TWI240722B

TWI240722B - Novel compounds, their use as metalloproteinase inhibitors, and their preparation

Info

Publication number: TWI240722B
Application number: TW088114833A
Authority: TW
Inventors: Bernard Chriristophe Barlaam; Nicholas John Newcombe; Howard Tucker; David Waterson
Original assignee: Zeneca Ltd; Zeneca Pharma Sa
Priority date: 1998-08-31
Filing date: 1999-08-30
Publication date: 2005-10-01
Also published as: BG105369A; SI1109787T1; MXPA01001847A; CA2339761C; HK1036060A1; NZ524921A; IL141410A; AU5524799A; PL346344A1; US7342020B2; PT1109787E; BG65426B1; EE200100106A; EP1109787A1; EE05005B1; TR200100605T2; NO321478B1; US6734184B1; ID28786A; AU764367B2

Description

1240722 五、發明說明（1) 本發明係有關適用於抑制金屬蛋白酶之化合物，特定言之含其之醫藥組合物，及其用途。本發明化合物為一種或多種金屬蛋白酶酵素之抑制劑。金屬蛋白酶為一種蛋白酶（酵素）之超族群，其成員近年來已大幅增加。根據結構及功能，可將此等酵素分成幾個族群與副族群，參見N.M.胡波（Hooper) ( 1 9 9 4 ) FEBS Letters 3 54 : 1 - 6所述。金屬蛋白酶實例包括間質金屬蛋白酶（iMMP)，如：膠原酶（MMP1，MMP8，MMP13)，明膠酶 (MMP2 ， MMP9)，基質溶素（MMP3 ， MMP10 ， MMP11)，間質溶素（matrilysin) (MMP7)，金屬蛋白酶（MMP12)，釉質溶一 (enamelysin) (MMP19) ， MT-MMPs (MMP14 ， MMP15 ， Μ Μ P 1 6，Μ Μ P 1 7 )，再生溶素（r e p r ο 1 y s i η )或阿達曼溶素 (8(131113175丨11)或^丨0(]族群，其包私分泌酵素（36(：厂613563) 與脫離酵素（sheddases)如：TNF轉化酵素（ADAM10及 TACE);蝦紅素族群，包括如··溶膠原處理蛋白酶（pep); 及其他金屬蛋白酶，如：凝集聚醣酶（ aggrecanase)，内皮肽轉化酵素族群及血管收縮素轉化酵素族群。咸信金屬蛋白酶對涉及組織再造（如：胚胎發展、骨骼形成及月經期間之子宮再造）之生理疾病過程之多血質很_ 重要。此點之根據為金屬蛋白酶裂解多種間質受質（如：膠原、蛋白多醣及纖維網蛋白）之能力。亦咸信金屬蛋白酶對具生物重要性之細胞調節物（如：腫瘤壞死因子 (T N F ))之處理與分泌；及具生物重要性之膜蛋白質（如：低親和性I g E受體C D 2 3 )之轉譯後蛋白質分解處理或脫離很

第4頁 1240722 五、發明說明（2) 重要（該膜蛋白質之更完整列表參見N · Μ ·胡波（Η ο 〇 p e r )等人 ’ Biochem J. 321:265-279)。金屬蛋白酶與多種病症相關。抑制一種或多種金屬蛋白酶之活性可能有益於此等病症，例如：多種炎症與過敏性疾病如：關節炎（尤指類風濕關節炎、骨關節炎及痛風）、胃腸道炎症（尤指發炎性腸部疾病、癀瘍性結腸炎及胃炎），皮膚炎症（尤指牛皮癬、痤瘡、皮膚炎）；腫瘤轉移或入侵；與細胞外間質之不受控制降解有關之疾病（如：骨關節炎）；骨再吸收疾病（如：骨疏鬆症及巴哲氏症 (Paget’s disease));與血管分佈形成作用異常有關之病；與糖尿病、牙周疾病（如··齒齦炎）、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、手術後病症（如：.結腸接合術）及皮膚傷口癒合等有關之加強膠原再造作用；中樞及~周邊神經系統之髓鞘脫失病症（如：多發性硬化）；阿茲海默氏症；及出現在心血管疾病（如：再狹窄現象及動脈硬化症）之細胞外間質再造。許多金屬蛋白酶抑制劑為已知者；不同種類化合物可能對抑制多種不同金屬蛋白酶具有不同程度之效力及選擇性。吾等已發現一種新穎化合物為金屬蛋白酶之抑制劑，特別有利於抑制MMP- 1 3，及MMP-9。本發明化合物具有有φ 利之效力及/或藥物動力性質。 Μ Μ P 1 3或膠原酶3最初自來自乳房腫瘤之c D N A集合庫中選殖[J.M.P.弗瑞耶（Freije)等人（1994) ’Journal of Biological Chemistry 269(24): 16766- 167731。由來自多種組織之RNA之PCR-RNA分析顯示，MMP1 3之表現侷限於

1240722 五、發明說明（3) 乳癌瘤’因為其未出現在乳房纖維腺瘤，正常或休眠之乳腺’胎盤，肝，卵巢，子宮，前列腺或腮腺或乳房癌細胞株（T47-D，MCF-7及ZR75-1 )。繼此觀察之後，在轉化之表皮角質細胞（N,約翰生（Johansson)等人，（1997) Cell Growth Differ. 8 ( 2 ):2 4 3 - 2 5 0 ]，鱗狀細胞癌瘤（Ν·約翰生等人，（1997), Am. J· Pathol· 151(2):499-508]及表皮腫瘤（Κ·艾羅拉（Airola)等人（1997)， J. Invest. 1^]：!1^1:〇1.1〇 9 ( 2 ):2 2 5 - 2 3 1 ]中檢測到1\11\1?13。這些結果暗示’ MMP 1 3由轉化之表皮細胞分泌，且可能涉及細胞外間質降解及與轉移有關之細胞間質交互作用，尤其出現在略性乳瘤損害及皮膚致癌作用之惡性表皮生長。最近公佈之數據顯示，MMP 1 3在其他結締組織之代謝上扮演某種角色。例如：根據MMP1 3之受質專一性及優先降解I I型膠原之性質[P· G·米契爾（Mi tchell)等人（ 1 9 9 6 ), J· Clin. Invest. 97(3):761-768; V.納普（Knauper)等人（1 9 9 6 )，The Biochemica 1 Journa 1 2 7 1:1 544- 1 5 5 0 1，推斷P 1 3應在原發成骨作用及骨架再造期間[M.史塔勒-巴卡爾（Stahle-Backdahl)等人（1997), Lab. Invest. 76(5):717-728 ;Ν·約翰生（Johansson)等人（1997) Dev.鲁 Dy n. 2 0 8 ( 3J_: 3 8 7 - 3 9 7 ];在破壞性關節疾病中如：類風濕關節炎及骨關節炎[D ·威尼克（W e r n i c k e )等人（1 9 9 6 )， J . Rheumatol· ^1:5 9 0 - 5 9 5 ; P. G·米契爾（Mitchell)等人， (1966), J. Clin. Invest. 9 7 ( 3 ) :761-768 ;0·林迪 (Lindy)等人（1997) Arthritis Rheum 4 0 ( 8 ) : 1 3 9 1 - 1 3 9 9 ]

第6頁 1240722 五 '發明說明（4) ;及在無菌下寬鬆人工髖部期間[s ·伊馬（I m a i )等人 (1998)，J· Bone Joint Surg Br· 8 0 ( 4 ) : 7 0 卜 710]，扮演某種角色。MMP 1 3亦涉及成人慢性牙周病，因為MMP 1 3出現在慢性發炎粘膜人類齒齦組織表皮（V · J .尤特（u i 11 〇 )等人（ 1 9 9 8 ), Am. J· Pathol 1 5 2 ( 6 ):1 4 8 9 - 1 4 9 9 1，並涉及慢性傷口中膠原間質之再造[Μ·瓦拉莫（Vaalamo)等人， (1997), J. Invest. Dermatol. 109(1 ):96-101] 〇 %‘\1?9(明膠酶8;921^3 1¥型膠原酶；921^1)3明膠酶）為一種刀/必蛋白貝’其首-人在1 9 8 9年純化，然後選殖及分才斤列（S.M·威爾罕（Wilhelm)等人，1 9 8 9， j. Bi〇1. Chem 2 6 4 ( 2 9 ):1 7 2 1 3 - 1 7 2 2 1。錯誤刊登於 j. Biol. Chem. · (1 9 9 0 ) 2 6 5 ( 3 6 ) : 2 2 5 7 0 ) °最近有關MMP9之報告提供此疋白酶之詳細資料與參考文獻之極:佳來源：Τ Η伏（Vu)與% 韋伯（Werb) ( 1 9 9 8 )述於··間質金属蛋白酶（Matrix ” ·

Metalloproteinases· 1 9 9 8, W.C·帕克斯（Parks)&Rp 米肯（Mecham)· PP115-148。學院出版社（Academic .. Press. ISBN 0-12-5 4 5 0 9 0 - 7 )。下列幾點摘自 τ. H.伏與韋伯（ 1 9 9 8 )之文獻。， \!MP9之表現通常限於幾種細胞型錄，3 u、、，Rr昆。土〜、包括滋胚層、破晋▲ 細胞、嗜中性白血球及巨嗟細胞。然而，亦可利用數· 節劑（包括使細胞曝露在生長因子或細胞素中），在此等°σ 同細胞及其他細胞型態中，誘發表現。+雙 ^ Ϋ 寺相 χ ^ % 此寻调即劑則為妳常涉及引發發炎反應之相同調節劑。ΜΜΡ9如同其他分泌^ MMPs ’亦呈無活性之酶原釋出’然後再經酵素裂解成活=

τil«ii

1240722 五、發明說明（5) 酵素。此活體内活化作用所需之蛋白酶尚未知。活性MMP9 與無活性酵素之間之平衡進一步由活體内與T I MP- 1 (金屬蛋白酶-1之組織抑制劑，一種天然蛋白質）之交互作用調節。T IMP- 1與MMP9之C-末端區結合，以致抑制MMP9之催化區。ProMMP9之誘發表現之平衡，ProMMP9裂解成活性MMP9 之過程及T I MP- 1之存在共同決定局部位置出現之催化活性 MMM9之量。蛋白質分解之活性MiMP9攻擊之受質包括明膠、彈性蛋白、及天然I V型與V型膠原；對天然I型膠原、蛋白多醣或昆布胺酸則無活性。有愈來愈多數據顯示ΜιΜΡ9在多種生理及病理過程中之 0 色。生理角色包括在胚胎植入早期，透過子宮表皮侵入胚胎滋胚層；某些於骨骼生長與發展中之角色；及發炎細胞由血管移至組織中。某些病理產狀中會觀察到MMP9表現提高，此表示Μ Μ P 9涉及一些疾病過程如：關節炎、腫瘤轉移、阿茲海默氏症、多發性硬化，及動脈硬化症之斑破裂，導致急性冠狀病症如：心肌梗塞。本發明第一方面係提供一種式I化合物：

R1 R2 其中Β環為單環或雙環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳炫基環，其包含至多1 2個環原子且包含一個或多個分別

第8頁 1240722 五、發明說明（6) 選自N、0及S之雜原子；或B環可為聯笨基；B環可視需要利用C 1 - 4烷基或C卜4烷氧基鏈連接A環，使B環之2 -位置與 X 2之α -碳原子連接；各R3分別選自：氫；鹵素、N02、C00R(其中R為氫或 C1-6烷基）' CN、CF3、C1-6烷基——S-C卜6烷基、 -SO-C1 -6烷基、-S0 2 - C1- 6烷基、C1-6烷氧基及至多C10芳氧基，η為1，2或3 ; Ρ為- (CH2)n-，其中η = 0，1，2或Ρ為至多6個碳原子之烯基或炔基鏈；其中Χ2為C，Ρ可為-Het-、-（CH[R6])n - Het-、-Het-(CH[R6])n-或-Het-(CH[R6])n-Het-，其中 Het選魯或-0-，其中 η為 1 或 2 ，或Ρ可選自：-CO-N(R6)- 、 -N(R6)-C0- 、 -S02-N(R6)-及- N(R6)-S02-，且R6為氫、Cl4烷基、至多CIO芳烷基或至多C 9雜烷基； A環為5至7員脂環，且可視需要經視需要經取代之c 1 - 6 烷基或C 1 - 6烷氧基單取代或二取代，各取代基分別選自：鹵素、C1 - 6烷基或氧基； X 1與X 2分別選自n與C，其中A環上環取代基為氧基，此氧基最好與環氮原子相鄰； Y選自-S02-及-C0— ; · Z 鸟-^\1〇}{，¥為一（：〇—且〇選自：一C(R6)(R7)—、 -C(R6)CR7)-CH2- 、 -N(R6)-及-N(R6)-CH2 ，其中R6如上述定義，且僅與此處所定義之q相關，R6亦可代表至多c 1 0芳基及至多C9雜芳基，且R7為H，C卜6烷基，或與R6共同形

1240722

1240722 五、發明說明（8) 上述基團之合宜定義包括下列： A環=5至6員脂系環，如：六氫吡畊環，且可視需要經可視需要經取代之Π-6烷基或C1-6烷氧基單取代或二取代，各取代基分別選自：鹵素、C1-6烷基或氧基；尺3二氫、鹵素、N02、CF3、C1-4烧基及C1-4烧氧基，η為 1或2，分別如·· 4-氟、CF3、4-氣及3, 4-二氣； Β環=含至多1 0個環原子之單環或雙環芳基、芳烷基或雜芳基，尤指含至多7個環原子之單環芳基、芳烷基或雜芳基，更尤指含至多6個環原子之單環芳基或雜芳基，如：苯基或吡啶基環； < ? = ?其中 η為 0 或 1，或-〇 -或 -C〇-N(R6)-; X2與XI之一或兩者=N，或XI為N，或X2為C; Y二-S02- ， Y二-C0-; Q二-CH(R6)-、-CH(R6)-CH2-及-N(R6)-CH2-，其中 R6為氫或C1-6烧基；其中Q亦可連接R1或R2，形成C5_7烧基或雜烷基環，如：環己基環； R1二氫、C卜6烷基、C5-7環烷基、至多C12芳烷基、至多 C11雜芳烧基、至多C10芳基或雜芳基，如至多C6芳基；其均可視需要經至多3個鹵原子或經C F 3取代； | R 2 =氫，或與R 1共同代表5或6員碳環或雜環系螺環，如：四氫卩比喃環； R4二至多C10芳基，其可視需要經鹵素、N〇2、CN、CF3、 Cl-6’坑基、_S_C1-6烧基、-S0-C1-6烧基、-S02~~C1_6烧基或C卜6烷氧基取代；

第11頁 1240722 五、發明說明（9) Z二-C_0H，Z = -N(0H)CH0 ° 上述基團之較佳定義包括下列： R3 =氫，鹵素如：氯、溴或氟，N02、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，特定言之甲氧基或氟； B環=含至多7個環原子之單環系芳基、芳烷基或雜芳基環，如：苯基、聯苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡啡基及嗒畊基，尤指苯基、吡啶基及嘧啶基，更尤指笨基、2 -吡啶基及2，4 -嘧啶基； P二直接鍵結； XI與X2均為N ; · Y二-S02-; Q二-CH2-; R1為笨基、4-三氟甲笨基、笨乙基、苯丙基、異丁基、環戊基、T氧甲基、3, 4-二氣苯基、吡啶基、吡啶乙基、疏笨丙基、溴硫苯基、。密σ定乙基、。密σ定丙基、卩比。定乙基、吡啶丙基，或與R2共同形成螺環己烷或螺-4-吡喃；R2為氫， Ζ二-N(0H)CH0 〇更诖定義包括R 3為鹵素，當B環為芳基或雜芳基環時，φ 取代基與環接合處呈間位或對位較佳，若B環為笨基時，則取代基尤指4 -氟，若B環為吡啶基時，則（依適當性）為 3 -或4 -氣； Q二-CH2-。 B與A環之較佳組合分別包括苯基與六氫吡哄基；吡啶基

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第20頁 1240722 五、發明說明（18)

其中R二苯基或苯乙基且 0

N \ OH 其中R二異丁基或螺-4 -吡喃環。如上所示，本發明化合物為金屬蛋白酶抑制劑，特定言之\丨Μ P 1 3之抑制劑。上述各式I化合物代表本發明之獨立且特定之具體實施例。雖然不希望受到理論因素之限制，咸〈言本發明化合物對上述任一種與任何Μ Μ Ρ 1抑制活性有關之$ 病症均可屐現選擇性抑制作用，其中一項不設限實例為其選擇性鸟任何ΜΜΡ 1抑制活性之1 0 0至1 0 0 0倍。此外，我們發現，式I中Β環為苯基、Pit啶基環（如：2 -「士啶基或3 -吡啶基，尤指2 -吡啶基）（其可視需要經鹵素 (例如：氣）單取代或二取代（以單取代較佳）），P為直接鍵

苐21頁 1240722 五、發明說明（19) 結：A環為六氫吡哄基或六氫吡啶基環；Y為-S02 -且Q為 C 1 - 4伸烷基（例如：-C Η 2 -)，尤指-C Η 2 - ; R 1為如式I定義且尤指2 -苯丙基、2 - ( 2 -吡啶基）丙基、2 - ( 3 -吡啶基）丙基、2 - ( 4 -吡啶基）丙基、笨基、Τ氧甲基、4 -笨丁基、2 -笨丁基、或2-(2-噻吩基）丙基；且Ζ為-N(0H)CH0;之化合物特別適用為凝集聚醣酶（a g g r e c a n a s e )抑制劑，亦即凝集聚醣（a g g r e c a η )降解之抑制劑。特別值得注意式I化合物式中，B環為笨基、3 -曱苯基、4 -氟笨基、3 -氣笨基、 4 -氣苯基、或3, 4-二氣苯基環或5 -氯-2-吡啶基；P為一個直接鍵結；A環為六氫吼σ定基或六氫吼哄基，尤指六氫吼籲哄基，Υ為S02，Q為-CH2-，Ζ為-N(0H)CH0且R1為笨基、笨基伸丁基、苯基伸異丙基、2 -吡啶基伸乙基、2 -吡啶基伸異丙基、3-吡啶基伸異丙基、4‘也啶基伸異丙基、或4-氣笨氧基二曱基亞甲基。亦可述及式I化合物，式中B環為經氣或氟單取代之笨基，尤指4 -氣苯基及4 -氟笨基；P為一個直接鍵結；A環為六氫吡啶基，Y為S02，Q為-CH2-，Z為 -C0NH0H，且R1為氫，異丁基或螺-四氫吡喃基。特定化合物包括：

第22頁 1240722 五、發明說明（20)

B

A

γ_____Q

R1 Z 基啶 % 氫基啶吼氫 S02 cm CH2CH(CH2)Ph RH S〇2 CH2 PhCH2CH2CH2CH2 RH S〇2 CH2 PhCH2CH2 RH S〇2 cm 4_吡啶基 CH(CH2)CH2 RH S〇2 cm PhCH(CH3)CH2 RH S〇2 cm (R)-2-PhCH(CH3)CH2 RH S〇2 cm 3-吡啶基 CH(CH3)CH2 RH S〇2 cm Ph RH S〇2 cm CH2CH(CH2CH3)Ph RH S〇2 CH2 3-吡啶基 CH(CH3)CH2 RH S02 CH2 2-硫苯基 CH(CH3)CH2 RH S02 CH2 2-CH3PhCH2CH2 RH S〇2 CH2 t吡啶基 CH(CH3)CH2 RH S〇2 cm PhCH(CH3)CH2 RH S〇2 cm 4-F-PhCH(CH3)CH2 RH S02 CH2 2-吡哄基 CH(CH3)CH2 RH PPPPAJPPPPPPP/ippp n Ti Ti Ti I η η Ti τι η n -\ ΤΙ n Ti pppprppppppprppp

4-F-Ph 4-F-Ph 3- Cl-Ph 4- F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 3-Cl-Ph 3- CH3-Ph 4- F-Ph 5- C1-2-□比啶基 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-Br-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 其中P I P =六氮吡哄基 R H =反異羥肟酸根且R2=氫彳本發明化合物可呈醫藥上可接受之鹽。其包括酸加成鹽如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽及馬來酸鹽，及與磷酸及疏酸形成之鹽。另一方面，合適鹽類為驗鹽如：驗金屬鹽，糾如：鈉或鉀鹽，驗土金屬鹽，例如：的或鎖鹽，或有機胺鹽，例如：三乙胺。

第23頁 1240722 五、發a弓說明（21) 其亦可呈活體内可水解之酯。其係醫藥上可接受之酯，於人體内水解後產生母化合物。這類酯之鑑定法可例如：經靜脈内投與試驗化合物給試驗動物，隨後檢測試驗動物之體液。適合羧基之活體内可水解之酯包括曱氧甲基，適合羥基之活體内可水解之酯包括甲醯基及乙醯基，尤指乙醯基。為了使用式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用於哺乳動物（包括人類）之醫療處理（包括預防性處理），通常根據標準醫藥操作法調配成醫藥組合物。修因此本發明另一方面提供一種醫藥組合物，其包含式 (I )化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯，及醫藥上可接受之載體。一_> 本發明醫藥組合物可依標準方式投與需要治療之病症，例如：經口、局部、非經腸式、頰、鼻、陰道或直腸投藥或吸入投藥。用於此等目的之本發明化合物可依相關技藝已知方式調配成例如：片劑、膠囊、水性或油性溶液、懸浮液、乳液、乳霜、軟膏、凝膠、鼻喷液、塞劑、細粉或吸入用氣溶膠等形式，或非經腸式使用（包括經靜脈内、Φ 肌内或點滴）之無菌水性或油性溶液或懸浮液或無菌乳浼° 除了本發明化合物外，本發明醫藥組合物亦可包含或可合併（同時或依序）投與一種或多種可用於治療上述一種或多種病症之藥劑。

第24頁 1240722 五、發明說明（22) 本發明醫藥組合物通常投與人類之每日劑量為例如： 0. 5至7 5毫克/公斤體重（以0 · 5至3 0毫克/公斤體重較佳）。此每日劑量必要時可分開小劑量投藥，所接受化合物之確實劑量及投藥途徑依待治療患者之體重，年齡及性別，及待治療特定病症，根據相關技藝已知之原則決定。典型之單位劑型將包含1毫克至5 0 0毫克本發明化合物。因此本發明另一方面提供一種式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯，供用於人類或動物體之醫療處理法。本發明另一方面提供一種治療金屬蛋白酶所調節病症. 方法，其包括對恆溫動物投與醫療有效量式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。本發明另一方面提供一種製1#式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯之方法，該方法包括： a)由式（II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯與式（I I I )化合物反應

R1 R2

第25頁 1240722 五、發明說明（23) 其中X/代表X或X之前體（不論修飾或置換）或適合與\\反應之X之活化型。 Y:代表Y，Y之前體，適合與X i1反應之Y之活化型：其不設限實例為：當X為C時，則X:可衍化成包括Y之前體，供與式I I I中Y1為Y之前體之化合物反應；Z1代表Z之受保護型，Z之前體（不論修飾或置換Z1)或Z之活化型；且當Q = - ( C H2) ( R 6 )-時，則由式I X化合物與適當式 R 1 - C 0 - R 2化合物反應，產生式X烯，然後轉化成式X I化合物，其中Γ為Z基團之羥胺前體，然後轉化Z*成Z基團，其均說明如下： <

第26頁 1240722 五、發明說明（24) 或 b)由式（IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯，與式（V )化合物反應。 P1— X.

X1——丫' Z丨

IV R1 R2

V 其中B1代表可與P1反應之合適環：官~能基或取代基；Z1如上述定義；及 P1代表可與B1反應之P連接基之合適活化型，或當X 2 = N時，則P 1可能出現在A環上，而非B環，或若需要時，可由B1與A環上分別提供之前體基團P ’ ’與P ’ ’ ’進行適當反應，形成P連接基，或反之亦然。式（Π )化合物之合宜製法係由式（V I )化合物與式（V I I ) | 化合物反應

VI

苐27頁 1240722 五、發明說明（25)

VII 其中B1代表合適環官能基或取代基，X/代表X或X之前體 (不論修飾或置換）或適合與B1反應之X之活化型，且其中B1 與X/共同反應時，可在式（I I )化合物中A環與B環之間形成連接基P。其不設限實例為當X2為N時，則B環經適當衍化，經由B1引進連接基P，且當X2為C時，則B環與A環均經

適當衍化，經由B1與XJ之反應，形成P連接基。 I 咸了解，許多相關起始物可自商品取得。此外，下表並詳細列出路中間物及其在化學摘要（C h e m i c a 1 A b s t r a c t s ) -：- 中之相應登記號碼。 =

第28頁 1240722 五、發明說明（26) RCHO 化學摘要登記號碼 2-甲基-2-(4-氣苯氧基)丙醛 6390-87-0 2-甲基-2-(4-氯苯硫基)丙醛 56421-90-0 4-苯氧丁醛 19790-62-6 環己基乙醛 5664-21-1 3-環己基丙醛 4361-28-8 4-環己基丁醛 1860-41-9 3-(3-吡啶基)丁醛 79240-21-4 3-(2-吡啶基)丙醛 2057-32-1 5-苯基戊酸 36884-28-3 6-苯基己搭 16387-61-4 3-苯基戊酸 34097-95-5 3-(2-噻吩基)丁醛 63362-02-7 3-(2-甲苯基)丙醛 19564-40-0 3-苯基-4-甲基戊醛 54784-84-8 3-(2-吡哄基)丁醛 177615-94-0 呋喃-2-羧基醛 j 一 221525-60-6 3-(4-氣苯基)丙醛 75677-02-0 3-(4-氣苯基)丙路 63416-70-6 3-(4-吡啶基)丙醛 120690-80-4 4-苯基丁醛 170650-98-3 2-吡啶基羧基醛 1121-60-4 3-(3-吡啶基)丙醛 1802-16-0 3-(2-呋喃基)丙醛 4543-51-5 4-(2-D比咬基)丁酸 90943-32-1 4-溴噻吩-2-羧基醛 18971-75-8 環戊烷羧基醛 872-53-7 笨并噚唑，2-(1-六氫吡哄基H9C1) 111628-39-8 笨并_唑，2-(1-六氫吡畊基H9C1) 55745-83-0 笨并噚唑，5-氣-2-(1-六氫吡畊基)-(9Cl) 140233-44-9 苯并噻唑，6-氯-2-(1-六氫吡哄基)-(9Cl) 153025-29-7 ^>-口比咬基-5->臭-敌基酸 113118-81-3

第29頁

1240722 五'發明說明（27) 不具化學摘要登記號碼之醛 3 -（ 2 -嘧啶基）丙醛。添加炔丙醇（4 · 2克，0 . 0 7 5 Μ )，雙〔三笨基膦）-纪（Π)化氯（750毫克，1 mM)，蛾化銅（100毫克’ 0 · 5 mM )及三乙胺（2 5毫升，0 · 2 5 Μ )至含2 -溴嘧啶〔7.95克，0·05 Μ)之乙腈（150毫升）溶液中，混合物於70 3C下攪拌加熱2小時。再添加炔丙醇（2 · 1克，0 · 0 3 8 Μ )，雙（三苯基膦）-鈀（丨I )化氣（3 7 5毫克，0 · 5毫升），然後添加碘化銅（5 0毫克，0 . 2 5毫升）至反應混合物中，再於7 0 t 下攪拌加熱1小時。反應混合物蒸發至乾，殘質先吸附至矽石上，層析。Λ 乙酸乙酯溶離，產生3-(2 -嘧啶基）丙-2-炔-3-醇之黃色固體，4. 45 克（66%)。NMR (CDC13) 2· 9 (1Η，〇， 4· 5 (2Η， d)， 7· 3 (1H，d)，8. 8 (2H， MS實測值 ΜΗ，135。取3 - ( 2 -嘧啶基）丙-2 -炔-：l -醇（4 · 4 5克，0 . 0 3 3 Μ )溶於乙酸乙酯（1 4 0毫升）中，添加1 0 % P d / C ( 8 9 0毫克），混合物於氫大氣下攪拌6小時。反應混合物經寅式鹽過濾，濾液蒸發，產生3 - ( 2 -嘴σ定基）丙-1 -醇之黃色油，4 . 1 5克 (9Γ。）。NMR (CDC13) 2· 1 (2Η，m)，3· 2 (2Η，t), 3. 8 (2H， t ), 7· 2 ( 1H， t)， 8· 7 (2H, d)， MS實測值 ΜΗ· _ 139 ^ 由3 _ ( 2 - °密σ定基）丙-1 - i|·採用本專利案說明之史溫氧化法（S w e r η ο X i d a t i ο η )，氧化形成3 - ( 2 - °密σ定基）丙浴之黃色油，N\1R (CDC13) 3.0 (2Η， t), 3·4 (2Η，〇， 7.1 (1 H， t )， 8. 7 (2H, d)， 9. 9 ( 1H， s)。

第30頁 1240722 五、發明說明（28) 依上述方法，改用3 - 丁炔-1 -醇替代炔丙炔，可製備下列醛：4-(2-嘧啶基）丁醛，NMR (CDCi:3) 9·8 (1H，s)， 8·6 (2H，m)，7·15 (1H, m)，3.0 (2H, m)，2·5 (2H， m )，2.2 ( 2 Η，m ) ° 改用3 - 丁炔-1 -醇替代炔丙醇，及改用5 -溴嘧啶替代2 -溴嘧啶，製備4-(5_嘧啶基）丁醛。NMR (CDC13) 9· 8 (1Η， s)，9·1 (1H, s)，8·6 (2H，s)，2·7 (2H，t)，2.55 (2H, t), 2.0 (2H, m) ° 改用3 - 丁炔-1 -醇替代炔丙醇，及改用2 -溴吡啶替代2 -溴嘧啶，製備4-(2-嘧啶基）丁醛。NMR (CDC13) 9. 8 (1H，鲁 s ) ; 8 · 6 ( 1 Η，d )，7 · 6 ( 1 Η，ηι) ; 7 · 1 ( 2 Η，m ) ; 2 · 8 (2H，ΐ) ; 2.55 (2H, tp), 2.0 ( 2H, m)。本發明化合物可例如：依下列~分析法評估：單離酵素分析法間質金屬蛋白酶族群包括例如：MMP 1 3。依納普（Knauper)等人[V.納普等人（1996)， The Biochemical Journal 2 71 :1544-1550 (1996)]說明之方法表現及純化重組人類proMMPl 3。可採用純化之酵素，依下列方法追蹤抑制劑活性：採用1 hi Μ胺基笨基汞酸 φ (A Ρ A )，於2 1 °C下活化純化之p r ο Μ Μ Ρ 2 0小時；活化之 •\丨Μ Ρ 1 3 (每次使用1 1 . 2 5毫微克）於分析緩衝液中（0 · 1 Μ Tris-HCl pH 7.5，含 0. 1 M NaCl，20 丨nM CaCl2，0.02 ni\l ZnCl 及 0.05% (w/v) Brij 35)，使用合成之受質 7 -曱氧基香豆素-4-基）乙醯基。Pr〇.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-

第31頁 1240722 五、發明說明（29) 一硝i基）-L - 2，3 -二胺基丙醯基。A 1 a. A r g. N Η 2，於含或不含抑制劑下，於3 5 °C下培養4至5小時。於λ e x 3 2 8 nm 與λ era 3 9 3 nm測定螢光，決定活性。抑制百分比之計算法如下：抑制％等於[螢光度加抑制到-螢光度背棄]除以 [螢光度無抑制到-螢光度背景]。採用最適合特定ΜιΜΡ之受質及緩衝液，依類似方法分析其他表現及純化之p r ο Μ Μ P s，例如述於C.葛拉罕奈特 (Graham Knight)等人（ 1 9 9 2 ) FEBS Lett. 2 9 6 ( 3 ):2 6 3 -2 6 6。阿遠f溶素族群包括例如：TNF轉化酶 · 採用部份純化之單離酵素分析法分析化合物抑制 proTNFo:轉化酶酵素之能力，該酵素來自THP-1之膜（依K. M.莫勒（Mohler)等人（1 9 94 ) Na4ure 3 7 0 : 2 1 8 - 2 2 0 所述進行）。純化酵素活性及其抑制作用之測定法係由部份純化酵素於含或不含試驗化合物下，使用受質4 ’，5 ’ -二曱氧基 -螢光素基-Ser· Pro. Leu. Ala· Gin. Ala. Val· Arg. Ser· Ser. Ser.Arg.Cys(4-(3 -琥珀醯亞胺-1-基）-螢光素）-NH2，於分析緩衝液中（50 mM Tris HC1，pH 7· 4，含 0· 1% (w/v) T r i t ο η X - 1 0 0 及 2 m M C a C 19)，於 2 6 °C 下培養 1 8 小時。依▲

I 測定Μ Μ P 1 3之方法，但改用λ e X 4 9 0 n m及λ e m 5 3 0 n m，測定抑制程度。受質之合成法如下。受質之肽部份係於 F in 〇 c _ N Η - R i n k - Μ Β Η A -聚苯乙烤樹脂上，依人工方式或於自動肽合成機上，採用標準方法，但用Fmoc -胺基酸及0-笨并三唑-；1 -基-N, Ν，Ν’，Ν’ -四曱基糖醛鐯六氟磷酸鹽（HBTU) ||

III _ ί_1_

IP

第32頁 1240722 五、發明說明（30) 作為偶合劑，與至少過量4-或5-倍之Fmoc-胺基酸及HBTU 組合3 Ser1與Pro2為雙偶合。採用下列側鏈保護法；Seri (BV)’Gln5(三笨甲基），Argu〗（Pmc 或 Pbf )，Ser9，1〇.n (三笨甲基），Cys13 (三苯甲基）。組合後，於DMf中，處理 Fmoc-肽基—樹脂，棑除N-末端Fmoc_保護基團。所得到胺基-肽基樹脂於7 0 °C下，經1 · 5至2當量4，，5，_二甲氧基-螢光素—4〜（5)-羧酸[卡南（Khanna)與烏曼（Ullman)(198〇) Anal Biochem. 1 0 8 :156 - 161)，其已經由二異丙基碳化二亞胺及1 -羥基苯并三唑於D iM F中預活化]處理而醯化。同時脫除一曱氧基螢光素基肽之保護，並以含各5%水及三乙石烷之三氟乙酸處理樹脂而裂解。蒸發單離二甲氧基螢光素基肽’與乙醚研磨及過濾。單離之肽與4 - ( N -馬來醯亞胺基）螢光素，於含二異丙基乙胺。之DMF中反應，產物經 R P - Η P L C純化，最後自乙酸水溶液中冷凍乾燥分離。以 M A L D卜Τ 0 F M S及胺基酸分析法鑑定產物。天然受質根據例如：E.C.艾尼（Arner)等人（1998)

Osteoarthritis and Cartilage 6_: 2 1 4 - 2 2 8 ; ( 1 9 9 9 ) J ο ιι r n a 1 of Biological Chemistry, 2 74 (10), φ 6 5 9 4 - 6 6 0 1揭示之方法及其中說明之抗體，可分析凝集聚醣降鲜抑制劑之活性。化合物作為對抗膠原酶之抑制劑之作用效力可根據Τ.考斯頓（C a w s t ο η )及A ·巴瑞特（B a r r e 11) (1979) Anal. Biochem. 9 9 : 3 4 0 - 3 4 5 之說明測定。 „在以細胞/組織為主之活性中抑制金屬j白酶活性作為

第33頁 1240722 五'發明說明（31) 脫離酵素（s h e d d a s e s ) 士口： T N F轉化gj之製劑測試法基本上依 Κ·Μ·莫勒（Mohler)等人（1994)， Nature 2 1 8 -2 2 0所述，於THP-1細胞中，使用EL ISA檢測釋出之T N F，以分析本發明化合物抑制τ N F α生產之細胞處理過程之能力。依類似方式，採用適當細胞株測試其他膜分子 (如 Ν·Μ·胡波（Hooper)等人，（1997) Biochem. J· 3 2 1: 2 6 5 - 2 7 9所述）之處理或脫離，並使用合適抗體檢測脫離之蛋白質。可抑制以細胞為主之侵入之製劑測試法依A·亞比尼（Albini)等人（1987)， Cancer Research _ 生32 3 9 -3 245所述，測定本發明化合物在侵入性分析法中抑制細胞移動之能力。可抑制全血TNF脫離酵素活性之^劑測試法於人類全血分析法中分析本發明化合物抑制TNF α生產之能力，其中使用LPS刺激TNF α釋出。自志願者取得經肝素處理（10單位/毫升）之人類血液，使用培養基（RPMI 1 64 0 +碳酸氫鹽，青黴素，鏈黴素及麵醯胺）稀釋1 : 5，先與2 0 微升試驗化合物（三重覆）於D M S 0或適當載劑中’於3 7 °C下之擬人化（5% (：02與95%空氣）培養箱中培養30分鐘（1 60微_ 升），然後添加20微升LPS(大腸桿i 01 1 1 : B4 ;終濃度10微克/毫升）。每次分析包括稀釋血液與培養基單獨（6孔/板）培養作為對照組或與已知T N F α抑制劑作為標準物培養。板子再於3 7 °C下（擬人化培養箱）培養6小時，離心（2 0 0 0 rpm，1〇分鐘，4°C )，收集血漿（50至100微升），保存在

第34頁 1240722 五、發明說明（32) -70 r之96孔板中，直到下一次利用ELISA分析TNF α濃度前為止。抑制試管内軟骨降解之製劑測試法本發明化合物抑制軟骨之凝集聚醣或膠原成份降解之能力基本上依Κ··Μ·波頓利（Bottomley)等人（1997) Biocheni J . 121 = 483-488 所述進行。藥物動力學試驗為了評估本發明化合物排空性質及生物可利用性，採用活體外藥物動力試驗，使用上述合成受質分析法或HPLC或質譜分析法進行。此係一種常用於估計本化合物在多種』· 物品種中之排空速率之方法。依靜脈内或經口之投藥法，為動物（例如：老鼠、小猿猴）投與化合物之可溶性調配物 (如：20% w/v DiMSO，60% w/v PEG400)，並在隨後幾個時間點（例如：5，1 5，3 0，6 0，1 2 0，2 4 0，4 8 0，7 2 0，1 2 2 0 分鐘），自適當血管抽出血樣至1 0單位肝素中。離心後得到血漿部份，血漿蛋白質經乙腈（終濃度8 0 % w/ v )沉澱。於-2 0 °C 3 0分鐘後，離心，使血漿蛋白質沉降，採用賽瓦特（S a v a n t )快速真空機蒸發上澄液部份至乾。沉降物於分析緩衝液中再組合，使用合成之受質分析法分析化合物份，簡言之，對試驗化合物建立化合物濃度-效應曲線，分析再組成之血漿萃物之一系列稀釋液之活性，並利用濃度-效應曲線，考慮總血漿稀釋倍數，計算原血漿樣本中化合物含量。活體内分析法

第35頁 1240722 '—-—__________ 五、發明說明（33) tAJiTNF製劑之測試法於老鼠中分析本發明化合物作為活體外TNF α抑制劑之能力。簡言之，一組雄性威斯塔A Ρ老鼠（W i s t a r A 1 d e r 1 e y P a r k r a t s ) (1 8 0 - 2 1 0克）經由適當途徑例如：經cr (P.o·)，腹膜内（i.p·)，皮下（s.c·)接受化合物（6隻）或藥物載劑（1 0隻）投藥。9 0分鐘後，提高C02濃度殺死老鼠’經由後腔靜脈抽血至5單位肝素鈉/毫升血液中。血樣立即置於冰上，於2 0 0 0 r p m及4 °C下離心1 〇分鐘，收集之血漿於-2 0 °C下冷凍，供繼續分析其對LPS所刺激人血生產 TNF α之影響。取老鼠血漿樣本解凍，添加各樣本175微& 至一組9 6孔板之指定格式中。然後在各孔中添加5 〇微升經肝素處理之人血，混合，板子於3 7 °C下培養3 0分鐘（擬人化培養箱）。添加LPS ( 2 5微升广—終濃度1 0微克/毫升）至孔中’繼續培養5 · 5小時。對照組孔與2 5微升培養基單獨培養。板子於2 0 0 0 r p m下離心1 〇分鐘，取2 0 0微升上澄液移至9 6孔板中，於-2 0 °C下冷凍，直到下一次E L I S A分析T N F ;農度為止。以推衍之公式計算各化合物/劑量之數據分析： TN F “之抑制。/〇= TNF立平均値(對照組)_TNF π平均値(處理組）X 1 〇〇 · TNFq平均値(對照組）作為坑關節炎製劑之測試依 D· E·曾坦（Trentham)等人（1 9 7 7 )， J. Exp. Med. 1一4 6 ·· 8 5 7之定義，在膠原誘發之關節炎（c i A )中測試化合物

第36頁 1240722 五、發明說明（34) 作為抗關節炎之活性。此模式中，當對老鼠投佛氏 (Freunds)不完全輔劑時，酸溶性天然型I I膠原會引起多關節炎。類似情況可用於誘發小白鼠及靈長類之關節炎。作為抗癌劑之測試法基本上依 I.J.費德勒（1978)，Methods in Cancer Research 1_5_: 3 9 9 - 4 3 9所述，使用例如：B 1 6細胞株（述於 B·希柏（Hibner)等人，Abstract 283 p75 10th NC I-EORTC研討會，、9 9 8年6月！ 6至！ 9日，阿姆斯特丹），分析化合物作為抗癌劑之能力。實例 ( 實例1 卜[羥胺基）-2_笨乙磺醯基]-4-(4 -氟苯 1」六氫哦畊_

添加由f酸（2毫升）與乙酸酐（0 · 5毫升）預先形成之混合物至含經胺基）-2-苯乙磺醯基卜4-(4-氟苯基）六氫时1丨并（3 3 8 d：克’ 〇· 89毫莫耳）之THF (5毫升）與曱酸（2毫< 升）溶液中。混合物於室溫下攪拌1小時。混合物真空蒸發’添加甲笨（2 X 5毫升），真空蒸發。殘質溶於CH2C丨2一曱醇（6 d:升’ 9 : 1 )中，添加矽石（丨克）。混合物攪拌丨8小時。遽除石夕石’以CH2C 12—甲醇（9 :丨）潤洗。殘質經矽膠純

第37頁 1240722 五、發明說明（35) 化（溶離液：CH2Cl2-MeOH 4%)，產生標題化合物之淡橙色固體（2 2 0毫克，6 1 % )。 W NMR (CDC13): 8.45 與 8·15 (s， 1H)， 7.39 (m， 5H)， 6 . 9 7 ( m, 2 Η )，6 · 8 8 ( m，2 Η )，5 · 8 9 與 5 · 3 5 ( m，1 Η )， 4·05與3·85 (m， 1Η)， 3.30-3.53 (m， 5Η)， 3·20-3·10 (πι, 4H); MS (ESI): 4 0 8 (MHO, 43 0 (MNa^); EA ： C19H22FN304S ：計算值 C 56.01, H 5. 44, N 10.31, S 7.87,實測值：C 5 6 · 01， H 5.52, N 10.04, S 7 · 3 9。起始物之製法如下： i )滴加甲磺醯氣（2 0毫升，2 58毫莫耳）至0 °C下，含 _ 卜（4-氟笨基）六氫吡哄（35克，194毫莫耳）與咄啶（17. 5毫升）之無水二氣曱烷（2 0 0毫升）溶液中。混合物於室溫下攪拌3小時。以水洗滌混合物，以匕\氣甲烷萃取（2 X 1 0 0毫升）。有機層經MgS04脫水，及真空蒸發，殘質與甲醇研磨及洗滌，產生1 - ( 4 -氟苯基）-4 -(甲磺醯基）六氫吡啡 (3 9 · 3 5克）之白色晶體。 ]H NMR (CDC13)： 7.0 0 (m, 2H), 6.9 0 (m, 2H), 3.40 (丨 11，4 Η )，3 · 2 0 ( m，4 Η )，2 · 8 3 ( s，3 Η )。 η )滴加含卜（4 -氟苯基）- 4 -(甲磺醯基）六氫吡啡（1 φ 克，3. 87毫莫耳）之THF (25毫升）溶液至-78°C之LDA溶液中（8. 5毫莫耳；係於-7 8 °C下，緩緩滴加正丁基鋰（3 · 5毫升，8. 5毫莫耳，2.5 Μ己烷溶液）至含二異丙胺（860毫克，8 . 5毫莫耳）之無水THF溶液中製成）。混合物於-7 8 °C 下攪拌1小時，添加含二乙基氣磷酸酯（6 7 0毫克，3 · 8 7毫

苐38頁 1240722 五、發明說明（36) 莫耳）之THF (3毫升）溶液，混合物於-78 t下攪拌，添加含笨曱醛（450毫克，4.24毫莫耳）之THF (3毫升）。混合物溫和加溫至室溫，攪拌1 8小時。混合物以氯化銨水溶液洗滌，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、鹽水洗滌，經MgS04 脫水。殘質經矽石純化（溶離液：二氣甲烷），產生1 - (4 -氟笨基）-4-（反- /3 -苯乙稀石黃酸基）六氫吼畊之白色粉末 (6 2 1毫克，4 6 %卜 !H NMR (CDCI3)： 7.50 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 6.97 (ηι, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J-15.4Hz), 3. 37 (m, 4H)， 3.19 (m, 4H) 。 · iii)添加經胺（3毫升，50%水溶液）至含1-(4 -氟笨基）-4 -(反-/5 -苯乙烯磺醯基）六氫吡畊（6 2 0毫克，1 . 7 9毫莫耳）之THF (20毫升）溶液中，‘合物攪拌18小時。蒸發溶劑。殘質溶於二氣甲烷中，以水洗滌。有機層經MgS04 乾燥，產生卜[2 -(羥胺基）-2 -笨乙磺醯基]-4 - ( 4 -氟笨基）六氫吡畊（7 3 0毫克）。 !H NMR (CDCI3)： 7.4-7.1 (m, 5H), 6.97 (m, 2H), 6.87 (ι 2H)，5·95 (s br, 1H)，4.74 (s, 1H)，4.60 (dd， 1H， J 二4 Hz, J，二8. 8 Hz)， 3. 56 (dd， 1H， J = 8. 8 Hz，省 J，二 14·3 Hz)，3·40 (m，4H), 3.19 (dd，1H，J 二4 Hz, J’ 二 14· 3 Hz)，3· 12 (m，4H)。實M 2 依類似方法，可得到下列化合物：

苐39頁 1240722 五、發明說明（37) 數據化合物

F

P N N—S-，Ο

Η〇'ΝγΗ

Ph MS (ESI): 436 (MPT), 458 (MNa〇

Cl

F_0" N-Srx I II ΗΟ^ΝγΗ 〇

MS (ESI): 400 (MH〇, 422 (MNa+) MS (ESI): 476 (MH+，35C1); 498 <MNa+, 35CI) MS (ESI): 422 (MNa+) 1_M_3 N -經基- 3 —[4-(4 一氟苯基）六氫口比哄一 1 一石黃睡基]丙S莛胺

[=\ /~\ P FA>Nv_yN-S-b^Y

OH 添加三乙矽烷（6 6微升，0 . 4 2毫莫耳）與三氟乙酸（1 5 0微升）至含N-(2,4-二甲氧T氧基）-N-(2,4,6-三甲氧〒基） -3 - [ 4 - ( 4 -氟苯基）六氫吡畊-1 -磺醯基]丙醯胺（1 2 5毫克，

第40頁 1240722 五、發明說明（38) 0 · 1 9毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中。混合物於室溫下攪拌4小時。真空蒸發溶劑。殘質經矽石層析純化（溶離液：二氣曱烷，然後乙酸乙酯，然後二氯甲烷-1 〇 % M e 0 Η )，產生3 5毫克標題化合物。丨 H NTMR (DMSO d - 6 + CF3COOD) ·· 7. 1 6 (m，4H), 3.36 (m，

6H), 3.25 (m, 4H), 2.45 (t, 2H, J-7.4 Hz); MS (ESI ) : 3 3 2 (MN”，3 5 4 (MNa·)。依下列方法得到起始物： i)於0°C下，由3 -氫硫基丙酸（20克，185毫莫耳）之乙酸（1 5 0毫升）-水（3 0毫升）溶液與氣態氣（最好在-7 8 °C下；# 凝，2 0毫升）反應。蒸鍋氣後，真空蒸發溶劑，添加甲笨，蒸發，產生1，2 -氧硫戊環-5 -酮二氧化物（3 6 . 1 2克）。 [Η NMR (DMSO d-6): 2.70 (t, 2H, J-7.2 Hz), 2.50 (t，2H, J二7. 2 Hz) ° i i )取含1，2 -氧硫戊環-5 -酮二氧化物（3 · 8克，2 8毫莫耳）之亞硫醯氣（2 0毫升）與DMF ( 5滴）溶液於室溫下攪拌1 8 小時。混合物於4 0 °C下加熱1小時。蒸發溶劑，添加甲苯，真空蒸發，產生粗產物3-氣磺醯基丙醯氣（NMR純度： 7 0 ，3 · 5 8 克）。 · !H NMR (CDC13)： 4.02 (t, 2H, J-7.2 Hz), 3.63 (t, 2 H，J 二 7 · 2 H z )。 i i i )以2小時滴加0-二曱氧T基-N-三甲氧T基羥胺：Rei11 (664毫克，1.83毫莫耳）與二異丙基乙胺（320微升，1.83 毫莫耳）之二氣甲烷（5毫升）溶液至-7 8 °C之含3 -氣磺酲基

苐41頁 1240722 五、發明說明（39) 丙醯氯（5 0 0毫克，1 . 8 3毫莫耳，純度7 0 % )與二異丙基乙胺 (7 5微升）之二氣曱烷（5毫升）溶液中。3 0分鐘後，添加含卜（4-氟笨基）六氫吡啡（ 3 3 0毫克，1. 83毫莫耳）與二異丙乙胺（320微升，1,83毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液至反應混合物中。溶液回升至室溫，攪拌2小時。溶液分佈在二氣曱烷與1 N鹽酸之間。以鹽水洗滌有機層，以.\丨忌304脫水。殘質經矽膠層析（溶離液：乙酸乙酯-石油醚·· 5 0 / 5 0 至80/20梯度），產生1(2,4-二甲氧〒氧基）-1^-（2,4,6-三曱氧卞基）-3 - [4-(4-|l苯基）六氫D比啡-1-石黃醯基]丙醯胺 ( 2 6 0 毫克）。 < MS (EI): 66 1 (M+) 實例4 N -經基一 3 - [ 4 -卞基六氫口比口井-1 一石夤醯基]丙醒胺

OH 類似實例3之方式，由4 -〒基六氫吡畊及3 -氣磺醯基丙φ 醯氣浔到標題化合物。 Η ·\.Μ (DMSO d-6 + CF3COOD): 7.50 (m， 5H), 4.41 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.43 (t， 2H， J=7.1 Hz); MS (ESI): 328 (MH·)。 f例5

苐42頁 1240722 五、發明說明（40) X — Μ基一3 — L 4 - ( 4 -氟笨基）六氫fl比哄一1 一石黃酸基」一2 -異丁基

添加三氟乙酸（2 0 0微升）及三乙矽烷（1 4 5微升）至含 N-（2, 4-二曱氧·?氧基）-3-[4-（4-氟苯基）六氫吡哄-1-磺醯基]-2 -異丁基丙醯胺（220毫克）之二氣甲烷（4毫升）溶^# 中。混合物於室溫下攪拌1 5分鐘，真空蒸發，殘質經矽膠純化（溶離液：二氣甲烷-醚-甲醇（8 0 : 2 0 : 0 . 5 )，至二氣曱烷-曱醇（8 0 : 2 0 ))，形成標題化合、勿（8 8毫克，5 6 % )。 !H NMR (DiMSO d~6): 10.72 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.99 (m，2H), 3·37 (dd，1HK J = 8.4 Hz, J’14.3 Hz), 3.27 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 3.00 (dd, 1H, J=4 Hz, J，二 1 4 · 3 H z )，2 · 6 2 ( m , 1 H )，1 · 6 - 1 · 2 ( m，3 H )，0 · 8 9

(d，3H，J=6.6Hz),0.85(d，3H,J=6.6Hz);MS (ES" : 3 8 8 (MH”，410 (MNa·)。 · 依下列方法得到起始物： 1 )取3 -乙醯硫基-2 -異丁基丙酸[由硫赶乙酸與2 -異丁基丙給酸進行麥克加成作用（M i c h a e 1 a d d i t i ο η )製得](7 克，3 4 . 3毫莫耳）、T基溴（4 . 2 9毫升，3 6毫莫耳）及DBU (5 . 2毫升，3 5毫莫耳）之甲笨（5 5毫升）溶液於室溫下攪拌

；fl；

II

III ϊ

第43頁 1240722 五、發明說明（41) 1 8小時。真空蒸發溶劑。殘質分佈在乙酸乙酯與5 %碳酸氫鈉之間。以鹽水洗滌有機層，以MgS04脫水。殘質經矽膠層析純化（溶離液：二氣甲烷-醚（9 : 1 ))，產生3 -乙醯硫基 -2-異丁基丙酸〒酯（8· 4克）。MS (ESI ) : 317 (MNa·)。 ii) 於0°C下，由3 -乙醯硫基-2 -異丁基丙酸T酯（588毫克，2毫莫耳）之乙酸（12毫升）-水（1.6毫升）溶液與氯氣 (最好於-7 8 °C下冷凝，1 . 9毫升）反應。蒸餾氣氣後，真空蒸發溶劑，產生粗產物3 -氣磺醯基-2 -異丁基丙酸〒酯 ( 6 3 0毫克）。 MS (EI ) : 318 (M+)。 < iii) 取含3-氯磺醯基-2 -異丁基丙酸T酯（630毫克，2 毫莫耳），1-(4 -氟〒基）六氫吡哄（378毫克，2.1毫莫耳）與三乙胺（3 4 0微升，2 · 4毫莫耳）之二氣甲烷（1 5毫升）溶液於0 t下攪拌1 8小時。蒸發溶劑後，殘質分佈在乙酸乙酯與水之間。有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水。真空蒸發溶劑，殘質經矽膠層析純化（溶離液：二氣曱烷-醚 (9: 1 ))，產生3-[4-(4-氟苯基）六氫吡畊-卜磺醯基]-2-異丁基丙酸T醋（6 4 0毫克〇。 •\1S ( E " : 4 6 2 (M + )。《 ι\·)取3 - [ 4 - ( 4 -氟苯基）六氫吡哄-卜磺醯基]-2 -異丁基丙酸ΐ酯（6 3 0毫克）之甲醇（1 0毫升）溶液於4 0 p s i壓力下，於Pd/C (63毫克，10%)之存在下氫化18小時。過濾排除觸媒，真空排除溶劑，產生3-[ 4-(4-氟笨基）六氫吡畊 - 1-磺验基]-2 -異丁基丙酸（460毫克）。

第44頁 1240722 五、發明說明（42) MS (ESI ) : 3 7 3 (ΜΗ·), 3 9 5 (MNa·)。 v)添加N -乙基- Ν’ - (3 -二曱胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (1 5 2毫克，0 · 8毫莫耳）至3 - [ 4 - ( 4 -氟笨基）六氫吡哄-1 -磺醯基]-2 -異丁基丙酸（230毫克，0.62毫莫耳），2, 4 -二甲氧Τ基羥胺iRei 11 (124毫克，0.68毫莫耳），DMAP (75毫克，0· 62毫莫耳）之DMF ( 1毫升）溶液中。混合物於室溫下

攪拌 2天。反應混合物倒至水中，以乙酸乙酯萃取。以 5% 碳酸鼠納，鹽水洗滌有機層，以 MgS04脫水 ο 殘質經矽膠層析 (溶離液·- 二氣曱烷-醚：9/1至8/2梯度）產生Ν _(2 4 - 二甲氧 T氧基 ) -3-[4-（4 -氣苯基）六氫吼畊 - 1 α 石黃酸基 ]- 2-異丁基丙酿胺（158毫克） ο π NMR (CDC13 丨） :8.21( s, 1H), 7.30( m, 1 Η), 6. 97 (m 2Η), 6. 88 (1 m, 2H), 6.46* (m , 2H)，- 4· 95 (m，2Η)， 3. 8 2 (s, 6H), 3 .50 (dd, 1H, J-9 Hz, J f 14 .2 Hz ) 3. 37 (m, 4H), 3 .14 (m, 4H), 2. 84 (dd, 1 Η, J 二 14· 2 Hz r =2 Hz), 2 .60 (m, 1H), 1 . 7- 1.2(1 Ώ, 3Η), 0. 90 (ill 6H) 〇實例 6 4 - [4 -（4 - 氟笨基 )六氫吼啡 -1 -石黃甲基]四氫吡喃- 4 -（ N - 羥基羧醯胺）第45頁 1240722 五、發明說明（43) 添加草醯氯（7 0 0毫克，5 · 6毫莫耳）與DMF ( 1 8微升）至含 4 -〖4 - ( 4 _氟笨基）六氫吡哄-；1 -磺醯甲基]四氫吡喃-4 -羧酸 C 4 7 0毫克，1 · 2 1毫莫耳）之二氯甲烷（8毫升）溶液中。混合物於3 5 °C下加熱1小時。蒸發溶劑後，醯基氯粗產物溶於二氯甲烷（4毫升）中，加至含羥胺（4 4 0微升，5 0 %水溶液）之THF ( 8毫升）冰冷溶液中。混合物於室溫下攪拌9 0分鐘。蒸發溶劑後，殘質於二氯甲烷-醚-甲醇（8 0 : 2 0 : 5 )中研磨。所得固體以水及乙酸乙酯洗滌，乾燥，產生標題化合物之白色晶體（ 2 3 0毫克，47%)。 lH NMR (DMSO d-6): 10.56 (s br, 1H), 8.74 (s br,· 1H), 7.07 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.72 (πι,^Η); MS (ESI): 402 (MH·)，42 4 (MNa”。起始物之製法如下： (1 )滴加硫赶乙酸（7 6 0微升，1 0毫莫耳）與三丁基膦 (2. 5毫升，10毫莫耳）之DMF溶液（5 ml)至氬大氣下，含氫化鈉（ 5 3 0毫克，60%油中，13毫莫耳）之DMF (1. 5毫升）冰冷懸浮液中。混合物於0°C下攪拌30分鐘。在上述溶液中φ 添加2，了 -二氧雜螺[3 . 5 ]壬-1 -酮（Ref 21 ( 1 . 4克，1 0毫莫耳）之D \丨F ( 1 0毫升）溶液。混合物於0 °C下攪拌3 0分鐘，於室溫下1 8小時。以稀釋反應混合物。過渡沉殿物，乾燥，產生4 -(乙醯硫甲基）四氫吡喃-4 -羧酸鈉鹽。 Ή NMR (DMSO d-6): 3.65-3.40 (m, 4H), 2.99 (s,

第46頁 1240722 五、發明說明（44) 2 Η ), 2 · 2 7 ( s，3 Η )，1 · 8 6 ( m，2 Η )，1 · 2 3 ( m，2 Η )。 1 1 )採用與實例5 i )，i i )，i i i )，i ν )，ν )之相同製程’但步驟1不使用DBU，由4 -（乙醯硫曱基）四氫吡喃-4 -羧酸鈉鹽得到4 - [ 4 - ( 4 -氟苯基）六氫吡畊-1 -磺醯甲基]四氫吡喃~ 4 -羧酸（4 9 0毫克）。 4-（乙醯硫曱基）四氫吡喃-4-(羧酸T酯）：MS (ESI ): 331 (MNaT) ; 4-（氣磺醯曱基）四氫吡喃-4-(羧酸T酯）： MS (ESI ) : 3 54 (MNa + ) ; 4-[4_(4 -氟苯基）六氫吡畊-：l-磺醯甲基]四氫吡喃-4-羧酸T酯：MS (ESI )·· 4 7 7 (MHO， 4 9 9 (MNa·) ; 4- [4-（4 -氟苯基）六氫吡畊-1-磺醯甲基]四# 氫吡喃-4-羧酸：MS (ESI ) : 3 8 7 (MH0， 4 0 9 OiNa·)。參考文獻1 : Β·巴南（Barlaam)，Α·哈蒙（Hamon)，Μ·馬達特（Maudet) ; Tetrahedron Lett, 1998，3_9, 7 8 6 5 參考文獻2 : F·霍夫曼-拉洛希（F· Hoffmann-La Roche)，亞岡藥廠（Agouron Pharm);歐洲專利申請案EP 780386 0 1 - [ 2 -（ N -曱酸基說胺基）-本乙績醒基]-4 -苯基六氫嗤啡 m

添加由甲酸（0 · 5 8毫升）與乙酸酐（0 · 2 9毫升）預先形成之

第47頁 1240722 五、發明說明（45) 混合物至含卜[2 -(羥胺基）-2 -笨乙磺醯基]笨基六氫吡畊 (140毫克）之THF (0· 75毫升）與甲酸（0· 25毫升）溶液中。溶液於周溫下攪拌1 8小時。混合物真空蒸發，以二氯曱烷稀釋，以飽和碳酸氫納水溶液洗蘇，脫水（N a 2 S 0 4)及蒸發。殘質經層析純化，以1%甲醇之二氯甲烷溶液溶離，產生1-笨基- (4-反-召-苯乙烯磺醯基）六氫吡畊（420毫克）之泡沫狀物（1 0 5毫克）。 !H NMR (d6-DMSO at 373K): 9.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (m, 2H)，7·30 (m, 3H)，7.20 (ni，2H), 6.90 (d, 2H), 6.75 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 3.85 φ (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.30 (m, 4H); 3.15 (m, 4H) 丨 η / z : 3 9 0 ( M + 1 ) o 起始物之製法如下：以5分鐘時間，滴加含苯基六氫吡畊（4 8 7毫克）之含三乙胺（0.63毫升）之二氣甲烷（6毫升）溶液至含反-/5 -苯乙烯磺適氣（6 3 8毫克）之二氣甲烷（4毫升）中。溶液於周溫下攪拌丨8小時。以二氣甲烷稀釋溶液，以水洗滌，脫水 I N a S 0 i)及蒸發。殘質經層析純化，以1 %甲醇之二氯甲烷_ _ 癱溶沒溶離，產生1 -笨基-(4 -反-/3 -笨乙烯磺醯基）六氫吡w 啤（42 0毫克）之固體。 H W1R (d6-DMSO): 7.7 5 (ηι, 2H), 7.4 0 (m, 4H), 7.3 0 (d, 1Η), 7.2 0 (dd, 2H), 6.9 0 (d, 2H), 6.8 0 (d d , 1 H ), 3.20 ( s , 8 H )

苐48頁 1240722 五、發明說明（46) ni / z 3 2 9 ( Μ + 1 )。添加羥胺（0 . 4 5毫升，5 0 %水溶液）至含1 -苯基-4 -(反-yS -笨乙烯磺醯基）六氫吡啡（1 0 8毫克）之THF ( 3毫升）溶液中3混合物於周溫下攪拌1 8小時。真空排除溶劑，殘質溶於二氣甲烷中，以水洗滌，脫水（Na2S04)及蒸發，產生產物1 - [ 2 -(羥胺基）-2 -笨乙烷磺醯基]-4 -苯基六氫吡哄之泡沫狀物（1 2 0毫克）。 ]H NMR (d6-DMS0): 7.50 (πι, 1Η), 7.40 (πι, 2H), 7.30 (m, 5H), 6.90 (d, 2H), 6.80 (dd, 1H), 5.90 (丨丨l, 1H)，4· 20 (m，1H), 3· 60 (dd，1H)，3· 40 (dd， φ 1 H )，3 · 2 0 ( m，4 H ) ; 3 · 1 0 ( m，4 H ) m / z 3 6 2 ( M + 1 )。實例！ 12 - ( N -曱臨基-N —經胺基）一 2 - ( _啉-4 -基）-乙烧-1 -石夤§1 基，4 一（4 一氟笨基）六氫〇比〇井

添加5 -曱基- 3 -甲醯基-1，3，4 -噻二唑-2 ( 3 Η )-硫1 j (1 4 U ΐ：克，0 . 8 7毫莫耳）至含1 - [ 2 - ( N -羥胺基）-2 - ( _琳 -4 - & ;乙烷-1 -磺醯基]-4 - ( 4 -氟笨基）六氫吡畊（1 4 8毫克，〇. 34毫莫耳）之THF (2毫升）-CH2Cl2) (2毫升）懸浮液

第49頁 1240722 五、發明說明（47) 中=混合物攪拌3小時。添加甲醇（2毫升）及矽石（1克）後，混合物攪拌1 8小時。過濾固體。以飽和NaHC03及鹽水洗滌濾液。蒸發溶劑後，於乙腈-C H2C 12中研磨，產生起始物（60毫克）。母液使用乙腈- CH2C12 ( 1 : 1 )層析，產生標題化合物（2 0毫克，1 3 % )。 lH NMR (CDC13)： 8.97 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.8-7.65 (m, 3H), 6.97 (ra, 2H), 6.86 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 3.55-3.1 (m, 10H); MS (ESI): 4 5 9 UH”。類似實例1 i i ) - i i i )之方法，由喹啉-4 -羧基醛及卜（笨基）-4 -(甲磺醯基）六氫吡畊製備標題化合物：1 8 8毫克：MS (ESI): 431 (MH·); HPLC tR(管柱 TSK 凝膠 super 〇D S 2毫米，4 . 6毫朱x 5公分，梯_度：甲醇/水2 0至1 0 0 %於 5分鐘内，流速：1 . 4毫升/分鐘）：3 · 4 3分鐘。 (1) Yazawa, Η. ; Goto, S. Tetrahedron Lett., 1985， 26， 3703

實JJ 1 - [ 1 - ( N -曱醯基-N -羥胺基）- 1 - ( 3，4 -二氣苯基）戊烷-2 -磺酿基.~ 4 -(氟笨基）六氫口比口井應

類似實例1，由1 - [ 1 - ( N -羥胺基）-1 - ( 3，4 -二氣笨基）戊

第50頁 1240722 五、發明說明（48) 炫-2 -續iS基]-4 - ( 4 -氟笨基）六氫哦哄之順式與反式非對映異構物轉化成標題化合物（為二種非對映異構物）： -由較佳極性之羥胺得到非對映異構物1 : 3 6毫克， 70¾ : !H_NMR (CDC13): 8·45 與 8.10 (s，1H)，7.6-7.2 (m，3H)，7·0-6·8 (m，2H)，5·96 與 5·18 (m，1H), 3.8-3.4 (m, 5H), 2.9-3.15 (m, 4H), 2.0-1.0 (m, 4H), 0.88與 0.76 (t，3H, ] = 1 Hz); MS (ESI ) : 540 (M{35Cl,:35Cl}Na，），5 4 2 (M{37Cl，35Cl}Na”。 -由較高極性之羥胺得到非對映異構物2 : 4 9毫克， 63% ; W-NiMR (CDC13) : 8· 28 與 8· 13 (s，1H)，7. 6-7. 2 · (m，3 Η )，7 · 0 - 6 · 8 5 ( m，2 Η )，5 · 5 4 與 5 · 0 2 ( m，1 Η )， 3.45-3.9 (m, 5Η), 3.15 (m, 4H), 1.7-1.2 (m, 4H), 0.7 6 (t，3H, J 二7 Hz); MS (ESI): 5 4 0 (·Μ{35(：1， ;5C1 }Na〇, 5 42 (M{37C1，35C1 。起始物之製法如下：類似實例1 i )，由1 - ( 4 -氟笨基）六氫吡畊及1 - 丁磺醯氣得到1 - (4 -氟苯基）-4-( 丁烷-1 -磺醯基）六氫吡畊（1 . 84 克）：類似實例1 i i )，與3，4 -二氣苯甲醛反應，產生 4-(4 -氣笨基(3,4 -二氯苯基）戊-1-稀-2-石黃睦基]$ 六氣：丨:t啡，為Z/E異構物之混合物（ 3 3 0毫克，22%) : MS (ESI): 4 5 7 (M{35C1，35C1}H·)，4 5 9 (M{3TC1，35C1}H_);類似實作：1 i i i )，但混合物改為回流3天，轉化成1 - [ 1 - ( N -羥胺基）-1-( 3, 4-二氣笨基）戊烷-2-磺醯基]-4-(4-氟苯基）六氮咄哄之順式與反式非對映異構物。

苐51頁 1240722

HO

- N、 CHO 五、發明說明（49) 較佳極性之異構物 (50毫克， 15¾ 丨） (TLC • 溶離液 Ε tOA c-CHaCl.z- 石 :油鍵 (1 5-45-50 )； !H -NMR (CDCl；丨）·· 7. 53 (d， 1H， J-2. 2 Hz), 7.46 (d, 1H y J = 7. 4 Hz), ΓΊ I • 27 (m， 1H), 6.97 (m, 2H), 6.88 (m 2H), 4 .63 (m, 1H), 3. 55 (m, 4H), 3.16 (m, 5H), 1 . 75 (m, 2H), 1.4 (m, 1H)， 1 . 2 (m, IH), 0. 77 (t, 3H, J 二 7. 4 H z ) o 較南極性之異 •構物 (76毫克， 2 3% ) ；NMR (CDCI3 ): 7· 52 (d, 1H,. 1=2 Hz), 7.45 (d, 1 H, J 二 8 Hz) ，7. ,27 (m , 1H), 6.99 (m, 2H), 6. 89 (m 1 2H), 4 .42 (m, 1H), 3. 55 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3. 14 (m, 4H), 1. 6 (m,( 2H)， 1.25 (m, 2H), 0.76 (t， 3H > J-7. 3 H z ) ° 實例 10 - 1 -[2- (N-曱 i 醯基- N -羥胺基）環己烧-1 -石夤醒基卜4 -(4- 氟苯基）六氫吡畊類似實例1，由反式-1 - [ 2 - ( N -經胺基）環己烧-1 -續验^ 基]-4 - ( 4 -氟苯基）六氫吡畊得到標題化合物（6 8毫克， 2 3 % ) ^ (CDC13): 8.39 與 8.02 (s，1H), 6.98 (m，2H), 6.88 (ηι, 2H), 4.40 與 3.92 (πι, 1 Η), 3.3 5 - 3.5 5 (m, 5 Η )， 3.15 (m, 4 Η ), 2.35 (m, 1 Η)， 2.0-1.8 (m, 3 Η )，

第52頁 1240722 五、發明說明（50) 1·2-1·6 (m，4H); MS (ESI): 40 8 (MNa”。起始物之製法如下： i) 添加含1-(4 -氟苯基）-4-(甲績醯基）六氫D比啡（6克， 23· 2毫莫耳）之THF (150毫升）溶液至-78°C之LDA溶液中 (51毫莫耳，由正丁基鋰（20.4毫升，2.5 Μ己烷溶液，51 毫莫耳）緩緩加至-78 °C下，含二異丙胺（5.16克，51毫莫耳）之THF (30毫升）溶液中製得）。混合物於-78 °C下攪拌1 小時。滴加5-氯戊醯氯（4克，25· 8毫莫耳）之THF (20毫升）溶液，混合物於-7 8 °C下攪拌1小時，於室溫下1 8小時。溶液經EtOAc稀釋，以飽和NH4C1及鹽水洗滌，以MgS04_ 脫水。殘質經矽膠層析（溶離液：EtOAc-CH2C12-石油醚 (15:35:50))，產生1-(6 -氣-2-己酮-卜磺醯基）-4-(4-氟苯基）六氫吡哄（5· 22克，60%)之备色晶體：MS (ESI ): 3 9 9 (MNa+)。 ii) 取含此化合物（5. 22克，13· 9毫莫耳）與Nal (42克）之丙酮（90毫升）混合物回流5小時。冷卻後，分佈在EtOAc 與水之間，有機層以1 〇 % NaHS03及鹽水洗滌，經MgS04脫水’產生1-(6_雄 —2 -己酮—石頁醯基氣本基）六氮吡哄（6.13克，全收量）之黃色晶體：W-NMR (CDC13): 6.98 (m， 2H)， 6. 88 (m, 2Η)， 4· 00 (s, 2H), 3· 46 (t， J 二 4 · 8 Hz)， 3. 19 (t, 2Η, J: :6.6 Hz )， 3. 16 (t, 4H, J 二 4 · 8 Hz ), 2. 79 (t， 2Η, J: :6.6 Hz ), 1. 8 5 ( m， 2H), 1 . 74 (m, 2H) ° i i i )取含此化合物 (1· 27克， 4. 85毫莫耳 )與碳酸铯（8

第53頁 1240722 五、發明說明（51) 克，2 4，5毫莫耳）之C H2C 12 ( 9 0毫升）混合物於室溫下攪拌小時。在混合物中缓緩添加水及2 N H C i，直到p Η約7止。以CH2Ci2萃取混合物。有機層經MgS04脫水。經矽膠層析 (溶離液：E t 0 A c -石油醚（4 : 6 ))，生1 -(環己酮-2 -磺醯基 -4-(4 -氟苯基）六氫吡哄（ 8 8 0毫克，53%)。W-NMR (CDC13)： 6.97 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3·48 (m， 4H), 3·12 (m， 4H)， 2.81 (m， 1H)， 2.54 (m，

1H)， 2. 46 (m， 1H 2.2-2 (m， 3H)， 1· 75 (m， 2H); MS (ESI ): 3 6 3 (MNa + ); IR : 17 16° 進一步溶離（EtOAc-石油醚（6:4))，產生l-[(四氫π比喃 -2 -基）亞曱磺醯基]-4 - ( 4 -氟苯基）六氮吡哄（6 3 0毫克， (CDCl；,): 6.98 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 5.21 (s，1 Η )，4.14 4H)， 3·15 (m， 4H)， (m? 4H); MS (ESI): i v ) 添加氫侧化鈉 (t， 2H， J:5· 2 Hz)， 3· 32 (m， 2.35 (t， 2H， J二6. 6 Hz)， 1.82 3 6 3 (MNa + )。 (3·7毫克，1毫莫耳）至0°C下，含 (環己酮-2-磺醯基）-4-(4-氟苯基）六氫吡哄（ 2 84毫克 0.83毫莫耳）之甲醇-於0 °C下攪拌3 0分鐘，添加飽和N Η 4 C 1及水。 THF ( 1 6毫升，3 : 1 )溶液中。混合物於室溫下1小時3 0分鐘。蒸發溶劑過濾沉澱，以水洗滌，乾燥，產生 -(2 -環己醇-1 -磺醯基）-4 - ( 4 -氟苯基）六氫吡畊（2 5 0毫 :343 (ΜΗ+)。 1· 18克，4· 5毫莫耳）與DEAD (712微克，88%) : MS (ESI) v ) 滴加三苯基膦（升，4.5宅莫耳）至含1-(2-環己酵-1-石黃酿基）-4_(4-氣苯

第54頁 1240722 五、發明說明（52) 基）六氫吡畊（31 0毫克，0· 9毫莫耳）之THF ( 1 5毫升）溶液中。混合物於室温下攪拌1 8小時。蒸發溶劑，經矽膠純化 (溶離液：EtOAc-石油醚，2:8至3:7之梯度），產生1-[1-環己烯-卜磺醯基]-4-( 4 -氟苯基）六氫吡畊（ 2 8 5毫克， 98°/〇) ： MS (ESI ) : 32 5 (MIT) ° v i )類似實例1 i i i )，但反應改於6 5 °C下加熱3 0小時，由1-( 1-環己烯-卜磺醯基）-4-(4-氟苯基）六氫吡哄（ 2 8 0毫克，0.86毫莫耳）得到反式1-[2-(N -經胺基）環己烧-1-石黃醯基]-4-(4 -氟苯基）六氫吡啡（ 2 7 0毫克，88%) : iH-NMR (CDC13)： 6.98 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), · 3.34 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.05 (in, 1H), 1.9-1.2 (m, 5H); MS (ESI): 358 (MH+)。 · 實例1 1 順式1 - [ 2 -（ N -曱醯基-N -羥胺基）環己烷- 1 -磺醯基]-4 -（ 4 -氟笨基）六氫吡畊

F ONSno ο - Η 、Ν,

N Η 、c 類似實例1，由順式1 - [ 2 - ( N -經胺基）環己烧-1 -石黃醯基]-4-(4-氟苯基）六氫吡畊得到標題化合物（1 8毫克， Ιδ%):1!!-NMR (CDC13): 8.39 與 8.07 (s， 1H)， 6·98 (m，

第55頁 1240722 五、發明說明（53) 2 Η )， 6 · 8 8 (m， 2 Η )， 4 · 7 7 與 4 · 2 5 ( m， 1 Η )， 3 · 4 8 ( m， 5Η), 3.13 (m, 4H), 2.25-1.3 (m, 8H); MS (ESI): 408 (MNa”。起始物之製法如下： i )取含1 -(環己酮-2 -磺醯基）-4 - ( 4 -氟苯基）六氫吡畊 (50亳克，0.14毫莫耳）、羥胺鹽酸鹽（51毫克，0.73毫莫耳）與乙酸鉀（7 2毫克，0 · 7 3毫莫耳）之甲醇（5毫升）混合物於7 0 °C下加熱4小時。蒸發溶劑。分佈在E10 A c與水之間後，以鹽水洗滌有機層，經MgS04脫水，產生1-[2-(Ν-羥亞胺基）環己烷-：1 -磺醯基]-4 _( 4-氟苯基）六氫吡畊之白色4 固體（48 毫克，94%) : MS (ESI ) : 3 5 6 (MH+)。 i i )在含此化合物（21 0毫克，0· 6毫莫耳）之THF -乙酸（7 毫升，1 : 1 )混合物中，添加氰硼化鈉（2 7 6毫克，4 · 4毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌1 8小時。加水，調p Η至9。以 E 10 A c萃取混合物。以鹽水洗滌有機層，經MgS04脫水。經矽石層析（溶離液：EtOAc-石油醚，1:1至8:2之梯度），產生順式卜[2-(N-羥胺基）環己烷-1-磺醯基]-4-(4 -氟苯基）六氫吡畊（97毫克，45%) : W-NMR (CDC13) : 6· 98 (m， 2H), 6.89 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), ^ 3.24 (dt， 1H， J>10.6 Hz， Jt=3.5 Hz)， 3.15 (m, 4H)， 2· 2-1· 2 (m，8H); MS (ESI): 3 5 8 (MH”。

f_MJA 採用實例l之方法，製備下列化合物：

第56頁 1240722 五、發明說明（54)

* =M-H R2=氫 PIP =六氫吡畊基 RH=反異羥肟酸根 A =幾酸

Mp 低 Mp 高 M+H B A Y 0 R1 Z 117 117 492-494 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-(5-Br-噻吩） RH 128 128 409 4-F-Ph PIP S02 CH2 3-吡啶基 RH 125 125 414 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-硫苯基 RH 135 135 414 4-F-Ph PIP S02 CH2 3-硫苯基 RH 409 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-吡啶基 RH 372 4-F-Ph PIP CO N (S)-PhCH2 A 426 4-F-Ph PIP S02 CH2 4-F-Ph RH 358* 4-F-Ph PIP S02 CH2 Gem-二-Me RH 450 4-F-Ph 2-Me-PIP S02 cm PhCH2CH2 RH 498* 4-F-Ph PIP S02 CH2 4-Cl-PhOC(Me)2 RH 129 130 389 4-Ph 六氫吡啶基 S02 CH2 CH2CH(CH3)Ph RH 500-502 3,4-二-Cl-Ph PIP S02 CH2 CH2CH(CH3)Ph 466 4-F-Ph PIP S02 cm PhOCH2CH2CH2 RH 110 110 514* 4-Cl-Ph PIP S02 cm 4-Cl-PhOC(Me)2 RH 138 140 550-552 3,4-:-Cl-Ph PIP S02 cm 4-Cl-PhOC(Me)2 RH 1240722 五、發明說明（55)

Mp 低 Mp 高 M+H B A Y 0 R1 Z 69 70 389 Ph 4-六氫批咬:基 S02 CH2 Ph RH 456 4-F-Ph PIP S02 CH2 環己基CH2CH2CH2 RH 442 4-F-Ph PIP S02 CH2 環己基CH2CH2 RH 139 140 407 4-F-Ph 六氫哦咬基 S02 CH2 Ph RH 172 172 516 4-F-Ph PIP S02 CH2 4-Cl-PhSC(Me)2 RH 517-519 5-C1-2-D 比啶基 PIP S02 CH2 4-Cl-PhOC(Me)2 RH 516-518 3-Cl-Ph PIP S02 CH2 4-Cl-PhOC(Me)2 RH 505 4-F-Ph PIP S02 CH2 N-PhCH2-4·六氫吡啶基 RH 104 104 548 4-F-Ph PIP S02 CH2 4-Cl-PhS02C(Me)2 RH 135 135 451 4-F-Ph PIP S02 CH2 3-吡啶基 CH(CH3)CH2 RH 100 100 451 4-F-Ph PIP S02 CH2 4-吡啶基 CH(CH3)CH2 RH 65 65 451 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-吡啶基 CH(CH3)CH2 RH 69 70 449 4-F-Ph 六氫吼咬基 S02 CH2 PhCH(CH3)CH2 RH 54 55 436 4-F-Ph 六氫吼症基 S02 CH2 2-吡啶基CH2CH2 RH 66 67 449-501 4-F-Ph 六氫吡啶基 S02 CH2 4-Cl-PhOC(Me)2 RH 480 3-Cl-Ph PIP S02 CH2 PhCH2CH2CH2CH2 RH 50 55 480-482 4-Cl-Ph PIP S02 CH2 PhCH2CH2CH2CH2 RH 450 4-F-Ph PIP S02 cm (S)-2-PhCH(CH3)CH2 RH 450 4-F-Ph PIP S02 CH2 (R)-2-PhCH(CH3)CH2 RH 467 3-Cl-Ph PIP S02 * CH2 3-吡啶基 CH(CH3)CH2 RH 464 4-F-Ph PIP S02 CH2 CH2CH(CH2CH3)Ph RH 160 163 428 4-F-Ph PIP S02 CH2 CH2環己基 RH 468 5-C1-2-吡啶基 PIP S02 CH2 3-吡啶基(CH2)CH2 RH 456 4-F-Ph PIP S02 CH2 2·硫苯基 CH(CH3)CH2 RH 45 46 478 4-F-Ph PIP S02 CH2 PhCH2CH2CH2CH2CH2 RH 67 68 450 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-CH3PhCH2CH2 RH 75 76 450 4-F-Ph 六氫吼矣基 S02 CH2 3-吡啶基 CH(CH3)CH2 RH 69 70 510-512 4-Br-Ph PIP S02 CH2 PhCH(CH3)CH2 RH 133 135 346 4-F-Ph PIP S02 CH2 CH3 RH 465 4-F-Ph PIP S02 CH2 CH2CH2CH(CH3)3-Pyr RH 60 63 450 4-F-Ph PIP S02 CH2 CH(CH3)CH2Ph RH 478 4-F-Ph PIP S02 CH2 CH2CH(Pri)Ph RH 452 4-F-Ph PIP S02 CH2 CH2CH(CH3)吡啡基 RH mm 第58頁 1240722 五、發明說明（56)

Mp 低 Mp 高 M+H B A Y 0 R1 Z 420 2-喊咬基 PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 155 157 454 6-C1-4-嘧啶基 PEP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 452 4-Cl-Ph PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 452 3-Cl-Ph PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 486 3,4-二-Cl-Ph PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 453 5-C1-2-吡啶基 PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 453 3-C1-2-吼啶基 PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 466 4-Cl-Ph 高碳六氫吡哄基 S02 CH2 PhCH2CH2 RH 419 2-口比咬基 PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 494 6-Cl-4-^ 症基 PIP S02 CH2 3,4-二-Cl-Ph RH 450 6-MeO-4-口密咬基 PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 118 120 470 6-C1-4-。密咬基 PIP S02 CH2 PhCH20CH2 RH 493 6-C1-2-D比啶基 PIP S02 CH2 3，4-二-Cl-Ph RH 527 5-CF3-2-吡啶基 PIP S02 CH2 3,4-二-Cl-Ph RH 562 3-C1-5-CF3-2- 吡啶基 PIP S02 CH2 3，4-二-Cl-Ph RH 469 5-Cl-2-Dt：t 啶基 PIP S02 CH2 PhCH20CH2 RH 493 5-C1-2-吡啶基 PIP S02 . CH2 3,4-二-Cl-Ph RH 494 6-Cl-4-^ 症基 PIP S02 CH2 4-CF3-Ph RH 523 4-Me-2-喹啉基 PIP S02 CH2 3,4-二-Cl-Ph RH 468 3-Cl-Ph PIP S02 CH2 PhCH20CH2 RH 454 2_α·4-嘧啶基 PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 459 2-苯并卩琴唑基 PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 475 2-苯并噻唑基 PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 454 6-C1-3-嗒哄基 PIP S02 CH2 |PhCH2CH2 RH 1240722 五、發明說明（57)

Mp 低 Mp 高 M+H B A Y 0 R1 Z 460 2-¾咬基 PIP S02 CH2 3,4-二-Cl-Ph RH 459 2·吼咬基 PIP S02 CH2 4-CF3-Ph RH 435 2-吡啶基 PIP S〇2 CH2 PhCH20CH2 RH 420 2-吡啶基 PIP S02 CH2 2-吡啶基CH2CH2 RH 509 7-C1-2-苯并噻唑基 PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 461 2-吡啶基 PIP S02 CH2 3,4-二-Cl-Ph RH 460 2-¾咬基 PIP S02 CH2 4-CF3-Ph RH 436 2-口比咬基 PIP S02 CH2 PhCH20CH2 RH 421 2-吡啶基 PIP S02 CH2 3-吡啶基CH2CH2 RH 420 2-口比咬基 PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 470 6-C1-3-嗒啡基 PIP S02 CH2 PhCH20CH2 RH 136 138 420 4-喊咬基 PIP S02 CH2 PhCH20CH2 RH 421 2-吡哄基 PIP S02 CH2 2-吡啶基CH2CH2 RH 417 5-C1-2-吡啶基 PIP S02 CH2 c-環戊基 RH 484 5-CN-2-吡啶基 PIP S02 CH2 3，4-二-Cl-Ph RH 494 6-C1-2-苯并噚唑基 PIP S02 CH2 2-吡啶基CH2CH2 RH 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-呋喃基 RH 437 4-F-Ph PIP S02 cm 3-吡啶基CH2CH2 RH 437 4-F-Ph PIP S02 cm 4-吡啶基CH2CH2 RH 492 4-F-Ph PIP S02 cm PhCH2CH2CH2C(Me)2 RH 470, 472 4-F-Ph PIP S02 cm 4-Ci-PhCH2CH2 RH 450 4-F-Ph PIP S02 cm PhCH2CH2CH2 RH 426 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-呋喃基CH2CH2 RH 456 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-硫苯基 CH2CH2CH2 RH 468 4-F-Ph PIP S02 CH2 4-F-PhCH2CH2CH2 RH 454 4-F-Ph PIP S02 CH2 4-F-PhCH2CH2 RH 437 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-吡啶基CH2CH2 RH 1 509. 511 5-C1-2-吡啶基 PIP S02 CH2 4-Br-2-硫苯基 RH 420 2-口比症基 PIP S02 CH2 3-吡啶基CH2CH2 RH 453,455 3-Cl-Ph PIP S02 cm 3·吡啶基CH2CH2 RH 487, 489 3,4-二-Cl-Ph PIP S02 cm 3-吡啶基CH2CH2 RH 464 4-F-Ph PIP S02 CH2 PhCH2CH2CH2C RH 454, 456 5-C1-2-吡啶基 PIP S02 CH2 3-吡啶基 CH2CH2 RH

第60頁 1240722 五、發明說明（58)

Mp 低 Mp 高 M+H B A Y 0 R1 Z 466, 468^ 3-Cl-Ph PEP S02 CH2 PhCH2CH2CH2 RH 467, 469 5-Cl-2-3[t 咬基 PEP S02 CH2 PhCH2CH2CH2 RH 468, 470 1 6-C1-4-嘧啶基 PIP S02 CH2 PhCH2CH2CH2 RH 455, 457 2-C1-4-嘧啶基 PIP S02 cm 3-吡啶基CH2CH2 RH 455, 457 6-C1-4-嘧啶基 PIP S02 CH2 3-吡啶基CH2CH2 RH 454, 456 3-C1-2-批咬基 PEP S02 cm 3-吡啶基CH2CH2 RH 433 2-吡啶基 PEP S02 cm PhCH2CH2CH2 RH 503 5-CF3-2』比啶基. PIP S02 cm PhCH20CH2 RH 468, 470 P2-C1-4-嘧啶基 PIP S02 cm PhCH2CH2CH2 RH 453, 455 3-Cl-Ph PIP S02 cm 2-吡啶基CH2CH2 RH 487, 489 3,4-二-Cl-Ph PIP S02 cm 2-吡啶基CH2CH2 RH 135 137 455, 457 6-C1-4-嘧啶基 PIP S02 cm 2-吡啶基CH2CH2 RH 107 109 488 5-CF3-2-吼啶基 PIP S02 CH2 2-a比啶基CH2CH2 RH 451 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-吡啶基 CH2CH2CH2 RH 120 123 452 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-嘧啶基 CH2CH2CH2 RH 452 4-F-Ph PIP S02 CH2 5-嘧啶基 CH2CH2CH2 RH 119 121 468 5-C1-2-吼啶基 PIP S02 cm 2-吡啶基 CH2CH2CH2 RH 469,471 5-Cl-24t啶基 PIP S02 cm 5-嘧啶基 CH2CH2CH2 RH 131 134 469, 471 5-C1-2-吼啶基 PIP S02 cm 2-嘧啶基 CH2CH2CH2 RH 426,428 5-C1-2-D比咬基 PIP S02 cm 2-吼咬基 RH

Cl7H24FN3〇5S 之 MS (M+H)計算値 402，實測値 402。

Φ

第61頁 1240722 五、發明說明（59) 用為起始物之芳基/雜芳基六氫吡畊與六氫吡啶係自商品取得，或說明於文獻中，例如·· 4 -（4 -氟苯基）-六氫吡啶，CAS No. 37656-48 - 7 六氫吡畊，卜（1，1’-聯苯基]-4-基-( 1 8 0 6 9 8 - 1 9 - 5 ) 六氫吡哄，：1 - (1，1 ’ -聯苯基]-3 -基-（1 1 5 7 6卜6 1 - 0 ) 六氫吡畊，卜（2-萘基）-(5 7 5 3 6 -9 1 - 1 ) 六氫吡畊酮，1 -苯基-(9 0 9 1 7 - 8 6 - 5 ) 1H-1，4 -二雜罩，1-(4 -氣苯基）六氮-（41885_98-7) 喹啉，4-甲基-2-(卜六氫吡哄基）-（50693 - 78 - 2) 六氫吡畊，1-(4-苯氧苯基）-（ 6 27 5 5 - 6卜7) _丨六氫吼哄，1-(3 -氣苯基）- 用為起始物之2 -曱基-4-(4 -氟苯基）六氫吼哄之製法如下： * 添加第三丁醇鈉（4.1克）至氬氣下，含三甲苯基膦 (0·638克）與乙酸鈀（0.319克）之曱苯（250毫升）溶液中，混合物攪拌2 0分鐘。添加4-氟-溴苯（5克）及2 -甲基六氫吡哄（2 . 8 5克），混合物於1 1 0 °C下加熱7小時，然後冷卻至周溫，保持此溫度2 0小時。反應混合物經C e 1 i t e®過濾，濾塊以二氣甲烷（2 x 2 5毫升）洗滌2次，濾液蒸發至乾。殘質經矽石層析，先後以二氯甲烷及含二氣甲烷、甲醇與氫® 氧化銨之混合物（1 0 0 : 5 ])溶離，產生2 -曱基-4 - ( 4 -氟笨基）六氫吡哄，2. 5克。採用此相同方法，並以2，6 -二甲基六氫吡畊作為起始物，得到2, 6-二甲基-4-（4-氟笨基）六氫吡畊。

第62頁 1240722 五、發明說明（60) 六鼠哦哄’ 1_[1，1 -聯苯基_4’ -氟]-4 -基鹽酸鹽取第三丁氧羰基六氫吡哄，1 - [ 1，1 ’ -聯笨基-4 ’ -氟]-4 -基（0·712克）於含二氯甲烷（10毫升）及三氟乙酸（1.0毫升）之混合物中，於周溫下攪拌1 8小時，真空蒸發成灰色固體，未再純化即可使用。依下列方法製備用為起始物之第三丁氧羰基六氫吡畊， 1 - [1，1’ -聯苯基-4’ -氟]-4-基：添加第三丁醇納（1.35克）至氬氣下，含（S)-(-)-2，2’-雙（二苯基膦基聯萘（0.04 6克）與雙（二亞〒基丙酮）鈀（0 . 0 2 3克）之甲苯（2 5毫升）溶液中，然後添加4 -溴 4 -4’ -氟聯苯（2· 51克）與卜第三丁氧羰基六氫吡畊（2. 2 克），混合物於8 (TC下加熱5小時。反應混合物過濾，濾液真空蒸發，產生之黃色固體於乙鲕（2 0毫升）中研磨，然後過濾，產生第三丁氧羰基六氫吡畊，1 - [ 1，1 ’ -聯苯-4’ -氟]-4-基，（2· 67克），mp 1 6 5 - 1 6 6 °C。 NMR (d6-DMSO) 1.42 (s, 9H), 3.15 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 7.02 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7· 63 (m, 2H): m/z 3 5 7 (M+l ) ° 實例1 3

第63頁 1240722 五、發明說明（61) 直接添加乙酸酐（0.23毫升）至甲酸（0.9毫升）中。溶液於室溫下攪拌3 0分鐘，然後添加N - [ 2 - { 4 _( 6 -氯嘧啶-4 -基）四氫吡哄-1 -基]續醯基} - 1 - ( 3，4 -二氣苯基）乙基]羥胺 (0 , 2 2 7克）之四氫呋喃（5毫升）溶液中。溶液於室溫下攪拌 1 8小時。溶液蒸發（水浴溫度3 0 °C )，殘留膠狀物經層析法使用1 0克矽石，以恆定濃度之CH2C 12-3%甲醇/ CH2C 12溶離純化，產生N-[2-{[4-(6-氯嘧啶-4-基）四氫吡畊基]磺醯基} -1-（3, 4-二氯苯基）乙基]-N-羥基甲醯胺（0.178克）， 9 8 - 1 0 1 〇C 〇 NMR (d6-DMSO 373° K): 3.31 (m, 4H), 3.70 (dd, 1H), % 3.75 (m, 4H), 3. 95 (dd, 1H), 5.61 (vbs, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H)， 8.29 (s, 1H)， 8.36 (s， 1·Η); m/z 494 (M+l)。

直接添加乙酸酐（0 · 6 3毫升）至甲酸（2 · 4 8毫升）中。溶液於室溫下攪拌3 0分鐘，然後添加N - [ 2 - {[ 4 - ( 5 -氣吡啶-2 -基）六氫吡哄基]磺醯基} - 1 - ( 3，4-二氣笨基）乙基]羥胺 (0 · 6 1克）之四氫呋喃（1 0毫升）溶液中。於室溫下攪拌3小時後，以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和pH。分離乙酸乙酯層，脫水（Na2S04)，蒸發至乾。殘質經層析法使用1 0克矽石，以恆定濃度之1 0 %乙酸乙酯/己烷-8 0 %乙

第64頁 1240722 五、發明說明（62) 酸乙酯/己烷溶離後，蒸發至乾。自乙醚中濾出所得白色固體，產生N - [ 2 - {[ 4 - ( 5 -氯吡啶-2 -基）六氫吡畊基]磺醯基}-1-(3,4-二氯苯基）乙基]-N-羥基曱醯胺（0.431克）， 2 1卜 2 1 2。。。 NMR (d6-DMSO 373° K): 3.30 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.85 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 5.58 (vbs, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.10 (d, 1H)， 8.13 (s, 1H); m/z 493 (M+l)。

直接添加乙酸酐（0 · 4 8毫升）至¥酸（1 · 9毫升）中。溶液於室溫下攪拌30分鐘，然後添加含N-(2-T氧基）-1_{ [(4-吡啶-2-基六氫吡哄基）磺醯基]曱基}乙基）羥胺（0· 42克）之四氫呋喃（5毫升）溶液。溶液於室溫下攪拌3小時後，以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和pH。分離乙酸乙酯層，脫水（Na2S04)及蒸發至乾。殘質經層析法使用1 0 克矽石，以恆定濃度之CH2C12-25%甲醇/ CH2C12溶離，產生 N-（2-(〒氧基）-1-{ [(4-吡啶-2-基六氫吡畊基）磺醯基]甲基乙基）-N-羥基甲醯胺（0· 2 3 3克），7 0 - 7 5 °C。 NMR (d6-DMSO 373° K): 3.25 (dd, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.48 (dd, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.66 (dd, 1H), 3.70 (dd, 1H), 4.55 (vbs, 1H), 4.55 (s, 2H), 6.70 (m, _

第65頁 1240722 五、發明說明（63) 1H), 6.85 (d, 1H), 7.28 (m, Η), 7.32 (m, 4H), 7.58 (ι 1H), 8·17 (m，2H), 9·45 (bs, 1H); m/z 435 (M + 1 ) 〇

直接添加乙酸酐（0.48毫升）至甲酸（1·9毫升）中。溶液於室溫下攪拌3 0分鐘，然後添加含Ν - ( 3 -吡啶-2 -基）-1 - φ 丨[(4 -哦°定-2 -基六氫D比啡基）續酸基]甲基}丙基）經胺 (0 · 1 5 2克）之四氫呋喃（5毫升）溶液。溶液於室溫下攪拌3 小時後，以乙酸乙醋稀釋，以飽^口碳酸氫納水溶液中和 pH。分離乙酸乙酯層，脫水（Na2S04)及蒸發至乾。殘質經層析法使用1 0克矽石，以恆定濃度之CH2C 12- 2 5 %曱醇 /(^2(：12溶離，產生1^-羥基1-(3-吡啶-2-基）-1-{[(4-吡啶 -2 -基六氫吡畊基）磺醯基]甲基}丙基）甲醯胺（0 · 0 3 9克）， 8 0 - 8 4 °C。NMR (d6 - DMS0 3 7 3 ° Κ): 2·10 (m，2H)，2.80 (丨ii，2H)，3· 25 (dd，1H)，3· 30 (m，4H), 3· 50 (dd， 1H), 3.60 (m, 4H), 4.42 (vbs, 1H), 6.70 (m, 1H), _ 6. 85 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7. 22 (d, 1H), 7. 54 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8. 10 (vbs， 1 H )，8 · 1 5 ( m，1 H )， 8.45 ( m , 1 H ), 9.50 (vbs， 1H); m/z 420 (M+l)° 實例1 4 __ III ill 111 IS mm 第66頁 1240722 五、發明說明（64) N - { 1 一 [ ( { 4 一 [ ( 5 —氣口比°定一 2 -基）氧]六氫D比。定基}石黃酸基）甲基]一 3 - α比咬一 3 -基丙基} 一 Ν -經基甲酿胺

添加由甲酸（9.0毫升）及乙酸酐（2. 25毫升）預先形成之混合物至含1 - Ν - [ 2 -(羥胺基）-2 - ( 3 -吡啶基）丁磺醯基]-4-0-(5-氣-2-卩比°定基）六氫卩比°定（2.1克，4.18毫莫耳）·1 之THF ( 3 6毫升）溶液中。混合物於室溫下攪拌1 8小時。先以飽和NaHC03水溶液中和反應後，再以E10Ac萃取溶液2 次。合併之有機層經Na2S04脫水，真空蒸發。殘質於MeOH 中，於室溫下攪拌2 0小時，以排除雙甲醯基化物。殘質自 EtOH中結晶，產生白色固體（0.898克130-140 V。丨H NMR (DMS0-100〇C ) : 9.50 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7. 74 (dd，1H)，7. 60 (m，1H)，7· 27 (m，1H)，6· 83 ❿ (d，1 H )，5 · 1 2 ( m，1 H )，4 · 3 2 ( b r s，1 H )，3 · 4 2 ( m， 3H), 3.16 (m, 3H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.06-1.93 (ηι, 4H), 1.76 (m, 2H); MS (ES+): 4 6 9.2 (MHO,

491.1 (MNa+); EA :計算值C2QH25C1N405S: C 51· 22， H 5 . 3 7，C 1 7 · 5 6， N 1 1 · 9 5，S 6 · 8 4，實測值：C 5 0 · 9 2， H

第67頁 1240722 五、發明說明（65) 5,30， Cl 7.55, N 11.90, S 6· 75 。起始物之製法如下： 1 )取NaH (2. 88克，66毫莫耳，55%含於礦物油中之勻散液）於氬大氣下，在無水DME ( 2 0 0毫升）中攪拌。以30分鐘時間，滴加由2，5 -二氯吡啶（8, 8 7克，6 0毫莫耳）與4 -羥基六氫吡啶（6· 67克，66毫莫耳）溶於無水DME ( 2 0 0毫升）中形成之混合物至NaH懸浮液中。添加完畢後，反應加熱至8 2 °C 4 8小時，保持氬氣套。先加水緩緩中止反應後，方排除大部份THF。以DCM萃取水層3次。有機層經Na2S04脫水及真空蒸發，產生2-(4-六氫吡啶基氧）-5-氯吡啶之黃色籲油（12. 7 克，全收量）。β NMR (DMSO) : 8· 17 (d， 1H)， 7.76 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.46 (m, 2H); MS (ES+): 213.3 (MH”， 225.3 (MNa”。 i i )滴加含甲磺醯氯（5 · 3毫升，0 · 0 6 7莫耳）之無水二氣甲烷（100毫升）至0°C及氬大氣下之含2-(4-六氫吡啶基氧 -5-氯口比。定（12· 9 克，0· 06 莫耳）與 Et3N (25. 4 毫升，0· 182 莫耳）之無水二氣甲烷（4 0 0毫升）溶液中。混合物於室溫下攪拌2 0小時。以二氯甲烷（2 5 0毫升）稀釋混合物，以水 (x3 )及鹽水依序洗滌。有機層經Na2S04脫水，真空蒸發。殘質使用乙醚研磨及洗滌，產生2 - ( N -甲磺醯基-4 -六氫吡啶基氧）- 5 -氣吡啶（1 5 . 1克）之淺黃色固體。 ]H NMR (DMSO): 8.20 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.11 (m, 2H),

第68頁 1240722 五、發明說明（66)

2.90 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.75 (m, 2H); MS (ES+) : 291, 2 (MH + )，313· 2 (MNaO。 i i i )取2 - ( N -甲磺醯基-4 -六氫吡啶基氧）-5 -氣吡啶 (2.0克，6.89毫莫耳）溶於氬大氣下之無水THF (100毫升）中，然後先冷卻至-78 °C後，添加Li (TMSA )(13. 8毫升， 1, 0 M THF溶液，13. 8毫莫耳）。混合物於- 78°C下攪拌20 分鐘，添加氯磷酸二乙酯（1 · 0 5毫升，7 · 2 3毫莫耳）。混合物於-7 8 t下攪拌1小時後，添加3 -吡啶基丙醛（1. 1 2克， 8. 2 7毫莫耳），然後於-7 8 °C下再攪拌1小時。使混合物回升至室溫，然後以氣化銨水溶液洗滌，以乙酸乙酯萃取。_ 有機層以水，鹽水洗滌，經Na2S04脫水。殘質經矽石純化 (溶離液：梯度，DCM-2% MeOH/DCM)，產生2-{N-[E/Z_4-（ 3-吡啶基）-丁 -1-烯基]磺醯基六氫吡啶基氧）-5-氣吡。定之黃色油（2 · 0 9克）。 ^ NMR (DMS0): 8.45 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.82 (in, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.85 (m， 1H), 6·88-6.27 (m， 2H， E/Z異構物），5·00 (m，1 Η )，3 · 1 5 ( m，2 Η )，2 · 8 3 ( m，5 Η )，2 · 6 1 ( m，1 Η )， 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H); MS (ES+): 408.1 (MHO, ^ 43 0. 2 (MNa + ) ° i v )添加羥胺（3 · 4毫升，5 0 %水溶液）至含2 - { N - [ E / Z - 4 (3 -吡啶基）-丁- 1 -烯基]磺醯基} - 4 -六氫吼啶基氧} - 5 -氣吡啶（2 · 0 9克，5 · 1毫莫耳）之THF ( 2 0毫升）溶液中。混合物攪拌18小時。蒸發溶劑。殘質溶於EtOAc中，以水（x4)

第69頁 1240722 五、發明說明（67) 洗滌。有機層經Na2S04脫水，真空蒸發，產生2-(4 -六氫吡啶基氧）-5-氯吡啶1-Ν-[2-(羥胺基）-2-(3-吡啶基）丁磺醯基]-4-0-(5-氯-2-吡啶基）六氫吡啶（ 7 3 0毫克）。 !H NMR (DMS0): 8.43 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.18 (d，1H)，7.78 (dd，1H)，7.61 (m，1H)，7·36 (s， 1H), 7.29 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.16-3.00 (br m, 4H), 2.80-2.60 (br m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.69 (m, 2H); MS (ES+): 441.2 (MH”， 463.2 (MNa”。類似實例X之方法’由芳基-4 - 0 -六氫吼σ定與適當酸反麵| 應，產生下列化合物。

R1 R2 R3 MW MS (ES+) I Ph H 4-氣苯基 438 439 PhCH2CH2 H 3-氯苯基 466.99 468 PhCH2CH2 H 3,4-二氯苯基 501.43 501 PhCH2CH2 H 4-氣苯基 466.99 468 PhCH2CH2 H 5-氯-2-吼淀基 467.98 468 !PhCH2CH2 H 6-氣-4-p密淀基 468.96 469

第70頁 1240722 ' ^ 五'發明說明（68) 甲基甲基咬基 391.88 392 PhCH2CH2 Η 433.53 434 3-¾淀基 Η 440.91 441 3-吡啶基CH2CH2 Η 吡啶基 468.96 469 2-吡啶基CH2CH2 Η 吡啶基 468.96 469 PhCH20CH2 Η ^— 483.97 484 _ 下列芳基-4-0_六氫吡啶已說明於上文中：六氫批。定，4-(3-氯笨氧基）—（9C1)，CAS (97840-40 - 9) 六氫吡啶，4-(4-氣苯氧基）—（9C1)，CAS ( 9 7 8 3 9 - 9 9 - 1 ) 吡啶，2-(4-六氫吡啶基氧）—（9(：1)，〇人8( 1 2 7 80 6-46- 6 )钃| 六氫吡啶，4-(3,4 -二氣苯氧基）_(9C1)亦可依下列途徑合成： 1 )滴加二碳酸二-第三丁酯（9 · 2奎升，0 · 0 4 2莫耳）之無水甲醇（50毫升）溶液至0°C下，含4 -經基六氫吼。定（3.5克， 0 . 0 3 5莫耳）之無水甲醇（5 0毫升）攪拌溶液中。混合物於$ 溫下攪拌2 0小時。排除甲醇，殘留溶液溶於E t20中，然& 以1 Μ檸檬酸（X 3 )及水（X 3 )洗滌。合併之水性萃液以E t 〇萃取，經NaJO4脫水及真空蒸發。殘質經矽石層析（溶^

液：梯度，DCM-30% MeOH/DCM)，產生 N-B0C-4-羥基六 ^ 吡啶之黃色油（6· 4克）。W NMR (DMS0) : 4· 05 (m， 2h)— A 3 · 7 0 - 3 · 5 2 ( b r m，3 Η )，2 · 9 2 (m，2 Η )，1 · 6 6 ( m，2 Η ) 1.40 (s, 9H), 1.33-1.18 (br m, 2H)； MS (ES+): ’ 201· 3 (MH·)，219· 4 (MNH，）。 2)滴加偶氮二羧酸二乙酯（2.52毫升，0.016莫耳）至含

1240722 II ~ " __ 五、發明說明（69) N -B0C-4-羥基六氫吡啶（2·〇克，〇·〇ι莫耳），三苯基膦 (3,68克’0〇14莫耳）與3,4—二氯苯酚（1.96克，（)〇12莫耳）之無水甲苯（7 5毫升）（經分子篩處理，〇 °C，氬氣下）授拌溶液中。混合物於0艺下攪拌丨· 5小時。過濾溶液，先排除甲笨後，激烈攪拌至異己烷（1 〇〇毫升）中，過濾所得懸浮液。濾液以2 Μ N a 0 Η水溶液（X 8 )洗蘇，經N a 2 S 0 4脫水，真空蒸發。殘質經矽石層析純化（溶離液：20% EtOAc/異己烧），產生N-B0C_六氫吡啶，4-(3, 4-二氣苯氧基） -（9C1)之黃色固體〇·96克NMR (DMS0): 7.52 (d， 1H), 7.31 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)； MS (ES+): 3 46.3 (MH + ), 36 8.4 (MNa + )。 - 3)添加50%三氟乙酸水溶液（1 8毫升）至N-BOC-六氫吡啶， 4-（3,4-二氯苯氧基）-（9(：1)(1.96克，5.66毫莫耳）之攪拌溶液中。3. 5小時後，添加甲苯，真空蒸發，重覆2次。殘質溶於EtOAc中，以飽和NaHC03水溶液（x3)洗滌，經Na2S04 脫水，真空蒸發，產生六氫哦。定，4-(3，4 -二氣苯氧基）-(9C1)之白色固體（1.3克）σ1Η NMR (DMS0): 7·54 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.80 (m, 2H) ; MS (ES+) : 2· 26. 3 (MH + )。 4-（3,4-二氣苯氧基）-(9(：1)係依上述步驟“-^製得。實例1 5

第72頁 1240722 五、發明說明（70) 卜曱磺醯基- 4-(5 -甲氧羰基-2-吡啶基）六氫吡哄添加1 -甲磺醯基六氫吡哄鹽酸鹽（4 · 2 4克）至含6 -氯菸醆曱酯（1.7克）及N，N-二異丙基乙胺（6.3毫升）之二甲基乙醯胺C 2 0毫升）溶液中，混合物於1 2 0°C下加熱2小時。使混合物冷卻至周溫，倒至碎冰/水（5 0毫升）上，使黃褐色固體沉澱。過濾收集固體，於8 0 °C真空烘箱中乾燥1 8小時，產生1 -曱磺醯基-4 -（ 5 -甲氧羰基-2 -吡啶基）六氫吡畊（2 · 0 5 克），mp 2 0 5 - 2 0 7 °C 。 NMR (d6-DMSO): 2.90 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.78 (πι, 3Η), 3.80 (s, 3Η), 6.92 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H)，8· 67 (d, 1H); m/z 3 0 0 (M+l )。依類似方法，由1 -甲磺醯基六氫吡畊鹽酸鹽，CAS (1 6 1 3 5 7 - 8 9 - 7 )與適當氯吡啶反惠，產生下列化合物：〇

\ II

R-N N-S-CH, /11 、 0 R MW mJz (M+1) 6-C1-2-U比淀基 275 276 5-C1-2-吡啶基 275 276 5-CF3-2-吡啶基 309 310 .3-Cl-5-CFr2-〇比啶基 343 344 5-CN-2-吡啶基 266 267 3-C1-2-D比淀基 275 276 5-Br-2-卩比淀基 320/322 η 第73頁 1240722 五、發明說明（71) 1 -（ 6 -氣嘧啶-4 -基）- 4 -甲磺醯基六氫吡啡取含4，6 -二氯嘧啶（3 9 · 4克）、1 -甲磺醯基六氫吡畊鹽酸鹽（5 5 · 7克）與三乙胺（1 1 6毫升）之乙醇（5 0 0毫升）混合物於回流溫度下攪拌4小時。混合物於室溫下攪拌1 2小時。過濾收集分離之固體，與乙醇形成漿物洗滌（2 X 8 0毫升， 160宅升）’再以乙醚（150毫升）洗務，乾燥，產生1-(6 -氯嘧啶-4 -基）-4 -甲磺醯基六氫吡畊之乳色固體（7 1. 9克）， mp 2 0 0 - 2 0 2。。。 NMR (d6-DMSO): 2.88 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 8.38 (m, 1H); m/z 277.3 丨 (M+l )。依類似方法，由1 -甲磺醯基六氫吡畊鹽酸鹽，CAS (1 6 1 3 5 7 - 8 9 - 7 )與適當氯嘧啶或氯嗒畊反應，產生下列化合物。

R-N 〇

\ II N一S一CH. /11 : 〇 R MW m/z (Μ+1) 2-Cl-p密淀-4-基 276 277 6-C1-嗒畊-3-基 276 277 σ密咬-4-基 242 243 6-曱氧基-嘧啶-4-基 273.1 第74頁 1240722 五、發明說明（72) 實例1 6

直接添加乙酸酐（19毫升）至甲酸（76毫升）中。溶液於室溫下攪拌3 0分鐘。以2 5分鐘時間，分批添加1 - ( 6 -氣嘧啶 - 4 -基）-4-{[2-(經胺基）-4-苯丁基]績S藍基}六氫π比啡 (1 7 · 2克）之四氫呋喃（8 5毫升）溶液至2 7 °C之上述溶液中。溶液於室溫下攪拌1小時。蒸發溶液（水浴溫度3 0 °C )，殘留之膠狀物溶於乙酸乙酯（5 0 0毫丼）中。此溶液經飽和碳酸氫鈉水溶液（ 2 0 0毫升）處理，混合物（pH 8)於室溫下攪拌1 6小時。分離乙酸乙酯層，以飽和鹽水（1 0 0毫升）洗滌，脫水（Na2S04)，及蒸發至乾。殘留之泡沫狀物溶於乙醇中，分離固體，攪拌混合物2天。過濾收集固體，使用乙醚（1 0 0毫升）混成漿物狀洗滌，乾燥，產生N - [ 1 - {[ 4 -(6 -氯嘧啶-4 -基）六氫吡畊基]磺醯基}甲基）-3 -苯丙基] - N -羥基甲醯胺之無色固體（12.8克），mp 155 - 157°C。實測值 C， 5 0.2 9, H, 5. 29, C1 ，7.82, N， 15.31 ，與 S，6.82% 〇 C19H24C1N504S理論值 C， 5 0. 2 7, H，5 .33, Cl, 7.81, N， 1 5.43，與 S， 7.06% 〇 NMR (d6- DMSO 3 73 ° K): :1.93 (m ,1H), 2. 03 (m, 1H),

第75頁 1240722 五、發明說明（73) 2.57 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.26 (t, 4H), 3.48 (dd, 1H), 3.74 (t, 4H), 4.3 (v br, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 8.1 (br, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); m/z 454.2 (M+l )°

直接添加乙酸酐（31.5毫升）至甲酸（126毫升）中。溶液於室溫下攪拌3 0分鐘。 * 在2 5 °C下以2 5分鐘時間，分批添加1 -丨[3 -〒氧基-2 -(羥胺基）丙基]磺醯基卜4-(6 -氣嘧啶-4-基）六氫吡畊（29· 5 克）之四氫呋喃（150毫升）與甲酸（25毫升）溶液中。溶液於室溫下攪拌1小時。蒸發溶液（水浴溫度3 0 °C )，殘留之膠狀物溶於乙酸乙酯（5 0 0毫升）中。此溶液經飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 2 5 0毫升）處理，混合物（pH 8)於室溫下攪拌 1 6小時。分離乙酸乙酯層，以飽和鹽水（1 0 0毫升）洗滌，脫水（Na2S04)，及蒸發至乾。殘留之泡沫狀物溶於甲醇（70 毫升）中，溶液攪拌1 6小時。溶液蒸發至乾（水浴溫度3 0 °C )。殘留之泡沫狀物於乙醇（2 5 0毫升）中攪拌，分離固體，攪拌混合物1 8小時。過濾收集固體，與乙醚（1 0 0毫

第76頁 1240722 五、發明說明（74) 升）形成漿物洗滌，乾燥，產生N-[2-(〒氧基）-1-( {4-(6-氯嘧°定-4 -基）六氫π比□井基]磺醯基}甲基）乙基]- N -羥基甲醯胺（25· 5克），mp 118-120°C。實測值 C， 4 8 · 3 5， Η， 5 · 0 9， C 1， 7 . 2 6， N， 1 4 · 7 3，與 S，6. 78% ° C19H24C1N505S理論值 C，48.5 6, H，5.15，C1， 7.54， N， 14.90，與 S， 6.82%。 NMR (d6-DMSO 373° K): 3,23 (dd, 1H), 3.30 (t, 4H), 3.46 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.72 (t， 4H), 4.50 (s， 2H), 4.50 (m， 1H)， 7.35 (m, 5H), 8.15 (br, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.48 (br, 1H); m/z 4 7 0.2 (M+l ) °

直接添加乙酸酐（0.8毫升）至甲酸（3.2毫升）中。溶液於室溫下攪拌3 0分鐘。於室溫下，添加含1 - ( 5 -氣-2 -吡啶基）-4 - {[ 2 -(羥胺基） - 4 -笨丁基]磺醯基}六氫吡畊（0 · 7 2克）之四氫呋喃（5毫升）溶液中。於室溫下攪拌溶液2天。溶液蒸發（水浴溫度4 0 °C )。殘質溶於5 %甲醇之二氣甲烷溶液中。添加矽石（5克，默

第77頁 1240722 五、發明說明（75) 克公司9 3 8 5 )至溶液中，混合物攪拌2 1小時，蒸發至乾。殘質（預吸附在石夕石上）於石夕石（B 〇 n d E 1 u t 1 0克）上經層析法純化，使用0至3 %甲醇之二氣甲烷溶液為溶離液，產生 N- [ 1-（ { [4-（5-氯-2-吡啶基）六氫吡畊基]磺醯基}甲基） -3 -苯丙基]-N-羥基甲醯胺之橙色泡沫狀物（0·17克）。 NMR (d6-DMS0 373° K): 1.92 (ra, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.47 (dd, 1H), 3.58 (m, 4H), 4.35 (v br, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.17 (ra, 3H), 7.27 (ra, 2H), 7.57 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.10 (br, 1H), 9.5 (s, 1H); m/z 453.3 (M+l)。實例1 7

H ^ H

於0°C下，添加乙酸酐（7.9毫升）至甲酸（31.5毫升）中。

2 0分鐘後，添加此混合物至含羥胺（6 · 1 0克）之THF ( 8 0毫升）與曱酸（4 0毫升）溶液中，所得溶液於室溫下攪拌一夜。減壓排除溶劑，殘質溶於DCM ( 5 0 0毫升）中，以飽和碳酸氫鈉溶液（2 X 5 0 0毫升）洗滌，脫水，及蒸發至乾。在溶解殘質之DCM (10毫升）中添加乙醚（100毫升），過濾收集產生之白色固體產物（5.60克）°Mpt 168-170 °C .MR

第78頁 1240722

OH

NOH

五 '發明說明（76) DMS0d6 d 10. 2 (br s, 1H)*; 9. 8 (br s， 1H)*; 8. 7 (b: s， 1H)*； 8. 6 (br, s , 1H)*; 8 · 5 (d, 1H) ; 8. 3 (m, 1H) ；8. 1 (d, 1H); 7. 9 - 7 · 8 (m, 1H); 7. 6 (dd， 1H); 7· 4 (dd， 1H); 6. 9 (d, 1H); 5. 8 (m, iHr; 5. 5 (m, 1H) * ； 4.1 -3. 6 (m, 2H) ;3 . 6 (m, 4H); 3. 2 (m, 4H)° 分析 c17h2() C1N504S :計算值 ‘ ·· c， 48. 〇； H, 4· 7; Cl, ,8. 3; N, 16· 5; S， 7· 5 。實測值：C， 47· 9; H， 4. 7; C1, 8· N, 16· 3; S, 7· 5。C17H2QC1N504S (M + H)之 MS，計算值 4 2 6，實測值4 2 6。

*幾何異構性訊號步驟A ⑴ 取汚（31. 05克）[Tetrahedron Letters 1994，3 5， 1011]溶於DCM (500毫升）中，依序添加卩比°定基竣基酿 (1 2 . 0 9克）及無水硫酸鎂（1 3. 6克）。於室溫下攪拌2天後’ 添加更多硫酸鎂（1 3. 6克），續攪拌3天。過濾混合物，蒸發溶劑，殘質與乙醚研磨，產生白色固體產物（3 6 · 3 4 克）。Mpt 1 74- 1 7 5 t。NMR CDCl3d 9·〇 (s，1H); 8.9

第79頁 1240722 五、發明說明（77) (d, 1H); 8.7 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.4 (dd, 1H); 5.6 (s, 1H); 5.3 (d, 1H); 4.9 (dd, 1H); 4.6 (dd, 1H); 4.4 (ddd 1); 4.2 (dd, 1H); 3.7 (dd, 1H); 1.5 (s, 3H) ; 1.4 (s, 3H) ; 1.4 (s, 3H) ; 1.3 (s, 3H)。

步驟B

(1) (2) 取甲磺醯胺（14.30克）溶於1^?_( 5 0 0毫升）中，當添加六曱基二矽烷基疊氮化鋰（78毫升，1 · 0 M THF溶液）時，冷卻至-1 0 °C。3 0分鐘後，溶液冷卻至-7 8 °C，添加溶解硝酸靈（18· 0 0克）之THF ( 3 5 0毫升）溶液，溫度保持-65 °C以下。當添加鹽水（5 0 0毫升）中止反應時，所得溶液於-7 8 °C 下攪拌3小時，以乙酸乙酯（3 X 5 0 0毫升）萃取水層。合併之有機層脫水及蒸發，產生之黃色固體與乙酸乙酯/異己烷（4 ·. 1 )研磨，然後經急驟管柱層析法使用二氯甲烷/甲醇 (97:3)溶離，產生（1) (16.40克）之白色固體。M pt 209-211 〇C (分解）。_ CDC1.3 d 8. 6 (s, 1H) ; 8. 4 (d, 1H); 8.1 (d, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.5 (br s, 1H); 7.4 (dd, 1H); 7.3 (dd, 1H); 6.6 (d, 1H); 4.9 (d, 1H);

第80頁 1240722 五、發明說明（78) 4 · 8 ( s，1 Η ) ; 4 · 7 - 4 · 6 ( m，2 Η ) ; 4 · 2 - 4 · 1 ( m，3 Η ) ; 3 · 8 (dd，1Η); 3.6 (dd, 1H); 3· 5-3· 4 (m，5H) ; 3. 3-3. 2 (m, 4H); 1.4 (s, 3H); 1.3 (s, 3H); 1.3 (s, 3H); 1.3 (s, 3H) °

步驟C

(2) , (3) 先後添加水（2 2 0毫升）及0- T基羥胺鹽酸鹽（1 3 . 9 1克）與碳酸氫鈉（6.95克）至含羥胺（2) (14.90克）之乙醇（300毫升）溶液中。加熱形成溶液，於8 0 °C下攪拌一夜。減壓排除乙醇，殘質分佈在水（500毫升）與乙酸乙酯（500毫升）之間。以乙酸乙酯（2 X 5 0 0毫升）洗滌水層，合併之有機層脫水，蒸發，產生之殘質與二氣甲烷Π 0 0毫升）研磨，產生（3 )( 6 · 1 0克）之白色固體。母液經急驟管柱層析法，先® 後以乙酸乙酯及二氯甲烷/甲醇（9 6 : 4 )溶離，再產生（3 ) (0. 85克）° Mpt 1 7 0 - 1 7 3 〇C ° NMR DMSOd6 d 8. 6 (s, 1H); 8.5 (d, 1H); 8.1 (d, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.6 (dd, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.3 (dd, 1H); 6.9 (d, 1H); 6.1

第81頁 1240722 五、發明說明（79) (m, 6 Η ) ; 3.2- (br s, 1H); 4.3 (br s, 1H); 3.7-3 3· 1 (m，4H) 〇實例1 8 採用實例7之方法，製備下列化合物

Μρ 低 Μρ 高 Μ+Η Β A Y 0 R1 Z 403 4-PhCH2 六氩吼淀基 S02 CH2 Ph RH 357 4-HCOO 六氫批症基 S02 CH2 Ph RH PhNCO 六氫吼淀基 S02 CH2 Ph RH 128 131 412 t-ButylNCO 六氫吡啶基 S02 CH2 Ph RH 第82頁

1240722 五、發明說明（80)

Mp 低 Mp 高 M+H B A Y 0 R1 Z 122 124 446 PhCH2NCO 六氫批症基 S02 CH2 Ph RH 129 131 423 c-PentylNCO 六氫吡啶基 S02 CH2 Ph RH 390 Ph PIP S02 CH2 Ph RH 420 4-MeO-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 435 4-N02-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 404 4-CH3-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 424 2-Cl-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 420 2-OMe-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 424 3-Cl-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 458 3-CF3-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 424 4-Cl-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 420 3-OMe-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 458 3,4_ 二-Cl-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 438 4-Cl-PhCH2 PIP S02 CH2 Ph RH 452 4-Cl-PhCO PIP S02 CH2 Ph RH 472 4-F-PhS02 PIP S02 CH2 Ph RH 436 5-N02-2-吡啶基 PIP S02 CH2 Ph RH 432 PhCH2CO PIP S02 CH2 Ph RH 504 2-萘基S02 PIP S02 CH2 Ph RH 467 4-Ph-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 392 2-吡啡基 PIP S02 CH2 Ph RH 391 2-吡啶基 PIP S02 CH2 Ph RH 396 環己基 PIP S02 CH2 Ph RH 466 3-Ph-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 458 4-CF3-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 467 4-Cl-PhNCO PIP S02 CH2 Ph RH 440 2-蔡基 PIP S02 CH2 Ph RH 356 正-丙基 PIP S02 CH2 Ph RH 448 4-胡椒基-CH2- PIP S02 CH2 Ph RH 460 4-t-Butyl-PhCH2- PIP S02 CH2 Ph RH 55 60 439 4-Cl-PhO 六氫吡啶基 S02 CH2 Ph RH 391 4_吡啶基六氫吡啶基 S02 CH2 Ph RH 484 4,-F-4-Ph-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 482 4-Ph-O-Ph PIP S02 CH2 Ph RH 404 4-Ph 3-氧 PIP S02 CH2 Ph RH 449 5-C02Me4i比啶基 PIP S02 CH2 Ph RH 501 2-吡啶基NCO 六氫吡啶基 S02 CH2 3,4-二-Cl-Ph RH 535 5-C1-2-吼啶基 NCO 六氫吼岐基 S02 CH2 3,4-二-Cl-Ph RH 534 4-Cl-PhNCO 六氫哏咬基 S02 CH2 3,4-二-Cl-Ph RH 500 PhNCO 六氫吼啶基 S02 CH2 3,4-二-Cl-Ph RH

氺二 R2 = :氣 PIP: 二六氫吡哄基 RH: =反異輕汚酸根

第83頁 1240722 五、發明說明（81) 起始物之製法如下：添加羥胺至1-反-/?-苯乙烯磺醯基-六氫吡啶-4_(N -苯基羧醯胺），隨後依實例7進行產物之甲醯化作用。添加二曱基甲醯胺（2滴）至1 -反-万-笨乙烯磺醯基六氫吡啶-4 -羧酸（0, 7 5克）與草醯氣（0 · 2 3毫升）之二氯甲烷（1 0 毫升）懸浮液中，攪拌2小時。反應混合物蒸發至乾，再溶於二氣甲烷（1 0毫升）中，再蒸發至乾。所得殘質溶於二氣甲烷（4毫升）中，滴加苯胺（0 · 2 3毫升）與三乙胺（0 · 3 5毫升）之混合物。混合物攪拌2 0小時，以稀2 Μ鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，脫水。排除溶劑，產生1 -反· -/5-苯乙稀石黃酿基-六氫吼-苯基叛酿胺），0.89 克。採用上述方法製備下列1 -反-/?-苯乙烯磺醯基-六氫吡啶-4 _羧醯胺

第84頁 1240722

ί 以氫氧化鈉水溶液（20毫升2Μ NaOH)處理含六氫卩比。定-4-羧酸乙酯（3 · 9 9克）之THF ( 3 0毫升）與甲醇（6毫升）混合物溶液，攪拌混合物3小時，蒸發至小體積，以稀2 Μ鹽酸酸化至ρ Η 5。所得混合物以乙酸乙酯（2 X 2 5毫升）萃取，乙酸乙酯萃液以水洗蘇，脫水及蒸發至乾，產生1 -反--笨乙烯績醯基-六氫吼°定-4 -叛酸，2 . 6 4克。滴加含六氫吡啶-4 -羧酸乙酯（3 · 0毫升）與三乙胺（2 · 7毫升）之二氣曱烷（1 〇毫升）溶液至反-召-苯乙烯磺醯氣（3 · 9 5

第85頁 1240722 五、發明說明（83) 克）之二氯曱烷（1 〇毫升）之冷卻（冰浴）溶液中，使反應混合物回升至周溫，續攪拌2 0小時。反應混合物蒸發至乾，殘質加水稀釋，以乙酸乙酷（2 X 25毫升）稀釋。合併之乙酸乙酯萃液以鹽水洗滌，脫水（Mg S 04 )，產生（1 -反-/5 -苯乙稀石黃酿基）六氫π比。定-4-緩酸乙§旨5.76克，^1 + }1:=324。另一種製備1 -反-点-3，4 -二氯笨乙烯磺醯基-六氫吡啶 -4-羧酸之方法可採用：添加2 Μ氫氧化鈉（11毫升）至含1-反- /S-3, 4 -二氯苯乙烯磺醯基氣（2 · 7克）與異暖啶酸（1 · 4 1克）之乙腈（1 5毫升）溶液中，於周溫下攪拌1小時。反應混合物經2 Μ鹽酸酸化至pH 3，以乙酸乙酯（2 X 15毫升）萃取，乙酸乙酯萃液脫水（Na2S04)，過濾及蒸發，產生1- /? - 3, 4-二氣苯乙烯磺醯基六氫吼咬-4 -竣酸自旨（2.67克），m/z 364 (M+1)。實例1 9 製備下列化合物

P I P =六氫吡畊基 Z =反異羥I弓酸根 R2 =氫 «丨

第86頁 1240722 五、發明說明（84)

M+H B A Y Q R1 Z 4-F-Ph PIP S02 CH2 異-丙基 RH 360 4-F-Ph PIP S02 CH2 乙基 RH 386 4-F-Ph PIP S02 cm 螺環戊基 RH 450.8 4-F-Ph PIP S02 cm 4-NMe2-Ph RH 442 4-F-Ph PIP S02 cm 4-Cl-Ph RH 388 4-F-Ph PIP S02 cm 第三·丁基 RH 442 4-F-Ph PIP S02 cm 2-Cl-Ph RH 484 4-F-Ph PIP S02 cm 4-Ph-Ph RH 468 4-F-Ph PIP S02 cm 2,4-二-OMe-Ph RH 452.9 4-F-Ph ΡΓΡ S02 cm 3-N02-Ph RH 475.9 4-F-Ph ΡΓΡ S02 cm 4-CF3-Ph RH 475.9 4-F-Ph PIP S02 cm 2-CF3-Ph RH 374 4-F-Ph PIP S02 CH2 丙基 RH 458 4-F-Ph PIP S02 CH2 卜萘基 RH 387.9 4-F-Ph PIP S02 CH2 3-呋喃基 RH 450.9 4-F-Ph PIP S02 CH2 CH2CH2SCH3 RH 388 4-F-Ph PIP S02 CH2 . 異-丁基 RH 491.8 4-F-Ph PEP S02 CH2 4 -B r-2 -硫表基 RH 485.8 4-F-Ph PIP S02 CH2 3-Br-Ph RH 458 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-萘基 RH 496 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-芴基 RH 466 4-F-Ph PIP S02 CH2 4-C02Me-Ph RH 414 4-F-Ph PIP S02 CH2 環己基 RH 402 4-F-Ph PEP S02 CH2 2-新戊基 RH 533.9 4-F-Ph PEP S02 cm 3-(4-Cl-PhO)-Ph RH 452 4-F-Ph PIP S02 cm PhCH20CH2 RH 507.9 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-(5-4’-Cl-Ph)呋喃基 RH 450 4-F-Ph PIP S02 CH2 CH2CH(CH3)Ph RH 451.9 4-F-Ph PIP S02 CH2 4-胡椒基 RH 4-F-Ph PIP S02 CH2 3-(OCH2Ph)Ph RH 4-F-Ph PIP S02 cm 4-(OCH2Ph)Ph RH 4-F-Ph PIP S02 cm 3-CF3-Ph RH 497.9 4-F-Ph PIP S02 cm C6F5 RH _ «丨

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1240722

第92頁 1240722 五、發明說明（90)

Mp 低 Mp 高 M+H B A Y Q R1 Z 467 4-Cl-Ph PIP S02 cm 3-吡啶基 CH(CH3)CH2 RH 55 60 456 4-F-Ph PIP S02 cm 環己基C(Me)CH2 RH 125 128 440 4-F-Ph PIP S02 cm PhCH2SCH2 RH 130 131 460 4-F-Ph 六氫吼咬基 S02 cm 2-茚滿CH2 RH 64 65 448 4-F-Ph 六氫吼淀基 S02 cm (R)-2-PhCH(CH3)CH2 RH 63 64 448 4-F-Ph 六氫吼咬基 S02 cm (S)-2-PhCH(CH3)CH2 RH 132 137 484 4-F-Ph PIP S02 CH2 2-Cl-PhCH(CH3)CH2 RH 484 4-F-Ph PIP S02 CH2 4-Cl-PhCH(CH3)CH2 RH 484 4-F-Ph PIP S02 CH2 3-Cl-PhCH(CH3)CH2 RH 469 5-C1-2-吡啶基 PIP S02 CH2 2-吡哄 CH(CH3)CH2 RH 516 4-F-Ph PIP S02 CH2 4-Cl-Ph-S-CH(CH3)CH2 RH 466 3-Cl-Ph PIP S02 CH2 (S)-2-PhCH(CH3)CH2 RH 467 5-C1-2-吼淀基 PIP S02 CH2 (S)-2-PhCH(CH3)CH2 RH 50 51 450 4-F-Ph 六氫吡啶基 S02 CH2 2-吡啡 CH(CH3)CH2 RH 60 61 454 4-F-Ph 六氫吼咬基 S02 CH2 2-硫苯基 CH(CH3)CH2 RH 82 83 449 4-F-Ph 六氫吼这基 S02 CH2 4-吡啶基 CH(CH3)CH2 RH 65 66 407 4-F-Ph PIP S02 CH-Ph RH 91 100 484 4-F-Ph PIP S02 CH2 PhCH2SOCH2 RH 142 145 484 4-F-Ph PIP S02 CH2 PhCH2SOCH2 RH 455 5-a-2-att 啶基 PIP S02 CH2 2-嘧啶基CH2CH2 RH 460 5-夜基-2-¾咬基 PIP S02 CH2 2-嘧啶基 CH2CH2CH2 RH 444 5-來基-2-吼咬基 PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 464 5-氰基-2-¾淀基 PIP S02 CH2 2-硫苯基 CH2CH2CH2 RH 445 5-氰基-2-吼淀基 PIP S02 CH2 3-吡啶基CH2CH2 RH 459 5-氰基-2-¾咬基 PIP S02 CH2 2-吡啶基 CHHH2CH2CH2 RH 460 5-氛基-2-吼咬基 PIP S02 CH2 PhCH20CH2 RH 445 5-氛基-2-吼症基 PIP S02 CH2 2-吡啶基CH2CH2 RH 417 5-ίΙ基-2-批咬基 PIP S02 CH2 3-吡啶基 RH 498/ 500 5-ΒΓ-2-吡啶基 PIP S02 CH2 2-吡啶基CH2CH2 RH 498/ 500 5-Br-2-吡啶基 PIP S02 CH2 3-吡啶基CH2CH2 RH | 497/ 499 5-Br-2-it啶基 PIP S02 CH2 PhCH2CH2 RH 513/ 515 5-81^-2-¾11¾ 基 PIP S02 cm PhCH20CH2 RH 470/ 472 5-Br-2-吡啶基 PIP S02 CH2 3-吡啶基 RH

第93頁 1240722 五、發明說明（9i)

Mp 低高 m+h B A Y Q R1 Z 517/ 519 5-Br-2dtt啶基 PIP S02 CH2 2-硫苯基 CH2CH2CH2 RH 513/ 515 5-Br-2dlt 啶基 PIP S02 cm 2-嘧啶基 CH2CH2CH2 RH 512/ 514 5-Br-2-吡啶基 PIP S02 cm 2-吡啶基 CH2CH2CH2 RH 436 2-咄D#基 PIP S02 CH2 2-嘧啶基 CH2CH2CH2 RH 439 2-咄啶基 PIP S02 CH2 2-硫苯基 CH2CH2CH2 RH 440 2-吡哄基 PIP S02 cm 2-硫苯基 CH2CH2CH2 RH 488.1 5-(：1-2-吼啶基 4-0-T\ ML 哦症基 S02 CH2 2-硫苯基 CH2CH2CH2 RH 103 104 484.1 5-C1-2-吼啶基 4-0-六氫吡啶基 S02 CH2 2-硫苯基 CH2CH2CH2 RH 483.3 5-Cl-2-att 啶基 4-Ο-ττ 風吡啶基 S02 CH2 2-吡啶基 CH2CH2CH2 RH 508.1 5-01-2-¾ 咬基 4-0-六氫吡啶基 S02 CH2 3,4-二-Cl-Ph RH 504/ 506 5-C1-2-吡啶基 4-0-六氫吼咬基 S02 CH2 3-口比症基-5-漠 RH 123 125 466.3 6 -MeO-4 -喊咬基 PIP S02 CH2 PhCH20CH2 RH 99 101 451.3 6-MeO-4-喊咬基 PIP S02 cm 2-吡啶基CH2CH2 RH 95 99 451.4 6-MeO-4 - 密咬基 PIP S02 cm 3-吡啶基CH2CH2 RH 156 158 470.3 6-MeO-4-喊咬基 PIP S02 * CH2 2-硫苯基 CH2CH2CH2 RH 122 124 466.3 6-MeO-4-喊淀基 PIP S02 cm 2·嘧啶基 CH2CH2CH2 RH 465.3 6-MeO-4-嘧啶基 PIP S02 cm 2-吡啶基 CH2CH2CH2 RH 所有化合物均依實例1所述製備，但其中A環為4 - 0 -六氫吡啶基之化合物例外，此化合物係依實例1 4製備。實例2 2 下文提供實例2 1所列下列化合物之NMR數據：

〇

\=〇 M452587-新化合物

NMR (DMSO) 9.9, 9.6 (1H 寬 s); 8.6 (2H m); 8.3 及 7·9 (1H s); 8·1 (1H，dd); 7.3 (1H，m) 6.9 (1H，d); 4.7 及 4·2 (1H 寬，m); 3.6 (4H，m); 3.4-3.2 (6H, m); 2.8 (2H，m); 2.1 (2H，m)· (DMSO)9.9&9.6(lH，ts)，8.7(2H，d)， 8.3 及 8.0 (1H，s)，8·2 (1H，d)，7.8 (1H, dd)，7.3 (1H, m)，6.9 (1H，d)，5·1 (1H，寬 m)，4.7 與 4.1 (1H，寬 m)，3·4 (3H，m)，3·1 (3H，m)，2.9 (2H，m)，2.0 (2H，m)，1.7 (6H，m).

第94頁 1240722 五、發明說明（92) 實例2 3 下式化合物之製法：

Η

fO~〇 2 添加乙酸酐（1.2毫升）至0°C之甲酸（4.8毫升）中。20分鐘後，添加此溶液至溶解羥胺（2) (0· 68克）之THF (11毫升）與甲酸（5毫升）中，所得溶液於室溫下攪拌一夜。減壓排除溶劑，殘質溶於DCM ( 1 0 0毫升）中，以飽和碳酸氫鈉溶液（2x 100毫升）洗滌，脫水（MgS04)，蒸發至乾。殘質經急驟管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇（9 6 : 4 )溶離，產生產物（0·41 克）之膠狀物。NMR CDC1359.7 (br s， 1H)*; 9.2 (br s, 1H)*; 8.4 (s, 1H)*; 8.0 (s, 1H)*; 7.5- 7.2 (ni, 5H); 7.0-6.8 (m, 4H); 5.7 (m, 1H)*; 5.4 (ηι, 1H)*; 3.9-3.4 (m, 5H); 3.3 (m, 1H)*; 3.2-2.9 (in, 4H) ; 2. 8 (m， 1 H )*。C2[)H22FN303 之 MS (M + H)計算值 3 7 2，實測值3 7 2。

第95頁 1240722 五、發明說明（93)

<幾何異構性訊號步驟A 〇

1 先後添加肉桂醯基氣（0· 85克）之DCM (1 0毫升）溶液及三乙胺（1 · 5 5毫升）至溶解1 - ( 4-氟苯基）六氫吡哄（1 · 0 0克）之 DCM (10毫升）中。溶液於室溫下攪拌一夜。分佈在DC Μ (1 5 0毫升）與水（1 0 0毫升）之間，以水（1 0 0毫升）洗滌有機春層，脫水（MgS04)及蒸發至乾，產生之乳色固體，與乙醚 (10毫升）研磨，產生（1) (1.20克）之白色固體。NMR CDC1；3(57.7 (d, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.4 (m, 3H); 7.0-6.9 (m， 5H); 4·0-3·8 (m， 4H); 3·1 (m, 4H)。 C19H19FN20 之 MS (M + H)計算值 31 1，實測值 31 1。

步蹕B

添加羥胺（1毫升，50%水溶液）至含醯胺（2· 00克）之THF (4 0毫升）溶液中。溶液於室溫下攪拌4 8小時。減壓蒸發溶劑，添加甲苯（5 0毫升），亦減壓蒸發。殘質與二氯甲烷/

第96頁 1240722 五、發明說明（94) 曱醇（9 8 : 2 )研磨，母液經急驟管柱層析法，以二氣甲烷/ 甲醇（9 8 : 2 )溶離純化，產生（2 )( 0 · 7 0克）之膠狀物。 NMR CDC135 7. 5-7. 2 (m, 5H); 7.0-6.9 (m, 2H); 6,9-6.8 (m, 2H); 4.5 (dd, 1H); 3.8-3.7 (m, 2H); 3.6-3·5 (m， 2H); 3·卜2·8 (m， 5H); 2.7 (dd， 1H)。 C19H22FN302 之 MS (M + H)計算值 344，實測值 344。

第97頁 1240722

O:\59\59840-940114.ptc 第1頁 1240722 圖式簡單說明案號 88114833 日_修正

O:\59\59840-930705.ptc 第98頁

Claims

1240722 _案號 88114833 年々月日_ 六、申請專利範圍 1. 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，

R1 R2 其中B環為苯基、吡啶基或嘧啶基；各R3分別選自：氫；鹵素、N02、C00R (其中R為氫或 C1 - 6烷基）、CN、CF3、（:卜6烷基、-S-C卜6烷基、 -SO-C卜6烷基、- S02-C卜6烷基、C1-6烷氧基及至多C10芳氧基，η為1 ，2或3 ; Ρ為直接鍵結； Α環為六氫吡畊基； XI與X2為N ; Y 為-S 0 2 -； Q 為-C H2 -; Z 為-N(0H)CH0 ； R1為苯基、4 -三氟甲苯基、苯乙基、苯丙基、異丁基、環戊基、苄氧甲基、3，4 -二氯苯基、吡啶基、吡啶乙基、硫苯丙基、溴硫苯基、嘧啶乙基、嘧啶丙基、哦啶乙基、吡啶丙基、或與R2共同形成螺環己烷或螺-4-吡喃； R2 為Η。 2 .根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中

O:\59\59840-940714.ptc 第99頁 1240722 案號 88Π4833 月曰修正 5、申請專利範圍 R3為氫、鹵素、N02、CF3、C1—4烧基及C1-4烧氧基，n為 1或2 〇 3 .根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： 1?3為氫，鹵素102、0?3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R1為苯基、4 -三氟甲苯基、苯乙基、苯丙基、異丁基、環戊基、苄氧甲基、3，4 -二氯苯基、2 -吡啶基、3 -吡啶基、2 -哦。定乙基、3 -哦σ定乙基、硫苯丙基、溴硫苯基、2 -嘧啶乙基、2 -嘧啶丙基、吡啶丙基，或與R 2共同形成螺環己烧或螺-4 - D比喃。 4.根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中經R3(n)取代之Β環為苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3 -氯苯基、4-氣苯基、或3 ,4 -二氣苯基環，或為 5 -氯-2 -吡啶基。 5 .根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B環為苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-氣苯基、4-氯苯基、或3, 4 -二氯苯基環，或5 -氯_ 2 -吡啶基；且R1為苯基、苯基伸丁基、苯基伸異丙基、2 -吡啶基伸乙基、2 -吡啶基伸異丙基、3 -吡啶基伸異丙基、4 -吡啶基伸異丙基，或4-氯苯氧基二甲基亞甲基。 6 . —種用於治療受金屬蛋白酶調節之疾病之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載體。

O:\59\59840-940714.ptc 第100頁 1240722 案號 88Π4833 %年Q 月曰修正六、申請專利範圍 7 . —種如申請專利範圍第1項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造供治療受金屬蛋白酶調節之疾病之藥劑。 8 . —種如申請專利範圍第1項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造供治療關節炎之藥劑。 9 . 一種如申請專利範圍第1項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造供治療動脈硬化之藥劑。

O:\59\59840-940714.ptc 第101頁