TWI260983B - Compositions for treating resistance to antihypertensives and related conditions - Google Patents

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本發明係關於一種方法及藥學配 左及头子配万，其係可治療一在 不使用褪黑激素的情況 a n 抗巧血壓化合物之抗高 血壓效應具抗性之患者；一在有或無抗高血壓化合物存 在下，降低具不正常血壓節率之患者之夜晚血壓的方法; 一種可降低氫氧基皮質酮（⑽tisol)含量，並保護患者不 出現心血管疾病，及以褪黑激素來製備可達上述目的之 藥劑的方法。 發明背景： 一血壓（心臟血壓節律）每天有一定的變化模式，特徵是 夜晚會下降，到了白天則會上升。但老人、庫興氏症候 群（Cushing syndrome)患者、接受類皮質糖治療的患者、 甲狀腺缺乏症患者、中樞和/或周邊自主失調（aut〇n〇mi( dysfunction)(薛-崔格症候群（shy_Drager syndr〇me)、四 肢癱瘓、糖尿病、或神經尿毒血症等等）患者、慢性腎衰 竭患者、腎臟或心臟移植患者、充血性心臟衰竭患者、 急癲患者、睡眠呼吸暫停症候群患者、惡性高血壓患者、 系統性動脈硬化患者、加速性高血壓性器官傷害患者 (Imai，Abe et al.，Journal of Hypertension (supplement 8:S 1 25-1 3 2，1990)、及致命性家族性失眠患者（Portaluppi, Cortelli et al·，Hypertension 23:569-576，1 994)的心臟血 壓節律正常模式卻呈現相反的情形。某些高血壓患者即 使經過抗高血壓藥物治療，其夜晚的血壓仍呈現低於正 第2頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 1T----------每 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260983 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 常值的下降情況。對高血壓患者而言，這類低於正常值 的夜晚血壓下降情況一般被認為與過多的心血管併發症 有關。因此，出現這類供Μ V低於正吊值之夜晚血壓下降情況 的患者（non-dippers)，JL φ 相 一一 /、出現私的咨官傷害（1-4)的風險 也較高，而已有研究報導顯示這類女性患者較這類男性 患者更容易發展出心血管病變(5)。睡眠時正常血壓下降 機制，以及因缺乏此睡眠時血壓下降所致之生理病變之 機制，目前仍有待進一步研究才能完全明白。 類皮質糖荷爾蒙在數種身體生理功能上均扮演了非常 重要的角色。在基礎狀態時，類皮質糖荷爾蒙容許諸如 維持血壓、正常血糖、*電解質與水的平衡等數種身體 生理功能可正常進行。對人類而言，氫氧基皮質酮對維 持生命而言是不可或缺的。正常狀況下，&腎上腺釋出 之氫氧基皮質酮量是有節律性的，在清晨時其釋出量達 最大值，並於下午下降到其高峰值時的一半。在壓力狀 態下，氫氧基皮質酮量的釋出量會增加，以應付全身的 需求。但是，循環系統内持續性升高之氫氧基皮質酮量 卻會傷害免疫系統，並損害身體應付壓力及疾病的能力。 更重要的，皮質類固醇可謗發海馬迴中神經退化程序導 致記憶及認知功能受損。腦部長期曝露在皮質類固醇下， 會使其更易文到因缺血或癲癇所引發的神經退化的影響 (McEwen, Annals of the New York Academy of Science, 1994，746:1 45- 1 54)。此外，已知冠狀病患者其氫氧基皮 質酮在夜晚時的含量較同齡的健康人來得高（Brugger and 第3頁 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —1-----.j— ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（）

Herold，Biological Rhythm Research, 1 995，26.373)。亦 有人認為高血壓和尿中高量的氫氧基皮質酮有關 (Lichtenfeld，Hunt et al·, Hypertension, 3 \ . 559-74 1 99 8)，口服氫氧基皮質酮會使血壓升高，且其升高情況 呈現劑量相關模式（Kelly，Mangos et al.，ciin Exp.

Pharmacol Physiol Suppl 25 : S5 1 -6, 1998)。但從未有人提 出局氫氧基皮質嗣含量與缺乏夜晚血壓下降相關這樣的 建議。 褪黑激素係夜晚由松果腺所分泌的一種荷爾蒙，對人 類而言，其分泌量會在氫氧基皮質酮含量開始要達高學 前達到高辛。褪黑激素的製造量會隨著年齡而逐漸下降。 同時，冠狀病患者其夜晚褪黑激素的含量較同齡的健康 人來得低。但是，從未有人提出正常狀況下，褪黑激素 會影響氫氧基皮質酮分泌量這樣的建議。 非傳統性釋放褪黑激素對心血管的影響 褪黑激素，松果腺所釋出之荷爾蒙，正常狀態下是在 夜間釋放並在調節生物之日夜時差上（包含睡眠）扮演了 一些角色（Brzezinski，N Engl J Med 1 997，336:1 86-195; Penev and Zee, Ann Neurol 1 997，42:545-553) 0 褪黑激素 放鬆血管的效果也已在體外兔子冠狀動脈試驗中被觀察 i'J (Satake et al., Gen. Pharmacol., 1 99 1, 22: 21 9-22 1, and 22:1127-1133)。 老氣試驗顯示在某些動脈血管中存在有褪黑激素受 第4頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--- 1T----------. 1260983 A7 B7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 體，且其可調控老鼠血管平滑肌肉的肌肉張力（Capsoni et al., Neuroreport 1 995 6:1 346-1 348; Mahle et al.? J Bi〇 Rhythms 1 997 12:690-696)。此調控可由其放鬆血管或收 縮血管（視實驗動物種類而定）的效果獲得證實。 褪黑激素對血壓及人類心血管系統的影響非常複雜 (Lusardi et al·，Blood Press Monit 1 997, 2:99-1 03·

Cagnacci et al.5 1 998 274:335-33 8; Arangino et al.5 Am j Cardiol 1999 83:1417-1419; Terzolo et al.? J Pineal 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Research 1990 9:113-124)。對年輕、血壓正常的受測者， 連續四週，於睡眠時注射褪黑激素（5 mg)，可於24小時 内造成收縮壓下降，至於舒張壓下降的情形則只限於下 半夜，白天心跳速率有些微下降，在下半夜則有些微加 快（Lusardi et al.? Blood Press Monit 1 997，2:99-1 03) 〇 在 白天對年輕女性或男性施用褪黑激素（1 mg)，則可於施 用後90分鐘即造成收縮壓及舒張壓下降（Cagnacci et al 1 998 274:335-338; Arangino et al., Am J Cardiol 1999 83:1417-1419)。在早晨8點對已過更年期之高齡女性施 用褪黑激素則意外地發現可提高其氫氧基皮質酮含量 (Cagnacci，Soldani and Yen, J Pineal Res 22:81-85 1997) °

Terzolo等人已研究長期（2月）、低劑量（2 mg/〇s daily)、固定時間（18:00 h)施用褪黑激素，對成年男性内 分泌及心血管變化的影響（J Pineal Res，1 990 9:1 13-1 24)。治療後，發現其血清中褪黑激素平均量明顯增加， 第5頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔衣 Λ7 B7 五、發明說明（） 且心臟節律也明顯有進步。氫氧基皮質酮及睪固酮之24 小時變化模式，對氫氧基皮質酮而言，可預期其約於1 · 5 小時（不明顯）會呈現早晨高峰（acrophases)，對睪固酮而 言，可預期其約於3小時（明顯）會呈現早晨高峰。泌乳 激素模式及血清中三碘甲狀腺素及甲狀腺素的含量則沒 有變化。同樣的，黃體激素（LH)，促濾泡激素（FSH)，泌 乳激素，促甲狀腺素分泌激素（TSH)，氫氧基皮質酮，親 腎上腺皮質激素（ACTH)及醛類脂醇對以親生殖腺素釋出 激素（GNRH)、親腎上腺釋出激素（TRH)進行之刺激試驗， 親腎上腺皮質激素（A C T Η)及睪固酮對人類脈絡膜親生殖 腺素（H C G)也/又有衫響。心血管變數（即，收縮壓及舒張 壓、心跳速率）在褪黑激素治療後並沒有出現任何變化。 本發明目的之一是要降低人體中氫氧基皮質酮含量， 特別是延緩人體氫氧基皮質酮側寫模式中氫氧基皮質酮 之高峰值。本發明進一步的目的是要在沒有褪黑激素存 在下，降低對一抗高血壓藥物之抗高血壓效果具抗性之 患者的血壓，特別是降低夜晚血壓下降情況低於正常值 之患者（non-dipper)的夜晚血壓。一般相信這些目的對降 低血壓、預防中風、預防心臟因缺血受損有潛在的貢獻。 本發明的其他目的將詳述於下。 美國專利第5,700,828 ?虎描述了 一種藉由施用提黑激 素至因缺氧或缺血之哺乳動物身上來治療或降低其因缺 氧或缺血所致之腦部傷害的方法，這類因缺氧或缺血所 致的傷害被定義為因腦部欠缺血流和/或氧氣所造成的傷 第6頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公$-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----- 1T---------聲 1260983 Λ7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 害。此專利並X争、 血所致的傷害。1黑激素可預防或減輕因缺氧或缺 1 997年8月26提申之^ra # 了 -種可治療血管收縮及：國專利第5,849,338號描述 量，簡+ 4 、. "所致之生理狀沉的單一劑 及褪黑激素。該專利將、ρ 素…、葉酸、Se、 因為其提"4 素納入其配方中的原因是 些性質也將於本發明詳述素某些已知的性質之故，這 發明中广-吴國專利之全部内容以參考文獻方式併入本 發明概诚 上述目的可藉由實施本發 即為一藥藥學配方，達成，本發明目的之— 及佐劑外： ，、係包含除至少-種載劑、稀釋劑 一有效量之褪愛溆妾，甘斤 於對^ 、、、、八’、可在幾褪黑激素存在下， t對血壓化合物之抗高血壓效果具抗性之患者身 上，減輕或防止其出現高血壓症狀；及至少一種有效： (柷高血壓化合物，其係能在褪黑激素存在下，於^ 此治療之患者身上達到_抗高血壓的效果。 布 本發明亦提供一種挺黑激素的用途，其係可用來n -種藥物’該藥物係可在無褪黑激素存在下，於對—： 南血壓化合物之抗高血壓效果具抗性之患者身上，預抗 或治療其高血壓症狀；以及一種方法，其係可在無掩卩: 第7頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格^(210 X 297公 I 1 ·裝 * — — “IT4 — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 五、發明說明（ 激素存在下，於對一抗高血壓化八 、 ^ I儿口物^抗面血壓效果具 抗性之患者身上，預防或治療其高 、、’、 八N血壓症狀，孩万法包 含施用一有效量之褪黑激素到电去 』心者身上，以減輕或預防 患者出現兩血壓症狀。 依據本發明之另-目的，本發明提供一種掩黑激素的 用途，其係可用來製造一種藥物，該藥物係可確保患者 至少一種選自下列的效果，包含改善情緒及白天警戒心 (daytime vigilance)、延緩患者氫氧基皮質酮之高峰值及 潛在保護心臟不因缺受損，該藥物為一藥學配方，其 至少包含一有效量足以確保至少一種上述效應之褪黑激 素。 依據本發明之另一目的，本發明提供一種方法，其係 可確保患者至少一種選自下列的效果，包含改善情緒及 白天警戒心（daytime vigilance)、延緩患者氫氧基皮質酮 之高峰值及潛在保護心臟不因缺血受損，該方法包含在 患者身上施用一有效重足以確保至少一種上述效應之複 黑激素。 本發明「改善情緒（improvement in mood)」一詞係指 避免壓抑情緒，當褪黑激素係以傳統劑型（即，非-控制 釋放型式）施用時，其可能會出現壓抑情緒的狀況。 意外的，施用褪黑激素至人類身上，可降低外分泌速 率及白晝的變化。同時，在褪黑激素之控制釋放劑型及 常規釋放劑型間，控制釋放劑型能改變並延緩白晝之氣 氧基皮質酮側寫模式，而至於常規釋放劑型則只能抑制、 第8頁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * m n an n m —«I ϋ 一 _口< V n i mmmee i. 1260983

卻無法明顯移動其達高峰值之時間。 細說明： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明藥物/藥學配方可以任何傳統方式施用，例如 :由口、直腸、注射、或皮膚來施用。其可以採，例如， 單一劑型。在一特定實施例中，初 貝 J τ 褪黑激素係以控制釋放 配方型態來施用，其中褪黑激素較佳係以一預定速率被 釋出。 該至少一種載劑、稀釋劑或佐劑可以，例如，包含至 少一種丙婦酸樹脂。 本發明預期使用來防止或治療兩血壓的提黑激素量， 是被發現對此目的有效之量，對口服而言，為每天〇 5 以上，但不超過1 00 mg，例如0.5-50 mg，較佳是2 5_2〇 mg ;對注射或皮膚施用而言，則是介於〇.1-5〇 mg間。 依據本發明，一有效量之褪黑激素可與，例如，一有效 劑量之抗高血壓藥物，一起被配方成一劑型。 本發明藥物/藥學配方可包含至少一褪黑激素受體修 飾物和/或褪黑激素側寫模式修飾物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一旦知道了本發明以褪黑激素來治療或預防高血壓的 觀念，那麼無需任何發明步驟即可確定所需褪黑激素有 效量之範圍，及各施用途徑所需量。藥學配方包含至少 一抗高血壓藥劑，此可選自迪提亞安（Diltiazem)、甲競 丙脯酸（Captopril)、氨醯心安（Atenolol)、鹽酸苯那利平 (Benzazepril)、 乙氧苯丙脯酸（Enalapril)、 瓦沙丹 第9頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260983 A7 B7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Valsartan)、酒石酸鹽甲氧乙心安（Metoprolol)、鹽酸特 口坐養（Terazosin)、略 口圭 4 (Prazosin)、敏藥定（Minoxidil)、 氯壓定（clonidine)、拉米皮（Ramipril)、及其藥學上可接 受的鹽類。該例示性高血壓化合物口服時每天劑量速率 示於下表： 表1 :抗高血壓化合物 化合物 每天劑量(mg) 可容許量 每天劑量(mg) 一般用量 鹽酸迪提亞安 (Diltiazem HC1) 180-300 240 甲巯丙脯酸 (Captopril) 12.5-50 12.5 氨醯心安 (Atenolol) 100 100 鹽酸苯那利平 (Benzazepril) 5-20 10 乙氧苯丙脯酸 (Enalapril Maleate) 5-20 10 瓦沙丹 (Valsartan) 80-160 80 酒石酸鹽甲氧乙心安 (Metoprolol tartarate) 95-200 100 鹽酸4 σ坐'秦 (Terazosin HC1) 1-10 1 鹽酸略0坐0秦 (Prazosin HC1) 0.5-5 0.5-1 敏藥定 (Minoxidil) 5 5 鹽酸氯壓定 (clonidine HC1) 0.15 0.15 拉米皮 (Ramipril) 1.25-5 2.5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第10頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260983 Λ7 B7 五、發明說明（） 本發明將以下列實施例進行說明。 實施例」_ 將下列成份混合，並將混合物於7 mm的圓柱體形錘， 以2.5噸的力量壓製成控制釋放藥錠：甲鲮丙脯酸 (Captopril) (12.5 mg/藥錠）、褪黑激素（5 mg/藥錠）、及 Eixdragids 1〇〇丙烯酸樹脂載劑（R〇hm phar则）及乳 糖，以大約1 : 1的重量比例調製而成。此配方需經醫師 指示服用，目前認為在睡前兩小時服用兩顆此藥錠是恰 當的。 實施例2 將下列成份混合’並將混合物於7 mm的圓柱體形錘， 以2.5噸的力量壓製成控制釋放藥錠：迪提亞安（Diltiazem) (180 mg/藥錠）、褪黑激素（5 mg/藥錠）、及 EudragitTMRSPO 丙晞酸樹脂載劑（Rohm Pharma)及乳糖，以大約2 ·· 1 ·· 2.5 的重量比例調製而成。此配方需經醫師指示服用，目前 認為在睡前兩小時服用兩顆此藥錠是恰當的。。 實驗1 在52位高血壓患者及13〇位血壓正常之老人患者中 測試褪黑激素對血壓的效果。所有的患者，均依DSM IV 診斷為失眠患者。其中有86位男性及96位女性，平均 年齡為7 2上9歲。在隨機、雙盲試驗中，每天在睡前2小 第11頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂ί 華 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260983 A7 B7 五、發明說明（） 時給予受測者1、2、或5 m g的以控制釋放劑型（C i r c a d i η τ M, Neurim Pharmaceuticals，Israel)存在之褪黑激素，或是給 予外表相同的安慰劑，連續給3週。在治療期間的最後 一週，每天早晨測量受測者的血壓，並針對安慰劑組或 褪黑激素組之血壓進行比較。結果示於表2、3中。 表2 :實驗1之結果 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 正常血壓患者（基礎收縮血壓<140 mmHg) 收縮壓 基礎值 收縮壓 治療 舒張壓 基礎值 舒張壓r 治療 劑量 平均 SD 平均 SD P值 平均 SD 平均 SD P值 0 120 11 123 13 0.14 74 7 75 6 0.42 1 121 10 126 16 0.11 75 7 75 9 0.71 2 122 13 124 15 0.69 75 7 74 8 0.59 5 121 12 124 14 0.16 75 8 76 9 0.55 第12頁 高血壓患者（基礎收縮血壓>140 mmHg) 收縮壓 基礎值 收縮壓 治療 舒張壓 基礎值 舒張壓 治療 劑量 平均 SD 平均 SD P值 平均 SD 平均 SD P值 0 149 5 146 11 0.24 83 6 85 6 0.62 1 145 7 137 9 0.05 82 4 79 3 0.09 2 147 8 132 9 0.000009 81 6 76 6 0.0064 5 144 5 137 11 0.04 82 7 81 6 0.97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（） 結論 於夜晚對高血壓之老人受測者施用外來之褪黑激素可 降低其白天的收縮壓及舒張壓。意外的，施用控制釋放 劑型（1 -5 mg)之褪黑激素卻對正常血壓患者沒有明顯的效 應。抗血壓藥物可降低正常血壓患者之血壓，且已知在 夜晚施用褪黑激素之常規釋放型劑型可於24小時内降低 年輕、血壓正常之受測者的血壓（Lusar(H et al·，blood Press Moni 1 997 2:99-1 03) 〇 實驗2 以1 6位高血壓之老人患者進行試驗。測量所有患者2 4 小時内的行動血壓。依據其夜晚時平均動脈血壓下降的 情況將患者分成夜晚血壓下降情況正常之患者 (dippers)(n = 8)及夜晚血壓下降情況低於正常值之患者 (n = 8)(non-dippers)。於24小時内分別收集兩次尿液樣 品，一次在白天，一次則在晚上。以ELISA測定尿液中 褪黑激素之主要代謝物6 -硫氧基褪黑激素（6 s μ T )，作二 重複。無論年齡或性別，兩組的結果均類似。夜晚血壓 下降情況正常之患者（dippers)，在晚間其平均動脈血壓 下降10.2% ;至於夜晚血壓下降情況低於正常值之患者 (non-dippers)其血壓則升高了 8%。對夜晚血壓下降情況 正系之患者（dippers)而吕’其睡眠時尿液中6smT的量 增加了 240〇/〇,從白天3·28 ±_〇·87(單位）增加至晚間的819 第13頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明說明（） + 1.68(單位）（p<〇.〇5);至於夜晚血壓下降情況低於正常 值之患者（n〇n-diPpers)則沒有太大的變化（白天231 ± 0.68(單位），夜晚2·56±〇·79(單位））。結果示於表3。 驗2之結杲 -------- 夜晚血壓下降情況正常 之患者(dippers) 夜晚血壓下降情況低於正常值 之患者(non-dippers) 白天 3.28 + 0.87 2.31 + 0.68 夜晚 8.19 +. 1.68 2.56 + 0.79 結論 夜晚血壓下降情況低於正常值之高血壓患者（η〇η_ dippers)其夜晚時褪黑激素的分泌較遲緩。因此，外加之 褪黑激素在血壓節律上扮演了一些角色。 鱼素對虱乳基皮質酮側寫模式及情緒之影響 下列貫驗係於雙頁、安慰劑與控制組交互使用情況下 進行。母一位患者都於其本身及工作人員不知情的情況 下隨機接受了三種藥錠（安慰劑、常規釋放、控制釋放）。 實驗3 對8位失眠的健康老人施用控制釋放劑型（SR_Mf)之 掩黑激素（2 mg)，每天一次在晚上1 〇點，連續施用一週， 第14頁

本紙張尺度適ϋ國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公fT (請先閱4*背面之注意事項再填寫本頁) ，·裝__________訂__________ 1260983 A7 五、發明說明（） 可明顯增加其睡眠效率（sleep efficiency)，但對進入睡目民 的時間（sleep latency)則沒有影響。（睡眠效率係指相對於 在床上的所有時間而言，真正睡著了的時間；進入睡眠 時間係指一關燈後，到真正睡著時所需花的時間）。另〜 方面’以常規釋放劑型（rM)之褪黑激素（2 mg)對同〜批 患者進行治療’則發現其並無法改善睡眠效率，但相較 於接受安慰劑之患者而言，可縮短進入睡眠所需時間。 這些結果可由褪黑激素在血液中半生期很短來解釋。讀 控制釋放劑型可使血液中長期存在一低劑量的荷爾蒙， 因此其效應開始得較慢，但在夜晚則會較明確。 這些患者體内氫氧基皮質酮含量係以該荷爾蒙於以 小時内每2小時被排除到尿液中的量來進行評估。在安 慰劑組中’患者之氫氧基皮質酮節律在8 : 3 6 AM達到 高峰，之後一如已知40歲以上的人一樣即開始下降（see Sherman et al·, Journal 〇f CHnical End〇crin〇i〇gy ⑽

Metabolism 1 985 6 1:439)。控制組尿液中氫氧基皮質酮平 均24小時的每小時釋出速率（約為血液濃度）约為32微 克/小時。節律（即，平均24小時到最高及最低速率之最 大偏移）的振幅為1 · 8微克/小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經過一週以常規釋放劑型之褪黑激素進行治療後，可 降低其整體分泌之氫氧基皮質酮含量。平均24小時的釋 出速率下降到2·5微克/小時，且振幅下降到ι〇微克/小 時。此外，其達高峰的時間也稍微往後移，成為8: π AM。 施用常規釋放劑型後，氫氧基皮質酮之預期節律與 第15頁 本紙張尺度g t國0家標57Bi)A4規格⑽X 297公釐)----—-- 1260983 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（

Terzolo 等人（Terzol〇 et al·，j pineal Research，19卯 9:11 3-124)的觀察一致。但是，Terz〇1〇等人並未觀察到 氫氧基皮質酮節律之平均24小時的釋出速率及振幅^出 現下降的情況。 經過一週以控制釋放劑型之褪黑激素進行治療後，一 如常規釋放褪黑激素的結果一樣，氫氧基皮質酮的分泌 ϊ會下降（平均24小時的釋出速率為2 · 5微克/小時），且 振幅下降到1.2微克/小時。但其達高峰的時間被大幅往 後移’成為12 : 〇6 PM。因此，施用控制釋放劑型後， 其雨峰時間被明顯往後移，而非保持不變或稍往前移。 這些患者經過1個月以控制釋放劑型治療後，其氫氧基 皮質酮釋放模式也幾乎和目前相同。（平均24小時的釋 出速率為2 · 5微克/小時，振幅為l 〇微克/小時，達高導 的時間為12 ·· 08 PM)。 結論 這些結果顯示身體對褪黑激素的反應並不明顯··身體 雖然可感受到褪黑激素的模式，而非其僅存在於某些時 間。有趣的是，相較於老人，4 0歲以下的年輕人，其氮 氧基皮質酮節律亦被延後（Sherman et al·，/〇c 因此， 在以控制釋放劑型之褪黑激素治療之老人體内，所產生 的氧基皮質酮節律模式與年輕人體内的模式類似。 結論 第16頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） II---------^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 已知冠狀病患者，其夜晚褪黑激素量很低，但氫氧基 皮質酮含量則很南（brugger and Herold，biological Rhythm Research，1 995，26:373)。需知氫氧基皮質酮為一種壓力 荷爾蒙，且其在早晨很高的分泌量可能與早晨較能預防 心臟病發生相關。本實驗顯示施用常規釋放劑型之褪黑 激素，可降低氫氧基皮質酮的生成，但施用控制釋放劑 型之褪黑激素則不僅降低氫氧基皮質酮的生成量，還可 延後其達高峰的時間，因此具有潛在降低早晨先出現中 風的機率。 實驗4 本實驗係於10位年齡介於26-30歲的健康男性身上 進行。每天分別給予他們一控制釋放劑型（SR-Mf)或常規 釋放劑型（RM)之褪黑激素（2 mg)藥錠或安慰劑藥錠，每 次治療並間隔一天，以確定藥效已完全退去。藥錠係於 11:00 AM服用，並要求受測者需睡眠12-15小時。在睡 眠前及睡眠後分別以 Lader-Bond目視表問卷評估其情 緒。結果顯示服用常規釋放劑型（RM)褪黑激素（2 mg)藥 錠的患者其進入睡眠時間（sleep latency)明顯縮短，且睡 眠效率（sleep efficiency)明顯提高。控制釋放劑型也有類 似的效果。但是，常規釋放劑型卻會讓受測者產生敵音 及失眠的感覺，至於控制釋放劑型則不會對情緒造成這 類負面的影響。這些數據也顯示褪黑激素對情緒的影變 視其於體内所產生的釋放模式而定。需知對情緒沒有影 第17頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ·1 n ϋ ϋ a^i 1- ·1· 一一OJ· I ϋ 1 mamw n ϋ ϋ I f 1260983 A7 B7 五、發明說明（） 響不能以控制釋放劑型在血液中所造成的低濃度來解 釋，因為和此低濃度相同的濃度，已被數個不同的研究 團體證實會影響情緒並造成失眠。因此，褪黑激素對生 理狀況的影響，其時間與釋放模式同樣重要。同樣劑量 於不同時間施用或以不同模式施用可能會造成不同的影 響。 本發明之特定實施例已詳述於上，但需知本發明並不 僅侷限於所述較佳實施例之範圍，習知技藝人士將可了 解本發明尚有許多變化，這類變化或修改應仍視為屬於 本發明之範疇。例如以褪黑激素之結構類似物來取代本 發明所使用之褪黑激素，應被視為褪黑激素之對等取代 物。本發明之精神及範疇，係由下附之申請專利範圍來 界定。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第18頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1260983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 · 一種用以減輕或防止一人類患者出現高血壓症狀的藥 學組合物，孩人類患者是在無論是否使用一或多抗高血 壓藥物的情況下其夜晚血壓下降情形仍然受損和/或表 現出早辰南血壓者，該組合物包含： 至少一種載劑、稀釋物、或佐劑； 一褪黑激素’其用量介於0·5毫克至1〇〇毫克間； 及 選擇性地包含至少一種抗高血壓化合物，其係選自 迪提亞安（Diltiazem)、甲巯丙脯酸（Captopril)、氨醯心 安（Atenolol)、鹽酸苯那利平（Benzazeprii)、乙氧苯丙脯 酸（Enalapril)、瓦沙丹（Valsartan)、酒石酸鹽甲氧乙心 安（Metoprolol)、鹽酸特唑嗪（Terazosin)、哌唑嗪 (Prazosin)、敏藥定（Minoxidil)、氯壓定（clonidine)、拉 米皮（Ram ip rjl)、及其之藥學上可接受的鹽類； 其中該夜晚血壓下降情形受損之人類患者係指_ I 有夜晚高血壓的患者，亦即，無論是否使用一或多種& 高血壓藥物，該患者的平均夜晚收縮壓仍> 1 25亳米& 柱者。 2·如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其係可經由 口、直腸、注射、或透過皮膚來施用。 3 ·如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其係為單位 劑量型式。 第19頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） .---：--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260983 AS B8 C8 D8 k申請專利範圍 4.如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其包含至少 一褪黑激素受體修飾物和/或褪黑激素側寫糢式修錦物 (melatonin profile modifier)。 5 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中該載 劑、稀釋物、或佐劑包含至少一種丙烯酸樹脂。 6. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中係存在 有該至少一種抗高血壓化合物。 7. 如申請專利範圍第丨項所述之藥學組合物，其係以一種 控制釋放型組合物的形式存在，其中該褪黑激素較佳係 以一欲求的預定釋放速率被釋出。 8·如申請專利繼7項所述之藥學組合物，其係以顆粒 形式存在’包含已包覆了塗層外衣的顆粒且該欲求之控 制釋放性質係藉由至少一種下列特點來達成： (a) 改變褪黑激素顆粒之大小； 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 (b) 使用至少兩種不同塗層物質， ^ 孩寺物質係於人 體中具有不同的溶解速率； (c) 改變塗層物質的厚度，Α由 "中孩提黑激素顆粒係 被塗佈了不同厚度之塗展& # 足嘈物質，且該塗層物質 係於人體中具有不同的溶解速率。 第20頁 木紙張尺唐適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260983 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9. 一種包含以單位劑量形式存在之褪黑激素為其唯一具 有治療活性之成分的藥物，每一該單位劑量内含1毫 微克至8 0毫克之褪黑激素，其係可確保患者至少一種 選自下列的效果，包含：改善情緒及白天警戒心 (daytime vigilance)、延緩患者氫氧基皮質酮之高辛值 及潛在保護心臟不因缺血受損，該藥物為一種可經由 口、注射或直腸來施用的控制釋出配方。 1 0.如申請專利範圍第9項所述之藥物，其係為一種適於 在施用至人類患者後於一預定的時間範圍内釋放出褪 黑激素的控制釋放型組合物。 1 1.如申請專利範圍第9項所述之藥物，其係為一種適於 依據一可模擬一正常人類體内夜晚褪黑激素的血漿釋 出模式來釋放褪黑激素的控制釋放型組合物。 1 2.如申請專利範圍第1 〇或11項所述之藥物，其中該組 合物係以顆粒形式存在，包含已包覆了塗層外衣的顆粒 且該欲求之控制釋放性質係藉由至少一種下列特點來 達成： (a) 改變褪黑激素顆粒之大小； (b) 使用至少兩種不同塗層物質，該等物質係於 人體中具有不同的溶解速率； 第21頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "：---ί----------------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260983 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (c) 改變塗層物質的厚度，其中該褪黑激素顆粒 係被塗佈了不同厚度之塗層物質，且該塗層 物質係於人體中具有不同的溶解速率。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項所述之藥物’其中該組合物包 含已包覆了至少一聚合性層物質的褪黑激素顆粒。 n ϋ n n HI n 1 n —i · m m n -II n I— i 一. 口、 n n n n n ·ϋ n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 申請曰期 ___ . y. 1 0 案 號 cj ο ι 1 Scf 〇 0- 類 別 ^——*^ 料丨％ 1260983 苐和以"號靜擦fr年r月修正 A4 C4 f d

^ ^專利説明書 中文 可治療對高血壓及其相關症狀具有抗性的組合物 COMPOSITIONS FOR TREATING RESISTANCE TO ANTIHYPERTENSIVES AND RELATED CONDITIONS 貝爾 裝 發明 1·以色列2·以色列 2：S ^ 訂 姓 名 (名稱） 以色列商·紐林製藥公司 經濟部智慧財凌场資工消費合作社印製 申請人 國 籍 以色列 住、居所 (事務所） 以色列特拉維夫69710漢卻席德衔8號 代表人 姓 名 那娃力莎貝爾 線 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）