TWI269795B - Potassium salt of (S)-omeprazole - Google Patents

Description

1269795 五、發明說明（1) 發明之範# 本發明係關於5-曱氧基-2-[ [ (4-曱氧基-3, 5 -二曱基-2-吡啶基）-曱基]亞磺醯基]-1 H-苯并咪唑（其一般名為奧美 拉唑）。更特定而言，其係關於5 -曱氧基-2-[[(4-曱氧基 - 3, 5 -二甲基-2 -吡啶基曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑之 (S)-對掌異構體之鉀鹽新穎結晶形式。本發明也關於一種 製備該（S)-奥美拉唑之鉀鹽形式之方法，及包含該化合物 的醫藥組合物。 本發明背景及先前技藝

化合物5-曱氧基-2-[[(4-曱氧基-3, 5 -二曱基-2 -吡啶 基）-甲基]亞續醯基]-1II -苯并味嗤（一般名為奧美拉嗤）及 其治療上可接受之鹽被記載在EP 51 29中。EP 1 24 4 9 5揭 示奧美拉唑之特異性鹼性鹽。奧美拉唑是一種質子幫浦抑 制劑，能有效抑制胃酸分泌，因此為一種有用的抗潰癌 劑。更廣泛地說，奥美拉唾可用來防止及治療哺乳類（特 別是人類）的胃酸相關疾病。

奧美拉唑是一種亞楓及鏡像化合物，其中硫原子為鏡像 中心，因此，奥美拉唑為其兩種對掌異構體（R )-及（S )(即 (R)-奧美拉σ坐及（S )-奧美拉唾）的消旋混合物。奥美拉嗤 之對掌異構體的絕對構形已經由對一種非鹽形式之（+ )-對 掌異構體之Ν -烷化衍生物進行X光研究而得知。 該非鹽形式之（+ )-對掌異構體及非鹽形式之（-）-對掌異 構體分別具有R及S構形。W0 94/ 279 88揭示測量上述對掌 異構體之旋光性的條件。

第5頁 1269795 五、發明說明（2) W0 9 4/279 88揭示奥美拉唑之單-對掌異構體的某些鹽類 及其製法’這些化合物具改良的藥物動力及代謝性質，而 賦予改良的治療模式（p r 〇 f i 1 e )，如個體差異較低。 W0 96/02535揭示一種製備奧美拉唑之單-對掌異構體及 其結構相關化合物及鹽之方法。UO 9 6/ 0 1 623揭示一種包 含（R ) _及（S )-奥美拉唑之鎂鹽之醫藥劑型。

WO 98/54171揭示一種製備（S) -奧美拉唑之鎂鹽之三水 合物之方法，其中（S )-奥美拉唑之鉀鹽被用作中間物。根 據先前技藝所述，（S) -奥美拉唑之鉀鹽結晶成一種曱醇溶 劑合物。 (S)-奥美拉唑之某些鹽如鉀鹽因其内因性特質（諸如高 安定性及在水中的高溶解度）通常為適合靜脈注射之化合 物，然而曱醇溶劑合物並不適合靜脈注射，因為合併注射 甲酵會導致被注射者死亡，因此需要一種不含曱醇的（S)-與美拉唑鉀鹽。 在後文中，本發明之新穎（S)-奥美拉唑鉀鹽被稱為（S)-與美拉唑鉀鹽B型，而按照W 〇 9 8 / 5 4 1 7 1之（s )-奧美拉唑鉀 鹽之先前技藝形式被稱為（S)-奥美拉唑鉀鹽A型。

圖式之簡要說明 圖1為根據本發明製備之（S)-奧美拉唑之鉀鹽B型的X光 粉末繞射光譜。 圖2為根據w〇 9 8 / 5 4 1 7 1實例2製備之（S )—奥美拉唑之鉀 獴A塑的X光粉末繞射光譜。 發明之說明

第6頁 1269795 五、發明說明（3) 令人驚訝地發現⑻-奥美拉唑鉀鹽具多種不同結構，本 發明之目的為提供一種非常純的（s)_奥美拉唑之鉀鹽6 型 〇 (S)-奥美拉唑鉀鹽B型因其為水合物形式而較先前已知 之\型（甲醇溶劑合物）為佳，（s)_奥美拉唾鉀鹽6型特別適 合靜脈注射，（S )-奥美拉唑鉀鹽β型之另一特徵為結晶 形，以高度結晶為較佳。 ~ ° 根據本發明得到之（S)-奥美拉唑鉀鹽β型實質上不含（s) -奥美拉唑鉀鹽之其他形式，諸如先前技藝所述之八聖。根 據本發明得到之（S) -奥美拉唑鉀鹽B型亦實質不含-奧 美拉°坐鉀鹽。 、 (S)-奥美拉唑鉀鹽B型特性由X光粉末繞射光譜中之主峰 位置及強度決疋’亦可由習用遠紅外線光譜決定。（S) 一奧 吳拉唾鉀鹽之任何其他形式皆未顯示此等特性，因此得以 車·^易辨別（S ) _奥美拉唑鉀鹽B型及其他先前技藝所述之（s) 类美拉唾鉀鹽之結晶形式。所謂，，任何形式，，係指無水 物臨水合物、溶劑合物、非晶形及多晶形。（S)-奧美拉嗅 ，鹽^任何形式之例子非限定性地包括無水物、單水合 勿 水5物、倍半水合物、三水合物、醇化物如曱醇化

物及乙醇化必7、& A 4化物、非晶形及多晶形。 $)六美拉°坐鉀鹽B型亦可以單位晶胞確定其特性。 再者’本發明提供一種製備（S) -奧美拉唑之鉀鹽Β梨的 括將（S)—奥美拉唑在曱苯或二氣曱烷中，藉用鉀 "、兮如氣氧化钟或曱醇鉀處理而轉變成對應的鉀鹽，繼而

苐7頁 1269795 五、發明說明（4) 將形成的鹽單離。 舉例來說，本方法所使用之粗製（s)-奧美拉唑，如先前 技藝（見W0 9 8/ 5 4 1 7 1 )所述，可藉使用氧化劑及不對稱鈦 錯合物，在有機溶劑諸如曱苯或二氣曱烷中（視需要尚可 存在鹼），將5-甲氧基-2-[[ (4-曱氧基-3, 5 -二甲基-2 -吡 啶基）-甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑氧化（S) -奧美拉唑而 製備。 根據本發明（S )-奧美拉唑之鉀鹽B型可以X光粉末繞射 (一種已知科技）分析其特徵而與先前已知的A型區別，另 一種適合分析並辨別（S)-奥美拉唑之鉀鹽B型的技術為習 用之遠紅外線。 (S) -奧美拉唑之鉀鹽B型的含水量可由熱重分析（一種已 知技術）測定。 (S)-奥美拉唑之鉀鹽B型為有效的胃酸分泌抑制劑，亦 為有效的抗潰瘍劑。更廣泛言之，其可用於治療浦乳類 (特別是人類）中與胃酸相關之疾病，如逆流性食道炎、胃 炎、十二指腸炎、胃潰瘍及十二指腸潰瘍。再者，它亦可 用來治療其他需抑制胃酸之腸胃道異常，如服用非類固醇 抗發炎藥（N S A I D )之病患、非潰瘍性消化不良病患、徵候 性胃暨食道逆流性疾病患者及胃癌病患。（S)-奥美拉吐之 鉀鹽B型亦可用於在加護狀態之病患、急性上腸胃道出血 病患、術前及術後防止胃酸之吸入、治療壓力性潰瘍，另 外，（S )-奥美拉σ坐之_鹽B型可用於治療乾癣、螺旋菌感 染及其相關疾病。（S)-奧美拉。坐之舒鹽Β型亦可治療哺乳

1269795 五、發明說明（5) 類（包括人類）之發炎症狀。 可以採用任何適當的投藥途徑以提供病患有效劑量之本 發明（S )-奧美拉唑之鉀鹽B型。舉例言之，可以使用供口 服或腸道外投與等之調配物。劑型包括膠囊劑、旋劑、分 散體、懸浮液及類似劑型。（S)-奧美拉唑之鉀鹽B型因高 度溶於水而特別適用於供腸道外投與（如靜脈注射）之調配 物。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包括（S)-奥美拉唑之 鉀鹽B型（作為有效成分），以及在醫藥上可接受的載體、 稀釋劑、賦形劑或其他具療效成分。包含其他治療成分之 組合物特別適合治療螺旋菌感染；本發明亦提供（S)-奧美 拉唑之鉀鹽B型在製造胃酸相關疾病之治療藥劑上之用途 以及一種治療胃酸相關疾病之方法，該法包含將治療有效 劑量之（S )-奧美拉唑之鉀鹽B型投與罹患該疾病之病人。 本發明組合物包括適合供口服或腸道外投與之組合物。 該等組合物可以單位劑量形式供應，並可藉藥學界已知之 任何方法製備。 於實施本發明時，在任何病例中，（S)-奥美拉唑之鉀鹽 B型之最適當投與途徑以及治療劑量之大小視欲治療疾病 的本質及嚴重度決定。劑量及給藥頻率亦根據病患年齡、 體重及反應而定。佐林傑艾莉森（Zollinger-Ellison)症 候群病患則可能有特殊之需要（如：比一般病患更高之劑 量），而幼童、肝病病患及長期治療病患通常只需比一般 更低之劑量。因此，在某些情況下亦可能需要使用在下述

1269795 五、發明說明（6) 劑量範圍以外之劑量。此較高及較低之劑量屬於本發明範 圍之内。 一般來說，合適劑量為5毫克至1 2 0毫克（全天劑量），可 一次或等分成數劑投與，較佳之劑量範圍為5毫克至1 0 0毫 克，以1 0毫克至8 0毫克為更佳。靜脈注射及口服之合適劑 量為20毫克至40毫克。 本發明化合物可作為活性成份而與藥用載劑按照習用技 術組合。特別適當之口服調配物被記載於WO 9 6 / 0 1 6 2 3及 EP 247 983，其之全部揭示内容被納入本文以供參考。

亦可使用組合療法，其包含以分開劑型供應之（S )-奥美 拉唑之鉀鹽B型及其他活性成分。該其他活性成分包括抗 菌化合物、非類固醇抗發炎劑、制酸劑、海藻酸鹽及原動 劑（p r 〇 k i n e t i c agents ) o 下列實例將進一步說明本發明化合物，即（S )-奧美拉唑 鉀鹽B型之製備，但並非意欲限定如前文及後文申請專利 範圍所界定之發明範圍。 實例 (S) -奥美拉唑之鉀鹽B型

在5-曱氧基-2-[[(4-曱氧基-3，5-二曱基-2-〇比咬基）-曱 基]硫基]-1H -苯并咪唑（67毫莫耳）之曱苯溶液（4克/毫升 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基）-曱基] 硫基]-1H-苯并咪唑）中，在5 0 °C加入水（0· 9毫莫耳）及 D -)酒石酸二乙酯（1 4毫莫耳）。攪拌2 0分鐘後，加入異 丙氧化鈦（I V )( 6 . 5毫莫耳）並攪拌溶液約5 0分鐘。使反應 1269795 五、發明說明（7) 混合物冷卻至35 °C，加入N，N_二異丙基乙胺（10毫莫耳）。 在該溶液中加入異丙基苯過氧化氫（74毫莫耳），同時將溫 度保持在約3 5 t。 3小時後，反應混合物用曱苯稀釋（2克/毫升5 -曱氧基 -2-[[(4-曱氧基-3，5-二曱基-2-〇比咬基）-曱基]硫基]-111-苯并咪唑），並加入曱氧化鉀（2 6毫莫耳）混於甲苯之漿液 (3克/毫升KOMe)。 過濾及整夜乾燥（3 6 °C，真空）所得結晶，產生0 . 7 2克 (1.9毫莫耳；相對於KOMe為7%)。

以卡爾-費雪（K a r 1 - F i s c h e r )滴定法及G C分別測得之溶 劑含量（重量百分比）如下： 水 3.4 曱醇 0.0 1 熱重分析（TGA) 晶格含有約2重量百分比之水（即0 . 5 H2 0/ ( S )-奧美拉唑 之鉀鹽B型分子） X光粉末繞射光譜（XRD) 產物之X光粉末繞射光譜（以CuK 射線在2 Θ從1至40 度測量）顯示下列峰值特徵表：

第11頁 1269795 五、發明說明（8) d傾埃] 強度 9.6 很強 8.0 強 7.9 強 7.5 弱 7.3 弱 7.2 很強 5.9 強 5.6 強 5.2 強 5.1 很強 4.88 II 4.83 II 4.71 ϋ 4.67 弱 4.55 中 4.49 強 4.39 強 4.15 弱 d値[埃] 強度 4.10 弱 3.95 弱 3.74 很強 3.67 中 3.58 強 3.55 中 3.47 強 3.40 弱 3.27 強 3.20 中 3.15 中 3.10 II 3.03 弱 2.98 中 2.87 •中 2.85 中 2.38 中 2.30 弱

此外為清晰起見，略去繞射圖中少數弱峰。

從（S )-奥美拉唑之鉀鹽B型繞射圖得到峰值（以布拉格 (Bragg )公式及強度求得之d值表示）。相對強度較不可 靠，而以下列定義取代數值： 相對強度百分比 定義 2 5 - 1 0 0 非常強

第12頁 1269795

第13頁

Claims (1)

1269795 案號89100451 年〇月 日 六、申請專利範圍 j補充 1. 一種（S) -奥美拉唑之鉀鹽Β型，其中諸… 合物形式，t J- 丨公告衣: 其X光粉末繞射圖實質上顯示下列d值 d衝埃] 強度 9.6 很強 8.0 強 7.9 強 7.5 弱 7.3 弱 7.2 很強 5.9 強 5.6 強 5.2 強 5.1 很強 4.88 弱 4.83 弱 4.71 弱 4.67 弱 4.55 中 4.49 強 4.39 強 4.15 弱 d値[埃] 強度 4.10 弱 3.95 弱 3.74 很強 3.67 中 3.58 強 3.55 中 3.47 強 3.40 弱 3.27 強 3.20 中 3.15 中 3.10 弱 3.03 弱 2.98 中 2.87 中 2.85 中 2.38 中 2.30 弱

O:\62\62251-940701.ptc 第15頁 1269795 ^ _案號89100451 年〇月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 2 .根據申請專利範圍第1項之（S )-奥美拉唑之鉀鹽Β型， 其特徵為其係結晶形。 3. —種製備根據申請專利範圍第1至2項中任一項之（S)-奥美拉唑之鉀鹽Β型之方法，其包含將（S) -奥美拉唑在甲 苯或二氯曱烷中，藉用鉀源諸如氫氧化鉀或曱醇鉀處理而 轉變成對應的钾鹽，繼而分離形成之鹽。 4. 根據申請專利範圍第3項之方法，其包含利用氧化劑 及不對稱鈦錯合物，將5-曱氧基- 2-[[(4-甲氧基-3, 5 -二 甲基-2-吡啶基）-曱基]硫基]- 1 Η-苯并咪唑在有機溶劑諸 如曱苯或二氣甲烷中氧化，視需要可存在鹼，以使其轉變 成（S )-奥美拉唑之額外步驟。 5 . —種用於腸胃道異常之治療之醫藥組合物，其包含根 據申請專利範圍第1至2項中任一項之（S)-奥美拉唑之鉀鹽 Β型，且其與醫藥上可接受之賦形劑混合。 6 . —種適合靜脈注射之用於腸胃道異常之治療之醫藥組 合物，其包含根據申請專利範圍第1至2項中任一項之（S)-奥美拉唑之鉀鹽Β型，且其與醫藥上可接受之賦形劑混 合。 7 . —種根據申請專利範圍第1至2項中任一項之（S)-奥美 拉唑之鉀鹽Β型於製造腸胃道異常之治療之藥劑中作為活 性成份之用途。 8 . —種根據申請專利範圍第1至2項中任一項之（S)-奥美 拉唑之鉀鹽Β型於製造供靜脈注射之用於腸胃道異常之治 療之醫藥組合物之用途。

O:\62\62251-940701.ptc 第16頁