JP2003261548A - ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 - Google Patents
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法Info
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- JP2003261548A JP2003261548A JP2002061643A JP2002061643A JP2003261548A JP 2003261548 A JP2003261548 A JP 2003261548A JP 2002061643 A JP2002061643 A JP 2002061643A JP 2002061643 A JP2002061643 A JP 2002061643A JP 2003261548 A JP2003261548 A JP 2003261548A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフ
ェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の目
的とする結晶多形体をより確実に得るための方法を提供
する。 【解決手段】 特定の溶解時溶媒／溶質量比および水添
加時間によって確定される条件のもとで晶析することを
特徴とする２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフ
ェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ
晶およびＧ晶の製造方法。また、取得したＧ晶もしくは
Ａ晶とＧ晶の混合物を、所定のメタノール／水中で撹拌
することを特徴とした、Ａ晶への転移方法と、転移時間
を溶解時溶媒／溶質量比および水添加時間を変えること
により変化させる方法。
ェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の目
的とする結晶多形体をより確実に得るための方法を提供
する。 【解決手段】 特定の溶解時溶媒／溶質量比および水添
加時間によって確定される条件のもとで晶析することを
特徴とする２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフ
ェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ
晶およびＧ晶の製造方法。また、取得したＧ晶もしくは
Ａ晶とＧ晶の混合物を、所定のメタノール／水中で撹拌
することを特徴とした、Ａ晶への転移方法と、転移時間
を溶解時溶媒／溶質量比および水添加時間を変えること
により変化させる方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２−（３−シアノ
−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法に関す
る。該化合物は、生体において尿酸の生合成を調節する
作用を有し、高尿酸血症の治療薬として用いることが可
能である。
−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法に関す
る。該化合物は、生体において尿酸の生合成を調節する
作用を有し、高尿酸血症の治療薬として用いることが可
能である。
【０００２】
【従来の技術】医薬品を製造する上で、その原末である
化学物質の結晶多形を制御することは、ＩＣＨ （Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ
Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）のＱ６Ａ「Ｓｐｅｃｉ
ｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒＮｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂ
ｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ − Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（新医薬品の規格
及び試験方法の設定について）」の中にも述べられてい
る通り、その違いが製剤機能・バイオアベイラビリティ
・安定性など医薬品としての性質に大きな影響を及ぼす
ことからも非常に重要なことである。
化学物質の結晶多形を制御することは、ＩＣＨ （Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ
Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）のＱ６Ａ「Ｓｐｅｃｉ
ｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒＮｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂ
ｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ − Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（新医薬品の規格
及び試験方法の設定について）」の中にも述べられてい
る通り、その違いが製剤機能・バイオアベイラビリティ
・安定性など医薬品としての性質に大きな影響を及ぼす
ことからも非常に重要なことである。
【０００３】本発明で開示する化合物２−（３−シアノ
−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸の結晶多形に関して、国際公開Ｗ
０９９／６５８８５号明細書中に少なくとも６種の結晶
多形体が存在することが述べられており、さらに、それ
らを得るための制御方法が示されている。ここで示され
ている結晶多形体の制御方法とは、２−（３−シアノ−
４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸に所定のメタノール／水混合溶媒を
加え加熱攪拌して溶解し、水を加え冷却することにより
所定のメタノール／水組成ならびに温度に設定し、その
後、結晶を濾取・乾燥することにより、各結晶多形体を
制御することである。本発明で提示する溶解時溶媒／溶
質量比の影響については、「発明の開示（Ｄｉｓｃｌｏ
ｓｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」の中
で化学的純度ならびに回収量についてのみ言及している
ものであり、得られる結晶多形体への影響は述べられて
いない。
−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸の結晶多形に関して、国際公開Ｗ
０９９／６５８８５号明細書中に少なくとも６種の結晶
多形体が存在することが述べられており、さらに、それ
らを得るための制御方法が示されている。ここで示され
ている結晶多形体の制御方法とは、２−（３−シアノ−
４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸に所定のメタノール／水混合溶媒を
加え加熱攪拌して溶解し、水を加え冷却することにより
所定のメタノール／水組成ならびに温度に設定し、その
後、結晶を濾取・乾燥することにより、各結晶多形体を
制御することである。本発明で提示する溶解時溶媒／溶
質量比の影響については、「発明の開示（Ｄｉｓｃｌｏ
ｓｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」の中
で化学的純度ならびに回収量についてのみ言及している
ものであり、得られる結晶多形体への影響は述べられて
いない。
【０００４】また、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙ
ｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｒｙ
ｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２
１−２５， １９９８， Ｔｉａｎｊｉｎ， Ｃｈｉｎ
ａ）において、Ｍｒ． Ｍ．Ｋｉｔａｍｕｒａ， Ｍ
ｒ． Ｍ． Ｈａｎａｄａ， Ｍｒ． Ｋ． Ｎａｋａ
ｍｕｒａらはＣｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ
ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ
ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｅ−ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅの中
で、Ａ晶のみが得られると考えていたメタノール／水組
成ならびに温度において、水添加時間を著しく変化させ
た時、場合によっては、晶析時にＧ晶もしくはＡ晶とＧ
晶の混合物を得られることが開示されており、また、そ
の後温度を変更して撹拌状態で維持することによりＤ晶
に転移することが開示されている。
ｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｒｙ
ｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２
１−２５， １９９８， Ｔｉａｎｊｉｎ， Ｃｈｉｎ
ａ）において、Ｍｒ． Ｍ．Ｋｉｔａｍｕｒａ， Ｍ
ｒ． Ｍ． Ｈａｎａｄａ， Ｍｒ． Ｋ． Ｎａｋａ
ｍｕｒａらはＣｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ
ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ
ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｅ−ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅの中
で、Ａ晶のみが得られると考えていたメタノール／水組
成ならびに温度において、水添加時間を著しく変化させ
た時、場合によっては、晶析時にＧ晶もしくはＡ晶とＧ
晶の混合物を得られることが開示されており、また、そ
の後温度を変更して撹拌状態で維持することによりＤ晶
に転移することが開示されている。
【０００５】工業的に有用なＡ晶を製造する場合におい
て、これら従来の方法においては、Ｇ晶が混入すること
が皆無とは言い切れない。Ｇ晶の混入を回避するために
は水添加時間が限定されることから、工業的な製造に時
間がかかってしまうという問題もある。
て、これら従来の方法においては、Ｇ晶が混入すること
が皆無とは言い切れない。Ｇ晶の混入を回避するために
は水添加時間が限定されることから、工業的な製造に時
間がかかってしまうという問題もある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、２−
（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体を得る
ための方法を提供するものである。
（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体を得る
ための方法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、メタ
ノールあるいはメタノール／水混合溶媒に溶解した２−
（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸に水を添加して結晶
多形体を製造する方法であって、溶解時溶媒／溶質量比
および水添加時間を変えることを特徴とする、２−（３
−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチ
ル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶、同Ｇ晶、または
同Ａ晶と同Ｇ晶との混合物の製造方法である。
ノールあるいはメタノール／水混合溶媒に溶解した２−
（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸に水を添加して結晶
多形体を製造する方法であって、溶解時溶媒／溶質量比
および水添加時間を変えることを特徴とする、２−（３
−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチ
ル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶、同Ｇ晶、または
同Ａ晶と同Ｇ晶との混合物の製造方法である。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明は、メタノールあるいはメ
タノール／水混合溶媒に溶解した２−（３−シアノ−４
−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チア
ゾールカルボン酸に水を添加して結晶多形体を製造する
方法であって、溶解時溶媒／溶質量比および水添加時間
を変えることを特徴とする、２−（３−シアノ−４−イ
ソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾー
ルカルボン酸のＡ晶、Ｇ晶、またはＡ晶及びＧ晶の混合
物の製造方法に関する。
タノール／水混合溶媒に溶解した２−（３−シアノ−４
−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チア
ゾールカルボン酸に水を添加して結晶多形体を製造する
方法であって、溶解時溶媒／溶質量比および水添加時間
を変えることを特徴とする、２−（３−シアノ−４−イ
ソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾー
ルカルボン酸のＡ晶、Ｇ晶、またはＡ晶及びＧ晶の混合
物の製造方法に関する。
【０００９】本発明の化合物のＡ晶をより安定して得る
ためには、溶解時に使用する溶媒の量は多いほうが好ま
しく、具体的な溶媒の量は製造スケールに応じて選択す
ることが可能である。該溶媒としては、メタノール、ま
たはメタノール／水の混合溶媒を用いることができる。
ためには、溶解時に使用する溶媒の量は多いほうが好ま
しく、具体的な溶媒の量は製造スケールに応じて選択す
ることが可能である。該溶媒としては、メタノール、ま
たはメタノール／水の混合溶媒を用いることができる。
【００１０】本発明の化合物のＡ晶の製造方法として
は、例えば以下の方法が挙げられる。溶解時の組成比が
９５／５であるメタノール／水の混合溶媒に、本発明の
化合物を溶解する。得られた溶液に、図１で領域１とし
て示される溶解時溶媒／溶質量比および水添加時間によ
って規定される条件で水を追加し、晶析後のメタノール
／水の組成比が７／３〜６／４となるようにする。この
場合の晶析温度は６０℃以上該混合溶媒の沸点以下であ
ることが好ましい。
は、例えば以下の方法が挙げられる。溶解時の組成比が
９５／５であるメタノール／水の混合溶媒に、本発明の
化合物を溶解する。得られた溶液に、図１で領域１とし
て示される溶解時溶媒／溶質量比および水添加時間によ
って規定される条件で水を追加し、晶析後のメタノール
／水の組成比が７／３〜６／４となるようにする。この
場合の晶析温度は６０℃以上該混合溶媒の沸点以下であ
ることが好ましい。
【００１１】上記の、図１で領域１として示される溶解
時溶媒／溶質量比および水添加時間によって規定される
条件とは、Ｙを溶解時溶媒／溶質量比（ｍＬ／ｇ）およ
びＸを水添加時間（ｍｉｎ）とした場合、Ｙ≧−Ｘ＋７
０となる条件を意味する。
時溶媒／溶質量比および水添加時間によって規定される
条件とは、Ｙを溶解時溶媒／溶質量比（ｍＬ／ｇ）およ
びＸを水添加時間（ｍｉｎ）とした場合、Ｙ≧−Ｘ＋７
０となる条件を意味する。
【００１２】本発明の化合物のＧ晶をより安定して得る
ためには、溶解時に使用する溶媒の量は少ないほうが好
ましく、具体的な溶媒の量は製造スケールに応じて選択
することが可能である。該溶媒としては、メタノール、
またはメタノール／水の混合溶媒を用いることができ
る。
ためには、溶解時に使用する溶媒の量は少ないほうが好
ましく、具体的な溶媒の量は製造スケールに応じて選択
することが可能である。該溶媒としては、メタノール、
またはメタノール／水の混合溶媒を用いることができ
る。
【００１３】本発明のＧ晶の製造方法としては、例えば
以下の方法が挙げられる。溶解時の組成比が９５／５で
あるメタノール／水の混合溶媒に、本発明の化合物を溶
解する。得られた溶液に、図１で領域３として示される
溶解時溶媒／溶質量比および水添加時間によって規定さ
れる条件で水を追加し、晶析後のメタノール／水の組成
比が７／３〜６／４となるようにする。この場合の晶析
温度は５０℃以上６０℃以下であることが好ましい。
以下の方法が挙げられる。溶解時の組成比が９５／５で
あるメタノール／水の混合溶媒に、本発明の化合物を溶
解する。得られた溶液に、図１で領域３として示される
溶解時溶媒／溶質量比および水添加時間によって規定さ
れる条件で水を追加し、晶析後のメタノール／水の組成
比が７／３〜６／４となるようにする。この場合の晶析
温度は５０℃以上６０℃以下であることが好ましい。
【００１４】上記の、図１で領域３として示される溶解
時溶媒／溶質量比および水添加時間によって規定される
条件とは、Ｙを溶解時溶媒／溶質量比（ｍＬ／ｇ）およ
びＸを水添加時間（ｍｉｎ）とした場合、Ｙ≦−２．３
Ｘ＋７０となる条件を意味する。
時溶媒／溶質量比および水添加時間によって規定される
条件とは、Ｙを溶解時溶媒／溶質量比（ｍＬ／ｇ）およ
びＸを水添加時間（ｍｉｎ）とした場合、Ｙ≦−２．３
Ｘ＋７０となる条件を意味する。
【００１５】また、メタノールまたは溶解時の組成比が
９５／５であるメタノール／水の混合溶媒に、本発明の
化合物を溶解して、得られた溶液に、図１で領域２とし
て示される溶解時溶媒／溶質量比および水添加時間によ
って規定される条件で水を追加し、晶析後のメタノール
／水の組成比が７／３〜６／４となるようにすると、本
発明の化合物のＡ晶及びＧ晶の混合物が得られる。
９５／５であるメタノール／水の混合溶媒に、本発明の
化合物を溶解して、得られた溶液に、図１で領域２とし
て示される溶解時溶媒／溶質量比および水添加時間によ
って規定される条件で水を追加し、晶析後のメタノール
／水の組成比が７／３〜６／４となるようにすると、本
発明の化合物のＡ晶及びＧ晶の混合物が得られる。
【００１６】さらに本発明は、上記に記載の方法により
得られた２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェ
ニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＧ晶
またはＡ晶及びＧ晶から、Ａ晶を製造する方法であっ
て、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＧ晶、
またはＡ晶及びＧ晶の混合物を、メタノール／水中で撹
拌保持することを特徴とする、２−（３−シアノ−４−
イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾ
ールカルボン酸のＡ晶の製造方法に関する。
得られた２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェ
ニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＧ晶
またはＡ晶及びＧ晶から、Ａ晶を製造する方法であっ
て、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＧ晶、
またはＡ晶及びＧ晶の混合物を、メタノール／水中で撹
拌保持することを特徴とする、２−（３−シアノ−４−
イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾ
ールカルボン酸のＡ晶の製造方法に関する。
【００１７】その方法は例えば以下のようなものがあ
る。溶解時の組成比が９５／５であるメタノール／水の
混合溶媒に、本発明の化合物のＧ結晶またはＡ晶及びＧ
晶の混合物を溶解する。得られた溶液に、図１の領域２
もしくは領域３として示される溶解時溶媒／溶質量比お
よび水添加時間によって規定される条件で水を追加し、
晶析後のメタノール／水の組成比が７／３〜６／４とな
るようにする。この場合の晶析温度は５０℃以上該混合
溶媒の沸点以下であることが好ましい。
る。溶解時の組成比が９５／５であるメタノール／水の
混合溶媒に、本発明の化合物のＧ結晶またはＡ晶及びＧ
晶の混合物を溶解する。得られた溶液に、図１の領域２
もしくは領域３として示される溶解時溶媒／溶質量比お
よび水添加時間によって規定される条件で水を追加し、
晶析後のメタノール／水の組成比が７／３〜６／４とな
るようにする。この場合の晶析温度は５０℃以上該混合
溶媒の沸点以下であることが好ましい。
【００１８】上記の、図１の領域２もしくは領域３とし
て示される溶解時溶媒／溶質量比および水添加時間によ
って規定される条件とは、Ｙを溶解時溶媒／溶質量比
（ｍＬ／ｇ）およびＸを水添加時間（ｍｉｎ）とした場
合、Ｙ≦−Ｘ＋７０となる条件を意味する。
て示される溶解時溶媒／溶質量比および水添加時間によ
って規定される条件とは、Ｙを溶解時溶媒／溶質量比
（ｍＬ／ｇ）およびＸを水添加時間（ｍｉｎ）とした場
合、Ｙ≦−Ｘ＋７０となる条件を意味する。
【００１９】かかるＡ晶の製造方法においては、Ｇ晶ま
たはＡ晶及びＧ晶の混合物を、メタノール／水中に撹拌
状態で保持することによりＡ晶へ転移することができ
る。このとき、温度は５０℃以上メタノール／水混合溶
媒の沸点以下であることがこのましく、６０℃以上メタ
ノール／水混合溶媒の沸点以下で保持することがさらに
好ましい。
たはＡ晶及びＧ晶の混合物を、メタノール／水中に撹拌
状態で保持することによりＡ晶へ転移することができ
る。このとき、温度は５０℃以上メタノール／水混合溶
媒の沸点以下であることがこのましく、６０℃以上メタ
ノール／水混合溶媒の沸点以下で保持することがさらに
好ましい。
【００２０】
【実施例】次に本発明を実施例を用いて説明するが、本
発明はこれらによって限定されるものではない。
発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２１】［実施例１］溶解時溶媒／溶質量比および
水添加時間を変えて、得られる結晶多形体を制御する方
法 ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の０．６５〜
２．０ｇに４０ｍＬのメタノール／水＝９５／５（ｖ／
ｖ）を加え、６０℃に加熱攪拌して溶解した．これに１
４．２ｍＬの水を添加時間８．５〜６３ｍｉｎの間で図
２に示したプロットの値で加えた。その後、結晶を濾取
した。得られた結晶はＸＲＤで確認し、図２で示す結果
の通り、溶解時溶媒／溶質量比および水添加時間に依存
して、Ａ晶、Ｇ晶、もしくはＡ晶及びＧ晶の混合物であ
ることが分かった。
水添加時間を変えて、得られる結晶多形体を制御する方
法 ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の０．６５〜
２．０ｇに４０ｍＬのメタノール／水＝９５／５（ｖ／
ｖ）を加え、６０℃に加熱攪拌して溶解した．これに１
４．２ｍＬの水を添加時間８．５〜６３ｍｉｎの間で図
２に示したプロットの値で加えた。その後、結晶を濾取
した。得られた結晶はＸＲＤで確認し、図２で示す結果
の通り、溶解時溶媒／溶質量比および水添加時間に依存
して、Ａ晶、Ｇ晶、もしくはＡ晶及びＧ晶の混合物であ
ることが分かった。
【００２２】［実施例２］晶析後の加熱撹拌放置により
結晶形転移させる方法（１） ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の０．７〜１．
１ｇに４０ｍＬのメタノール／水＝９５／５（ｖ／ｖ）
を加え、６０℃に加熱攪拌して溶解した．これに１４．
２ｍＬの水を添加速度１．４〜２．８ｍＬ／ｍｉｎで加
えた。スラリーの一部を採取して結晶を濾取し、ＸＲＤ
で確認した。得られた結晶はＧ晶であった。その後６０
℃で加熱撹拌を続けると図３、図４に示す結果の通り、
溶解時溶媒／溶質量比および水添加速度に依存してＡ晶
に転移する時間が変化することが分かった。
結晶形転移させる方法（１） ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の０．７〜１．
１ｇに４０ｍＬのメタノール／水＝９５／５（ｖ／ｖ）
を加え、６０℃に加熱攪拌して溶解した．これに１４．
２ｍＬの水を添加速度１．４〜２．８ｍＬ／ｍｉｎで加
えた。スラリーの一部を採取して結晶を濾取し、ＸＲＤ
で確認した。得られた結晶はＧ晶であった。その後６０
℃で加熱撹拌を続けると図３、図４に示す結果の通り、
溶解時溶媒／溶質量比および水添加速度に依存してＡ晶
に転移する時間が変化することが分かった。
【００２３】［実施例３］晶析後の加熱撹拌放置により
結晶形転移させる方法（２） ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の０．５〜０．
７ｇに４０ｍＬのメタノール／水＝９５／５（ｖ／ｖ）
を加え、５０℃に加熱攪拌して溶解した．これに１４．
２ｍＬの水を添加速度０．２８４〜１．４２ｍＬ／ｍｉ
ｎで加えた。スラリーの一部を採取して結晶を濾取し、
ＸＲＤで確認した。得られた結晶はＧ晶であった。その
後５０℃で加熱撹拌を続けると図５、図６に示す結果の
通り、溶解時溶媒／溶質量比および水添加速度に依存し
てＡ晶に転移する時間が変化することが分かった。
結晶形転移させる方法（２） ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の０．５〜０．
７ｇに４０ｍＬのメタノール／水＝９５／５（ｖ／ｖ）
を加え、５０℃に加熱攪拌して溶解した．これに１４．
２ｍＬの水を添加速度０．２８４〜１．４２ｍＬ／ｍｉ
ｎで加えた。スラリーの一部を採取して結晶を濾取し、
ＸＲＤで確認した。得られた結晶はＧ晶であった。その
後５０℃で加熱撹拌を続けると図５、図６に示す結果の
通り、溶解時溶媒／溶質量比および水添加速度に依存し
てＡ晶に転移する時間が変化することが分かった。
【００２４】
【発明の効果】本発明は、より他晶形混在の可能性を低
下させることができ、例えば標準品などの調製の場合に
有用になる。特に種晶の必要性がないなどの特徴も有す
る。
下させることができ、例えば標準品などの調製の場合に
有用になる。特に種晶の必要性がないなどの特徴も有す
る。
【図１】本発明における、結晶多形体の溶解時溶媒／溶
質量比および水添加時間の領域図。
質量比および水添加時間の領域図。
【図２】本発明実施例１における、溶解時溶媒／溶質量
比および水添加時間と結晶多形体の関係図。
比および水添加時間と結晶多形体の関係図。
【図３】本発明実施例２における、溶解時溶媒／溶質量
比および水添加時間とＡ晶からＧ晶への転移時間図。
比および水添加時間とＡ晶からＧ晶への転移時間図。
【図４】本発明実施例２における、溶解時溶媒／溶質量
比および水添加時間とＡ晶からＧ晶への転移時間図。
比および水添加時間とＡ晶からＧ晶への転移時間図。
【図５】本発明実施例３における、溶解時溶媒／溶質量
比および水添加時間とＡ晶からＧ晶への転移時間図。
比および水添加時間とＡ晶からＧ晶への転移時間図。
【図６】本発明実施例３における、溶解時溶媒／溶質量
比および水添加時間とＡ晶からＧ晶への転移時間図。
比および水添加時間とＡ晶からＧ晶への転移時間図。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｂ０１Ｄ 9/02 ６２５ Ｂ０１Ｄ 9/02 ６２５Ａ
６２５Ｅ
６２５Ｆ
// Ａ６１Ｐ 19/06 Ａ６１Ｐ 19/06
Claims (5)
- 【請求項１】 メタノールあるいはメタノール／水混合
溶媒に溶解した２−（３−シアノ−４−イソブチルオキ
シフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
に水を添加して結晶多形体を製造する方法であって、溶
解時溶媒／溶質量比および水添加時間を変えることを特
徴とする、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフ
ェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ
晶、Ｇ晶、またはＡ晶及びＧ晶の混合物の製造方法。 - 【請求項２】 メタノールあるいはメタノール／水混合
溶媒に溶解した２−（３−シアノ−４−イソブチルオキ
シフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
に水を添加して結晶多形体を製造する方法であって、該
メタノール／水の比率を７／３〜６／４とし、溶解時溶
媒／溶質量比および水添加時間を図１の領域１の条件で
操作することによる２−（３−シアノ−４−イソブチル
オキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸のＡ晶の製造方法。 - 【請求項３】 メタノールあるいはメタノール／水混合
溶媒に溶解した２−（３−シアノ−４−イソブチルオキ
シフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
に水を添加して結晶多形体を製造する方法であって、該
メタノール／水の比率を７／３〜６／４とし、溶解時溶
媒／溶質量比および水添加時間を図１の領域３の条件で
操作することによる２−（３−シアノ−４−イソブチル
オキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸のＧ晶の製造方法。 - 【請求項４】 メタノールあるいはメタノール／水混合
溶媒に溶解した２−（３−シアノ−４−イソブチルオキ
シフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
に水を添加して結晶多形体を製造する方法であって、該
メタノール／水の比率を７／３〜６／４とし、溶解時溶
媒／溶質量比および水添加時間を図１の領域２の条件で
操作することを特徴とする２−（３−シアノ−４−イソ
ブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾール
カルボン酸のＡ晶及びＧ晶の混合物の製造方法。 - 【請求項５】 請求項３または４に記載の方法で得られ
た２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）
−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＧ晶または
同Ａ晶及び同Ｇ晶との混合物から、Ａ晶を製造する方法
であって、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフ
ェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＧ
晶、または同Ａ晶と同Ｇ晶との混合物を、メタノール／
水中で撹拌保持することを特徴とする、２−（３−シア
ノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５
−チアゾールカルボン酸のＡ晶の製造方法。
Priority Applications (1)
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| JP2002061643A JP2003261548A (ja) | 2002-03-07 | 2002-03-07 | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
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