物6不會降低心速 (即不具有任何副變導性效應（圖1，B格）或縮短心房單相 作用潛效應（圖1，B格）。對照化合物B (如圖1之展示）， 全Ai AdoR激動劑CPA及CCPA會降低心速（A格）、縮短心房 單相作用潛效應（B格）、延長S-Η間隔及引起二次方av阻 斷（C格）。化合物作6具有引起冠狀血管擴張作用（AdoR 調節效應）之弱效力（EC5g=31 土 5·1微克分子量）。因此化合 物6具有引起S - Η間隔延長作用之效力（選擇性）超過至少 1 0倍於增加冠狀血管傳導之效力。眞實的部份激動劑的另 一個重要的醫藥特性是減弱全激動劑之效應（等）。關於該 特性，根據圖3之展示，化合物確實會拮抗AlAd〇R激動劑 CPA之負變導性效應（S - Η間隔延長作用），發現其強力支 持化合物6是眞實的部份Ai AdoR激動劑之結論。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 總言之，化合物6是AdoR之部份激動劑，其會引起適 度的負變導性效應，不會引起二次方或三次方A v阻斷、 心博徐緩或縮短心房單相作用潛效應。 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1270备3^9125676號專利申請案 中文申请專利範圍替換本(95年8月） ABCD
1. 一種具有下式之之化合物： 释年“〜
其中 X】 = 0 ; Y=〇或 s ; z=0、S 或NR8 ; R1係3 -四氫吱喃基、3 -四氫硫代吱喃基、4 - p比喃 基、4 -硫代吡喃基或吡咯烷_ 3」基，其中該吡咯啉-3 _ 基可視需要以N - 1 -苄基取代； R2係選自由氫及鹵基所組成之群； R3與R4係各自獨立選自由氫及_(c〇)_R，所組成之群， 其中R’係獨立選自由C〗-i5烷基所組成之群； R5係選自由CVu烷基、C2-i5埽基及5或6員含氮雜環 基所組成之群，該烷基、烯基及雜環基可視需要以i至 3個獨立選自由鹵基、烷基、苯基、〇R20及c〇2R20所組 成之群之取代基取代，及每一個視需要之烷基及苯基 取代基可視需要進一步以_素取代； R8係選自由Η及CK_i5烷基所組成之群，或，R5及R8 可一起形成4-6貝飽合或不飽合環；及 R2G係選自由Η及(^_15烷基所組成之群，其中該烷基 取代基可視需要以1至3俩獨立選自苯基之取代基取 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1270551 A8 B8 C8 ---------D8 六、申請專利範圍 代。 2.根據申請專利範圍第i項之化合物’丨中尺3無4係獨立選 自由氫KCOHI，所組成之群，其中R，係各自獨立選自由 1 0坑基所組成之群。 3·根據申請專利範圍第！項之化合物，其中化3與^係各自獨 立選自由氫及-(CO)-R，所組成之群，其中R，係獨立選自由c]· I 〇坑基所組成之群。 4·根據申請專利範圍第！項之化合物，其中以3與r4係各自 獨立選自由氫及-(CO)-R，所組成之群，其中R，係各.自獨 互選自由甲基、異丙基或環戊基所組成之群。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R3與R4是甲 基。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r3與r4是氫。 7. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中R 5 係選自由C〗·8燒基及C 2 _ 8晞基所組成之群，該燒基及 埽基可視需要以1至2個獨立選自烷基、苯基、 〇R2GC〇2R2G之群組之取代基取代，其中每一個視需 要之苯基取代基可視需要以函基取代。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中r 5係以1至2個 獨立選自烷基、苯基、〇 R 2 G C Ο 2 R2 G之群組之取代基 取代’其中每一個視需要之苯基取代基可視需要以鹵 基取代。 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中r 2 〇係選自由η 及C〗· 6烷基所組成之群，該烷基可視需要以一個苯基 -2 - 本紙張尺度適用中_家鮮(CNS) A4規格_Χ 297公赞) !27〇55l
取代。 1〇.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R20係選自由Η 及〇1·3烷基所組成之群，該烷基可視需要以一個苯基 取代。 U.根據中請專利範圍第！至6項中任一項之化合物，其中ζ 是Nr8 〇 12·根據中請專利範圍第11項之化合物’其中R5及r8可鍵 結形成4 - 6員之飽和環。 13.根據中請專利範圍第n項之化合物，其中r8選自由η及 C 1 - 8垸基所組成之群。 Η.根據中請專利範圍第13項之化合物，其中r8選自由η及 C 1 - 3垸基所組成之群。 15·，據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中R2 是氫。 /' 16·根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中¥=是〇 ; 2是 取8 ; R2、R3、R4及R8是Η ;狀5係選自由甲基、乙基疋 正丙基、正丁基、環戊基、爷基、4_(氣苯基甲基广異 :基、環丙基、環己基、埽丙基、2-羧乙氧基乙基、、 竣甲氧基甲基、2_苯基環戊基、環丁基、厂节氧基環 戍基、2-趣基環戍基、2_羧甲氧基環戊基、2_(3_ς乙 =基降冰片-5-埽基）、2_(3_羧基降冰片_5_缔基）、2·(3_ 竣乙氧基降冰片烷基）及2_羧基環戊基所組成之群。 R根2據申請專利範圍第！項之化合物，其中y=s ; … R2、R3及r4r5是甲基；及以8是甲基。 -3- 8 8 8 8 A BCD 1270551 六、申請專利範圍 队根2據申請專利範圍第！項之化合物，其中; R2、R3、R4及R8是Η ;及R5係選自由甲基、乙基、正丙 基、正丁基、環戊基、苄基、異丙基、環丙基、環己 基、烯丙基、環丁基、2-苄氧基環戊基及2_羥基環戊 基所組成之群。 、 19·根據申請專利範圍第！至6項中任一項之化合物，其中& 是3 -四氫呋喃基。 20.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選 自 [(5-{6-[((3R)四氫吱喃基）胺基]嗓呤」9· S}(3S，2R，4R，5R)-3,4-ji羥基四氫吱喃·2·基）甲氧基]_N_ 甲基羧醯胺； [(5-{6-[((3R)四氫吱喃-3_基）胺基]p票呤冬 基}(3 8,21154115511卜354-二羥基四氫呋喃-2_基）曱氧基]_]^_ 乙基幾si胺； [(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤冬 基}(3 8,2115411，511)-354-二羥基四氫呋喃_2-基）甲氧基]>^-丙基叛醯胺； [(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3S，2R54R，5R)-354-二羥基四氫呋喃-2_基）甲氧基l·N-丁基羧醯胺； [(5-{6-[((3R)四氫吱喃-3-基）胺基]嘌呤冬 基}(38,211，411，511)-3,4-二經基四氫咬喃_2_基）甲氧基]-1^ 環戊基羧醯胺； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A BCD 1270551 六、申請專利範圍 [(5-{6-[((3R)四氫吱喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3S，2R54R55R)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-Ν- 苄基羧醯胺； [(5-{6-[((3R)四氫ρ夫喃-3-基）胺基]嗓呤·9-基}(3S52R，4R，5R)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基l·N-[(4-氟苯基）甲基]羧醯胺； [(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3S，2R，4R，5R)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）曱氧基l·N-環己基羧醯胺； [(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3 8,2仅，4115511)-3,4-二羥基四氫呋喃_2-基）甲氧基]-1^ (曱基乙基）幾酿胺； [(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3S52R，4R，5R)-354-二羥基四氫.呋喃-2-基）甲氧基]_N-環丙基羧醯胺； 2- {[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(38,211，4化，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]羰 基胺基}環戊烷幾酸甲酯； 3- {[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3S，2R54R，5R)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]羰 基胺基}(28,311)二環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯； 3-{[(5-{6-[((3R)四氯咬喃-3-基）胺基]p票吟-9_ 基}(33,211，4115511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]羰 基胺基}(28,31〇二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯； -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1270551 夂、申請專利範圍 [(5-{6-[((31〇四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3 8,211，4115511)-3,4_二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]->^ [(lR，2R)-2-(苯基甲氧基）環戊基]羧醯胺； [(5-{6-[((3R)四氫咬喃-3-基）胺基]嗓呤-9-基} (3S，2R，4R，5R)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）曱氧基]-N-[(lS，2S)-2-(苯基曱氧基）環戊基]羧醯胺； [(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3 8,2115411，51〇-354-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-1 環丁基羧醯胺； [(5-{6-[((31〇四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3 8,2尺，4115511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]->1-(2-苯基環丙基）羧醯胺； [(5-{6-[((311)四氫吱喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3 8,21154115511)-354-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]-1^ 丙-2-埽基羧醯胺； 3-{[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(38,2义，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）曱氧基]羰 基胺基}丙酸乙酯； 2-U(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(38,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）曱氧基]羰 基胺基}醋酸甲酯； [(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(38,211，411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）曱氧基]-Ν,Ν-二甲基羧醯胺； -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 ABCD 1270551 六、申請專利範圍 [(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌吟_9一 基}(38,211，411，5化)-3,4-二羥基四氫呋喃_2_基）甲氧基]^ ((lS，2S)-2-羥基環戊基）羧醯胺； [(5-{6-[((3尺）四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9_ 基}(38,211，411，511)-3,4-二經基四氫吱喃-2-基）甲氧基]>^-((lR，2R)-2-羥基環戊基）羧醯胺； 2- {[(5-{6-[((3R)四氫咬喃-3-基）胺基]p票呤 基}(3S52R，4R，5R)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]談 基胺基}環戊烷羧酸； 3- {[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤基} (38,211，411，51〇-354-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]羰基 胺基}(211，311)二環[2.2.1]庚-5-晞-2-羧酸； 3-{[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌 + -9_ 基}(38,2115411，511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]談 基胺基}丙酸； 2-{[(5-{6-[((3R)四氫呋喃-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3 3,2尺54115511)-3 54-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]羰 基胺基}醋酸； [(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]-2-氯嘌呤-9-基}(38,211，4115511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基]_1^ 曱基羧醯胺；及 [(5-{6-[((311)四氫呋喃-3-基）胺基]-2-氯嘌呤-9-基}(3 8,21154115511)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基卜]^ 環戊基叛醯胺。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） Αδ
Zi. 一刺激A】腺苷受體之醫藥έ 量之根據申請專利範圍’”且合物’其包含治療.有效 賦型劑。 ，、<化合物及—或多種醫藥 22.根據申請專利範圍第2丨項 節遭受可利用刺激…腺誓受骨:：組合物’其係用於調 之哺乳類之心臟活性。 ^ ~療之心臟電相關症狀 23·根據申請專利範圍第2丨項之 乳類脂肪細胞機能之醫藥組合彳樂組合物，其係用於哺 之申請專利範圍第1項之化合，其包含治療有效量 24·根據申請專利範圍第2心醫藥 激A】腺苷受體恢復哺乳類胰島素、、，、$物，其係用於刺 25.根據申請專利範圍第21項之醫敏感度及效能。 供哺乳類中樞神經系統神經保-罐、-物，其係用於提 26·根據申請專利範圍第2丨項之醫藥組人 供哺乳類心肌細胞保護以避免局部ϋ物，其係用於提 27·根據申請專利範圍第21項之醫藥组。 效量係自約〇,〇1至約100毫克/公斤哺°乳類重其量中^圍療有 28. 根據申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其中該組合物 係投予遭受選自由前心室心悸亢 、 降几進痖、心房纖維顫動 成 症:心房悸動及AV結節折返激動之心悍允進症所組 之群之心臟電相關症狀之哺乳類。 29. 根據申請專利範圍第2 3或2 4項之醫藥組合物，其中該 失 合物係投予遭受選自由糖尿病及肥胖症所組成之群之 調症之哺乳類。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 12
〇·根據申請專利範圍第25項之醫藥組合物，其中該組合物 係k予遭文選自由癲癇症及中風所組成之群之中樞神經 系統失調症之哺乳類。 31·根據申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該組合物 、才又丁 &父選自由穩定的心絞痛、不穩定的心絞痛、心 臟移植及心肌梗塞所組成之群之心臟中局部缺血狀況之 哺乳類。 32·根據申請專利範圍第2 1項之醫藥組合物，其中該哺乳類 是人類。 33. 根據申請專利範圍第2 1項之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物為溶液形式。 34. 根據申請專利範圍第2 1項之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物為藥錠形式。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6605597B1 (en) * 1999-12-03 2003-08-12 Cv Therapeutics, Inc. Partial or full A1agonists-N-6 heterocyclic 5′-thio substituted adenosine derivatives
US6576620B2 (en) * 1999-12-03 2003-06-10 Cv Therapeutics, Inc. Method of identifying partial adenosine A1 receptor agonists
EP1258247A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-20 Aventis Pharma Deutschland GmbH Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes
US6946449B2 (en) 2001-07-13 2005-09-20 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
US7713946B2 (en) * 2002-07-11 2010-05-11 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists A1 adenosine receptors
US7157440B2 (en) * 2001-07-13 2007-01-02 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
PL372145A1 (en) * 2002-02-19 2005-07-11 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of a sb 1 /sb adenosine receptors
CA2486651A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Pharmacia Corporation Sulfone liver x-receptor modulators
BR0311263A (pt) * 2002-05-24 2005-04-26 Pharmacia Corp Moduladores anilino receptores-x do fìgado
AU2004209986C1 (en) * 2003-02-03 2009-08-13 Gilead Palo Alto, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
PL1758596T3 (pl) * 2004-05-26 2011-01-31 Inotek Pharmaceuticals Corp Pochodne purynowe jako agoniści receptora adenozynowgo A1, oraz sposoby ich zastosowania
ES2273599B1 (es) * 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
CA2627319A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Prakash Jagtap Purine derivatives and methods of use thereof
EP2021350B1 (en) 2006-03-21 2016-12-21 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Phosphorylated a2a receptor agonists
DK2476689T3 (en) * 2007-05-10 2016-01-18 Agilent Technologies Inc Thiocarbonbeskyttende groups for RNA synthesis
US7737238B2 (en) * 2008-03-04 2010-06-15 Anderson Development Co. Resin suitable for powder coating compositions
CN102711771B (zh) 2010-01-11 2016-05-18 伊诺泰克制药公司 降低眼压的组合、试剂盒和方法
SG184221A1 (en) 2010-03-26 2012-10-30 Inotek Pharmaceuticals Corp Method of reducing intraocular pressure in humans using n6 -cyclopentyladenosine (cpa), cpa derivatives or prodrugs thereof
DK2807178T3 (en) 2012-01-26 2017-09-04 Inotek Pharmaceuticals Corp Anhydrous polymorphs of (2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6- (cyclopentylamino) -9H-purin-9-yl) -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) methyl nitrate and processes for their preparation
EA201591433A1 (ru) 2013-03-15 2015-12-30 Инотек Фармасьютикалс Корпорейшн Офтальмологические составы
EP3050893B1 (en) * 2013-09-24 2020-02-26 Ajinomoto Co., Inc. Glycoamino acid and use thereof
EP3212201B1 (en) 2014-10-28 2022-10-19 BCI Pharma Nucleoside kinase inhibitors
WO2017191297A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Bci Pharma Adenine derivatives as protein kinase inhibitors
US11753432B2 (en) * 2017-01-27 2023-09-12 Academia Sinica Compound with analgesic effect for use in prevention and treatment of pain
JP7633702B2 (ja) 2019-08-08 2025-02-20 ビー．シー．アイ．ファーマ プロテインキナーゼ阻害剤としてのイソキノリン誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5789416B1 (en) 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
GB9723566D0 (en) * 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
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US20020037872A1 (en) 2002-03-28

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