MXPA03002361A

MXPA03002361A - Inhibidores de xantina fosfodiesterasa v.

Info

Publication number: MXPA03002361A
Application number: MXPA03002361A
Authority: MX
Inventors: Samuel Chackalamannil
Original assignee: Schering Corp; Schering Corporation
Priority date: 2000-09-19
Filing date: 2001-09-17
Publication date: 2003-06-30
Also published as: PT1319003E; IL154839A0; AU9102201A; ATE433451T1; KR100610417B1; DE60138955D1; HK1056550A1; US20040229885A1; BR0113953A; CY1109329T1; NO20031238D0; US20020169174A1; DK1319003T3; KR20030036800A; ECSP034519A; US7268141B2; SI1319003T1; ES2326956T3; NO328753B1; RU2302420C2

Abstract

Un inhibidor de xantina fosfodiesterasa V que tiene la fórmula (I), en donde R4 es un grupo cicloalquilo de C3-15, con o sin uno o más sustituyentes, grupo cicloalquenilo de C3-15, con o sin uno o más sustituyentes;útil para tratar disfunción (eréctil) masculina y sexual femenina y otros desórdenes fisiológicos;un compuesto representativo de la invención es la fórmula (I

Description

INHIBIDORES DE XANTINA FOSFODIESTERASA V ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a inhibidores policíclicos nucleotídicos de xantina fosfodiesterasa V.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA Los compuestos inhibidores de fosfodiesterasa ("PDE") V han sido descritos por Kenneth J. Murray in Phosphodiesterase VA inhibitors, DN & P6(3). pp. 150-156 (Abril, 1993), que se incorpora aquí como referencia en su totalidad, como poseedores de potencial valor terapéutico para una variedad de desórdenes fisiológicos. Un compuesto descrito en el artículo de Murray es MIMAX, un inhibidor policíclico de xantina PDE V sustituido en su posición 8 con un grupo -NHCH3. La patente Norteamericana N° 5.409.934, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad, describe una serie de inhibidores de xantina PDE V que están sustituidos en la posición 8 con, entre otras posibilidades, uno de los siguientes grupos: -N02, -NRsRl o -NR6S02R5, donde Rs y ñ independientemente uno del otro, son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o R8 y R1, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos, forman un grupo ftalimido, R5 es un grupo alquilo o arilo, y R6 es un átomo de hidrógeno o -S02R7, donde R7 es un grupo alquilo o arilo. La patente Norteamericana N° 5.470.579, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad, describe un inhibidor de xantina PDE V que tiene un grupo sustituido o no sustituido -NH2 en la posición 8, por ejemplo -NHR, donde R es un grupo alquilo Ci-CQ. La WO 93/23401 , que se Incorpora aquí como referencia en su totalidad describe inhibidores de xantina PDE V que están sustituidos en la posición 8 con -NH(CH2)2CH(CH2OR )2. La WO 92/05176, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad, describe inhibidores de 8-acilaminoxantina PDE V que están sustituidos en la posición 8 con NHCOC6H5COOH. La WO 92/05175, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad describe inhibidores de 8-aminoxantina PDE V que están sustituidos en la posición 8 con -NH2 o -NHR, donde R es un grupo alquilo, arilalquilo o heterocíclico insaturado (por ejemplo, heteroarilo). Los inhibidores específicos PDE V han demostrado que son útiles para indicaciones específicas. Por ejemplo, el uso de inhibidores PDE V para tratar la impotencia ha tenido gran éxito comercial con la introducción de citrato de sildenafilo, mejor conocido como Viagra® (Pfizer, NY, NY). La química y uso de Viagra®, incluyendo su mecanismo de acción para tratar la disfunción eréctil, se describen en la patente Europea EP 0 702 555 B1 , que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Los inhibidores adicionales PDE V útiles para tratar la disfunción eréctil han sido descritos en la WO 99/2433, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. La disfunción eréctil es un problema de salud tratable y ampliamente reconocido, que afecta a más de treinta millones de hombres en los Estados Unidos, incluyendo uno de cada cuatro en una edad de más de 65 años. La disfunción eréctil ocurre cuando un hombre es consistentemente incapaz de sostener una erección suficiente para llevar a cabo una relación sexual. En el pasado, las razones psicológicas eran la explicación más común para la disfunción eréctil o se consideraba una parte natural del envejecimiento. Sin embargo, los investigadores admiten hoy en día que más del 70% de los casos de disfunción eréctil se deben a problemas físicos o módicos. Existen varios factores que pueden contribuir a la disfunción eréctil, que incluyen: • Pobre circulación de la sangre - ateroesclerosis o endurecimiento de las arterias, elevada presión sanguínea y colesterol alto. • Desórdenes neurológicos - esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parklnson. · Desequilibrios hormonales - diabetes, desórdenes de la tiroides y bajos niveles de testosterona. • Trauma - lesiones de la médula espinal, cirugía de próstata u otros traumas en el área pélvica.

• Prescripción y medicaciones no recetadas - medicaciones para la presión alta, antidepresivos y algunas combinaciones de drogas. • Hábitos de estilo de vida - fumar, abuso de alcohol y uso de drogas ilegales. La patente Norteamericana N° 5.939.419 y la patente Norteamericana N° 5.393.755, incorporadas ambas aquí como referencia en su totalidad, describen derivados policlclicos de guanina PDE V que son útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y pulmonares. Tal como se ha demostrado mediante la técnica representativa citada precedentemente, algunos inhibidores de xantina/guanlna PDE V han demostrado ser útiles para el tratamiento de desórdenes caridiovasculares y pulmonares, mientras que otros han demostrado ser útiles para tratar la impotencia. Además se ha demostrado que algunos inhibidores de xantlna PDE V pueden estar sustituidos en la posición 8 mediante una variedad de grupos que incluyen grupos nitro y grupos amino no sustituidos o sustituidos. Los grupos amino sustituidos incluyen heterociclos saturados, en los cuales el átomo de nitrógeno y sus sustituyentes conjuntamente forman un grupo heterocíclico insaturado (por ejemplo -NRxRy puede formar un heterociclo). Es un objeto de esta invención proveer un inhibidor policíclico de xantina PDE V que posee propiedades terapéuticas beneficiosas. Es otro objeto de la invención proveer un inhibidor policíclico de xantina PDE V que tiene propiedades farmacológicas especialmente útiles.

Es un objeto más de la invención proveer un inhibidor policiclico de xantina PDE V que tiene buena estabilidad metabóiica. Es otro objeto de la invención proveer un inhibidor policiclico de xantina PDE V que es eficaz para tratar una variedad de síntomas fisiológicos y enfermedades en las cuales la PDE V juega un rol. Es también un objeto de la invención proveer un inhibidor policiclico de xantina PDE V que es especialmente eficaz para tratar la disfunción eróctil con efectos secundarios mínimos. Estos y otros objetos de la invención resultarán aparentes a medida que progresa la descripción.

Definiciones v Uso de Términos Las siguientes definiciones y términos se usan aquí o son conocidas de cualquier otra manera por los expertos en la materia. Excepto si se indica lo contrario, las siguientes definiciones se aplican en toda la memoria y reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si se usa un término por sí mimo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" asi como también a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc. El término "químicamente-compatible", tal como se usa aquí, se refiere a un sustituyente o a una variable de estructura, a un procedimiento o similar que se selecciona para ser capaz de dar como resultado un compuesto estable. El término "sustituido" o la frase "con...uno o más sustituyentes", tal como se usa aquí, se refiere al reemplazo de uno o más átomos o radicales, usualmente átomos de hidrógeno, en una estructura determinada con un átomo o átomos o radical o radicales químicamente compatibles seleccionados de un grupo específico. En las situaciones en las cuales puede reemplazarse más de un átomo o radical con sustituyentes seleccionados del mismo grupo especificado, los sustituyentes pueden ser, a menos que se especifique lo contrario, iguales o diferentes en cada posición. Los radicales de los grupos especificados, tales como los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquiladlo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, independientemente de o conjuntamente entre sí, pueden ser sustituyentes para cualquier grupo sustituido, a menos que se sepa, conozca o manifieste o demuestre lo contrario. Sustituyentes representativos para los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados, a las porciones siguientes: alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialqullo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, mono-, di- y trihaloalquilo, mono-, di- y trihaloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, halo (por ejemplo -Cl y -Br), nitro, oximino, -COOR50, -COR50, -SO0-2 50, -SO2NR50R51 , NR52SO2R50, =C(R50R51), =N-OR50, =N-CN, -C(halo)2, =S, =O, -CON(R50R51), -OCOR50, -OCON(R50R51), -N(R 2)CO(R50), -N(R52)COOR50 y -N(R52)CON(R50R51), donde: R50, RS y R52 pueden estar independientemente seleccionados de los siguientes: un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C-i. e, cicloalquilo C3-e, heterocicloalquilo C4-e, heteroarilo y arilo de cadena recta o ramificada, con o sin sustituyentes. Cuando es permisible, R50 y R51 pueden estar unidos conjuntamente para formar un sistema de anillo carbocíclíco o heterocíclico. R50, R51 y R52 pueden incluir también: en las cuales R40 y R41 son independientemente uno del otro, cada uno un átomo de hidrógeno de cadena recta o ramificada, un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, arilo, imidazolilalquilo, ¡ndolilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono- di- o trihaloalcoxi, nitro, ciano, alcoxi, hidroxi, amino, fosfino, fosfato, alquilamino, dialquilamino, formilo, alquiltio, trialquilsililo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, oximino, -COOR50, -COR50, -SO0. 2R50, -SO2NR50R51, NR52S02R5°, -CON(R50R51), -OCON(R50R51), -N(R52)CO(R50), -N(R52)COOR50, -NfR^CONÍ ^R51) o -OCONR50, de cadena recta o ramificada, donde R , R y R son tal como se han definido anteriormente; R42 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, arilalquilo o acilo opcionalmente sustituido de cadena recta o ramificada; y R43 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituido; donde, los sustituyentes opcionales se definen tal como precedentemente para uno o más de los sutituyentes. Los sustituyentes preferidos en los grupos arilo y heteroarilo incluyen pero no están limitados a cualquiera de las porciones indicadas más arriba en la definición para R40 y R41. El término "heteroátomo", tal como se usa aquí, se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre, u oxígeno. Múltiples heteroátomos en el mismo grupo pueden ser iguales o diferentes. El término "hidrocarburo" tal como se usa aquí, se refiere a un compuesto radical que consiste en únicamente átomos de carbono e hidrógsno, que incluyen hidrocarburos alifáticos, aromáticos, normales, saturados e insaturados. El término "alquilo", tal como se usa aquí, se refiere a una cadena hidrocarbonada recta o ramificada, no sustituida o sustituida, (es decir, que comprende átomos de carbono e hidrógeno unidos entre sí), que tienen, preferiblemente, de uno a veinticuatro átomos de carbono, más preferiblemente, de uno a doce átomos de carbono, y más preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono. El término "cicloalquilo" o "cicloalcano", tal como se usa aquí, se refiere a un anillo carbocíclico no aromático, estable, saturado, no sustituido o sustituido que tiene preferiblemente, de tres a quince átomos de carbono, más preferiblemente de tres a ocho átomos de carbono. El radical de anillo de carbono está saturado y puede estar fusionado, por ejemplo, puede estar benzofusionado con de uno a tres anillos cicloalquilo, aromáticos, heterocíclicos, o heteroaromáticos. El cicloalquilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono endoclclico que provee como resultado una estructura estable. Los carbociclos preferidos tienen de cinco a seis carbonos. Ejemplos de radicales carbociclos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. El término "alquenilo", tal como se usa aquí se refiere a una cadena hidrocarbonada no sustituida o sustituida, insaturada, recta o ramificada, que tiene por lo menos un doble enlace presente y, preferiblemente, de dos a quince átomos de carbono, más preferiblemente de dos a doce átomos de carbono. El término "cicloalquenilo", tal como se usa aquí, se refiere a un anillo carbocíclico no sustituido o sustituido, insaturado que tiene por lo menos un doble enlace presente y, preferiblemente, de tres a quince átomos de carbono, más preferiblemente de cinco a ocho átomos de carbono. Un grupo cicloalquenilo es un grupo carbocíclico insaturado. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo. El término "alquinilo", tal como se usa aquí, se refiere a una cadena hidrocarbonada no sustituida o sustituida, insaturada, recta o ramificada, que tiene por lo menos un triple enlace presente y preferiblemente de dos a doce átomos de carbono, más preferiblemente, dos a diez átomos de carbono. El término "bicicloalquilo", tal como se usa aquí, representa un anillo carbocíclico linealmente saturado, fusionado o puenteado que tiene preferiblemente de 5 a 12 átomos de carbono. El término "arilo", tal como se usa aquí, significa un sistema de anillo carbocíclico, aromático, mono- o bicíclico sustituido o no sustituido que tiene de uno a dos anillos aromáticos. La porción arilo generalmente tendrá de 6 a 14 átomos de carbono estando todos los átomos de carbono sustituibles disponibles de la porción arilo, destinados como posibles puntos de adhesión. Ejemplos representativos incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Si se desea, la porción carbocíclica puede estar sustituida con desde uno a cinco, preferiblemente de una a tres porciones, tales como mono- hasta pentahalo, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino y similares. El término "heteroarilo", tal como se usa aquí, se refiere a un sistema de anillo mono- o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos y por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático. Los grupos heteroarilo (incluyendo los grupos heteroarilo bicíclicos), pueden estar no sustituidos o sustituidos con una pluralidad de sustituyentes, preferiblemente, uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente, uno, dos o tres sustituyentes (por ejemplo mono- hasta pentahalo, alquilo, trifluormetilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxl, amino, monoalquilamino, dialquilamino y similares). Típicamente, un grupo heteroarilo representa un grupo cíclico de cinco o seis átomos, o un grupo bicíclico de nueve o diez átomos, uno de los cuales por lo menos es carbono, y tiene por lo menos un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, que interrumpe un anillo carbocfclico que tiene una cantidad suficiente de electrones ?/'(p) para proporcionarle carácter aromático. Grupos heteroarilo (heteroaromáticos) representativos son los grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, 1 ,3,5-triazinilo e indolilo. El término "arilalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a una porción alquilo sustituida con un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Grupos arilalquilo representativos incluyen un grupo bencilo y sistemas bicíclicos fusionados que contienen un grupo arilo. El término "alquilarilo", tal como se usa aquí, se refiere a una porción arilo o heteroarilo sustituida con un grupo alquilo opcionalmente sustituido. Grupos alquilarilo representativos incluyen grupos tolilo y xililo ligados en o-, m- y p-, A menos que se indique, manifieste o se demuestre lo contrario, el punto de adhesión para un sustituyente término múltiple (los términos múltiples que están combinados para identificar una porción simple) a una estructura determinada, está a través del término final mencionado del término múltiple. Por ejemplo, un sustituyente "arilalquilo" se adhiere a una estructura objetivo a través de la porción "alquilo" del sustituyente. A la inversa, cuando el sustituyente es "alquilarilo", se adhiere a una estructura objetivo a través de la porción "arilo" del sustituyente. De manera similar, un sustituyente cicloalquilo se adhiere a un objetivo a través de la última porción "alquilo" del sustituyente (por ejemplo, Estructura-alquil-cicloalquilo). El término "heterocicloalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un sistema de anillo cíclico, saturado, no sustituido o sustituido que tiene de tres a quince miembros, preferiblemente de tres a ocho miembros, y que comprende átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo como parte del anillo. El término "anillo heterocíclico" o "heterociclo", tal como se usa aquí, se refiere a un anillo aromático saturado o insaturado, no sustituido o sustituido, constituido por átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los anillos monocíclicos contienen preferiblemente de tres a ocho átomos, más preferiblemente cinco a siete átomos. Los sistemas de anillos policíclicos consisten en dos anillos que contienen preferiblemente de seis a dieciséis átomos, más preferiblemente, diez a doce átomos. Los sistemas de anillo policíclicos que consisten en tres anillos contienen, preferiblemente, desde trece a diecisiete átomos, más preferiblemente, de catorce a quince átomos. Cada anillo heteroclclico tiene por lo menos un heteroátomo. A menos que se indique lo contrario, los heteroátomos pueden estar independientemente seleccionados de lo siguiente: átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno. El término "anillo carbocíclico" o "carbociclo", tal como se usa aquí, se refiere a un anillo hidrocarbonado no sustituido o sustituido, saturado, insaturado o aromático (por ejemplo, arilo), a menos que identifique específicamente lo contrario. Los carbociclos pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los anillos monociclicos contienen preferiblemente de tres a ocho átomos, más preferiblemente de cinco a siete átomos. Los anillos policíclicos que tienen dos anillos contienen preferiblemente de seis a dieciséis átomos, más preferiblemente, diez a doce átomos, y aquellos que tienen tres anillos contienen preferiblemente desde trece a diecisiete átomos, más preferiblemente, catorce a quince átomos. El término "alcoxi", tal como se usa aquí, se refiere a un átomos de oxígeno unido a una cadena hidrocarbonada, tal como un grupo alquilo o alquenilo (por ejemplo -O-alquilo o -O-alquenilo). Los grupos alcoxi representativos incluyen grupos metoxi, etoxi, e isopropoxi. El término "hidroxialquilo", tal como se usa aquf, se refiere a una cadena hidrocarbonada substituida, preferiblemente a un grupo alquilo, que tiene por lo menos un sustituyente hidroxi (es decir, -OH). Pueden estar también presentes sustituyentes adicionales para el grupo alquilo. Entre los grupos hidroxialquilo representativos se incluyen grupos hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo. El término "carboxialquilo", tal como se usa aquí se refiere a una cadena hidrocarbonada substituida, preferiblemente un grupo alquilo substituido, que tiene un sustituyente carboxilo (por ejemplo, -COOH) y puede tener también sustituyentes adicionales (tales como uno de los sustituyentes representativos identificados más arriba para el término "substituido"). Los grupos carboxialquilo representativos incluyen grupos carboximetilo (-CH2C02H) y carboxietilo (-CH2CH2CO2H), y derivados de los mismos tales como los ésteres correspondientes. El término "aminoalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con una porción amino (por ejemplo, -alquiloNH2), tal como aminometilo. El término "alquilamino", tal como se usa aquí, significa una porción amino que tiene de uno a dos sustituyentes alquilo, (por ejemplo, -NH-alquilo), tales como dimetilamino. El término "alquenilamino", tal como se usa aquí, se refiere a una porción amino que tiene de uno a dos sustituyentes alquenilo, donde el átomo de nitrógeno del grupo amino no está unido al átomo de carbono formador de alqueno (por ejemplo, -NH-CH2-alquenilo), tal como dibutenilamino.

El término "arilamino", tal como se usa aquí, se refiere a una porción amino substituida con un grupo arilo (es decir, -NH-arilo). El término "alquilimino, tal como se usa aquí, se refiere a una porción imino que tiene un sustituyente alquenilo o dos sustituyentes alquilo (por ejemplo, -C=N-alquilo). El término "oximino", tal como se usa aquí, se refiere a compuestos que contienen el radical -C=N-OR69, donde R69 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo. El término "aroilo", tal como se usa aquí, se refiere al radical R-CO-; en el cual R es un grupo aromático. Aroilos representativos en benzoilo y naftoilo. El término "ariloxi", tal como se usa aquí, se refiere a un átomo de oxígeno que tiene un sustituyente arilo (por ejemplo, -O-arilo). El término "éster", tal como se usa aquí, se refiere a compuestos que contienen un ácido carboxílico substituido (por ejemplo, -COO-arilo). El término "acilo" o "carbonilo", tal como se usa aquí, se refiere a un doble enlace de carbono a oxígeno (por ejemplo, R-C(=0)-, que puede ser un radical de un ácido carboxílico que tiene la fórmula alquilo-CO-, arilo-CO-, arilalquilo-CO-, cicloalquilo-CO-, alquilcicloalquilo-CO- o heteroarilo-CO-. Grupos acilo representativos incluyen los grupos acetilo, propionilo, butanoilo y benzoilo.

El término "aciloxi", tal como se usa aquí, se refiere a un átomo de oxígeno que tiene un sustituyente acilo (por ejemplo, -O-acilo), por ejemplo, -0-C(=0)-alquilo. El término "acilamino", tal como se usa aquí se refiere a una porción amino que tiene un sustituyente acilo (por ejemplo, -NH-acilo), por ejemplo, una amida que tiene la fórmula -NH-(C=0)-alquilo, una urea que tiene la fórmula -NH-(C=0)-NH-alquilo o un carbamato que tiene la fórmula -NH-(C=0)-OR, donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arüalquilo o heterocicloalquilo. El término "halo", "halógeno" o "haluro", tal como se usa aquí, se refiere a un radical que es un átomo de cloro, bromo, fluoro o yodo. Los cloruros, bromuros y fluoruros son los haluros preferidos. El término "hidrocarburo inferior" (por ejemplo, "alquilo inferior"), tal como se usa aquí, se refiere a una cadena hidrocarbonada que comprende, desde, a menos que se indique lo contrario, uno a ocho átomos de carbono, preferiblemente, uno a seis átomos de carbono, y aún más preferiblemente, uno a cuatro átomos de carbono. El término "polihalo", tal como se usa aquí, representa la substitución de por lo menos dos átomos de halógeno con un grupo modificado por el término "polihalo". El término "aminosulfonilo", tal como se usa aquí, representa un grupo que tiene la fórmula: -S02NR79R89, donde R79 y R89 son, independientemente uno del otro cada uno un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior (por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono) o un grupo arilo. El término "sulfonilo", tal como se usa aquí, representa un grupo que tiene la fórmula: -S(0)2- Cuando una variable aparece más de una vez en una fórmula estructural, por ejemplo, R59 para cuando X es -C(OR59)2-, la identidad de cada variable que aparece más de una vez puede estar independientemente seleccionada de la definición para esa variable. El término "prodroga", tal como se usa aquí, representa un compuesto que es un precursor de droga que después de la administración a un paciente, libera una droga in vivo a través de alguna clase de procedimiento químico y/o fisiológico (por ejemplo, una prodroga, cuando es llevada a un pH fisiológico y/o a través de una acción enzimática se convierte a una forma de droga deseada). El término "compuesto de la fórmula (1.1 ) o (11.1 )", tal como se usa aquí, representa un compuesto que tiene una estructura química que está abarcada por la fórmula (1.1 ) o (11.1 ), e incluye cualquiera y todos los enantiómeros, estereoisómeros, rotómeros, tautómeros y profármacos del compuesto. Los compuestos de la fórmula (1.1 ) o (11.1 ) incluyen también sus correspondientes sales, solvatos, ásteres y derivados farmacéuticamente aceptables. El término "excipientes farmacéuticamente aceptables", tal como se usa aquí, incluye cualquier material farmacológicamente inactivo y fisiológicamente inerte conocido por los expertos en la materia, que es compatible con las características físicas y químicas del ingrediente activo particular seleccionado para el uso. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen polímeros, resinas, plastificantes, rellenadores, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, desintegrantes, solventes, co-solventes, sistemas buffer, agentes tensoactivos, preservadores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, pigmentos o colorantes de calidad farmacéutica, y agentes viscosificantes. El término "composición farmacéutica", tal como se usa aquí, se refiere a una combinación de por lo menos un compuesto de la invención (por ejemplo en el inhibidor PDE V) y por lo menos un excipientes farmacéuticamente aceptable. Los términos "compuesto [que tiene la fórmula (I)] o una composición farmacéutica del mismo" incluye las formas neutras, ácidas y alcalinas del compuesto o composición, así como también, los solvatos, ósteres y sales (tal como se definirán a continuación) de los mismos, e incluye además los derivados de los compuestos de la invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa aquí, se refiere a una sal catiónica formada en un grupo ácido (por ejemplo carboxilo) o a una sal aniónica formada en un grupo básico (por ejemplo, amino) del compuesto. Muchas de dichas sales son conocidas en el arte, por ejemplo, las que han sido descritas en la WO 87/05297 (1987), la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Las sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metales alcalinas (por ejemplo sodio y potasio) y las sales de metales alcalino térreos (por ejemplo, magnesio y calcio). Las sales aniónicas preferidas incluyen las sales de haluro (por ejemplo, cloruro), acetato y fosfato. La frase "cantidad eficaz", tal como se usa aquí, se refiere a una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente para modificar en forma significativa y positiva los síntomas y/o condiciones que deben tratarse (por ejemplo proporcionar una respuesta clínica positiva). La frase "cantidad segura y eficaz", tal como se usa aquí, se refiere al hecho de que una "cantidad eficaz" debe ser también segura, es decir, una cantidad que sea suficiente para provocar una respuesta positiva, y que sin embargo sea suficientemente pequeña para evitar series y efectos secundarios (a una razonable relación de beneficio/riesgo), dentro del alcance de una opinión módica a responsable. La cantidad eficaz de un ingrediente activo para ser empleado en la composición farmacéutica variará según la condición particular que se este tratando, la gravedad de la condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el ingrediente activo particular que se emplee, los excipientes particulares farmacéuticamente aceptables utilizados y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico clínico. La frase "administrar [a un paciente una cantidad segura y eficaz el compuesto de la invención]" tal como se usa aquí, se refiere a cualquier modo de introducir cualquier forma (por ejemplo, sólida, líquida o gaseosa) de los compuestos de la invención in vivo a un paciente (por ejemplo, a un ser humano o a un mamífero). Por ejemplo, la introducción del compuesto de la invención a un paciente puede llevarse a cabo a través de ingestión oral (por ejemplo, pastillas, cápsulas, geles, soluciones, etc.), adsorción, absorción (por ejemplo, administración transmucosal, sublingual o bucal), administraciones transdórmicas (por ejemplo, aplicaciones tópicas, a través de parches, lociones, etc.), supositorios, etc. El término "forma de dosificación oral", tal como se usa aquí, se refiere a cualquier composición farmacéutica destinada a ser sistémicamente administrada a un individuo medíante la administración de la composición al tracto gastrointestinal de un individuo, a través de la boca del individuo. Para los propósitos de la invención, la forma liberada puede ser una pastilla (recubierta o no recubierta), una solución, suspensión o cápsula (recubierta o no recubierta). El término "inyección", tal como se usa aquí, se refiere a cualquier composición farmacéutica destinada a ser sistémicamente administrada a un ser humano o a otro mamífero, a través de la liberación de una solución o suspensión que contiene el ingrediente activo, mediante punción de la piel de dicho individuo, para administrar la solución o emulsión al sistema circulatorio del individuo por inyección intravenosa , intramuscular, intraperitoneal o bien subcutánea. Otros que se muestran en los ejemplos operativos o cuando se indica lo contrario, todos los números usados en la memoria y reivindicaciones expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, y se entiende que están modificados en todos los casos mediante el término "aproximadamente".

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención comprende un compuesto que tiene la fórmula (I): (l) en la cual (a) R y R2 son, independientemente uno del otro, cada uno un grupo alquilo C-MS, una cadena recta o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, tales como un grupo sustituyente hidroxi o alcoxi, un grupo alquenilo C - 5, una cadena ramificada recta, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquinilo C2.15, una cadena ramificada o recta, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo C3-15 , con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilalquilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilo, con o sin uno o mas sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, -OR5, -COOR5, -C(0)R5 o -C(0)N(R5)2 donde R5 es un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbonado, con o sin uno o más sustituyentes, preferiblemente, R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, una cadena recta o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, o uno o de R1 y R2 es igual a un átomo de hidrógeno, y el otro de R1 y R2 es tal como se define más arriba; (b) R3 es un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, tal como un grupo sustituyente hidroxi o alcoxi, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos fusionado a un anillo arilo de 5 ó 6 miembros, con o sin uno o más sustituyentes, con la condición de que R3 no es un grupo arilo substituido en su posición para con un grupo -Y-arílo, donde Y es un enlace simple de carbono-carbono -CO-, -O-, -S-, -N(R21)-, -CON(R22)-, -N(R22)CO-, -OCH2-, -CH20-, -SCH2-, -CH2S-, -NHC(R23)(R24)-, -NR23S02-, -S02NR23-, -C(R23)(R24)NH-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CF=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -CF2CF2-, en las cuales, R21 es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO(alquilo C-M), alquilo C-i-e, alilo, cicloalquilo C3-6, fenilo o bencilo; R22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i-e; R23 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.5, arilo o -CH2-ahlo; R24 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C- ; R25 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-s, perfluoralquilo C-i-8, cicloalquilo C3.6, fenilo o bencilo; R26 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i-e, cicloalquilo C3-6, fenilo o bencilo; R27 es -NR23R24, -OR24, -NHCONH2, -NHCSNH2, y R28 y R29 son, independientemente uno del otro, cada uno un grupo alquilo CWl o tomado conjuntamente, un grupo -(CH2)q-, donde q es 2 ó 3; donde, R2 hasta R29 están con o sin uno o más sustituyentes; y (c) R4 es un grupo cicloalquilo C3-15, con o sin sustituyentes, tales como un grupo sustituyente hidroxi, un grupo cicoalquenilo Cs-is, con o sin uno o más sustituyentes, o un grupo hetericloalquilo de 3 a 15 miembros, con o sin uno o más sustituyentes; donde, el uno o más sustituyentes opcionales para todos los grupos son químicamente compatibles y están, independientemente uno del otro, cada uno de ellos definido tal como anteriormente en la sección de definiciones. La invención comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I), que incluye cualquiera y todos los enantiómeros, estereoisómeros, rotómeros, tautómeros y profármacos de por lo menos un compuesto de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) incluyen también sus correspondientes sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), ásteres, y similares. La invención comprende además composiciones farmacéuticamente aceptables preparados a partir del compuesto de la invención o de una mezcla de los compuestos de la invención, o una sal, solvato o áster del mismo. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser útiles para tratar una variedad de enfermedades, síntomas y desórdenes fisiológicos, tales como disfunción sexual, especialmente impotencia (por ejemplo, disfunción eróctil). Una mejor comprensión de la invención se obtendrá a partir de la siguiente descripción de las modalidades preferidas.

DESCRIPCION DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los compuestos de la invención que tienen la fórmula (I) están substituidos en la posición 8 de la estructura química con un gnjpo amino que por si mismo está substituido con uno de los grupos siguientes: un grupo carboclclico insaturado o saturado y un grupo heterocíclico saturado. Las xantinas substituidas de la invención exhibieron propiedades inesperadamente realzadas con respecto a la actividad enzimática y la selectividad enzimática. Se cree que la substitución en posición 8 de los compuestos inhibidores PDE V con estos grupos específicos, ayudo a producir xantina inesperadamente altamente potentes y selectivas, que exhibieron selectividad de isozima incrementada cuando se compararon con las xantinas convencionales. Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención poseen propiedades terapéuticas inesperadamente superiores. Refiriéndonos ahora a los compuestos inhibidores de xantina PDE V de la invención que tienen la fórmula (I), la posición 8 en la estructura química está substituida con un grupo -NHR4, donde R4 representa un sistema carbocíclico o heterocíclico definido de la manera siguiente: un grupo cicloalquilo C3-i5, un grupo cicloalquenilo C3-13 o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros. Todos los sistemas cíclicos están opcíonalmente substituidos. Sustituyentes preferidos en los sistemas cíclicos incluye un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alcoxi C-i-6 alquilo Ci-6, un grupo alquilo Ci-6, un grupo aminoalquilo d-6, un grupo dialquilamino Ci-6 alquilo d-e, un grupo dicicloalquilamino C3.6 alquilo Ci-6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo oximino, -COR6, -S02R6, -COOR6, -CONR6R7, -S02NR6R7, -N(R8)S02R6 y -NR6R7, donde: R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-e, cicloalquilo C3-6, heterocicioalquilo C-3-ß, arilo o heteroarilo opcionalmente substituido; R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-e, cicloalquilo C-3-6, heterocicioalquilo C3.6, arilo o heteroarilo opcionalmente substituido; o R6 y R7 cuando son aplicables, pueden estar unidos entre sí para formar un sistema de anillo heteroclclico; y R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-ß, cicloalquilo C3-6, heterocicioalquilo C^-e, arilo o heteroarilo opcionalmente substituido. Además, R4 puede estar también substituido con -ZR70Z', donde R70, conjuntamente con Z y Z' forman un anillo de 5 a 7 miembros espiro fusionado, o un sistema de anillo de cuatro a siete miembros linealmente fusionado, y Z y Z' independientemente una de la otra son cada una un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno. Por ejemplo, cuando Z = Z' = O, R4 puede estar substituido con la siguiente estructura que tiene la fórmula (VIII): (VIII) Los sustituyentes preferidos han sido definidos precedentemente para los grupos. También pueden usarse otros sustituyentes, tales como cetonas, oximas, sistemas cíclicos, incluyendo sistemas espiro- cíclicos, de anillos mono-, bi- y tricíclicos, linealmente fusionados y puenteados, que incluyen cetales y tiocetales unidos directamente a R4, halógenos y sulfonamidas. Un experto en la materia puede determinar otros posibles sustituyentes dependiendo de las condiciones empleadas y de las propiedades deseadas. Una estructura preferida de la invención está representada por la fórmula (II): i") donde, R1, R2 y R3 son tal como se han definido más arriba para el compuesto de fórmula (I); R9 es uno de los siguientes átomos o grupos: (a) un átomo de hidrógeno; (b) un grupo oximino; (c) un grupo carboxialquilo; (d) un grupo alcoxi C-i-e alquilo Ci.6¡ (e) un grupo ariloxi alquilo C-i-6; (0 un grupo cicloalquilo C3-e alquilo Ci-6; (g) un grupo heteroariloxi alquilo d-e; (h) un grupo -COOH; 0) un grupo éster; G) un grupo alquilo (k) un grupo cicloalquilo C3-6; (I) un grupo heterocicliclo C3-6; (m) un grupo hídroxi alquilo C1-6; (n) un grupo arilo; o (o) un grupo heteroarilo; donde, todos los grupos precedentes están opcionalmente substituidos; R10 y R11 son sustituyentes en el mismo en diferentes átomos de carbono del anillo y, independientemente uno del otro, están cada uno definidos igual que para anteriormente para R9 y, adicionalmente, cada uno puede ser uno de los grupos siguientes: (a) un grupo hidroxi; (b) un grupo óster derivado de un grupo hidroxi con a: (¡) ácido carboxflico Ci-6; (?) ácido cicloalquilo C3-e carboxílico Ci.6¡ (iii) ácido aril Ci-6 carboxílico; o (iv) un grupo de ácido heteroaril carboxílico C-i-e; (c) un grupo alcoxi d-e; (d) un grupo amino; (e) un grupo mono- o dialquilamino Ci-e; (f) un grupo alquilacilamino C-i-6; (g) un grupo alquilsulfonilamino Ci-6; o (h) un grupo -NHCON(R14)2, donde R14 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo opcionalmente substituido; o R10 y R , tomados conjuntamente uno con el otro, y opcionalmente, con uno o más átomos de carbono y/o heteroátomos del anillo, forman un sistema de anillo di- o tri- cíclico, linealmente fusionado, espiro fusionado, opcionalmente substituido de 8 a 12 miembros, que incluyen desde 0 a 4 heteroátomos, donde, todos los grupo R10, R11 y R14 precedentes están opcionalmente substituidos; m y n son, independientemente uno del otro, cada uno de 1 a 3; y X es un grupo químicamente compatible que, es -C(R 0R11)-, -S(0)y, -O-, -N(R60)-, donde: R10 y R11 son, independientemente uno del otro, cada uno tal como se han definido previamente; y es de 0 a 2; R60 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo Ci-8, alquinilo C-i-8, alquenilo Ci-8, cicloalquilo C3-a, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo C4-8, COR61, SO2R61, COOR61, CONR61R62 o SO2NR6 R62, con o sin sustituyentes, donde: R61 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i-8, alquinilo C1-8, alquenilo d-e, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o heterocfclico C4-8, con o sin sustituyentes; R62 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-B, alquinilo Ci.g, alquenilo Ci-8, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o heterocfclico C4-8, con o sin sustituyentes; y cuando R61 y R62 son (iguales o diferentes) grupos alquilo, pueden estar, si se desea, unidos conjuntamente para formar un sistema de anillo carboxíclico o heterocíclico; donde, los sustituyentes opcionales y el uno o más sustituyentes se han definido anteriormente para el uno o más sustituyentes de la fórmula (I) anterior. En los compuestos de la fórmula (II), los diferentes átomos de carbono a los cuales pueden conectarse R10 y R 1 pueden ser adyacentes o no adyacentes. Preferiblemente, R9, R10 y R11 son todos átomos de hidrógeno. En otra modalidad de la invención, uno de R10 o R11 es, ventajosamente, un grupo hidroxi. En los compuestos de las fórmulas (I) y (II), R es, preferiblemente, un grupo alquilo o un grupo arilalquilo, particularmente, un grupo bencilo. Más preferiblemente, R es un grupo alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente, un grupo metilo o etilo. R2, en los compuestos de las fórmulas (I) y (II), es, preferiblemente, un grupo alquilo, particularmente un grupo alquilo substituido con un grupo hidroxi. Más preferiblemente, R2 es un grupo alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono o una grupo hidroxialquilo, y más preferiblemente, R2 es un grupo metilo, etilo, iso-butilo o hidroxietilo. En los compuestos de las fórmulas (I) y (II), R3 es, preferiblemente, un grupo arilo, particularmente un grupo arilo substituido con un grupo hidroxi-, alcoxi- o amino sulfonilo, que puede estar ventajosamente substituido con 1 o 2 átomos de halógeno. Cuando R3 es un grupo heteroarilo en los compuestos de las fórmulas (I) y (II), generalmente preferible utilizar grupos heteroarilo distintos de furano. Más preferiblemente, R3 es un grupo metoxiarilo substituido en su anillo arilo con por lo menos un átomo de halógeno, por ejemplo, una substitución con 1 o 2 átomos de halógeno, tales como cloro o bromo. Por ejemplo, R3 puede ser un grupo 4-hidrofenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 3-bromo-4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 3-cloro-4-aminosulfonilfenilo o 3-bromo-4-aminosulfonil-fenilo.

R4, en el compuesto de fórmula (I), es, preferiblemente, un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, particularmente, un grupo cicloalquilo substituido con un grupo hidroxi. Más preferiblemente, R4 es un grupo ciclohexilo, hidroxiciclopentilo o tetrahidropiranilo. Más preferiblemente, R4 es un grupo hidroxiciclopentilo. Por ejemplo, R4 puede ser un grupo 2(R)-hidroxi-1 (R)-ciclopentilo. Todas las modalidades preferidas pueden ser no substituidas o substituidas. Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) son útiles para tratar enfermedades urogenitales, tales como disfunción masculina (es decir, impotencia / disfunción eréctil) y disfunción sexual femenina. Los siguientes compuestos enumerados en los Cuadros I y II son ilustrativos de la invención: CUADRO I Compuesto No. Estructura 10 1 1 12 13 14 15 CUADRO 1 Compuesto No. Estructura 16 17 18 19 20 21 22 CUADRO 1 Compuesto No. Estructura 23 24 25 28 29 30 31 32 CUADRO 1 Compuesto No. Estructura 33 34 35 36 37 38 39 40 CUADRO 1 Compuesto No. Estructura 41 42 43 44 47 48 49 CUADRO 1 Compuesto No. Estructura 50 51 52 53 54 55 56 ULT0 CUADRO 1 Compuesto No. Estructura 57 58 59 60 61 62 63 CUADRO I Compuesto No. Estructura 64 65 66 67 68 CUADRO I Compuesto No. Estructura 71 72 73 74 75 76 77 78 CUADRO I Compuesto No. Estructura 79 80 81 82 83 84 85 CUADRO 1 Compuesto No. Estructura 86 87 88 89 90 91 92 93 !? CUADRO 1 Compuesto No. Estructura 94 95 96 97 98 99 CUADRO II Como. No. ESTRUCTURA HRMS Cale. HRMS Hallado M, M+1 142 412.1985 412.1982 (M+1) 143 428.2298 428.2294 (M+1) 144 412.2349 412.2346 (M+1) 145 348.2036 384.2041 (M+1) 146 384.2036 384.2033 (M+1) 147 398.2192 398.2184 (M+1) CUADRO II Comp. No. ESTRUCTURA HRMS Cale. HRMS Hallado M, M+1 148 J ¾ 402.1697 402.1691 (M+1) 149 493.0975 493.098 (M+1) 150 451.1831 451.1819 (M+1) 151 435.1882 435.1879 (M+1) 152 446.1192 446.1187 (M+1) 153 435.1229 435.1219 (M+1) CUADRO II Como. No. ESTRUCTURA HRMS Cale. HRMS Hallado M, M+1 172 459.2037 459.2055 (M+1) 173 428.2462 428.2457 (M+1) 174 440.2662 440.2657 (M+1) 175 454.2454 454.2449 (M+1) 176 454.2818 454.2812 (M+1) 177 426.2505 426.2503 (M+1) CUADRO II Como. No. ESTRUCTURA HRMS Cale. HRMS Hallado M, M+1 190 567.1007 557.0997 (M+1) 191 511.153 511.1519 (M+1) 192 494.1637 494.1636 (M+1) 193 510.1578 510.1574 (M+1) 194 554.1073 554.1066 (M+1) 195 525.159 525.1582 (M+1) Los compuestos de la invención son útiles para inhibir las enzimas PDE V. Sus actividades enzimáticas y selectividades enzimáticas pueden evaluarse en una variedad de formas. En particular, la actividad enzimática puede medirse mediante el valor de la CI50 de PDE V, que es la concentración (en nM) del compuesto requerido para proporcionar 50% de inhibición de PDE V. Cuanto menor es el valor de la CI50, más activo es el compuesto. Las mediciones de los compuestos en las Tablas I y II proporcionaron los datos siguientes (todos los números se modifican mediante la palabra "aproximadamente"): A. todos los compuestos tenían una Cl50 de PDE V en todo el rango de < 1 nM a > 100 nM; B. los compuestos números 13-18, 25, 30-32, 38, 41-43, 55- 58, 69-71 , 77, 85, 92, 96, 98, 101 , 113, 120, 121 , 126, 128, 131 , 137, 138, 141 , 146-48, 165, 166, 173, 176, 181 , 182, 184, 185, 193 y 194 tenían una CI5o PDE V dentro del rango de > 15 a 100 nM; C. los compuestos números 23, 24, 29, 33, 34, 39, 40, 93, 94, 108, 1 11 , 1 12, 125, 136, 144, 160 y 161 tenían una Cl50 PDE V dentro del rango de desde > 10 a 15 nM. D. los compuestos números 21 , 22, 28, 36, 37, 59, 66, 68, 78, 89, 95, 99, 110, 1 15, 132, 159, 171 , 172, 175, 180, 183, 190 y 199 tenían una CI50 PDE V dentro del rango de desde > 5 a 10 nM; y E. los compuestos números 60-65, 67, 103-07, 1 14, 1 16-19, 122-24, 142, 168-70, 177, 178, 179, 186-88, 191 , 197 y 198 tenían una CI50 PDE V dentro del rango de hasta 5 nM. Además, puede efectuarse otro tipo de medición que consiste en la relación de la CI50 de PDE VI / CI50 de PDE V (identificado como "PDE VI/ PDE V"), que es un indicador de la selectividad enzimático - cuanto más alta es la relación, más selectivo es el compuesto para inhibir la enzima PDE V en relación ala enzima PDE VI.

Las mediciones de los compuestos (excepto para los compuestos números 189, 192, 195 y 196) en la Tabla II proporcionó los datos siguientes (todos los números son modificados por ia palabra "aproximadamente"): F. los compuestos números 1-188, 190, 191 , 193, 194 y 197- 99 tenían una relación PDE VI / PDE V de > 0; G. los compuestos números 165 y 193 tenían una relación PDE VI / PDE V dentro del rango de desde > 0 a 10; H. los compuestos números 101 , 108, 136, 141 , 146, 148, 68, 173 y 194 tenían una relación PDE VI / PDE V dentro del rango de desde > 10 a 25; I. los compuestos números 104, 125, 131-32, 137-38, 142, 144, 170, 175, 177, 185 y 199 tenían una relación PDE VI / PDE V dentro del rango de desde > 25 a 50; J. los compuestos números 103, 1 10, 11 1 , 1 17, 159, 166, 182 y 187 tenían una relación PDE VI / PDE V dentro del rango de desde > 50 a 75; K. los compuestos números 105, 106, 147 y 171 tenían una relación PDE VI / PDE V dentro del rango de desde > 75 a 100; L. los compuestos números 112, 113, 123, 124, 126, 169, 172 y 184 tenían una relación PDE VI / PDE V dentro del rango de desde > 100 a 140; y M. los compuestos números 107, 1 14-16, 1 18-22, 128, 160-61 , 176, 178-81 , 183, 186, 188, 190, 191 , 197 y 198 tenían una relación PDE VI / PDE V dentro del rango de desde > 140; Los compuestos preferidos de la invención incluyen los que se encuentran en las clases E y/o M: los compuestos números 60-65, 67, 103-07, 114-24, 128, 142, 160-61 , 168-70, 176-78, 179, 186, 188, 191 , 197 y 198. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos números 107, 114, 116, 118, 119, 122, 160, 178 y 186 de la Tabla II. Otro compuestos preferido de la invención tendría la siguiente estructura química: Los procedimientos específicos y generales para producir tres compuestos preferidos siguen a continuación (los compuestos números 107, 114 y 160). Las modificaciones obvias para estos procedimientos pueden ser efectuadas por un experto en al materia. Otros compuestos de a invención pueden producirse siguiente el mismo camino.

Síntesis de los Compuestos N° 107 en el Cuadro II (7) Preparación de 9 Procedimiento Experimental: Compuesto N° 107 en el Cuadro II ÍZ1 Se disolvió 1 (20.0 g, 74, 0 mmoles) en dimetilformamida (370 ml_) bajo nitrógeno y se le agregó por goteo (2-bromoetox)-ter- butildimetilsilano (31.8 ml_, 148 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 15 horas, y luego se diluyo con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. La mezcla orgánica se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación a través de cromatografía evaporativa (30/70 acetato de etilo / hexanos proporcionó 2 (28.1 g, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.52 (s, 1 H), 7.29-7.39 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.93 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.75 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). HRMS: Cale, para C22H32N403S¡ (M+H): 429.2322. Hallado: 429.2329. A una solución de 2 (2.10 g, 4.89 mmoles) en metanol (375 mL) se le agregó formiato de amonio (4.64 g, 73.6 mmoles) y 20% de hidróxido de paladio sobre carbón (980 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. La purificación a través de cromatografía evaporativa (50/50 de acetato de etilo / hexanos) proporcionó 3 (1.26 g, 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.82 (s, 1 H), 4.33 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 4.16 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.29 (t, 3H, J - 7.2 Hz), 0.78 (s, 9H), 0.06 (s, 6H). HRMS: Cale, para (M+H): 339.1852. Hallado: 339.1864.

A 3 (970 mg, 2.86 mmoles) se le agregó dimetilformamida (14 ml_), bromuro de 3-cloro-4-metoxibencilo 9 (1.72 g, 5.70 mmoles), y carbonato de potasio (785 mg, 5.70 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. La mezcla orgánica se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía evaporativa (30/acetato de etilo / hexanos) proporcionó 4 (1.14 g, 81 %). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.52 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.25 (dd 1 H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, 5.40 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.93 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.89 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.75 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). HRMS: Cale, para C23H33CIN4O4SÍ (M+H): 493.2038. Hallado: 493.2032. A una solución de 4 (1.14 g, 2.32 mmoles) en tetra h id rofu rano (20 mL) bajo nitrógeno a -78°C (baño de hielo seco / acetona) se le agregó diisopropillamida de litio (2M en THF/heptano, 1.7 mL, 3.48 mmoles). Después de agitar durante treinta minutos, se agregó por goteo 1.2-dibromotetrafluoretano (0.55 mL, 4.63 mmoles) durante 5 minutos. La reacción se agitó durante 1.5 horas a -78°C y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con dicloro metano, se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación a través de cromatografía evaporativa (30/70 de acetato de etilo / hexanos) proporcionó 5 (640 mg, 48%). 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 7.42 (d, 1 H, J = 2.4 Hz). 7.31 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 5.45 (s, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.92 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.88 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.74 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). HRMS: Cale, para C23H32BrCIN403Si (M+H): 571.1143. Hallado: 571 .1 149. A 5 (320 mg, 0.556 mmoles) se le agregó ciclohexilamina (0.25 mL, 2.24 mmoles), diisopropiletilamina (2.8 mL), y 1-metil-2-pirrolidinona (2.8 mL). La mezcla de reacción se calentó a 160°C en un tubo sellado durante 18 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó varias veces con agua. Se secó la mezcla orgánica sobre carbonato de potasio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación a través de cromatografía evaporativa (30 / 70 de acetato de etilo / hexanos) proporcionó 6 (210 mg, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.27 (s, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 5.23 (s, 2H), 4.19 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 4.05 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.93 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.91 (m, 1 H), 3.69-3.80 (m, 1 H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.52-1 .64 (m, 3H), 1.28-1.42 (m, 2H), 1 .23 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.04-1.22 (m, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (s, 6H). HRMS: Cale, para C29H44CIN5O3SÍ (M+H): 590.2937.

Hallado: 590.2929. Se disolvió 6 (191 mg, 0.324 mmoles) en diclorometano (4.0 ml_) bajo nitrógeno y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se agregó tribromuro de boro (0.14 mL, 1.42 mmoles) a la mezcla de reacción y se calentó a temperatura de reflujo. Después de 1.25 horas, se diluyó la reacción con diclorometano y se lavó varías veces con agua. La fase orgánica se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación a través de PTLC (70/30 de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 7 (compuesto no. 107 en la Tabla II) (122 mg, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.25-7.28 (m, 1H), 7.09 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz, J = 8.0 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.69 (s, 1 H), 5.23 (s, 2H), 4.32-4.36 (m, 2H), 4.16 t, 1 H, J = 6.0 Hz), 4.06 (q, 2, J = 7.2 Hz), 3.90-3.98 (m, 3H), 3.62-3.72 (m, 1 H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 3H), 1.31-1.43 (m, 2H), 1.25 (t, 3, J = 7.2 Hz), 1.06-1.22 (m, 3H). HR S: Cale, para C22H28CI 5O4 (M+H): 462.1908. Hallado: 462.1901. Se disolvió 3-cloro-4-metox¡tuolueno 8 (2.6 mL, 19.2 mmoles) en diclorometano (30 mL) y N-bromosuccinimida (3.75 g, 21.1 mmoles) seguido de AIBN (36, mg). La reacción se calentó a reflujo durante 19 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se separó por filtración el precipitado. El filtrado se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso 0.5 M, seguido de agua. LA mezcla orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 9 (4.73 g, 82%). Se usó bromuro de bencilo como material crudo sin purificación adicional. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.42 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.26 (dd, H, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz), 6.88 (d, H, J = 8.4 Hz), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).

Síntesis General de los Compuestos No. 107 en la Tabla II (7) a) Se hace reaccionar 1 con un haluro de alquilo y una base para formar 2; b) Desbencilación de 2 para formar 3; c) Alquilación de 3 con un haluro de bencilo para formar 4; d) Desprotonación de 4 seguido de adición de un agente bromante para formar 5; e) Desplazamiento del bromo 5 con una amina para formar 6; y f) Tratamiento de 6 con tribromuro de boro para formar el compuesto no. 107 en la Tabla II (7) a través de disociación de los éteres de sililo y de metilo.

Síntesis de los Compuestos N° 1 14 en el Cuadro II (13) Preparación de 15 Procedimiento Experimental: Compuesto 1 14 en el Cuadro II 1 (20.0 g, 74 mmoles) se disolvió en dimetilformamida (370 mL) bajo nitrógeno y s agregó por goteo (2-bromoetoxi) -ter-butildimetilsilano (31.8 mL, 148 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 115 horas, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica sobre carbonato de potasio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación a través de cromatografía evaporativa (30/70 de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 2 (28.1 g, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.52 (s, 1 H), 7.29-7.39 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.07 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 3.93 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.75 (s, 9H), 0.08 (s, 6H), HRMS: Cale, para C22H32N4O3SÍ (M+H); 429.2322. Hallado: 429.2329. A una solución de 2 (2.10 g, 4.89 mmoles) en metanol (375 mi) se le agregó formiato de amonio (4.64 g, 73.6 mmoles) y 20% de hldróxido de paladio sobre carbono (980 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 1.5 hs, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. La purificación a través de cromatografía evaporativa (50/50 acetato de etilo/hexanos) proporcionó 3 (1.26 g, 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6 7.82 (s, 1 H), 4.33 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.16 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.78 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).

HRMS: Calculado para C15H26N4O3SÍ (M*H): 339.1852. Hallado: 339.1864. A una solución de 3 (970 mg, 2.86 mmoles) se le agregó dimetilformamida (25 mi), bromuro de 3-bromo-4-metoxibencilo 15 (1.62 g, 5.79 mmoles), y carbonato de potasio (800 mg, 5.79 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. La mezcla orgánica se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía evaporativa (30/70 acetato de etilo/hexanos) proporcionó 10 (1.55 g, 100%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.52 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.30 (dd 1 H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz) (6.87 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 5.40 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.93 (t, 2H, J =6.0 Hz), 3.88 (s, 3H), 1 .25 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.75 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). HRMS: Calculado para (??): 537.1533. Hallado: 537.1540. A una solución de 10 (1.50 g, 2.80 mmoles) en tetrahidrofurano (24 mi) bajo nitrógeno a -78°C (baño de hielo seco/acetona) se le agregó diisopropilamida de litio (2M en THF/heptano, 2.2 mi, 4.33 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, se le agregó por goteo 1.2-dibromotetrafluoretano (0.69 mi, 5.77 mmoles) durante cinco minutos. La reacción se agitó durante 1.25 hrs. a -78°C luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación a través de cromatografía evaporativa (30/70 acetato de etilo/hexanos) proporcionó 1 1 (600 mg, 34%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.60 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.35 (dd 1 H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz) (6.84 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.45 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.87 (s, 3H, J -1.24 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.73 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). HRMS: Calculado para C^^B^ls ^S, (M*H):615.0638. Hallado: 615.0633 A 11 (1.89 g, 3.07 mmoles) se le agregó la sal de clorhidrato de amino alcohol (1.31 g, 12.27 mmoles), diisopropiletilamina (15.4 mi), y 1-metil-2-pirrolidinona (15.4 mi). La mezcla de reacción se calentó a 160°C en un tubo sellado durante 13 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua, y luego se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. La mezcla orgánica se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación a través de cromatografía evaporativa (3/97 metanol/diclorometano) proporcionó 12 (1.77 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.45 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd H, J = 2.4 Hz, J = 8.6 Hz) (6.86 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.18-4.34 (m, 3H), 4.00-4.23 (m, 5H), 3.86-3.98 (m, 6H), 3.69-3.79 (m, 1 H), 2.10-2.21 (m, 1 H), 1 .99-2.10 (m, 1 H), 1.60-1.84 (m, 3H), 1.32-1 .43 (m, 1 H), 1.24 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 0.75 (s, 9H), 0.07 (d, 6H, J - 4.0 Hz). HRMS: Calculado para C28H43Br 505S, (M*H):636.2217.

Hallado: 636.2207. Se disolvió 12 (1.77 g, 2.78 mmoles) en tetrahidrofurano (28 mi) bajo nitrógeno y se agregó por goteo fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 28 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua varias veces. La mezcla orgánica se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación a través de cromatografía evaporativa (3/97 metanol/diclorometano) proporcionó 13 (compuesto N° 1 14 en la Tabla II) (760 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.47 (d, 1 H, J - 2.0 Hz), 7.19 (dd 1 H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz) (6.88 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.25 (s, 2H), 5.09 (s. 1 H), 4.21-4.27 (m, 3H), 4.06 (q, 2H J - 7.0 Hz), 3.90-3.97 (m, 3H), 3.89 (s, 1 H), 3.74-3.82 (m, 1 H), 3.08 (s, 1 H) 2.12-2.22 (m, 1 H), 1 .98-2.08 (m, 1 H), 1.60-1.86 (m, 3H), 1.33-1.43 (m, 1 H), 1.25 (t, 3H J, 7.0 Hz), 1.06- 1.25 (m, 3H). HRMS, Calculado para (C^eBrNsOs íM+H): 522.1352. Hallado.522.1346. Se disolvió 2-bromo-4-metil anisol 14 (2.2 mi, 14.9 mmoles) en diclorometano (30 mi) y se agregó N-bromosuccinimida (3.75 g, 16.4 mmoles) seguido de AIBN (26.0 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 19 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se separó por filtración. El filtrado se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso 0.5 M, seguido de agua. La mezcla orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 15 (4.16 g, 100%). Se usó el bromuro de bencilo como material crudo sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.59 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.30 (dd 1 H, J = 2.4 Hz, J ~ 8.4 Hz) (6.85 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.37 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).

Síntesis General Del Compuesto N° 114 en en el Cuadro 11 (13) a) Se hace reaccionar 1 con un haluro de alquilo y base para formar 2; b) Desbencilación de 2 para formar 3; c) Alquilación de 3 con un haluro de bencilo para formar 10; d) Desprotonación de 10 seguido de adición de un agente bromante para formar 1 1 ; e) Desplazamiento de bromo 1 1 con una amina para formar 12; y f) Disociación del éter de sililo de 12 para formar el compuesto N° 114 en el Cuadro II (13).

Síntesis del Compuesto N° 160 en el Cuadro II (18) Procedimiento Experimental: Compuesto N° 160 en el Cuadro II (18) Se le agregó dimetilformamida a 16 (150 mg, 0.579 mmoles) (3 mi), cloruro de cloropiperonilo (142 mg, 0.694 mmoles) y carbonato de potasio (120 mg, 0.868 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 137 horas, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. La mezcla orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación a través de PTLC (1/1 acetato de etilo/hexanos) proporcionó 1 (84.1 mg, 34%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): d 6.89 (s, 1 H) 6.09 (s, 1 H), 5.95 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). HRMS: Calculado para C^H^BrCllsUC^ (M+H): 426.9809. Hallado: 426.9802.

Se le agregó ciclohexilamina (86.7 mg, 0.883 mmoles) a 17 (72.0 mg, 0.169 mmoles), diisopropiletilamina (9.8 mi) y 1-metil-2-pirrolidinona (0.8 mi). La mezcla de reacción se calentó a 160° C en un tubo sellado durante 17 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua, luego se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. La mezcla orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación a través de PTLC (1/1 acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto N° 160 en la Tabla II (18) (50.9 mg, 68%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.84 (s, 1 H), 6.815 (s, 1 H), 5.96 (s, 2 Hz), 5.33 (s, 2H), 4.42 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 3.68-3.79 (m, 1 H), 3.53 (s, 3H), 3.40 (s, 3H),1 .94-2.05 (m, 2H), 1.55-1.74 (m, 3H), 1.25-1.42 (m, 2H), 1.10-1.22 (m,3H). HRMS: Calculado para C2iH24CIN504 (M+H): 444.2400. Hallado: 444.2394.

Síntesis General Del Compuesto N° 160 en el Cuadro 1 (18) a) Alquilación de 16 con un haluro de bencilo para formar 17; b) Desplazamiento del bromo 17 con una amina para formar el compuesto N° 160 en el Cuadro II (18). Por consiguiente, la invención incluye un método para producir un compuesto que tiene la fórmula (I), que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un haluro de alquilo en presencia de una base para formar un compuesto que tiene la fórmula (IV): (III) (IV) donde, átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci cadena ramificada o recta, con o sin uno o mas substituyentes, un grupo alquenilo C2-15, de cadena recta o ramificada con o sin uno o mas substituyentes, un grupo alquinilo C2-15. de cadena recta o ramificada con o sin uno o mas substituyentes, un grupo cicloalquilo C3-15 con o sin uno o mas substituyentes, un grupo arilalquilo, con o sin uno o mas substituyentes, un grupo arilo, con o sin uno o mas substituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o mas substituyentes, -OR5, -COOR5, -C(0)N( R5)2, donde R5 es un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbonado, de cadena recta o ramificada, con o sin uno o mas substituyentes. (b) L es R2 o una forma protegida de R2; y (c) Ph es un grupo fenilo; (¡i) desbencilación y luego alquilación del compuesto que tiene la fórmula (IV) con un haluro de alquilo, XCH2R3, para formar el compuesto que tiene la fórmula (V): (IV) (V) donde, X es un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro o bromo) y R3 es un grupo arilo, con o sin uno o mas substituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o mas substituyentes, o un grupo heterocíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos fusionados a un anillo arilo de 5 ó 6 miembros, con o sin uno o mas substituyentes, con la condición de que R3 no es un grupo arilo substituido en su posición para con un grupo a -Y-arilo, donde Y es un simple enlace de carbono-carbono, -CO-, -O-, -S-, -N(R21)-, -CON(R22)-, -N(R22)CO-, -OCH2-. -CH2O-, SCH2-, CH2S-, -NHC( R23)(R24)-, -NR23S02-, -SO2NR23-, -C(R23)(R24)NH-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -CF2CF2-, en las cuales, R21 es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO(alquilo ??-4), alquilo C e, alilo, cicloalquilo C3-6, fenilo o bencilo; R22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 6; R23 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C^s, arilo o arilo-CH2 R24 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cr4; R25 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C e, perfluoralquilo; cicloalquilo C3-6, fenilo o bencilo; R26 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cr6, cicloalquilo C3-e, fenilo o bencilo; R27 es -NR23R24, -OR24, -NHCONH2, -NHCSNH2> y R y R son, independientemente uno de otro, cada uno un grupo alquilo C1-4, ó R28 y R29, tomados conjuntamente uno con otro son un grupo -(CH2)g, en el cual q es 2 ó 3; donde, R21 hasta R29 están opcionalmente substituidos con cualquiera de los grupos definidos mas arriba para el uno o mas substituyentes; y (iii) desprotonación y luego halogenación del compuesto que tiene la fórmula (V) para formar un compuesto que tiene la fórmula (VI): (V) (Vi) donde, Hal es un átomo de halógeno; (iv) hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula (VI) con una amina que tiene la fórmula R4NH2 para formar un compuesto que tiene la fórmula (VII): (VI) (VII) donde, R4 es un grupo cicloalquilo C3-i5, con o sin uno o mas substituyentes, un grupo cicloalquenilo C3-15, con o sin uno o mas substituyentes, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, con o sin uno o mas substituyentes; y (v) remover la porción protectora de L, cuando L es la forma protegida de R2, en el compuesto que tiene la fórmula (VII) para formar el compuesto que tiene la fórmula (I): ( donde, R2 es tal como se define para R1 precedente, con la condición de que por lo menos uno de R1 y R2 no sea un átomo de hidrógeno; donde, los uno o mas substituyentes se definen igual que para el uno o mas substituyentes de la fórmula (I) anterior, Formas de Dosificación Farmacéuticamente Aceptables Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los seres humanos o a otros mamíferos mediante una variedad de rutas, que incluyen formas de dosificación oral e inyecciones (intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, subcutáneas, y similares). Numerosas otras formas de dosificación que contienen los compuestos de la presente invención pueden ser fácilmente formuladas por un experto en la materia, utilizando los excipientes farmacéuticos apropiados definidos mas adelante. Considerando el cumplimiento del paciente, las formas de dosificación oral son generalmente las mas preferidas. El régimen de liberación sistómica puede ser fácilmente controlado por un experto en la materia, manipulando cualquiera o mas de las siguientes condiciones: (a) el ingrediente activo apropiado; (b) los excipientes farmacéuticamente aceptables, con tal que las variantes no interfieran en la actividad del ingrediente activo particular seleccionado; (c) el tipo de excipientes, y el grosor y permeabilidad deseable concomitantes (propiedades de dilatación) de los excipientes; (d) las condiciones de los excipientes dependientes del tiempo; (e) el tamaño de partícula del ingrediente activo granulado; y (f) las condiciones de los excipientes que dependen del pH. Entre los excipientes farmacéuticamente aceptables se incluyen agentes saborizantes, pigmentos o tintes de calidad farmacéutica, solventes, co-solventes, sistemas buffer, agentes tensoactivos, preservadores, agentes edulcorantes, agentes viscosificantes, rellenadores, lubricantes, deslizantes, desintegrantes, aglutinantes y resinas. Pueden usarse agentes saborizantes convencionales, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., pp. 1288-1300 (1990), los cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente contienen desde aproximadamente 0 hasta 2% de agentes saborizantes. Pueden usarse también colorantes y/o pigmentos convencionales tales como los descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipients, por the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, pp. 81-90 (1986), que se incorporan en su totalidad aquí como referencia. Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen generalmente desde aproximadamente 0 hasta 2% de colorantes y/o pigmentos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen generalmente desde aproximadamente 0.1 hasta 99.9% de solventes. Un solvente preferido es agua. Los co-solventes preferidos incluyen etanol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, y similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir desde aproximadamente 0 hasta 50% de co-solventes. Los sistemas buffer preferidos incluyen ácidos acético, bórico, carbónico, fosfórico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, acético, benzoico, láctico, glicérico, glucónico, glutárico y glutámico y sus sales de sodio, potasio y amonio. Buffers particularmente preferidos son los ácidos fosfórico, tartárico, cítrico y acético y sales de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen generalmente desde aproximadamente 0 a 5% de un buffer. Los agentes tensoactívos incluyen ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitan, éteres monoalquílicos de polioxietileno, monoósteres de sucrosa y ésteres y éteres de lanolina, sales de sulfato de alquilo y sales de ácidos grasos de sodio, potasio y amonio. Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen generalmente desde aproximadamente 0 a 2% de agentes tensoactívos. Entre los presentadores preferidos se incluyen fenol, ésteres de alquilo de ácido parahidroxibenzoico, ácido o-fenilfenol benzoico y sales de los mismos, ácido bórico y sales del mismo, ácido sórbico y sales del mismo, clorobutanol, alcohol bencílico, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metil parabeno y propil parabeno. Entre los preservadores particularmente preferidos están las sales de ácido benzoico, cloruro de cetilpiridinio, metil parabeno y propil parabeno. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente incluyen desde aproximadamente 0 a 2% de preservadores. Los edulcorantes preferidos incluyen sucrosa, glucosa, sacarina, sorbitol, manitol y aspartame. Edulcorantes particularmente preferidos son sucrosa y sacarina. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen en general desde aproximadamente 0 a 5% de edulcorantes. Los agentes viscosificantes preferidos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de sodio, carbómero, providona, acacia, goma guar, goma xantano y tragacanto. Los agentes viscosificantes particularmente preferidos son metilcelulosa, carbómero, goma xantano, goma guar, povidona, carboximetilcelulosa de sodio, y silicato de magnesio aluminio. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen en general desde aproximadamente 0 a 5% de los agentes viscosificantes. Los rellenadores preferidos incluyen lactosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio tribásico, fosfato de calcio dibásico, azúcar comprimible, almidón, sulfato de calcio, celulosa dextro y microcristalina. Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen en general desde aproximadamente 0 a 75% de rellenadores.

Entre los lubricantes/deslizantes preferidos se incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Las composiciones preferidas de la invención generalmente incluyen desde aproximadamente 0 a 7%, preferiblemente aproximadamente 1 a 5% de lubricantes/deslizantes. Los desintegrantes preferidos incluyen almidón, glicolato de almidón de sodio, crospovidona y croscarmelosa de sodio y celulosa microcristalina. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente incluyen desde aproximadamente 0 a 20%, preferiblemente, desde aproximadamente 4 a 15% de desintegrantes. Los aglutinantes preferidos incluyen goma acacia, tragacanto, hidroxipropilcelulosa, almidón pregelatinizado, gelatina, povidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, soluciones de azúcar, tales como sucrosa y sorbitol, y etilcelulosa. Las composiciones farmacéuticas de la Invención incluyen generalmente desde aproximadamente 0 a 12%, preferiblemente, aproximadamente desde 1 a 10% de aglutinantes. Los agentes adicionales conocidos por los expertos formuladores en la materia pueden combinarse con los compuestos de la invención para crear una forma de dosificación única. Alternativamente, los agentes adicionales pueden administrarse por separado a un mamífero como parte de una forma de dosificación múltiple. Para preparar composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la invención, los portadores inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Entre las preparaciones en forma sólida se incluyen polvos, pastillas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y pastillas pueden comprender desde aproximadamente 5 hasta 95% en peso de ingrediente activo. Los portadores sólidos apropiados son conocidos en el arte, por ejemplo, el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar y lactosa. Pueden usarse pastillas, polvos, sellos y cápsulas como formas de dosificación sólida apropiadas para administración oral. Ejemplos de portadores y métodos de manufactura farmacéuticamente aceptables para varias composiciones pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co. (1990), que se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones como suspensiones y emulsiones. Las preparaciones comunes de forma liquida incluyen agua y soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación incluyen soluciones y sólidos en forma pulverulenta que pueden combinarse con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un gas inerte comprimido (por ejemplo nitrógeno). Asimismo se incluyen preparaciones en forma sólida que pueden convertirse poco tiempo antes de uso, a preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden ser administrados también transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y emulsiones y pueden incluirse en una tanda transdérmica de una matriz o de tipo depósito tal como es convencional en el arte para este propósito. El modo preferido de administración de los compuestos de la invención es oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias de un tamaño apropiado que contienen las cantidades apropiadas de componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de ingrediente activo (compuesto) en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 0.01 hasta 4,000 mg, preferiblemente, desde aproximadamente 0.02 a 1.000 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 0.3 a 500 mg, y más preferiblemente, desde aproximadamente 0.04 a 250 mg de acuerdo con la aplicación particular. Un régimen de dosificación diaria típico recomendado para administración oral puede estar comprendido desde aproximadamente 0.02 a 2.000 mg/día, dividido en dos a cuatro dosis. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si es necesario. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la invención se administrarán desde aproximadamente 1 a 5 veces por día, o alternativamente, como infusión continua. Dicha administración puede usarse como terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente 5 a 95% de compuesto activo (p/p). Preferiblemente, dichas preparaciones contendrán desde aproximadamente 20 a 80% en peso de compuesto activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables empleados conjuntamente con los compuestos de la presente invención se usan en una concentración suficiente para proveer un tamaño práctico para la relación de dosificación. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden comprender en total, desde aproximadamente 0.1 a 99.9% en peso de las composiciones farmacéuticas de la invención, preferiblemente, desde aproximadamente 20 hasta 80% en peso. Cuando mejora la condición de un paciente, pueden administrarse si es necesario una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la invención. Subsiguientemente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse como función de los síntomas, a un nivel al cual se retiene la condición mejorada. Cuando los síntomas han sido aliviados hasta el nivel deseado, debe cesar el tratamiento. Los pacientes pueden requerir sin embargo un tratamiento intermitente en una base a largo término si existe recurrencia de los síntomas de la enfermedad. Las dosis específicas y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular variarán y dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso del cuerpo, el estado general de salud, sexo y la dieta del paciente, el tiempo de administración, el régimen de excreción, la combinación específica de droga, la gravedad y curso de los síntomas que se están tratando, la disposición del paciente a la condición que se está tratando y la opinión del médico clínico. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación particular estará dentro de la pericia del experto en la materia. La cantidad y frecuencia de la administración de los compuestos de la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables podrá regularse de acuerdo con la opinión del módico clínico, en base a los factores mencionados más arriba. Tal como podrá apreciar un experto en la materia, pueden ser necesarias dosis más elevadas o más bajas que las indicadas precedentemente. Por ejemplo, a menudo sucede que un nivel de dosificación apropiado se basa en el peso del paciente. Por ejemplo, los niveles de dosificación comprendidos entre aproximadamente 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente, de entre aproximadamente 0.5 y 75 mg/kg de peso corporal por día, y más preferiblemente, de entre aproximadamente 1 y 50 mg/kg de peso corporal por dia, de los compuestos de la invención, composiciones y sales de los mismos descritos aquí son terapéuticamente útiles para el tratamiento de una variedad de desórdenes biológicos, particularmente, disfunciones sexuales masculinas y femeninas. Entre dos pacientes de pesos diferentes, se usará una dosis más alta para el paciente más pesado, siendo todo el resto de cosas iguales. Los compuestos de la invención proporcionarán un tratamiento eficaz de la disfunción eréctil (masculina), incluyendo un período razonable desde la administración, y una duración razonable después de la administración. Por ejemplo, en el tratamiento de la disfunción eréctil, puede tomarse una dosis del compuesto de la invención aproximadamente una hora antes de llevar a cabo el acto sexual. Funcionarán dosis particulares dentro de aproximadamente 30 minutos de su administración. Las dosis ideales afectarán a un paciente dentro de aproximadamente 15 minutos desde su administración. Aunque la comida, la dieta, las condiciones pre-existentes, el alcohol y otras condiciones sistémicas podrían prolongar la demora de tiempo para que haga efecto la droga de la invención después de su administración, se entiende que las dosis óptimas en combinación con estimulación sexual darán como resultado un tratamiento eficaz de la droga dentro de un período de tiempo razonable. Los compuestos de la invención pueden existir en forma no solvatada así como también en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención. Los compuestos de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos apropiados para la formación de sales son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico, salicdico, mélico, fumárico, succlnico, ascórbico. maleico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxdicos bien conocidos por los expertos en la materia. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con suficiente cantidad del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Las formas de base libre pueden ser regeneradas mediante tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida apropiada, tal como hidróxido de sodio acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco o bicarbonato de sodio. Las formas de base libre pueden diferir en cierto modo de sus respectivas formas salinas en lo que se refiere a ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes polares, pero por otro lado las sales son equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la invención. La invención comprende un compuesto que tiene la fórmula (I) o (II), un método para preparar un compuesto de la invención, un método para preparar una composición farmacéutica a partir de por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, y un método de uso de uno o más compuestos de la invención para tratar una variedad de desórdenes, síntomas y enfermedades.

Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones neutras pueden formularse conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable. La composición resultante puede administrarse in vivo a mamíferos, tales como hombres o mujeres, para tratar una variedad de desórdenes, síntomas y enfermedades. Por ejemplo, los compuestos de la invención y las composiciones pueden usarse para tratar enfermedades del sistema urogenital, específicamente, la disfunción eréctil masculina (por ejemplo, impotencia), y la disfunción sexual femenina. La disfunción eréctil masculina puede definirse como una incapacidad del hombre para obtener y/o sostener suficientemente una erección a fin de tener relación sexual con su pareja. En el tratamiento de la disfunción eréctil se cree que los inhibidores PDE V de la invención que tienen las fórmulas (I) y (II) son beneficiosos agentes terapéuticos debido al hecho de que elevan los niveles de cGMP en el cuerpo humano. Esta acción facilita la relajación del músculo liso corpus cavernosum, lo cual proporciona un incremento del flujo de sangre al mismo y da como resultado una erección. Esto convierte a los compuestos de la invención en especialmente útiles para tratar la impotencia y otros tipos de enfermedades que son afectados por los niveles de cGMP. Por consiguiente, otro aspecto de la invención consiste en un método para tratar la disfunción eréctil en un mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero por lo menos un compuesto que tiene la fórmula (I) o (II) o una composición farmacéutica del mismo en una cantidad eficaz para mejorar y/o reducir uno o más de los síntomas asociados con la disfunción eréctil en una forma suficiente para que el mamífero pueda completar la relación sexual con otro mamífero. Introducida en 1998, la primera pildora para tratar la impotencia, Viagra® es actualmente la medicación más comúnmente prescripta para tratar la disfunción eréctil fisiológicamente causada ("ED"). Algunos pacientes, sin embargo, pueden experimentar efectos secundarios indeseables mientras toman Viagra®. Por ejemplo, el uso de Viagra® está contraindicado para los pacientes que usan nitratos orgánicos, en forma regular o intermitente. Physicians' Desk Reference®, 55th Ed. pp. 2534-37 (2001 ). Combinando Viagra® con nitratos puede producirse un episodio de hipotensión o puede reducirse súbitamente la presión sanguínea hasta niveles peligrosos, lo cual puede producir un ataque cardíaco. Id. Por consiguiente, los hombres que tienen un problema cardíaco que requiere el uso de drogas de nitrato no deben usar Viagra®. Id. También se ha informado que el Viagra® puede causar un efecto secundario en la visión deteriorando la discriminación del paciente para los colores (azul/verde), lo cual causa una alteración visual de la luz "halo-azul". Id. Este efecto secundario se debe presumiblemente a la inhibición de la isoenzima PDE VI (que se encuentra en la retina). Id. Una ventaja de los compuestos de la invención es que pueden ser particularmente selectivos para la isoenzima PDE V en comparación con otros tipos de isoenzimas PDE, tales como la isoenzima PDE VI. Se cree que este aumento de la selectividad mejorará los efectos secundarios asociados con el uso de Viagra®. En particular, la selectividad alta de los compuestos de la invención deberta minimizar e incluso podría prevenir que ocurriera una alteración visual del luz de "halo-azul". Se cree que el aumento de la selectividad de la isoenzima para inhibir la isoenzima PDE V (que se encuentra en un pene) versus la isoenzima PDE VI (que se encuentra en una retina), es lo que cuenta para obviar el efecto secundario visual de "halo-azul". Además, un compuesto representativo de la invención no reacciona adversamente con la medicación de nitrato en una rata. Se cree que la misma falta de interacción adversa puede aplicarse a todos los compuestos de la invención en todos los mamíferos, incluyendo seres humanos. Una reacción adversa con medicación de nitrato puede ser peligrosa y fatal. Las reacciones adversas incluyen cualquier reacción que pudiera comprometer o disminuir en otra forma las funciones fisiológicas del cuerpo. Más específicamente, en el caso de la terapia de combinación para un paciente, que comprende administrar al paciente un agente dador de nitrato en combinación con un agente inhibidor de PDE V, una reacción adversa de nitrato sería aquella en la cual la presión sanguínea del paciente baja significativamente más que con cualquier otro agente administrado sólo. Esta característica descubre un método para el tratamiento de la disfunción eróctil para muchos pacientes que sufren tanto de disfunción eréctil como de enfermedades cardiovasculares u otras enfermedades que se tratan con un medicamento donador de nitrato. Los pacientes que sufren de dos o más de dolencias diferentes que requieren tratamientos duales (o múltiples) pueden haber nacido con una o ambas enfermedades, o pueden haber desarrollado posteriormente una o ambas enfermedades debido a razones genéticas o a cualquier otro tipo de lesión o enfermedad, tal como un deterioro nervioso, lesiones de la médula espinal, diabetes y similares. Por consiguiente, es otra modalidad de esta invención el tratamiento para un paciente que sufre de ambas cosas (1 ) una disfunción eróctil y (2) por lo menos un estado que puede tratarse con una medicación dadora de nitrato, comprendiendo el tratamiento de la invención, una terapia de combinación que comprende una administración a un mamífero de por lo menos un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo y por lo menos un compuesto dador de nitrato o una composición farmacéutica del mismo. El paciente que sufre tanto de disfunción eréctil como de una necesidad de un medicamento dador de nitrato puede ser tratado para ambas condiciones secuencialmente, concurrentemente y/o simultáneamente. La terapia de combinación puede tomarse por separado en cualquier forma preferiblemente en dosis orales o en parches, o pueden formularse conjuntamente para una dosis combinada única. Los compuestos de la presente invención pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes, particularmente con otros tipos de inhibidores de PDE (especialmente inhibidores cGMP PDE), prostanoides, receptores a-adrenérgicos, agonistas receptores de dopamina, agonistas receptores de melanocortina, antagonistas receptores de endotelina, inhibidores enzimáticos conversores de endotelina, antagonistas receptores de angiotensina II, inhibidores enzimáticos conversores de angiotensina, inhibidores neutros de metaloendopeptidasa, inhibidores de renina, agonista receptor de serotonina 5-HT2c, agonistas receptores de nociceptina, inhibidores de quinasa rho, moduladores del canal de potasio e inhibidores de la proíelna 5 de resistencia de multidrogas. Ejemplos de agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención son los siguientes: inhibidores PDE V, tales como citrato de sildenafil (Viagra®, Pfizer, Connecticut, United States), Vardenafil™ (Bayer, Germany) y IC-351 (Cialis™, Lilly-ICOS, Washington e Indiana, United States); prostanoides, tales como prostaglandina Ei; agonistas -adrenérgicos, tales como mesilato de fentolamina, agonistas receptores de dopamina, tales como apomorfina; antagonistas de angiotensina II, tales como losarían, irbesartan, valsarían y candesartan; y antagonistas ETA tales como bosentan y ABT-627. Se comprenderá que pueden llevarse a cabo otras combinaciones mientras permanezcan dentro del alcance de la invención. Aunque pueden usarse uno o más compuestos de la invención en una aplicación de monoterapia para tratar la disfunción eréctil, también pueden usarse en una terapia de combinación, en la cual los compuestos de la invención se combinan con uno o más de otros compuestos farmacéuticos que son útiles para tratar la disfunción eréctil y/o otros tipos de desórdenes, síntomas y enfermedades. Tal como se discutió previamente, debido a sus actividades inhibidoras de cGMP-PDE V, los compuestos de la invención son útiles para tratar desórdenes urológicos, en particular, disfunciones sexuales femeninas y masculinas. Otros desórdenes fisiológicos, síntomas y enfermedades pueden beneficiarse también de la inhibición de cGMP-PDE V. Más específicamente, los compuestos de la invención, las sales y derivados de los mismos pueden usarse para tratar enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, angina pectoris, hipertensión, restenosis post angioplastia, endarterectomía, introducción de stent, enfermedades vasculares periféricas, apoplejía cerebral, desórdenes del tracto respiratorio, tales como obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma crónico y bronquitis, desórdenes alérgicos asociados con atopía, tales como urticaria, eczema y rinitis, hipertensión pulmonar, enfermedades isquémicas del corazón, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes y complicaciones relacionadas, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglicemia, síndrome policístico del ovario, enfermedades glomerulares, insuficiencia renal, nefritis, enfermedad intersticial tubular, enfermedades autoinmunes, glaucoma, desórdenes de motilidad intestinal, caquexia y cáncer. Otro aspecto de esta invención es el de proveer un equipo que comprende recipientes separados en un solo paquete, donde los compuestos farmacéuticos de la invención, las composiciones y/o las sales de los mismos se usan en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables para tratar desórdenes, síntomas y enfermedades en las cuales juega un rol la cGMP-PDE V.

Se comprenderá que pueden efectuarse otras combinaciones mientras queden dentro del alcance de la invención. Aunque pueden usarse uno o más de los compuestos de la invención en una aplicación de monoterapia para tratar la disfunción eróctil, también pueden usarse en terapia de combinación, en la cual se combinan los compuestos de la invención con uno o más de otros compuestos farmacéuticos que son útiles para tratar la disfunción eróctil y/o otros tipos de desórdenes, síntomas y enfermedades. Tal como se discutió anteriormente, debido a sus actividades inhibidoras de cGMP-PDE V, los compuestos de la invención son útiles para tratar desórdenes urológicos, en particular, disfunciones sexuales femeninas y masculinas. Otros desórdenes, síntomas y enfermedades fisiológicas pueden beneficiarse también de la inhibición de cGMP-PDE V. Más específicamente, los compuestos de la invención, las sales y los derivados de los mismos pueden usarse para tratar enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, angina pectoris, hipertensión, restenosis post angioplastia, endarterectomía, introducción de stent, enfermedades vasculares periféricas, apoplejía cerebral, desórdenes del tracto respiratorio, tales como obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma crónico y bronquitis, desórdenes alérgicos asociados con atopía, tales como urticaria, eczema y rinitis, hipertensión pulmonar, enfermedades isquémicas cardíacas, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes y complicaciones relacionadas, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglicemia, síndrome policístico del ovario, enfermedades glomerulares, insuficiencia renal, nefritis, enfermedad intersticial tubular, enfermedades autoinmunes, glaucoma, desórdenes de motilidad intestinal, caquexia y cáncer. Otro aspecto de esta invención es el de proveer un equipo que comprende recipientes separados en un paquete único, donde los compuestos farmacéuticos de la invención, las composiciones y/o las sales de los mismos son usados en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables para tratar desórdenes, síntomas y enfermedades en las cuales juega un rol la cGMP-PDE V. La descripción precedente no está destinada a detallar todas las modificaciones y variaciones de la invención. Los expertos en la materia apreciarán que pueden llevarse a cabo cambios para las modalidades descritas más arriba sin apartarse del concepto de la invención. Se comprenderá por lo tanto, que la invención no está limitada a las modalidades particulares descritas más arriba, sino que está destinada a cubrir modificaciones que están dentro del espíritu y alcance de la invención definidas en el lenguaje de las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, que incluye un enantiómero, estereoisómero, rotámero, tautómero, y/o prodroga del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, caracterizado porque dicho compuesto tiene la fórmula (I): (i) en la cual (a) R1 y R2 son, independientemente uno del otro, cada uno, un grupo alquilo C-MS, de cadena recta o ramificada con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo C2.15, de cadena recta o ramificada con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquinilo C2-15, de cadena recta o ramificada con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo C3-15, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilalquilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilo con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo con o sin uno o más sustituyentes, -OR5, -COOR5, -C(0)R5 o -C(0)N(R5)2, donde, R5 es un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbonado, con o sin uno o más sustituyentes, o uno de R1 y R2 es un átomo de hidrógeno y el otro de R1 y R2 se define tal como anteriormente; (b) R3 es un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos fusionado a un anillo arilo de 5 o 6 miembros, con o sin uno o más sustituyentes, con la condición de que R3 no es un grupo arilo sustituido en su posición para, con un grupo Y-arilo, donde Y es un enlace simple de carbono-carbono, -CO-, -O-, -S-, -N(R21)-, -CON R22)-, -N(R22)CO-, -OCH2-, - CH20-, -SCH2-, -CH2S-, -NHC(R¿J)(R¿ , -NR'dS02-, -S02NR i2¿J3-, CH=CH-, -CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -CF2CF2-, donde, R21 es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO(alqullo C -4), alquilo d. e, alilo, cicloalquilo C3-6, fenilo o bencilo; R22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e; R23 es un átomo de hidrógeno o alquilo Crs, arilo o un grupo arilo -CH2; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-u; R25 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-8, perfluoroalquilo C1-8, Cicloalquilo C3-e, fenilo o bencilo; R26 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6i fenilo o bencilo; R27 es -NR2V4, -OR24, -NHCONH2, -NHCSNH2, y R y R son, independientemente uno de otro, cada uno un grupo alquilo C1-C4 0 tomados conjuntamente uno con el otro, un grupo -(CH2), donde q es 2 ó 3; y (c) R4 es un grupo cicloalquilo C3-15, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquenilo C3-15, con o sin uno o más sustituyentes, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, con o sin uno o más sustituyentes; donde, el uno o más sustituyentes para todos los grupos son químicamente compatibles y, son, independientemente uno de otro, cada uno un: un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, mono-, di- y trihaloalquilo, mono-, di- y trihaloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, halo, nitro, oximino, -COOR50, -COR50, -SO0-2R50, -SO2NR50r51, NR52SO2R50, =C(R50R51), =N-OR50, =N-CN, =C(halo)2, =S, =0, -CON(R 0R51), -OCOR50, -OCON(R50R51), -N(R52)CO(R50), -N(R52)COOR50 ó un grupo -N(R52)CON(R50R51), donde: R50, R51 y R52 son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i-e, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C4-6, heteroarilo o un grupo arilo, opcionalmente sustituido una cadena recta o ramificada, o R50 y R51 están unidos conjuntamente para formar un sistema de anillo carboxilico o heterocíclico, o R50, R5 y R52, son, independientemente uno de otro, cada uno: donde, R40 y R41 son, independientemente uno de otro, cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituida, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, arilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, heteroarilo, arilalqullo, arialcoxi, heteroarilalqullo, heteroarilalcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- o trihaloalcoxi, nitro, ciano, alcoxi, hidroxi, amino, fosfino, fosfato, alquilamino, dialquilamino, formilo, alquiltio, trialquilsililo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, oximino, -COOR50, -COR50, -SOo^R50 , -SO2NR50R51, -NR5 S02R5°, -CON(R50R51), -OCON(R50R51), -N(R52)CO(R50), -N(R 2)COOR50, -N(R52)CON(R50R51) ó -OCONR50, donde R50, R51 y R52 son tal como se han definido anteriormente; R42 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, arilalquilo o acilo de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituido; y R43 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo una cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituida; donde, los sustituyentes opcionales son como se definen anteriormente para el uno o más sustituyentes. 2. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo alquilo o arilo, con ó sin el uno o más sustituyentes. 3. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es un grupo metilo, etilo o bencilo, con o sin el uno o más sustituyentes. 4. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es un grupo alquilo, con o sin el uno o más sustituyentes. 5. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R2 es un grupo metilo, etilo, isobutilo o hidroxietilo, con o sin el uno o más sustituyentes. 6. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un grupo arilo, con o sin el uno o más sustituyentes. 7. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R3 es un grupo hidroxiarilo, alcoxiarilo o aminosulfonilarilo, con o sin el uno o más sustituyentes. 8. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el grupo hidroxiarilo, alcoxiarilo o aminosulfonilarilo para R3 está sustituido con por menos un átomo de halógeno en el anillo arilo. 9. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, con o sin el uno o más sustituyentes. 10. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R4 es un grupo ciclohexilo, hidroxiciclopentilo o tetrahidropiranilo, con o sin el uno o más sustituyentes. 11. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo metilo o etilo, R2 es un grupo metilo, etilo o hidroxietilo, R3 es un grupo 3-cloro-4-hidroxifenilo, 3-bromo-4-hidrox¡fenllo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, ó 4-aminosulfonilfenilo y R4 es un grupo ciclohexilo, tetrahidropiranilo o 2(R)-hidroxi-1(R)-ciclopentilo. 12. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es un grupo alquilo o arilo, con o sin el uno o más sustituyentes, R2 es un grupo alquilo, con o sin el uno o más sustituyentes, y R3 es un grupo 4-hidroxifenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 3-bromo-4-hidroxifenilo, 4-metoxifen¡lo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 3-cloro-4-aminosulfonilfen¡lo o un grupo 3-bromo-4-aminosulfonilfenilo. 13. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque consiste en: 14. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad reivindicación 1 , caracterizado además porque consiste en: 15. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad reivindicación , caracterizado además porque consiste en: 17. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad icación 1 , caracterizado además porque consiste en: 18. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad icación 1 , caracterizado además porque consiste en: 19. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad icación 1 , caracterizado además porque consiste en: 20. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad icación 1 , caracterizado además porque consiste en: 21. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad icación 1 , caracterizado además porque consiste en: 22. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad on la reivindicación 1 , caracterizado además porque consiste en: 23. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque consiste en: 24. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene una PDE V CI5o dentro del rango de hasta aproximadamente 5 nM. 25. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene una relación de Cl50 de PDE VI/IC50 de PDE V> aproximadamente 140. 26. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene una CI50 de PDE V dentro del rango de aproximadamente 5 nM y una relación de Cl50 PDE VI/ CI50 de PDE V > aproximadamente 140. 27. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es: donde, R , R2 y R3, independientemente uno de otro, son cada uno definidos de la misma manera que anteriormente para el compuesto de fórmula (I); R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido oximino, carboxialquilo, alcoxi C-i-e alquilo C -6, un grupo ariloxi C-i-e alquilo, cicloalcoxi C3-6 alquilo Ci-C6, heteroariloxi CrC6 alquilo, -COOH, un áster, un grupo alquilo C -6, cicloalquilo C3-6, heterociclico C3-6, hidroxi C^C6 alquilo, arilo o heteroarilo; R10 y R11 son sustituyentes en el mismo o en diferentes átomos de carbono del anillo, e, independientemente uno de otro, son cada uno: (a) se definen igual que lo anteriormente definido para R9; (b) un grupo hidroxi o un grupo éster derivado a partir de un grupo hidroxi con un (i) ácido carboxílico C 6; (¡i) cicloalquüo C3-6 ácido carboxflico Cr6; (iii) aril ácido carboxílico Ci-6; ó (vi) un grupo heteroaril ácido carboxílico C-?.T; o (c) un grupo alcoxi d-e, amino, mono- o dialquilamino Ci-6, alquilacilamino Ci-6, alquilsulfonilamino C-?-ß ó -NHCON(R14)2, con o sin uno o más sustituyentes, donde R14 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo opcionalmente sustituido, o R10 y R11, tomados conjuntamente entre sí, y, opcionalmente con uno o más átomos de carbonos y/o heteroátomos del anillo, forman un sistema de anillo bi- o tri-cíclico, spiro o linealmente fusionado, opcionalmente sustituido, de desde 8 a 12 miembros incluyendo desde 0 a 4 heteroátomos; m y n, independiente uno del otro son cada uno de 1 a 3; y X es un grupo químicamente compatible, que consiste en -C(R10R11)-, -S(0)y, -O- -N(R60)-, donde: R10 y R11 son tal como se han definido anteriormente; y es de 0 a 2; y R60 es un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido alquilo d-e, alquinilo C1-8, alquenilo C3-a, cicloalquüo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo C4-8, COR61, S02R61, COOR61, CONR61R62 o S02NR61R62, donde: RB1 es un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido alquilo CLB, alquinilo C2.8. alquenilo C2-8, cicloalquüo C3.8, arilo, heteroarilo o heterociclico C4-8; y R62 es un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido alquilo C-i-e, alquinilo C2-e, alquenilo C2-8, cicloalquüo C3-8, arilo, heteroarilo o heterociclico C4-e; y cuando R61 y R62 son grupos alquilo iguales o diferentes, están opcionalmente unidos conjuntamente para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterociclico; donde, los sustituyentes opcionales se definen tal como para el uno o más sustituyentes de la fórmula (I) anterior. 28. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R3 es un grupo hidroxiarilo, alcoxiarilo o aminosulfonilarilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes opcionales se definen igual que para el uno o más sustituyentes de la fórmula (I) anterior. 29. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R9 es un átomo de hidrógeno. 30. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque uno de R 0 y R11 es un átomo de hidrógeno, y el otro de R 0 y R 1 es un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxi. 31. El uso de una cantidad eficaz del compuesto o composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 1 , para la manufactura de un medicamento para tratar un desorden fisiológico o un síntoma o una enfermedad en un paciente, donde el desorden fisiológico, el síntoma o la enfermedad es urogenital, cardiovascular, cerebrovascular, periférico vascular, angina pectoris, hipertensión, restenosis post angioplastia, endarterectomia, introducción de stent, apoplejía cerebral, tracto respiratorio, alergia asociada con atopía, hipertensión pulmonar, isquemia del corazón, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes y sus complicaciones relacionadas, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, síndrome poliqufstico del ovario, insuficiencia renal glomerular, nefritis, intesticial tubular, autoinmune, glaucoma, motilidad intestinal, caquexia o cáncer. 32. El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde el desorden fisiológico es un desorden urogenital. 33. El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde el desorden urogenital es una disfunción eróctil. 34. El uso de una cantidad eficaz del compuesto o composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 1 , para la manufactura de un medicamento para elevar un nivel de cGMP en un paciente que necesita el tratamiento. 35. El uso de una cantidad eficaz de por lo menos uno de los compuestos o composiciones farmacéuticas como se reclama en la reivindicación 1 , para la manufactura de un medicamento para tratar una disfunción eréctil en un paciente que necesita dicho tratamiento. 36. El uso como se reclama en la reivindicación 35, en donde el paciente ha sido, es y/o será tratado con la composición farmacéutica dadora de nitrato. 37. El uso de una cantidad eficaz de por lo menos uno de los compuestos o composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 27, para la manufactura de un medicamento para tratar una disfunción eréctil en un paciente que necesita dicho tratamiento. 38. El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde el paciente ha sido, es, y/o será tratado con una composición farmacéutica dadora de nitrato. 39. El uso de una cantidad eficaz de por lo menos uno de los compuestos o composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 1 , y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: un prostanoide, un receptor a-adrenergico, un agonista receptor de dopamina, un agonista receptor de melanocortina, un antagonista receptor de endotelina, un inhibidor de enzima conversora de endotelina, un antagonista receptor de angiotensina II, un inhibidor de enzima conversora de angiotensina, un inhibidor de metalendopeptidasa neutra, un inhibidor de renina, un agonista receptor de serotonina 5-HT2c, un agonista receptor de nociceptina, un inhibidor de quinasa rho, un modulador del canal de potasio y un inhibidor 5 de protelna de resistencia a multidrogas para la manufactura de un medicamento para tratar una disfunción eróctll y/o otro síntoma, enfermedad o desorden a un paciente que necesita dicho tratamiento. 40. Un método para producir un compuesto que tenga la fórmula (I) caracterizado porque comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un haluro de alquilo en presencia de una base para formar un compuesto que tenga la fórmula (IV): (MI) (IV) donde; (a) R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-M5, de cadena recta o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo C2-15, de cadena recta o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquinilo C2-15, de cadena recta o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes; un grupo cicloalquilo 03.15 con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilalquilo con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo hetera arilo con o sin uno o más sustituyentes, -OR5, -COOR5, -C(0)R5 o -C(0)N(R5)2 donde R5 es un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbonado, de cadena ramificada o recta, con o sin uno o más sustituyentes; (b) L es R2 o una forma protegida de R2; y (c) Ph es un grupo fenilo; (ii) desbencilar y luego alquilar el compuesto que tiene la fórmula (IV) con un haluro de alquilo que tiene la fórmula XCH2R3 para formar el compuesto que tiene la fórmula (V): (IV) (V) donde, X es un átomo de halógeno, y R es un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo con o sin uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos fusionados a un anillo arilo de 5 o 6 miembros, con o sin uno o más sustituyentes con la condición de que R3 no sea un grupo arilo sustituido en su posición para, con un grupo -Y-arilo, donde Y es un enlace simple de carbono-carbono, -CO-, -O-, -S-, -N(R21)-, -CON(R22)-, -NÍR^JCO-, -OCH2-, -CH20-, -SCH2-, -CH2S-, - NHC(R23)(R24)-, -NR i2233S£ 02-, -S02NR i2233-, -(R23)NH-, -CH=CH-, -CF=CF-, CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -CF2CF2-, donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO(alquilo C -4), alquilo C-i-e, alilo, cicloalquilo C3-e, fenilo o bencilo; R22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6; R23 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-5, aillo o un grupo arilo -CH2; R24 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; R25 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-a, perfluoroalquilo C1-8, Cicloalquilo C3-6, fenilo o bencilo; R26 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C Ce, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo; R27 es -NR2V4, -OR24, -NHCONH2, -NHCSNHz, y R28 y R29 son, independientemente uno de otro, cada uno un grupo alquilo C C4i o R28 y R29 tomados conjuntamente entre s(, son un grupo -(CH2), donde q es 2 ó 3; y donde R2 hasta R29 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, y (lii) desprotonación y luego halogenación del compuesto que tiene la fórmula (V) para formar un compuesto que tiene la fórmula (VI): desprotonacíon halogenatión *~ (V) (VI) en la cual: Hal es un átomo de halógeno; (iv) hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula (VI) con una amina que tiene la fórmula R NH2 para formar un compuesto que tiene la fórmula (VII): (VI) (Vil) donde, R4 es un grupo cicloalquilo C3-15 con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquenilo 03-15, con o sin uno o más sustituyentes, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros con o sin uno o más sustituyentes; y (V) remover la porción protectora L, cuando L es la forma protegida de R2 en el compuesto que tiene la fórmula (VII) para formar el compuesto que tiene la fórmula (I): donde, R2 se define igual que para R1 anteriormente, con la condición de que por lo menos de R1 y R2 no sea un átomo de hidrógeno; donde, el uno o más sustituyentes para todos los grupos son químicamente compatibles y son, independientemente uno del otro cada uno un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenílo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalqurlo, carboxialquilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, mono-, di- y trihaloalquilo, mono-, di- y trihaloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, halo, nitro, oximino, -COOR50, -COR50, -SOo-2R50, -SO2NR50r51, NR52S02R50, =C(R50R51), =N-OR50, =N-CN, =C(halo)2, =S, =0, -CON(R50R51), -OCOR50, -OCON(R 0R51), -N(R52)CO(R50), -N R^COOR50 ó un grupo -N(R52)CON(R50R51), donde: R50, R51 y R52 son, independientemente uno del otro, cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C^e-, heteroarilo y arilo, o R50 y R51 están unidos conjuntamente para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico, o R50, R51 y R52 son, independientemente uno del otro, cada uno: ??? donde, R y R son independientemente uno del otro, cada uno un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, arilo, ¡midazolilalquilo, indoilalquilo, heteroarilo, arilalquüo, arilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- o trihaloalcoxi, nitro, ciano, alcoxi, hidroxi, amino, fosfino, fosfato, alquilamino, dialquilamino, formilo, alquiltio, trialquilsililo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, oximino, , -COOR50, -COR50, -SO0-2R50 , -SOzNR^R51, -NR52S02R5°, -CON(R50R51), -OCON(R50R51), -NCR^COÍR50), -N(R52)COOR50, -NKR^CONÍR^R51) ó -OCONR50, donde R50, R51 y R52 son tal como se han definido anteriormente; R42 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, arilalquüo o acilo; y R43 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo; donde, R40 hasta R43 y R50 hasta R52 están, independientemente uno del otro, cada uno opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos definidos más arriba para el uno o más sustituyentes.