TWI261054B

TWI261054B - Process for the preparation of 1,3-disubstituted 2-nitroguanidines

Info

Publication number: TWI261054B
Application number: TW089127310A
Authority: TW
Inventors: Kai Van Laak; Wolfram Sirges; Detlef Wollweber
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2006-09-01
Also published as: CA2394611A1; KR100792810B1; ES2223624T3; HU230147B1; DE19961604A1; HUP0300192A3; CN1411451A; DE50007410D1; ZA200203983B; KR20020058049A; BR0016521A; DK1242390T3; WO2001046160A1; IL149748A; JP4463461B2; EP1242390A1; HUP0300192A2; ATE273289T1; IL149748A0; JP2003518105A

Description

1 五、發明說明（之新目關於—種用於製備u·雙取代之2-磺基_ ep_a-o 483 〇62揭示一種用於製備l s雙取代之以基，類之方法。彼等雜由將對應的2_魏亞胺基⑴ 三氮雜環己烧水解罐得。鱗水解在祕性無機酸類’ 有機酸類的存在下進行為較佳。此方法之缺點在於長的反應時間以及次級產物的形成，其可造成有須要將所需的終產物進行複雜的洗淨操作。此外，如眾所知，其係於水性、強酸類的存在下進行，故須考慮到要保護，如反應器免於受侵韻的大量花費。申請案 JP 03 291 267、JP 10067766 以及 JP 10147580 則係相關於類似的方法。本發明之目的在於提供一種用於雙取代之硝基胍類之改良製法。本發明提供一種用於式(I)化合物之製法

R

I (I)

Het——CH—NH \ ON—N〇。

2 / 2 R—NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R1為氫或烧基， R2為氫、烷基、環烷基或-CH2r3， R3為烯基、炔基、或芳基或雜芳基，其各別可視I 要而經取代，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261054 A7 B7 五、發明說明（

Het 為未經取代或經取代之芳麵轉她雙環性雜環基團，較佳係獲自以τι 早艰或 \八 \,Ν、 \ ι卜系列者、rr 、ι\Γ

Ν

Ν- Ν-

Ν-

Ν

〇 .Ν

s* ,Ν 其特徵在於將式(II)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R——ChHHet

R—N />=N-N〇 ^-N I ，R 2 (Π) _ 其中 R1、R2和Het係如上所定義，且 R4為烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜環烷基，其各別可視需要而未經取代或經取代，在稀釋劑的存在或不存在下，與無水氣化氫或一種或更多種可產生氣化氫之化合物反應。式(I)化合物亦可為雙鍵異構物形式，如-N=C(2)鍵以及為彼等互變異構形式（式la、lb): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7

1261054 五、發明說明（）

R NH 一 CH-Het O.N-NH-

NH l2 R (la)

〇0N—NH < R1 rNH—CH**Het N l2 R2 (lb) 因此，式(I)意指其亦可包括對應的雙鍵異構物及式(Ia) 和(lb)。令人驚奇地，根據本發明之方法，可選擇性生產並具有高產率’且在溫和反應條件中，待經短的反應時間後，可獲得純的式⑴終產物。例如，使用1-(2-氣噻唑-5·基甲基>2_硝基_亞胺基_5_ 下基-3-甲基-1，3,5-二氮雜環己燒作為起始物質，根據本發明，該方法之過程係可經由底下之方程式所表示：

CH

CI S

HCI

CI

CH^JH NHCH3 S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 (9)

Toluol

N NO 2 CH。 -•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據本發明，用於該方法中所需作為起始物質之化合物，一般係經由式(II)所定義。較佳之取代基以及上述與底下式中所列基團之範圍係說明如下： R1較佳為氫或CrCr烷基， R2較佳為氫、crc6_烷基、CrC：6_環燒基或指〆，本紙張尺度·+ 0目家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公 1261054 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（4) R3較佳為C2-Cr烯基、CrC5-炔基、笨基、氰基苯基、硝苯基、具有1至3個鹵素原子之鹵苯基、經cvc3-烷基所取代之苯基、具有1至7個鹵素原子之CrC3-鹵烷基、CrC3-烷氧基或具有1至7個彘素原子之 CrC3-鹵烷氧基、3-吡啶基、5噻唑基、或經選自Cr Cr烷基、具有1至7個鹵素原子之CrCr鹵烷基、環丙基、i基環丙基、C2-C3-烯基、CrCr炔基、Cr C3-烷氧基、具有1至4個鹵素原子之CrC3-鹵烯基、具有1至3個由素原子之C2-C3-齒炔基、具有1至7 個彘素原子之（^(：3-_烷氧基、CrCr烷硫基、具有 1至7個鹵素原子之CrC3-i烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、齒烯丙氡基、鹵烯丙硫基、#素、氰基以及硝基基團中之一至二個（較佳為一個）取代基所取代之5-噻唑基；或經選自具有1 至7個鹵素原子之Ci-Cf鹵燒基、環丙基、鹵環丙基、 C2-C3-婦基、C2-C3-快基、具有1至4個產素原子之 C2_C3-鹵烯基、具有1至3個鹵素原子之C2-C3-S炔基、具有1至7個鹵素原子iCrCr彘烷氧基、crcv 烷硫基、具有1至7個鹵素原子之（VCV鹵烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、快丙硫基、齒烯丙氧基、i烯丙硫基、氰基、硝基、CrC3_烷基、CrC3-烷氧基以及南素基團中之一至四個（較佳為一個）取代基所取代之3-吼咬基， Het較佳為未經取代或經取代之芳族或非芳族性、單環或 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 言 Γ 1261054 A7 B7 五、發明說明（雙環性雜環基團，較佳係選自底下系列者

N-

N

\ 、cr l N- il

II IL /N 、S，、cr 其，亦視雜環形式而定，可含有一或二個選自具有從 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1至7個鹵素原子之CrC3-鹵烷基、環丙基、鹵環丙基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、具有從1至4個鹵素原子之CrC3-鹵烯基、具有從1至3個齒素原子之 C2-C3-鹵炔基、具有從1至7個鹵素原子之CVC3-鹵烷氧基、CVCV烷硫基、具有從1至7個鹵素原子之 cvcv鹵烧硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、ώ烯丙氧基、ώ稀丙硫基、氰基、靖基、 crc3-烷基、crcr烷氧基以及i素基團之取代基。較佳為crc1(r烷基、c3-c6-環烷基、經1至6個選自鹵素、經基、CrC4-烧氧基、具有1至9個鹵素原子之crc4•鹵烷氧基、二-(crc4-烷基)-胺基及crc5-烷氧基羰基基團所取代之CrCnr烷基、經1至4個選自CrC4-烧基系列和函素基團所取代之C3-C6-環烧基、苯基、笨甲基、或經選自鹵素、cvc4-烷基、具有1至9個鹵素原子之CrC4-鹵烷基、CrC4-烷氧基、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261054 A7 B7 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 具有1至9個鹵素原子之crc4-鹵烷氧基、crc4-烷硫基、硝基或氰基、或雜環基甲基基團中1至3環取代基所取代之苯基或节基，其中雜環基為未飽和或飽和5-或6-員雜環，其係具有選自氮、氧和硫系列中之一或二個（較佳為一個）雜原子（特別是呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基或吡啶基）， R1特別較佳為氫、甲基、乙基、正-或異-丙基， R2特別較佳為氫、甲基、乙基、正-丙基、異-丙基或正-丁基、環丙基、環戊基、環己基或-CH2-R3，經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R3特別較佳為C2_C5-烯基、C2-C5-炔基、苯基、氰基苯基、硝苯基、具有1至3個鹵素原子之i苯基、經cvc3-烷基所取代之苯基、具有1至7個豳素原子之CVC3-鹵烧基燒氧基或具有1至7個鹵素原子之 CrC3-鹵烷氧基、3-吡啶基、5噻唑基、或經選自Cr C3-烷基、具有1至7個鹵素原子之CVCV鹵烷基、環丙基、A基環丙基、c2_c3-烯基、C2_Cr炔基、CV Cr烷氧基、具有1至4個鹵素原子之烯基、具有1至3個齒素原子之CrC3-鹵炔基、具有1至7 個鹵素原子之CrC3-鹵烷氧基、CrC3-烷硫基、具有 1至7個齒素原子之CVCV鹵燒硫基、烯丙氧基、快丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、#烯丙氧基、鹵烯丙硫基、齒素、氰基或硝基基團中之一至二個（較佳為一個）取代基所取代之5-噻唑基；或經選自具有1 至7個鹵素原子之CrC3_鹵烷基、環丙基、鹵環丙基、 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261054 A7 B7 五、發明說明（7 ) C2_C3_烯基、Crc3-炔基、具有1至4個齒素原子之 C2-C3·鹵烯基、具有1至3個鹵素原子之c2-C3-鹵炔基、具有1至7個鹵素原子之CrCr鹵烷氧基、CrC3-烷硫基、具有從1至7個齒素原子之Ci-Cr _烷硫基、稀丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、齒嫦丙氧基、鹵稀丙硫基、氰基、硝基、crcr、j^基、crc3-烧氧基或函素基團中之一至二（較佳為一個）取代基所取代之3-吡啶基，

Het特別較佳為選自底下系列之未經取代或單或雙取代 (較佳為單取代）雜環基團 II-----------裝, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中’取代基係選自氟、氣、溴、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基系列。 R特別較佳為較佳為crcv烷基，視需要經南素（特別 .. --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261054

經濟部中央標準局員工消費合作社印製是氟或氣）所取代、或C3-C6_環燒基、苯基、苯基_crc4_ 烷基或雜環曱基，其各別可經鹵素（特別是氟或氯）或Crc4-燒基所取代，其中雜環基加喔]為未飽和或飽和5-或6-員雜環，其係具有選自氮、氧和硫系列中之一或更多個雜原子（特別是噻吩基、吡啶基、 σ夫喃基或四氫呋喃基）。 Ri非常特別較佳為氫、甲基或乙基， ^ 非常特別較佳為氫、甲基、乙基、正_丙基、異_丙基、 3正-丁基、環丙基、環戊基、環己基或基團-CH2_R3， R非常特別較佳為cvcr烯基、c2，c3_炔基、苯基、氰本基、石肖笨基、具有1至3個鹵素原子之鹵苯基、經烷基所取代之笨基、具有1至7個函素原子之 Crcr鹵烷基、CrC3-烷氧基或具有1至7個鹵素原子之crc3-鹵燒氧基、3-吼咬基、5嗔峻基、或各經 ^自CrC3_燒基、具有1至7個_素原子之CrC3_鹵燒基、CrCr烷氧基、具有1至7個鹵素原子之CrC3-幽燒氧基、CrCr燒硫基、具有1至7個鹵素原子之鹵烷硫基、鹵素、氰基或硝基基團中之一或二個C較佳為一個）取代基所取代之5-噻唑基或3_吡啶基， R 非常特別較佳為crc4-烷基、環丙基、環戊基或環己基、羥4素所取代之CVCV烷基、各例中經選自甲基、乙基、氟和氯系列中之1或2個基團所取代之CrCV 1 哀燒基，為苯基、苄基或於苯基、苄基、呋喃基甲基' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本装. 訂線 ______10_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） 9 9五、發明說明（四虱吱喃基尹基、塞吩基尹基或σ比咬基p基各例中經 k自甲基、乙基、氟和氣基團中1或2個環取代基所取代，

Het非常特別較佳為噻唑基、吡啶基或四氫呋喃基，其各別可為未經取代或單或二取代（特別是單取代），該等取代基係選自氟、氯、甲基及甲氧基系列，於此等定義中，除非另有說明，鹵素（原子）為F、

Cj、Br、I，較佳為F、α、Br，特別較佳為F、〇。 R非常特別較佳為氫、甲基或乙基，尤其是氩， R2非常特別較佳為氳、甲基、乙基、正-丙基、環丙基、環戊基、烯丙基、炔丙基或對-氣苄甲基，尤其是甲基， ' R非常特別較佳為甲基、乙基、正-丙基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、苄基或四氫呋喃基甲基，

Het非常特別較佳為底下基團之一

用於根據本發明方法中之特別較佳起始物質係式㈣

本紐尺度姻悄®家¥^(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261054 A7 B7 五、發明說明（其中 R4為甲基、乙基、環丙基、環戊基、午基或四氮吱喃基曱基，彼等中，依序較佳者為曱基、絲及四氫吱喃基甲基。用於根據本發明方法中之特別較佳起始物質係式(IIb) 和(lie)化合物

CH, - ------------裝- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R4係如式(Ila)化合物所定義。當使用式(Ila)化合物時，根據本發明方法之終產物為底下之化合物

\ n〇2 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） --線· 1261054 A7 五、發明說明（U) 當使用式(lib)化合物時，則為底下之化合物

以及當使用式(lie)化合物時，則為底下之化合物

上述基團定義以及通用術語之解釋或較佳範圍中之出示者可依需要，即，亦可為代表性範圍與較佳範圍間及相組合。彼等可應用至終產物且亦可應用至先質和中間物。在本文中，術語烷基亦意指為具分支之異構物，如對應C4-烷基之第三-丁基。給定作為具有上述根據本發明方法中給定較佳意義組合之式(II)化合物係較佳者。 " 給疋作為具有上述根據本發明方法中給定特別較佳意義組合之式(II)化合物係特別較佳者。給定作為具有上述根據本發明方法中給定非常特別較佳意義組合之式(II)化合物係非常特別較佳者。式(II)之起始物質為已知或可經由已知方法製備（參考 ΕΡ-Α-0 483 062、JP-03 291 267、ΕΡ-Α-0 483 055、EP-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261054 A7

五、發明說明（） A-0 428 941、ΕΡ-Α-0 386 565、WO 98/42690)。根據本發明之方法係經由將式(II)化合物與無水氣化氫或仔以產生乳化氫之化合物，於質子性溶劑，特別是醇類或羧酸類中進行反應而完成。知以產生氯化氫之化合物係包括，例如，諸如酿基氣類’特別是式(III)化合物（A群）： r5-c〆

Cl (ΠΙ) 其中 R5為境基、環烷基、芳基、芳烷基或雜環烷基，其各別可經取代。 R5較佳為crc1(r烷基、crc1(r環烷基、芳基-crc4-烷基、特別是苯基-crc4-烷基，其各別為單或多取代，其中適宜之取代基為OH、SH、_素、Crc6-烧氧基、燒硫基、crC6_燒基及芳基，特別是苯基，或為雜環基甲基，其中雜環基為未飽和或飽和5_或6-員雜環，其係具有選自氮、氧和硫系列中之一或二個經濟部智慧財產局員 (較佳為一個）雜原子，特別是吱喃基、四氫吱喃基、 σ 塞吩基或吼咬基。日於本文中，鹵素（原子）較佳為F、C卜Br、I，特 1是F、C1、Br，且尤其為F、〇。特別較佳為crc4-燒基、crc6-環燒基、辛基或苯乙基，其各別可經單取代或五取代（較佳為單取代之三 1261054 Α7 ____ Β7 五、發明說明（13) 取代，特別較佳為單取代或二取代），其中適宜之取代基為OH、Cl、Br、F、CVCr烷氧基、CrC4-烷硫基、CrC4_燒基及芳基，特別是苯基；或為雜環基甲基，其中雜環基為，特別是呋喃基、四氮呋喃基、噻吩基或吡啶基。 R5非常特別較佳為欲行反應之式(η)化合物之代表性基團R4或選自苄基、HO-CH2_CH2-、正-己基或環己基系列之基團。式(ΠΙ)化合物為已知並為商業可得或可經已知之方法而立即製備得。得以產生氣化氫之化合物亦包括（B群）：反應性非金屬及金屬氣化物，以及反應性非金屬和金屬氣氧化物，較隹為三氯化硼、三氣化鋁、四氣化矽、草醯氣、三氣矽烷、三氣化磷、五氣化磷、三氣氧化磷、二氣化硫、四氣化鈇、三氣化鈦、三氣恤、三氣氧化叙(V)、亞硫釀氣以及績醯氣，特別較佳為氣化鋁、三氣化磷、五氣化峨、二氣氧化碟、亞硫醯氣、確醯氣以及草醯氣，非常特別較佳為亞硫醯氣、磺醯氣、三氣氧化磷以及草醯氣。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B群化合物為已知化合物，其係商業可得或可經已知方式製備得。 '' 根據本發明之方法，視需要，可在稀釋劑的存在下進行0 當使用氣化氫時，適當的稀釋劑為有機子性―例如甲醇、乙醇、正·丙醇、異·丙醇欧正質 15 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 1261054 A7 B7 五、發明說明（14) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製丁醇或異-丁醇，以及極性非質子性溶劑，例如丙_、乙腈以及醋酸酯（如乙酸乙酯）、醚類和環狀醚類，例如二乙醚、二異丁基醚、THF、二哼烷，或非極性溶劑，例如烴類’諸如苯、甲笨或二甲苯，齒化烴類，例如二氣甲燒、氣仿、四氣甲烷、氣苯或鄰-二氣苯。亦可能使用該等稀釋劑之混合物。當使用(A)或(B)群化合物時，適當之稀釋劑為極性、質子性溶劑，例如醇類或羧酸類。特別適當者為醇類，尤其是甲醇、乙醇、正-丙醇、異-丙純、正-丁醇、異_丁醇。將另外的稀釋劑加入反應混合物中為有利的。適當的溶劑為醚類，例如二丁基醚、THF、二噚烷、乙二醇二甲醚或二乙二醇二▼醚，以及烴類，例如苯、甲苯或二甲苯，鹵化烴類，例如二氣甲烷、氣仿、四氣甲烷、氣苯或鄰_ 二氣苯’腈類，例如乙腈，羧酯類，如乙酸乙酯，抑或酮類’如丙酮或甲基異丙基酮。亦可使用該等稀釋劑之混合物。根據本發明之方法，一般係在溫度介於〇°C至200°C 間，較佳為介於40°C至150°C間進行。本方法較佳係在大氣壓力下，且特別是在低沸稀釋劑之情形中進行，其可視需要於增壓條件下進行。無水氣化氫及式(III)化合物或B群，一般所使用之莫耳比率係以式(H)起始化合物為根據，從〇 5 : 1至10 : 1，較佳為1 : 1至5 : 1。 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝~ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨線 1261054 A7 ___________ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（15) 一般進行本反應係經由將式(π)之起始物質，及氣化氫或式(III)或(IV)化合物，視需要於稀釋劑及視需要於溶劑中，加熱至所需之溫度。亦可能於反應過程中，連績計量氣化氫或式(III)或B群化合物。待經冷卻後，欲製備時，可視需要將水加入，並視需要將混合物蒸發後，將終產物單離，如經由過濾或萃取。本反應較佳係在稀釋劑中進行，其中，當冷卻反應混合物時，終產物可直接結晶出並以簡單的方法，如過濾單離。用於此目的之適當溶劑為醇類，特別是甲醇、乙醇、丙醇、異·丙純、正-丁醇、第二_丁醇。當反應完成時’亦可於無水中處理該反應混合物，若適當可將稀釋劑及若適當將溶劑蒸餾出，並因而萃取出殘餘物，其係仍可具有相當的萃取劑。適當的萃取劑為，例如，對於終產物為惰性之所有溶劑，且該終產物可充分溶解於其之中。其實例係包括脂族烴類，如正_戊烷、正-己烷、環己烷，由化脂族烴類，如二氣甲烷或氣仿，芳族烴類，如笨、甲苯或二甲苯，齒化芳族烴類，如氣苯或鄰_二氣苯，或其他醚類，例如，諸如甲基第三丁基醚。視需要待經蒸發出萃取劑後，將終產物結晶出，並可經過濾、而單離，或若需要，將萃取物完全或實質上完全移除，並將該殘餘物，如經由結晶作用而純化。根據本發明所製備之式①化合物係有用於害蟲控制中之活性成份。特別是，式(I)化合物係適合於控制農業中 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線· 1261054 A7 B7 16 五、發明說明（）有用及美化用植物，尤其是森林中棉花、蔬菜及水果的種植中所接觸之昆蟲及蛛形類，儲藏產物和物質以及衛生部份，特別是寵物及有用動物之保護（參見ΕΡ-Α-0 376 279、 ΕΡ·Α-0 375 907、ΕΡ-Α-0 383 091)。實施例實施例1 1-(2-氣嗔嗤-5-基甲基)-2-確基-3_甲基脈之製備 CI—"丫 N—ch3

〇_ a)將19.2克之1-(2-氣噻唑-5-基甲基)-2_硝基-亞胺基_5-苄基-3-甲基-1，3,5-三氮雜環己烷

〇_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶解於100毫升無水曱苯中，並於65。(：下將乾HC1 氣體通入。然後將此混合物於65°C下攪拌五小時，並經過濾將產物單離。然後乾燥結晶物。產量：16.2克，純度(HPLC) : 75°/❶，選擇性19〇/〇 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261054 A7 B7 五、發明說明（Π) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將粗產物於50 C下與50毫升之丁醇攪拌，並於25¾ 下將該固體濾出並乾燥。產量·· 10.5 克，純度(HPLC) : 98% 根據其層析和光譜數據，此產物與經由另外途徑獲得之真正的1_(2_氣嗔嗤-5-基甲基)-2-石肖基-3-甲基胍樣品為同一種。 b) 將19·2克之1-(2_氣噻唑-5-基甲基)_2_礦基·亞胺基_5_ 苄基-3-甲基-1，3,5-三氮雜環己烧溶解於1〇〇毫升無水丙酮中，並於20°C下將乾HC1氣體通入。然後將此混合物於20°C下攪拌五小時，並經過遽將產物單離。然後乾燥結晶物。產量：19.8克，純度(HPLC) ·· 62%，選擇性：99% c) 將19.2克之1_(2_氣噻唑-5_基甲基)_2_硝基·亞胺基_5_ 苄基各甲基三氮雜環己烷溶解於1〇〇毫升無水乙酸乙酯中，並於65t下將乾HC1氣體通入。然後將此混合物於65°C下攪拌五小時，並經過濾將產物單離。然後乾燥結晶物。產量：16.5克，純度(HPLC) : 75%，選擇性：99% d) 將19·2克之1-(2-氣嗔唾-5_基甲基)-2-石肖基-亞胺基_5_ 苄基-3-甲基-1，3,5-三氮雜環己烷溶解於100毫升無水甲醇中，並於20°C下將乾HC1氣體通入。然後將此混合物於20°C下攪拌一小時，並經過濾將產物單離。然後乾燥結晶物。產量：14.8克，純度(HPLC) ·· 79%，選擇性：91% 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------裝^|丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i線· 1261054 A7 B7 _--- — 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e) 將19.2克之1-(2-氣噻唑-5-基甲基)-2-墙基-亞胺基_5_ 苄基-3-甲基-1，3,5-三氮雜環己烷溶解於100毫升無水甲醇中。於40°C下，將5.1克乙醯氣逐滴加入超過2〇分鐘，並將此混合物於40°C下攪拌三又半小時。將結果懸浮液冷卻至〇-5°C，並經過濾將產物單離。然後乾燥結晶物。產量：11.1 克，純度(HPLC) : 99% f) 將19.2克之1·(2-氣噻唑_5-基甲基)-2-續基-亞胺基！苄基各甲基-1，3,5-三氮雜環己烷溶解於100毫升無水甲醇中。於25t下，將7·7克亞硫醯氣逐滴加入超過 15分鐘，並將此混合物於該溫度下攪拌三小時。將結果懸浮液冷卻至0-5°C，並經過濾將產物單離。然後乾燥結晶物。產量·· 10.8 克，純度(HPLC) : 98% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g) 將19.2克之1-(2-氣噻唑-5_基甲基)冬硝基·亞胺基-5-苄基-3_甲基-1，3,5-三氮雜環己烷溶解於100毫升無水甲醇中。於25°C下，將8.3克草醯氣逐滴加入超過25 分鐘，然後並將此混合物於40°C下攪拌五小時。將結果懸浮液冷卻至0-5°C，並經過濾將產物單離。然後乾燥結晶物。產量：10·4 克，純度(HPLC) ·· 98% h) 將19.2克之1-(2-氣嗔峻_5_基甲基)-2-碗基-亞胺基苄基氺甲基-1，3,5-三氮雜環己烷溶解於100毫升無水甲醇中。於25°C下，將6.3克氣甲酸甲酯逐滴加入超 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261054

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製過】〇分鐘’然後並將此混合物於40°c下攪拌五小時。將結果懸浮液冷卻至〇_5°C，並經過濾將產物單離。然後乾燥結晶物。產量：10·9 克，純度(HPLC) ·· 98% 1)將19 2克之1-(2-氣噻唑-5-基甲基)-2-續基-亞胺基_5_ 苄基-3_甲基丄3>三氮雜環己烷溶解於1〇〇毫升無水甲醇中。於25°C下，將7·3克氣基乙醯氣逐滴加入超過10分鐘，然後並將此混合物於40°C下攪拌五小時。將結果懸浮液冷卻至〇-5°C，並經過濾將產物單離。然後乾燥結晶物。產量：10.9 克，純度(HPLC): 98% j)將19_2克之1-(2-氣嗟峻-5-基甲基)-2-硝’基-亞胺基苄基-3-甲基_1，3,5-三氮雜環己烷溶解於1〇〇毫升無水甲醇中。於25°C下，將10克三氣氧化磷逐滴加入超過30分鐘，然後並將此混合物於40°C下攪拌一小時。將結果懸浮液冷卻至〇-5°C，並經過濾將產物單離。然後乾燥結晶物。產量：9.1克，純度：97.1% 使用相似的方法，亦可獲得下列表中所給定的式(I)化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 丨線· 1261054 A7 B7 五、發明說明（盘 20 實施例Het 編號 R1 R2

H

H cr cr

H N -CH. cr

H -C2H5 ------------裝- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

H cr cr cr cr -C3HXn) 訂：

H

H <1 -C4H9(n) -CH(CH3)2 ¥

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐），線· 1261054 A7 B7 21 實施例Het 編號 R1 R2 12

Cl

H

XK-CI

13 义 d -CH^ -CHh Cl’ NT

14 义 d -CH3 -C2H5 cr N

15 义 d -CH, Cl’ NT -<] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 16

cr n -CH3 -c3h7w 7 11

8 1X

H 2 -C 5 H C2

5 3 4X T2 ΤΓ F 2 -C-C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

9 1A 20 21 cl cl cl / C21

V s. s, 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

H 1261054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製心 22五、發明說明（）皇（續）實施例Het R1編號

6 2 7 2 8 2 9 2 ο 3 α α α S. S — S — 、Ν

3 Η C Η

3 Η C

3 Η C 5 Η 3 Ηc

3 Η C 5 Η

V

2 Ηc 二 Η -C 2 Η -C 24 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [261054 A7 B7 五、發明說明（23) 盘（續）實施例編號

Het R1 R2 31

H

-CH2-C=CH 32 N-Cl—^

H -CH2-CH=CH2 33

N—Cl-A

H

-CHrC:CH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 34

H CH, 35

CHi CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

12 錢05.本 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍專利申請案第89127310號 ROC Patent Appln. No. 89127310 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件（二） Amended Claims in Chinese - Encl.(H) (民國93年3月f 日送呈） (Submitted on March ^ , 2004) 1. 一種用於製備下式化合物之方法 10

15 其特徵在於將式（Ila)化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R4為甲基、乙基、環丙基、環戊基、苄基或四氫呋喃基甲基，在一無水有機溶劑存在下，與無水氣化氫或一或多 25 種可產生氣化氫之化合物反應。2.如申請專利範圍第1項之方法，其中 R4為甲基、苄基或四氫呋喃基曱基。 -26 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89602-claim-接