TWI248439B - Polymorphs of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same - Google Patents

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1248439 A7 B7 五、發明說明（1) 發明詳述： 技術範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明有關一種用以控制多晶型體之技術，其於包含 一種常用化合物作爲藥物且以穩定定量方式供應之樂品組 成物情況下極爲重要。更特別的是，其有關一種製造2 -(3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基）一 4 —甲基一 5 —噻哗 羧酸多晶型體之方法。此化合物具有調節活體中尿酸生物 合成之活性。 背景技藝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當特定化合物形成二或多種結晶狀態時，此等不同結 晶狀態稱爲多晶現象。已知其安定性隨著多晶現象之各多 晶型體（結晶形式）而異。例如，日本未審查專利公告（ KOKAI )第6 2 — 2 2 6 9 8 0號描述普拉柔辛氫氯化物 (prazosin hydrochloride )之兩種多晶型體各具有不同安 定性，因此對於長期貯存安定性產生影響。此外，日本未 審查專利公告（ΚΟΚ AI )第64 — 71816號描述基於 在貯存或製造條件下保持特定物理性質觀點來看，布斯皮 榮氫氯化物（buspirone hydrochloride )不同多晶型體當中 某一特定者較有利。 如上述，某特定多晶型體有時安定性較佳。因此於存 在數種多晶型體情況下，發展優先製造各種多晶型體之技 術極爲重要。特別是，在製造包含一種常用化合物作爲藥 物之藥品組成物情況下，適合控制多晶現象，以調配一種 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - 1248439 A7 B7 五、發明說明（2 ) 僅含有較佳特定多晶型體之藥品組成物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如國際公告W 0 92/09279所述，已知2 — （ 3-氰基一4一異丁氧基苯基）一4一甲基一5—噻唑羧 酸係由下式表示，其具有抑制黃嘌呤氧化酶之活性。

然而，上述公告未描述多晶現象，因此該公告中所硏 究之2 —（3 —氰基一 4 一異丁氧基苯基）一 4 一甲基一 5 -噻唑羧酸結晶形式並不淸楚。僅由其中所述之實驗操 作假設其係一種乙醇鹽。該公告中所述之活性評估並非以 固態進行，因此無任何有關多晶型體特徵之敘述。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除非固態物理性質對於生物活性、物理化學性質或是 該物質之工業製造方法產生影響，否則多晶現象並無意義 。例如，作爲動物用之固態調配物時，事先確認有無多晶 現象，並發展一種選擇性製造所需多晶型體之技術極爲重 要。在該物質長期貯存情況下，問題之一係如何使該結晶 形式保持安定形式。發展一種容易工業製造而且可再現方 式製造該結晶形式之技術亦爲重要目的。 發明揭示 因此本發明目的係解決上述有關2 -（ 3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基）一 4 一甲基一 5 -噻唑羧酸之問題。即 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5-

I 1248439 A7 _ B7 一 丨一 五、發明說明（3 ) ’本發明提出一種於確認有無多晶現象後，選擇性製造所 需多晶型體之技術。 本發明人已徹底硏究並發現包括一種非晶相化合物與 一種溶劑化物在內之至少六種多晶型體存在2 一（ 3 一氰 基一 4： 一異丁氧基苯基）一 4 一甲基一5 一噻p坐羧酸中。 已發現該溶劑化物包括兩種構份（甲醇鹽與水合物）。亦 已發現非晶相化合物以外之所有多晶型體顯示具有特徵之 X射線粉末繞射（X R D )圖型。各種多晶型體均具有特 定2 Θ値。即使於同時存在兩種或多種多晶型體情況下，以 X射線粉末繞射分析可偵測約〇 · 5 %之含量。 所有多晶型體包括該非晶相化合物各者之紅外線（ I R )光譜分析均顯示具有特徵吸收圖型。此外，有時各 多晶型體顯示不同之熔點。此實例中，亦可以差示掃瞄量 熱法（D S C )分析該多晶現象。 本發明亦硏究一種製造此等多晶型體之方法，並發現 一種製造呈所需結晶形式之2 -（ 3 -氰基一 4 一異丁氧 基苯基）一4一甲基一5-噻唑羧酸之技術。 請 I 先卜 閱 I 讀r 背I 面 Γ 注 意 事 項

本 . 頁I I 訂 線

經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 因此，本發明提出一種2 —（3 —氰基一 4 一異丁氧 基苯基）一 4 一甲基一 5 -噻唑羧酸（下文亦稱爲結晶A )之多晶型體，其顯示之X射線繞射圖型在約6 . 6 2， 7·18’ 12.80，13.26，16.48， 19.58，21.92，22.68，25.84， 26 · 7〇，29 · 16及36 · 70。之2Θ反射角度具 有特徵尖峰； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 1248439 A7 B7 五、發明說明（4 基一5 種2 —（3 -氰基—4 —異丁氧基苯基）一 4 一甲 -噻唑羧酸（下文亦稱爲結晶B )之多晶型體，其 顯示之X射線繞射圖型在約6 . 了 6，8 〇 g 9.74，11.50，12. 22， 15.76，16.20，17. 21.14，21.56，23. 25.14，25.72，26 262 3.56’ 19-38 2 4.78 2 6-68 基一 °之20反射角度具有特徵尖峰； 一種2 — (3 —氰基—4〜異丁氧基苯基）一 4 一甲 5 -噻唑羧酸（下文亦稱爲結晶^ )之多晶型體，其 顯示之X射線繞射圖型在約6 . 6 2 , 1 〇，8 2， 1 3 · 3 6，1 5 1 8 · 0 0，1 8 2 1 · 9 0，2 3 3 4 · 0 8，3 6 有特徵尖峰； 52’ 16.74，17 70 ’20.16，20 50 ’24.78，25 4 0 6 2 18 72及38·〇4。之2Θ反射角度具 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一種2 —（3 —氰基—4 一異丁氧基苯基）一 4 一甲 基- 5 -噻唑羧酸（下文亦稱爲結晶d )之多晶型體，其 顯示之X射線繞射圖型在8 · 3 2，9 . 6 8， 12.92，16.06，17.34，19.38， 21.56，24.06，26. 〇〇，30.06， 33 · 60及40 · 34°之2Θ反射角度具有特徵尖峰； 一種2 —（3 —氰基一 4 一異丁氧基苯基）一 4 一甲 基- 5 —噻唑羧酸（下文亦稱爲結晶G )之多晶型體，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248439 A7 B7 五、發明說明（5 ) 顯示之X射線繞射圖型在約6 · 8 6，8 · 3 6， (請先！1½寫！ 9.6 〇，11.76，13.74，14.60， 15.94， 16.74， 17.56， 20·〇〇， 21.26，23.72，24.78，25.14， 25.74，26.06，26.64，27.92， 28 · 60，29 · 66及29 · 98°之2Θ反射角度具 有特徵尖峰。 根據紅外線光譜分析，結晶A具有特徵吸收性，其可 於約1 6 7 8 c m — 1處與其他多晶型體有所區分；結晶B 具有特徵吸收性，其可於約1 7 1 5、1 7 0 1與 1 6 8 2 c m — 1處與其他多晶型體有所區分；結晶C具有 特徵吸收性，其可於約1 7 0 3與1 2 1 9 c m — 1處與其 他多晶型體有所區分；結晶D具有特徵吸收性，其可於約 1 7 0 5 c m — 1處與其他多晶型體有所區分；結晶G具有 特徵吸收性，其可於約1 7 0 3與1 6 8 4 c m — 1處與其 他多晶型體有所區分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 即，本發明提出一種具有特徵吸收性之2 -（ 3 -氰 基一4一異丁氧基苯基）一4一甲基一5—嚷嗤竣酸多晶 型體（結晶A )，其可於約1 6 7 8 c m — 1處與其他多晶 型體有所區分； 本發明提出一種具有特徵吸收性之2 -（ 3 -氰基-4一異丁氧基苯基）一4一甲基一5-噻唑羧酸多晶型體 (結晶B )，其可於約1 7 1 5、1 7 0 1與1 6 8 2 c m - 1處與其他多晶型體有所區分； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- 1248439 A7 B7 五、發明說明（6 ) C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提出一種具有特徵吸收性之2 -（ 3 -氰基-4一異丁氧基苯基）一4一甲基一5-噻唑羧酸多晶型體 (結晶C )，其可於約1 7〇3與1 2 1 9 c m 一 1處與其 他多晶型體有所區分； 本發明提出一種具有特徵吸收性之2 -（ 3 _截基-4 一異丁氧基苯基）一 4 一甲基一 5 —噻唑羧酸多晶型體 (結晶D )，其可於約1 7 0 5 c m — 1處與其他多晶型體 有所區分； 本發明提出一種具有特徵吸收性之2 -（ 3 -氰基-4一異丁氧基苯基）一4一甲基一5—噻唑羧酸多晶型體 (結晶G )，其可於約1 7 0 3與1 6 8 4 c m — 1處與其 他多晶型體有所區分。 本發明亦提出一種2 -（3 —氰基一 4 一異丁氧基苯 基）一 4 一甲基一 5 -噻唑羧酸之非晶相化合物，其於紅 外線光譜分析中顯示如圖1 2所示之吸收圖型。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，本發明提出一種製造結晶A之方法，其包括於 圖1之I區中所示條件下結晶2 —（ 3 —氰基一 4 —異丁 氧基苯基）一4一甲基一5—噻唑羧酸，該條件由溫度以 及甲醇與水之混合溶劑組成物所界定； 一種製造結晶D之方法，其包括於圖1之π區中所示 條件下結晶2 -（3 -氰基一4 一異丁氧基苯基）一 4 一 甲基- 5 -噻唑羧酸，該條件由溫度以及甲醇與水之混合 溶劑組成物所界定； 一種製造結晶G之方法，其包括於圖1之瓜區中所示 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9- 1248439 A7 B7 五、發明說明（7 ) 條件下結晶2 -（ 3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基）一 4 一 甲基- 5 -噻唑羧酸，該條件由溫度以及甲醇與水之混合 溶劑組成物所界定； 一種製造結晶B之方法，其包括於減壓下加熱乾燥結 晶G ; 一種製造結晶G之方法，其包括於存在少量2 -（ 3 一氰基一 4： 一異丁氧基苯基）一 4： 一甲基一 5 -噻哩殘酸 之結晶C下’加熱懸浮於甲醇與水混合溶劑中之2 -（ 3 一氰基一 4 —異丁氧基苯基）一 4 一甲基一5 —噻D坐竣酸 一種製造結晶G之方法，其包括自2 -丙醇與水之混 合溶劑中再結晶2 -（3-氰基一 4 一異丁氧基苯基）一 4 一甲基—5 —噻唑羧酸； 一種製造結晶G之方法’其包括於正常大氣壓力下空 氣乾燥結晶D ;以及 一種製造非晶相化合物之方法，其包括於減壓下加熱 乾燥結晶D。 此外，本發明提出一種在圖1之I區中所示條件下結 晶2 —（3 —氰基—4 一異丁氧基苯基）一 4 一甲基一 5 -噻唑羧酸所製得之多晶型體（結晶A )，該條件由溫度 以及甲醇與水之混合溶劑組成物所界定； 一種在圖1之Π區中所τκ條件下結晶2 —（ 3 —氰基 一4一異丁氧基苯基）一4一甲基一5—噻唑羧酸所製得 之多晶型體（結晶D )，該條件由濫度以及甲醇與水之混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10- 1248439 A7 B7 五、發明說明（8 ) 合溶劑組成物所界定； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一種在圖1之m區中所示條件下結晶2 —（ 3 -氰基 一4一異丁氧基苯基）一4一甲基一5—噻唑羧酸所製得 之多晶型體（結晶G )，該條件由溫度以及甲醇與水之混 合溶劑組成物所界定； 一種於減壓下加熱乾燥結晶G所製得之2 -（ 3 -氰 基—4 一異丁與基本基）一 4 一甲基一 5 —嚷卩坐竣酸多晶 型體（結晶B ); 一種於存在少量結晶C之下，加熱懸浮於甲醇與水混 合溶劑中之2 -（3 —氰基一 4 —異丁氧基苯基）一 4 一 甲基—5 -噻唑羧酸所製得之多晶型體（結晶C ); 由2 -丙醇與水之混合溶劑結晶2 —（ 3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基）一4一甲基一5-噻唑羧酸製得之多晶 型體（結晶G ); 在正常氣壓下空氣乾燥結晶D所製得之2 —（ 3 -氰 基一4一異丁氧基苯基）一4一甲基一5-噻唑羧酸多晶 型體（結晶G );以及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於減壓下加熱乾燥結晶D之多晶型體所製得之2 -（ 3-氰基一4一異丁氧基苯基）一4一甲基一5—噻唑羧 酸非晶相化合物。 進行本發明最佳模式 本發明製造各種多晶型體之方法包括各種方法’而I 其方法如下。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 1248439 A7 B7 五、發明說明（1〇) 4 一甲基一 5 -噻唑羧酸之均勻溶液，添加水以產生一種 結晶。此實例中，欲添加之水數量可界定使甲醇對水最終 比率在70 : 30至55 : 45範圍內之數量。若甲醇對 水之比率約7 0 : 3 0，將最終冷卻溫度調整至4 5 °C或 以上爲佳。若甲醇對水之比率約6 0 : 4 0，將最終冷卻 溫度調整至3 5 °C或以上爲佳。若甲醇對水之比率約5 5 :4 5，將冷卻溫度調整至3 0 °C或以上爲佳。於甲醇對 水之比率到達約8 0 : 2 0之後開始冷卻作用，但是可於 水之添加作用完成之後立刻開始。 只要在開始添加水之前2 -（3 —氰基一 4 一異丁氧 基苯基）一4一甲基一5-噻唑羧酸結晶完全溶解，可使 用其任何結晶形式。 添加水之溫度並無特殊規定，但是若預期內部溫度視 操作規模而定，則可加以控制。該溫度在5至9 5 °C，自 約室溫至8 0 t爲佳。可將少量作爲晶種之結晶A懸浮於 欲添加之水中。 在減壓下加熱乾燥結晶G製得結晶B。中情況下，加 熱溫度通常爲5 0°C或以上，而且自6 5至1 0 0°C爲佳 。若該溫度太低，其會花費長時間釋放出結晶水，並不適 於實際應用。另一方面，若溫度太高，化學純度可能因爲 所需要物質分解而降低。本發明加熱溫度調整真空度，但 是通常爲2 5毫米汞柱或以下，以數毫米汞柱爲佳。 以溶劑爲介質多晶型體轉換作用製造結晶C。欲使用 之溶劑係2 —（3 —氰基一 4 一異丁氧基苯基）一 4 一甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -_線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13- 1248439 A7 B7 五、發明說明（11 ) I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 基- 5 -噻唑羧酸可於其中稍微溶解之溶劑。通常使用甲 醇與水之混合溶液。甲醇對水之比率自8 〇 : 2 〇至5 〇 :5〇，自7〇：3 0至6 0 : 4 0爲佳。將過量結晶懸 浮於此種溶劑中’並添加少量結晶C，然後邊攪拌邊加熱 。欲添加之結晶C數量或是加熱溫度會對轉換成結晶c之 轉換元成時間產生影響。通常’結晶C之數量相當於欲轉 換成結晶C之2 —（3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基）一 4 一甲基- 5 -噻唑羧酸的2重量％或以下爲佳，1重量％ 或以下爲宜。欲轉換成結晶C之2 -（ 3 —氰基一 4 一異 丁氧基苯基）-4 一甲基一 5 -噻唑羧酸結晶形式不會對 於轉換結果產生影響。加熱温度會對完成轉換所需時間發 生影響，但是只要轉換作用最終會發生，該溫度並無嚴格 限制。該加熱溫度通常爲5 0 °C或以上，以6 0 °C或以上 爲宜。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結晶D係甲醇鹽，而且係乾燥一種濕產物製得，其係 於減壓低溫下自一種甲醇溶劑或是甲醇與水之混合溶劑再 結晶製得。當該濕產物於常壓室溫空氣乾燥時，製得結晶 G。另一方面，於減壓高溫下乾燥該濕產物時，製得一種 非晶相化合物。至於用以製得結晶D之乾燥條件，該溫度 係3 5 °C或以下爲宜，以2 5 °C或以下更佳。若於減壓室 溫下乾燥濕產物以製得一種非晶相化合物，該加熱溫度係 5 0°C爲宜，自6 5至1 0 Ot：爲佳。若加熱溫度太低， 其會花費長時間釋放出甲醇，所以並不適於實際使用。另 一方面，若該溫度太高，可能因所需物質分解而降低該化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248439 A7 B7 五、發明說明（12) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 學純度。根據該加熱溫度調整真空度，但是以2 5毫米汞 柱或以下爲宜，以數毫米汞柱爲佳。用以製得上述濕產物 之其他方法包括：用以製得結晶A之甲醇/水再結晶法， 其中當甲醇對水之比率到達7 0 : 3 0時，終止水之添加 作用，冷卻該混合物並長時間攪拌。此情況下，視甲醇數 量改變長時間攪拌之溫度，但是在甲醇對水比率係7 0 : 3 0情況下，可以將溫度維持於3 0 °C或以下製得所需濕 產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結晶G係一種水合物，而且係自一種酸結晶2 -（ 3 一氰基一 4 一異丁氧基苯基）一 4 —甲基一 5 —噻唑羧酸 之鈉鹽，或是乾燥一種濕產物製得，該濕產物係於減壓低 溫下自一種2 -丙醇與水之混合溶劑再結晶製得，或是於 常壓下空氣乾燥該濕產物製得。前文描述於減壓下加熱乾 燥所形成濕產物時製得結晶B。2 -丙醇對水之之比率自 約9 0 : 1 0至5 0 : 5 0。然而，當水數量增加時，溶 解度劇烈下降，因此必須適當地選擇該數量。2 -丙醇與 水之混合溶劑數量並非限制嚴格之因素，但是所使用之混 合溶劑相當於通常使用之2 -（3 —氰基一 4 一異丁氧基 苯基）一4一甲基一5-噻唑羧酸數量的5—至20倍， 以8 -至1 5倍重量數量爲佳。亦由空氣乾燥結晶D之濕 產物製得結晶G，該濕產物係於常壓室溫下由上述方法製 得。 另一方面，可於減壓下加熱乾燥結晶D製得非晶相化 合物。此情況下，加熱溫度係5 0 °C或以上爲宜，自6 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248439 A7 B7 五、發明說明（13) 至1 0 0 °c爲佳。若加熱溫度太低，其會花費長時間以釋 放所含甲醇，因此並不適於實際使用。另一方面，必須避 免溫度太高，以防止所需物質分解所致之化學純度下降。 根據該加熱溫度調整真空度，但是以2 5毫米汞柱或以下 爲宜，以數毫米汞柱爲佳。 本發明各種多晶型體均具有工業製造特徵與作爲下述 初始藥物之物理化學特徵。 在I區之正常操作範圍內放置結晶A作爲一種亞穩結 晶。此結晶形式在正常貯存條件下（例如，相對濕度7 5 %，2 5 t等）可以長時間保持，而且呈化學安定性。 在I區之正常操作範圍內放置結晶C作爲安定結晶。 不過溶劑爲介質多晶型體轉換成此結晶形式通常需要數天 ，而且很難以良好工業再製造方式製造結晶C。因此，必 須以特定方法促進該轉換作用，在短時間內達成該轉換作 用。爲了促進該轉換作用，需要一種操作，其中於該結晶 懸浮之狀態下添加結晶C之晶種，並再次加熱。此結晶形 式在正常貯存條件下（例如，相對濕度7 5 %，2 5。(：等 )可以長時間保持，而且呈化學安定性。 藉由在減壓下加熱乾燥之操作流失結晶G之結晶水， 因而改變成結晶B。此結晶形式在正常貯存條件下（例如 ，相對濕度7 5 % ’ 2 5 °C等）可以長時間保持，而且呈 化學安定性。 若在正常貯存條件下（例如相對濕度7 5 %，2 5 X： 等）貯存結晶B，其吸收水而轉換成結晶g。即，僅可使 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音ρ事項再填寫本頁) ;m -16- 1248439 A7 ------- B7 五、發明說明（14 ) 結晶B在正常濕度條件下製得結晶^，而且係顧及可選擇 性製造之各種結晶形式的明顯結晶形式。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如結晶B實例之相同方式，僅可於正常濕度條件下將 結晶D轉換成結晶G，而且係顧及可選擇性製造之各種結 晶形式的明顯結晶形式。結晶D僅爲一種中間產物，可於 減壓下加熱乾燥彼製造一種非晶相化合物。 如上述，任何結晶形式均適宜，但是因爲長時間貯存 之故’基於結晶保持性觀點來看，以結晶A、C與G爲宜 。其中’基於工業優良性觀點來看，以結晶A爲佳。 實施例 下列實施例進一步詳細說明本發明，但是本發明並不 受限於此等實施例。. 〔實施例1〕 製造2— (3 —氰基一4 一異丁氧基苯基）一4 —甲基—

5 -噻唑羧酸之結晶A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

於10克2 -（3 -氛基—4 —異丁氧基苯基）一 4 一甲基一 5 —噻唑羧酸中添加1 1 4毫升之甲醇，並邊攪 拌邊加熱使該化合物溶解。在1小時內，於所形成溶液中 添加含有2 0毫克2 -（ 3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基） 一 4 一甲基一 5 —噻唑羧酸結晶A之1 1 4毫升水。然後 ，將該混合溶液冷卻至3 5 °C。過濾收集該結晶，並在2 毫米汞柱之減壓下於8 0 °C乾燥4小時。由X R D與I R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- A7 1248439 B7________ 五、發明說明（15) 資料明顯看出，所形成結晶係結晶A。 — — —rhilrr— — — — - I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔實施例2〕

製造2 -（3 —氰基一 4 —異丁氧基苯基）一 4 —甲基一 _5 -噻唑羧酸之結晶C 於10克2 -（3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基）—4 一甲基一 5 -噻唑羧酸中添加1 〇 〇毫升呈7 0 : 3 0混 合比率之甲醇與水混合溶液，然後邊攪拌邊加熱至6 5 °C 。於所形成溶液中添加20毫克2 —（3 -氰基一 4 一異 丁氧基苯基）一 4 一甲基一 5 -噻唑羧酸之結晶C。收集 並攪拌該結晶，直到以I R確認其轉換成結晶C爲止。冷 卻之後，過濾收集該結晶，並在2毫米汞柱之減壓下於 8 〇 °C乾燥4小時。由X R D與I R資料明顯看出，所形 成結晶係結晶C。 -線· 〔實施例3〕 製造2 — (3 —氨基一4 —異丁興基本基)—4 —甲基一

5 -噻唑羧酸之結晶D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於10克2 -（3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基）—4 -甲基一 5 -噻唑羧酸中添加8 0毫升之甲醇，並邊攪拌 邊加熱至6 5 °C。然後，收集並攪拌該結晶，直到以I R 確認其轉換成結晶D爲止。冷卻之後’過濾收集該結晶， 並在2毫米汞柱之減壓下於2 5 °C乾燥4小時。由X R D 與I R資料明顯看出，所形成結晶係結晶D。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 1248439 A7 _______ R7 --一— --— 五、發明說明（16 ) 〔實施例4〕 製造2 — —氰基—4 —異丁二立甲基—

5 —噻晔羧酸之結晶G 於10克2 — (3 -氰基一 4 一異丁氧基本基）一 4 -甲基一 5 —噻唑羧酸中添加9 〇毫升之甲醇，並邊攪拌 邊加熱至6 5 °C使該化合物溶解。於3 0秒內’在該混合 物中添加9 0毫升水。將該溶液冷卻至2 5 C °過爐收集 該結晶，並以空氣乾燥2天。由X R D與I R資料明顯看 出，所形成結晶係結晶G。 〔實施例5〕 製造2—（3 -氰某—4 —異丁基）—4—二甲基— 5 -噻唑羧酸之結晶G (自2 —丙醇/水溶劑中再結晶） 於3 0克2 -（3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基）一 4 一甲基一5—噻唑羧酸中添加900毫升呈50:50混 合比率之2 -丙醇與水混合溶液，然後邊攪拌邊加熱至 8 0 °C。在熱狀態下過濾該混合物，並加熱再次溶解之， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 然後冷卻至室溫。藉由過濾收集沉澱之結晶，並於濾紙上 空氣一夜。卡爾費雪水含量測量結果顯示，所形成結晶水 之水含量爲2 · 7重量％。由XRD與I R資料明顯看出 ，所形成結晶係結晶G。 〔實施例6〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 1248439 A7 _ B7 _____ 五、發明說明（17 ) 製造2 — (3 —氰基—4 —里丁氧基^基）..一4 —甲 、 G 晶 結 之 酸 羧 唑 噻 I 5 醇 甲 白 晶 結 再 中 劑 溶 水- 2 克 4 3 3 將 熱 加 邊 拌 攪 基 氰- 3 3 8 於以 解。 溶中 酸物 羧合 唑混 噻水 I 與 5 醇 I 甲 基之 甲 5 一 : 4 5 I 9 } 爲 基率 苯比 基合 氧混 丁升 異毫之 一 4°c 4 3 5 。 合 水混 升該 毫熱 9 加 1•續 1 連 加流 添回 漸於 逐並 並’ ， C 物晶 合結 混克 該毫 熱 ο 加 5 流 1 回加 度添 溫 ’ 部後 外然 熱 D 加 R OC X ο 由 8 。 以 G 下晶 壓結 減之 柱克 0 3 米 3 毫得 2 製 在， ，物 後產 之應 卻反 冷該 。 燥 時乾 小時 4 小 物 6

與I R資料明顯看出，所形成結晶係結晶G 〔實施例7 製造2 (3 —氰基—4 一異丁氧基苯某）—4 一甲基 5 -噻唑羧酸之結晶G (自結晶d製造） 在濾紙上空氣乾燥貫施例3所製得之結晶D —夜。卡 爾費雪水含量測重結果顯不’所形成結晶水之水含量爲 2 · 6重量％。由XRD與I R資料明顯看出，所形成結 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G 晶 結 係 晶

例 施 實造 [製I 2 8 4 I 基 氰- 3|

基I 苯I 基 氧I 丁一 異I 基 甲 I 4 B 晶 結 之 酸 羧 唑 噻| 一 5 4 成 例形 施所 實 ’ 燥出 乾看 天顯 2 明 熱料 加資 OC R ο I 8 與 以 D 下 R 壓X 減由 柱。 汞 G 米晶 毫結 2 之 在得 製 所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 1248439 A7 -------— R7 ____ 五、發明說明（19 ) 多晶型體之轉換率。 整個g式驗期間’與試驗開始時相較，各多晶型體之雜 質總數量沒有改變。 圖式簡述 圖1係用以在甲醇/水溶劑中結晶之本發明多晶型體 之結晶條件圖。 圖2係顯不本發明結晶A之一具體實例x R D圖型之 圖。 圖3係顯示本發明結晶b之一具體實例X r d圖型之 圖。 圖4係顯示本發明結晶^之一具體實例X r d圖型之 圖。 圖5係顯示本發明結晶d之一具體實例X r d圖型之 圖。 圖6係顯示本發明結晶g之一具體實例X r d圖型之 圖。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖7係顯示本發明結晶a之一具體實例I r吸收曲線 之圖。 圖8係顯示本發明結晶B之一具體實例I r吸收曲線 之圖。 圖9係顯示本發明結晶c之一具體實例I r吸收曲線 之圖。 圖1 0係顯示本發明結晶D之一亘體實例I R吸收曲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- 1248439 A7 _B7_ 五、發明說明（2〇) 線之圖。 圖1 1係顯示本發明結晶G之一具體實例I R吸收曲 線之圖。 圖1 2係顯示本發明非晶相化合物之一具體實例I R 吸收曲線之圖。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23-

Claims (1)

1248439 A8 B8 C8 ___ D8 夂、申請專利範圍 第88 1 22 1 72號專利申請考.， ................................\ -；ϊι/^ ^ η 5 αί t 夂；中文申請專利範圍修正#U:/ 1丨| ..............—......................................................."： 民國9 4年9月8 日修正 1 _ 一種2— (3 —氰基—4 一異丁氧基苯基）—4 基一5一噻唑羧酸之晶體A，其顯示如圖2所示之X 射線粉末繞射圖型在約6 . 6 2，7 · 1 8， 1 2 · 8 0 ’ 1 3 * 2 6 , 1 6.4 8, 19.58，21.92, 2 2 * 6 8 , 25.84，26.70，29. 16 及 3 6 · 7 0 °之2 Θ反射角度具有特徵尖峰。 2 · —種2 -（3 —氰基一 4 —異丁氧基苯基）一 4 一甲基一 5 —噻唑羧酸之晶體B，其顯示如圖3所示之X 射線粉末繞射圖型在約6 . 7 6，8 · 〇 8，9 . 7 4， 1 1 · 5 0 , 1 2.2 2, 13.56，15.76， 1 6 · 2 0 , 1 7.3 2, 19.38,21.14， 2 1*5 6, 23.16, 24.78, 25.14, 25.72, 26.12, 26-68, 27.68¾ 2 9 · 3 6°之2 Θ反射角度具有特徵尖峰。 3 · —種2 — (3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基）—4 -甲基一 5 —噻唑羧酸之晶體C，其顯示如圖4所示之X 射線粉末繞射圖型在約6 . 6 2，1 0 . 8 2， 13.36，15.52，16.74，17.40， 18.00，1 8.7 0, 20.16，2 0.6 2, 2 1.9 0, 23.50， 24.78， 25.18, 本紙張尺度適用中國國家楯準（CNS ) A4現格（210 X 297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T ir. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248439 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 34 ·〇8， 36 . 72及38 . 04°之2Θ反射角度具有 特徵尖峰。 4 · 一種2 -（3 —氰基—4 一異丁氧基苯基）一 4 一甲基一 5 —噻唑羧酸之晶體D，其顯示如圖5所示之X 射線粉末繞射圖型在約8 · 3 2，9 . 6 8，1 2 · 9 2 ,16.06，17.34，19.38，21·56， 24.06, 26.00, 30.06, 33-60¾ 4 0 . 3 4°之2Θ反射角度具有特徵尖峰。 5 · —種2— (3 —氰基一 4 —異丁氧基苯基）一 4 一甲基一5-噻唑羧酸之晶體G，其顯示如圖6所示之X 射線粉末繞射圖型在約6 · 8 6，8 · 3 6，9 · 6 0， 11.76，13.74，14.60，15.94， 1 6.7 4, 1 7.5 6, 20.00，21.26， 23.72，24.78，25.14，25.74， 26.06，26.64，27.92，28.60， 29 . 66及29 . 98°之2Θ反射角度具有特徵尖峰。 6 ·如申請專利範圍第1項之晶體A，其可於紅外線 光譜分析中在約1 6 7 8 c m ~ 1處與其他晶體有所區分。 7 .如申請專利範圍第2項之晶體B，其可於紅外線 光譜分析約1715、1701與1 682cm 一1處與其 他晶體有所區分。 8 ·如申請專利範圍第3項之晶體C，其可於紅外線 光譜分析約1 7 0 3與1 2 1 9 c m — 1處與其他晶體有所 區分。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ABCD 1248439 々、申請專利範圍 9 ·如申請專利範圍第4項之晶體D，其可於紅外線 光譜分析約1 7 0 5 c m — 1處與其他晶體有所區分。 1 0 .如申請專利範圍第5項之晶體G，其可於$工外 線光譜分析約1 7 0 3與1 6 8 4 c m — 1處與其他晶體有 所區分。 1 1 _ 一種2 — (3 —氰基一 4 —異丁氧基苯基）— 4 -甲基- 5 —噻哩竣酸之非晶形化合物，其具有如圖1 2所示之I R吸收曲線。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之晶體A，其係於圖1 之I區所示條件下結晶2 - (3 -氰基一 4 —異丁氧基苯 基）- 4 -甲基-5 -噻唑羧酸所製得，該條件係由溫度 以及甲醇與水之混合溶劑組成所界定。 1 3 .如申請專利範圍第4項之晶體D，其係於圖1 之Π區所示條件下結晶2 -（3 -氰基一 4 一異丁氧基苯 基）一 4 一甲基一 5 -噻唑羧酸所製得，該條件係由溫度 以及甲醇與水之混合溶劑組成所界定。 1 4 .如申請專利範圍第5項之晶體G，其係於圖丄 之Π[區所示條件下結晶2 -（3 -氰基- 4 -異丁氧基苯 基）一 4 一甲基一 5 -噻唑羧酸所製得，該條件係由溫度 以及甲醇與水之混合溶劑組成所界定。 1 5 ·如申請專利範圍第2項之晶體Β，其係於減壓 下加熱乾燥2 —（3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基）一 4 — 甲基- 5 -噻唑羧酸之晶體G所製得。 1 6 ·如申請專利範圍第3項之晶體C，其係於少量 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) II. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3- 1248439 A8 B8 C8 一 __ D8 夂、申請專利範圍 (3 氰基—4 —異丁氧基苯基）—4\甲基—5 一 噻唑羧酸之晶體C存在下，加熱懸浮於甲醇與水混合溶劑 中之2— (3〜氰基—4一異丁氧基苯基）〜‘一甲基一 5 一噻唑羧酸所製得。 1 7 ·如申請專利範圍第5項之晶體g，其係自2 — 丙醇與水之混合溶劑中結晶2 -（3 -氰基〜4一異丁氧 基苯基）一 4 —甲基—5 一噻唑羧酸所製得。 1 8 .如申請專利範圍第5項之晶體g，其係於正常 大虱壓力下空氣乾燥2一（3 -氰基- 4 -異丁氧基苯基 )〜4一甲基一5-噻唑羧酸之晶體D所製得。 1 9 ·如申請專利範圍第1 1項之非晶形化合物，其 係於減壓下加熱乾燥2 -（3 -氰基- 4 -異丁氧基苯基 )一 4 一甲基一 5 -噻唑羧酸之晶體D所製得。 20 · —種製造2 -（3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基 )一 4 —甲基一 5 -噻唑羧酸之晶體A之方法，其包括於 圖1之I區所示條件下使2 -（3 —氰基一 4 —異丁氧基 苯基）一 4 一甲基- 5 -噻唑羧酸結晶，該條件係由溫度 以及甲醇與水之混合溶劑組成所界定，其中I區是由下式 定義所包圍之面積：γ = — 〇 · 2X+85 ; Y=1 · 0 X— 3 1;及 Y = — 3 · 3X + 273，其中 X 爲甲醇/ 水組成物（v / v % )，及γ爲溫度（t )。 2 1 · —種製造2 — (3 -氰基—4 一異丁氧基苯基 )一 4 一甲基一 5 -噻唑羧酸之晶體B之方法，其包括於 2 5 m m H g或較低之壓力下加熱乾燥2 — ( 3 -氰基一 i — — — — — PI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •Γ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - 1248439 A8 B8 C8 _____ D8 六、申請專利範圍 4一異丁氧基苯基）一4一甲基一5一噻唑羧酸之晶體g 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 22 · —種製造2— (3 一氰基—4 一異丁氧基苯基 )—4 一甲基一 5 一噻唑羧酸之晶體◦之方法，其包括於 少量2 — （3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基）一 4 一甲基一 5〜® ϋ坐殘酸之晶體C存在下，加熱懸浮於甲醇與水混合 溶劑中之2 — (3 -氰基—4 —異丁氧基苯基）一 4 一甲 基〜5-噻唑羧酸。 2 3 . —種製造2 — (3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基 )一 4 一甲基—5 -噻唑羧酸之晶體d之方法，其包括於 圖1之Π區所示條件下使2 一（3 一氰基一 4 一異丁氧基 苯基）一 4 一甲基- 5 -噻唑羧酸結晶，該條件係由溫度 以及甲醇與水之混合溶劑組成所界定，其中η區是由下式 疋義所包圍之面積：γ = — 〇 · 2Χ+85 ; Y=1 · 0 X — 31 ;Y=20 ;及X=l〇〇,其中χ爲甲醇/水 組成物（v / v % )，及γ爲溫度（它）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4 · —種製造2 — (3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基 )一 4 一甲基一 5 -噻唑羧酸之晶體g之方法，其包括於 圖1之ΙΠ區所示條件下使2 — (3 —氰基一 4 一異丁氧基 苯基）一 4 一甲基—5 -噻唑羧酸結晶，該條件係由溫度 以及甲醇與水之混合溶劑組成所界定，其中m區接是由下 式定義所包圍之面積·· Υ = — 〇 · 2X+8 5 ; Y = 1 · ΟΧ - 31 ;Υ = - 3 . 3Χ+273 ;及 Χ = 50 ，其中X爲甲醇/水組成物（ν/ν%)，及Υ爲溫度（ 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -5- 1248439 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 t：)。 2 5· —種製造2 -（3 —氰基—4 一異丁氧基苯基 )- 4 一甲基一 5 -噻唑羧酸之無定形化合物之方法，其 包括於2 5 m m H g或較低之壓力下加熱乾燥2 -（ 3 -氰基一 4 一異丁氧基苯基）一 4 一甲基一 5 -噻坐竣酸之 晶體D。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6-