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TWI244485B - Tricyclic Delta3-piperidines as pharmaceuticals - Google Patents

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TWI244485B
TWI244485B TW088116897A TW88116897A TWI244485B TW I244485 B TWI244485 B TW I244485B TW 088116897 A TW088116897 A TW 088116897A TW 88116897 A TW88116897 A TW 88116897A TW I244485 B TWI244485 B TW I244485B
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TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
patent application
base
ministry
Prior art date
Application number
TW088116897A
Other languages
English (en)
Inventor
Ludo E J Kennis
Josephus C Mertens
Mirielle Braeken
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
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Publication date
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Description

1244485 五、發明説明（ 性之於具有㈣ar紅料較抗劑活 概糾糊於鄕法、含彼之組 成物及其作為樂劑之用途。 她ΙΐΓ2、·腎上腺素能受體拮抗劑已知可經由阻礙可抑 制性地控制神經遞質釋出 软卜始吝η 觸刚的〜-受體而增加去甲=素釋出，經由增加去甲腎上腺素濃度，可臨床使用 1 士職治療或驗題症、認知失衡、巴金森氏症 、’·尿病、性功此障礙及陽疼、增加眼内塵、及與干擾腸 螺動相關之疾病，因為全部這些症狀都射樞或末梢神經 糸統缺乏去甲腎上腺素相關。 本發明化合物為新穎的化合物，並對不同已知次型的 化-月上腺素能受體例如《Μ、Αβ及Ac-腎上腺素能受 體有專一及選擇性地結合親和力。 本發明係關於下式之化合物， .一'—-----降專: n In n Lt · (請先閲讀背面之注意事項再 -裝- 頁} -訂 D—Aik
σ) 其Ν-氧化物形式、藥學上可被接受之加成鹽類及立體化 學異構物形式，其中： Aik為Cm烷二基； η為1或2 ; 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乂為_0-、-S-、-s(=0)-或-s(=0)2-; 各R1彼此獨立地為氫、鹵基、Ck烷基、硝基、羥基或(：: 烷氧基； 1-4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） U44485
發明説明（》） D為下式之基
(a)
(b)
⑹
(j) 其中 各m彼此獨立地為〇、丨或2 ;
Ν
(h) (請先閱讀背面之注意事項再 絮- 、-口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂彼此駐地代表_CHr、_α、各或视3_; R及R3彼此獨立地為氫或c“6燒基；且 各R4彼此獨立地代表_基或Ci6烷基。 在前述定義中使用_基稱呼係統稱氣、 氣、>臭及蛾 ，一 CM絲稱呼定義為含丨至4個碳原子的直鏈及支鍵飽和 煙基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、i_曱基乙基、U-二甲基乙基、2-曱基丙基等，C16烧基係指包括烧基 以及其含5或6個碳原子之更多碳的同系基團，例如戊基、 己基等，Cm烷二基稱呼定義為含1至5個碳原子之二價直 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244485 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（今）鍵或支鍵烧一基例如亞曱基、1，2-乙二基、1,3-丙二基、 1，4-丁二基、1，5_戊二基等，Cl_6烷二基稱呼包括CV5烷二 基以及其含6個碳原子之更多碳的同系基團，例如1，6-己 二基等。 本文所提到的加成鹽係指式(I)化合物可以和適當的酸 形成的具有治療活性之酸加成鹽，適當的酸包括例如無機 酸類例如氫i酸，例如氫氯酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷 酸等酸類；或有機酸例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、 丙嗣酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯 二酸、韻果酸、酒石酸、擰檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、 苯基石黃酸、對曱苯基磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺 基水楊酸、巴莫酸(pamoic)等酸類。 上述藥學上可被接受之加成鹽類也包括式(I)化合物可 以形成的具有治療活性之無毒性鹼尤其是金屬或胺之加成 鹽形=，該鹽可方便地得自將含酸性氫原子之式(I)化合物 用適當的有機或無機鹼處理，例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金 屬鹽，:鐘、鈉、钾、鎂、触等、與有機驗之鹽類例如 乙+ fee、N-甲基還原葡糖胺、水巴胺(hydrabamine) 鹽、及與胺基酸例如精胺酸等之鹽類。 、相，地，该鹽類形式可經由適當的鹼或酸處理而轉化 成自由態酸或鹼的形式。 本文切稱的加成鹽也包括式⑴化合物可形成之溶劑 化物’ 溶劑化物也包括在本發明之範圍内，此種溶劑 化物之貫例為例如水合物、醇鹽等。 本紙張尺賴财關家 (請先閱讀背面之注意事項再一 -裝· 頁) 、-口 線 〜5〜 1244485 Α7 Β7 五、發明説明（¥ ) 式(I)化合物之N-氧化物形式係指包括彼等式⑴化合物 其中一或多個氮原子被氧化成所謂的N—氧化物。 本文中所稱的式(I)化合物之立體化學異構物形式，定 義式(I)化合物可具有的全部異構性形式，除非另外提到或 說明，化合物之化學命名包括該化合物可具有的全部可能 的立體化學異構物形式之混合物，該混合物可包括鹼性分 子結構之全部的非對掌異構物及對掌異構物。 部伤式(I)化合物也可以其互變形式存在，此種形式雖 然;又有在上式中明確標示，但也包含在本發明之範圍内。 不論在何時使用，式(I)化合物的稱呼係指也包括N_
氧化物形式、藥學上可被接受之加成鹽類及全部的立體異 構形式。 A D合適為式(a)、（b)、（c)、⑻、（e)、（f)或(g)之基其中 m為Ο ;各Y彼此獨立地代表_CHr、各或_服3_;且 R2及R3彼此獨立地為氫或烷基。 在下文中，當提到R1取代基之位置時，係使用下列標
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 有價值的化合物為彼等式(I)化合物其中丨為氫 、氯、氟、甲基、甲氧基或硝基，尤其是!^為氫、氯、甲 基或甲氧基，也有價值的化合物為彼等式⑴化合物其中η 為2且兩個R1都為曱氧基。 〜6〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1244485 A7 ------------B7__ 五、發日明(~ "-- 如果R1不是氫，則Ri合適連接至三環系統之娜位置 〇 另一組有價值的化合物為彼等式①化合物其中八化為 亞甲基、1，2-乙二基、ι，3-丙二基、14-丁二基或-戊二 基，尤其疋亞甲基、1，2-乙二基、ι，3-丙二基、1，‘丁二 ，更尤其是1，2·乙二基。 、’ —土 又另一組有價值的化合物為彼等式⑴化合物其中〇為 式⑻、⑼、⑻、⑻、（e)、（f)、（g)、（h)、⑴或①之基更 尤其是⑻、（c)、（g)、⑻、⑴或〇。 ’ 其中D不是(a)及(b)之式(I)化合物也有特別的價值。 特別的化合物為彼等式(I)化合物其中\為_〇_或_^。 其他特別的化合物為彼等式(I)化合物其中Y為咬 S- 〇 較佳的化合物為彼等式(I)化合物其中ngi，Rl為氣 氯、曱基或甲氧基，且X為或-S-。 〜 (請先閲讀背面之注意事項再^^^4 裝· -訂 經濟智慧財產局員工消費合作社印製 最佳的化合物為下列化合物或其氧化物形式其 藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異構物形
Ί〜
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244485 A7 B7 五、發明説明（g ) 一般而言，製備式(I)化合物可根據EP-A-0,037,265、 eP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132及EP-A-0,378,255||*i 方法，用式(III)的烷化劑將式(II)的中間物N-烷基化，具體 地說，此N-烧基化作用可在反應惰性溶劑例如甲基異丁 基_、N，N-二甲基甲醯胺或N，N-二曱基乙醯胺中，在鹼例 如二乙胺、碳酸鈉或碳酸氫鈉存在下，且視需要在觸媒例 如碘化鉀存在下進行。 〇—Aik—W1 (III)
(Ri)nN-烷基化 (I) (請先閲讀背面之注意事項再UP本頁) .裝_ 在類似的反應情形下，製備由式(I-h)代表之其中D為 式(h)之基的式(I)化合物，可經由使式(VII)中間物與式 (VIII)中間物反應。 〇 訂
NIR
W1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 v
在中間物(III)及中間物(VIII)中，W1代表一個適當的 反應性釋離基，例如_基如氣、溴或峨；確SIl氡基如甲石黃
本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244485 A7 B7 五、發明説明（7) 醯氧基、4-甲基苯磺醯氧基。 在此及下列反應中，反應產物可從反應介質中分離， 且如果必要時，可根據此項技藝中一般已知的方法進一步 純化，例如萃取法、結晶法、碾製法及層析法。 製備式(I-g)代表的其中D為式(c)或(g)基且Aik為-(Alk’)p-CH2-其中Aik’為CM烧二基且p為0或1之式(I)化合物 的具體方法，包括分別用式(IV-c)或(IV-g)的醛衍生物將式 (II)的中間物還原性N-烷基化。
(請先閲讀背面之注 意事項再 本頁) -裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該還原性N-烷基化反應可根據此項技藝中已知的還 原性N-烷基化步驟，在合適的反應惰性溶劑中經由還原| 反應混合物而方便必進行，具體地說，反應混合物可授掉 及/或加熱以便增加反應速率，合適的溶劑為例如水；甲 醇、乙醇、2-丙醇等，反應方便在使用氰基氫硼化鈉、氮 硼化鈉、甲酸或其鹽類等之還原劑，或在氫氣壓下，視需 ~9~ 適 度 尺 張 紙 本 準 標 家 I釐 公 1244485 A7 ______ B7 五、發明説明（^ ) 要在增加溫度及/或壓力下，在適當的觸媒例如pd/c、
Pt/c等存在下進行，為了防止不要進一步氫化反應物及反 應產物之某些官能基，適宜在反應混合物中加入適當的觸 媒毒劑，例如噻吩、喳咁-硫等，在部份情形下，也適宜 在反應混合物中加入鹼金屬鹽，例如氟化鉀、醋酸甲等鹽 類。 可根據此項技藝中已知的官能基轉化反應，將式①化 合物彼此轉化。 根據此項技藝中將三價氮轉化成其^^氧化物形式之 已知方法，也可將式(I)化合物轉化成相對應的^^氧化物 形式，進行該N-氧化反應通常可使式(〗)之起始物質與適 當的有機或無機過氧化物反應，適當的無機過氧化物包括 例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物例如過氧化鈉 、過氧化鉀；適當的有機過氧化物包括過氧酸例如苯過氧 羧酸或函基取代之苯過氧羧酸例如3'氯苯過氧羧酸、過氧 烷基酸例如過氧乙酸、烴基化過氧氫例如第三丁基化過氧 氫，合適的溶劑為例如水、低碳烷醇類例如乙醇等、烴類 例如甲苯、酮類例如2-丁酮、函化烴類例如二氯甲烧、及 這些溶劑之混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 多種中間物及起始物質可得自商業化的供應或為已知 的化合物，其可根據此項技藝中已知的方法製備。 例如部份式(III)的中間物及其製法揭示在Ep_A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0，196，132及EP-A-0,378,255 〇 〜10, 1244485 A7 B7 五、發明説明（f) 其中X為0之式(II)中間物可根據類似於Cattanach c etal. (J. Chem. Soc (C)? 1971, p53-60); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl· Soedin·，1979 (9)，pi 178-1180)及Zakusov. V. et al· (Izobreteniya，1992 (I5)，p247)揭示之步驟製備，其中x 為S之式(II)中間物可根據類似於Capps et al. (J. Am. Chem. Soc·，1953，ρ·697)或 Us-3,752,820揭示之步驟製備。 圖示1陳述一個製備式(II)中間物之特定合成途徑。 圖示1 (請先閲讀背面之注意事項再
CHO XCH3 步驟、
CHO Λ -裝·
XH 步驟b
C02CH3 步驟c 步驟d
頁)
(R^)〇 (R1)!! ^G 步驟e v
-(CH2)2-〇H 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟a可根據類似於Tetrahedron (1981)，37, p 979-982 揭示之步驟進行，從步驟c所得的苯並呋喃類曾經在US 4,210,655中作為中間物使用，其他的反應步驟類似於us 3,752,820揭不之反應步驟。 或者是，式(II)中間物可使用圖式2陳述之反應步驟製 備。 -T I中利; 線 "1L·
1244485 A7
(Π) ；； ^一驟a可根據類似於Heterocycles (1994)，39(1)，ρ· 371-、:' 380揭不之步驟進行，步驟b可根據類似於L Med· Chem· (1986)，39(9)，Ρ· 1643_1650揭示之步驟進行，其他的反應— 步驟可根據類似於L Hetercyd Chem ()，^ ρ丨奶揭 示之反應步驟進行。 一製備式(III-c)代表的其中D為式⑹基之式(m)中間物， 可經由使式(V)之中間物其中w2為適當的反應性釋離基例 如鹵基，與式(VI)之胺基-醇衍生物在觸媒例如碘化鉀存 在下反應，反應混合物適宜在加溫下攪拌，隨後可使用此 項技藝中已知的技術將適當的釋離基例如函基例如氯引入 如此形成的醇衍生物中，例如使醇與亞硫醯氯在溶劑例如 氯仿中反應。 (請先閱讀背面之注意事項再 HP本頁) •裝 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 Χ297公釐） 1244485
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本兔明中的部份式(I)化合物及部份中間物含至少一個 ^十稱的氣原子，该化合物及該中間物之純立體化學異構 形式可經由使用此項技藝中已知的步驟獲得，例如可用物 方去刀離非對軍異構物，例如用選擇性結晶法或層析技 術例t逆流分佈、液相膚析等方法，對掌異構物可得自外 消旋混合物，首先用合適的解離劑例如對掌性酸類將該外 消旋混合物轉化成非對掌異構性鹽類或化合物之混合物， d後用物理方/;^分♦該非對掌異構性麵或化合物之混合 物，例如用選擇性結晶法或層析技術例如逆流分佈、液相 層析等方法，且最後賴分離後的非鱗異構性鹽類或化 合物轉化成相對應的對掌異構物。 :純立體化學異構性形式之式①化合物也可得自純立體 化车異構性形式之適當中間物及起始物質，其條件是當中 的反應是以立體專一性進行，純的及混合的立體化學異構 性形式之式(I)化合物都包括在本發明之範圍内。 式(I)化合物、其N-氧化物、藥學上可被接受之加成 鹽類及立體化學異構物形式可阻滞中樞去甲腎上腺素能神 經元上的突觸前〇：2-受體，因此可增加釋出去甲腎上腺素 ，阻滯該受體將抑制或纾解多種與中樞或末梢神經系統缺 乏去甲腎上腺素相關的徵候群，使用本發明化合物之醫療 症狀包括憂鬱症、認知失衡、巴金森氏症、糖尿病、性功 能障礙及陽痿及增加眼内壓。 在中樞神經系統阻滯α r受體也經顯示可促進釋出5_ 沒色胺，其具有治療憂變症之活性(Mauraetai.，ip%， (請先閲讀背面之注意事項再μ 裝- -訂_ 〜13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公麓）
.- -I - I I I 1244485 五、發明説明（ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 />
Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol.，345·· 410-416)。 也經顯示阻滞a r受體可引發增加細胞外的D〇p ac ^+一氫苯基醋酸夂其為多巴胺⑴叩咖丨㈣及去曱腎上腺 素之代謝物。 备於本發明化合物可治療與中樞神經系統缺乏去曱腎 上腺素相關的疾病，尤其是憂鬱症及巴金森氏症，本發明 提供一種患有此類疾病尤其是憂鬱症及巴金森氏症之溫血 動物的治療方法，該方法包括全身性地用藥有效治療劑量 之式(I)化合物或其藥學上可被接受之加成鹽類。 已知a r拮抗劑可促進釋出乙醯膽驗(TeUez故吐， 1997, J· Neurochem· 68: 778-785)，因此本發明化合物也可 用於治療阿爾茲海莫氏症及癡呆症。 般而吕，預期的有效每日劑量為約0 0J毫夯/公斤 約4毫克/公斤體重。 因此本發明也關於上述定義之式⑴化合物作為藥劑之 用途，而且本發明也關於細化合物製造藥劑供治療憂營 症或巴金森氏症之用途。 μ " 在活體外及在試管内的受體訊號轉移及受體結合研究 ，可用於評定本發·合物之上腺素能受體之枯抗 性，至於活體内中樞α2腎上腺素能受體之阻滞指數口可 以使用靜脈注射甲苯料後在大鼠上觀_的正位反射喪 失倒數及在血壓平在大鼠上引發的震顫。 本發明化合物也具有快速穿透至中拖神經系統之能力 〇
1244485 A7 B7 五、發明说明（/9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物可根卿藥目_靖成列的藥劑组 成物，其中含樂學上可被接受之載劑及作為活性成份之有 效治療劑量的_化合物，製備本發明之_組成物時 將有效舰作騎性絲的域錢自域贼驗形式之 特定化合物’與藥學上可健受之_摻混絲密混合物 ’該載劑可決定於所要用藥之製劑形式而有多種不同的形 式，這些藥劑組成物需要是單位劑量的形式，特別是適於 供口服、經皮或不經腸道注射用藥，例如在製備口服劑量 形式之組成物時，可使用任何常用的藥劑介質，在口服液 體製劑例如驗液、㈣、_丨絲液的情形下，可使用 例如水、二醇類、油類、醇類等；在粉劑、丸I膠囊、 及片劑之情形下，可使用固體載細如漏^貞、糖類、高 嶺土、潤滑劑、黏著劑、分解劑等，因為其在用藥上的方 便性，片劑及膠囊代表最適宜的口服劑量單位形式在此 情形下明顯地歧賴體_載劑。對於不經腸道的组成 物，載劑通常包括無菌的水，至少是佔大部分，雖然可包 括其他的組成物例如供促進溶解度。注射用的溶液可例如 製成其中載劑包括食鹽水、㈣糖溶液或食鹽水與葡萄糖 溶液的混合物。可在油中調製含式(1)化合物之注射用溶液 使延長活性，供此目的之適當油類為例如花生油、芝麻油 、椰子油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪酸類之合成甘油酯 類、及這些與其他油類之混合物，也可製成注射用的懸浮 液，在此情形下可使用適當的液體載劑、懸浮劑等。在適 於供經皮用藥之組成物中，載劑可視需要含穿透促進劑及 〜15〜
(請先閱讀背面之注意事項再·
•裝I 费V 訂 1244485 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明説明（/〆） /或適當的濕化劑，並視需要結合少量的任何本質之適告 此添加齡皮膚上不會轉_的惡化效應，該 •力叫I可促進用藥至皮膚及/或有助於製備所要的組成物 ，成物可用不_方式㈣，例如以經皮膚之貼布 或軟膏，的加成鹽因為可經由相對應之自由態 =自轉酸形式而增加水溶性，明顯地較宜供製備水性 組成物。 f別適宜將上述的藥劑組成物調製成劑量單位形式， ^用樂的枝性及使繼—致，在本文發明制及申請專 利範圍中所稱的劑轉位形式係指適宜作為單位劑量使用 之個體上獨立的單位，每個單位含經計算以產生所需醫療 if之預先計量的活性成份以及所需的藥麵劑，此種劑 里單位形式之實例為片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊:丸劑、粉劑包裝、糯米紙囊劑、注射用的溶液或懸浮液 等，及其分離的多重劑量。 下列實例係用於說明本發明。 實驗部I Δ.製 實例Α1 將基經基胺鹽酸鹽⑽(0·625莫耳)及4,4_六氯吼 。疋鹽酸鹽(1:1) (0·682莫耳)在2_丙醇⑻5毫升)中的混合物 在下攪拌，在2〇t下逐滴加入HC1 (353毫升)，將反 應混合物溫和加熱至迴流溫度，將反應混合物攪拌並迴流 3小時，然後冷卻至室溫，將沈澱物過濾，用二異丙醚清
; 批衣— (請先閲讀背面之注意事項再頁) 訂 線· I. I - - I I -» >1 .
本紙張尺度適财關家標!rr^Ns) 1244485 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（"） ~— - 洗及乾燥，將此部份從水(16〇〇毫升)中結晶，在攪拌下使 所要的化合物結晶，將沈澱物過濾，用丙醇及二里 清洗及乾燥，得到84克(64%)的丨，^^四氫苯並-呋喃並 [3,2-c]吡咬鹽酸鹽(1:1)(中間物J)。 aM丁基經(0·27莫耳之Μ莫耳濃度溶液)逐滴添加至在四 氫呋喃(1000毫升)中並在-3crc下攪拌的6_曱氧基苯並[b]噻 吩[根據類似於J· Med. Chem· 1989, 32(12)，2548-2554揭示 之步驟製備](0.25莫耳)，將混合物在_3〇它下攪拌10分鐘 ，在-3(TC下逐滴加入環氧乙烷(0·38莫耳在1〇〇毫升四氫呋 喃中），使混合物溫熱至室溫並攪拌3小時，用稀配丨溶液 將混合物酸化，將溶劑蒸發，用水稀釋殘留物並用^^^^ 萃取此混合物，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸 發，將殘留物在己烷中攪拌，過濾及乾燥，得到41.3克的 6-曱氧基苯並[b]噻吩-2-乙醇(中間物2)。 b) 將曱磺醯氯(〇·2ΐ莫耳)添加至中間物⑺(〇19莫耳)及三 乙胺(0.21莫耳)在CH2C12 (1 〇〇〇毫升)中並在〇。〇下攪拌的混 合物，將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後倒入水中 ，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物 在二異丙醚中碾製，過濾及乾燥，得到50·5克(94%)的6-甲氧基苯並[b]噻吩-2-乙醇甲磺酸g旨(醋)(中間物3)。 c) 將中間物(3) (0· 18莫耳)及Nal (0·45莫耳)在2-丙酮(1000 毫升)中的混合物攪拌並迴流9小時，然後冷卻至室溫並將 溶劑蒸發，用水清洗殘留物並用CH2C12萃取，將分離後的 〜17' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再 裝- 頁) 訂' -線 1244485 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（/Ο 有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到57克的2-(2-碘乙基 )各甲氧基苯並[b]噻吩(中間物4)。 d) 將中間物⑷（0.18莫耳)逐份添加至ι，3,5,7-四氮雜三環 [5·1·1·13,5]癸烧(〇·45莫耳)在CHC13(_毫升)的混合物中 ，將反應混合物攪拌並迴流過夜，然後冷卻至室溫，將沈 殿物過濾並乾烯，得到54.2克的1-[2-(6-甲氧基苯並间喧 吩-2-基)乙基]-1，3,5,7-四氮雜三環[5. U · 1 5,7]桃化癸烧(中 間物5)。 e) 將中間物(5) (0.12莫耳)及HC1 (0.50莫耳)在乙醇(171毫 升)的混合物在室溫下攪拌2天，再加入HC1(10毫升)及乙 醇(40¾升)並將反應混合物擾拌並迴流1小時，然後冷卻 至室溫，將溶劑蒸發，將殘留物在2-丙醇中攪拌，然後過 濾，將固體乾燥並用20%NaOH轉化成自由態驗，將分離 後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物溶解在2-丙醇並用HCl/2_丙醇轉化成鹽酸鹽(ι:1)，將沈澱物過濾並 乾燥，得到13.1克(5〇%)的I，2,3,4·四氫甲氧基-⑴苯並噻 吩並[3,2-c]吡啶(中間物6)。 在類似的方法下也製備： 1，2,3,4·四氫-8-甲基-[1]苯並π塞吩並[3,2_φ比ϋ定鹽酸鹽（中間 物 18)〇 貫例A3 a)將3-氯-1，2-苯並異啐唑(0·08莫耳)、‘胺基丁醇(〇24 莫耳)及碳化鉀(1克)在8(TC下攪拌4天，使反應混合物冷卻 ，溶解在CHfl2中並在矽膠上經由管柱層析法純化(流洗 〜18 本紙張尺度適用中國國家標準^7从祕（⑽謂公羡） (請先閱讀背面之注意事項再 -裝· 頁)
、1T 線 1244485 A7 B7
液歷_分鐘’完成後’在4G°C下持續攪拌H、時，再度 加入I5毫升的1一漠各氣丙烧並在5〇。。下持續搜掉i小時，又 冷卻後，將反應混合物倒人水中，用苯萃取產物，將萃取 液分離，乾燥，過濾、並蒸發，蒸餾殘留物，得到8〇毫升 (83%)的1-(3-氯丙基)-1Η令朵（中間物1〇);沸點12(Μ2π 〇 實例A5 a) 將1，2,3,4-四氫苯並呋喃並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(1:1) (〇 〇5 莫耳)、K氯甲基)冰破基苯(〇·〇5莫耳)、Na2C〇3(7克)及峨 化鉀(〇·1克)在4-甲基-2-戊酮(250毫升）中之混合物攪拌並” 迴流8小時，使反應混合物冷卻至室溫，將反應混合物過 濾並將過濾液蒸發，將油性殘留物溶解二異丙 醚並攪拌，將沈澱物過濾並乾燥，得到8克的丨又^/四氫一 2 [(4_石肖基本基)甲基]苯並吱喃並[3,2_小比咬(中間物11)。 將過濾液與HCL/2-丙醇攪拌，將沈澱物過濾並乾燥，得 到9克的1，2,3,4-四氫冬[(4_碗基苯基)甲基]苯並呋喃並[3,2_ c]吡啶鹽酸鹽(.HC1)(中間物12)。 ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 將中間物(11) (0.027莫耳)在2-甲氧基乙醇(300毫升)中 的混合物在室溫下用Pt/C，5%(5克)作為觸媒在噻吩溶液(2 毫升)存在下氫化，消耗H2 (3當量)後，將觸媒過濾並將過 濾液蒸發，將殘留物在二異丙醚+少量Ch3CN中攪拌並加 入HC1/2-丙醇，將鹽酸鹽(1:2)過濾並乾燥，得到8.5克的本 [(3,4_二氫苯並呋喃並[3,2-c]吡啶-2(1H)-基)甲基]苯胺單鹽 酸鹽（中間物13)。 20〜
本紙張尺度適用中國國^?7^7^71^ 297公iT 1244485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----- 五、發明説明（/尸1 ^ ~ - 實例A6 a) 在，氣壓下反應，將BF3.EW215毫升)冷卻至叱，加 入3-氟盼(0.25莫耳)，加入6遗己酿氣(〇5i莫耳)並將所得 的反應混合物在〇。(：下授拌15分鐘，然後使其溫熱至室溫 ，然後在l3〇°C下將反應混合物授拌過夜，使混合物冷卻 至室溫，在冷卻時加人水，m，2:氧雙丙烧萃取此混合物 兩次，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在矽 膠上經由管柱層析法(流洗液：己烷5〇/5〇)及用 肌C (流洗液:CHA/己烧5〇/5〇)純化殘留物，收集純的 流洗份並將溶劑蒸發，得到52.2克的孓氯-丨^‘氟—孓羥基 苯基)-1-己酮（中間物14)。 b) 將中間物(14) (0.21莫耳)及羥基胺(〇 25莫耳)在吡啶(1〇〇 毫升)中之混合物在室溫下攪拌2天，然後倒入丨當量濃度 HC1(450^:升)中，將此混合物攪拌1〇分鐘，然後用醋酸 乙酉曰萃取，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發， 在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液： O^CVCI^OH 99/1)，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發， 得到22克的6-氯-1-(4-氟-2-羥基苯基)-1 -己酮，肟（中間物！ 5) 〇 c) 將中間物(15) (0.077莫耳)在四氫吱喃(200毫升)中溫熱 至60°C，逐滴加入1，1’_羰基雙[1H-咪唾](016莫耳)在四氫 吱喃(600毫升)中的溶液，並將所得的反應混合物攪拌並 迴流2小時，使反應混合物冷卻至室溫並將溶劑蒸發，用 水清洗殘留物，然後用HC1酸化，用CH2C12萃取此混合物 〜21〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 .裝- 頁) 訂 線- 1244485 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（w) ，將为離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在石夕膠上 經由管柱層析法純化殘留物(流洗液:CH2C12 100%)，收集 所要的兩個流洗份並將溶劑蒸發，得到6·4克的3_(5_氣戊 基)冬氟-1，2-笨並異十坐(中間物i6)及i i ·!克的2-(5_氣戊基 >6-氟苯並u号唑(中間物17)。 實例A7 將2·(4_氯苯基)_3_(2_經基乙基)_4(3Η)-σ奎唑咁_(〇〇68 莫耳)及在水中的46% HBr (200毫升)之混合物攪拌並迴流 90分鐘，加入3〇〇毫升的水，將結晶的產物過濾並乾燥(第 一部份)，使過濾液(油）固化(第二部份)，將兩部份合併， 得到23·5克(78%)的H2-漠乙基)-2_(4·氣戊基)-4(3H)』奎唑 17林酮單溴酸鹽，熔點214.0°C(中間物19)。 g·製備最終的化合物 實例B1 a)將1，2,3,4·四氫苯並噻吩並[3,2-十比啶[類似於丄八此 Chem· Soc·，1953，ρ· 697揭示之步驟製備](〇·012莫耳)及4_ 苯氧基苯甲醛(0.012莫耳)在甲醇(1〇0毫升)中之混合物用 Pd/C (1克)作為觸媒在噻吩(1毫升的4%溶液)存在下氯化， 消耗H：2(l當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，將殘留 物轉化成(E)-2-丁烯二酸鹽(1:1)，過濾並乾燥，得到41克 (84%)的I，2,3,4-四氫苯氧基苯基)_曱基]⑴笨並噻吩 並[3,2-十比啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1:1)(化合物！）。 的將中間物(6)(〇.〇〇59莫耳)、4-苯氧基笨甲醛(0.0076莫 耳)及醋酸鉀(1克)在曱醇(丨50毫升)中之混合物用pt/c (丨克） 〜22' (請先閲讀背面之注意事項再一p本頁) 裝· 訂 一 J J 1 l· 本紙張尺度通用宁國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 1244485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------------B7_五、發明説明（~ ' 作為觸媒在嗟吩(1毫升的5%溶液)存在下氫化，消耗帥 當量)後，將觸媒過濾並將過濾、液蒸發，將殘留物用水清 洗並用Ci^Cl2#取，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶 劑瘵發，使殘留物從2-丙醇結晶，過濾及乾燥，得到12 ^ (篇)的1，2,3,4-四氫_7_甲氧基々I苯氧基苯基)甲基]⑴ 苯並噻吩並[3,2-c]吡啶(化合物2)。 C)將8氣-1，2,3,4-四氮本並σ基吩並[3,2_c]ti比σ定鹽酸鹽(H) (0.01莫耳)、冬苯氧基苯甲醛(〇·01莫耳)及醋酸鉀(丨克)在甲 醇(150毫升)中之混合物在5(rc下氫化，消耗Η] (1當量)後 ，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，將殘留物用水清洗並用 CHfl2萃取此混合物，將分離後的有機層乾燥，過濾並將 溶劑蒸發，將殘留物轉化成鹽酸鹽(1:1)，過濾及乾燥，得 到2·9克的1，2,3,4-四氫-8-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)甲基]_[1]_ 苯並嘍吩並[3,2-c]吼唆鹽酸鹽(69%)(化合物1〇)。 實例B2 將中間物(10) (0.100克)添加至中間物⑴（0.00048莫 耳)及Na2CO3(0· 100克)在N，N-二甲基乙醯胺(1毫升)中之溶 液，將所得的反應混合物在80°C下攪拌過夜，在Kromasil Spherical未衍生化的矽膠上經由HPLC (流洗液·· CH2C12/ (CH2C12/CH30H 90/10)/CH3OH (0分鐘）100/0/0,（10.50分鐘） 0/100/0,（12.50分鐘）50/0/50,（14.00分鐘）0/0/100,（15.01-20.00分鐘）100/0/0)將所要的化合物分離並純化，收集純 的流洗份並將溶劑蒸發，得到0.045克的1，2,3,4-四氫-2-[3-(111-叫卜朵-1-基)丙基]苯並咬喃並[3,2-(：]1：7比咬(化合物4)。 (請先閱讀背面之注意事項\^^, 本買) -裝-
、1T 線· 23 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1244485 A7
五、發明説明（W) b) 將1，2,3，木四氫苯並噻吩並[3,2-c]吡啶[類似於j. Am Chem. Soc·，I953, ρ· 697揭示之步驟製備](〇 〇1莫耳)、中 間物(8) (0.02莫耳)及三乙胺(0.03莫耳)在风怵二甲基乙醯 胺(50毫升)中的混合物在70。(：下攪拌過夜，然後冷卻至室 溫並將溶劑蒸發，將殘留物用水清洗並用CH2C12萃取，將 么離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在石夕膠上經由 管柱層析法純化殘留物(流洗液:CH2Cl2/CH3OH90/10)，收 集所要的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物轉化成(E)_2-丁 稀二酸鹽(2:1)，將沈殿物過濾及乾燥，得到〇·38克(9%)的 Ν·(1，2-笨並異崎唑各基)-1，2,3,4-四氫[1]苯並噻吩並[3,2_c] 吼咬-2-丁胺(E)-2-丁稀二酸鹽(2:1)(化合物7)。 c) 將NazCOXO.lOO克)加入1，2,3,4-四氫苯並噻吩並[3,2-c] 吡啶[類似於J. Am· Chem· Soc·，1953, ρ· 697揭示之步驟製 備](0·00〇44莫耳)及3_(2_漠乙基朵(o loo克)在曱基 異丁基酮(2毫升)之溶液中並將所得的反應混合物在1〇〇它 下攪拌過夜，在Kromasil Spherical未衍生化的石夕膠上經由 HPLC (流洗液：CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH90/10)/CH3OH(0 分鐘）100/0/0,（10.50分鐘）0/100/0,（12.50分鐘）50/0/50， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (14.00分鐘）0/0/100,（15.01-20.00分鐘）100/0/0)將所要的化 合物分離及純化，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，得到 〇·〇45克的I，2,3,4·四氫_2-[2-(111_吲哚-3-基)乙基][1]苯並噻 吩並[3,2-c]吡啶(化合物8)。 d) 將中間物(1)(0.01莫耳)、中間物(17) (0.012莫耳)、 NafQ^克)及KI在4-曱基-2-戊酮(200毫升)中之混合物在 〜24' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 迴k下攪拌過夜，紐冷卻至室溫，將關蒸發，將殘留 物用水清洗並用CH2C12萃取，將有機層分離，乾燥，過渡 並將溶劑蒸發，在石夕膠上經由管柱層析法純化殘留物(流 洗液:CH2CVCH3〇H90/10)，收集純的流洗份並將溶劑蒸 發，將殘留物轉化成(E)-2-丁烯二酸鹽(1:1)，將沈澱物過 渡並從CHsCN/2-丙醇再結晶，將沈澱物過濾並乾燥，得 到2·〇克的2-[5-(6·氟苯並哼唑基)戊基]]，2,3,4_四氫苯並 呋喃並[3,2-c]吡啶(Ε)-2-丁烯二酸鹽(1:1)(40%)(化合物16) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將醋酸(0.0049莫耳)添加至在丨，2_二氣乙烷(50毫升)之 中間物(I8) (0.0〇49莫耳)，加入中間物⑼（0 0049莫耳泣 攪拌混合物直到完全溶解，加入NaHB(0Ac)3 (0 0049莫耳) 並將反應混合物在室溫下攪拌過夜，用10%的^^(：^水溶 液(50毫升)清洗反應混合物，將液層分離，用ch2C12再度 萃取水層，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發， 在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液： CH2Cl2/CH3OH95/5)，收集純的流洗份並將溶劑蒸發，將 殘留物轉化成鹽酸鹽(1:1)，過濾並乾燥，得到L3克的N-(1，2-苯並異畤唑-3-基)-1，2,3,4·四氫各甲基-[1]苯並噻吩並 [3,2<]吡啶-2-丁胺鹽酸鹽(1:1)(57%)(化合物11)。 實例B4 將4-氟苯甲醯氣(〇.〇1莫耳)、中間物(13)(〇·〇1莫耳)及 Na2C03(4克)在CHC13 (1〇〇毫升)中的混合物攪拌並迴流30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244485 A7 B7 五、發明説明（地） 分鐘，使混合物冷卻至室溫，將沈殿物吸氣過濾、並將滤餅 在水中攪拌，然後過濾，在ch3cn中攪拌，過濾，用二 異丙醚清洗並乾燥，得到2.4克的N-[4-[(3,4-二氫苯並呋喃 並[3，2_十比咬_2( 1H)-基)甲基]苯基]氟苯醯胺(化合物i 4) 表1列出根據其中一個上述實例製備之式(I)化合物 Ή 表1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D一Aik Co. No. Ex. No. R1 X Aik D 鹽/熔點 1 Bla H S ch2 (E)-2-丁稀二酸鹽(1:1) ‘ 2 Bib 8-OCH3 S ch2 3 Bib 7-C1 S ch2 HC1(1:1) 4 B2a H 〇 (CH2)3 〇i 5 B2a H 〇 (CH2)2 6 B2a H 〇 (CH2)2 ca 7 B2b H S (CH2)4 HN— (E)-2-丁烯二酸鹽(2:1) -26- 1244485 B7 五、發明説明（W)
Co. No. Ex. No. R1 X Aik D 鹽/炫點 21 B2c H S (CH2)2 f (E)-2-丁烯二酸鹽(1:1) 22 B2c H 〇 ch2 〇 HC1(1：1) 23 B2c H 〇 ch2 HC1(1:1) :一 ‘·w - - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c·藥理實例 宜盤么1：在活體外對0^受體1結合親和力 - 在活體外放射性配位體的結合實驗中評定式⑴化合物 與α 2受體之作用。 一般而言，將對特定受體具有高結合親和力之低濃度 放射性配位體與富含特定受體之組織製劑或顯現無性繁殖 的人類受體細胞製劑樣品在緩衝化的介質中培養，在培養 過程中，放射性配位體結合至受體，當達到結合平衡時， 將結合放射性之受體與沒有結合放射性之受體分離，並計 數受體結合活性，在競爭性的結合實驗中評定測試化合物 與受體之作用，將不同濃度的測試化合物添加至含受體製 劑與放射性配位體之培養混合物中，放射性配位體之結合 力將被測試化合物抑制且與其結合親和力及濃度成正比。 供α 2Α受體結合之放射性配位體為3H-rauwolscine且使 用的受體製劑為顯現無性繁殖的人類α2Α受體之Chinese 28〜 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝· -訂 -線- 1244485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（>7) Hamster Ovary (CHO)細胞。 編號1及5至23之化合物對各三種受體之ic5G值(抑制 50%受體之濃度)至少為10·6莫耳濃度，其他化合物對各三 種受體之IC5G值至少為HT5莫耳濃度。 D.組成物實例 在這些實例中使用的”活性成份，，(Α·Ι·)係指式(I)化合 物、其藥學上可被接受之加成鹽類或立體化學異構性形式 〇 實例D.1:膠囊 將20克的Α·Ι·、6克的硫酸月桂S旨鈉、56克乳糖、〇.8 克膠質二氧化石夕及1.2克硬脂酸鎂一起激烈授拌，所得的 混合物隨後填入1000個合適的硬質明膠膠囊中，每個含2〇 毫克的Α.Ι.。 實例D.1:塗膜的片劑 製魁舰义 將100克的Α·Ι·、570克的乳糖及200克的澱粉之混合 物充分混合，隨後用5克硫酸十>—烧S旨納及10克聚乙稀σ比 咯烷酮在約200毫升水的溶液濕化，將濕的粉劑混合物過 篩，乾燥後再度過篩，然後加入100克微結晶態的纖維素 及15克的氫化植物油，將整體混合均勾並壓製成片劑，得 到100個片劑，每個含10毫克的活性成份。一包_衣 在10克的甲基纖維素於75毫升變性乙醇的溶液中，加 入5克的乙基纖維素在150毫升二氣曱烷中之溶液，然後加 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 •裝| 訂 線--- 1244485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7 _五、發明説明（ >』） 入75毫升的二氯甲烷及2.5毫升的1，2,3-丙三醇，將1〇克的 聚乙二醇熔化並溶解在75毫升的二氯甲烷中，將後者溶液 添加至前者中，然後加入2.5克的十八烧酸鎂、5克的聚乙 烯蜡咯烷酮及30毫升的濃顏料懸浮液並將整體均勻化，在 包衣裝置中用如此所得的混合物將片劑核心包衣。 實例D.3: 口服溶液 將9克的4-經基苯甲酸甲酯及1克的4-經基苯甲酸丙酯 溶解在4升沸騰的純化水中，在3升的此溶液中先溶解10克 的2,3-二羥基丁二酸且隨後溶解20克的A.I·，此後者溶液 與先前剩餘的溶液混合並加入12升的1，2,3-丙三醇及3升的 山梨糖醇70%溶液，將40克的己糖酸鈉溶解在〇.5升的水 中並加入2毫升的木莓及2毫升的鵝莓精，使後者溶液與前 者混合，加入水使體積為20升，提供每茶匙(5毫升)含5毫 克活性成份之口服溶液，將所得溶液填入適當的容器中。 實例D.4:注射用溶液 將1.8克的‘羥基苯曱酸甲酯及0.2克的4-羥基苯曱酸 丙酯溶解在約0.5升供注射用的沸水中，冷卻至約5〇。(：後 ，在授拌下加入4克的乳酸、0.05克的丙二醇及4克的A.I. ，將溶液冷卻至室溫並補充水使體積為1升，得到含4毫克 /毫升Α·Ι·之溶液，經由過濾將溶液殺菌並填入無菌的容器 中。 30〜 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 裝. 頁) 訂 線

Claims (1)

1244485 Ιι,_. A8 B8 C8 D8
六、申請專ϊΓΙΓ$Γ 專利申請案第88116897號 ROC Patent Appln. No. 88116897 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國93年7月q日送呈） n July 1 i (Submitted on 2004) 1. 一種下式之化合物 10
(Rl)n (I) D—AJk 15 20 其藥學上可被接受之酸加成鹽類或立體化學異構物 形式，其中： Aik為Ck烷二基； η為0或1 ; X 為 _〇_、-S-、-S(=0)-或-S(=0)2-; 各R1，取代附著於芳族環上之氫，彼此獨立地為鹵 基、Ci 烧基、确基、經基或Ci _4烧氧基； D為下式之基 、~ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製..%委員明示：不案修正後是否變更原實質内容 25
(C) 31 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8833 1 -claim-接 1244485
六 '申請專利範
(0 ο
(R X
(i)
Y
10 Ci) 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 其中 各m彼此獨立地為〇或i ; 各Y彼此獨立地代表-〇-或-S-; R2為氫；且 各R4代表鹵基。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中D為式(c) 、（〇或（g)之基；其中m為〇及各γ彼此獨立地代 表·*〇-或-S-。 3·根據申1請專利範圍第1或2項之化合物，其中η為 1且R1為氫、氯、氟、曱基、甲氧基或硝基。 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中乂為_ 〇-或-S- 〇 5 ·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Aik 為亞曱基、丨，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基或 1，5-戊二基。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 為
-32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244485 A8 B8
7.=請專利範圍第…項之化合物，其用於製 以供治療抑鬱症或巴金森氏症之藥劑。 8·甘，用作•腎上線素受體拮抗劑之醫藥組成物 其“學上可被接受之載劑及料活性成份’ 治療劑量的根據申請專利範圍第 之化合物。 1至6項中任 效 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
25 2〇 9.-種製備，據中請專利範圍第1項的化合物之方法 ，其特徵是 / a)用式（III)的烷化劑烷化式（11)的中間物 D—Aik—-\ (III) -33 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (I) A8 B8 C8 D8 1244485 六、申請專利範圍 其中W1為一個適當的釋離基，且D、Aik、X、η 及R1相同於申請專利範圍第1項之定義，在反應 惰性溶劑中，在鹼存在下及視需要在觸媒存在下 反應； b)使式(VII)的中間物與式(VIII)的中間物反應 X
Aik (R );
其中W1為一個適當的釋離基，且D、Aik、X、η 、111及R1、R2及R4相同於申請專利範圍第1項之 15 定義，在反應惰性溶劑中，在鹼存在下及視需要 在觸媒存在下反應；如此製備式（I-h)之化合物； c)將式（II)的中間物與式（IV-c)或（IV-g)的醛衍生物進 行還原性N-烷基化
'(Rl)n
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244485 A8 B8 ~__ — 盆 六、--—-- 其中丨Aik為C|-5烧二基，p為〇或1且乂 γ、η j二相同於申請專利範㈣1項之定義，根據此 項技轟中已知的還原性沁烷基化步驟，在合適的 &應惰性溶劑中還原反應物之混合物，如此形成 式（I-c)或(i-g)化合物； d)且如果必要時可用酸處理而進一步將式⑴化合物 轉化成有治療活性無毒的酸加成鹽類，或用鹼處 理而將式（I)化合物轉化成有治療活性無毒的鹼加 成鹽類，或相反地用鹼處理而將酸加成鹽形式轉 1〇 化成自由態的鹼；或用酸處理而將鹼加成鹽形式 轉化成自由態的酸；且如果必要時可製備其立體 化學之異構形式或N-氧化物。
1 X 297公釐）
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