TWI241301B

TWI241301B - Xanthine phosphodiesterase V inhibitors

Info

Publication number: TWI241301B
Application number: TW090123426A
Authority: TW
Inventors: Samuel Chackalamannil; Yuguang Wang; Graig D Boyle; Andrew W Stamford
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2000-09-19
Filing date: 2001-09-19
Publication date: 2005-10-11
Also published as: PT1319003E; IL154839A0; AU9102201A; ATE433451T1; KR100610417B1; DE60138955D1; HK1056550A1; US20040229885A1; BR0113953A; CY1109329T1; NO20031238D0; US20020169174A1; MXPA03002361A; DK1319003T3; KR20030036800A; ECSP034519A; US7268141B2; SI1319003T1; ES2326956T3; NO328753B1

Description

1241301 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 1. 技術範疇本發明係有關一種多環核芬酸黃嗓吟鱗酸二g旨酶V抑制劑。 2. 先前技藝描述磷酸二酯酶（「PDE」）V抑制劑化合物係由肯尼士 J. Murray所述，於磷酸二酯酶乂八抑制劑，DN & Ρ 6Π)，150-156頁（4月，1993)，其在此以其全體併入供參考，以具有對多數生理障礙之潛在醫療價値。在Murray文章中所揭示之一種化合物爲MIMAX，在其8-位置上以-NHCH3基取代之多環黃嘌呤PDE V抑制劑。美國專利號5,409,934，其在此以其全體併入供參考，揭示一系列黃嘌呤PDE V抑制劑，其在其他可能性下，在8-位置上以下列基之一取代：-N〇2、-NW* -NR6S〇2R5，其中以和Rt，各自獨立爲氫原子或烷基，或R/和Rt，與其所連接之氮原子一起形成酞醯亞胺基，R5爲烷基或芳基及 R6爲氫原子或-S02R7，其中R7爲烷基或芳基。美國專利號5,470,579，其在此以其全體併入供參考，揭示黃嘌呤PDE V抑制劑，其在8-位置上具有取代或未取代 -NH2*，例如-NHR，其中R爲CrC6烷基。 W〇93/23401，其在此以其全體併入供參考，揭示黃嘌呤PDE V抑制劑，其在8-位置上以-NH(CH2)2CH(CH2〇R4)/ 取代。 W〇92/0 5 1 76，其在此以其全體併入供參考，揭示8 -醯 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（2 ) 基胺基黃嘌呤P D E V抑制劑，其在8 -位置上以 -NHCOC6H5COOH取代。 WO 92/05175，其在此以其全體併入供參考，揭示8-胺基黃嘌呤PDEV抑制劑，其在8-位置上以-NH2*-NHR取代，其中R爲烷基、芳基烷基或不飽和雜環基（例如環芳基）。特定之PDE V抑制劑可見到有用於特定之指徵。例如，使用PDE V抑制劑以治療陽萎，藉夕登那非（sildenafil)檸檬酸鹽導入已達成商業成功，其熟知爲威而鋼® (Viagra®)(PHzer，给約市，紐約州）。威而鋼⑧之化學與用途，包括其在治療勃起官能不足之作用機制，經敎導於 EP 0 702 5 55 B1，其在此以其全體併入供參考。有用於治療勃起官能不足之附加P D E V抑制劑經揭示於 W〇99/2443 3，其在此以其全體併入供參考。勃起官能不足爲可治療且高度認知之健康事情，影響美國多於3千萬男人，包括65歲以上4個人中之一個。勃起官能不足發生在男人一致地不能持續足以進行性交之勃起時。在過去，心理學理由爲勃起官能不足最常見之解釋，或其被認爲是自然老化之一部分。然而，今日研究者承認多於70%勃起官能不足之例子係因爲生理或醫學問題。有著會賦予勃起官能不足之一些因子，包括： •不良的血液循環-動脈粥狀硬化或動脈硬化、高血壓或高膽固酵。 •神經障礙-多發性硬化、阿茲海默氏症和帕金森氏症0 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（3 •激素不平衡-糖尿病、甲狀腺障礙和低睪脂酮量。 •創傷·脊髓傷害、前列腺手術或其他骨盤部位之創傷。

•處方與不用處方箋之藥療一血壓藥療、抗抑鬱劑及一些藥物組合物。 V •生活方式習慣-抽煙、齡酒及使用非法藥物。美國專利號5,939,419和5,393,755，其兩者在此以其全體併入供參考，揭示多環鳥嘌呤pDEV衍生物，其係有用於治療心血管和肺障礙。如已由上引之代表性技藝所示，一些黃嗜呤/鳥嗓呤 PDEV抑制劑經見有用於治療心血管和肺障礙，而一些其他已見有用於治療陽萎。進一步顯示，一些黃嘌呤pDE V 抑制劑可在8-位置上由多種基取代，包括硝基及未取代或取代之胺基。·取代胺基包〜括飽和雜環，其中氮原子及其取代基一起形成不飽和雜環基（例如_NRXRy可形成雜環）。本發明之目標在提供多環黃嘌呤Pr)E v抑制劑，其擁有有利的醫療性質。本發明之進一步目標在提供多環黃嘌呤PDe v抑制劑，其具有特別有用的藥理性質。本發明之另一個目標在提供多環黃嘌呤PDe v抑制劑，其具有良好的代謝穩定性。本發明之再另一個目標在提供多環黃嘌呤PDE v抑制; 劑，其係有效於治療其中PDE V扮演角色之多種生理症狀和疾病。 -6- 1241301 A7 B7 五、發明説明（4 二tl:目標亦在提供多環黃嘌呤pde v抑制劑，其係特別有於治療勃起官能不足，而有著最小的副作用。 t發明（此些與其他目標將隨著本說明書進展而變得很清楚。定義與名詞僮用_ 藝者係申請專名詞組至「烷」等之取代基的化合如在此子或基一個原取代基特定群芳基烷立或在基之取( 坑基以下之定義和名詞係在此使用，或是對熟諳此技已知的。除非另有說明，以下定義施至本說明書和利範圍全程。此些定義施用，不管其自身或與其他合使用’除非另有說明。因此，「烷基」之定義施基」以及「羥基烷基」、「齒烷基」、「烷氧基「坑基」部分。「化干相合」一同，如在此所用，指在結構中之或變異基，方法或類似法經選定以能夠造成穩定物〇之基，如烷基基、烷基芳基一起，除已知「取代」一詞或「以一或多個取代基···」片語，所用，指在给定結構中以選自特定群之化學相i原置換一或多個原子或基，常爲氫原子。在其中多於子或基以選自相同特定群之取代基置換之情況中，除另有説明外，在每一位置上可爲相同或不同的。代基。烷基、環烷基、缔基、環烯基、炔基、芳基烷基環烷基、晞基、環烯基、炔基、雜環烷基、芳基和雜芳基，彼此獨所述或所示相反外，可爲任何取代本纸張尺度適用中國國家標準(CNsT^i：(_21〇 x 297公#) 1241301 A7 B7 五、發明説明（5 ) 芳基、芳基、雜芳基和雜環燒基之代表性取代基包括，但不限於以下部分：烷基、環烷基、晞基、環烯基、炔基、芳基淀基、燒基芳基、芳基、雜芳基、雜環虎基、經基燒基、芳基烷基、胺基烷基、卣烷基、硫烷基、烷基硫烷基、羧基烷基、咪唑基烷基、啕哚基烷基、單-、雙-和三鹵烷基、單-、雙-和三画燒氧基、胺基、烷基胺基、二院基胺基、烷氧基、羥基、鹵基（例如-C1和-B〇、硝基、羥亞胺基、-COOR5。、-COR50、-SOQ.2R5。、-S02NR5()R51、 -NR52S02R50、=C(R50R51)、=N-OR50、=N-CN、=C(鹵基)2、=s、 =0、-CON(R50R51)、-OCOR50、-〇CON(R50R51)、 -N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50及-N(R52)CON(R5()R51)，其中： R5G、R51和R52可獨立選自以下：氫原子和分支或直鏈之C^6烷基、（：3.6環烷基、C〇6雜環烷基、雜芳基及芳基，有或無取代基。在允許時，R50和R51可連結在一起形成碳環或雜環的環系統。R50、R51和R52亦可包括：

裝訂

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公愛） 1241301 A7 B7 五、發明説明（6 )

其中， R4〇和R41彼此獨立，各爲氫原子或分支或直鏈、視情況取代之虎基、環烷基、雜環烷基、自基、芳基、咪唑基烷基、崎哚基烷基、雜芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、胺基烷基、_烷基、單-、雙-和三齒烷基、單-、雙-和三齒烷氧基、硝基、氰基、烷氧基、羥基'胺基、膦基、磷酸鹽、烷基胺基、二虎基胺基、甲酿基、淀硫基、三虎基碎坑基、：t完基靖酿基、芳基橫si基、燒基亞績酿基、胺基淀基、境基胺基虎基、二燒基胺基虎基、無基虎基、嗎淋基、硫烷基、烷基硫烷基、羧基烷基、羥亞胺基、-COOR5Q、 -COR50、-so〇.2r50、-so2nr50r51、-nr52so2r50、 -9 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1241301 A7 — _B7 五、發明説明（7 ) -CON(R5GR51)、-〇CON(R5()R51)、_N(R52)C〇(R5〇)、 N(R52)COOR50、-N(R52)CON(R50R51)或-OCONR5〇基，其中R50、R51和R52係如上界定； R42爲氫原子或分支或直鏈，視情況取代之烷基、晞基、芳烷基或醯基；及 R43爲氫原子或分支或直鏈，視情況取代之烷基或芳基；其中’視情況之取代基經界定相同於上一或多個取代基者。在芳基和雜芳基上之較佳取代基包括，但不限於在R4〇和 R41定義中上引之任何部分。「雜原子」一詞，如在此所用，指氮、硫或氧原子。多雜原子在相同基中可爲相同或不同的。厂烴」一詞，如在此所用，指僅包括碳和氫原子之化合物和基，包括脂族、芳族、正常、飽和及不飽和烴。「烷基」一詞，如在此所用，指不飽和或飽和、直式或分支之烴鏈（即包括結合在一起之碳和氫原子），較佳地具有自1至24個碳原子，更佳地自1至12個碳原子，及最佳地自1至8個碳原子。「5哀烷基」或「環烷」一詞，如在此所用，指未取代或取代、飽和、穩定、非芳族碳環的環，較佳地具有自3至 15個碳原子，更佳地自3至8個碳原子。碳環基係飽和的及可與1至3個環烷基、芳族、雜環或雜芳族環融合，例如苯并融合。環烷基可在任何環内碳原子上連接，而造成穩定 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（8 ) 結構。較佳的碳環具有自5至6個碳原子。碳環基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及類似基。「晞基」一詞，如在此所用·，指未取代或取代、不飽和、直式或分支之烴鏈，存在著至少一個雙键，及較佳地自2至15個碳原子，更佳地自2至丨2個碳原子。「環烯基」一詞，如在此所用，指未取代或取代、不飽和之碳環，存在著至少一個雙鍵，及較佳地自3至1 5個碳原子，更佳地自5至8個碳原子。環烯基爲不飽和的碳環基。環烯基之實例包括環戊晞基及環己缔基。「块基」一詞，如在此所用，指未取代或取代、不飽和、直式或分支之烴鏈，存在著至少一個三鍵，及較佳地自2至12個碳原子，更佳地自2至1〇個竣原子。「雙環烷基」一詞，如在此所用，代表飽和線性融合或架橋的竣環，較佳地具有自5至12個竣原子。「芳基」一詞，如在此所用，指取代或未取代、芳族、單-或雙環的碳環系統，具有自丨至2個芳族環。芳基部分通常將具有自6至14個碳原子，而芳基部分之全部可得取代碳原子意在作爲可能的連接點。代表性實例包括苯基、甲笨基、二甲苯基、茴香基、莕基、四氫莕基、氫茚基、印基及類似基。在想要時，碳環部分可以自丨至5個，較佳地1至3個部分取代，如單-至五齒基、烷基、三氟甲基、苯基、經基、垸氧基、苯氧基、胺基、單燒基胺基、二貌; 基胺基及類似基。 . 「雜芳基」一詞，如在此所甩，指單-或雙環的環系統， -11-

1241301 A7 B7 五、發明説明（9 ) 含有…個芳族環及在芳族環中至少一個氮、氧或硫原子。雜芳基（包括雙環雜芳基）可爲未取代或以複數取代基取1，較佳地1至5個取代基，更佳地丨、2或3個取代基（例如單-至五卣基、烷基、三氟甲基、苯基、羥基、烷氧基苯氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基及類似基。）典型地，雜芳基代表5或6個原子之環狀基，或表9或1〇個原子之雙環基，至少其中之一爲碳，及具有中斷碳環之至 J個氧、硫或氮原子，有著足夠數目的π電子以提供芳族特質。代表性雜芳基（雜芳族基）實例爲吡啶基、嘧啶基、响畊基、塔畊基、唉喃基、苯幷咬喃基、ρ塞吩基、苯幷嘍吩基、苯幷嘮唑基、嘮唑基、吡咯基、異嘮唑基、 1，3，5 -三哨基及4丨嘴基。「芳基烷基」一詞，如在此所用，指以視情況取代的芳基或雜芳基取代之烷基部分。代表性芳基烷基包括芊基及含有一個芳基的融合雙環系統。「烷基芳基」一詞，如在此所用，指以視情況取代的烷基取代之芳基或雜芳基部分。代表性烷基芳基包括鄰_、間-和對連結的甲苯基及二甲苯基。除已知、所述或所示相反外，多項取代基（多項經結合以鑑定單一部分）連接至主題結構的點係經多項之最後一項。例如，「芳基烷基」取代基經取代基的「烷基」部分連接至標的結構。相反地，當取代基爲「烷基芳基」時“ 其經取代基的「芳基」部分連接至標的結構。相似地，環烷基烷基取代基經取代基的後者「烷基」部分連接至標的 -12- 1241301 A7 B7 五、發明説明（10 ) (例如結構-烷基-環烷基）。「雜環烷基」一詞，如在此所用，指未取&或取代、鲍和5衣狀環系統，具有自3至1 5員，較佳地自3至g員，及包括碳原子和作爲環部分之至少一個雜原子。「雜環狀環」或「雜環」一詞，如在此所用，指未取代或取代、飽和、不飽和或芳族的環，包括碳原子和環中之一或多個雜原子。雜環狀環可爲單環或多環的。單環狀環較佳地含有自3至8個原子，最佳地5至7個原子。包括2個環的多環狀環系統較佳地含有自6至16個原子，最佳地j 〇至12個原子。包括3個環的多環狀環系統較佳地含有自13 至17個原子，最佳地14至1 5個原子。各雜環狀環具有至少一個雜原子。除非另有説明，雜原子可獨立選自以下：氮、硫和氧原子。「竣％狀環」或Γ竣環」一詞，如在此所用，指未取代或取代、飽和、不飽和或芳族（例如芳基）的烴環，除非另有説明。碳環可爲單環或多環的。單環狀環較佳地含有自 3至8個原子’最佳地5至7個原子。有著2個環的多環狀環較佳地含有自6至16個原子，最佳地1〇至12個原子，及該等有著3個環者較佳地含有自13至17個原子，最佳地14至 15個原子。「坑氧基」一詞，如在此所用，指鍵結至烴鏈之氧原子’如燒基或晞基（例如_ 〇 _虎基或_ Q _缔基）。代表性燒氧，基包括甲氧基、乙氧基及異丙氧基。「經基烷基」一詞，如在此所用，指取代的烴鏈，較佳 -13- 1241301 A7 __ B7 五、發明説明（11 ) 地燒基，具有至少一個羥基取代基（即-〇H)。烷基之附加取代基亦可存在。代表性經基烷基包括經基甲基、裎基乙基及羥基丙基。「幾基烷基」一詞，如在此所用，指取代的烴鏈，較佳地取代燒基，其具有羧基取代基（例如-C〇〇H)及亦可具有附加取代基（如上爲「取代」一詞鑑定之代表性取代基之一）。代表性羧基烷基包括羧基甲基（-CH2C〇2H)和羧基乙基（-CH2CH2C〇2H)，及其衍生物，如相對的酯。「胺基烷基」一詞，如在此所用，指以胺基部分取代之燒基（例如-烷基NH2)，如胺基甲基。「淀基胺基」一詞，如在此所用，指有著自1或2個烷基取代基之胺基部分（例如-NH-烷基），如二甲基胺基。「烯基胺基」一詞，如在此所用，指有著自1或2個晞基取代基之胺基部分，其中胺基之氮原子不連結至烯形成碳原子（例如-NH-CH2·缔基），如二丁晞基胺基。「芳基胺基」一詞，如在此所用，指以芳基取代之胺基部分（即-NH-芳基）。「烷基亞胺基」一詞，如在此所用，指有著自1個烯基或2個燒基取代基之亞胺基部分（例如_ c ：= n -燒基）。「羥亞胺基」一詞，如在此所用，指含有-ΟΝ-OR69基之化合物，其中R69爲氫原子或烷基或芳基。「芳醯基」一詞，如在此所用，指基r-C〇-;其中R爲芳族基。代表性芳醯基爲芊醯基和莕醯基。「芳氧基」一詞，如在此所用，指有著芳基取代基的氧 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 __ _ B7 _ 五、發明説明（12 ) 原子（例如-芳基）。「酯」一詞，如在此所用，指含有取代複酸之化合物（例如-COO-芳基）。「醯基」或Γ羰基」一詞，如在此所用，指至氧雙鍵之碳（例如R-C(=〇)-)，其可爲羧酸之基，具式烷基-CO-、芳基-CO-、芳基烷基-C〇·、環烷基- C〇-、環貌基燒基-CO-或雜芳基-CO-。代表性醯基包括乙醯基、丙醯基、丁醯基和爷醯基。「酿氧基」一詞，如在此所用，指有著醯基取代基之氧原子（例如-0-醯基），例如-0-C(=〇)·烷基。「s蠢基胺基」一詞，如在此所用，指有著醯基取代基之胺基部分（例如·ΝΗ-醯基），例如式-NH-(C=0)-烷基之醯胺、式_NH-(O0)-NH-烷基之脲或式-NH-(C=0)-0R之胺甲酸鹽，其中R爲烷基、環烷基、晞基、環烯基、炔基、芳基烷基或雜芳基烷基。「卣基」、「齒素」或「自化物」一則，如在此所用，指氣、溴、氟或碘原子基。氯化物、溴化物和氟化物係較佳的自化物。「低碳fe」（例如「低碳烷基」）一詞，如在此所用，指除另有說明外，包括自1至8個碳原子之烴鏈，較佳地丨至6 個後原子，及最佳地1至4個碳原子。「多鹵基」一詞，如在此所用，代类5 ,卜；」'衣至少兩個鹵原子取，. 代至由「多鹵基」一詞所修飾之基。「胺基磺醯基」一詞，如在此所用，代表具下弋之某· •15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（13 ) -SOzNR^R”，其中R7Vr89彼此獨立，各爲氫原子或低碳烷基（例如自1至6個碳原子）或芳基。「磺醯基」一詞，如在此所用，代表具下式之基·· -S(〇)2-。當可變基在結構式中出現多於一次時，例如R59，在χ爲 -C(OR〉9)2·時，出現多於一次之各可變基身分可獨立選自該可變基的定義。「珂驅藥」一詞，如在此所用，代表爲藥物先質的化合物，其在施至病患後，在體内經一些種類的化學和/或生理過程釋出（例如前驅藥在帶至生理pH*/或經酵素作用而轉化成想要的藥物形式）。「式（1.1)或（II· 1)之化合物」一詞，如在此所用，代表有著由式（1.1)或（II.1)所涵蓋的化學結構之化合物，及包括化合物之任何和全部鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物及前驅藥。式ai)4(II1)之化合物亦包栝相對應的在醫藥上可接受鹽、溶劑合物、酯及衍生物。「在醫藥上可接受的賦形劑」一詞，如在此所用，包栝熟請此技藝者所知之任何在生理上惰性、在藥理上無活性的物質，其相容於選定使用特殊活性組份之物理和化學特性。在醫藥上可接受的賦形劑包括聚合物、樹脂、塑化劑、填充劑、結合劑、潤滑劑、滑動劑、分解劑、溶劑' 共落劑、緩衝系統、界面活性劑、防腐劑、甜味劑、香味劑、醫藥級染劑或色素，及黏稠劑。「醫藥組合物」一詞，如在此所用，指至少一種本發明 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱·) 1241301 五、發明説明

v抑制劑）與至少一種在醫藥上可接受賦

化合物（例如PDE 形劑之組合物。二化。：[具式⑴]或其醫藥組合物」等詞包括化合物或組合物之化、酸師㈣形式，以及其溶劑合物、醋和鹽（如下界疋），及進—步包括本發明化合物之衍生物。「在醫藥上可接焚的鹽」_詞，如在此所用，指化合物在酸性基（例如幾基）上形成之陽離子鹽或在驗性基（例如胺基）上形成之陰離子鹽。許多如此鹽類在技藝中係已知的，例如孩等述於W0 87/()5297(1987)者，其在此以其全體併入供參考。較佳的陽離子鹽包括鹼金屬鹽(例如鈉和鉀) 及驗土金屬鹽（例如鎂和㉝）。較佳的陰離子鹽包括_化物 (例如氯化物）、乙酸鹽及鱗酸鹽。「有效量」-詞，如在此所用，指化合物或组合物之量’其足以顯著和正面修飾要治療的症狀和/或病狀（例如提供正面臨床反應「安全且有效量」一詞，如在此所用:指「有效量」亦必須是安全的，其量在合理醫學判斷〈範疇内足以引出正反應，而足夠小以避免嚴重的副作用 (在合理的利/害比値下）。用於醫藥组合物之活性組份的有效量將隨要治療的特殊病狀'病狀的嚴重性、治療的持嘖時間、共同療法的本質、要採用的特殊活性組份、採用特殊的在醫藥上可接受的賦形齋丨及在隨診醫師之知識和專業内之類似因子而變化。「袍[至病患安全且有效量之本發明化合物]」_詞，如在此所用，指举入任何形式（例如固體、液體或氣體）之本 •17-

1241301 A7 ___B7 五、發明説明（15 ) 發明化合物至病患（例如人體或哺乳類）體内之任何方式。例如導入本發明化合物至病患可經口攝入（例如錠、膠囊、膠劑、溶液等）、吸附、吸收（例如經黏膜、舌下或頰内施用）、經皮應用（例如經貼片、乳液等之局部應用）；栓劑等而完成。「口服劑量形式」一詞，如在此所用，指意在要經系統性施至個體之任何醫藥組合物，由經個體之口傳送組合物至個體之胃腸道。爲著本發明之目的，傳送形式可爲鍵 (塗布或未塗布）、溶液、懸浮液或膠囊（塗布或未塗布）。「注射」一詞，如在此所用，指意在要經系統性施至人體或其他哺乳類之任何醫藥組合物，由穿刺該個體之皮膚而傳送含有活性組份之溶液或乳化液，以期由靜脈内、肌肉内、腹膜内或皮下注射而傳送溶液或乳化液至個體之循環系統。非如示於操作實施例或另有説明，在本説明書及申請專利範圍中表達組份量、反應條件及其他而用之所有數目係可瞭解的，如在全部例中由「約」一詞所修飾。發明簡要本發明包括一種具式（I)之化合物：

R2 (I) -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1241301

其中， (a) Rl和r2可彼此獨立，各爲CN15烷基，分支或直鏈、有或無一或多個取代基，如羥基或烷氧基取代基；ChΗ烯基，分支或直鏈、有或無一或多個取代基，C^5炔基，分支或直鏈、有或無一或多個取代基；環烷基，有或無一或多個取代基；芳基烷基，有或無一或多個取代基；芳基，有或無一或多個取代基，雜芳基，有或無一或多個取代基； -OR5、-COOR5、-C(0)R5或·〇(〇)ν(Ι15)2，其中 R5爲氫原子或經基’有或無一或多個取代基；較佳地R5爲氫原子或燒基，分支或直鏈、有或無一或多個取代基；或 R1和R2之一等於氫原子，及以和反2之另一係相同於上界定者； (b) R3爲芳基，有或無一或多個取代基，如羥基或燒氧基取代基；雜芳基，有或無一或多個取代基；或雜環基，具有自1至3個雜原子，融合至％或6_員芳基環，有或無一或多取代基；其限制條件係R3不爲以芳基在其對位置上取代之芳基，其中γ爲碳-碳單鍵、-C0-、-0-、-S-、-N(R21)-、-C〇N(R22)-、 -N(R22)C〇-、-0CH2-、-CH20-、-SCH2-、-CH2S-、 -NHC(R23)(R24)-、-NR23S02-、-S〇2NR23-、; _C(R23)(R24)NH·、-CH = CH-、-CF = CF-、-CH = CF-、 -CF=CH-、-CH2CH：r、-CF2CF2-、 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（17 ) Η Η -CH—CH-

OR25 I —CH—— OCOR26 ’CH—— 27 R nmmhc 或

29 Rον 28 R :c 其中， R21爲氫原子或-CCKCu烷基）、CN6烷基、烯丙基、 C3-6環燒基、苯基或亨基； R22爲氫原子或Ci-6烷基； R23爲氫原子或Ci.5烷基、芳基或-CH2-芳基； R24爲氫原子或Cm烷基； R25爲氫原子或Cw烷基、Cw全氟烷基、C3-6環烷基、苯基或宇基； R26爲氫原子或Cw烷基、C3.6環烷基、苯基或芊基； R27爲-NR23R24、-OR24、-NHCONH2、-NHCSNH2、

及 R28和R29彼此獨立，各爲Ch4烷基、或在一起爲 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

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•(CH2)q-S，其中 q爲 2或 3 ; 其中’ R21至R29有或無一或多個取代基；及 (c) 尺4爲C3-i5環烷基，有或無取代基，如羥基取代基，Cn53衣缔基，有或無一或多個取代基；或3至15 員之雜環燒基，有或無一或多個取代基；其中，所有基之視情況一或多個取代基係化學相同的及彼此獨立，各界定爲相同於上定義一節中所引者。本發明包括至少一個式⑴之化合物，其包括至少一個本發明化合物之任何和全部鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物及前驅藥。式⑴之化合物亦包括其相對應的鹽、溶劑合物（例如水合物）、酯及類似物。本發明進一步包括自本發明化合物或本發明化合物之混合物，或其鹽、溶劑合物或酯製備之在醫藥上可接受的組合物。式 ⑴之化合物可有用於治療多種疾病、症狀或生理障礙，如性官能不良，特別地陽萎（例如勃起官能不良）。本發明之進一步瞭解將可自隨附之較佳具體實施例說明獲得。較佳具體實施例説明具式（I)之本發明化合物在化學結構之8-位置上以胺基取代，其自身以下面基之一取代··不飽和或飽和碳環基及飽和雜環基。本發明之取代黃嘌呤展現相關於酵素活性與酵素選擇性下之未預期增強性質。嘗然地，主題pDE V抑制; 劑化合物在8-位置上以此些特定基之取代絮助產生未預期高度有效與選擇性之黃嘌呤，其當與傳統黃嘌呤比較時， -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1241301 A7 —- ___B7 五、發明説明（19 ) 展現増加之同功酵素選擇性。包括本發明化合物之醫藥組合物擁有未預期之優越醫療性質。參閱上面具式⑴之本發明黃嘌呤PDEV抑制劑化合物，在化予結構上之8-位置以-NHR4基取代，其中R4代表界定如下之碳環或雜環系統：（^丨5環烷基，C3·!5環缔基，或3 至1 5員之雜環烷基。全部環狀系統係視情況經取代的。在環狀系統上之較佳取代基包括Cw環烷基、Ci 6烷氧基Cw 烷基、C!·6烷基、胺基Cl·6烷基、Ci 0二烷基胺基C1.6烷基、C3·6二環烷基胺基Cl·6烷基、羥基、烷氧基、羥亞胺基、-COR6、-S02R6、-COOR6、-C〇NR6R7、-S〇2NR6R7、 -N(R8)S〇2R6 及-NR6R7,其中： R6爲氫原子或視情況取代之Ci 0烷基、環烷基、 C3·6雜環烷基、芳基或雜芳基； R7爲氫原子或視情沉取代之Cw烷基、環烷基、 C3.6雜環院基、芳基或雜芳基；或 R6和R7在可應用時，可連結在一起，形成雜環狀環系統；及 ' R8爲氫原子或視情況取代之Cl0烷基、環烷基、 C3.6雜環虎基、芳基或雜芳基。再者，R4亦可以-Zr7〇Z、取代，其中R7〇與2和2，一起形成螺融合之5-至7-員環或線性融合之4_至7-員環系统，及^ 和Z’彼此獨立，各爲氧、硫或—氣原子。例如，其中 Z = Z’ =〇，R4可由具式（VIII)之以下結構取代： ’、 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2ι0χ297公釐) 1241301 AT B7 五、發明説明（2〇

(VIII) 較佳的取代基係以上爲此些基所界定者。其他取代基亦可使用，如酮、肪、環狀系統，包括線性融合和架橋'單雙-和三環的環、螺環狀系統，包括直接接至“之縮醛和硫縮醛、画素及磺醯胺。熟諳此技藝者可決定其他可能取代基，依賴採用的條件及想要的性質。本發明之較佳結構係由式（II)所代表：〇 ch2r3

其中， R1、R2和R3係經界定相同於上式（I)之化合物者； R9爲以下原子或基之一： (a) 氫原子；、 (b) 羥亞胺基； (c) 羧基烷基；本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（21 ) ⑷ Cu6烷氧基Ci.6烷基； ⑷ 芳氧基cN6烷基； (f) c3.6環烷氧基CN6烷基； (g) 雜芳氧基cN6烷基； (h) •COOH 基； (i) 酯基； (j) C 1.6燒基； (k) C3.6環烷基； (1) C3-6雜環基； (m) 羥基cle6烷基； (n) 芳基；或 (〇) 雜芳基；其中，全部以上基視情況經取代； R10 和 R 11爲在環相同或不同碳原子上之取代基，及彼此獨立，各爲相同於上界定R9者，及此外，可各爲以下基之一： ⑷ 羥基； (b) 自羥基與以下衍生之酯基： ⑴CN6羧酸； (ii) <：3.6環烷基CN6羧酸； (iii) 芳基CN6羧酸；或 (iv) 雜芳基Cm羧酸基；； ⑷ 匸1.6燒氧基； ⑷ 胺基； -24 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（22 (e) cN6單-或二烷基胺基； (0 cN6烷基醯基胺基； (g) (^·6烷基磺醯基胺基；或 (h) -NHCON(R14)2S，其中R"爲氫原子或视忤取代之烷基或芳基；或 a R10和RH彼此，及視情況與環之一或多個碳和/或雜原子在一起，形成視情況取代、螺融合、線性融人、^ 至12員之雙-或三環系統，包括自〇至4個雜原子，其8 全部以上R1G、R"和R14基視情況經取代；、 m和η彼此獨立，各爲自1至3 ;及 X爲化學相容基，其爲-c(r1grh)…_s(c〇y、·〇 -N(R6Q)-，其中： … 尺⑺和Rn彼此獨立’各相同如前之界定者； y爲自0至2 ; R爲氫原子或C!·8坑基、c!·8块基、cN8埽基、 C3·8環娱：基、芳基、雜芳基、Cq雜環烷基、 CORW、S02R61、COOR“、C〇NR6lR6ys〇2NR6lR62 基，有或無取代基，其中： R61爲氫原子或Cw烷基、cN8炔基、cN8埽基、C3·8環烷基、芳基、雜芳基或C4·8雜環基，有或無取代基； R62爲氫原子或CU8燒基、Cl.8炔基、cU8缔基、C3·8環烷基、芳基、雜芳基或c48雜環基，有或無取代基；及 -25- 1241301 A7 ____ B7 五、發明説明（23 ) 其中R和R6 2爲燒基（相同或不同），其可在想要時，連結在一起形成碳環或雜環狀環系統；其中’視情況取代基及一或多個取代基係相同於界定上式（I)之一或多個取代基者。在式（II)之化合物中，可連結至Rio和R"之不同碳原子可爲鄰接和不鄰接的。較佳地，R9、Rio和R"皆爲氫原子。在本發明之另一個具體實施例中，Ri0*Rn之一有利地爲羥基。在式⑴和（II)之化合物中，R1較佳地爲烷基或芳基烷基’特別地笮基。更佳地，R1爲自1至4個竣原子之低硬烷基，及最佳地甲基或乙基。 R一，在式⑴和（II)之化合物中，較佳地爲烷基，特別地以每基取代之坑基。更佳地，R2爲自1至3個竣原子之低碳貌基或經基燒基’及最佳地R2爲甲基、乙基、異丁基或幾基乙基。在式（I)和（II)之化合物中，R3較佳地爲芳基，特別地以羥基-、烷氧基-或胺基磺醯基取代之芳基，其有利地可以1 或2個鹵素原子取代。當在式⑴和（11)之化合物中R3爲雜芳基時’通常較佳地採用非咬喃之雜芳基。最佳地，爲甲氧基务基’在其芳基環上以至少一個函素原子取代，例如以1或2個鹵素原子如氯或溴取代。例如，R3可爲4-羥基苯基、3-氣-4-羥基苯基、3-溴-4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、； 3-氣-4-甲氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-胺基磺醯基苯基、3-氣-4-胺基磺醯基苯基或3-溴-4-胺基磺醯基苯基。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（24 ) R4，在式（I)之化合物中，較佳地爲環烷基或雜環烷基，特別地以羥基取代之環烷基。更佳地，R4爲環己基、羥基環戊基或四氫哌喃基。最佳地，R4爲羥基環戊基。例如， R4可爲2(R)-羥基-1(R)-環戊基。全部之較佳具體實施例可爲未取代或取代的。式（I)和（II)之化合物係有用於治療尿生殖器疾病，如男性（例如陽萎/勃起官能不足）及女性性官能不良。列於表I 和II之以下化合物係説明本説明·· -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7

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衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1241301

本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（37 ) 表II 化合物號結構 HRMS 理論值 tJRMS T驗値 Μ· M+1 100 % Λ 439.2821 439.2821 (_) 101 IrO ^^XV-NH °7 N OH 412.2349 412.2346 (M+1) 102 IrO Y(〇 526.3213 526.3203 (M+) 103 X γ〇Γ^ OH 442.2454 442.2451 (M+1) 104 1 r〇^0H 7N (3 OH 428.2298 428.2294 (M+1) 105 〇^n>-N V-λ OH 476.2065 476.2057 (M+1) -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（38 ) 表II 化合物號結構 HRMS 瘦論値 HRMS IT驗値 Μ. M+1 106 ^Vn PH OH 478.1857 478.1851 (M+1) 107 产 v^°H OH 462.1908 462.191 (M+1) 108 Ck l^〇C> -χγ>_ΝΗ 〇〇AN入N ^ OH 490.1857 490.1853 (M+1) 109 Civ 〇^VkwSh o^n^n Va OH 492.1650 492.1641 (M+1) 110 1 r&\ 〇^n>-n OH 455.2533 455.2518 (M+) 111 1 r0i' cr"N^N Vs OH 458.2403 458.2395 (M+1) -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（39 ) 表II 化合物號結構 HRMS 埋論値 ifRMS T驗值 Μ. Μ+1 112 I r^〇t OH Η 442.2454 442.2448 (Μ+1) 113 lr0r〇H OH 444.2247 444.2252 (Μ+1) 114 ^XXVn pH 〇^N 入 N VS OH 522.1352 522.1346 (Μ+1) 115 l/&°H ^Vn PH cr^N^N Vs OH 464.1701 464.1696 (Μ+1) 116 ^ ΐΛ°Η d^N^N V-λ 〇H 506.1403 506.141 (Μ+1) 〇 r^T- 一 117 0人N入N h OH 520.1559 520.1568 (Μ+1) -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（4〇) 表II 化合物蜣結構 HRMS 理論值 HRMS 貫驗植 Μ. M+1 118 OH 1 508.1196 508.119 (M+1) 119 i 475.2128 475.2134 (M+1) 120 429.1932 429.1931 (M+) 121 i X r〇r% j 488.2332 488.2333 (M+1) 122 lr6^ ft) 504.1610 504.1605 (M+1) 123 Br 1 r0^ 506.1403 506.1395 (M+1) -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（41 ) 表 II 化合物號結構 HRM S ! W^§. IJRMS T驗値 Μ. M+1 124 OH 522.1542 522.1542 (_) 125 OH 520.1559 520.1552 (M+1) 126 9 rOt" i 477.1920 477.1919 (M+1) 127 ¥ ,p 2 » I 477.1920 477.1914 (M+1) 128 lr0〇 OH 536.1335 536.1335 (M+1) 129 Br 9 r0r°^ OH 522.1352 522.136 (M+1) -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（42 ) 表 II 化合物號結構 HRMS 理論値 HRMS ¥猞値 M_ M+1 130 no structure n/a n/a n/a 131 382.2243 382.2242 (M+1) 132 I 八入N V-λ 382.2243 382.2238 (M+1) 133 ? rO^ j^YVnh ^γν 5 424.2713 424.2717 (M+1) 134 j^^Vnh 396.2400 396.2396 (M+1) 135 o^n^n ν-Λ 396.2400 396.2393 (M+1) -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（43 ) 表 II 化合物號結構 HRMS 理論値 fiRM$ f驗值 Μ. M+1 136 Y^Vnh 386.1992 386.1988 (M+1) 137 r0 386.1992 386.1988 (M+1) 138 I ^ I rO^F 产N入N 386.1992 386.1985 (M+1) -f 139 J^^V-nh 398.2192 398.2196 (M+1) 140 fO 382.2243 382.2238 (M+1) 141 X^Vnh 0 r N ¢) 398.2192 398.2192 (M+1) -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（44 ) 表 II 化合物號結構 HRMS 理論値 ffilMS Μ. M+1 142 、 />-nh 412.1985 412.1982 (M+1) 143 428.2298 428.2294 (M+1) 144 i 、人A 412.2349 412.2346 (M+1) 145 H〇. irO "X^V-NH 384,2036 384.2041 (M+1) 146 OH ^ 1^0 X^Vnh 384.2036 384.2033 (M+1) 147 /^V〇H 1 AT ^rN 5 398.2192 398.2184 (M+1) 1 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（45 ) 表 II 化合物號結構 HRMS 埋論値 I^RMS 貫驗値 Μ. M+1 148 Civ 402.1697 402.1691 (M+1) 149 493.0975 493.098 (M+) 150 〇 rO^ F F 451.1831 451.1819 (M+) 151 435.1882 > 435.1879 (M+) 152 0 T N 446.1192 446.1187 (M+1) 153 〇C'^ °ψ^) t 435.1229 435.1219 (M+) -48- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301

AT B7 表 II 化合物號結構 HRMS 理論値· HRMS 實驗値 Μ. M+1 154 Λ兑 404.1898 404.1895 (M+1) 155 、〇、又入Ν 428.2298 428.2292 (M+1) 156 420.1603 420.1603 (_) 157 413.1937 413.1932 (M+1) 158 °r> Λ n 〇 444.2400 444.2394 (M+1) 159 431.1724 431.173 (則 -49- 五、發明説明（46 ) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（π ) 表 II 化合物號結構 HRMS 理論値 tjCRMS T驗値 Μ. M+1 160 Ck V-NH 〇 446.1595 446.1588 (M+1) I „ — 161 、人々H C^N入 N 418.1646 418.164 (M+1) 162 i ? rmF 436.1960 436.1962 (M+1) 163 J; 436.1960 436.1957 (M+1) 164 1 Nr^O 452.1909 452.1919 ---^\ (_) 165 ifO 414.2305 414.2303 (M+1) -50- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（48 ) 表II 化合物號結構 HRMS 瑾論値 fflRMS 實驗値 Μ. M+1 166 1石' ft) 440.2662 440.2657 (M+1) 167 426.2505 426.2509 (_) 168 440.2298 440.2295 (M+1) 169 1 rd" ^/Ν t> H 426.2505 426.2498 (_) 170 OH lr0 412.2349 412.2345 (M+1) 171 I 474.2272 474.2277 (M+1) -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（49 ) 表II 化合物號結構 HRMS 理論値· HRMS Tra Μ. M+1 172 l^0H 459.2037 459.2055 (則 173 428.2462 428.2457 (M+1) 174 440.2662 440.2657 (M+1) 175 丄身 c/"n^n ν-Λ 454.2454 454.2449 (M+1) 176 x Λ0^ 454.2818 454.2812 (M+1) 177 OH 7xJxn>-^ 1 426.2505 426.2503 (M+1) -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（SO ) 表II 化合物號，結構 HRMS 理論値·. ffilMS TW§. Μ· M+1 178 ΐΛ0Η °^J N 440.2662 440.2666 (_) 179 509.1738 509.1729 (M+1) 180 B「〇 X r^r 〇|\Vnh 555.1233 555.123 (M+1) 181 /Cl9 9 r&r 511.153 511.1524 (M+1) 182 叉 rOV2 OH 491.2077 491.2087 (M+1) 183 ir6^r OH 1 ) 525.1687 525.1697 (M+1) -53 - •本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（51 ) 表： [I 化合物號，结構 ι. HRMS 理論値· IRMS TWW Μ. M+1 184 X身" OH 571.1164 571.1138 (M+1) 185 Br 1 rSjr OH 538.1492 538.1498 (M+1) 186 Br X r^T〇Me ^^Vnh °7 N 〇 OH 524.1335 524.1344 (M+1) 187 Br x Xr^ 〇^Ν-^Ν V-v E^N'Et 575 575 (M) LRMS 188 9 r\jb ,δ 477.192 477.1919 (M+1) 189 h2n〆〇 Xpo -jAjVnh °y n 〇 477.192 477.1919 (M+1) -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（52 ) 表 II 化合物號結構 HRMS 理論値1 tglMS W1I Μ. M+1 190 Br〇 ? γΛΙο ) 557.1007 557.0997 (_) 191 511.153 511.1519 (M+1) 192 F X ^0Me N 〇 (T0 494.1637 494.1636 (M+1) 193 Cl t° I 510.1578 510.1574 (M+1) 194 Br N 0 t° 554.1073 554.1066 (M+1) 195 l N 〇 (f0 1 I 丨· 一 525.159 525.1582 (M+1) -55- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（53 ) 表 II 化合物號結構 HRMS 理論値 liRMS 貫驗値 Μ. M-M 196 h2V〇 °y n 〇 6^° 525,159 525.1597 (M + 1) 197 Cl 1 r&〇Mi 478.168 478.1683 (M+1) 198 Br 9 rir〇W ^/N 〇 a 522.1174 522.1169 (M+1) 199 Br 1 r&〇MG F F i 542.1405 542.143 (M+1) 本發明化合物係有用於抑制PDE V酵素。其酵素活性及酵素選擇性可以多種方式評估。-特別地，酵素活性可由 PDE V IC5〇値測定，其提供50% PDE V抑制所需之化合物，濃度（毫微莫耳濃度）。IC5G値愈低，則化合物愈有效。表I 和II中化合物之測定給予以下數據（所有數目由「約」一字 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1241301 A7 _ B7 五、發明説明（54 ) 修飾）： A. 全部化合物有著PDE V IC5G在自<1毫微莫耳濃度至 >100毫微莫耳濃度範圍内； B. 化合物號 13-18、25、30-32、38、41-43、55-58、 69-71、77、85、92、96、98、101、113、120、 121、126、128、131、137、138、141、146-48、 165、166、173、176、181、182、184、185、193及 194有著PDE V IC50在自>15至100毫微莫耳濃度範圍内； C. 化合物號 23、24、29、33、34、39、40、93、94、 108、111、Π2、125、136、144、160及 161 有著 PDEVIC50在自>1〇至15毫微莫耳濃度範圍内； D·化合物號21、22、28、36、37、59、66、68、78、 79、89、95、99、110、115、132、159、171、 172、175、180、183、190 及 199 有著 PDE V IC5〇在 >5至10毫微莫耳濃度範圍内；及 E·化合物號 60-65、67、103-07、114、116-19、122-24、142、168-70、177、178、179、1 86- 1 88、 191、197及198有著PDE V IC50在多至5毫微莫耳濃度範圍内。此外，可製作之另一型測定爲PDE VI IC5〇/ PDE V IC5〇之比値（鑑定爲Γ PDE VI/PDE V」）_，其爲酵素選擇性之指’ 標-比値愈高，則化合物相對於PDE VI酵素下抑制PDE V 酵素的選擇性愈高。表II中化合物（除化合物號丨、192、 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（55 ) 195和196外）之測定給予以下數據（所有數目由「約」一字修飾）： F. 化合物號 1-188、190、191、193、194 及 197-99 有著 >0之 PDE VI/PDE V 比値； G. 化合物號165及193有著PDE VI/PDE V比値在自>〇至 10範圍内； H. 化合物號 1〇1、1〇8、136、141、146、148、168、 173及194有著PDE VI/PDE V比値在自>1〇至25範圍内； I· 化合物號 104、125、131-132、137-38、142、144、 170、Π5、177、185 及 199 有著 PDE VI/PDE V 比値在自> 25至50範圍内； J· 化合物號 103、110、111、117、159、166、182 及 187有著PDE VI/PDE V比値在自>50至75範圍内； K. 化合物號 105、106、147及 171 有著 PDE VI/PDE V比値在自>75至100範圍内； L. 化合物號 112、113、123、124、126、169、172 及 184有著PDE VI/PDE V比値在自> 100至140範圍内；及 M·化合物號 107、114-16、118-22、128、160-61、 176、178-81、183、186、」88、190、191、197 及 198有著 >140之 PDE VI/PDE V 比値。本發明之較佳化合物包括該等見於E和/或Μ類者：化合物號 60-65、67、103-07、114-24、128、142、160-61、 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（56 ) 168-70、176-78、179、186、188、191、197和 198。本發明之更佳化合物爲表II之化合物號107、114、1 16、118、 119、 122 、 160 、 178和186 〇本發明之另一個較佳化合物應具有以下化學結構：

製備此些較佳化合物之特定與一般程序依循於下（化合物號107、114和160)。此些程序之明顯修飾可由熟諳此技藝者進行。本發明之其他化合物可沿相同線製備。表II中化合物號107(7)之合成

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（57 )

實驗程序：表II之化合物號107(7) 1(20.0克，74.0毫莫耳）在氮氣下溶於二甲基甲醯胺（370 毫升）及逐滴加入（2-溴乙氧基）-第三丁基二甲基矽烷（31.8 毫升，148毫莫耳）。反應在室溫下攪捽115小時，然後以乙酸乙酯稀釋及以水清洗數次。有機混合液在碳酸鉀中脱水、過濾及在眞空下濃縮。經快_層析法（30/70乙酸乙酯，己烷）純化生成2(28,1克，88%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.52 (s, 1Η), 7.29-7.39 (m, -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（58 ) 5H), 5.49 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.93 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0·75 (s，9H)，0.08 (s，6H)。HRMS: C22H32N403Si (M+H)理論値：429.2322。實驗値：429,2329。在2(2·10克，4.89毫莫耳）於甲醇（375毫升）之溶液中，加入甲酸銨（4·64克，73.6毫莫耳）及20%氫氧化鈀在碳上（980 毫克）。反應經熱至迴流1 · 5小時，然後冷至室溫、過濾及在眞空下濃縮。經快速層析法（50/50乙酸乙酯/己烷）純化生成 3(1.26克，94%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.82 (s, 1Η), 4.33 (t, 2H, J =6.0 Hz), 4.16 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.29 (t，3H，J = 7.2 Hz)，0.78 (s，9H)，0.06 (s，6H)。HRMS: C15H26N403Si (M+H)理論値：339.1852。實驗値： 339.1864 。在3(970毫克，2.86毫莫耳）中，在氮氣下加入二甲基甲醯胺（14毫升）、3-氯-4-甲氧基芊基溴9(1.72克，5.70毫莫耳）及碳酸鉀（785毫克，5.70毫莫耳）。反應混合液在室溫下擾拌24小時，然後以乙酸乙酯稀釋及以水清洗數次。有機混合液在碳酸鉀中脱水、過濾及在眞空下濃縮。經快速層析法（30/70乙酸乙酯/己烷）純化生成4(1.14克，81%)° lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.52 (s, 1H), 7.33 1H, 1, =2.4 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 6.90 (d, 1H，J = 8.8 Hz)，5.40 (s，2H)，4·25 (t，2H，J = 6.0 Hz)，4.07 (q，2H，J = 7·2 Hz)，3·93 (t，2H，J = 6.0 Hz)，3.89 (s，3H)’ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1241301 A7 __ _B7 五、發明説明（59 ) 1·25 (t，3H，J = 7·2 Ηζ)，0·75 (s，9H)，〇.〇8 (s，6H)。HRMS: C23H33ClN4〇4Si (Μ+Η)理論値：493.2038。實驗値： 493.2032 〇在4(1·14克，2.32毫莫耳）於四氩呋喃（2〇毫升）之溶液中，在氮氣下在-78°C (乾冰/丙酮浴）下加入二異丙基胺化鋰（2莫耳濃度於THF/庚烷，1.7毫升，3.48毫莫耳）。授拌 30分鐘後，1，2-二溴四氟乙烷（0.55毫升，4.63毫莫耳）在5 分鐘内逐滴加入。反應在-78°C下攪拌1.5小時，然後以飽和水性碳酸氫鈉終止及溫至室溫。混合液以二氣甲烷萃取、在碳酸鉀中脱水、過濾及在眞空下濃縮。經快速層析法（30/70乙酸乙酯/己烷）純化生成5(640毫克，48%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.42 (d, 1Η, J = 2.4 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.45 (s，2H)，4·22 (t，2H，J = 5.6 Hz), 4·07 (q，2H，J = 7.2 Hz)，3·92 (t，2H，J = 5·6 Hz)，3.88 (s，3H)，1·25 (t，3H， J = 7.2 Hz), 0.74 (s，9H)，0.08 (s，6H) 。 HRMS: C23H32Bi:ClN404Si (M+H)理論値：571.1 143。實驗値： 571.1149 〇在5(320毫克，〇·56毫莫耳）中，加入環己胺（0.25毫升， 2.24毫莫耳）、二異丙基乙基胺（2.8毫升）及1-甲基-2-吡咯啶酮（2.8毫升反應混合液在密封管中熱至160 Ό下18小時，然後冷至室溫。加入水，然後混合液以乙酸乙酯萃取' 及以水清洗數次。有機混合液在碳酸鉀中脱水、過濾及在眞空下濃縮。經快速層析法（30/70乙酸乙酯/己烷）純化生 -62- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（60 ) 成 6(210毫克，64%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.27 (d, 1Η, J = 2.0 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.8 Hz)，5·23 (s，2H)，4.19 (t，2H，J = 6.2 Hz)，4·05 (q，2H，J = 7.2 Hz), 3.93 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.91 (m, 1H)，3.69-3.80 (m，1H)，1.88-1.96 (m，2H)，1.52-1.64 (m， 3H)，1·28-1·42 (m，2H)，1.23 (t，3H，J = 7.2 Hz), 1.〇4·1.22 (m， 3H)， 0.81 (s， 9H)， 0.01 (s， 6H) 。 HRMS: C29H44ClN5〇4Si (M+H)理論値：590.2937。實驗値： 590.2929 〇 6(191毫克，〇·324毫莫耳）在氮氣下溶於二氯甲虎（4·0毫升）及在冰浴中冷至〇°C。三溴化硼（0.14毫升，1.42毫莫耳）經加入反應混合液及溫至室溫。1.25小時後，反應以二氣甲烷稀釋及以水清洗數次。有機層在碳酸鉀中脱水、過濾及在眞空下濃縮。經PTLC(70/30乙酸乙酯/己烷）純化生成 7(表II之化合物號107)(122毫克，74%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.25-7.28 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.0 Hz), 7.01 (d5 1H, J = 8.0 Hz), 5.69 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.32-4.36 (m, 2H), 4.16 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.06 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.90-3.98 (m, 3H), 3.62-3.72 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 3H), 1.31- 1.43 (m，2H)，1·25 (t，3H，J = 7.2 Hz)，1.06-1.22 (m，3H)。， HRMS: C22H28C1N504 (M+H)理論値：462.1908。實驗値：462.1901。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（61 ) 3-氣-4-甲氧基甲苯8(2,6毫升，19.2毫莫耳）經溶於二氣甲淀（30毫升）及加入N-溴琥珀醯亞胺（3 75克，21.1毫莫耳），接著ΑΙΒΝ(36·0毫克）。反應經熱至迴流19小時，然後冷至室溫及沉澱物經遽掉。濾液以二氣甲烷稀釋及以〇·5莫耳濃度水性碳酸氫鈉，接著水清洗。有機混合液在硫酸鈉中脱水、過濾及在眞空下濃縮，生成9(4.73克，82%)。苄基溴經作爲粗材料，而無進一步純化。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.42 (d, 1Η, J = 2.4 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz)，4,44 (s，2H)，3.90 (s，3H)。表ii中化合物號1 〇7(7)之一般舍A· a) 將1與烷基自化物及鹼反應，以形成2 ; b) 將2去节基化，以形成3 ; c) 將3與芊基鹵化物烷化，以形成4 ; d) 將4去質子化，接著加入溴化劑，以形成5 ; e) 溴化5以胺置換，以形成6 ;及 f) 將6以三溴化硼處理，經矽烷基和甲基醋之裂解’以形成表II之化合物號107(7)。

表II中化合物號114Π3Χ圭A

本紙張尺度適用中國國家棵準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（62 )

Br

實驗程序：表II之化合物號114(13) 1(20.0克，74.0毫莫耳）在氮氣下溶於二甲基甲醯胺（370 毫升）及逐滴加入（2-溴乙氧基）-第三丁基二甲基矽烷（3 Ι.έ 毫升，148毫莫耳）。反應在室溫下攪捽115小時，然後以乙酸乙S旨稀釋及以水清洗數次。有機混合液在竣酸奸中脱 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（63 ) 水、過濾及在眞空下濃縮。經快速層析法（30/70乙酸乙酯/ 己烷）純化生成2(28.1克，88%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.52 (s3 1Η), 7.29-7.39 (m? 5H), 5.49 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.93 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.75 (s，9H)，0.08 (s，6H) 〇 HRMS: C22H32N403Si (M+H)理論値：429.2322。實驗値：429.2329。在2(2.10克，4.89毫莫耳）於甲醇（375毫升）之溶液中，加入甲酸銨（4·64克，73.6毫莫耳）及20%氫氧化鈀在碳上（980 毫克）。反應經熱至迴流1.5小時，然後冷至室溫、過濾及在眞空下濃縮。經快速層析法（50/50乙酸乙酯/己烷）純化生成 3(1·26克，94%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.82 (s, 1H), 4.33 (t, 2H, J =6.0 Hz), 4.16 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.99 (t, 2H, J - 6.0 Hz), 1·29 (t, 3H，J = 7.2 Hz), 0·78 (s，9H)，0·06 (s，6H)。HRMS: C15H26N403Si (M+H)理論値：339.1852。實驗値： 339.1864 〇

在3(970毫克，2·86毫莫耳）中，在氮氣下加入二甲基甲醯胺（25毫升）、3-溴-4-甲氧基苄基溴15(1.62克，5·79毫莫耳）及碳酸鉀（800毫克，5·79毫莫耳）。反應混合液在室溫下攪拌21小時，然後以乙酸乙酯稀釋及以水清洗數次。有機混合液在碳酸鉀中脱水、過濾及在眞空下濃縮。經快速' 層析法（30/70乙酸乙酯/己烷）純化生成10(1.55克，100%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.52 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（64 ) =2.4 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.40 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.93 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.88 (s, 3H), 1.25 (t，3 H，J = 7.0 Hz)，0.75 (s，9H)，0.08 (s，6H)。HRMS: C23H33BrN4〇4Si (M+H)理論値：537.1533。實驗値： 537.1540 〇在10(1.50克，2·80毫莫耳）於四氫呋喃（24毫升）之溶液中，在氮氣下在-78°C(乾冰/丙酮浴）加入二異丙基胺化經（2 莫耳濃度於THF/庚燒，2.2毫升，4.33毫莫耳）。攪摔3〇分鐘後，1，2-二溴四氣乙燒（0·69毫升，5.77毫莫耳）在5分鐘内逐滴加入。反應在-78°C下攪拌1·25小時，然後以飽和水性碳酸氫鈉終止及溫至室溫。混合液以二氣甲燒萃取、在碳酸鉀中脱水、過濾及在眞空下濃縮。經快速層析法 (30/70乙酸乙酯/己烷）純化生成1 1(600毫克，34%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.60 (d, 1Η, J = 2.4 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J - 8.4 Hz), 5.45 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 6·8 Hz)，3.90 (t，2H，J = 5.6 Hz)，3·87 (s，3H)，1.24 (t，3H， J = 6·8 Hz)，0.73 (s，9H)，0.08 (s, 6H)。HRMS: C23H32Br2N4〇4Si (M+H)理論値：615.0638。實驗値： 615.0633 〇在11(1.89克，3·07毫莫耳）中，加入胺基醇氫氣鹽（1.3^ 克，12.27毫莫耳）、二異丙基乙基胺（15.4毫升）及1-甲基-2-吡咯啶酮（15·4毫升）。反應混合液在密封管中熱至160°c下 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱） 1241301 A7 B7 ______ 五、發明説明（65 ) 13小時，然後冷至室溫。加入水，然後混合液以乙酸乙酷萃取及以水清洗數次。有機混合液在碳酸鉀中脱水、過濾及在眞空下濃縮。經快速層析法（3/97甲醇/二氯甲虎）純化生成 12(1.77克，90%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.45 (d, 1Η, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz)，5·18-4·34 (m，3H)，4.00-4.23 (m，5H)，3.86-3.98 (m， 6H), 3.69-3.79 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 1.99-2.10 (m5 1H)，1.60-1.84 (m，3H)，1.32-1.43 (m，1H)，1.24 (t，3H，J = 7.2 Hz), 0.75 (s, 9H), 0.07 (d, 6H, J = 4.0 Hz) 〇 HRMS: C28H43BrN505Si (M+H)理論·値：636.2217。實驗値： 636.2207 - 12(1.77克，2.78毫莫耳）在氮氣下溶於四氫呋喃（28毫升）及逐滴加入氟化四丁基銨（1莫耳濃度於THF，28毫升）。反應在室溫下攪拌15小時，然後以二氣甲烷稀釋及以水清洗數次。有機混合液在碳酸鉀中脱水、過濾及在眞空下濃縮。經快速層析法（3/97甲醇/二氣甲烷）純化生成13(表II中化合物號碼114)(760毫克，52%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.47 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz)，5·25 (s，2H)，5·09 (s，1H)，4:21-4.27 (m，3H)，4.06 (q， 2H，J = 7.0 Hz), 3.90-3.97 (m，3H)，3.89 (s，1H)，3·74-3·82; (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 1.60-1.86 (m, 3H), 1.33-1.43 (m, 1H), 1.25 (t, 3H, J = 7.0 -68- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2l〇 x 297公爱) 1241301 A7 B7 五、發明説明（66 ) Ηζ)，1·06-1·22 (m，3H)。HRMS: C22H28Bi:N505 (M+H)理論値：522.1352。實驗値：522.1346。 2-溴-4-甲基甲氧苯14(2.2毫升，14.9毫莫耳）經溶於二氣甲燒（30毫升）及加入N-溴琥珀醯亞胺（3.75克，16.4毫莫耳）’接著ΑΙΒΝ(26·0毫克）。反應經熱至迴流19小時，然後冷至室溫及沉澱物經濾掉。濾液以二氣甲烷稀釋及以0·5 莫耳濃度水性碳酸氫鈉，接著水清洗。有機混合液在硫酸納中脱水、過濾及在眞空下濃縮，生成15(4.16克， 100%)。苄基溴經作爲粗材料，而無進一步純化。 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7·59 (d，1Η，J = 2.0 Hz), 7*3〇 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz)，4·37 (s，2H)，3.90 (s，3H)。表II中化合物號114(13)之一般合直 a) 將1與燒基_化物及驗反應，以形成2 ; b) 將2去苄基化，以形成3 ; c) 將3與芊基画化物烷化，以形成10 ; d) 將10去質子化，接著加入溴化劑，以形成11 ; e) 溴化11以胺置換，以形成12 ;及 f) 裂解12之矽烷醚，以形成表II之化合物號114(13)。表II中化合物號160(1 8)之合立

本畝張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（67 )

18 實驗程序：表II之化合物號160(18) 在16(150毫克，0.579毫莫耳）中，在氮氣下加入二甲基曱醯胺（3毫升）、6-氣向曰葵基氯（142毫克，0.694毫莫耳）及碳酸鉀（120毫克，0.86 8毫莫耳）。反應混合液在室溫下攪拌137小時，然後以乙酸乙酯稀釋及以水清洗數次。有機混合液在硫酸鎂中脱水、過濾及在眞空下濃縮。經 PTLC(1/1乙酸乙酯/己烷）純化生成17(84.1毫克，34%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 6.89 (s, 1Η), 6.09 (s, 1H)3 5.95 (s，2H)，5·59 (s，2H)，3.60 (s，3H)，3.38 (s，3H) 〇 HRMS: Cl5H12BrClN404 (M+H)理論値：426.9809。實驗値：426.9802 〇在17(72.0毫克，0.169毫莫耳）中，加入環己胺（86.7毫克，0.883毫莫耳）、二異丙基乙基胺（0.8毫升）及1-甲基-2-吡咯啶酮（0.8毫升）。反應混合液在密封管中熱至160°C下 Π小時，然後冷至室溫。加入水，然後混合液以乙酸乙酯萃取及以水清洗數次^有機混合液在硫酸鎂中脱水、過濾及在眞空下濃縮。經PTLC( 1/1乙酸乙酯/己烷）純化生成表. II之化合物號160(18)(50.9毫克，68·%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13)： δ 6.84 (s, 1H), 6.815 (s, 1H), 5.96 (s，2H)，5.33 (s，2H)，4.42 (d，1H，J = 7·2 Hz)，3.68- -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（68 ) 3·79 (m，1H)，3·53 (s，3H)，3.40 (s，3H)，1.94-2.05 (m，2H)， (m，3H)，1.25-1.42 (m，2H)，1.UM.22 (m，3H)。 HRMS: C21H24C1N504 (M+H)理論値：444.2400。實驗値：444.2394 〇表II中化合物號160(1 8)之一般合成 a) 將16與芊基自化物烷化，以形成ρ ;及 b) 溴化17以胺置換，以形成表Π中之化合物號160(18)。於是，本發明包括一種製備具式⑴之化合物之方法，包括： (i) 將具式（ΠΙ)之化合物與烷基鹵化物，在鹼存在下反應，以形成具式（IV)之化合物：〇

CH2Ph N /> 一 N •燒基函4匕物鹼

(IV) (a) R1爲氫原子或c!」5院基，分支或直鏈、有或無一或多個取代基’ Cru缔基，分支或直鏈、有或無一或多個取代基；5炔基，分支或直鏈、有或無一或多個取代基；Cru環燒基，有或無一或多個取代基；芳基烷基，有或無一或多個取代奉；芳基，有或無一或多/ 個取代基；雜芳基，有或無一或多個取代基；_〇R5、 -COOR5、-C(0)R5 或-C(0)N(R5)2 ,其中 R5 爲氫原子或 -71 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1241301 A7

k基，：支或直鏈、有或無-或多個取代基； ()L爲R或保護形式之r2 ;及 (c) Ph爲苯基； (11)將具式（IV)之化合物去芊基化，及然後與烷基函化物XCH#3烷化，以形成具式（v)之化合物：

化 1 1 1 - - j 2·烷化（xch2r3) (iv)

装其中， X爲卣素原子（例如氣或溴原子）及 3 -ί* 訂

R爲芳基’有或無一或多個取代基；雜芳基，有或典一或多個取代基；或雜環基，具有自1至3個雜原子’融合至5或6員芳基環，有或無一或多取代基；其限制條件係R3不爲以-Y-芳基在其對位置上取代之芳基，其中γ爲碳-碳單鍵、-CO-、-〇-、-s-、 -n(r21)'、·0〇Ν(Ι122)-、-N(R22)CO-、-〇CH2·、-CH2〇，、

-SCH2-、-CH2S-、-NHC(R23)(R24)-、_NR23S〇2-、 -S02NR2、、-c(R23)(R24)NH-、-CH=CH-、-CF = CF-、， -CH=CF-、-CF = CH-、-CH2CH2-、-CF2CF2-、 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) X -CH—CH—

.CH 2 ：C：

ORI •CH 25 OCOR26I —CH—— 27 R N=c 或

29 R 〇/ P、 2 R :c 其中， R21爲氫原子或-CO(Ci.4：f完基）、C1-6：t完基、締丙基、（：3.6環烷基、苯基或芊基； R22爲氫原子或Ci.6烷基； R23爲氫原子或Cle5烷基、芳基或-CH2-芳基； R24爲氫原子或CN4烷基； R25爲氫原子或Cw燒基、Cw全氟燒基、C3.6環燒基、苯基或芊基； R20爲氫原子或Cle6烷基、C3e6環烷基、苯基或苄基； R27爲-NR23R24、-OR24、-NHC〇NH2、-NHCSNH2、

及 R28和R29彼此獨立，各爲CN4烷基、或R28和R29彼 -73- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 A7 B7 五、發明説明（71 此在一起爲-(CH2)q-基，其中q爲2或3 ; 其中，R21至R29係視情況以上界定一或多個取代基之任何基取代；及 (iii)將具式（V)之化合物去質子化及然後鹵化，以形成具式（VI)之化合物：〇 ch2r3

N 去質子化 2· 鹵化

〇 CHoR3 ·· I N /)—Hal n^n (V) (VI) 其中，

Hal爲鹵素原子；以 (iv)將具式（VI)之化合物與具式r4Nh2之胺反應形成具式（VII)之化合物：

(VI) (VII) 其中， R4爲C：3·!5環烷基，有或無一或多個取代基；iI 環晞基’有或無一或多個取代基；或3至丨5員之雜環烷基，有或無一或多個取代基；及 ^ 74 - 張尺度適用中S S家料(CNS) A4規格(210X297公爱) -- 1241301 A7 B7 五、發明説明（π ) ⑺當L爲保護形式之R2時，在具式（νπ)之化合物上除去L之保護部分，以形成具式⑴之化合物··

CH2R3 hN N Y 0) 其中， R係相同於上界定Ri者，其限制條件係至少Ri和 R2之一不爲氫原子；其中，一或多個取代基係相同於上界定式⑴之一或多個取代基者。上可接受的劑量形式本發明化合物可由多種途徑施至人類或其他哺乳類，包括口服劑量形式及注射（靜脈内、肌肉内、腹膜内、皮下及類似部位）。含有本發明化合物之多種其他劑量形式可易由熟請此技藝者調配，採用如下界定之合適醫藥賦形劑。爲著病患順從性之考量，口服劑量形式通常爲最佳的。全身性傳送率可由熟諳此技藝者滿意地控制，由操作以下之任何一或多項： (a) 適當的活性組份； (b) 在醫藥上可接受的賦形劑，·只要變異法不干擾選定特別活性組份之活性； -75- 本紙張尺度㈣t s s家標準(CNsr^^：(21〇 χ 297公爱) 1241301 A7 _ B7 ------ - ____ ___ . 五、發明説明（73 ) (C)賦形劑的類型，及共存賦形劑想要的厚度與穿透性 (膨化性質）； (d) 賦形劑之時間依賴條件； (e) 粒化活性組份之粒度；及 (f) 賦形劑之pH-依賴條件。在醫藥上可接受的賦形劑包括香味劑、醫藥級染劑或色素、溶劑、共溶劑、緩衝系統、界面活性劑、防腐劑、甜味劑、黏稠劑、填充劑、潤滑劑、滑動劑、分解劑、結合劑及樹脂。傳統香味劑可使用，如該等述於萊明頓氏醫藥科學者， 18版，馬克出版公司，128 8-1300頁（1990)，其在此以其全體併入供參考。本發明之醫藥組合物通常含有自約〇至2〇/0 香味劑。傳統染劑和/或色素亦可使用，如該等述於醫藥賦形劑手册者，由美國醫藥協會及英國醫藥學會，81 ·90頁（1986)，其在此以其全體併入供參考。本發明之醫藥組合物通常含有自約0至2%染劑和/或色素。本發明之醫藥組合物通常含有自約0.1至99.9%溶劑。較佳的溶劑爲水。較佳的共溶劑包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇及類似物。本發明之醫藥組合物可包括自約〇至 50%共溶劑。較佳的緩衝系統包括乙酸、硼酸、碳酸、嗔酸、破j白酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、甘油酸、葡萄糖酸、戊二酸和越胺酸，及其鈉、却和按鹽。特別佳的 -76- 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1241301

緩：劑爲磷酸、酒石酸、檸檬酸和乙酸及其鹽。本發明之醫藥組合物通常含有自約〇至5%緩衝劑。取較佳的ί面活性劑包括聚乙二醇去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇單烷基醚、蔗糖單酯及羊毛脂酯和醚、烷基硫酸鹽及如肪酸之鈉、鉀和銨鹽。本發明之醫藥組合物通常含有自約0至2%界面活性劑。較佳的防腐劑包括對羥基苯甲酸之烷基酯、鄰苯基酚笨甲酸和其鹽、硼酸和其鹽、山梨酸和其鹽、氯丁醇、苯甲醇、消毒水、苯基汞乙酸鹽和硝酸鹽、硝基消毒水、氣化燒基按、氯化絲蠟基吡錠、對胺基苯甲酸甲酯及對胺基笨甲酸丙酯。特別佳的防腐劑爲苯甲酸鹽、氣化鯨蠟基吡錠、對胺基苯甲酸甲酯及對胺基苯甲酸丙酯。本發明之醫藥組合物通常含有自約〇至2%防腐劑。較佳的甜味劑包括蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨醇、甘露糖醇及阿斯巴甜。特別佳的甜味劑爲蔗糖及糖精。本發明之醫藥組合物通常包括自約〇至5%甜味劑。較佳的黏度劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基-甲基纖維素、經丙基纖維素、褐蕩酸納、碳馬 (carbomer)、聚乙晞基吡咯啶酮、阿拉伯膠、關華豆膠、黃原膠及黃蓍膠。特別佳的黏度劑爲甲基纖維素、碳馬、黃原膠、關華豆膠、聚乙烯基吡咯啶酮、羧曱基纖維素鈉及矽酸鋁鎂。本發明之醫藥組舍物通常包括自約〇至5%黏; 度劑。較佳的填充劑包括乳糖、甘露糖醇、山梨醇、磷酸三鹼 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱） 1241301 A7 B7 五、發明説明（？5 每、鱗酸二檢鈣、可壓縮糖、澱粉、硫酸鈣、葡萄糖及微晶纖維素。本發明之醫藥組合物通常含有自約0至75%填充劑。幸又佳的潤滑劑/滑動劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。本發月之醫藥組合物通常包括自約0至7%，較佳地約1至5% 潤滑劑/滑動劑。幸乂佳的分解劑包括澱粉、澱粉乙醇酸鈉、交聚乙烯基吡 $咬嗣和交焦糖鈉及微晶纖維素。本發明之醫藥組合物通常包括自約〇至20%，較佳地約4至15%分解劑。的、^劑包括阿拉伯膠、黃着膠、輕丙基纖維素、 ^ ^ 明膠、聚乙缔基吨洛淀酮、經丙基纖維素、 ^基甲基纖維素、甲基纖維素、糖溶液如蔗糖和山梨醇及乙基纖維素。本發明之醫藥組合物通常包括自約〇至 12% ’較佳地約1至1〇%結合劑。，熟:練凋配師已知之附加劑可與本發明化合物合併，以創造早-劑量形式。可替代地，附加劑可以多劑量形式之部分分開地施至哺乳類。 ’ 爲著製備含有本發明化合物之醫藥組合物，惰性之醫藥 =接受的載劑可爲固體或液體的。固體形式製備物包括粉 2:錠劑、分散粒、膠囊、囊劑及栓劑。粉劑和錠劑可包 Π至95重量％活性組份。合適的固體栽劑在技藝中 :已=，例如碟酸錢、硬脂酸鎂、滑石'铸和乳糖。鉸; 囊劑及膠囊可作爲適合口服施用之固體劑量形 " 醫樂上可接文載劑的實例及製備不同纟且合物之方法 -78-

1241301 A7 ______B7_______ 五、發明説明（76 ) 可見於菜明頓氏醫藥科學，18版，馬克出版公司（1990)，其在此以其全體併入供參考。液體劑量形式包括溶液、懸浮液及乳化液。一般液體形式製備物包括水及水-丙二醇溶液供腸外注射，或添加甜味劑和渾濁劑供口服溶液、懸浮液及乳化液。液體形式製備物亦可包括鼻内施用之溶液。適合吸入之噴霧製備物包括溶液及粉末狀之固體，其可與在醫藥上可接受的載劑合併，如惰性之可壓縮氣體（例如氮氣）。亦包括的是固體形式製備物，其可緊接在使用前經轉換成液體形式製備物供口服或腸外施用。如此液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。本發明化合物亦可經皮傳送。經皮之組合物可爲乳液、洗條水、噴霧液和乳化液之形式及可包括在基質或貯藏沒之經皮貼片内，如傳統在技藝中爲此目的者。施用本發明化合物之較佳模式爲口服。較佳地，醫藥製備物係爲單位劑量形式。在如此形式中，製備物經次區分爲合適大小之單位劑量，含有適當活性成份量，例如達成想要目的之有效量。單位劑量製備物中之活性成份（化合物）量可自約〇〇1至 4,〇〇〇毫克變化或調整，較佳地自約0.02至1，〇〇〇毫克，更佳地自約〇·3至5〇〇毫克，及最佳―地自约〇〇4至ho毫克，被據特殊之應用。口服施用之典型建議每日劑量療法可自约 0.02至2，000笔克/天之範圍，以2至4區分之劑量。爲著方 -79- 1241301 A7 ____B7 五、發明説明（77 ) 便，總每日劑量可經區分及在一天中在需要時分批施用。典型地，本發明醫藥組合物將以每天自約丨至5次施用，或可替代地以連續灌注。如此施用可作爲慢性活性成份量可與載劑物質合併以產生單一劑量^式Y將根據治療之宿主及特殊之施用模式而變化。典型之製備物將含有自約5至95%活性化合物（w/w)。較佳地，如此製備物將含有自约2 0至8 0重量％活性化合物。與本發明化合物聯結採用之醫藥上可接受載劑在足以提供粒度予劑量相關性之濃度下使用。在醫藥上可接受的載劑，在總量上可包括本發明醫藥組合物之自約❶丨至朽9% 重，較佳地自約20至80%重。在改進病患病狀時，本發明化合物、組合物或合併物之維持劑量可在需要時施用。其後，劑量或施用頻度或兩者可以症狀爲函數而降低至持續改進病狀之 + 輕至想要量時，治療應停止。病患，然而，在二正= 病症狀再發時需要間歇治療。任何特殊病患之特定劑量及治療法可變化及將依賴多種因子，包括採用之特定化合物活性、病患之年齡、體重、一般健康狀態、性別和飲食、施用時間、排出率、特定藥物組合、要治療症狀之嚴重性和過程、病患對要治療症狀之態度及治療醫師之判斷。對特殊情形而決定之適當劑量療法係在技藝範疇内。施用本疹明化合物或其醫藥上可接：受鹽之量及頻度可根據隨診醫師之判斷而調節，基於上引之因子。正如熟諳此技藝者應瞭解，也許會需要更低或更

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高於該等上引之劑量。例如，常見的例爲上 ^ 馬通*劑量値係基於病患之體重。例如，母天約〇.〇丨至1〇〇合本古土 / \ 叫笔克’公斤體重間，較佳地每天約0.5 至7^¾克/么斤體重間去扣、> , 1 及更佳地每天約1至50毫克/公斤體重間i在此所述本發 +妒& ’ > 货月化合物、組合物及其鹽之劑量値係在醫療上有用於治疼客 ^ ^ 聚多種生物障礙，特別地男性和女性性 5月匕不足。兩個不同f 、』T重的病患間，較高劑量將用於較重病患，而其他方面則相同。本發明化合物作上 “瞭_以提供有效治療（男性）勃起官能不足匕括在用時〈合理開始時間及施用後之合理持續時門例*在冶療勃起官能不足中，本發明化合物之劑量可在f生作用進仃則约丨小時服用。特殊的劑量將在其施用㈣分鐘内作用。理想的劑量將在其施用約15分鐘内影響，丙〜。然而食物、飲食、預存在狀態、酒精和其他全身性狀態會延長在本發明藥物施用後其作用之時間延遲，當然地與性刺激組合之最適劑量將造成在合理藥物治療。 I円〈有效本發明化合物可以未溶劑溶合以及溶劑溶合形式存在，包括水合形式。通常’與在醫藥上可接受的溶劑如水、乙醇及類似物之溶劑溶合形式係相當於爲著本發明溶劑溶合形式。足禾本發明化合物可與有機和無機—酸形成在醫藥上可接受的；鹽。鹽形成之合適酸實例爲鹽酸、·硫酸、磷醢、a 、讲於 7G酸、檸檬紅、丙二酸、柳酸、蘋果酸、延胡索酸、琥珀酸、抗壞 -81 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) ---- 1241301 A7 _____ _B7 五、發明説明（79 ) 血酸、馬來酸、甲磺酸及熟諳此技藝者熟知之其他礦酸和羧酸。鹽類由游離鹼形式與足夠量之想要酸接觸，以傳統万式產生鹽而製備。游離驗形式可由鹽與合適之稀驗水溶液處理而再生，如稀水性氫氧化鈉、碳酸鉀、氨或碳酸氫鈉。、游離鹼形式在一些物理性質上可多少不同於其個別鹽形式’如在極性溶劑之溶解度，但鹽類多少相當於爲著本發明目的之其個別游離鹼形式。本發月包括具式⑴或（H)之化合物，製備本發明化合物之万法，自至少一種本發明化合物和至少一種在醫藥上可接爻 < 載劑製備醫藥組合物之方法，及使用一或多種本發明化合物以治療多種障礙、症狀和疾病之方法。本發明化合物和其在醫藥上可接受的鹽及中性組合物可，、在醫藥上可接受的載劑調配在一起。生成之組合物可施用至哺乳類體内，#男性或女性，以治療多種障礙、症狀和疾病之方法。例如，本發明化合物及組合物可用以治療尿生殖益系統足疾病，特定地男性勃起官能不足（例如陽萎）及女性性官能不足。男性勃起官能不足可界定爲男性不足以獲得和/或持續勃起而與其伴侶性交。在治療勃起 &把不足中，當然地，本發明式⑴和（π)之pDE ν抑制劑爲 β利的醫療劑，因爲其在人體内升高cGMp量。此作用促進海綿體平滑肌鬆弛，其在此提供增加的血流及造成勃起。此使得本發明化合物特別有用於治療陽萎及由CGMP, 量所影響之其他類型疾病。於是，本發明之另一方面爲在需要如此治療之哺乳類中 * 82 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1241301 A7 B7

治療勃起官能不足之方法， ⑴和（II)之化合物或其一

二灼w，然而，在服用威而鋼㊣時會經歷不想要的副作用=如，使用威而鋼®對規律或間歇使用有機硝酸鹽的病患是禁忌的。醫師桌上參考書⑧，55版，253心37頁 (2001)。威而鋼®與硝酸鹽之合併會造成低血壓事件或忽然降低血壓至危險量，其會造成心臟病發作。同1。於是，有著心f病狀之男性，其需要使用硝酸鹽藥物，不應使用威而鋼。同上。亦經報導，威而鋼⑧會導致視覺副作用，由賦予病患顏色辨別不清（藍/綠），導致「藍暈」光視覺改 Γ ’包括施至哺乳類，至少一種具種醫藥組合物，以足以改善和/或 C症狀之量，足夠使該顆藥丸以治療陽萎，威而鋼⑧今曰爲最療生理所致之勃起官能不足（「ED」）。變。同上。此副作用假定地係因爲抑制PDE VI同功酶（見於視網膜）。同上。本發明化合物的優點係其可在與其他類型PDe同功酶，如PDE VI同功酶比較下，特定地選擇Pde v同功酶。當然地’此增加的選擇性將改善與使用威而鋼®有關的副作用。特別地，本發明化合物之高度選擇性應降低，及甚至可防止「藍暈」光視覺改變之發生。當然地，抑制PDE V 同功酶（見於陰莖）對PDE VI同攻酶（見於視網膜）之增加的' 同功酶選擇性負貴除去「藍暈」視-覺副作用。再者，代表性之本發明化合物不有害地與硝酸鹽藥療在本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉 1241301 A7 _______®7 五、發明説明（81 ) =以中反應。當然地，相同缺少有害的交互作用將應用至 =部哺礼類，包括人類中之全部本發明化合物。與硝酸鹽藥療之有害反應會是危險及致命的。有害反應包括任何反應其會使身體生理功能受害或者是降低。更特定地，在病患的組合療法例中，包括施至病患，與pDE v抑制劑組合足硝酸鹽供給劑，有害的硝酸鹽反應應爲一種，其中病患血壓顯著下降低於任一劑單獨施用者。此特徵開啓一種對許多病患治療勃起官能不足之方法，其病患爻苦於勃起官能不足及以硝酸鹽供給藥療治療之心姐官或其他疾病。受苦於2或多個不同營養品之病患，其需要二疋（或多重）治療，會生出一或兩種營養品，或其後發展出一或兩種營養品，因爲基因或一些其他類型的傷害或疾病’如神經傷害、脊椎傷害、糖尿病及類似疾病。於疋’本發明之另一方面在治療受苦於以下兩者之病患：勃起盲能不足及（2)至少一種可以硝酸鹽供者藥療治療的病狀’本發明治療包括一種組合療法，包括施至哺乳類，至少一種本發明化合物或其醫藥組合物，及至少一種硝酸鹽供給化合物或其醫藥組合物。受苦於勃起官能不足及需求确酸鹽供给藥療之病患可依序、一起和/或同時治療兩種病狀。組合療法可以任何形式，較佳地口服或貼片劑量分開使用’或可經調配在一起而爲單一之組合劑量。本發明化合物可單獨採用或與其他劑組合，特別地其他’ 類型的PDE抑制劑（特別地CGMP PDE V抑制劑）、類前列腺素、a-腎上腺素能受體、多巴胺受體激動劑、黑皮質素受 -84- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1241301 A7 B7 五、發明説明（82 ) 體激動劑、内皮素受體拮抗劑、内皮素轉化酵素抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、血管緊縮素轉化酵素抑制劑、中性金屬内肽酶抑制劑、腎活素抑制劑、血清素5-HT2c受體激動劑、傷害素受體激動劑、普羅蘭激酶抑制劑、鉀通道調節劑及多藥物抗性蛋白質5之抑制劑。可與本發明化合物一起組合使用之醫療劑實例係以下： PDE V抑制劑，如夕登那非檸檬酸鹽（威而鋼®，pfizer，康乃迪克州，美國）、（乏登那非TM)VardenafilTM(貝爾，德國）及IC-351(CialisTM，利理-ICOS，華盛頓及印第安那，美國）；類前列腺素，如類前列腺素Ei ; a-腎上腺素能受體，如苯托胺甲磺酸鹽；多巴胺受體激動劑，如阿朴嗎啡；血管緊縮素Π拮抗劑，如洛沙塔（losartan)、爾貝沙塔 (irbesartan)、瓦沙塔（valsartan)和坎地沙塔（candesartan); 及ETA拮抗劑，如玻山塔（bosentan)和ABT-627。當然地，其他組合物可進行，而保持在本發明之範疇内。雖然一或多種本發明化合物可用於單療法之應用，以治療勃起官能不足，其亦可用於組合療法，其中本發明化合物與一或多種其他醫藥化合物組合，其係有用於治療勃起官能不足和/或其他類型之障礙、症狀及疾病。如上討論，因爲其cGMP-PDE V抑制活性，本發明化合物係有用於治療尿生殖器障礙，特別地男性和女性性官能不足。其他生理障礙、症狀及疾病亦可自cGMP-PDE 乂抑' -— 制受益。更特定地，本發明化合物、其鹽及衍生物可用以治療心血管和腦血管疾病、狹心症、高血壓、血管造成後 -85- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301

之再狹隘、動脈内膜切除、移植模導入、周圍血管疾病、腦中風、呼吸道障礙，如可逆氣道阻4、慢性氣喘和管炎、與特異體質有關之過敏性障礙，如蓴麻療、渴疼和鼻炎、肺高血壓、局部心缺血疾病、受損葡萄糖耐性：糖尿病和有關併發症、胰島素抗性症候群、高血糖少: 胞卵巢歧群、腎絲球症、腎功能不管間2 病、自免疫疾病、青光眼、腸動性障礙、惡病質及癌=。本發明之另一方面在提供一種套組，包括在單一L裝中之分開容器，纟中本發明醫藥化合物、組合物和/或其鹽係與在醫藥上可接受的載劑組合，以治療障礙、症狀及疾病’其中cGMP-PDE V抑制扮演著角色。當然地，其他組合物可進行，而保持在本發明之範疇内。雖然一或多種本發明化合物可用於單療法之應用，以治療勃起官能不足，其亦可用於組合療法，其中本發明化合物與一或多種其他醫藥化合物組合，其係有用於治療勃起官能不足和/或其他類型之障礙、症狀及疾病。如上討論，因爲其cGMP-PDE V抑制活性，本發明化合物係有用於治療尿生殖器障礙，特別地男性和女性性官能不足。其他生理障礙、症狀及疾病亦可自cGMP_pde V抑制受益。更特定地，本發明化合物、其鹽及衍生物可用以治療心血管和腦血管疾病、狹心症、高血壓、血管造成後之再狹隘、動脈内膜切除、移植肩導入、周圍血管疾病、，腦中風、呼吸道障礙，如可逆氣道阻噻、慢性氣喘和支氣管炎、與特異體質有關之過敏性障礙，如蓴麻瘆、濕療和 •86- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

裝言r

線 1241301 A7 ------- B7_ 五、發明説明（84 ) 又肺冋血壓、局邵心缺血疾病、受損葡萄糖耐性、糖尿病和有關併發症、胰島素抗性症候群、高血糖症、多囊胞印巢f候群、腎絲球症、腎功能不足、腎炎、管間質疾病 '自尤疫疾病、青光眼、腸動性障礙、惡病質及癌症。本發明之另一方面在提供一種套組，包括在單一包裝中之分開容器，其中本發明醫藥化合物、組合物和/或其登係與在醫藥上可接受的載劑組合，以治療障礙、症狀及疾病，其中cGMP-PDE V抑制扮演著角色。以上况明不意在詳述本發明之全部修飾和變異法。熟諸此技藝者應瞭解變化可對上述之具體實施例製作，而不自本發明概念偏離。當然地，因此本發明不在限制上述之特殊具體實施例’但意在涵蓋在本發明精神與範疇内，以及由隨後申請專利範圍之語言所界定之修飾法。 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱）

Claims

1241^队23426號專利申請案 :t文f請專利範圍替換本(94年4月）申請專利範圍 1· 一種化合物，包括其前驅藥，該化合物具有式（I) 〇 ch2r3 孤/; (I) 其中， (a) R1和R2彼此獨立，各為Ci 6烷基，分支或直鏈，有或無一至三個分別選自齒素及Ο Η所組成之群組之取代基；或R1和R2之一者為氫原子，而Ri* R2之另一者係如上所界定； (b) R為芳基，或為具有i至3個選自氮、氧及硫之雜原子且稠合至_5員或6員芳環之雜環基，有或無一至三個分別選自齒素、〇 Η、c〗_ 6烧基及c丨_ 6烧氧基所組成之群組取代基，其限制條件係R3不為以_γ_芳基在其對位位置上取代之芳基，其中γ為碳-碳單鍵H 、-0-、-S-、-N(R21)- 一c〇n(r22)_、_n(r22)c〇、_ 0CH2 -CH2〇-、-scH2-、：CH2S-、-NHC(R23)(R24)- 、-NR23S02〜S〇2NRn_、，(r23)(r24)nh、_ch愁、暴CFCH=CF—,韻· 、_ CF2CF2-、 73612-940407.DOC 本紙張尺度適财國國家標罕(CNS) A4規格(210 X 297公|了 1241301 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Y -CH—CH-

OR25 I —CH—— OCOR26 NR r28〇 OR29 I II 或 \/ ，一CH- , -C-- -c- 其中， R21為氫原子或- CCKCm烧基）、Ci_6烧基、烯丙基、 C3_6環烷基、苯基或芊基； R22為氫原子或Cr_6烷基； R23為氫原子或Cy烷基、芳基或-CH2-芳基； R24為氫原子或Cw烷基； R25為氫原子或Ci_8烷基、Cw全氟烷基、C3_6環烷基、苯基或苄基； R26為氫原子或Ci_6烷基、C3_6環.烷基、苯基或苄基； R27為-NR23R24、-OR24、-NHCONH2、-NHCSNH2、

及 R28和R29彼此獨立，各為Ci_4烷基，或一起為-(CH2)q-基，其中q為2或3 ;及 (c) R4為C3_8環烷基，或為具有1至3個選自氮、氧及硫 73612-940407.DOC -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1241301 A8 B8 C8 ______ D8 六、申請專利^ 之雜原子且稠合至-5員或6員芳環之雜環基，有或無一至三個選自Ci 6烷基、單_、雙-及三-齒烷基、 C〗-6烷氧基、OH及鹵素所組成之群組之取代基； 2.如申請專利範圍第1項之化合物，丨中，Ri為曱基或乙基’有或無該一至三個取代基。 3·如申請專利範圍第i項之化合物，其中，R2為甲基、乙基、異丁基或羥基乙基，有或無該一至三個取代基。 4·如申明專利範圍第i項之化合物，其中，r3為羥基芳基或匸！·6烷氧基芳基，有或無該一至三個取代基。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中，R3之經基芳基或C ! _ ^烷氧基芳基係以至少一個鹵素原子在芳基環上取 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，“為hi環烷基，有或無該一至三個取代基。 7·如申請專利範圍第6項之化合物·，其中，R4為環己基或經基環戊基，.有或無該一至三個取代基。 8·如申請專利範圍第！項之化合物，其中，Rl為甲基或乙基’ R2為曱基、乙基或經基乙基，R3為3_氣I羥基苯基、3->臭-4-羥基苯基、3-氯_4_甲氧基苯基或3、溴甲氧基苯基，及R4為環己基或四氫哌喃基。 9·如申請專利範圍第i項之化合物，其中，Rl為c 1 &烧基’有或無該一至三個取代基’ R2為C i 烷基，有或無該一至三個取代基，R3為4-羥基笨基、弘氣|經基苯基、3 -漠-4 -經基本基、4-甲氧基苯基、3 -氣-4-甲氧基苯 73612-940407.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1241301 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基或3-溴-4-甲氧基苯基。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其為：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1241301 六、申請專利範圍 A BCD

或

11.如申請專利範·圍第1項之化合物，其為：

γ^〇Η Ν />—ΝΗ N t) 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其為·· 73612-940407.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241301 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍

13.如申請專利範圍第1項之化合物，其為：

M·如申請專利範圍第1項之化合物，.其為：

15·如申請專利範圍第1項之化合物，其為： 73612-940407.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1241301 六、申請專利範圍

16.如申請專利範圍第1項之化合物，其為：

17.如申請專利範圍第1項之化合物，其為：

18·如申請專利範圍第1項之化合物，其具有至多5毫微莫耳 73612-940407.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1241301 A8 B8 C8

浪度之範圍内之PDE v IC5〇。 19·如申請專利範圍第1項之化合物，其具有大於140之PDE VI IC5〇/ PDE v IC50之比值。士申明專利範圍第1項之化合物，其具有至多5亳微莫耳濃度之範圍内之PDEVIC5〇及大於14〇2PDEviic / pde V ic50之比值。 0 2L如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R4為：

X 其中， R1、R2和R3彼此獨立，各如同於上式⑴之化合物中所定義者； R9為氫原子； R和R為在環相同或不同；g炭原子上之取代基，及彼此獨立，各為： (a)羥基； (b) Ck烧氧基，有或無一至三個鹵素； m和η彼此獨立，各為自1至3;及 X為化學相容基’其為- C(R1GRU)-、-s(0)y、-〇 -N(R6())-，其中： 73612-940407.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1241301 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 R和R1 1彼此獨立，各相同如上界定者； y為自〇至2 ;及 R6G為氫原子或視情況取代之Cw烷基、c3_8環烷基、芳基、COR61、S02R61、COOR61 或 S02NR61R62 基，其中： r61為氫原子或視情況取代之Cl_8烷基或c3_8環烷基；及 r62為氫原子或視情況取代之Cw烷基或c3-8環燒基；及其中R61和R62為相同或不同的烷基，其視情況連結在一起形成雜環狀環系統；其中’視情況之取代基係祖同於上界定式⑴之一或多個取代基者。 ’ 22·如申請專利範圍第21項之化合物，其中，r3為視情況取代之經基芳基、或Cl6烧氧基芳基，其中視情況之取代基係如同上述.式⑴之一至三個取代基者。 23·如申請專利範圍第21項之化合物，其中，R9為氫原子。 24·如申請專利範圍第21項之化合物，其中，r1〇和Rii之一為氫原子，及R1G和R11之另一為氫原子或羥基。 25. —種在病患中用於治療生理障礙、症狀或疾病之醫藥組合物，包括有效量之如申請專利範圍第丨項之化合物，與其在醫藥上可接受的載劑、佐劑或稀釋劑一起Y其中生理障礙、症狀或疾病為尿生殖器、心血管、腦A管、周圍血管症、狹心症、高血壓、血管造成後之再狹隘、 73612-940407.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1241301 A8 B8

二:=切除、移植模導入、腦中風、呼吸道、與特異過敏症、、肺高血壓、局部心缺血疾病、受損，二糖尿病和有關併發症、胰島素抗性症候 % 多囊㈣巢症候群、腎絲球症、腎功能 =癌：炎、管間質、自免疫、青光眼、腸動性、惡病之醫藥組合物，其中生理障礙為 26·如申請專利範圍第25項尿生殖器障礙。 27·如申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中尿礙為勃起官能不足。 ^ 4 2δ· 一種在需要治療之病患中用於升高…乂卩量之醫藥組合物’包括有效量之如申請專利範圍第丨項之化合物，與其在醫藥上可接受的載劑、佐劑或稀釋劑一起。〃 •種在而要治療之病患中用於治療勃起官能不足之醫藥組合物，包括有效量之如申請專利範圍第丨項之化合物，與其在醫.藥上可接受的載劑、佐劑或稀釋劑一起。讥如申請專利範圍第29項之醫藥組合物，其中病患已經、正在和/或將以硝酸鹽供給之醫藥組合物治療。 3L種在需要治療之病患中用於治療勃起官能不足之醫藥組合物，包括有效量之至少一種如申請專利範圍第21項之化a物，與其在醫藥上可接党的載劑、佐劑或稀釋劑一起。 32·如申請專利範圍第31項之醫藥組合物，其中病患已經正在和/或將以硝酸鹽供給之醫藥組合物治療。 -10- 73612-940407.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8

1241301 33,種在需要治療之病患中用於治療勃起官能不足和，或另 -種症狀、疾病或障礙之醫藥組合物，包括有效量之少-種如申請專利範圍第i項之化合物，與其可接受的載劑、佐劑或稀釋劑，及至少一種選自一群以下組成之化合物—起：類前列腺素、α_腎上腺素能受體、多巴胺受體激動劑、黑皮質素受體激動劑、受體拮抗劑、内皮素轉化酵素抑制劑、血管緊縮素^受體拮抗劑、血管緊縮素轉化酵素抑制劑、中性金屬^ 酶抑制劑、腎活素抑制劑、血清素5-HT2c受體激動劑、傷害：受體激動劑、普羅蘭激酶抑制劑、鉀通道調節劑及多藥物抗性蛋白質5之抑制劑。 34·種如申凊專利範圍第i項之化合物用於製造在病患中用以:療生理障礙、症狀或疾病之藥劑之用途，其中該生理障礙、症狀或疾病為尿生殖器、心血管、腦血管、周圍血管症、狹心症、高血壓、血管造成後之再狹隘、動脈内膜切除.、移植模導入1中風、呼吸道、與特異體^有關之過敏症、肺高血壓、局部心缺血疾病了受損葡萄，耐性、糖.尿病和有關併發症、騰島素抗性症候群、高血糖症、多囊胞卵巢症候群、腎絲球症、腎功能不足、腎炎、管間質、自免疫、青光眼、腸動性、惡病匕質或癌症。 35·如申請專利範圍第34項之用途，其中該生理障礙為尿生殖器障礙。 36·如申請專利範圍第35項之用途，其中該尿生殖器障礙為 73612-940407.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

裝訂

-11- A8 B8 C8 D8

1241301 六、申請專利範圍勃起官能不足。 37· —種如申請專利範圍第1項之化合物用於製造在需要、Λ 療之病患中用以升高cGMP量之藥劑之用途。 38·· —種如申請專利範圍第1項之化合物用於製造在需要、、△ 療之病患中用以治療勃起官能不足之藥劑之用途。 39·如申請專利範圍第3 8項之用途，其中該病患已經、正在和/或將以供應硝酸鹽之醫藥組合物治療。 40· —種如申請專利範圍第2 1項之化合物用於製造在需要户療之病患中用以治療勃起官能不足之藥劑之用途。 41. 如申請專利範圍第4〇項之用途，其中該病患已經、正在和/或將以供應硝酸鹽之醫藥組合物治療。 42. 種在而要治療之病患中用於治療勃起官能不足和/或另一種症狀、疾病或障礙之套組，其包括至少一種如申請專利範圍第1項之化合物，及至少一種選自下列所組：之群組之化合物：類前列腺素、心腎上腺素能受體、多巴胺受體激動劑、黑皮質素受體激動劑、内皮素受體拮抗劑、内皮素轉化酵素抑制劑、血管緊縮素时體抬抗劑、血管緊縮素轉化酵素抑制劑、中性金屬内肽酶抑制劑、腎活素抑制劑、血清素ML受體激動劑、傷害素又體激動f音羅蘭激抑制劑、_通道調節劑及多藥物抗性蛋白質5之抑制劑。 μ 43. '種製備如申請專利筋ΙϊΙ楚1 Ts « a、，月寻扪靶圍弟1項所定義之式（I)化合物之方法，其包括： (i)將式（III)之化合物鱼惊其〇沉基_化物，在鹼存在下反 73612-940407.DOC -12- 。張尺度----- 1241301 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍應，以形成式（IV)之化合物

其中， (a) R1為氫原子或Ci_6烷基，分支或直鏈，有或無一至三個分別選自鹵素及Ο Η所組成之群組之取代基； (b) L為R2或保護形式之R2 ;及 (c) Ph為苯基； (ii)將式（IV)之化合物去苄基化，及然後與式 XCH2R3之烷基鹵化物烷化，以形成式（V)之化合物：〇 CH2Ph

1.去苄基化 2·燒化（xch2r3) R

(V) (IV) 其中， X為鹵素原子及 R3為芳基，或為具有1至3個選自氮、氧及硫之雜原子且稠合至-5員或6員芳環之雜環基，有或 -13- 73612-940407.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1241301 申請專利範圍無一至三個分別選自鹵素、OH、Ci_6烷基及Q 6烷氧基所組成之群組之取代基；及 (iii) 將式（V)之化合物去質子化及然後鹵化，以形成式（VI)之化合物：

0 CH〇R3

N ，去質子化鹵化

(V) (VI) 其中， Hal為鹵素原子； (iv)將式（VI)之化合物與式R4NH2之胺反應，以形成式（VII)之化合物： 0 ch2r3

/>HHal R4NH, (VI)

其中 R4為C3_8環烷基，或為具有1至3個選自氮、氧及硫之雜原子且稠合至-5員或6員芳環之雜環 -14- 73612-940407.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1241301 六、申請專利範圍基，有或無一至三個分別選自Cil烷基、單-、雙-、或三-鹵烷基、Ch6烷氧基、羥基及鹵素所組成之群組之取代基； (V)當L為保護形式之R2時，在式（VII)之化合物上除去L之保護部分，以形成式（I)之化合物：

(Ο 其中， R2係相同於上界定R1者，其限制條件係至少R1 和R2之一不為氫原子。 73612-940407.DOC -15- 本紙張尺度適，中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)