TWI260221B - 5HT4 partial agonist pharmaceutical compositions - Google Patents

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1260221 〇) 玫、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明係有關一種醫藥組合物’特別供投予5-ΗΤ4-受體部 分激動劑作為活性劑之組合物。特別，本發明係有關供投 予堤葛洛之醫藥組合物，以及製造該醫藥組合物之方法。 先前技概_ 堤葛洛甲氧基3朵-3-基-亞甲基戊基肼基甲 醯亞胺醯胺）及其醫藥可接受性鹽由EP 505322為已知且可以 商品名奇美（ZELMAC)以及奇諾（ZELNORM)購得。已公開之 PCT申請案WO 00/10526描述堤葛洛組合物例如固體口服醫 藥組合物及其用於大便失禁之用途。 1 儘管前述組合物具有多項優點，但仍然需要可有效調配 之更經濟更穩定之組合物。 發明内容 於一特色，本發明提供一種供口服投藥用之固體醫藥組 合物，包含： 一種5-HT4部分激動劑，呈鹼或鹽形式，含量至多10%重 量比， 一種稀釋劑，含量為70至90%重量比’以及 一種崩散劑，含量係低於15%重量比’ 其中該从重量比表示之數量係以組合物總重為基準。 實施方式 須了解「崩散劑」一詞表示一種於組合物投藥後有助於 瀹散之物質或物質組合物，俾讓活性成分儘可能有效地由 組合物中釋放出而讓其可快速溶解[例如參考「雷明頓製藥 1260221 發明說明續頁 科學」，第18版（ 1990年），「製藥業之理論與實務」，Lachman 等人 Lea & Febiger ( 1970)]。 用於本發明組合物之活性劑為一種可作用於胃腸系統作 為5-HT4-受體部分激動劑之血清素激性活性劑。該活性劑之 溶解度不佳且對酸敏感。活性劑較佳係呈鹽形式例如順丁 烯二酸氫鹽或鹽酸鹽、或呈自由態形。 . 5-HT4-受體部分激動劑可用於預防與治療胃腸道蠕動病 症，例如激躁性腸症候群（IBS)、胃食道逆流病（GERD)、機 能性消化不良（FD)、手術術腸阻塞（POI)、糖尿病性胃穿孔 及慢性便秘。 較佳活性劑為堤葛洛亦即具有下式之5-HT4部分激動劑

或其醫藥可接受性鹽形式，例如順丁烯二酸氫鹽（後文稱作 「hml」）鹽。堤葛洛於25°C之水中溶解度約0.02%且對酸敏 感。發明人發現可製造即使於胃部仍可獲得良妤溶解情況 之其組合物。 一具體實施例中，本發明組合物包含以組合物總重為基 準，低於15%例如低於14%，較佳為12%或以下，例如約10% 或以下，例如5至10%重量比崩散劑。發明人觀察得使用如 此低的崩散劑含量即可改良溶解速率。 稀釋劑包含乳糖、甘露糖醇、蔗糖、硫酸鈣、磷酸鈣或 1260221 (3) 發明說明續頁 微晶纖維素[MCC USP (亞維西（Avicel)™ PH-102，FMC公 司）]。稀釋劑之存在量可為50至90%，較佳70至90%，及更佳 75至85%。較佳稀釋劑為乳糖，更佳為α -乳糖一水合物及/ 或非晶形物質（噴乾乳糖ΤΜ，弗莫斯特（Formost)公司）。 至於崩散劑，本發明包含： ~ -交聯普維隆（crospovidone)(例如分子量〉1〇6道耳吞），例如玻 利普莱隆（Polyplasdone) XL®、可利隆（Kollidon) CL®、玻利普 萊隆 XL-10®， -預膠化澱粉（分子量30000-120000道耳呑），例如澱粉1500™ (可洛空（Colorcon)英國公司）。 較佳崩散劑為交聯普維隆，其較佳為不溶於水。理想上、 崩散劑快速具有高毛細作用或顯著水合能力，而極少有形 式凝膠之傾向。 崩散劑粒徑為約1至約500微米。較佳粒徑分佈為1〇至400 微米，例如低於400微米，例如玻利普萊隆XL@之粒徑小於 80微米例如小於74微米，玻利普萊隆XL-1〇@之粒徑約50%大 於50微米，最大粒徑為1%大於250微米例如為可利隆cl@。 較佳交聯普維隆為玻利普菜隆XL®，例如具有密度為0.213 克/立方厘米（散裝）或〇·273克/立方厘米（輕敲後）。 組合物之較佳交聯普維隆含量為約8%至約14%，及最佳 約9%至約12%重量比。 本發明組合物進一步包含滑動劑例如膠體二氧化矽（氣 溶膠，德古沙公司）。可使用約0·〇5%至約1%重量比％滑動 劑，例如約0.1 %氣溶膠特滑動劑。 (4) 1260221 組合物可額外包含一或多種潤滑劑，且含量例如係佔組 合物之3至8%例如5至7%之範圍。 潤滑劑例如包括： -硬脂酸錢（Faci)， -苯甲酸鈉 一脂肪酸甘油酯，例如分子量2〇〇至800道耳吞例如一硬脂 甘油酉旨（例如丹尼可（Danisco)英國公司）， -山萸酸甘油酯（例如坎普利多（C〇mprit〇) AT0888™，噶特弗 西（Gattef〇ss0)法國公司） •综櫚基-硬脂酸甘油酯（例如普西洛（precir〇1TM)，噶特弗西法 國公司） -聚氧基伸乙基二醇（PEG，BASF公司） -氫化棉籽油（路必妥（Lubitrab)，艾德華曼多（Edward Mendell) 公司）， -萬麻籽油（庫帝納（Cutina)HR，罕克爾（Henkel)公司） 較佳具體實施例中，潤滑劑為山萸酸甘油酯。發明人觀 Φ知使用山笑酸甘油g旨改良潤滑性質，避免錠劑的黏著且 有助於穩定組合物。此外，於試管内組合物之溶解速率以 及鍵劑崩散試驗極少會對堤葛洛造成影響或影響輕微而可 忽略。較佳山萸酸甘油酯用量為約6%重量比。 山笑酸甘油酯典型包含山萸酸甘油酯與二山萸酸甘油酯 此合物。用於本說明目的，「山萸酸甘油酯」一詞用於指 不山萸酸甘油酯與二山萸酸甘油酯混合物以及個別成分， 亦即山萸酸甘油酯與二山萸酸甘油酯；例如符合單章 1260221 __ (5) 發明說明續頁 USP24/NF19使用之命名。 本發明組合物可包含一或多種黏結劑例如含量為1至1 〇0/〇 如2至8%例如約5%重量比。特別使用下列黏結劑： -羥基-丙基-甲基纖維素（HPMC2910，法莫可（Pharmacoat) 603TM，新越化學公司） -共聚普維隆（cop〇lyvidone)(可利隆（Kollidon)™ VA64，BASF) -馬鈴薯殿粉、小麥殿粉、玉米澱粉例如具有分子量30000 至 120000 ， 或其混合物。較佳為約1%至約10%，例如約4%至约6%重量 比羥基丙基甲基纖維素用作為黏結劑。根據本發明，發明 人觀察到存在有羥基丙基甲基纖維素即使於崩散劑含量低 之情況下仍可改良堤葛洛之溶解情況。 其它可選擇性存在於本發明之習知賦形劑包括保藏劑、 安定劑、抗黏著劑或氧化矽流動調理劑或滑動劑例如二氧 化矽（如西洛意（Syloid)⑧，氣溶膠®)以及FD&C色料例如鐵氧 化物。 其它賦形劑係揭示於參考文獻例如Fiedler’s「Lexicon der Hilfstoffe」，第4版，ECV Aulendorf 1996以及「製藥賦形劑手 冊」Wade及Weller編輯（ 1994年），其内容以引用方式併入此 處，該等賦形劑可用於本發明之醫藥組合物。 本發明之較佳組合物包含約0.5至15%重量比堤葛洛；低 於15%重量比崩散劑例如交聯普維隆；3至7%重量比潤滑劑 例如山萸酸甘油酯；50至90%重量比稀釋劑例如乳择；〇」 至1%重量比滑動劑，以及視需要地1至10%重量比黏結劑例 1260221 ^__ (6) 發明說明續頁 如羥基丙基甲基纖維素（HpMC)。 本發明組合物不含或實質上不含界面活性劑。 又另一特色’本發明提供一種包含活性劑堤葛洛之口服 (例如錠劑）組合物。 實施本發明方法所需每日劑量例如係依據投藥模式以及 欲治療的病情嚴重程度改變。適當每日劑量係於約i至約3〇 毫克例如2至24毫克活性劑供口服使用，方便地可每日投藥 一次或平分多劑投藥。 一具體實施例中，本發明提供直徑6至10毫米，且較佳7 毫米之圓形錠劑。 又一方面，本發明提供一種製造本發明組合物之方法。 本發明組合物可經由活性劑與賦形劑進行後續處理製備。 本發明組合物可藉由牽涉造粒，特別於乾燥條件下之造粒 製程將組合物製造成鍵劑。較佳本發明組合物可藉直接壓 縮製成為錠劑。預期包含下列方法A、B及C :

方法A 本發明組合物可經由下列步驟獲得 (i) 製備堤葛洛、稀釋劑及潤滑劑之混合物， (ii) 過篩混合物 (出）添加崩散劑、滑動劑、潤滑劑及視需要使用之黏結 劑，以及攙混步驟（ii)之經過篩之混合物，以及 (N)藉直接壓縮形成錠劑。 部分潤滑劑可添加於步驟（丨）混合物’其餘潤/骨劑可添加 於步驟（iii)之終混合物，或全部潤滑劑可添加至步驟（iii)之 1260221 發明說明續頁 ⑺ 終混合物。 結果所得步騾（iii)之粉狀攙合物係於單一衝頭壓機（寇希 (Korsh) EKO)，6站旋轉壓機（寇希PH106)，17站旋轉壓機（寇 希PH230)或43站旋轉壓機（費特（Fette) PT2090)壓縮。 將全部成分混合在一起，過篩以及再度混合。然後經由 直接壓縮製成錠劑。

方法B 本發明組合物可經由下列步驟獲得 (i) 製備堤葛洛及稀釋劑之混合物， (ii) 過篩混合物， (iii) 添加崩散劑、滑動劑及視需要使用之黏結劑，以及攙 混步驟（ii)之經過篩之混合物，以及 (iv) 當藉直接壓縮形成錠劑時藉噴霧潤滑添加潤滑劑。 帶有硬脂酸鎂噴霧系統之43站旋轉壓機（費特PT 2090)可 方便地用於進行步驟（iv)。 各成分混合、過篩及再度混合。當錠劑係藉直接壓縮形 成時，潤滑劑藉噴霧潤滑添加。

方法C 另一具體實施例中，本發明組合物係經由下列步驟獲得 (i)製備堤葛洛、稀釋劑、崩散劑、滑動劑以視需要使用 之黏結劑混合物， (ii)藉滾軋緊壓而緊壓步驟（i)混合物， (i i i)研磨步驟（i 〇混合物，以及 (iv)藉壓縮形成錠劑；或當藉壓縮形成錠劑時藉噴霧潤滑 1260221 (8) 發明說明續頁 添加潤滑劑。 錠劑可經由於單衝頭壓機（寇希EKO)、6站旋轉壓機（寇希 PH106)、17站旋轉壓機（寇希Ph230)、43站旋轉壓機（費特 PT2090)或帶有硬脂酸鎂噴霧系統之43站旋轉壓機（費特 PT2090)壓縮所得粉末形成。 後文僅供舉例說明本發明組合物及方法。 實施例1 毫克錠劑用直接壓縮法製備。 成分 數量（12 5愛克鍵劑）％ w/w 堤葛洛順丁缔二酸鹽 6.65 乳糖噴乾 82.85 交聯普維隆 1 6.00 氣溶膠 0.50 山萸酸甘油酯 4.00 經由混合堤葛洛順丁晞二酸鹽、乳糖、交聯普維隆、氣 溶膠及山萸酸甘油酯製成攙合物。攙合物經過篩，將混合 物再度攙混。所得粉末攙合物使用配備有7亳米圓頂衝頭之 17站旋轉壓機（寇希PH230)壓縮。 實施例2

1260221 發明說明續頁 (9) 分山萸酸甘油酯及部分乳糖而製成預攙合物。此種預攙合 物混合其餘賦形劑（山萸酸甘油酯除外）。攙合物使用其餘 部分山萸酸甘油酯潤滑。 終攙合物使用配備有7毫米圓頂衝頭之旋轉壓機（寇希 PH343或費特PT2090)壓縮。 實施例3 使用直接壓縮法伴以原位噴霧潤滑製備6毫克錠劑。 成分 數量（125毫克錠劑）％ w/w 堤葛洛順丁烯二酸鹽 6.65 乳糖噴乾 84.85 HPMC 3.00 交聯普維隆 5.00 氣溶膠 0.50 硬脂酸鎂 <0.3 經由混合堤葛洛順丁晞二酸鹽、乳糖、交聯普維隆 '氣 溶膠及坎普利多（compritol)製成攙合物。攙合物與混合物再 度攙混。藉噴霧潤滑添加潤滑劑硬脂酸鎂。所得粉狀攙合 物使用配備有7毫米圓頂衝頭之43站旋轉壓機（費特PT2090) 壓縮。 實施例4 使用滾軋緊壓製備6毫克錠劑。 成分 數量（125毫克錠劑）％ w/w 堤葛洛順丁-烯二酸鹽 6.65 乳糖噴乾 76.85 交聯普維隆 10.00 氣溶膠 0.50 山萸酸甘油酯 6.00 經由混合堤葛洛順丁烯二酸鹽、乳糖、交聯普維隆、氣 -14- (10)1260221 發明說明續頁 合膠及山萸酸甘油酯製備組合物。此混合物藉滾軋緊壓壓 密與研磨。藉壓縮形成錠劑。 如此本發明提供一種包含5_HT4_受體部分激動劑以及比 過去用量更低量崩散劑之固體口服醫藥組合物。 _比較例 本發明組合比較wo 00/10526所述組合物典型具有下列優 點： A-根據本發明製造之錠劑比根據w〇 〇〇/1〇526 (濕造粒法） 製造的錠劑之吸濕性較低： 鍵劑（6毫克堤葛洛）係如上實施例2所述製備，也如w〇 00/10526實施例3所述製備。兩批所得錠劑曝露於25°C 60%相 對濕度氣氛經歷72小時時間。測定錠劑增加之重量，以及 求出因吸收水蒸氣導致重量增加百分比。所得結果列舉如 下。 錠劑類別 未經保護之6毫克錠於25。(： 濕度曝露7 2小時後之水分吸收 (%重量比） 一本發明實施例2:直接壓縮 約 2% —'— WO 00/10526實施例3 (濕造粒） 約 5% —— B-根據本發明製造之錠劑（例如實施例2 :直接壓縮）具有 堤葛洛溶解情況類似根據WO 00/ 10526 (濕造粒法）製備之錠 劑之堤葛洛溶解情況： 根據本案實施例2及根據WO 00/ 10526實施例3製備之錠劑 (6毫克堤葛洛）懸浮於每份900毫升水性緩衝液（各種pH)以 及龍頭水伴以利用旋轉槳葉（50 rpm)。懸浮處垤30分鐘後， 對各處理方案之各鉸劑類型計异堤葛洛落解百分比。所得 -15 - 1260221 發明說明續頁 〇〇 結果列舉如後。 6毫克錠；30分鐘後溶解之堤葛洛百分比（旋轉槳葉，50 rpm) 錠劑類別 USP緩衝液 pH 4.5 (900毫升） USP緩衝液 pH 6.5 (900毫升） USP緩衝液 pH 7.5 (900毫升） 水 1 (500毫升） 本發明實施例2 : 直接壓縮 19.4 94.8 91.6 96.4 W〇00/10526實施 例3 19.9 98.1 95.7 99.0

C-本發明所述製法比WO 00/ 10526所述製法（濕製粒）更簡 單，時間更縮短且更價廉。 本發明提供具有比過去已如之組合物更少成分之堤葛洛 組合物，且無需經過造粒可採用簡單之乾燥方法。本發明 調配物之吸濕性較低，可克服黏著問題，以及於30分鐘内 完全或實質完全溶解。 -16 -

Claims (1)

1. W m ^ f V I y·.、· …w W »·.——„ — 1ΤΤΓΙΙ mm Λ . 一-一~***"^*~"^**~’ ^^36f5號專利申請案 ill B日修（更)正本 中文申請專利範圍替換本(95年2月) _、坠1 9 “ •二—__ 丨公告本 L--—--* 拾、申請專利範圍 1· 一種供口服投藥用之固體醫藥組合物，包含： 堤葛洛（tegaserod)，呈鹼或鹽形式，含量至多10%重量 比， 一種稀釋劑，含量為70至90%重量比， 一種崩散劑，含量係低於15%重量比，以及 其中該以重量比表示之數量係以組合物總重為基準。 2.如申凊專利範圍第1項之組合物，其中堤葛洛係呈順丁少希 二酸鹽形式。 3·如申請專利範圍第1或2項之組合物，其進/步包含一種 滑動劑。 4·如申請專利範圍第1或2項之組合物，其進/步包含一種 潤滑劑。 5·如申請專利範圍第1或2項之組合物，其進/步包含一種 黏結劑。 6_如申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該稀釋劑係選 自乳糖、甘露糖醇、蔗糖、磷酸鈣或微晶纖維素組成的 組群。 7.如申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該稀釋劑為乳 糖。 8·如申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該崩散劑之存 在量以組合物總重為基準為12%重量比或以下。 9.如申請專利範圍第1或2项之組合物，其中该朋散劑為交 聯普維隆（crospovidone)。 82562-950209.doc 申請專利範圍績頁 1260221 10. 如申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該潤滑劑之存 在量以組合物總重為基準為3至7%。 11. 如申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其中該潤滑劑為 一硬脂酸甘油酯或山萸酸甘油酯。 12. 如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該滑動劑為膠 體二氧化矽。 13. 如申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中該黏結劑為 羥基丙基曱基纖維素。 14. 一種製造如申請專利範圍第1或2項之組合物之方法，其 中該方法係於實質無水條件下使用造粒進行。 15. —種製造如申請專利範圍第1或2項之組合物之方法，其 中該方法包含： (i) 製備一種5-HT4部分激動劑如堤葛洛、稀釋劑與潤滑 劑之混合物， (ii) 過篩該混合物， (iii) 添力π崩散劑、滑動劑以及視需要之黏結劑，以及 攙混步驟（Π)經過筛之混合物，以及 (iv) 藉直接壓縮形成鍵劑。 16. 如申請專利範圍第15項之製造組合物之方法，其中該等 成分混合堤葛洛、經過篩且於打錠前再度混合。 17. —種製造如申請專利範圍第1或2項之組合物之方法，其 中該方法包含： (i)製備一種5-HT4-部分激動劑如堤葛洛及稀釋劑之混 合物， 82562-950209.doc -2- 1260221 申請專利範圍續頁| (ii) 過篩該混合物， (iii) 添加崩散劑、滑動劑以及視需要之黏結劑，以及 攙混步驟（ii)經過篩之混合物， (iv) 當藉直接壓縮形成錠劑時，藉噴霧潤滑添加潤滑 劑。 18„如申請專利範圍第17項之製造組合物之方法，其中全部 成分皆與堤葛洛混合，經過篩以及於打錠前再度混合。 19. 一種製造如申請專利範圍第1或2項之組合物之方法，其 中該方法包含： (i) 製備一種5-HT4部分激動劑如堤葛洛、稀釋劑、崩散 劑、滑動劑以及視需要使用之黏結劑之混合物， (ii) 藉滾軋緊壓壓密步驟（i)之預混物， (iii) 研磨步騾（ii)混合物，以及 (iv) 藉壓縮形成錠劑。 20. —種供口服投藥用之固體醫藥組合物，其係由或主要由 下列成分所組成： 堤葛洛呈鹼或鹽形式，含量至多10%重量比， 稀釋劑，含量為70至90%重量比， 崩散劑，含量係低於15%重量比， 滑動劑及潤滑劑， 其中該等用量係以組合物總重為基準。 21. —種供口服投藥用之固體醫藥組合物，其係由或主要由 下列成分所組成· 堤葛洛呈鹼或鹽形式，含量至多10%重量比， 82562-950209.doc 1260221 申請專利範圍續頁 稀釋劑，含量為70至90%重量比， 崩散劑，含量係低於15%重量比， 黏結劑、滑動劑及潤滑劑， 其中該等用量係以組合物總重為基準。 82562-950209.doc