HU227002B1 - Use of melatonin in the manufacture of controlled release medicament for the prevention or treatment of symptoms of hypertension - Google Patents

Description

A találmány melatonin alkalmazására vonatkozik szabályozott kibocsátású gyógyszer gyártásához magas vérnyomás tüneteinek megelőzésére vagy kezelésére olyan betegekben, akik ellenállnak egy melatonin távollétében bevezetett magas vérnyomás elleni vegyület magas vérnyomás elleni hatásának. A találmány tárgya továbbá melatonin alkalmazása gyógyszer gyártásához legalább egy hatás átadásához az alábbiak közül: a hangulat és a napközi ébrenlét javítása, módosítva a 24 órás kortizol profilt; és a profilaktikus védelem szívischaemia ellen.

A vérnyomásban ismeretesek bizonyos napi változások (huszonnégy órás vérnyomás ritmus), amelyet éjszakai csökkenés és nappali növekedés jellemez. A huszonnégy órás vérnyomás ritmus normális menete idősebb emberekben megfordul, továbbá azokban a betegekben is, akik Cushing-szindrómában szenvednek, akik átestek glükokortikoidkezelésen, és akik pajzsmirigy-túlműködésben, központi és/vagy perifériás autonóm rendellenességben (Shy-Drager-szindróma, tetraplegia, diabéteszes vagy urémiás neuropátia, és hasonlók), krónikus veseelégtelenségben, vesevagy szívátültetésben, szívszélhűdésben, rángógörcsben, alvási apnoé szindrómában, rosszindulatú magas vérnyomásban, szisztémás ateroszklerózisban, gyorsított magas vérnyomásos szervkárosodásban [Abe, Imái és munkatársai: Journal of Hypertension (Szupplementum), 8.S125—132 (1990)] és végzetes családi álmatlanságban [Portaluppi, Cortelli és munkatársai: Hypertension 23, 569-576 (1994)] szenvednek. Egy normálisnál kisebb csökkenés az éjszakai vérnyomásban észlelhető bizonyos magas vérnyomásos betegekben magas vérnyomás elleni gyógyszerekkel végzett kezelés ellenére. Egy normálisnál kisebb csökkenés az éjszakai vérnyomásban társul fölösleges szív- és érrendszeri komplikációkkal a magas vérnyomásos betegekben. A megromlott éjszakai vérnyomáscsökkenéssel bíró betegeknek (nem csökkentők) megnövekedett kockázata van célszervkárosodás kifejlődésére (1-4), és a nem csökkentő nőkről kimutatták, hogy több szívós érrendszeri eseményük van (5), mint csökkentő partnereiknek. A vérnyomás normális esésének mechanizmusa az alvás során, és az éjszakai vérnyomásesés hiányáért felelő patopszichológiai mechanizmusok teljes mértékben tisztázandók maradtak.

A glükokortikoid hormonok kritikus szerepet játszanak sokféle testi működésben. Alapállapotban a glükokortikoidok megengedő hatást gyakorolnak különböző testi funkciókra, amilyen például a vérnyomás fenntartása, euglikémia, továbbá elektrolit- és vízhemosztázis. Az emberekben a kortizol esszenciális az élethez. Normális esetben a kortizol kiválasztás a mellékveséből ritmusos, maximális vérszintekkel a kora reggeli órákban és a csúcsértékben felére csökkenéssel délután. Stressz során a kortizol kiválasztása nagymértékben fokozódik, hogy megbirkózzék a súlyos, egész testi inzultussal. A kortizol hosszan tartó emelkedése a vérkeringésben káros hatású az immunrendszerre és a testnek azon képességére, hogy megbirkózzék a stresszel és a betegséggel. Ami a legfontosabb, a kortikoszteroidok képesek kiváltani egy neurodegeneratív folyamatot az agyvelőkampóban, károsodott memóriához és felismerő működéshez vezetve. Az agy meghosszabbított kitevése kortikoszteroidoknak sokkal támadhatóbbá teszi ezt az ischaemia és epilepszia által indukált degenerálódásra [McEwen: Annals of the New York Academy of Science 746, 145-154 (1994)]. A kor előrehaladtával a kortizol alapkiválasztása ismeretlen mechanizmus révén növekszik, és csúcsa korábban következik be reggel, mint fiatal felnőtteknél [Moreley és Korenman (szerkesztők): Blackwell Scientific Publications, 70-91 (1992)]. Ezenkívül az éjszakai kortizolszintekről azt találták, hogy nagyobbak a szívkoszorúér-betegekben, mint a korukhoz képest egészséges egyedekben [Brugger és Herold: Biological Rhythm Research 26, 373 (1995)]. Társulás figyelhető meg a magas vérnyomás és a nagy vizeletkortizol-értékek között [Lichtenfeld, Hunt és társai: Hypertension 31, 569-74 (1998)]; az orális kortizol növeli a vérnyomást dózisfüggő módon [Kelly, Mangos és munkatársai: Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 25, S51-6, Szupplementum (1998)]. Korábban még senki sem sugallta, hogy társítás lenne a nagy kortizolszintek és az éjszakai csökkenés távolléte között a vérnyomásban.

A melatonin, egy, a tobozmirigy által éjszaka kiválasztott hormon, csúcsszintjeit az emberekben a kortizolcsúcs beindulása előtt éri el. A melatonin termelése a korral csökken. Az éjszakai melatoninszintek kisebbek is a szívkoszorúér-betegekben, mint a korukhoz képest egészséges egyénekben. Nem sugallható azonban egyértelműen, hogy a melatonin hat a kortizolszekrécióra normális körülmények között.

A hagyományos kibocsátott melatonin szív- és érrendszeri hatásai

A melatonin, a tobozmirigy hormonja normális esetben éjszaka választódik ki és szerepet játszik a huszonnégy órás ritmus biológiai szabályozásában, ideértve az alvást is [Brzezinski: N. Engl. J. Med. 336, 186-195 (1997); Penev és Zee: Ann. Neurol. 42, 543-553 (1997)]. A melatonin érernyesztő tevékenységét (nagy, 10-1000 pmol/l koncentrációkban) nyúlaortában figyelték meg in vitro [Satake és munkatársai: Gén. Pharmacol. 22, 219-221 (1991); és 22, 1127-1133 (1991)].

A rágcsálótanulmányok melatoninreceptorok jelenlétét jelzik bizonyos arteriális edényekben, és ezek képességét a patkány vaszkuláris simaizomtónus módosítására [Capsoni és munkatársai: Neuroreport 6, 1346-1348 (1995); Mahle és munkatársai: J. Bioi. Rhythms 12, 690-696 (1997)]. Ez a módosítás értágulásban vagy érösszehúzódásban nyilvánul meg az állat fajától függően.

A melatonin hatásai a vérnyomásra és az emberi szív- és érrendszerre komplexek [Lusardi és munkatársai: Blood Press Mónit. 2, 99-103 (1997); Cagnacci és munkatársai:...274, 335-338 (1998); Arangino és munkatársai: Am. J. Cardiol. 83, 1417-1419 (1999); Terzolo és munkatársai: J. Pineal Research 9, 113-124 (1990)]. A lefekvéskori melatoninfogyasztás (5 mg)

HU 227 002 Β1 héten át, fiatal, normális vérnyomású egyéneknek csökkenést idéz elő a szisztolés vérnyomásban a huszonnégy órás időtartam során, csökkenést idéz elő a diasztolés vérnyomásban, amely az éjszaka második felére korlátozódik, enyhe csökkenést idéz elő a szívterhelésben a nappali órák során, és gyorsítást idéz elő az éjszaka második fele során [Lusardi és munkatársai: Blood Press Mónit. 2, 99-103 (1997)]. A melatonin nappali beadása (1 mg) fiatal nőknek vagy férfiaknak csökkenti a szisztolés és diasztolés vérnyomást 90 percen belül a beadástól számítva [Cagnacci és munkatársai:... 274, 335-338 (1998); Arangino és munkatársai: Am. J. Cardiol 83, 1417-1419 (1999)]. A melatonin beadása 8°° órakor idős, klimax utáni nőknek meglepő módon növeli kortizolszintjeiket [Cagnacci, Soldani és Yen: J. Pineal Rés. 22, 81-5 (1997)].

A hosszú távú (2 hónap), kis dózisú (2 mg/szájon át naponta), meghatározott időben (18°°) beadott melatonin hatásait tanulmányozták az endokrin- és szív- és érrendszeri változatokra felnőtt férfiakban Terzolo és munkatársai [J. Pineal Research 9, 113-124 (1990)]. Kezelés után határozott növekedést rögzítettek az átlagos szérummelatonin-szintekben, jelentős növekedéssel huszonnégy órás ritmusukban. A kortizol és tesztoszteron 24 órás mintázatai a reggeli akrofázis előrehaladását mutatják mintegy 1,5 óránál (nem szignifikáns) kortizolnál és 3 óránál (szignifikáns) tesztoszteronnál. A prolaktin mintázatok változatlanok, valamint változatlanok a trijód-tironin- és tiroxinszérumszintek is. Hasonlóképpen nincs hatás a luteinizálóhormon (LH), tüszőstimuláló hormon (FSH), prolaktin, tiroid stimuláló hormon (TSH), kortizol, adrenokortikotrofin (ACTH) és aldoszteron válaszára a gonadotropinkibocsátó hormonnal (GNRH), tirotropinkibocsátó hormonnal (TRH), adrenokortikotrofinnal (ACTH) történő stimuláló vizsgálatra, sem a tesztoszteron válaszra a humán korion gonadotrofinra (HCG). A szív- és érrendszeri változók, mint a szisztolés és diasztolés vérnyomás és szívteljesítmény, huszonnégy órás szervezettsége nem mutat semmiféle változást a melatoninkezelés után.

A találmány egyik tárgya a kortizolszint csökkentése emberekben, és elsősorban a kortizolcsúcsoknak késleltetése az emberi kortizolprofilban. A találmány további tárgya olyan betegek vérnyomásának csökkentése, akik ellenállnak a magas vérnyomás elleni vegyületek magas vérnyomás elleni hatásának melatonin távollétében, és elsősorban az éjszakai vérnyomás csökkentése nem csökkentő betegekben. Úgy véljük, hogy ezek a tárgyak potenciálisan hozzájárulnak a vérnyomás csökkentéséhez és az ischaemiás rohamok megakadályozásához, továbbá megelőző védelmet nyújtanak az ischaemia káros hatásai ellen a szívre. A találmány további tárgyai nyilvánvalóak lesznek az ez után következő leírásból.

Az 5,700,828 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban eljárást írnak le anoxiás vagy ischaemiás agykárosodások kezelésére vagy minimalizálására melatonin beadásával anoxiás vagy ischaemiás bántalmakban szenvedő emlősökbe, amely bántalmak olyan traumaként határozhatók meg, amelyek a véráram hiányát idézik elő az agyban és/vagy az oxigén hiányát idézik elő az agyban. Ez a szabadalom nem sugallja azt, hogy a melatonin önmagában megakadályozná, vagy megkönnyítené az anoxiás vagy ischaemiás bántalmakat.

Az 5,849,338 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban, amelyet 1997. augusztus 26-án nyújtottak be, egységdózis formát írnak le érszűkület és az ezt előidéző fiziológiai állapotok kezelésére, amely, röviden ismertetve, magnéziumot, C- és E-vitamint, folsavat, szelént és melatonint tartalmaz. A melatonin csak bizonyos olyan tulajdonságai miatt foglaltatik a készítményekben, amelyek a benyújtás időpontjában ismeretesek voltak, és amelyek le vannak írva ebben a szabadalomban.

Ezen említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmaknak teljes tartalma referenciaként beépül a jelen szabadalomba.

Az alábbiakban összefoglaljuk a találmányt.

Az előzőekben említett tárgyakat a jelen találmány segítségével érhetjük el, ahol a találmány egyik szempontja szerint gyógyászati kiszerelést biztosít, amely legalább egy hordozó, hígító vagy adjuváns mellett az alábbiakat tartalmazza:

- melatonin olyan mennyiségben, amely hatékony az olyan betegekben kialakult magas vérnyomás tüneteinek könnyítésére vagy megakadályozására, akik melatonin távollétében ellenállnak a magasvérnyomás-ellenes vegyületek magas vérnyomás elleni hatásának; és

- legalább egy magas vérnyomás elleni vegyület olyan mennyiségben, amely hatékony magasvérnyomás-ellenes hatás kiváltására olyan betegekben, akik igénylik az ilyen kezelést.

A találmány melatonin alkalmazását is biztosítja magas vérnyomás tüneteinek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerek gyártásában olyan betegek részére, akik melatonin távollétében ellenállnak egy magas vérnyomás elleni vegyület magas vérnyomás elleni hatásának; a találmány továbbá eljárást biztosít magas vérnyomás tüneteinek megelőzésére vagy kezelésére olyan betegekben, akik melatonin távollétében ellenállnak egy magas vérnyomás elleni vegyület magas vérnyomás elleni hatásának, ahol az eljárás melatonin beadásából áll ilyen betegeknek olyan mennyiségben, amely hatékony a betegben kifejlődő magas vérnyomás tüneteinek könnyítésére vagy megakadályozására.

Egy második szempontja szerint a találmány melatonin alkalmazását biztosítja gyógyszerek gyártásában, amelyek egy betegnek átadnak legalább egy hatást az alábbiak közül: javulás a hangulatban és napközi álmatlanságban; a kortizol csúcsszintjének elhalasztása a betegekben; és az ischaemia szívre káros hatásai elleni lehetséges megelőző oltalom; a gyógyszer olyan gyógyászati kiszerelés, amely melatonint tartalmaz olyan mennyiségben, amely hatékony az előzőekben említett hatások legalább egyikének biztosítására.

Egy még további szempontja szerint a találmány eljárást biztosít a betegekben legalább egy hatás átadá3

HU 227 002 Β1 sára az alábbiak közül: javulás a hangulatban és napközi álmatlanságban; a kortizol csúcsszintjének elhalasztása a betegekben; és az ischaemia szívre káros hatásai elleni lehetséges megelőző oltalom; az eljárás melatonin beadásából áll a betegekbe olyan mennyiségben és olyan módon, amely hatékony az említett legalább egy hatás elérésére.

A „hangulati javulás” kifejezés a jelen szövegöszefüggésben azt kívánja jelenteni, hogy szükségszerűen magával vonja a hangulati depresszió elkerülését, amely társulhat a melatonin hagyományos formában, vagyis nem szabályozott kibocsátású formában történő beadásával.

Meglepő módon a melatonin beadása emberekbe, úgy tűnik, csökkenti a kiválasztási arányokat és a napon belüli változatokat. Ebből a szempontból különbség van a szabályozott és a szokásos kibocsátású melatonin között annyiban, hogy a szabályozott kibocsátású forma képes megváltoztatni és késleltetni a kortizol napi profilját, míg a szokásos forma éppenséggel visszaszorítja, de jelentősen nem csúsztatja el a csúcs időpontját.

Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmányt.

A gyógyszert/gyógyászati kompozíciót bármely kényelmes formában bevezetjük, amely adaptálható orális, rektális, parenterális vagy transzdermálís beadáshoz. Ez lehet például egységdózis formában. Egy adott kiviteli formában a melatonin szabályozott kibocsátású formában van, ahol a melatonin előnyösen előre meghatározott, szabályozott sebességgel bocsátódik ki.

A legalább egy hordozó, hígító vagy adjuváns lehet például legalább egy akrilgyanta.

Az itt szóban forgó melatonin mennyiségeként a magas vérnyomás megakadályozásában vagy kezelésében való alkalmazáshoz olyan mennyiséget találunk hatékonynak erre a célra, amely orális beadás esetén több, mint 0,5 mg és nem több, mint 100 mg naponta, például 0,5-50 mg, előnyösen 2,5-20 mg, és parenterális vagy transzdermálís beadás esetén 0,1 és 50 mg között van. A találmány szerint a melatonin hatékony mennyisége kiszerelhető például együtt egy magas vérnyomás elleni gyógyszer hatékony mennyiségével. A jelen gyógyszer/gyógyászati kiszerelés tartalmazhat legalább egy melatoninreceptor-módosítót és/vagy melatonin profi l-módos ítót.

Amióta a találmány koncepciója a magas vérnyomás kezelésére vagy megelőzésére melatonin alkalmazásával ismertté vált, már nem szükséges feltalálói tevékenység annak tisztázására, hogy mi a melatonin hatékony mennyiségeinek tartománya a jelen célokra a beadás különböző útjainál. Ahol a gyógyászati kiszerelés magában foglal legalább egy magas vérnyomás elleni szert, ez lehet például diltiazem, kaptopril, atenolol, benazepril, enalapril, valszartan, metoprolol, terazosin, prazosin, minoxidil, klonidine, ramipril és ezek gyógyászatilag elfogadható sói. A napi adagolási arányokat a példa szerinti magas vérnyomás elleni vegyületeknél az 1. táblázatban mutatjuk be.

1. táblázat

Magas vérnyomás elleni vegyületek

Vegyület	Napi dózis (mg)
lehetséges	szokásos
Diltiazem.HCI	180-300	240
Kaptopril	12,5-50	12,5
Atenolol	100	100
Benazepril.HCI	5-20	10
Enalapril-maleát	5-20	10
Valszartan	80-160	80
Metoprolol-ta darát	95-200	100
Terazosin.HCI	1-10	1
Prazosin.HCI 4-64	0,5-5	0,5-1
Minoxidil	5	5
Klonidin.HCI	0,15	0,15
Ramipril	1,25-5	2,5

A találmányt az alábbi kiviteli példák szemléltetik.

1. példa

Az alábbi alkotórészeket összekeverjük és a keveréket 7 nm-es hengeres nyomófejjel, 2,5 tonna erővel összepréseljük abból a célból, hogy szabályozott kibocsátású tablettákat kapjunk: kaptopril (12,5 mg/tabletta), melatonin (5 mg/tabletta), továbbá eudragit RS 100 akrilsavgyanta-hordozó (Rohm Pharma) és laktóz mintegy 1:1 tömegarányban. Bár ezt a kiszerelést a kezelőorvos útmutatásai szerint kell beadni, jelenleg úgy véljük, hogy két ilyen tabletta két órával a lefekvés előtt megfelelő.

2. példa

Az alábbi alkotórészeket összekeverjük és a keveréket 7 mm-es hengeres nyomófejjel, 2,5 tonna erővel összepréseljük abból a célból, hogy szabályozott kibocsátású tablettákat kapjunk: diltiazem (180 mg/tabletta), melatonin (5 mg/tabletta), továbbá eudragit RSPO akrilsavgyanta-hordozó (Rohm Pharma), valamint laktóz és kalcium-hidrogén-foszfát mintegy 2:1:2,5 tömegarányban. Bár ezt a kiszerelést a kezelőorvos útmutatásai szerint kell beadni, jelenleg úgy véljük, hogy két ilyen tabletta két órával a lefekvés előtt megfelelő.

1. kísérlet

A melatonin hatását a vérnyomásra olyan kísérleti populációban határozzuk meg, amely 52 magas vérnyomású és 130 normális vérnyomású idősebb betegből áll. Minden beteget, aki álmatlan, a DSM IV. szerint diagnosztizáljuk. Ez 86 férfit és 96 nőt jelent, akiknek átlagos életkora 72±9 év. Egy véletlenszerű, kettős vak kísérletben naponta 1; 2; vagy 5 mg melatonint adunk be szabályozott kibocsátású kiszerelésben (Circadin, Neurim Pharmaceuticals, Izrael, terméke) két órával lefekvés előtt, vagy placebót adunk be azonos megjelenéssel, 3 hetes időtartamon át. A kezelési időtartam

HU 227 002 Β1 utolsó hete során a vérnyomást reggelenként mérjük, vagy melatoninnal történő kezelések és az alapvonal és összehasonlításokat végzünk a placebóval történő között. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be.

2. táblázat

Az 1. kísérlet eredményei

Magas vérnyomásos betegek [>140 Hgmm (~18 400 Pa) szisztolés vérnyomás az alapvonalnál]

	Szisztolés alapvonal	Szisztolés kezelés		Diasztolés alapvonal	Diasztolés kezelés
Adag	Átlag	SD	Átlag	SD	P érték	Átlag	SD	Átlag	SD	P érték
0	149	5	146	11	0,24	83	6	85	6	0,62
1	145	7	137	9	0,05	82	4	79	3	0,09
2	147	8	132	9	0,000009	81	6	76	6	0,0064
5	144	5	137	11	0,04	82	7	81	6	0,97

Normális vérnyomású betegek [<140 Hgmm (~18 400 Pa) szisztolés vérnyomás az alapvonalnál]

	Szisztolés alapvonal	Szisztolés kezelés		Diasztolés alapvonal	Diasztolés kezelés
Adag	Átlag	SD	Átlag	SD	P érték	Átlag	SD	Átlag	SD	P érték
0	120	11	123	13	0,14	74	7	75	6	0,42
1	121	10	126	16	0,11	75	7	75	9	0,71
2	122	13	124	15	0,69	75	7	74	8	0,59
5	121	12	124	14	0,16	75	8	76	9	0,55

Következtetések

Az exogén melatonin beadása este csökkenti a nappali szisztolés és diasztolés nyomást a magas vérnyomásban szenvedő idős betegekben. Meglepő módon a szabályozott kibocsátású kiszerelésnek (1-5 mg) nincs szignifikáns hatása a normális vérnyomású emberekben. Meg kell jegyeznünk, hogy a magas vérnyomás elleni gyógyszerek csökkenést idéznek elő a vérnyomásban, amikor normális vérnyomású embereknek adjuk be, és kimutatható, hogy a melatonin szokásos kibocsátású kiszerelésének (5 mg) beadása este csökkenti a vérnyomást fiatal, normális vérnyomású emberekben a 24 órás időtartam során [Lusardi és munkatársai: Blood Press Mónit. 2, 99-103 (1997)].

2. kísérlet

Tizenhat idős beteget, jelentős magas vérnyomással tanulmányozunk. Huszonnégy órás ambuláns vérnyomást mérünk minden betegben. A betegeket úgy határozzuk meg, mint csökkentőket (n=8) vagy nem csökkentőket (n=8) az éjszakai csökkenés szerint az átlagos arteriális nyomásban. 24 órás vizeletet gyűjtünk két gyűjteményben, egyet nappal, egyet éjszaka A 6-szulfatoxi-melatonin (6SMT) fő melatonin metabolit vizeletbeli kiválasztását meghatározzuk ELISA vizsgálatban, párhuzamossal. A két csoport hasonló a kor és a nem tekintetében. Az átlagos arteriális vérnyomás 10,2%-kal csökken az éjszaka folyamán a csökkentőkben és 8%-kal növekszik a nem csökkentő betegekben. A vizelet 6SMT-érték növekszik 240%-kal az alvás során, 3,28 ±0,87 egységről a nappali időszak során 8,29±1,18 egységre az éjszaka során (p<0,05) a csökkentőkben, míg változatlan marad a nem csökkentőkben (2,31 ±0,68 egység a nappali időszak során és 2,56±0,79 egység az éjszaka során). Az eredményeket a 3. táblázat mutatja be.

3. táblázat

A 2. kísérlet eredményei

	Csökkentők (n=8)	Nem csökkentők (n=8)
Nappal	3,28±0,87	2,31±0,68
Éjszaka	8,19±1,68	2,56±0,79

Következtetések

A nem csökkentő, magas vérnyomásos betegek tompított éjszakai melatoninkiválasztást mutatnak. így az exogen melatonin szerepet játszhat a vérnyomás huszonnégy órás ritmusában.

A melatonin hatásának vizsgálata a kortizolprofilra és a hangulatra

Az alábbi kísérleteket hajtjuk végre kettős vak, placebóval ellenőrzött keresztezett (crossover) módon. Minden beteg háromféle tablettát kap (placebo, szokásos kibocsátás és szabályozott kibocsátás), de véletlenszerű sorrendben, amely nem ismeretes sem a betegnek, sem a kísérletet végző személyeknek.

3. kísérlet

Melatonin (2 mg) beadása szabályozott kibocsátású kiszerelésben (SR-Mf) naponta egyszer este 10 óra5

HU 227 002 Β1 kor egy héten át nyolc egészséges idős személynek, akik álmatlanságban szenvednek, jelentős javulást eredményez alvási hatékonyságukban, az alvási lappangásban viszont nem. (Az alvási hatékonyság az alva töltött idő mennyisége az ágyban töltött összes időből; az alvási lappangás az az idő, ami az elalvásig eltelik az első lámpaoltástól.) Másrészt viszont ugyanezen egyének kezelése melatoninnal (2 mg) szokásos kibocsátású kiszerelésben (RM) nem javítja az alvási hatékonyságot, de lerövidíti az alvási lappangást ugyanazon személyek placebo kezeléséhez viszonyítva. Ezek az eredmények megmagyarázhatók a melatonin rövid félélettartamával a vérben. Nevezetesen a szabályozott kibocsátású kiszerelés a hormon kisebb vérszintjeit eredményezi megnyújtott időtartamon át, és így ennek hatásai lassan indulhatnak be, de lehetnek jelenősek később az éjszaka során.

A kortizolszintet ezekben a betegekben a hormon vizeletkiválasztásával határozzuk meg 2 órás időközönként egy 24 órás időtartam során. A plocebókezeléses csoportban a betegek olyan kortizolritmust mutatnak, amely csúcsát reggel 8³⁶-kor éri el és a kortizol ezután csökken, amint ez ismeretes a 40 év fölötti személyeknél [Sherman és munkatársai: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 61, 439 (1985)]. A kortizol 24 órás átlagos kiválasztási arány/óra értéke (amely egy hozzávetőleges vér koncentráció) vizeletben a kontrollcsoportban 3,2 mikrogramm/óra. A ritmus amplitúdója (vagyis a 24 órás átlag maximális eltérése a maximális vagy minimális kiválasztási aránytól) 1,8 pg/óra.

hetes kezelés után a szokásos kibocsátású melatoninnal a kiválasztott kortizol összmennyisége csökken. Az átlagos 24 órás kiválasztási arány 2,5 pg/órára csökken és az amplitúdó 1,0 pg/órára csökken. Ezenkívül itt van egy enyhe visszafelé elcsúszás a csúcs időpontjában, amely délelőtt 8²⁷-kor következik be. A kortizolritmus kialakulása a szokásos kibocsátású melatonin beadása után összefér azokkal a megfigyelésekkel, amelyeket Terzolo és munkatársai tettek [J. Pineal Research 9, 113-124 (1990)]. Terzolo azonban nem figyelte meg a csökkenést a kortizolritmus átlagos 24 órás szintjeiben és amplitúdójában.

hetes kezelés után szabályozott kibocsátású melatoninnal észlelhető, hogy a szokásos melatonin esetéhez hasonlóan a kortizol kiválasztása gyengül (24 órás átlagos arány 2,5 pg/óra), míg az amplitúdó

1,2 pg/óra, mint a szokásos kibocsátásnál, a csúcs viszont jelentősen elhalasztódik későbbre a nap során, és délután 12⁰⁶-kor következik be. így a csúcs elhalasztódik a szabályozott kibocsátású melatoninnal ahelyett, hogy azonos lenne vagy enyhén előrehaladó. Ugyanez a kortizolprofil található ezekben a betegekben 1 hónapos kezelés után a szabályozott kibocsátású kiszereléssel (átlagos 24 órás kiválasztás 2,5 pg/óra, amplitúdó 1,0 pg/óra, és csúcsidő 12⁰⁸).

Következtetések

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a test válasza melatoninra nem nyilvánvaló: a test a melatoninprofilt olvassa le és nem azt a tényt, hogy ez bizonyos időpontokban jelen van. Érdekes módon a 40 évnél fiatalabb személyekben a kortizolritmus is elhalasztódik az idősebb személyekkel összehasonlítva (Sherman és munkatársai: előzőekben idézett munka). Ebből következik, hogy az idősebbekben kialakult kortizolprofil a szabályozott kibocsátású melatoninkezelés után hasonló ahhoz, amely a fiatalabb személyeknél található.

Tárgyalás

Nemrégiben jöttek rá arra, hogy a szívkoszorúér koszorúérbetegekben a melatoninszintek éjszaka kicsinyek, míg a kortizolszintek nagyok [Brugger és Herold: Biological Rhythm Research 26, 373 (1995)]. Meg kell jegyeznünk, hogy a kortizol a stressz hormon, és ennek magas szintjei reggel összekapcsolódhatnak a szívrohamok megnövekedett gyakoriságával a reggeli órákban. A jelen kísérlet azt mutatja, hogy szokásos kibocsátású melatonin beadása csökkentheti a kortizoltermelést, míg a szabályozott kibocsátású melatonin csökkenti a kortizolszintet és ennek csúcsát el is halasztja, és így potenciálisan csökkentheti az ischaemiás roham kockázatát a reggeli órák során.

4. kísérlet

Ezt a kísérletet 10 fiatal, 26 és 30 év közötti, egészséges férfin hajtjuk végre. Ezek szabályozott kibocsátású (SR-Mf) vagy szokásos kibocsátású (RM) tablettákat kapnak, amelyek melatonint (2 mg) tartalmaznak, vagy placebót kapnak naponta, egy napos kimosással a kezelések között. A tablettákat a kísérleti személyek délelőtt 11°°-kor kapják meg, és a kísérleti személyeket megkérjük, hogy 12 és 15 óra között aludjanak. A hangulatot a Lader-Bond vizuális analóg léptékű kérdőívvel határozzuk meg az alvás előtt és után. Az eredmények azt jelzik, hogy a szokásos kibocsátású melatonin (2 mg) jelentősen megrövidíti a szundikálásos alvási lappangást és növeli az alvási hatékonyságot. A szabályozott kibocsátású kiszerelésnek hasonló hatásai vannak. A szokásos kibocsátású forma azonban az ellenségesség és álmatlanság érzését alakítja ki, míg a szabályozott kibocsátású formának nincs negatív hatása a hangulatra. Ezek az adatok azt is jelzik, hogy a melatonin hatásai a hangulatra függnek a kialakított profiltól. Meg kell jegyeznünk, hogy a hatás hiánya a hangulatra nem magyarázható a melatoninnak a vérben a szabályozott kibocsátású kiszerelés által kialakított kisebb koncentrációival, mivel a (szokásos) melatonin hasonló koncentrációiról számos tanulmány kimutatta, hogy hatnak a hangulatra és az álmosságra. Ennélfogva a melatonin beadásnak mind időzítése, mind mintázata fontos a fiziológiai paraméterekre való hatásban. Ugyanazon dózis különböző időpontokban vagy különböző mintázatokban különböző hatásokkal bírhat.

Miközben a találmány adott kiviteli formái és módjai részletesen le vannak írva az eddigiekben, azt is méltányolni kell, hogy a találmány nem korlátozódik csak ezekre, mivel mindenki számára, aki a szakterületen járatos, nyilvánvaló, hogy sokféle változatot lehet kiala6

HU 227 002 Β1 kítani, és sokféle módosítást lehet elvégezni. Az ilyen változatok és módosítások, amelyeket itt nem részletezünk, nyilvánvaló ekvivalenseinek tekinthetők a jelen találmánynak. így például a melatonin szerkezeti analógjai, amelyek lényegében utánozzák a melatonin működését az emberi testben, a melatonin nyilvánvaló kémiai ekvivalenseinek tekintendők. A találmány lényegi koncepciója, szelleme és oltalmi köre jobban megérthető az ez után következő igénypontok fényében.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Melatonin alkalmazása szabályozott kibocsátású gyógyszer gyártásához magas vérnyomás tüneteinek megelőzésére vagy kezelésére olyan betegekben, akik ellenállnak egy melatonin távollétében bevezetett magas vérnyomás elleni vegyület magas vérnyomás elleni hatásának.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az említett gyógyszer egységdózis formájában van, ahol minden egységdózis 0,5-50 mg közti tartományban tartalmaz melatonint.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az említett gyógyszer a következő további jellemvonásokkal bír:

   (i) orális, rektális, parenterális vagy transzdermális bevezetéshez van adaptálva;

   (ii) egységdózis formájában van, ahol minden egységdózis 2,5-20 mg közti tartományban tartalmaz melatonint;

   (iii) a melatoninnak egy előre meghatározott, szabályozott mértékű kibocsátásához van adaptálva;

   (iv) tartalmaz még legalább egy melatoninreceptor-módosítót és/vagy melatoninprofil-módosítót; és (v) tartalmaz legalább egy akrilgyantát magában foglaló hordozót, hígítót vagy adjuvánst.
4. 4. Melatonin alkalmazása gyógyszer gyártásához legalább egy hatás átadásához betegekbe az alábbiak közül: a hangulat és a napközi ébrenlét javítása módosítva a 24 órás kortizolprofilt mind a 24 órás átlagos kortizolszint csökkentésével, mind a 25 órás kortizol csúcsszint késleltetésével betegekben; és profilaktikus védelem szívischaemia ellen; ahol a gyógyszer szabályozott kibocsátású gyógyászati kiszerelés, amely orális bevezetéshez van adaptálva, és ahol a gyógyszer olyan mennyiségben tartalmaz melatonint, amely hatékony az előzőekben említett hatások legalább egyikének átadásához.
5. 5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a kiszerelés a következő további jellemvonásokkal bír:

   (i) előre meghatározott időtartam alatti melatoninkibocsátáshoz van adaptálva;

   (ii) egy olyan profil szerinti melatoninkibocsátáshoz van adaptálva, amely szimulál egy éjszakai profilt egy olyan embertől, akinek normális endogén éjszakai melatoninprofilja van.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a kiszerelés szemcsés formában van, amely bevont részecskéket tartalmaz, és a kívánt szabályozott kibocsátási tulajdonságok az alábbi jellemvonások legalább egyikének segítségével vannak megvalósítva:

   a) változtatások a melatonin részecskeméretében;

   b) legalább két különböző bevonóanyag alkalmazása, amelyek különböző mértékben oldódnak fel az emberi testben; és

   c) a bevonóanyag(ok) vastagságának változtatása, amely által a szemcsés melatonin bevonóanyag(ok) különböző vastagságaival van bevonva, amely bevonatok különböző mértékben oldódnak az emberi testben.
7. 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a kiszerelés legalább egy polimer bevonóanyaggal bevont szemcsés melatonint tartalmaz.
8. 8. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a kiszerelés tartalmaz legalább egy további alkotórészt az alábbiak közül: melatoninreceptormódosítók és melatoninprofil-módosítók.
9. 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a kiszerelés tartalmaz legalább egy további gyógyszert az alábbiak közül: benzodiazepinmelatoninprofil-módosítók, béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók és szerotoninfelvétel-inhibitorok.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az említett beteg nem csökkentő beteg és/vagy reggeli növekedést mutat a vérnyomásban magas vérnyomás elleni szerek alkalmazása ellenére.