TWI242558B

TWI242558B - PDE IV inhibiting pyridine derivatives

Info

Publication number: TWI242558B
Application number: TW088104881A
Authority: TW
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyne; Gaston Stanislas Marcell Diels; Maria Enc Matesanz-Ballesteros; Adolfo Diaz-Martinez
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-04-01
Filing date: 1999-03-29
Publication date: 2005-11-01
Also published as: BG64705B1; CN1172930C; EE04718B1; CZ298747B6; EE200000569A; IL138745A; SK13872000A3; DE69912590D1; AU760771B2; CA2326045A1; AU3147499A; NO20004906L; ES2211061T3; HRP20000619B1; PT1068194E; NO20004906D0; TR200002801T2; BR9909326A; HRP20000619A2; ID27207A

Description

1242558 A7 B7 五、發明説明（本發明係關於具有磷酸二脂酶IV(pDE IV)及細胞素抑制活性之吡°定衍生物類及其製法；本發明亦關於含其之組成物，以及其作為醫藥品之用途。 W0 95/04045基本上揭示用來治療與磷酸二脂酶Iv 有關之疾病的2-吡啶基-1-〔二烷氧基吡啶基〕-乙酮衍生物類。WO 96/31485中係闡明多種具有pDE IV及細胞素抑制活性的1，3-二氫-1-(苯基烷基）咪唑_2_酮衍生物類。本發明之化合物與技藝已知之PDE IV抑制劑結構上不相同。其於治療有關於不正常之PDE IV的酵素性或催化性活性的疾病狀態，及/或治療有關於生理上細胞素有害的過量之疾病狀態，特別是過敏性，異位性及發炎性疾病。本發明化合物具有改進的製藥特徵，具很小或沒有該專經常伴隨著技藝已知PDE IV抑制劑之胃與腸的副作用。本發明係關於具下式之吼。定衍生物類 A* I -N, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Y

Rl R2 -CH—C—Q (I) 其中： L為氫；Cw烷基；經1或2個選自下列之取代基所取代之Cu烧基：經基’ Cw烧氧基，c】_4烧氧幾基，單·及二（CM烷基）胺基，芳基及Het2 ; c3_6烯基；經芳基取代之Cs_6稀基；C!·6燒基幾基；Cu烧氧羰基；六氣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 88064A(9JANSEN) 1242558 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（吼0定基；經CV4烧基或芳基CV4烧基取代之六氫吼。定基；Ck烧基績酸基或芳基績酿基； -A-B-為下式之二價基： -cr4=cr5- -chr4-chr5 D為Ο或NR6 ; Q為下式之基 ~l〇I0R: —OR8 (a-1)，或 (a-2); (b-1);

(b-3); R1為氫或CV4烷基；或R1及R2 —起可形成式-(CH2)m-之二價基，其中m為 1，2，3 或 4 ; R2為氫；鹵素；烷基；三氟曱基；C3_6環烷基；羧基；CN4烷氧羰基；C3.6環烷基胺基羰基；芳基； Het1 ;或經氰基，胺基，羥基，Ci_4烷基羰基胺基，芳基或Het1取代之CV6烷基；或 R2為下式之基： -O-R9 (c-1);或 -NH-R10 (c-2); R3為氫，鹵素，羥基，〇V6烷基或CV6烷氧基；或 R2及R3—起形成下式之二價基： -(CH2)n- (d-1)； _ 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T A7 1242558 B7 五、發明説明（3 ) -CH2-CH2-0-CH2-CH2- (d-2)； -CH2-CH2-N(Ru)-CH2-CH2- (d-3);或 -CH2-CH=CH-CH2- (d-4)；其中n為2, 3, 4或5; R4及R5各自獨立選自氫或CV4烷基； R6為氫，CV4烷基或氰基； R7及R8各自獨立為氫；CV6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3_6環烷基；飽和5-，6-或7-元含有1或2個各自獨立選自氧，硫或氮之雜原子的雜環基；氫節基；6,7-二氫-5H-環戊吡啶基；二環[2·2·1]-2-庚烯基；二環 [2.2.1]庚烷基；CV6烷基磺醯基；芳基磺醯基；或經1 或2個各自獨立選自芳基，吼σ定基，σ塞吩基；咬喃基，氫茚基，6,7-二氫-5Η-環戊基吡啶基，C3_7環烷基及-飽和5-，6-或7-元含1或2個各自獨立選自氧，硫或氮之雜原子的雜環基之取代基所取代的CV1()烷基； R9為氫；CV6烷基；經羥基，羧基，CV4烷氧羰基，胺基，單-或二（CV4烷基）胺基，Het1或芳基所取代之 Ci_6院基， R1G為氫；CV6烷基；CV4烷基羰基；經羥基，羧基，CV4 烷氧羰基，胺基，單-或二（CV4烷基）胺基，Het1或芳基所取代之烷基； R11為氫；CV6烷基，CV6烷基磺醯基或對-甲苯磺醯基；芳基為苯基或經1，2或3個各自獨立選自_素，羥基， CV4烷基，CV4烷氧基，C3_6環烷基，三氟甲基，胺基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------1#^-------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242558 A7 B7 五、發明說明（4 ) 硝基，羧基，Cm烷氧羰基及CM烧基幾基胺基之取代基所取代的苯基；

Het1為吡唆基；經CM烧基取代之吼17定基；呋喃基；經 CY4烷基取代之呋喃基；噻吩基；經ci-4烧基幾基胺基取代之嘍吩基；羥基吡啶基，經烷基或烷氧基 (^_4烷基取代之羥基吡啶基；咪唑基；經Cl-4烧基取代之咪唑基；噻唑基；經CV4烷基取代之噻唑基；嘮唑基；經烷基取代之啐唑基；異喳咁基；經烷基取代之異4 σ林基；17奎咐並基；經Cm烧基取代之σ奎σ林並基；嗎福啉基；六氫吡啶基；經Cm烷基，CV4烷氧羰基或芳基CV4烷基取代之六氫吡啶基；六氫吡畊基；經 Cw烷基，CV4烷氧羰基或芳基Cw烷基取代之六氫吡畊基；且經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

Het2為嗎福咁基；六氫吡啶基；經Cm烷基或芳基Cy烷基取代之六氫吡啶基；六氫吡畊基；經Cm烷基或芳基 CV4烷基取代之六氫吡啶基；六氫吡畊基；經Cm烷基或芳基CN4烷基取代之六氫吡啡基；吡啶基；經（^_4烷基取代之吡啶基；呋喃基；經Cw烷基取代之呋喃基；噻吩基或經烷基或CV4烷基羰基胺基取代之噻吩基；其N-氧化物型式，製藥上可接受的酸或鹼加成鹽類及立體化學異構型式。一些通式(I)化合物亦可以其互變異構型式存在。此等型式雖未明確的於上述通式中陳明，意欲含蓋於本發明 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242558 A7

範圍内。制的，通式_合物，其中L為氫者可以复相關之互變異構型式存在。 ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 於R7及R:中，該飽和之5- ’ 6-或7-元含有i或2個各自獨立選自氧，硫或氮之雜原子的雜環基可適當的選自例如四氫歧基，Μ絲，嗎料基_ 氫吼咬基’六氫料基及四氫料基之雜環基。該雜環基係藉任何碳原子或，如果適當，藉_氮原子而連接到氧^ 子或〇γ1()烧基。、於R及R巾，6,7-二氫-5Η_環戊吼唆基係代表6,7_ 二氫-5Η-環戊[bH咬基或6,7-二氫册環戊阶比唆基且可藉任何脂族或芳族碳原子而連接到分子之其餘部份。 -訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本文中，鹵素一詞一般係指氟，氯，溴及碘；Cl#烷基一詞係包括直鏈或支鏈具1至4個碳原子之飽和烴類，例如’甲基’乙基’ 1-曱基乙基，丨，^二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基及丁基；ο：”烷基一詞係包括烷基及其具5或6個石反原子之較南級同系物，例如，2_甲基丁基，戊基，己基等；烧基一詞係包括c:l6烧基及其具 7或10個碳原子之較高級同系物，例如，庚基，辛基，壬基，癸基，1-甲基己基，2-甲基庚基等；c3 6烯基一詞定義為具有1個雙鍵且具有3至6個碳原子之直鏈或支鍵烴基，例如，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊稀基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基等；該C3_6烯基上連接到一氣原子之碳原子係為飽和，C3·6壤燒基一詞一般係指環丙基，環丁基，環戊基及環己基；cs_7環烷基一詞係包括 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1242558 五、發明説明（） 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C3_6環烷基及環庚基；Cm烷二基一詞係包括具1至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈二價烴基，例如，亞甲基，1，2_ 乙二基，1，1-乙二基，1，3·丙二基，1，2-丙二基，1，4-丁二基，2-甲基·1，3-丙二基等。於前述定義及後文中所使用之i素CV4烷二基係定義為經單二或多函素取代之CV4烷二基，特別是經1或多個氟原子取代之Cm烧二基。上述製藥上可接受的酸加成鹽類係包括可藉著將式(I) 化合物之驗型式用適當的酸，例如無機酸，如，氫鹵酸，如氫氯酸或氫漠酸，硫酸，鱗酸等；或有機酸，如，醋酸，經基-醋酸，丙酸，乳酸，丙嗣酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，順式丁烯二酸，羥基丁二酸，酒石酸，擰檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環醯胺酸，水楊酸，對胺基水楊酸，棕櫚酸等酸處理而輕易獲得的酸加成鹽型式。相反的，該酸加成鹽型式可藉著用一適當鹼處理而轉化成游離鹼型式。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製含有一酸性質子之通式(I)化合物亦可藉著用適當有機及無機鹼處理而轉化成其無毒性之金屬或胺加成鹽型式。適當的驗鹽型式包括，例如，銨鹽，驗金屬及驗土金屬鹽類，如，鋰，納，鉀，鎂，#5鹽等，與有機驗之鹽，如苯辛（benzathine)，N-曱基-D-葡萄胺，羥基貝胺鹽 (hydrabaminesalts)，及與胺基酸，如精胺酸，賴胺酸等之鹽類。加成鹽一詞亦包括通式(I)化合物能夠形成的水合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242558

、發明説明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製等Θ力成型式。此等型式之例為，如水合物，乙醇化物合物ί式(1)化合物之N_氧化物型式係包括那些通式(1)化二中1或多個氮原子係氧化成所稱的N-氧化物。可具述立體化學異構型式詞係定義為通式⑴化合物物、之所有可能的立體異構型式。除非另有指明，化合物之化學名稱為所有可能之立體化學㈣物型式之混合，該混合物含有該鹼性分子結構之所有非對映立體異構丨广對映結構體。更特別的，立體中心可具有R-或S-構 ^，且該=NR6及經取代之Cw烯基部份可具有E-或2_構型。傅於下文中，通式⑴化合物一詞亦包括N_氧化物型 =，製藥上可接受的酸或鹼加成鹽類及所有的立體異構型一類特別的化合物為那些通式⑴化合物，其中，R7 及R8各自獨立為氫；cv0烷基；c36環烷基；二氟甲基；二氟甲基；飽和之5-，6-或7-元含1或2個選自氧，硫或氮之雜原子的雜環基；氫茚基；二環[221]_2_庚烯基；二環[2.2.1]庚烷基；CV0烷基磺醯基；芳基磺醯基；或經 1或2個各自獨立選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基， CP環烷基及一飽和5-，6-或7-元含1或2個各自獨立選自氧，硫或氮之雜原子的雜環基之取代基所取代的C 烧基。令人感興趣之化合物為那些通式⑴化合物，其中R7 8夂白想六也广1 、心里· P ，丄4 ^ ^ . 10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} f.

-、1T 及R8各自獨立為C〗-6烷基·，C3_6環烷基；二氟甲基；一飽 -9_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶） 1242558 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（s 和5-，6-或7-元含1或2個各自獨立選自氧，硫或氮之 \ 雜原子的雜環基；氫茚基〆或經芳基，氫茚基，6,7-二氫-5H-環戊吡啶基或C3_6環烷基所取代的CM()烷基。亦令人感興趣之化合物為那些通式(I)化合物，其中 R2及R3各自獨立為氫，羥基或CV6烷基。特別的化合物為那些通式(I)化合物，其中R7為環戊基，四氫呋喃基，環丙基曱基，5·苯基戊基或氫茚基；R8 為氫，曱基或二氟曱基；R2為氫或曱基；R3為氫，羥基或曱基且R4，R5及L為氫。更佳者為下列化合物：〔1-〔 2-〔 6-(¾戍氧基)-5-甲氧基-2-ul；bσ定基〕丙基〕-1，3_ 二氫-2Η-亞咪唑-2-基〕氨基腈；及〔1-〔2·〔6-(環戊氧基）-5-甲氧基-2-吡啶基〕丙基〕-1，3-二氫-2Η-咪唑-2-酮〕，其Ν-氧化物，其立體化學異構型式及其製藥上可接受的加成鹽。於下文中，除非另有指明，R1至R11，L，D，Q，及係定義如通式(I)中者。通式(I)化合物，其中-Α-Β-為式(a-Ι)之基且L為氫，此化合物以通式(Ι-a-l)代表，可藉著將通式(II)中間體或其官能性衍生物在一適當酸例如氫氣酸，存在之下，環化而方便的製得。 R4 R2 Rl D CM 院基 Q-C—CH-NH—C—NH—C—C—0—0^4 ^ 基> R3 R4 R5 (Π) -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H-

Ύ D

I R2

N—CH—C——Q

、發明説明（

R1 OH I I -CH—C—Q 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242558 該環化反庥w少。南，1，‘二哼炉Z 反應惰性溶劑中，例如四氫吱應的速率。^或其混合物中進行。_及加熱可促進反出來，;且如製法中，反應產物可由反應介質中單離化，例如—而要，可根據通常技藝已知之方法進一步純萃取，再結晶，碾製及色層分離。特別的，诵合物以式^上:，匕合物，…2為經基，此化為氫或宜為可藉著將式(ΙΜ)中間體，其中Ρ 類似於在、一、曱基曱矽烷基保護基或官能性衍生物，依 ^由通式(11)中間體製備通式(I-a-l)化合物中所闡月之方法予以環化而製得。 π I I H 院基 Q^rCH-NH-C-NH-rU_CiV^^ R R4 R5 (IM) (I-a-M) 通式(I)化合物亦可根據已知技藝中官能基轉換過程而互相轉換。例如’it式⑴化合物，其中L T為氮，此化合物以通式(i-b)代表’可藉著將通式㈣化合物* Li_w2(m)進行反應而製得，其巾L!同於通切)巾L之定義，但不為氫且W2為-反應性釋離基，例如原子。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1242558 五、發明說明（10 ) A7 B7

R2 R I I Q—C—CH-N L，一 W2

A—B ：1

-CH-N (I-a)

(HD (I-b) 可使用亦為技藝已知之附加及座轉變為通式㈣化合^ 應而將通式㈣化合$ 通式(I-a)化合物，其中·Α_Β•為通式㈣之基，以 = 代表’可藉著將通式㈣化合物，其中基’此化合㈣通式代表則 :=之鼠化技術進行氫化作用而製得。例如，在一⑷:二例如’披在如炭上之纪或麵，存在之下的氫可;作為一適當的氫化劑。 Η ΗΎ

R2 I I CH—C~Q

R 氫化作用

R4 R5 I I , 2 HC—CH ψ R2 / \ I I H—N、一CH—C—Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 (1-3.-1)

Y (I-a-2) - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製通式(I)化合物，其中R2為羥基且R3為甲基，此w 物以通式(I-a-l-2)代表，可藉著將通式⑴化合物，其中為罗工基且R3為氫，此化合物以通式(I-a4_3)代表，用一 =的氧化劑，例如，乙二醇二氯化物，在一適當反應和洛W]中，例如二氯曱烧，在一適當驗，例如三乙胺，名之下’予以氧化，接著將如此形成的中間體與袼利雅言5 -12- 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4g^ 297公釐） 1242558 A7 B7 五、發明說明（ 11 進行反應而製得 R4 R5

?H 氧化作用格利雅試_ 、广—CH —C_QΎ i D (I-a-1-3)

CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如小2) 通式(I)化合物亦可根據技藝已知之將三價^ 其N-氧化物型式之步驟而轉化成相關的n梟': 、成虱化物型式該N-氧化反應通常可藉著將起始之通式(1)物質與3 —。 2-(苯基磺醯基）噚氮丙啶或與一適當有機或無機過^基、物反應而進行。適當的無機過氧化物包括，例、°氣化J如，過氣卜鈉，過氧化鉀；適當的有機過氧化物包括過氧酸，例士 c 苯過曱酸或經ii素取代之苯過曱酸，例如3•氣笨、母’ 酸，過烷酸，例如，過醋酸，烷基化過氧氫，例如，^: 丁基過氧氫。適當的溶劑為，例如，水，低級烷醇，例如乙醇等，烴類，例如，曱苯，酮類，例如_2_丁酮，鹵化之烴類，例如，二氯甲烷，及此等溶劑之混合物。上述中間體可根據技藝已知之技術製得。特別的，通式(II)中間體，其中D為N-CN，此化合物以通式(ΙΙ-a)代表，可藉著首先將通式(IV)之胺與氰基碳亞氨二硫代羧酸二曱酯或氰基碳亞氨酸二苯酯或其官能性衍生物進行反應而製得。該反應可在一反應惰性溶劑中，例如二氯甲烷，苯或曱苯中，選擇地在一冰浴中冷卻，且在一鹼，例如三乙胺或碳酸氫鈉存在之下容易地進行該 -----------.! (請先閱讀背面之注咅p事項再填寫本頁) 訂_ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1242558 A7 B7 五、發明說明（U ) 如此製得之中間體可隨即與通式(V)之中間體或其官能性衍生物進行反應，以形成通式（ΙΙ-a)之中間體。該反應可在一反應惰性溶劑中，例如1，4-二哼烧，在一驗，例如三乙胺存在之下，且選擇地在一催化劑，例如N，N-二曱基 σ比啶胺存在之下容易地進行。攪拌及昇高之溫度可促進反應:亨;。 Μ

?_Cr4院基 NH2-严十一0—Cr4烷基 (V) (Π-a) -----------•-裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣替代地，上述反應可以反方向進行，亦即，首先將通式(V)中間體與氰基碳亞胺二硫代羧酸二甲酯或氰基碳亞氨酸二苯酯或其官能性衍生物進行反應，且隨即將如此形成的中間體與通式(IV)之胺進行反應。通式(II)中間體，其中D為氧，此化合物以通式(Il-b) 代表，可首先將通式(IV)之胺用氯曱酸苯酯或其官能性衍生物予以N-醯基化而製得。該N-醯基化可在一反應惰性溶劑中，例如二氯甲烷，苯或甲苯中，選擇地於一冰浴中冷卻，且在一鹼，例如三乙胺或碳酸氫鈉存在之下容易地進行。該如此得到的中間體可隨即與2,2-(二CV4烷氧基）乙胺(V)或其官能性衍生物進行反應，而得到通式(II- -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 1242558 A7 __ B7 五、發明說明（13 ) b)之中間體。該反應可在一反應惰性溶劑中，例如，1，4_ 二啐烷中，在一鹼，例如三乙胺存在之下，且選擇地在一催化劑，例如，N，N-二甲基-吡啶胺存在之下容易地進行。攪拌及昇高的溫度可促進反應速率。 q4—cUh2 Ο-0· ο II -c—Cl 烷基 NH2-〒:—o—cr4 烷基 R5 R4 (V) (辽七） (IV) 而且，通式(II-b)之中間體可藉著將通式(IV)中間體^ 一適當試劑，例如，N-〔2,2-二（CM烷基）乙基〕咪唾-1-羧醯胺或任一該試劑之官能性衍生物進行反應6 直接形成。 R2 R1I丨… Q—C一 CH — NH2 院基一0一 Cl·4 烷基 R5 R4 (Π-b) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (IV) 特別的，通式(ΙΙ-b)中間體，其中R2為羥基，或宜j 一經保護之羥基，該保護基p為三甲基甲矽烷基保護g 或其官能性衍生物，該中間體以通式(n—b—i)代表，可4 著將通式(IV)之中間體，其中R2為羥基，或宜為一經{ -15- 1242558 A7 〇 R1 I I Q—C—CH — ΝΗ2 五、發明說明（14 護之羥基，該保護基p為三甲基甲矽烷基保護基或其& 能性衍生物，該中間體以通式(Γ^Μ)代表，與N_ (C!·4烷基）乙基〕咪唑-；μ羧醯胺或其官能性衍進行反應而製得。物 n jf 烷基 NHH_〇—Ci 4 烷基 R5 R4 (IV· 1) 通式(IV)衍生物，其中R1為氫，該中間體以通式uv a)代表，可藉著將通式(VI)之中間體上的不飽和碳_氮鍵用一適當的還原劑，例如氫化鋁鋰或氫，在催化劑，例如阮來錄存在之下予以還原而製得。通式(VI)之中間體的氰化物部份亦可被其官能性衍生物，例如肟部份所置換。 -----------·裝· ！ (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) Q~c~c=n 還原反應 R2 I Q—C—CH2—NH2 ;« (VI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (IV-a) 一些通式（VI)中間體之之合成法係闡明於WO 95/04045, WO 96/31485, WO 97/03967 及 WO 98/14432。本發明中，一些通式⑴化合物及一些中間體含有至少一個不對稱碳原子。該化合物及該中間體之純的立體化本異構型式可藉著應用技藝已知之步驟而得到。例如，非 -16- 本紙張尺度適用中1家標準（CNS)A4規格⑽x 297公爱） 151242558 A7 B7 五、發明説明（八映立體異構物可藉物理方法，例如選擇性結晶法或色層 ’刀離技術’如逆流分佈法，液體色層分縣等方法而分ς 開。對映結構體可以由消旋混合物首先藉著將該消旋現合物用適當的解析試劑，例如，對掌酸，轉化成非對映立體異構鹽類或化合物之混合物；然後藉，例如，選擇性結晶法或色層分離技術，如液體色層分離法等方法而將該非對映立體異構鹽類或化合物之混合物作物理性分離；且最後將1分離之非對映立體異構鹽類或化合物轉化成相關之對映結構體。如果相互反應係以立體有擇性發生，通式⑴化合物之純的立體化學異構型式亦可由適當的中間體及起始物質的純立體化學異構型式得到。、該通式(I)化合物之純的立體化學異構型式意欲涵芸在本發明範疇中。 | 分離通式⑴化合物及中間體之對映結構體的替代方法包括液體色層分離法，特別的是使用對掌靜止相的液體色層分離法。通式(I)化合物，其Ν-氧化物型式，製藥上可接受的酸或鹼加成鹽類及立體化學異構型式，為有效之族群 (W)(C AMP-特定族群）的磷酸二脂酶(pDE)同工酶的抑制劑。

Camp (腺武環3，，5，_單碟酸)為一關鍵第二信使，妹由酶’例如激酶之活化作用，其濃度特別會影響細胞之活性。已知PDE IV可將cAMP水解成其相關的純性5，_單本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇xl977公餐------------ ----------I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^_____ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242558 at B7 發明説明（碟酸代謝物。因此，PD謂之抑制在特定之細胞中，例如呼吸平滑肌細胞多種發炎細胞’亦即某些淋巴球，如邊驗白金球，巾㈣錢及嗜伊“树，單核白到J 肥大細胞中’可導致着水平之昇高。多種過敏性，異位性及發炎性的疾病被認為係由比正常較言之濃度所造成，其導致此等受剌激而影響又的:之胞::: cAMP水平及過敏性。（例如該過敏性之例為組織胺由嘻及肥大細胞之過量釋出或由嗜伊紅白血球形成過量過氧化陰離子基團）。因此’具備有效魏二脂酶w 抑制特性之本發明化合物被認為係緩和及/ 性’異位性及發炎性疾狀有效㈣。該咖^抑制劑之官能性功效為，例如，呼吸平滑肌鬆弛，支氣管擴張二血小板凝聚作用抑制及白血球細胞傳遞體釋放之抑制。過敏性疾病之例為支氣管氣喘，唇炎，結膜炎，接觸性^ 及濕疹，敏感性大腸疾病，脫水性濕疹，尊麻疹，血管炎’外陰炎；異位性疾病之例為皮炎及濕疹，冬足，氣 D而’過敏性鼻炎’且有關之病痛’例如牛皮癣及其他過度增生的疾病。本發明化合物亦具有細胞素抑制活性。細胞素是指在免疫或發炎反應中藉著調節細胞間之相互作用而影響其他細胞之官能的任何分泌之多肽。細胞素之例為單核因子及淋巴因子且其可由多種細胞產生。例如，單核因子通常係指由單核細胞，例如巨噬細胞及/或單核白血球所產生及分泌者，但很多其他細胞可產生單核因子，例如，天然 ------------- 1 0

本紙張尺度(CNS -----------^^衣！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 1242558 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（） 17 殺傷細胞，纖維組織母細胞，嗜鹼白血球，嗜中性白血球，内皮細胞，腦星形細胞，骨髓基質細胞，表皮的角質形成細胞’及点-淋巴球。淋巴因子通常係指由淋巴細胞產生者。細胞素之例包括白血球間素-l(IL-l)，白血球間素-2(IL-2)，白血球間素-6(IL-6)，白血球間素-8(IL-8)，α -腫瘤壞死因子（aTNF)及腫瘤壞死因子（/5TNF)。特別需要被抑制的細胞素為〇：丁>^。過量或失調的 TNF生成涉及多種疾病之傳介或加重，其包括：類風濕性關節炎’類風濕性脊椎炎，骨關節炎，痛風性關節炎，及其他關郎炎狀況；敗血症，敗血性休克，内毒素性休克，革蘭氏陰性敗血症，毒性休克徵候群，成人呼吸窘迫徵候群，腦型瘧，慢性肺發炎疾病，矽肺，肺類肉瘤病，骨質耗損疾病，再灌注傷害，移植物對宿主排斥疾病，器官移植排斥，感染引發之發燒及肌痛，例如，流行性感冒’次發於感染或惡性腫瘤之惡病質，次發於後天免疫缺乏徵候群(AIDS)之惡病質，AIDS，ARC(AIDS相關之絡合物），瘢瘤形成，瘢痕組織形成，克氏疾病（Crohn’s disease)，潰瘍性結腸炎，或熱病。因此，本發明亦關於定義如前之通式（I)化合物，其 N-氧化物，其製藥上可接受的加成鹽類及其立體化學異構型式，以作為醫藥品，特別是作為用來治療有關於 PDE IV異常之酶或酵素活性的疾病狀態，及/或有關於生理上有害的過量細胞素的疾病狀態，特別是過敏性’異位及發炎疾病，更特別是氣喘及異位性疾病，尤其特別的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）衣訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 18 18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酶 1242558 五、發明説明（ =異位性，炎。因此，本發明化合物可用來製造用於治療八位性或氣喘疾病’更特別的是異位性皮炎的醫藥品。本發明亦有關於治療受苦於PDE IV騎之酶或酵素活性的疾f狀態，及/或有關於生理上有害的過量細胞素的疾病狀悲，特別是過敏，異位性及發炎疾病，更特別是氣喘及異位性疾病，尤其特別的是異位性皮炎，之溫錢物的方法。該方法包括將治療上有狀通式⑴化合物或 N-乳化物型式，其製藥上可接受的酸或驗加成鹽或其立體化學異構型式以與製藥載體之摻和物給藥。通常，打算將有效之每曰劑量設為由〇〇ι毫克/公斤至10毫克/公斤體重。明顯的，該有效之每日劑量可根據對應之被治療的個體及/歧據醫生對本發明化合物之評估崎低或增加。目此，前財效之每日劑量範^僅為指引而已且並非要限制本發明之用途到任何程度。主通式ω化合物之PDE IV抑制活性可在，，於:桿狀病毒載體之㊄蟲細射生紅纽人類單核淋㈣(mnl)填酸二_型IV 作用”測試中證實。可使用數種體内及試管内測試來證明通式⑴化合物於治療前述之過敏性、異位性及發炎性疾病的有用性。此等測試例如為，，於試管内天竺鼠氣管之支氣管狹窄”，”天竺鼠氣管於生體内之支氣官狹窄’’以及下列於生體内之測試，，老鼠體内由花生四烯酸誘發之耳廓發炎”，”老鼠體内由TPA誘發之耳朶發炎”及1’老鼠體内延遲型式之過敏性”。再者’本發明化合物對於族群瓜之碟酸二脂酶異 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----β^—------IT------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242558

五、發明説明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (cGMP-抑制族群）僅具有非常低的抑制活性。特別是 pde m之抑制性導致cAMp在心肌之昇高，因而造成心臟收縮力及心臟鬆弛之作用。於治療上述過敏性，異位性及發炎性疾病時，完全不想要有心血管作用。因此，由於本發明化合物可在相對於其抑制PDE冚言相當低的濃度時抑制PDE IV，其治療上的用途可調整到避免心血管之副作用。技藝已知之PDE !V抑制劑經常造成不良的胃腸副作用然而，大部份的本發明化合物對於胃腸道具很小的作用，此可由，，老鼠體内空胃之熱卡餐"測試來證明。本文中PDE m及IV之名稱係指由JA Beav〇&DH ReifsnyderK tips Reviews，1990 年四月，第 150-155 頁之分類。式⑴化合物之細胞素抑制活性，例如a TNjp生成之抑制，可在”於人體全血培養”之生體内測試中證實。此外，本發明化合物預期將不顯示或顯示很小的内分泌副作用。例如，此可由”生體内之睪酮”測試，，，試管内芳香酶活性之抑制”測試及，，生體内芳香酶活性之抑制” 測試證實。由於其有用的PDE IV及細胞素抑制特性，本發明化合物可被調配成給藥目的之含有一製藥上可接受之載體，及-作衫性成狀治療上有效量之私_合物的各種製藥組成物。為了製備本發明之製藥組成物，將一治療上有效ΐ之作為活性成份的特定化合物，以鹼或酸加成鹽 _—____ _21_ 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) Α4規格（21GX297公酱）^ *---- ---------•衣-------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242558

五、發明説明（ 20 5L/ —加上與_製藥上可接受的載體實質摻和，其根據所口藥之製細式可输多種型式。此等製藥組成物應為且適用於口服給藥，經直腸給藥，局部給藥，經皮給藥， I吸入給藥或非經腸胃注射給藥之單—劑量塑式。例如， = = u服劑里型式之組成物時，可使用任何有用的製藥介質、，例如，於製備口服液態製劑，如懸浮液，糖漿，配 W及/合液時’可使用水，乙二醇，油類，醇類等；或固態載體一^於粉末，片劑，膠囊及錠劑之情形時，殿粉，糖 f "嶺土’ ’間滑劑’黏合劑，分散劑等。由於其容易給藥㈣!及膠囊代表最有利的口服單位劑量型式，此情形时’顯係使用固態製藥載體。於非經腸胃用之組成物時，載體通#會包含至少為佔大部份的無菌水，即使可含有其他成伤以例如幫助溶解，例如，可製備注射用溶液，其中載，包含食鹽水溶液，㈣糖溶液或食鹽水及葡萄糖溶液之此a物亦可製備注射用懸浮液，於此情形時可使用適當的液㈣體’懸浮解。於適用於經皮給藥之組成物時，載體可選擇地包含一穿透促進劑及/或一適當的濕潤劑，選擇地含有-小部份之任何性質的適當添加劑，該添加不會在皮膚造成任何鶴的有害作用。該添加劑可促進皮膚的給藥及/或可幫助製備所欲組成物。鱗組成物可以多種途徑給藥，例如，皮膚貼布，滴劑或藥膏或乳液。局部施用之適當組成物為所有通常在局部給藥之藥劑中使用之組成物，例如，乳液，凝膠，敷料，洗髮精，藥酒，貼布，洗劑，溶液，藥膏，軟膏，粉末等。成物之施 ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — I— - 1 I . 1242558五、發明説明（ A7 B7 21 用玎藉氣溶膠，例如，含一推進一利昂，或不含一推進劑，例如 ' :虱化石厌’鼠 ---------_衣丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一二：：樂轂施用的濃稠組成物。特別的，半固體、、且成物，如藥膏，乳液，凝膠，軟膏等較宜被使用。為了促進製藥組成物中通式(I)化合物的溶解度及/ 或穩定度’使或卜環糊精或其衍生物特別是經經基烧基取代之環糊精，如㈣基丙基I環糊精較有利。潛溶劑’例如醇類’亦可改進製藥組成物中通式⑴ 化合物的轉度"或穩定度。於製備水性組搞時標的化合物之加成鹽由於其提昇水溶解度而明顯的更合適。尤其有利的是將前述製藥組成物配製成單位劑量型式以利給藥及劑量之均勻。單位劑量型式係指適用作為單一劑量之物理個別單位，每一單位含有所計算出之可產生所欲治療效果之預定量的活性成份以及所需之製藥載體。此等單位劑量型式之例為鍵劑（包括修整過或包埋之鍵劑），膠囊，藥片，藥粉包，乾膠片，栓劑，注射用溶液或懸浮液等，及其分離式多數包。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製下列實例係用來闡明本發明之範疇。實例部份下文中，’’THF"意指四氫呋喃，•’RT”意指室溫，，’DMF，，意指N，N-二曱基曱醯胺，nEtOAc"意指醋酸乙酯，且"DIPE”意指二異丙基醚。 A.中間體化合物之製備 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'〆297公釐） 1242558 A7

tm μ a) 將一含有（±)-6- (2-胺基_卜甲基乙基）(環戊氧基）-3“比咬醇（ 0.037莫耳）及NaHC03 ( 0.0814莫耳）於CHfl2 (200毫升）之混合物於〇_5〇c攪拌。將一含苯基碳酸氯化物（0〇74莫耳）於(5〇毫升）之溶液逐滴加入且於室溫將產生的反應混合物攪拌 1小時。將反應混合物倒到水中並將各層分離。將水相用CI^Cl2萃取兩次。將合併之有機相乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到18.2克(±)_苯基〔2_〔4_ (環戊氧基） _5_〔（苯氧羰基）氧基〕_2_吡啶基〕丙基〕氨基甲酸酯（中間體1 )。 b) 將一含有中間體（1) (〇·037莫耳）2,2_二甲氧基乙胺 (〇_148莫耳），三乙胺（〇148莫耳）及4_二甲基胺基吡啶（催化量）於1，4-二啐烷（150毫升）之混合物攪拌並迴流60小時。將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2C12/CH30H 95/5及 CH2C12/(CH30H/NH3) 95/5)純化。收集純餾份並將溶劑蒸發，得到13克（95.6%) (±)_Ν·〔2-〔4·(環戊氧基）-5·羥基-2-吡啶基〕-Ν’- (2,2-二甲氧基乙基）脲 (中間體2 )。實例Α2 a)將一含有4-(環戊氧基）-5-甲氧基-2-吡啶乙胺（0.026 莫耳）及三乙胺（0.03莫耳）於CH2C12 (75毫升）之混合物於0-5°C攪拌。將一含有苯基碳酸氯化物（0.03 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242558 at _ B7 五、發明説明（） 23 莫耳）於CH2C12 (25毫升）之混合物逐滴加入。將混合物於室溫攪拌1小時且然後用NaOH(lN)及水清洗。將有機層分離出來，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質於矽膠上在玻璃濾器上（洗提液：CH2C12CH30H 98/2)純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質乾燥，得到7.2克（77.7%) 〔2-〔4-(環戊氧基）-5-曱氧基-2-。比啶基〕乙基〕氨基甲酸苯酯（中間體3)。 b)將一含有中間體⑺（0.018莫耳），2,2-二甲氧基乙胺 (0.02莫耳）’ 4-二甲基胺基σ比υ定（〇·〇〇5莫耳）及三乙胺（0.036莫耳）於1，4-二噚烷（74毫升）之混合物攪拌並迴流48小時。將溶液蒸發。將殘質溶解於 CH2C12中並用NaOH 1Ν及水清洗。將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到6.6克（100%) N_〔2_ 〔4-(環戊氧基）_5_甲氧基吡啶基〕乙基〕_N，-(2,2-二甲氧基乙基）脲（中間體4)。實例A3 -—--- a)將—含有1，Γ-羰基雙〔1H-咪唑〕（2莫耳）於Et〇Ac (8〇〇毫升）之混合物授拌並於冰浴上冷卻，得到一懸浮/夜。將2,2-二曱乳基乙胺（2莫耳）逐滴加入而溫度維持在低於25°C。將產生的反應混合物在室溫授拌2 小時，然後於冰浴上冷卻時攪拌30分鐘。將沈澱過遽出來，用DIPE (2x50毫升）清洗，並乾燥，得到277 克（70%) N- (2,2-二甲氧基乙基）-1H-咪唑小繞酿胺 (中間體5 )。 --------.9^-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — -- ---------II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !242558 A7 — B7 五、發明説明（） 24 b)將一含有（±)-4-(環丙基甲氧基）-5-曱氧基-/3-甲基-2-吡啶乙胺（0.025莫耳）及中間體(5) (0.025莫耳）於 THF ( 100毫升）之混合物攪拌並迴流2小時。將溶劑蒸發。將殘質於水中攪拌並將混合物用甲苯及EtOAc 萃取。將分離之有機層乾燥，過濾，並將溶劑蒸發，得到 9.1 克（100%) (±)-N-〔2·〔4-(環丙基曱氧基）-5-曱氧基_2-吡啶基〕丙基〕-Ν’- (2,2-二曱氧基乙基）脲 (中間體6)。實例Α4 a) 將一含5-甲氧基-4-〔（四氮_3_咬喃基）氧基〕-2-^比ϋ定羧醛（0.057 莫耳）及 Znl2 ( 0.0027 莫耳）於 CH2C12 (130毫升）之混合物於室溫攪拌。將三曱基甲矽烷基腈（0.0684莫耳）於CH2C12 (30毫升）逐滴加入。將產生的反應混合物於室溫攪拌90分鐘。加入水並將混合物攪拌10分鐘（2 X)。將分離之有機層乾燥，過濾、並將溶劑蒸發。加入甲苯並於旋轉蒸發器上共沸，得到 (土甲氧基〔（四氫-3-咬喃基）氧基〕- 〔（三甲基甲矽烷基）氧基〕-2-吡啶乙腈（定量產量）（中間體7 )。 b) 將一含有中間體⑺（0.074莫耳）於THF ( 500毫升）之混合物用阮來鎳（3克）作為催化劑予以氫化。吸收 H2 (2當量）後，將催化劑過濾出來並將濾液蒸發，得到（土）-5-曱氧基-4-〔（四氫-3-咬喃基）氧基〕-冷一〔（三曱基曱矽烷基）氧基〕-2-吡啶乙胺（定量產 -----—-------26 _— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242558 at Β7 五、發明説明（25 ) 量）（中間體8 )。實例A5 a) 將一含有（±)-6-(環戊氧基）_5_甲氧基-召-甲基_2_吡啶乙胺（0.037莫耳）及二苯基N_氰基羰咪帶（N_ cyanocarbonimidate) (0.037 莫耳）於乙醇（100 毫升）之溶液於室溫攪拌1天。將沈殿過渡出來，用乙醇， DIPE清洗，然後乾燥，得到9克（61.7%) (±)_苯基 Ν’-氰基-N-〔2-〔6-(環戊氧基）-5·甲氧基-2·吡啶基〕丙基〕卡巴買帶(carbamimidate)(中間體9 )。將濾、液於減壓下蒸發。將殘質溶解於CH2C12。將有機溶液用 2N之NaOH清洗三次。將有機層分離出來，乾燥，過濾並將溶液蒸發，得到4· 1克中間體(9)。總產量為 89%。 b) 將一含有2,2-二甲氧基乙胺（0.015莫耳），三乙胺 (0_026莫耳）及4-二甲基胺基咐啶（0.0065莫耳）於 1，4-二$烧（50毫升）之混合物加到一含有中間體(9) (0.013莫耳）於1，4一二哼烷（50毫升）之溶液中。將產生的反應混合物攪拌並迴流過夜。將溶劑蒸發。將殘質置於水中並將此混合物用CHC12萃取。將分離之有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2C12/CH30H 99/1)予以純化。收集純的餾份並將溶劑蒸發，得到4.13克（79%) (±)-N”_氰基-N-〔2-〔6-(環戊氧基）-5-甲氧基-2-吡啶基〕丙基〕-Ν’- ( 2,2-二甲氧基乙基）胍（中間體 _____-27-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐] " " ---------•衣 II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ L#. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242558 A7 B7 五、發明説明（26 ) 10) ° 實例A6 於N2中反應。將一含乙二醇二氣化物（0.0210莫耳）於CH2C12 (40毫升）之溶液^6(rc·半。將一含有二甲亞砜（0.0420莫耳）於CH2cl2(1〇毫升）之溶液逐滴加入並繼續攪拌5分鐘。將一含有丨，3_二氫―丨―〔2_羥基 -2-〔5-甲氧基+〔（5_苯基戊基）氧基〕如比啶基〕乙基〕_2Η_咪嗤_2·酮（化合物18 ) ( 0.0070莫耳）於 ci^ci2 (ίο毫升）之溶液於_6〇它時逐滴加入並於_6〇它繼續攪拌。於-60°C時將三乙胺（〇〇77〇莫耳）逐滴加入並繼續攪拌5分鐘。將混合物用水處理，然後用CH2C12萃取。將分離之有機層乾燥（MgS〇4)，過濾，並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上純化（洗提液： CP^CVCHsOH 94/6)。收集純餾份並將溶劑蒸發，得到 1.8 克（69.6%) 1，3_二氫小〔2_〔5_甲氧基〔（5_苯基戊基）氧基〕-2-吡啶基〕_2_氧基乙基〕_2H-咪唑-2-酮 (中間體11)。通式(I)化合物之製備實例B1 將一含有中間體⑺（0.037莫耳）及HC1 1N (0.1莫耳）於甲醇（300毫升）之混合物於室溫攪拌5天。將混合物用NHyCH^OH予以鹼化。將溶劑蒸發並將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上純化（洗提液：〇：Η2α2/ΟΗ3〇ϋ 95/5)。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質於DIPE中授 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 一 ---------衣—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1242558 --------B7____ 五、發明説明（） 27 拌’過濾出來，然後乾燥，得到5·9克（52·7〇/〇)(旬小〔2_〔屯（環戊氧基）_5_羥基_2_吡啶基〕丙基〕_丨，3_二氫 -2Η-咪唑_2-酮（化合物1)。將一含有化合物（1)(0.0194莫耳），二氟曱基氣及 Κ^〇3 (〇·0194莫耳）於甲醇（1〇〇毫升）之混合物於 125 C在壓熱器中溫授掉16小時。將溶劑蒸發。將殘質藉苔柱色層分離法於石夕膠上純化（洗提液：ch2ci2/ch3oh 95/5，加濃到80/20)。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質溶解於2-丙酮中並轉化為含HC1/2-丙醇之氫氯酸鹽 (1:2)。將沈澱過濾出來並乾燥，得到〇·58克（7%) (土)小〔2_〔4-(環戊基氧基）-5-〔（二氟甲基）氧基〕 2·吼咬基〕丙基〕qj·二氫_2H_咪唑·2__.2HCi (化合物 20) 〇實例B3 將HC1 0.5M ( 30.3毫升）逐滴加到一含有中間體（1〇) (0.0101莫耳）於THF (82毫升）之溶液中並將產生的混合物攪拌並迴流2小時。將反應混合物冷卻，用水處理，用Na2C03予以鹼化，並將混合物用EtOAc萃取。將分離之有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上純化（洗提液：CH2Cl2/CH3OH 90/10)。收集所欲餾份並將溶劑蒸發。將殘質於DIPE中攪拌，過濾出來，並乾燥。將得到的產物藉高功能液體色層分離法予以再純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質 _______-9Q-_____ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----衣！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242558 A7 B7 五、發明説明（28 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於DIPE中攪拌，過濾出來，清洗並乾燥，得到0.54克 (土）-〔1_〔2-〔6- (¾戍氧基）-5-甲氧基-2- °比σ定基〕丙基〕·1，3-二氫-2Η-咪唑-2-亞基〕氨腈（化合物22)。實例Β4 於Ν2氣流中反應。將一含有中間體（11) (0.0049莫耳）於THF (50毫升）之溶液於0-5°C時攪拌。逐滴加入 CH3MgCl (0.0054莫耳）。將反應混合物用一飽和NH4C1 水溶液分解，然後用CH2C12萃取。將分離之有機層乾燥，過濾，並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上純化（洗提液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集所欲餾份並將溶劑蒸發。將殘質（0.5克）藉高功能液體色層分離法再純化（洗提液：CH2Cl2/CH3OH 98/2，加濃至 90/10)。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質於DIPE中攪拌，過濾出來，清洗，然後乾燥，得到0.20克（±)-1，3-二氮-1-〔2-經基-2-〔5-甲氧基-4-〔（5-苯基戍基）氧基〕_ 2-吡啶基〕丙基〕-2H-咪唑-2-酮（化合物23)。下列化合物係依據上述實例（實例號碼）製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242558 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（29 ) 表1

/丨嫌號碼貪例號碼 R2 R3 R1 R8 鹽 1 B.1 ch3 H 環戊基 Η 2 B.1 ch3 H 3-四氫呋喃基 Η 3 B.1 H H 環戊基 ch3 4 B.1 ch3 H 環戊基 ch3 HC1(1:1)水雜（1:1) 5 B.1 H H 環丙基甲基 ch3 6 B.1 ch3 H 環丙基甲基 ch3 7 B.1 ch3 ch3 環戊基 ch3 9 B.1 ch3 H 3-四氪映喃基 ch3 10 B.1 ch3 H 苯基戊基 CH3 HC1(1:1) 15 B.1 OH H 3-四氫B夫喃基 ch3 16 B.1 OH H 〇> ch3 17 B.1 OH H 環丙基甲基 ch3 18 B.1 OH H 茇基戊基 ch3 19 B.1 OH H 環戊基 ch3 20 B.2 ch3 H 環戊基 chf2 HC1 (1:2) 21 B.2 ch3 H 3-四氫呋哺基 chf2 HC1(1:2) 23 B.4 OH ch3 苯基戊基 ch3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表2

OR7 •OR8 化部 [I麵 R2 R3 R7 R8 觸獅 11 B.1 Η Η 環戊基 ch3 12 B.1 ch3 Η 環戊基 ch3 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242558 A7 B7 五、發明說明（30 ) 表3

化合梭麵麵 m R2 R3 R7 R8 D 8 B.1 ch3 H fTYV ch3 〇 13 B.1 Η H 環戊基 ch3 〇 14 B.1 ch3 H 環戊基 ch3 〇 22 B.4 ch3 H 環戊基 ch3 N-CN 表4中所列係為上述實驗部份所製備之化合物對於碳(C)，氫(H)及氮(N)之元素分析實驗值（標題為π實驗及理論值（標題為’’理論。表4 -----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C Η Ν 理論實驗理論頁臟理論貫臟 3 61.84 63.35 7.08 6.98 13.46 13.85 4 54.77 54.91 7.17 7.05 11.21 11.3 5 62.05 62.27 6.76 6.62 14.39 14.52 6 63.28 63.35 7.05 6.98 13.74 13.85 7 65.08 65.23 7.73 7.6 12.71 12.68 8 69.04 69.02 6.6 6.34 11.71 11.5 9 60.06 60.18 6.88 6.63 13.24 13.16 11 63.47 63.35 6.78 6.98 13.88 13.85 12 64.29 64.33 7.51 7.3 13.21 13.24 13 63.41 63.35 6.91 6,98 13.73 13.85 14 64.25 64.33 7.34 7.3 13.23 13.24 15 56.56 56.07 6.15 5.96 13.48 13.08 16 64.86 65.38 5.8 5.76 11.17 11.44 17 58.92 59.01 6.33 6.27 14.13 13.76 18 66.32 66.48 7 6.85 10.69 10.57 19 59.65 60.18 6.51 6.63 13.1 13.16 20 47.78 47.9 5.25 5.44 9.75 9.86 21 44.73 44.87 4.67 4.94 9.66 9.81 22 63.25 63.32 6.86 6.79 20.77 20.51 23 66.11 67.13 6.95 7.1 9.97 10.21 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242558 A7 B7 五、發明說明（31 ) C.藥理摔狀病毒載體之昆蟲j田胞中生成之重組人孽二脂瘦型抑制作用本發明化合物於過敏性及異位性疾病之緩解及/或治癒效果係藉生體外測驗系統測試對重組人類MNL磷酸二脂酶型IV B而評估用重組桿狀病毒感染72小時後，收集昆蟲細胞並於 5分鐘作成500克的小丸。將細胞溶解於含2〇 mM Tris， 10 mM EGTA，2 mM Na2EDTA，1% Triton-X-100, 1 mM Na3V04，10 mM NaF，2/zg/毫升白胜肽，胃蛋白酶抑制素及抑胰肽酶，0.3/zg/毫升苯脒及100/zg/毫升TPCK pH 7·5之10毫升的溶解緩衝液中。於冰上5分鐘後，將可溶解的細胞於4°C時4000 rpm離心15分鐘。將產生的上層清液經由一 0.45//m之濾器（微孔）過濾並置於 TBS 缓衝液中（50mMTris，150MNaClpH7.4)。

隨即將先前用5毫升100 mM甘氨酸pH 3.5活化及用20毫升50mMTris，150mMNaClpH7.4平衡之含有磷酸二酯酶(PDE)型IV B之上層清液負載到5毫升抗_ FLAG-M2親和凝膠管柱。用平衡緩衝液清洗管枉後，將 PDE IV於1.5毫升含有37.5//1 1 M Tris pH 8之餾份中洗提。將餾份用 20 mM Tris，2 mM Na2 之 EDTA 及 400 mM NaCl pH 7.5滲析過夜並測定PDE IV之活性。於SDS PAGE及Western Blot (抗-FLAG-M2)上確認。聚集活性餾份，置於10%甘油中並儲存於-7〇°C。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--- (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 321242558 A7 、發明説明（

9H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製培育混合物(PH 8)(2〇0㈣中含有2〇福恤1〇mM 硫酸鎂，〇_8譯3H_eAMP⑽mCi/毫莫耳)及顧二脂酶型IV，其置依酵素活性而定。選擇一個蛋白質濃度，使得在37°C10分鐘之最大培育期間顯示出磷酸二脂酶活性之線形增加，且其中少於10%的起始物質被水解。當測定不同化合物於磷酸二脂酶活性之效應時，將不含cAMP之培養基與化合物或其載體（dms〇_i%最終濃度）一起培育5分鐘。藉著添加3H_cAMp而開始酵素反應且於將微量滴定板於丨⑼艽於5分鐘轉移至水浴中1〇分鐘後停止反應。冷卻到室溫後，加入鹼活性磷酸酶 (〇·Μ微克/¾升）並將混合物於37°C培育20分鐘。返P將100微升混合物施在充滿微升Deae· Sephadex-A 25懸浮液的GF七濾器_微量滴定板（微孔）上。將該板用75微升之20 mM Tris pH 7.5清洗三次並收集瀘、出液以在packard Top Count閃爍計數器上古十數。本發明化合物對於重組人類MNL磷酸二脂酶pDE IV B之抑制效用係在本發明化合物不同之濃度下測量。 PDEIVB對控制組之活性百分比係計算並列於表$中。 I ------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） 1242558 A7 B7 五、發明說明（33 ) 表5 化_ 號碼 II 活性百分比化雜號碼· 測試劑量活性百分比 3 10·6Μ 56 13 ι〇-7μ 49 4 ιο·7μ 60 14 10'7Μ 18 5 ΙΟ'6 Μ 57 15 ΙΟ'6 Μ 88 6 ΙΟ·7 Μ 72.5 16 ΙΟ6 Μ 63 7 ΙΟ'7 Μ 78 17 ΙΟ'7 Μ 75 8 ΙΟ*7 Μ 68.5 18 ΙΟ·6 Μ 77 9 ισ7Μ 68 19 ΙΟ*6 Μ 60.5 10 106 Μ 57 21 ΙΟ'6 Μ 73 11 ΙΟ'7 Μ 75 22 ΙΟ.7 Μ 25 12 ΙΟ'7 Μ 59 23 ΙΟ'6 Μ 35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 D.組成物實例下列配方係舉例說明適用於根據本發明之全身性或局部性給藥到動物及人類個體之典型製藥組成物。這些實例中所述之”活性成份”（A.I.)係指通式(I)化合物，或其N-氧化物型式，製藥上可接受的加成鹽或立體化學異構型式。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣實例D.1 :包覆膜衣之錠劑錠核之製備將一含有100克活性成份，570克乳糖及200克澱粉之混合物混合均勻且之後用一含5克十二烷基硫酸鈉及 10克聚乙烯吡咯烷酮於大約200毫升水之溶液予以增濕。將濕粉末混合物過篩，乾燥並再次過筛。然後加入 100克微晶纖維素及15克氫化蔬菜油。將全部混和均勻 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242558 at B7 五、發明説明（） 34 並壓製成10000個錠片，每一個含有10毫克活性成份。塗覆層於一含有10克甲基纖維素於75毫升變性酒精之溶液中加入一含有5克乙基纖維素於150毫升二氯甲烷之溶液。然後加入75毫升二氣甲烷及2.5毫升1，2,3-丙三醇。將10克聚乙醇熔化並溶解於75毫升二氯甲烷中。將後面的溶液加到前面的溶液中且然後加入2.5克十八烷酸鎂， 5克聚乙烯吡咯烷酮及30毫升濃稠有色懸浮液並將全部均勻化。將錠核於一包覆機中包覆以如此製得的混合物。實例D.2 : 2%届部用藥膏於一含有200毫升羥基丙基環糊精於純水之溶液中攪拌加入200毫克活性成份。加入氫氣酸直到完全溶解且再加入氫氧化鈉直到pH 6 〇。於攪拌時，加入5〇毫克甘油及35宅克聚山梨醇酯6〇並將混合物加熱至7〇它。將產生的混合物於緩緩混合時加到一含有1〇〇毫克礦物油’ 2〇笔克硬脂醯醇，2〇毫克十六燒醇，2〇毫克甘油單硬脂酸鹽及15毫克山梨酸@旨6()溫度為抓之混合物中。冷部到低於25°cl，將餘下的純水添到1克並加入且將混合物混合至均勻。 ----------^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims

1242558 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍專利申請案第8810488111^ ROC Patent Appln.No.88104881 修正之申請專利範齒中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese EncL(III) (民國92年5月山曰送呈） (Submitted on May \ b，2003) 1. 一種具下式之化合物 10 L—J A—B R1 R2 / \ I I Y (i) 其中： L為氮； 15 -A-B-為-CH=CH-之二價基； D 為 O 或 N-CN ; Q為下式之基 20

(b-3); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 R1為氳；R2為氫；羥基或Cm烷基；R3為氫或Cm烷基；R7為C3-6環烧基，四氫咬喃基，C3-7環烧基Ci_4烧基苯基Cho烷基或四氫茚基；R8為氫或Cm烷基，其可被一或二個鹵素所取代； -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88064B(接） 1242558 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍及其製藥上可接受的酸或鹼加成鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8為Cm烷基或二氟甲基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7為環戊 5 基，四氫呋喃基，環丙基曱基或5-苯基戊基；R8為氫，曱基或二氟曱基；R2為氫或曱基；R3為氫或甲基且R1及L·為氮。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為：〔1-〔2-〔6- (¾戍乳基）-5-甲氧基-2-ϋ比淀基〕丙 10 基〕-1，3-二鼠-2Η-口米 0坐-2-亞基〕氣腊，及〔1-〔 2-〔 6_ (¾戍氧基）-5-甲氧基-2-。比咬基〕丙基〕-1，3-二鼠-2Η-味σ坐-2-酮，或製藥上可接受的酸或驗加成鹽。 5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用作磷酸二月旨酶IV (PDE IV)之抑制劑。 15 6.—種用來治療異位性或氣喘疾病之醫藥組成物，其包含一治療有效量之如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物為活性成分及一醫藥上可接受之載體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.—種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，其特點在於 20 a)將式(II)中間體或其官能性衍生物在一反應惰性溶劑中且在一適當酸存在之下環下，其中R1至R3，D及 Q定義如申請專利範圍第1項中者， -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242558 六、申請專利範圍 R2 R1 D丄 | || | -…儿出 Q—fH 一 NH一 C—NH-?—r〇_Ci 4 烷基 _ Η Η ⑼ ?一^.4烷基 -ch-c-Q D 如此生成式(La-l)化合物； 10

輕式(11_丨）中間體或其官能性衍生物在—反應情性溶劑中且在一適當酸存在之下環化，其中r1至R3，D 及Q定義如申請專利範圍第1項中者，且p為氫或三甲基甲矽烷基保護基或其官能性衍生物，

(I-a-M) 如此生成式(I-a-M)化合物；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製且若品要’可根據技藝已知之轉換過程而將式⑴化合物互相轉換，且再者，若需要，將式(I)化合物藉著用酸處理 2〇而轉化為治療活性無毒之酸加成鹽，或藉著用鹼處理而轉化為治療上活性無毒之鹼加成鹽，或相反的，將酸加成鹽型式藉著用鹼處理而轉化為一游離酸，或將鹼加成鹽型式藉著用酸處理而轉化為一游離酸。 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐