TW589303B - Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists - Google Patents

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589303 1Γ ____ ---- _—------ " 五、發明説明（i ) 菸明領域 本發明係關於新穎之經取代咪唑化合物，其具有可貴之 藥學特性，特別是對抗發炎疾病及過敏病況者 '本發明之 化合物係組織胺受體之拮抗劑。部分係組織胺-Ή1受體之 拮抗劑。部分係组織胺-Η3受體之插抗劑。部分則係巧及HS 受體兩者之拮抗劑，換言之為雙重H1及％受體拮抗劑。在 此申請案中所揭示之發明係與審查中之暫時申請案序號第 60/234,039號、序號第60/234,040號、及序號第60/234,053號（其皆 於2000年9月20日申請）中者相關。 發明背量· 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 組織胺受體Η】、H2、及H3係已獲得詳細辨識之形式。Ηι受 體係中介可由習知之抗組織胺插抗之反應者。受體存再 於，例如，人類及其他哺乳動物之迴腸、皮膚、及支氣管 平滑肌中。其中一種已為熟知之Ηι受體係l〇ratadine ’其可在 商業上以 CLARITIN®之商品名自 Schering-Plough Coq)〇ration，Madison， New Jersey取得。經由H2受體中介性反應，組織胺可刺激喃 乳動物之胃酸分泌及經分離哺乳動物心房中之變速性效 應。 H3受體之位點見於交感神經，其在該處調控交感神經傳 導，並在交感神經系統之控制下減弱多種不同之終器反 應。特定言之，由組織胺造成之H3受體活化可減少去甲腎 上腺素至阻力及容量血管之流出量，造成血管舒張作用。 美國專利第4,767,778號（Arrang et al.)揭示部分之咪吐，其可 在大鼠腦中作為H3受體之同效劑。歐洲專利申請案〇 420 396 ____ -4· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 589303 !Γ 五、發明説明（2 ) 經濟部中央標導局員工消费合作社印製 A2號（Smith Kline & French Laboratories Limited)及 Howson et al· ( Bioorg. & Med. Chem. Letters，（1992)，Vol· 2 No· 1，pp· 77-78)述及咪唑衍生 物，其具有一胨基，可作為H3同效劑。Van der Groot et al. ( Eur. J. Med. Chem. (1992) Bol. 27, pp· 511-517)揭示組織胺之異硫脲類似 物，其可作為組織胺-H3受體之強效同效劑或拮抗劑，且 此等組織胺之異硫脲類似物和上述之兩參考文獻中者有部 分重疊 〇 Clapham et al· [ "Abioloty of Histamine-H3 Receptor Antagonists to Improve Cognition and to Increase Acetylcholine Release in vivo in the Ratn, British Assn, for Psychopharmacology，July 25-28 (1993)，報導於 J· Psychopharmacol. (Abstr. Book)，A17]述及組織胺-H3 受體拮抗劑在 大鼠活體内改善認知並增加乙醯膽鹼釋出之能力。Clapham et al. [ "Ability of the selective Histamine-H3 Receptor Antagonist Thioperamide to improve Short-term Memory and Reversal Learning in the Rat", British J. Pharm. Suppl.，1993，110, Abstract 65P]提出顯示硫代過酿胺可在大 鼠體内改善短期記憶及倒序學習之結果，並建議H3受體涉 及認知功能之調控。Yokoyama et al. [ "Effect of Thioperamide，a Histamine-H3 Receptor Antagonist, on Electrically Induced Convulsion in Mice11, Eur· J· Pharmacol.，（1993)，Vol. 234, pp. 129-133]報導硫代過醯胺如何 減少痙攣各相之持續時間並提高電痙攣閾值，且其繼續建 議，此等及其他發現可支持中樞組織胺能系統涉及發作抑 制之假設。國際專利申請案WO 9301812-A1號（SmithKline Beecham PLC)述及使用S-[3-4(5) -咪唑基）丙基]異硫脲作為 組織胺-H3拮抗劑之用途，特別係用於治療認知異常， 如，阿茲海默症及年齡相關性之記憶力減退。Schlicker et al. (請先閱讀背面之注意事項再本頁 裝 訂 線 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -5- __ 589303 五、發明説明（ [,?Novel Histamine-H3 Antagonists: Affinities in an H3 Receptor Binding Assay and Potencies in Two Functional H3 Receptor Models”，British J· Pharmacol.， (1994)，Vol. 112, 1043-1048]述及多種咪唑烷基化合物，其中該 咪唑烷基係與胍基、酯基、醯胺基、硫代醯胺基、及脲基 連結，並將此等化合物與硫代過醯胺進行比較。Leurs et al. ["The Histamine- H3-receptor: A Target for Developing New Drugs”，Progr. Drug Res. (1992)，Vol· 39, pp. 127-165]及 Lipp et al· [”Pharmacochemistry of H3-receptors,f, The Histamine Receptor, eds.: Schwartz and Haas, Wiley-Liss, New York (1992)，pp. 57-72]審閱評論多種不同之合成馬受體拮抗 劑，且Lipp et aL (同處）已提出H3受體拮抗劑之必需結構需 求。 WO 95/M007陳請下式之H3受體拮抗劑

(CH2)n A-—R1 ΗΝχ^Ν 經濟部中央橾準局員工消f合作社印裂 其中A、m、n、Ri、及R2係如該文所定義。該等化合物經 揭示為可用於治療各種異常，特·別係該等由過敏誘發性反 應造成者。 WO 93/12093揭示作為％拮抗劑之咪唑甲基六氫吡耕及二。丫 庚因。美國專利申請案序號第08/965/754號（1997年η月7日申 請）揭示作為H3受體拮抗劑之咪唑 虎基取代之雜環化合 物。美國專利申請案序號第〇8/966,344號（1997年1丨月7日申請） -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 589303 五、發明説明（ 揭示作為h3受體拮抗劑之苯烷基咪唑。 WO 96/29315 ( PCT/FR96/00432)揭示部分含有連結之苯基部分 之N -咪峻燒基化合物。 亦揭示H3受體拮抗劑者包括：H. Stark et al.，Eur. J. of Pharmaceutical Sciences (1995) 3, 95-104 Η· Stark et al·，J. Med. Chem·， (1996) 39, 1157-1163 ; H. Stark et al·，Arch· Pharm· Pharm. Med. Chem.，（1998) 331，211-218 ;及 A_. Sasse et al·，Bioorganic & Medicinal Chem·，（2000) 8, 1139-1149。 亦參考 J. R· Bagley et al·，Journal of Medicinal Chemistry，（1991)，Vol. 34, 827-841，其揭示，其中，可作為止痛劑之N-(咪唑烷基）取. 代之環胺化合物，諸如，具有下式之胺化合物： COOC2H5

ίί 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 審查終之美國專利申請案序號第09/173,642號（1998年10月16 曰申請）（R. Wolin et al.)揭示具有H3拮抗劑活性之N -(咪唑烷 基）取代之環胺化合物。 A. Huls et al·，Bioorg. & Med. Chem. Letters，6 (1996)，2013-2018揭示咪 唑化合物，其含有二苯醚部分，可作為H3受體拮抗劑。該 等化合物另外經揭示具有叫受體拮抗劑活性。取自該出版 品之一種實例化合物為： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589303 A' 1Γ 五、發明説明（ 1χΓ^ι r^Y^R2 Ώ Η 其中&及R2係如該文所定義。 A.Buschauer，J· Med· Chem.，32 (1989)，1963-1970揭示，其中，下列 類型之H2受體拮抗劑： ΑΤ1\ γΑ「2 (鏈），

fcNH (請先閱讀背vg .5¾事項再本頁) 、-订

HhT 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ：NCOPh

其中AT# &可為苯基及/或吡啶基。EPO 448/765 A1 ( 1990年3 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I〇X 297公釐） 589303

:NH

五、發明説明（ 月30日公開）揭示下列類型之神經肽-γ拮抗劑咪唑 乂「2 (鏈)、 HN" 其中AT# Αγ2可為苯基及/或吡啶基。 WO 98-58646 (讓與Novo Nordisk A/S)揭示下列類型之促生長素 抑制素SSTR4受體拮抗劑化合物：· ·

X (請先閱讀背面之注意事項再^Γ本頁) 、T. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A、 (CH2\

N N p\

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Ri R2 及 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589303 ΙΓ /一一五、發明説明（7 )

A\ ㈣卜D 、N N N

經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 巳 其中m係2 - 6 ; n係1 - 3 ; p係1 - 6 ; 1^及尺2係獨互為H或 C1-C6烷基，其選擇性經齒原子、胺基、羥基、燒氧基、或 芳基取代；X係S、Ο、NH、NCOPh、或N(CN) ; A係芳基， 其選擇性經鹵原子、胺基、羥基、硝基、C1-6虎基、C1-6燒 氧基、或芳基取代；且B及D係獨立為芳基’其選擇性經 鹵原子、胺基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基取 代。 文獻中已報導具有可對抗H】及士受體兩者之活性之化合 物，亦即，對抗氏及H2受體之雙重拮抗劑。因此，舉例而 言，F. Schulze et al·，European J· of Pharmaceutical Sciences，6 (1998)，177-186即報導結合之H2受體拮抗劑。在此範疇中之其他參 考文獻包括1:.3(：1111126 6131.，^(：11.?1^〇11.(\\^丨111^111)，327 (1994)，455-462 ； C. Wolf et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 329 (1996), 87-94 ； 及 C. Wolf et al” European J· of Pharmaceutical Sciences，6 (1998)，177-186 o 非咪唑之組織胺H3配位體，特別係可作為H3拮抗劑之經取 代之苯并魂峻衍生物，以及阻斷活性已由K. Walczynski et al.， II Farmaco, 54 (1999)，684«694報導 β 擁有可作為％及Η3組織胺受體兩者之拮抗劑之治療有效 -10- — --------- -- — - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝. 線 589303 經濟部中央標_局員工消费合作社印製 五、發明説明（ 性化合物將可為鈿a古 為相备有用者。唯一暨經報導之此種活性係 經由結合兩種石ρη 一 & 疼—、、 冋疋化于貫體而取得，其中一種顯示對抗 H!又體之活f生’而另一種則顯示對抗％受體之活性。因 此舉】而°，美國專利第5,869,479號（1999年2月9日授與 S & 〇rp〇ratlon)即揭示組織胺-H〗受體拮抗劑與組織胺_ % 受體拮抗劑之結合’以治療㈣誘發性氣遒反應。 審^中之暫時專利申請案序號第60/234,039號（2000年9月20 曰申請）揭示新穎之咪唑化合物，其具有玛以及雙重吒及玛 括 ' 、丨生該文中所揭示之化合物具有其中咪吐經由中 間彳伤或多個部分連接兩個環狀部分之通式，其中該中間 部份或多個部分中之至少一者係一環狀部分。 審查中之暫時專利申請案序號第60/234,038號（2000年9月20 曰申印）知不新穎之咪唑化合物，其具有H3以及雙重％及H3 插抗劑活性。該文中所揭示之化合物具有其中咪唑經由中 間部伤或多個部分連接一個三環部分之通式，其中該中間 部份或多個部分皆係無環部分。 審查中之暫時專利申請案序號第60/234,040號（2000年9月20 曰申凊）揭示新穎之咪唑化合物，其具有％以及雙重％及h3 结抗劑活性。該文中所揭示之化合物具有其中咪唑經由中 間部份或多個部分連接兩個環狀部分之通式，其中該中間 部份或多個部分係無環者。 擁有新穎之經取代咪唑化合物將可為技藝中所歡迎之貢 獻。 擁有顯示對抗％及h3受體兩者之雙重活性之相同化學實 -11 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閱讀背而之注意事項再本頁) -裝 訂 線 589303 Η 五、發明説明（9 ) 體將可為相當有用者。 擁有顯示對抗％及H3受體兩者之活性之新穎經取代咪唑 將可為相當有用者。 美國專利第5,801，175號（ 1998年9月1日獲准；讓受人： Schering Corporation)揭示具有下列一般結構式之化合物，其可 作為G -蛋白功能之抑制劑，並可用於治療增生疾病：

R· 其中人、3'貿、乂、2、11，、及112係如該文所定義。該文 中揭示咪唑以及其他類型之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 美國專利第5,719，148號（1998年2月17曰獲准；讓受人： Schering Corporation)、美國專利第 4,8：26,853 號（1989 年 5 月 2 曰獲 准；讓受人：Schering Corporation)、及 WO 96/30363 ( 1996年10 月 3 日公開，讓受人：Schering Corporation)揭示具有下列一般結構 式之化合物，其可作為G-蛋白功能之抑制劑，並可用於治 療增生疾病： ^__________-12 ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（21〇Χ 297公釐） 589303 五、發明説明（1Q )

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中各不同元件係如該文所定義β該文中揭示咪唑以及其 他類型之化合物。上述 < 美國專利第5,8〇1，175及4,826,853號、 以及WO 96/30363於此併入本文作為參考。 現今已經發現，上述美國專利第5 8〇1175及4 826 853號、以 及WO 96/30363中所揭示或指稱之部分咪唑化合物意外且有 Η3以及雙重巧及玛拮抗劑活性。本申請案揭示此等咪峻之 意外強效及用途，該等咪唑具有其中咪唑經由中間部份或 多個部分連接一個三環部分之通式，其中該中間部份或多 個部分中之至少一者係一環狀部分。此等化合物之馬活性 以及雙重叶/玛活性之前並未獲得揭示。 3/ 發明概述 在一具體實例中，本發明提供經取代之咪唑化合物，其 具有％拮抗劑活性以及雙重％及％拮抗劑活性。本發明之 __ -13- _ 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格210X 297公釐)~^ ~--- 589303 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ΙΓ 五 、發明説明 11 匕口物係經取代之咪唑，其中該咪唑係經由中間部τ/ν 1 / 個部分連接一個三環部分，其中該中間部份或多個部分中 〈至少—者係一環狀部分。該等化合物具有式I所余之一 般性結構：

式I 份或多 其中： f=0、1、或2 ; X及Y係獨立選自N、CH、或N -氧化物； g係一部份，其係選自部分π、m、及iv，該π、in、及iv之 上端係連接該三環部分，而該n、III、及rv之底端則連接 Μ : -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 589303 經濟部中史橾導沿员工消费合作社印製 五、發明説明（ 12

、)

^ 及

IV q π in 其中 S==t=1 或2 ;且P = q = 0、1、或2 ; M 係部伤，其係選自 crc8燒基、-C(0)-(CH2)y-、-(CH2)x-A-(CH2)y- ^ -C(0)-〇.(CH2)d. > ^ -C(0>NR3-(CH2)d- ； ψ A = 0、s(〇)「、及-NR4_ ; n = 0、1、2、或3 ; x係2 - 5範圍内之整數 y係0-5範圍内之整數 d係〇 · 5範圍内之數目 Γ=〇 、 1 、或2 ; R1及R2可各有1-3個，且其獨立選自氫原子、低碳烷基、 低碳燒氧基、鹵原子、OCF3、OCHF2、-ΟΗ、及-N(R4)2 ; R3係選自氫原子、低碳烷基、及多函代低碳烷基； R4係選自氣原子、低疲虎基、及多齒代低碳燒基；且 R5係Η、crC6烷基、或OH。 在本文中，下列詞彙具有給定之意義： 低碳烷基（包括低碳烷氧基中之烷基部分）一代表一直鍵 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XM7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 線 589303 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 五、發明説明（ 13 L個；飽和垤鏈’其具有自1至6個碳原子，較佳係自1 至t基峻環基’其具有自6至14個後原子，且具有 族二：：：！環，其中該硬環基之所有可用之可取代性芳 芏立 戒义連接點。較佳之芳基包括1-萘基、2- 丁'基、及2 3，二薪/卜十甘 基； 一虱化印基，且特別係苯基及經取代之苯 環燒基一代表一 土《ifxs 4 .铯和又碳環：，其具有自3至8個碳原 ，較佳係5或6個，選擇性經取代； 雜環一除下文所定羞夕典# 、 義<雜方基《外，尚代表飽和及不飽 t環狀有機基團，其具有至少-個〇、S、及/或N原 干，由-個環或是兩個融合之環所構成之<環結構， >各、壤如5 -、6 -、或7 ·員者，且可有或無缺乏非定域性 Pk子〈雙鍵，該％結構具有自2至請、較佳自3至^個碳 原子，如，2-、1 、+j 、 甘 、 ^或4 _六氫吡啶基、2 -或3 -六氫吡肼 基、2 -或3 -嗎琳墓、式 ^或疋2 -或3 -硫代嗎啉基； 齒原子一代表氟、氯、溴、及碘； 雜芳基一代表一環狀有機基團，其具有至少一個〇、S、 或N原子，干擾一碳環結構，且其具有足夠數目之非 疋域子’以提供芳族特性’其中該芳族雜環基具有 自2至14個、較佳係4或5個碳原子，如，2-、3…或4-吡 咬基、2-或3-呋喃基、2_或3如基、2·、[、或塞唑 基2或4 -咪吐基、2·、4…或5-喃症基、η秦基、 或是3-或4-嗒畊基等。較佳之雜芳基係厂、3_、或扣吡啶 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4Ϊ^^7〇χ 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填仏 -裝 訂------線 589303 五、發明説明（14 ) 基；此等雜芳基亦可選擇性經取代。 詞囊「經取代」，除非另外定義，係指以殘基，諸如， 舉例而烷基、烷氧基、％、鹵原子、或芳基進行之 化學適當性取代。同時，詞彙「烷基」，在化學適當時， 亦包括伸烷基及相關之殘基。

本發明亦包括式I化合物之互變異構物、鏡相異構物、 及其他光學異構物，以及其醫藥可接受之鹽及溶劑化物。 本發明I另一特徵係醫藥組合物，其含有活性成分式J 化合物（或其鹽 '落劑化物、或異構物），結合醫藥可接受 之載體或賦形劑。 本發明亦提供製備式I化合物之方法，以及治療疾病之 方法’諸如’舉例而言，發炎、過敏、胃腸道疾病、心血 管疾病、或是中樞神經系統之障礙、以及過敏誘發性氣道 (如，上氣道）反應、鼻充血、及肥胖。該等治療方法包括 對罹患該等疾病或多種疾病之哺乳動物病患（包括人類及 動物），投藥治療有效量之式I化合物，或是包含式I化合 物之醫藥組合物。 發明詳述 在一具體實例中，本發明提供新穎之式I咪唑化合物， 作為具有H〗插抗劑活性、或是结抗劑活性、或是雙重Η! 及H3拮抗劑活性之化合物：

-17-_____^J 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 1,1衣· 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 589303 ΙΓ 五、發明説明（15 )

、R5 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

式I 其中各不同符號如上文所定義。具有h3拮抗劑活性之本發 明代表性化合物如下所列： -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 A' Η" 17 五、發明説明（

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(請先閱讀背面之注意事項再m本ί -裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

20 --口 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 589303 18 五、發明説明（

CI 、Ν 〇丄〇

ΝΗ Ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 具有Η〗及Η3活性兩者之部分化合物實例包括 C^Crct Ο · -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 五、發明説明（ 19

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A 〇^>c, Ο (請先閱讀背面之注意事項再！本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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-22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 A' * Η - 五、發明説明（2〇 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再一*本頁 •裝 ,ν'口 線 -23- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589303 A' ΙΓ 五、發明説明（21 )

具有拮抗劑活性之代表性化合物包括： (請先閱讀背面之注意事項再本貢) -裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印^

-24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ，ν5 線 589303 Λ' ΙΓ 五、發明説明（ 22

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本發明之化合物係驗性’且與有機或無機酸形成醫藥 接受之鹽。用於進行此種鹽形成作用之適當酸之實例為Ζ 酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水= 酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲^ 酸'以及其他熟習技藝者所熟知之無機酸或羧酸。鹽係藉 著使該自由鹼形式接觸足夠量之目標酸而以習知之方法 備。該等自由鹼形式可藉著以適當之稀釋鹼水溶液處螘兮 鹽而重新產生，諸如，稀釋之氫氧化鈉、碳酸鉀、氨、2 碳酸氫餘水溶液Μ盡管該等自由驗形式與其對應之联 具有部分物理特性之不同’諸如，極性溶劑中之溶解度: 但就本發明之目的而言，該等鹽則在其他方面皆相當^ 對應之自由驗形式。 〃 根據本發明化合物上取代基土 叭&艾不同，5F可能以鹼形成 瓜。因此，舉例而言，如該分子中 刀卞甲具有羧酸取代基，則可 以無機及有機驗形成鹽，諸如， ‘ 竿甘J而舌，NaOH、KX)H、 NH4〇H、氫氧化四烴基銨、及其類似者。 如先前所提及者，本發明亦包括 . H ^^ ^ G括此寺化合物炙互變異構 物鏡相異構物、及其他立體晨播仏 本祕、，\ 姐吳構物。因此，如熟習技藝 者所知，邵分之咪唑化合物可 r以互變異構物之形式存在。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格 f請先閱讀背面之注意事¾再頁〕 訂 線 Λ7 B7 五、發明説明（23 ) 此等變化可預期屬於本發明之範圍之内。 本發明 < 另一具體實例揭示製備上文所揭示經取代咪峻 〈方法。該等化合物可以數種技藝中所熟知之方法製備。 ^其中一種方法中，該咪唑部分（在本文中因簡化目的而 稱為「左側组成份」）及該二芳基部分（在本文中因簡化目 $而稱為「右側组成份」）可分別進行製備。該左側組成 份及該右側組成份可含有與其連結之反應性部分，該等部 分適合在適當條件下彼此進行反應。因此，舉例而言，該 左側組成伤可含有一乙酯基端，而該右側組成份可具有一 胺端。在適當之反應條件下，該兩组成份可共同反應，因 而取得一咪唑，其含有經由一延伸之醯胺鏈而連結之二芳 烷基部分。其他之經取代咪唑可以類似方式製備。 可以標準技術，在各個不同反應階段分離化合物，諸 如，舉例而了，過濾、蒸發溶劑等。亦可藉由標準技術， 進行該產物、中間化合物等之純化，諸如，再結晶、蒸 餾、昇華、層析、轉化成為可進行再結晶並轉化回復起始 化合物之適當衍生物等。此等技術係熟習技藝者所孰知 者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可以標準之分析技術，對該等如此製備之化合物進行组 成份及純度之分析’並進行定性，諸如，舉例而言，元素 分析、NMR、質譜分析、及ir光譜。 本發明之化合物可以已知之方法輕易進行評估，以測定 其對吒及h3受體兩者之活性，諸如，舉例而言，E A Brown et al” British J. Pharm·，（1986) Vol. 80，569。H3 活性可以，舉例而 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 ΙΓ五、發明説明（24 ) 經濟部中央標_局員工消费合作社印製 言，豚鼠腦膜分析及豚鼠神經元性迴腸收縮分析進行測 定，其兩者皆述於美國專利第5,352,707號中。另一種有用之 H3活性分析則係使用大鼠之腦膜，且其係由West et al. ("Identification of Two H3-Histamine Receptor Subtypes"，Molecular Pharmacology，（1990)，Vol. 33, 610-613)所述。發現數種本發明之化 合物具有高3^及H3拮抗劑活性，其在下文之實例部分進一 步進行討論。 在另一具體實例中，本發明提供醫藥组合物，其包含上 述之本發明咪唑作為活性成份。該等醫藥組合物一般尚包 含醫藥可接受之載體稀釋劑、賦形劑、或載體（其在本文 中综稱為載體材料）。由於其％及H3拮抗劑活性，此等醫藥 組合物可用於治療過敏、發炎、鼻充血、高血壓、音光 眼、睡眠異常、胃腸道運動過度或不足之狀態、中樞神經 系統之不足或過度活動、阿茲海默症、精神分裂症、偏頭 痛、肥胖等疾病。 在另一具體實例中，本發明揭示製備包含本發明咪唑作 為活性成份之醫藥組合物之方法。在本發明之醫藥組合物 及方法中，該等活性成分一般可以混合適當載體材料之形 式進行投藥，該材料係針對所欲之投藥形式（亦即，口服 錠劑、膠囊（固體充填性、半固體充填性、或是液體充填 性）、建構粉末、口服凝膠、酊劑、可分散性顆粒、糖 漿、懸浮液等）而進行適當選擇者，並符合習知之醫藥實 施。舉例而言，就以錠劑或膠囊進行之口服投藥而言，該 活性藥物組成份可與任何口服之非毒性醫藥可接受性鈍性 -27- ____ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 -一 線 589303 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（ 25 載體結合，諸如，乳糖、爽粉、蔑糖、纖維素、硬脂酸 錢、磷酸二飼、硫酸約、滑石、甘露糖醇、乙醇（液體形 式）等。肖時’在所欲或需要時，可在該混合物中蜗入適 當之黏合劑、潤滑劑、崩解劑、及著色剤。^末及鍵刻可 包含自約5至約95百分比之本發明組合物。 適當之黏合劑包括殿粉、明膠、天然糖類、玉米甜味 劑、天然及合成膠（諸如，阿拉伯膠）、蕩酸納1甲基纖 維素、聚乙二醇、及it。可用於此等劑形中之潤滑劑包括 硼酸、苯甲酸納、醋酸鈉、氯化制等。崩解劑包括澱粉、 甲基纖維素、瓜耳膠等。在適當時，亦可包括甜味劑及加 味劑以及防腐劑。部分之上述詞彙，亦即，崩解劑、稀釋 劑、潤滑劑、黏合劑等，會於下文中進行更詳細之討論。 此外，本發明組合物可以持續釋放形式進行調配，以提 供該等組成份或活性成分中任何一或多者之控速釋放，而 使治療效應（亦即，抗組織胺活性等）最適化。可用於持續 釋放<適當劑形包括含有具不同崩解速率外層之層狀錠 劑，或是浸潤活性组成份並塑形為錠劑形式之控釋性聚合 物基質，或是含有此等經浸潤並經包封之多孔性聚合物基 質之膠囊。 液體形式之製備物包括溶液、懸浮液、及乳液。其實例 可提及用於進行腸外注射之水或水-丙二醇溶液、或是添 加甜味劑及鎮靜劑以作為口服溶液、懸浮液、及乳液。液 體形式之製備物亦可包括用於進行鼻内投藥之溶液。 適用於吸入之氣溶膠製備物可包括溶液及粉末形式之固 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（Cns ) Α4規格（210 X 297公嫠） ---------装1 — (請先閱讀背面之注意事項再mb本育) 訂 線· 589303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26 ) 體，其可結合醫藥可接受之載體，諸如，鈍性壓縮氣體， 如’氮氣。 為製備拴劑，其首先融化一種低熔點蠟，諸如，脂防酸 =油酯之混合物，諸如，可可脂，再藉由攪摔或是類似之 此σ法，使活性成分勻質分散於其中。之後，將該融化之 勻質混合物倒入便利大小之模型中，使其冷卻並因而固 化。 本發明亦包括固體形式之製備物，其係欲在使用前不久 之時轉化成為液體形式之製備物，以用於進行口服或腸外 投藥。此等液體形式包括溶液、懸浮液、及乳液。 本發明之化合物亦可為可穿皮傳遞者。該等穿皮组合物 可以乳霜、乳液、氣溶膠、及/或乳液之形式存在，且其 可被包括於基質或貯存物類型之穿皮貼布中，其係如技藝 中習知可用於此一目的中者。 較佳者，該化合物係以口服投藥。 較佳者’該醫藥製備物係以單元劑形存在。在此種形式 中’該製備物係被次區分為適當大小之單元劑量，其含有 適當之活性组成份量，如，為達成所欲目的之有效量。 製備物單元劑量中之本發明活性组合物量一般可在自約 ι·〇亳克至約1，〇〇〇亳克之間變化或調整，較佳者係自約丨〇毫 克至約950毫克，更佳者係自約〗.〇毫克至约5〇〇毫克，且一 般係自約1毫克至约250毫克，根據特定之應用而定。所用 之實際劑量可根據病患之年齡、性別、重量、及欲治療病 況之嚴重性而有不同。此等技術係熟習技藝者所熟知者。 _ -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝- 訂 線 589303 五 、發明説明（ 27 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —般而言，每日可投藥丨或2次含有活性成分 二形二投藥之量及頻率可根據診察醫師之判斷而；以調 :二般建議之口服投藥每曰投劑療程可為每曰自約ίο毫 克至、·.¾ 1，000宅克之範圍，以單一或分次投劑進行。 膠囊-係指特別之容器或包納物’其係由曱基纖維速、 、乙缔醇、或是變性明膠或澱粉製成，以持有或包容含有 =成分之组合物。硬殼膠囊—般係由具有相對高凝膠強 芡<骨骼及豬皮明膠混合物構成。膠囊本身可含有小量之 染劑、不透明劑、增塑劑、及防腐劑。 ! 、1劑-係指壓製或模製之固體劑形，其含有活性成分及 適當之稀釋劑。錠劑可藉由壓製以濕成粒作用、乾成粒作 用、或是壓縮作用取得之混合物或顆粒而製備。 口服凝膠一係指分散或溶於親水性半固體基質中之活 成分。 建構粉末係指粉末混合物，其含有活性成分及適當之稀 释劑，其可懸浮於水或果汁中。 斤稀釋劑一係指通常構成组合物或劑形中主要部分之物 質。適當之稀釋劑包括糖，諸如，乳糖、蔗糖、甘露糖 醇、及山梨糖醇·，，殿粉，其衍生自小麥、玉米、稻米' ^ 馬铃著，以及纖維素，諸如，微晶纖維素。組合物中之稀 釋劑量可為以總组合物重量計自約10至約90%不等，較佳 者係自約25至約75%，更佳者係以重量計自約3〇至約6〇% , 更甚佳者係自約12至約60%。 崩解劑一係指加入组合物中以協助其破散（崩解）並釋出 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

、1T 線 -30- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐 589303 28 五、發明説明（ 藥物之物質。適當之崩解劑包括澱粉；「冷水可溶性」改 良澱粉，諸如，羧甲基澱粉鈉；天然及合成膠，諸如，刺 槐旦膠、刺梧桐膠、瓜耳膠、黃蓍膠、及瓊脂膠；纖維素 何生物’諸如’甲基纖維素及羧曱基纖維素鈉；微晶纖維 素及交聯丨生微日3纖維素，諸如，Mi啦Cr〇scarmeii〇se •，蕩酸， 諸如，藻酸及藻酸鈉；黏土，諸如，膨潤土；以及起泡混 a物組&物中之朋解劑量可為以組合物重量計自約2至 力15/。不等，較佳者係以重量計自約4至約。 黏a d係彳9可使粉末結合或「黏合」在一起，並使其 藉由^成顆粒而具有黏性，因而可作為調配物中「黏劑」 之物g Ιέ合劑可增加稀釋劑或填充劑中暨有之黏結力。 適田之黏合劑包括糖，諸如，蔗糖；澱粉，其衍生自小 米稻米、及馬鈐薯；天然膠，諸如，阿拉伯膠、 一/及黃蓍膠，$邊衍生物，諸如，蕩酸、、藻酸麵、及 讓酸㈣；纖維素物質，諸如，甲基纖維素及幾甲基纖维 素納及㈣甲基纖維素；聚乙締料㈣；以及無機物， it二鍰。组合物中之黏合劑量可為以組合物重量 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 等，較佳者係以重量計自約3至約·， 更佳者係以重量計自約3至約10%。 潤係指加入該劑形中’以藉由減 :物，劑、顆粒等在壓製之後，可自模型或冲模中= :物資。適當之潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，諸 錢、硬脂_、或硬_;硬脂 硬知酸 溶性潤滑劑’諸如，氯化铜、苯却酸鋼、：:二及： -31 - 本紙張尺度( ‘χ 297ϋ 589303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（29 ) 鈉4乙-醇及d，N白胺酸。潤滑劑通常係再進行壓製 前之最後，中加入，因其必須存在於顆粒之表面及其 與錠劑壓製機之部分之間。组合物中之潤滑劑量可為以植 合物重量計自約0.2至約5%不等，較佳者係自約〇5至約 2% ’更佳者係以重量計自約〇 3至約丨5〇/〇。 滑移劑一可防止結塊並改善顆粒流動特性，以使流動平 滑且均勻之物質。適當之滑移劑包括二氧化碎及滑石。组 f物中之滑移劑量可為以總组合物重量計自約〇丨至約5%不 等’較佳者係以重量計自約Q 5至約2%。 著色劑一可為組合物或劑形提供著色之賦形劑。此等賦 形劑可包括食物級染料及吸收於適當吸收物上（諸如，黏 土或氧化鋁）之食物級染料。著色劑之量可為以組合物重 量計自約0.1至約5%不等，較佳者係自約〇」至約1%。 生物可獲性一係指相較於標準值或控制组值，活性藥物 成分或治療性部分自投藥之劑形中吸收至系統循環中之比 例及程度。 製備錠劑之習知方法係已知者。此等方法包括乾式法， 諸如，直接壓製，以及壓製由壓縮產生之顆粒，或是濕式 法或其他特別之流程。製備其他投藥形式（諸如，舉例而 言’膠囊、栓劑等）之習知方法亦係暨為熟知者。 本發明之另一具體實例揭示使用上文所揭示之醫藥組合 物以治療疾病之用途，諸如，過敏、發炎、鼻充血、高血 壓、音光眼、睡眠異常、胃腸道運動過度或不足之狀態、 中樞神經系統之不足或過度活動、阿茲海默症、精神分裂 _ -32- (請先閱讀背面之注意事項 r本頁) -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '~~^ 589303 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 ~ -----~—- H1 五、發明説明（） ^―一一 症、偏頭痛、肥脒签 、、 也左^ 许寺。孩方法包含對具有該等疾病或多種 疾病、並需要此種A 、太族σ療 < 哺乳動物病患，投藥治療有效量 t本發明醫藥組合物。 熟習技藝者可明勝，、 、田 鱼 瞭巧彙「上氣道」意謂上呼吸系統， 亦即’鼻、喉、及相關之結構。 熟習技藝者明劈可a 顯了知’可對本案之揭示内容進行諸多修 飾^化及改變’包括材料及方法兩者。此等修飾、變 化、及改變係屬於本發明之精神及範圍。 •下列之實例係提供用以進_步說明本發明。其僅係用於 說明㈣；本發明之範圍並不因其而被視為受到任何限 制。 實例 除非另外指明，在下文之實例中，下列之縮寫具有所言 之意義： DBU= 1，8-二吖雙環[5.4.〇]十一碳_7-烯 DBN= 1，8-二吖雙環[4.3.0]十碳-5-婦 EDCI= 1-(3 -二曱胺丙基）_3 -乙基碳化二醯亞胺 HOBT= 1 -羥基苯并三唑 DCC=二環己基後化二酿亞胺 Dibal-H=氫化二異丁基鋁 LAH=氫化銘链 NaBH(〇Ac)3=三乙醯氧基硼氫化鈉 NaBH4=硼氫化鈉 LDA=二異丙基醯胺鋰 •33- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇x 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再！本頁) -裝· 訂 線 589303 Η 五、發明説明（31 ) p^TsOH=對-甲苯磺酸 m-CPBA=間-氯過苯甲酸 TMAD= N，N，N'，Nf -四甲基偶氮二甲醯胺 CSA=樟腦磺酸

NaHMDS=六甲基二矽烷基疊氮化鈉 HRMS=高分辨率質譜分析 HPLC=高效液相層析 LRMS=低分辨率質譜分析 nM=納莫爾濃度

Ki=受質/受體複合物之抑制常數 pA2=-logEC50，如所 J· Hey，Eur· J· Pharmacol.，（1995)，Vol. 294, 329-335 定義

Ci/mmol=居里/毫莫耳（專一活性之測量單位）

Tr=三苯曱基

Tris=三（藉甲基）胺基甲烷 (請先閱讀背面之注意事項再本頁 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印繁 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 •f, 五、發明説明（ 32 I . 一般性合成方法「A」：還原性胺化作用 I. 一般性方法「A」：還原性胺化作用

CI ii) H3〇+

(請先閱讀背面之注事項再mr本頁) 裝 免例」 W三苯甲基）-1Η-咣唑-4 -甲醛（2)之製備 線

CHO

經濟部中央標準局員工消f合作社印製 在兹 1 (Aldrich Chemicals，Milwaukee，Wisconsin) (35.0 克；0.364 莫 耳）及三乙胺（55.8毫升；0.400莫耳）於二氯甲烷（2升）中之攪 拌懸浮液中，加入三苯甲基氯溶於二氯甲烷（600毫升）中之 溶液，同時在冷卻浴中使反應溫度維持於約15°C。使所得 -35- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589303 五、發明説明（ 33 回溫至室溫’並攪拌19小時。以飽和鹽水及水之溶:1=〇毫升)清洗該溶液，再以鹽水(_毫升)清 ΐ降ί:: 行去水；過遽以移除去水劑；再於真空 下除去;谷劑’以取得呈偏白色固體之目標三苯甲基產物， mp觀9代。[以乙鍵研製此產物，產 mpl95-197〇C。] 三装甲基、- 咪唑（31支皇A-1 /CH〇ΓΛ

Ph3C^N\^N Η

(请先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝- 訂 在醛2落於無水四氫呋喃（1升）中之機械攪拌溶液中，加 入溴化（3-苄氧丙基）三苯鋳（3〇〇2克；〇〇6ιι莫耳^將所得 ^懸浮液冷卻至15t:，再於5分鐘之時間内，加入第三丁 氧化鉀溶於四氫啥喃中之1〇M溶液（614亳升；〇〇614莫耳）。 使^應混合物回溫至室溫，並攪拌2小時。使混合物通過 矽藻土過濾；以四氫呋喃（2χ15〇毫升）清洗該濾器；並再通 過矽藻土進行再次過濾。在真空下濃縮濾液，並在矽膠上 對殘餘物進行層析，以己烷_乙酸乙酯之梯度（31 一> 2⑴進 。行溶析，以取得呈淺黃色粉末之標題化合物，啤ι〇ι_ι〇4 C。FABMS: 471 (MH+; 6%); 243 (Ph3C+; 100%)。 1_:(二苯甲蓽）·1Η-咪砷-4-丁醇（4、乏準,： 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

589303 五、發明説明 34 Η

rK

(CH2)3CH2OH

Ph3C^N\^N 於Parr震盪器上，使無水甲醇（350毫升）中之烯屬醚（18.27 克；0.0388莫耳）、1.0 Μ之瞇鹽酸（38.8毫升；0.0388莫耳）、及 10%鈀被碳催化劑之混合物，在48 psi下進行氫化30分鐘。 接著使反應混合物通過矽藻土過濾，並以甲醇清洗濾餅。 濃縮結合之濾液及洗液，並在真空下進行乾燥，以取得呈 偏白色固體之標題醇鹽酸化物，mp 144-146°C。 實例4 ω-Π-(三笨甲某V1H -咪唑-4-基1-丁醛（5)之製 備： Η (ch2)3ch2〇h

(CH2)3CHO (請先閱讀背面之注意事項再HR本頁

Ph3C^N\^N

Ph3C^N\^N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 在裝備可提供鈍氣大氣之乾燥燒瓶中，製備草醢氯（2.18 毫升；0.0240莫耳）溶於無水二氯甲烷（50毫升）中之溶液， 並在C02 -丙嗣浴中冷卻至-60°C。在5-10分鐘之時間内，逐 滴加入二甲亞颯（3.60毫升；0.0507莫耳）溶於無水二氯曱烷 (10毫升）中之溶液，同時使反應溫度維持在-55至-60°C。 37- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 Λ Η 五、發明説明（35 ) 在-60°C下再攪摔5分鐘；再在15-20分鐘之時間内，加入醇 鹽酸化物（4) (8·67克；0.0207莫耳）溶於無水二氯甲烷（14〇毫 升）中之溶液’同時使反應溫度維持在-55至_ 6〇。〇。在-6〇°C 下繼續攪拌1小時；再加入淨三乙胺（17 6毫升；〇 126莫 耳）’加入之速率係使反應溫度可維持在-%至_ 6〇°C下者。 在此溫度下攪摔反應物5分鐘。除去冷卻浴，並繼續在室 溫下攪拌1.5小時。以水（4x50毫升）清洗該反應混合物，再 以鹽水（75毫升）清洗；在無水硫酸鐵上進行去水；再於真 空下除去溶劑，以產生一黏性油體。為除去任何殘餘之三 乙胺鹽酸化物，將殘餘物油體溶於乙瞇中（1〇〇亳升）；以水 (1 X 30毫升；2 X 10毫升）清洗，再以鹽水（3〇亳升）清洗；並 在無水硫酸鎂上進行去水。在真空下除去溶劑，以產生呈 黏性s巴油體之標題酸：’其具有足夠純度可進行進^一步之 化學處理。FABMS: 381 (MH+; 10%); 243 (Ph3C+; 1〇〇〇/。）。 变一例5 ϋΐ-(三茉甲基）-1Η-咪唑-4-某1-H成酸匕酷 之製備： -------··---裝-- (請先Μ讀背vg之注意事項再本買) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [Ph3P+(CH2)3C(0)0C2H5]Br· (a) CHOΓΛ 2 Η

ω溴化（乙氡羰某丙-1 -基）三笨銹（a丄之絮15-20分 鐘之時間内，將三苯膦（24.6克；0.0936莫耳）及4 _漠丁酸乙 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36 ) 醋（14.4亳升；〇 1〇1莫耳）自室溫加熱至105χ：，並在鄕它 下’繼續加熱所得之溶液10分鐘。冷卻該溶液，但在其仍 舊溫熱時，經由冷凝器小心加入乙醚（5〇毫升）。研製所得 之膠體’以取得一白色粉末。傾析上清液，加入新鮮之乙 醚（50毫升），並繼續進行研製1〇分鐘。過濾產物，以乙醚 清洗漉餅；再在真空下，於結合之濾液及洗液中除去溶 劑’以取得一油體及固體之混合物《將該混合物加熱至 °C，以乙醚（2 X 55亳升）小心處理，並重複上述之研製、過 濾、及濃縮順序。結合自此流程取得之兩批次白色固體， 以甲苯（150毫升）研製，並在高真空下進行乾燥，以取得標 題鹽類，mp 177-179°C。FABMS: 377 (陽離子 M+; 84%)。 1-(三苯 t基）-1Η-味也-4-基 1-4-Z-戍醅△ 盤,_備：在氮氣大氣下，將三苯鱗鹽（a) ( 14.0克；0.0305莫耳） 加入酸2 ( 9.81克；0.029莫耳）溶於四氫呋喃（500亳升）中之授 拌溶液中。將所得之懸浮液冷卻至〇-5°C，在3_5分鐘之時間 中’加入1M溶於四氫呋喃中之第三丁氧化鉀（31毫升；〇〇31 莫耳），再在0-5°C下攪拌該混合物20分鐘。在反應混合物 中加入矽藻土，再短暫攪拌及過濾。以乙醚清洗濾餅，再 以二氯曱燒清洗。在真空下濃縮結合之濾液及洗液。在矽 膠上對殘餘物油體進行層析，以己垸-乙酸乙酯之梯度 (3:1 — > 2:1)進行溶析，以取得呈白色固體之標題化合物， mp90-92.5〇C 〇 FABMS: 437 (MH+; 3%); 243 (Ph3C+; 100%) 〇 實例6 j -(二草甲幕-味峻-4-棊]·4-Ζ_;^駿々率j 備： -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）六4規格（2丨〇\ 297公趋） (請先閱讀背面之注意事項^本頁) 丨裝· 太 訂 線 589303

五、發明説明（37 )

在約4分鐘之時間中，於含於冷浴中之酯（671毫克；1.54 毫莫耳）溶於無水二氯甲烷（12毫升）中之攪拌溶液中，加入 DIBAL-H溶於甲苯中之1.0 Μ溶液（3.08毫升；3.08毫莫耳），同 時使反應溫度維持在-55至-60°C。在於-58°C下攪拌8-10分鐘 後，加入甲醇（0.4毫升）及水（6毫升）以中止反應。使反應混 合物回溫至室溫。通過矽藻土過濾以除去凝膠狀之沉澱 物。以二氯甲烷清洗濾餅，並在無水硫酸鎂上對結合之濾 液及洗液進行去水。過濾以移除去水劑，再在減壓條件下 蒸發溶劑，以取得呈白色粉末之標題醛，mp 117.5-120°C。 FABMS: 393 (MH+; 12%); 243 (Ph3C+; 100%)。 實例7 -Π-(三茉甲基V1H -咪唑-4-某1-4-Z -戍醛（6、之 製備： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Η

CH2CH2(CH2)2CHO

Ph3c^N\^N 於Parr震盪器上，使無水曱醇（130毫升）中之不飽和醛（5.42 克；13.8毫莫耳）及5%鈀被碳催化劑（0.50克）之混合物，在 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（38 ) 30-35 psi下進行氫化30分鐘。通過矽藻土濾去催化劑，並在 減壓條件下蒸發遽液。在高真空下乾燥殘餘物，以取得呈 黃色黏性油體或玻璃體之標題化合物，其具有足夠純度可 進行進一步之化學處理。FABMS: 395 (MH+; 5%); 243 (Ph3C+; 100%) 〇 實钶8_ 6-Π-(三笨甲某）-1Η-咮唑-4-基1-5-Z -己酸乙酯 之製備： :H〇

Ph3c^NN^N

[Ph3P+(CH2)4C(〇)〇C2H5]Br-

Ph3C

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 在氮氣大氣下，將醛2( 12.4克；0.0367莫耳）加入溴化4 -羰乙氧 丁基）三苯鱗（取自 Lancaster Chemicals，Windham，New Hampshire) ( 20.2克；0.0408莫耳）於四氫嗅喃（630亳升）中之劇 烈攪拌部分懸浮液中。攪拌該懸浮液直到醛溶解。將所得 之混合物冷卻至0-5°C，再於10分鐘之時間内，加入1M溶於 四氫呋喃中之第三丁氧化鉀（40.8毫升；0.0408莫耳），並在0-5°C下劇烈攪拌該混合物40分鐘，再於5-10°C下攪拌30分 鐘。加入無水二氯甲烷以溶解任何塗覆於燒瓶壁上之鹽， 再使反應混合物回湛：至20°C。在反應混合物中加入矽藻 土，再短暫攪拌、過濾、並以二氯甲烷清洗濾餅。在真空 下濃縮結合之濾液及洗液。在矽膠上對殘餘物油體進行層 -41 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589303 1Γ 五、發明説明（39 ) 析，以己烷-乙酸乙酯之梯度（5:1 —〉2:1)進行溶析，以取得 呈白色粉末之標題化合物，mp 78.5-85°C。FABMS: 451 2%); 243 (Ph3C+; 100%)。 例.9 三笨甲某）-1Η-咪唑-4-基1-5-Ζ -己醛之製 備： (請先閱讀背面之注意事項再本頁 裝 、-口

在約15分鐘之時間中，於含於冷浴中之實例8標題酯（3.98 克；8.83毫莫耳）溶於無水二氯甲烷（50毫升）中之攪拌溶液 中，加入DEBAL-H溶於甲苯中之1.0 Μ溶液（17.7毫升；17.7毫莫 耳），同時使反應溫度維持在-55至-60°C。在於-58至-6(TC 下攪拌45分鐘後，加入甲醇（2.3毫升）及水（34毫升）以中止 反應。使反應混合物回溫至室溫，再通過矽藻土進行過 濾。以二氯甲烷清洗濾餅，並在無水硫酸鎂上對結合之濾 液及洗液進行去水。濾除去水劑，再在減壓條件下蒸發溶 劑，以取得呈黏性油體之標題醛，其具有足夠純度可如實 例 1 0 所述使用。FABMS: 515 (不純物；4%); 407 (MH+; 2%); 243 (Ph3C+; 100%) 〇 實例10句-Π-(三笨甲某）-1Η -咪唑-4-基1-己醛（7)之製 備： -42- ___________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 589303 Λ Η· 五、發明説明（ 40

Ph3C^N\^N

(CH2)3CHO

^H2CH2(CH2)3CHO

Ph3C-N\^N 7 於Parr震盪器上，使無水甲醇（5〇毫升）中之實例9不飽和 發（3.41克；8.39亳莫耳）及5%鈀被碳催化劑（〇3克）之混合 物’在30-35 psi下進行氫化45分鐘。通過矽藻土濾除催化 劑’在減壓條件下蒸發濾液，再在矽膠上對殘餘物油體進 行層析。以己烷-乙酸乙酯之梯度（2:1 一〉1:1 1:2)進行溶 析’取得標題化合物，其在於高真空下乾燥後，分離為呈 白色、稍具蠟質之吸濕性固體，mp 78_80 5°c。FABMS: 451 (MH+)〇 i^(8·氯-HI -二氤- 5H -苯 # Γ5,61 環瘀『1 也咬-1卜基-咪峻_4-基）-甲某1-六氤；I比胁之掣 備： (請先閱讀背面之注意事項再ιρι：本頁) -裝· 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

-43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） 589303 五、發明説明（41 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (i) 在8 -氯-6,11-二氫-11-(1-六氫吡肼基卜5H -苯并 [5,6]環庚[l，2-b]吡啶（8)(6.40克；0.020莫耳）（揭示於公 開之專利申請案WO 95/10516，1995年4月20日）及1H.咪咬·4-曱醛（2 ) ( 1·96克；0.020莫耳）溶於無水甲醇（100毫升）中之攪 摔溶液中，加入無水硫酸鎂（4.91克）。在室溫下撥拌所得 之懸浮液45分鐘。在使用水浴使反應溫度維持於25-3(rc之 同時，加入固體氰爛氫化釣（4.05克之95% ; 0.0612莫耳），並 使所得之混合物在室溫下攪拌4小時。加入另外〇 64克 (0Ό067莫耳）之兹（2)，並在室溫下再繼續攪拌16小時。以 甲醇（22毫升）稀釋反應混合物並進行過濾。以甲醇清洗遽 餅；結合濾液及洗液，並在減壓條件下除去溶劑。在高真 空下乾燥殘餘物，.以取得一偏白色之玻璃狀固體^將此玻 璃體再次溶解於二氣甲烷（175毫升）-曱醇（3〇毫升）中，並 以水（1 X 25毫升）清洗。以無水硫酸鎂對該有機溶液進行去 水’過濾’並在減壓條件下除去溶劑。在矽膠上對殘餘物 進行層析’並以二氯甲烷-甲醇-濃氫氧化銨之梯度 (95:5:0.1 一> 90:10:0.1 一> 85:15:0.1 一〉80:20:0.1)進行溶析，在於高 真空下乾燥後’產生呈白色玻璃體之標題化合物。Fabms: 394, 396 (MH+; 100,39%); 228 (67%)。 (ii) 在自由驗形式標題化合物（5.48克；00139莫耳）溶於甲 醇（200¾升）中之攪拌溶液中，加入瞇鹽酸之〜3 4M溶液（12 3 愛升；0.0417莫耳）。在減壓條件下除去溶劑，並將殘餘物 固體與乙靆（150毫升）共同攪拌。濾出固體，在橡膠檔板下 乾燥，並再次溶解於甲醇（100毫升）中。以醚鹽酸之〜34m -44 - $氏張尺度適财關家縣（CNS ) A视格（210X 297公趁)' ~ (請先閱讀背而之注意事項再本頁 裝- 丄 訂 線 1Γ 42 五、發明説明（ 吟液（10毛升，GO34莫耳）處理該溶液。在減壓條件下除去 溶劑’並將殘餘物固體與乙鍵（職升）共同㈣。遽出固 體’在橡膠檔板下部分乾燥，並再於高真空下進一步乾 燥’以取得呈白色固體之標題化合物鹽酸鹽，其經分析為 —2.8鹽酸化物半水合物’呷19〇 5192它（分解；〜18〇<t時變 黑）。C22H24C1N5 · 2.8 HC1 · 0.5 H20。FABMS: 394, 396 (MH+; 64/25%)。 1-「4-「4-ΠΗ -咮唑-4-某）丁 基W二_支氫。比耕幕丄^!!^并[5,6]環庚n2_bl吡啶之製 強··

(CH2)3CHO (請先閱讀背面之注意事項再

訂

線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑴在8 -氯-6,11-二氫-11-(1-六氫吡肼基）-5H -苯并 [5,6]環庚[1，2-1)]吡啶（8 )(348毫克；1.11毫莫耳）、0-[1-(三苯甲基）-1Η-咪唑-4-基]-丁醛（5 )(459毫克；1.21毫莫 耳）、及甲磺酸（〇.〇7亳升；1.11毫莫耳）溶於無水曱醇（15毫 升）中之攪摔溶液中，加入無水硫酸鎂（267毫克）。在室溫 下攪拌所得之懸浮液30分鐘。加入氰硼氫化鈉溶於四氫呋 -45- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（43 ) 喃中之1·0Μ溶液（0.78毫升；078毫莫耳），並使所得之混合物 在至，凰下攪摔4.5小時。通過矽藻土過濾該混合物，並在減 壓條件下蒸發濾液。將殘餘物溶於二氯甲烷（2〇毫升）中， 並以1.1Μ碳酸氫鈉（1〇亳升）、水（3 χ 1〇毫升）、及鹽水（15毫 升）順序清洗。以無水硫酸鎂對該有機層進行去水，過 濾，並在減壓條件下除去溶劑。在矽膠上對膠狀之殘餘物 進行層析，以二氯甲烷·甲醇·濃氫氧化銨之梯度（95:5:〇 } 一 > 90:10:0.1)進行溶析，以取得呈玻璃狀固體之標題化合物咪 唑-N -二苯甲基化前體化合物。在於高真空下乾燥後，如 下對產物進行去三苯甲基化作用而不進行進一步之處理或 定性： (ι〇在氮氣大氣下，使前一步騾N-三苯甲基化產物（512毫 克’ 0.755亳莫耳）之甲醇（75毫升）溶液及溶於乙醚中之1〇M 鹽酸（8.7毫升；8.7毫莫耳）進行回流5小時。在減壓條件下 除去溶劑’並以乙醚研製殘餘物。過濾該混合物，再以乙 酸清洗其收集之固體’並在高真空下進行乾燥，以取得呈· 白色固體之標題化合物HC1鹽，mp 165-170°C (分解）。 C25H3〇clN5 · 2.8 HCn· 1.9 H20。FABMS: 436,438 (MH+; 49/18%)。藉在前述反應流程中分別取代同系越6 (取自實例7)及 7 (取自實例1〇)，製備下列之標題化合物類似物：8-氯-6，ll-二氫-ll-[4-[5-(lH-咪唑-4-基）戊基]-l-六氫吨肼基]-5H-苯并[5,6]環庚[l，2-b]吡啶，三鹽酸化 物，L15水合物，〇·5 乙醚化物，c26H32c1N5 · 3 Ηα · } 15 h2〇 · 0.5 C4H10O。FABMS: 450,452 (MH+; 100/35%) 0-46-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公兹) ~ ' (請先閱讀背面之注意事項再一^本頁} -裝 訂 線 589303 Λ 1Γ 五、發明説明（44 ) 8 -氯- 6，1卜二氫-11-[4-[6-(1Η -咪唑-4-基）己基]_卜 六氫吡肼基]-5Η -苯并[5,6]環庚[l，2-b]吡啶，三鹽酸化 物，0.5水合物 ’ 0.5 曱醇化物 ’ C27H34C1N5 · 3 HC1 · 0.5 H20 · 0.5 CH4〇。FABMS: 464, 466 (MH+; 8/3%)。 實例13只-氣-6.1 1 -二氫-1 1 -Π :_.m 1 Η-_咪嗖-4-某、戍 基1-4 -六新毗啶某1-5Η -苯并丨5,61環庚Π ,2-bl吡啶之製 備： 請 閱 讀 背. 面 之 注 意· 事 項 再 裝

Η

(CH2)4CHO

Ph3c，N\^N

訂 (0在8 -氯- 6，11-二風-11-(4-7^風π比症基）-5H -苯并 [5,6]環庚[l，2-b]吡啶（9)(499毫克；1.59毫莫耳）（揭示於 公開之專利申請案W0 95/10516，1995年4月20日）、ω - [ 1 -(三 苯甲基）-1Η-咪唑-4-基]-戊醛（6)(699亳克；〜90%純度； 1.59毫莫耳）、及曱磺酸（〇.1〇毫升；1.59毫莫耳）溶於無水甲 醇（100毫升）中之攪拌溶液中，加入無水硫酸鎂（380毫克）。 在室溫下攬拌所得之懸浮液45分鐘。加入氰硼氫化鈉溶於 四氫呋喃中之1·〇Μ溶液（1.12毫升；1.12毫莫耳），並在室溫下 攪拌所得之混合物22小時。通過矽藻土過濾該反應混合 •47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線

經濟部中央標準局員工消費合作社印I 589303 經濟部中央標率局員工消費合作社印¾ 五、發明説明（45 ) 物並在減壓條件下蒸發溶劑。將殘餘物溶於二氯曱烷（25 笔升）中’並以1.1M碳酸氫鈉（15毫升）及水（2 χ 1〇亳升）順序 清洗。以無水硫酸鍰對有機層進行去水；過濾；在減壓條 件下瘵發落劑，並在高真空下進行乾燥，以取得一粉紅色 玻璃狀固體。在碎膠上對殘餘物固體進行層析，以溶於甲 醇中之3.9Μ氨-二氯甲烷之梯度（3:97 一> 5:95)進行溶析，以 取得標題化合物之咪唑三苯甲基化前體化合物，其在 於回真£下乾燥後為偏白色泡沫體，师75_78<>c (融化成為 黏性膠體）。FABMS·· 451 (MH+; 20%); 243 (Ph3C+; 100%)。 (π)在氮氣大氣下，使前一步驟N-三苯甲基化產物（426毫 克；0.675毫莫耳）之甲醇（35毫升）溶液及溶於乙醚中之1〇M 鹽酸（7.8毫升；7.8毫莫耳）進行回流12 5小時。在減壓條件下 除去溶劑，並使殘餘物在二氯甲烷（25毫升）及UM碳酸氫 鈉溶液（25¾升）之間進行分配。以二氯甲烷（2 X 2〇毫升）萃 取水層。自結合之萃取液中除去溶劑，以取得一殘餘物玻 璃體，其在矽膠上進行層析，以溶於甲醇中之391^氨_二氯 曱烷之梯度（5:95 — > 10:90)進行溶析，以取得標題化合物， 其在於高真空下乾燥後為白色粉末，mp 65_6yc (融化成為 黏性膠體）。C27H33C1N4 · 1·5 H20。CIMS: 449 (MH+; 100°/。)； 477 ([M+C2H5]，24%)。 ’ (邱在標題化合物（128毫克；〇.285毫莫耳）溶於甲醇（5毫升） 中之授拌溶液中，加入酸鹽酸之丨〇M溶液（〗〇毫升；丨〇亳莫 耳）。在減壓條件下除去溶劑，並於高真空下，在五氧化 二磷上乾燥殘餘物，以取得呈白色粉末之標題化合物三鹽 -48- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚) " ' ' ' (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝 、1Τ 線 589303 ' 1Γ五、發明説明（46 ) 酸鹽，mp 164-170°C (分解成為黏性膠體p C27H33C1N4 · 3 HC1 ·H20 · 0.5CH4O (MeOH)。FABMS: 449 (MH+; 55%)。 藉在前述反應流程中取代同系醛5 (實例4 )及7 (實例 10)，製備下列之標題化合物類似物： 8 -氯- 6，ll-二氫-ll-[l-[4-(lH-味哇-4-基）丁基]*4-六氫吡啶基]-5H-苯并[556]環庚[l，2·b]吡啶，三鹽酸化 物，1.1水合物，mp 175-178°C (分解）。C26H31C1N4 · 3 HC1 · 1.1 H20。FABMS: 435,437 (MH+; 7/20/〇) 〇 8-乳-6，11-二風-11-[1-[6-(111-味吐-4-基）己基]-4-比咬基]-5H -苯并[5,6]環庚[l，2-b]p比淀，三鹽酸化 物，1.5水合物。C28H35C1N4 · 3 HC1 · 1.5 H2〇。FABMS: 463, 465 (MH+; 100/44%) 〇 免例14 8 -氯-6·11-二氫-呔唑-4-基）己 紅:4 -亞六氫吡啶基卜一5 Η,笨并Γ 5 · 6 1環庚Γ 1」_ b 1吡啶乏 製備： (請先閱讀背面之注意事項再本頁 ——裝mi 訂 線 經濟部中央標举局員工消費合作社印製 (CH2)5CH〇

①在8 -氯-6,11-二氫-11-(4 -亞六氫吡啶基）-5H -笨并 __ -49-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589303 A~ * ΙΓ 五、發明説明（47 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [5，6 ]環庚[1，2 - b ]吡啶（10) ( 284亳克；0.914毫莫耳）（揭示於 公開之專利申請案WO 95/10516，1995年4月20日）、-[1 -(三苯 甲基）-1Η-咪唑-4-基]-己醛（7 )(393毫克；0.962毫莫耳）、 及曱磺酸（0.06毫升；0.914毫莫耳）溶於無水甲醇（10亳升）中 之攪拌溶液中，加入無水硫酸鎂（220毫克）。在室溫下攪拌 所得之懸浮液30分鐘。加入氰硼氫化鈉溶於四氫呋喃中之 1.0Μ溶液（〇·64毫升；〇·64亳莫耳），並在室溫下攪摔所得之 混合物23小時。通過矽藻土過濾該反應混合物，並在減壓 條件下蒸發溶劑，以取得呈粉紅色玻璃體之標題化合物咪 吃三苯甲基化前體化合物之曱磺酸鹽，其不精進一步 之純化而進行去三苯甲基作用。FABMS: 703 (ΜΗ+; 35%); 243 (Ph3C+; 100%) 〇 (ii)在氮氣大氣下’使前一步驟Ν -三苯甲基化甲續酸鹽 產物（828毫克；0.675毫莫耳）之曱醇（10毫升）溶液及溶於乙 酸中之1.0Μ鹽酸（1〇毫升；〗〇毫莫耳）進行回流1〇小時。在誠 壓條件下除去溶劑，並使殘餘物在二氯甲烷（25毫升）及 1.1Μ碳酸氫鈉溶液（25毫升）之間進行分配。以二氯甲烷（2χ 20毫升）萃取水層。以水（3χ2〇毫升）清洗結合之萃取液，以 無水硫酸鎂進行去水，過濾，並自濾液中除去溶劑，以取 知一黃色玻璃體。在矽膠上對此固體進行層析，以溶於甲 醇中之3.9Μ氨-二氯甲烷之梯度（5:95 —〉1〇:9〇)進行溶析，以 取得呈自由鹼之標題化合物。FABMS· 461 (ΜΗ+; 11%卜 (in)在標題化合物（142毫克；0297毫莫耳）溶於甲醇（3毫升） 中《攪拌落液中，加入醚鹽酸之！ 〇Μ溶液（丨〇亳升；丨〇毫莫 _____ -50- 本紙張尺度適用中國國家縣（CNS ) Α4規格（21QX297公楚—) " (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝- 訂 線 589303 48 五、發明説明（ 耳）。在減壓條件下除去溶劑，並於高真空下，在五氧化 二罐上乾燥殘餘物’以取得呈淺粉紅色粉末之標題化合物 三鹽酸鹽。C28H33C1N4 · 3 HCL· 0.6 H20 · 0.5CH4O (MeOH)。FABMS: 461 (MH+; 100%)。 藉在前述反應流程中取代同系醛5 (實例4 )及6 (實例7 )， 製備下列之標題化合物類似物： 8 -氯- 6，11-二氫咪唑-4-基）丁基]-4-亞六氫咏啶基]-5H-笨并[5,6]環庚[i，2_b]吡啶，2 8鹽酸 化物，二水合物，mp 1625-165°C (分解）。C26H29C1N4 · 2.8 HQ · 2 H20。CIMS: 433,435 (MH+; 100/36%); 461，463 ([M+C2H5]+; 16/6%)。 8 -氯-6，1 卜二氫-1 1-[ΐ-[5-(1Η-咪唑-4-基）戍基]-4-亞六氫吡啶基]-5 Η -苯并[5，6 ]環庚[1，2 - b ]吡啶，2.9鹽酸 匕物，0·5 甲醇 >(匕物，C27H31C1N4 · 2.9 HC1 · 0.5 CH40 (MeOH)。 FABMS: 447 (MH+; 100%) 〇 實例15 :

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12 (i)化合物（11)及（12)係根據已知之流程，使商業可購得 之4 ·咪唑甲醛與CH3I反應而製備。 藉由取代類似醛（11)及（12) ’並根據實例1 2中之流程反 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〇〜5)六4規格（210、/ 297公梦·） 589303 Λ- ΙΓ ___^----- 五、發明説明（49 ) 應，製備下列之化合物： 1-(8-氯-6，Π-二氫-5Η-苯并[5,6]環庚[l，2_b]吡啶-11-基）-4-[(卜曱基-1Η·咪唑-4 -基甲基P六氫吡肼，4 鹽酸化物。C23H26C1N5 · 4 HC卜 及 1-(8 -氯-6，U -二氫-5H -苯并[5,6]環庚[l，2-b]吡啶-11-基）-4-[(卜甲基-1H_咪唑基卜甲基]-六氫吡肼，4 鹽酸化物。<：23ίί26αΝ5 M HC卜 (請先閲讀背面之注意事項再HR?本頁) -裝 實例 16 -6，1 1 -二氫 庚 Π Ί 2 - ” 吡啶-1 1 -基Vj - [ 3 - ( H生生基Ί -六氤毗 胁（14)之製備二 ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

訂 線 589303 Λ· _______ !Γ 五、發明説明（50 ) (0 1 - ( g·.二氣 Hi -二氤-5 Η -苽拌 f 5，6丄環庚 π . 2 - b 1 吡 啶-1 1 -基4 - LLE -吱峽-4-某-氣-2-丙烯某1- 六氪吡胼Π3)之 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在鈍性大氣下之尿刊酸（138克；10.0毫莫耳）（取自Aldrich Chemicals)於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（175毫升）中之懸浮液中，加 入1-(3 -二甲胺丙基）_3 -乙基碳化二醯亞胺鹽酸化物（1.92 克；10.0毫莫耳）及羥基苯并三唑（108克；8毫莫耳）。將所 得之混合物加溫至40 °C，並持續攪拌直到所有固體溶解 (〜10分鐘）。在所得之溶液中，加入8 -氯-6,11-二氫-11-(1-六氫被肼基）-519-苯并[5,6]環庚[1，2-1)]吡啶（8)(2.51 克；8.0毫莫耳），並在室溫下攪拌所得之溶液185小時。之 後’加入水（250微升；13.9毫莫耳），並再於減壓條件下進 行濃縮前短暫攪拌該溶液。使殘餘物油體在二氯甲燒（1〇〇 笔升）及水（100¾升）之間進行分配。過濾通過無水硫酸鎮 以對有機萃取物進行去水，再於減壓條件下除去溶劑。在 碎膠上對殘餘物進行層析，以二氯甲烷-甲醇-濃氫氧化按 (90··9··0·5)進行溶析，以取得呈淺黃色粉末之標題化合物， 其在160°C分解成為泡沫狀之膠體^ SIMSM34 (ΜΗ+; 50%)。 __L_ -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公於） 589303 Λ· 1Γ 五、發明説明（51 )

----：--’--II裝—丨 (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁)

、1T —i 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (ii)於Parr震盪器上，使無水甲醇（40毫升）中之不飽和醛13 (200毫克；0.463毫莫耳）及10%鈀被碳催化劑（40毫克）之混合 物，在50 psi下進行氫化2.5小時。加入第二份（20毫克）催化 劑，再在50 psi下繼續進行氫化7小時。加入第三份（20毫克） 催化劑，再繼績進行氫化2小時。通過矽藻土濾除催化 劑，在減壓條件下蒸發溶劑，再在高真空下乾燥殘餘物， 以取得呈黃色粉末之自由鹼形式標題化合物。FABMS: 451 -54- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 ΙΓ五、發明説明（52 ) (MH+; 55%); 402 (8%); 228 (63%)。 (iii)將自由鹼形式之標題化合物（200毫克；0.463毫莫耳） 溶於二氯甲烷（100毫升）及乙醚（1〇〇毫升）之混合物中◊使該 渾濁溶液通過針筒濾器（45微米）進行過濾，並以i.om醚鹽 酸（1.8毫升；1.8毫莫耳）處理濾液。自甲醇-乙酸乙酯中結 晶出形成之吸濕性沉澱物，以取得呈白色粉末之標題化合 物鹽，其在165.5°C分解，且經分析為C24H25C1N50 · 2.35 HQ · 2.2 Η20 · 0.33 C4Hg02 (EtOAc) ° FABMS: 436 (MH+; 100%)； 434 (15%); 402 (13%); 228 (70%)。 Π生'i 8 -氯-5 二氫-1 1 H -笨并U 1環庚Π K -1 1-亞基）-1-丨3-ΠΗ -咪唑-4-基）-1-氳丙某卜六氣 巧匕啶（16)之製備： (i) 4, ( 8 -氯-5，6 -二氫-1 1 Η -笨# Γ 5，6 1 環庵 Γ K 2 - b 1 毗 (請先閱讀背面之注意事項再與寫本頁 P, •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 邊-1 1_基）.4-『（Ε)-3·(1Η -咪唑·4 -基）.m·丙嬌甚1-六氫峨啶Π5)之製備： 在尿刊酸（取自Aldrich Chemicals) ( 1.8克；12.9毫莫耳）溶於無 水N，N -二曱基甲醯胺（65毫升）中之溶液中，加入8 -氯-6,11-二氫-11-(4 -亞六氫吡啶基）-5H -苯并[5,6]環庚 [1，2 - b ]吡啶（10) ( 4克；12.9亳莫耳）、1-(3 -二甲胺丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸化物（2.15克；11.2毫莫耳）及羥基 苯并三唑（L74克；12.9毫莫耳）。在室溫下攪拌反應混合物 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 A' 1Γ 53 五、發明説明（ 〇

Cl H0

經濟部中央標举局員工消費合作社印製 48小時。加入水，再以乙酸乙酯萃取數次。結合有機層， 並以鹽水清洗。以硫酸納對有機物進行去水，再進行濃 縮。以閃蒸層析純化殘餘物，以產生化合物（15) ( 24%)。 (ii)於室溫下，使曱醇（40毫升）中之不飽和醛（15) ( 1.3克； 3.0毫莫耳）及5%鈀被碳催化劑（1.3克）之混合物，在60 psi之 壓力下進行氫化。以薄層層析監測反應。在起始物質消失 時，使反應混合物通過矽藻土床過濾，在減壓條件下進行 -56- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) 589303 A' 1Γ 五、發明説明（ 54

(請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 濃縮，再以製備性薄層層析進行純化，以產生標題化合物 (16) 〇 ( C25H25C1N40 · 2 HC卜 0.3 C4H10O · 2 Η20) (54〇/〇” tM 18 g，氯-5 · 6 -二氤-1 1 - Γ 1 - Γ 3 - η Η -呔砷-4 -其、S 其 1-生Γ亞六氫毗啶甚卜1 1 Η -笨并Γ 5 · 6 1瑷庚Π · 2 - b 1毗珐ρη 之製備： 在化合物（16) ( 0.65克；1.5毫莫耳）溶於無水四氫ττ夫喃（70毫 升）中之溶液中，加入氫化链經溶於無水四氫咬喃中之1 溶液（4·6毫升；4.6毫莫耳）。在室溫下攪摔該混合物175小 時，再以乙醚稀釋，並逐滴加入飽和之氯化銨溶液以中止 反應。飽和之氯化銨溶液。礙酸鹽，再以乙酸乙酯萃取。 ___-57- 本纸張尺度適用中國國家福準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) "" ' 589303 Λ' ΙΓ 五、發明説明（55 )

(請先閱讀背面之：/iL意事項 本頁) -裝. 訂 以硫酸釣對結合之有機萃取液進行去水，過遽，再進行濃 缩。以閃蒸層析進行純化，產生標題化合物（17)。 (C25H27C1N4 · 3 HC卜 1.8 Η20) (79%)。

Hi9 -氯-6 - 1 1-二氪-1 1- Μ -丨 2 - ( 1 Η -味砷某、Γ 基1"! 比耕基1-5Η -表并f5,6^環庚外卜·咬之舉 備 : (i)在冷卻至0°C之化合物（8)(0.1克；0.32毫莫耳）溶於無 水二氯甲烷（15毫升）中之溶液中，加入經三苯甲基保護之 尿刊酸（0.14克；0.38毫莫耳）、1-(3-二甲胺丙基）-3 -乙基 碳化二醯亞胺鹽酸化物（0.092克；0.48亳莫耳）、及羥基笨并 -58- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公^ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 589303 Λ' }Γ 五、發明説明（56) 請先閲讀背面之注意事項^^本頁) 三唑（0.065克；0.48毫莫耳）。在室溫下攪摔反應混合物3小 時，再以碳酸鈉之飽和溶液中止反應。以乙酸乙酯萃取水 層。再以鹽水清洗結合之有機層，以後酸if去水，過遽，

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 並進行濃縮。以閃蒸層析純化產物，以溶於曱醇中之4M 氨-二氯甲烷之梯度（1:9 - 5:95)進行溶析，以產生化合物 (18)(77%)。 (ii)在化合物（18) ( 1.09克；1.6毫莫耳）溶於四氫呋喃（5毫升） 中之溶液中，加入氫化鋁鋰溶於無水四氫吃喃中之1.0M溶 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 589303

A ______1Γ 五、發明説明（57 ) 液（4.8毫升；4.8毫莫耳）。在室溫下攪拌該混合物3小時， 再以乙酸稀釋，並以餘和之硬酸釣水溶液中止反應。以乙 酸乙酯萃取固體。以碳酸鉀對結合之有機層進行去水，

(請先閲讀背面之注意事項再

訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 過滤，再進行濃縮。以閃蒸層析純化殘餘物，以溶於甲醇 中之4M氨-二氯甲烷之梯度（1:9-5:95)進行溶析（85〇/〇)。 (iii)使用類似實例12中之流程，對步驟2之產物進行去三 苯甲基作用，以產生呈白色固體之標題化合物HC1鹽 (C23H26C1N5 · 4 HC1)。 會例20 4-(8-氮-6，11-二氫-5!^-苯并丨5、土丄環庚[12_1)1 这比症_ 1 1 ·基）.1 _ ί 3 _ ( 1 Η -咪咬-4 -基）-1 - 某飞-六氢。比 畦（21)及4-(6.1 1-二氤-5Η-笨并[5,61環裊mbl吡啶-ll-基）-l-f3-(lH-味吐-4-基）-l-乳¾基Jl:六氣口比咬（22、 混合物之製備： -60- ___ ______—--— 589303 Λ 1Γ 五、發明説明（58 )

六氤吡啶（20)之製備： 在鈍性大氣下之尿刊酸（258毫克；1·87亳莫耳）於n，N -二 甲基甲酿胺（32.5亳升）中之懸浮液中，加入二甲胺丙 基）-3 -乙基碳化二酿亞胺鹽酸化物（358亳克；1.87毫莫耳） 及經基苯并三唑（201毫克；1.49亳莫耳）。將所得之混合物 加溫至40°C，並持續攪拌直到所有固體溶解（〜1〇分鐘）。在 所得之溶液中，加入8 -氯- 6,1卜二氫-11-(4 -六氫吡淀 基）-5H-苯并[5,6]環庚[l，2-b]吡啶（9)(467毫克；149亳 莫耳）’並在室溫下授拌所得之溶液17小時。加入水（微 升；3.7毫莫耳），短暫攪拌該溶液，再在減壓條件下進行 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公兹） ht 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 589303

A _________ 1Γ 五、發明説明（59) ;辰缩使殘餘物油體在二氯甲、燒（100毫升）及水（50毫升）之 間進行分配。以小體積之甲醇處理之，並使所得之混合物 靜置2小時或所需之時間，以取得乳化層之分離。過濾通 過燒結玻板漏斗中之矽膠墊以對有機萃取物進行去水，以 二氯甲燒-甲醇-濃氫氧化銨（90:9:0.5)進行溶析。在減壓條 件下，自滤液中除去溶劑，以取得呈蓬鬆黃褐色固體之標 題化合物。CIMS: 433,435 (MH+; 100/47%); 461 ([M+C2H5]+; 18%)。 ⑼ 4 - ( 8 -氯-6 Λ L二二氫- 5H -茉并 Γ5,61 環庵 n.2-bl 毗 咬-11-某咪唑-4-篡、-1-爸丙某1-六 > ------.--- (請先閲讀背面之注意事項本百() 及 并 苯 *· Η 5 -· 氤 庚 環 啶 吡 基 ― 4 咪 - Η 之 物 合 混 啶 比 f. 六 - T— 基 丙 氧 訂 備 製 線 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -62- 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) Α4規格（210X29*7公嫠） 589303 A' 1Γ 五、發明説明（ 60

(請先閱讀背面之注意事項再本頁) .1— 丁 ,-5" 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 於广震査器上，使無水甲醇（4〇毫升）中之不飽和❹ (480毫克；1.11亳莫耳）、h〇顧鹽酸（1 ]毫升；Η毫莫耳 及10%鈀被碳催化劑（216毫克）之混合物，在5〇_下進行氫 化20小時。通過$藥土紐催化劑，在減壓條件下蒸發溶 劑，再使殘餘物油體在二氯甲烷（30毫升）及飽和之碳酸氫 鈉水溶液（20毫升）之間進行分配。以二氯甲烷（1〇毫升）萃 取水層。結合有機萃取液，以水（20毫升）清洗，再以鹽水 -63- 本纸張尺度適用中_家標準（CNS ) A4規格（21Qx 297公楚） 589303 • Λ' _______Η1 五、發明説明（61 ) (20¾升）清洗，並通過無水硫酸鈉過濾而進行去水。在減 壓條件下，自濾液中除去溶劑，再在高真空下乾燥殘餘 物，以取得一蓬鬆白色固體，其在多種丁 Lc系統中（不同之 一氯曱燒-甲醇-氫氧化铵比例），皆可顯示一均勻之單一 點及微量之不純物質。光譜及元素分析數據顯示，該產物 為預期之雙鍵還原產物（Ml)及其脫氯衍生物（m2)之約2:1混 合物。FABMS: 435, 437 ⑽把 70/25%); 401 (M2H+; 100%)。光譜及 元素分析符合下列化學式：C25h27C1N4〇 · 05及C25h28N4〇 · H20 · 0.125 CH2C12 〇 t例 h._(8.·'氯-6,1 1 -二蘅-5H -茉并 Γ5.61 瑷庵 μ 9 生交-1 1-基）·-4-『3-ΠΉ-呋唑某丙基1-六氤吡時ρη 之製備：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (i)在鈍氣大氣下之1-(8-氯-6，11-二氫-5Η-笨并[5 6] 環庚[l，2-b]吡啶-11-基）-4-[3-(1Η -咪唑-4-基）、丨氧· -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 589303 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 五、發明説明（62 ) 丙基古l·六氫峨肼（14)(310亳克；〇711亳莫耳）溶於四氫吹喃 (10亳广）中之溶液中，在約3分鐘之時間中，以小份形式 加入氫化溶於四氫吱喃中之i施溶液（㈣毫升；！ 毫 莫耳）。在室溫下授拌該反應溶液3小時。小心逐滴加入水 (61微升）’再依序加入15%氫氧化納水溶液（錄升）及水 (183微升）’同時予以劇烈授拌以中止反應。遽除所得之沉 I物’並在減壓條件下，自遽液中除去溶劑。使殘餘物在 一氣甲烷（25亳升）及水（2〇亳升）之間進行分配。以鹽水（2〇 毫升）清洗有機層；過濾通過無水硫酸鈉；再自濾液中除 去落劑，以取得呈黃色粉末之自由鹼形式標題化合物。在 矽膠上對其進行層析，以二氯甲烷_甲醇-濃氫氧化銨 (90:9:0.5)進行溶析，以取得呈偏白色粉末之標題化合物， 其在〜91-98 °C 分解。QMS: 422, 424 (MH+; 100/32%); 450, 452 ([M+C2H5]+; 14/6%)。 (ii)在上述自由鹼（66毫克；0.152毫莫耳）溶於二氯曱烷 (2.75毫升）中之劇烈攪拌溶液中，加入乙醚（8毫升），再加 入0.115M醚馬來酸（2.75亳升；0.316毫莫耳）。在反應基質中 研製所得之沉澱物約5分鐘。傾析上清液，再加入新鮮之 乙鍵（15毫升）。再重複此流程2次。之後，快速過滤該吸 濕性固體，並在高真空下，於五氧化二磷上進行乾燥，以 取得馬來酸鹽形式之標題化合物。FABMS: 422, 424 (MH+; 86/31%); 228, 230 (53/19%)。光譜及元素分析符合下列化學式： C24H28C1N5 · 2 C4H404 · 0·8 Η20 · 0·6 C4H10O (Et20)。 免例_22 8·氣- 6-1 1-二氤-1 1-Γ1-Γ3-ΠΗ -咪唑-4-甚丄^ _-65-_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝 訂 589303 五、發明説明（ 63 基J-4 _ 茉 #『Ή 琿瘀 f i , 2 _ b 1 口比啶 d^~~~^U^lLXjJJ - (1H -咮咬-4- &)丙某卜 4 -六氫也_ 裒庚[· K2-y毗哇（25)混合物之盤_

(請先閱讀背面之注意事項再

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1)在鈍氣大氣下攪拌之不飽和醯胺（21，22)(275毫克； 0.414亳莫耳）溶於四氫呋喃（8亳升）中之溶液中，在分袭 之時間中，以小份之形式，經由針筒加入氫化鋁鋰溶於它 氫呋喃中之L0M溶液（1.28毫升；128毫莫耳）。在室溫下老 拌該反應物4小時。小心逐滴加入水（奶微升），再依序加少 15%氫氧化鈉水溶液（49微升）及水（147微升），中止該劇无 攪拌反應物之反應。濾除所得之沉澱物，並在減壓 下，自濾液中除去溶劑。使殘餘物在二氯甲烷（2〇毫升）石 水（20亳升）之間進行分配。以鹽水（2〇亳升）清洗有機層·， 過濾通過無水硫酸鈉；再自濾液中除去溶劑。在矽膠上聋 -66- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（ 64 殘餘物進行層析，以二氯甲烷·甲醇-濃氫氧化銨（90:9:0.5) 進行溶析，以取得呈白色粉末之標題化合物。光譜及元素 分析符合下列化學式：C25H29C1N4 · 0.75 C25H30N4 · 1.25 H2〇。 (ii)在上述自由鹼混合物（85毫克；〜0.203毫莫耳）溶於二 氯曱烷（1毫升）中之劇烈攪拌溶液中，加入乙醚（3毫升）， 再加入0.115M醚馬來酸（5,29毫升；0.608毫莫耳）。在反應基 質中研製所得之沉澱物約5分鐘。傾析上清液，再加入新 鮮之乙醚（3亳升）。再重複此流程2次；之後，快速過濾該 吸濕性固體，並在高真空下進行乾燥，以取得馬來酸鹽形 式之標題混合物。光譜及元素分析數據顯示，該產物為氯 化還原產物（M】）及其脫氯衍生物（M2)之約1.5:1混合物。 FABMS: 421，423 (Μ#，65/29%); 387 (M2H+; 100%)。.光譜及元素分 析符合下列化學式：C25H29C1N4 · 0.68 C25H3〇N4 · 3.6 C4H404 · 4 H20 · 0.5 C4H10O (Et20)〇 實例23 1-三笨甲基-4-氢曱某咮唑之製備：

CPh3 (i) 根據文獻流程（Kelley, J. Med. Chem 20(5)，721，（1977))反應商 業可購得之4 -羥甲基咪唑鹽酸化物（取自Aldrich)及三苯曱 基氯。 (ii) 將實例23(i)之產物懸浮於苯（464毫升）中，並藉由蒸餾 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 再 巧本頁) •裝-

、\5tT 線 589303

A 65 五、發明説明（ 除去50毫升之苯而共沸至乾。接著加入三乙胺（π%古 升）。將所得之混合物冷卻至攝氏零度，再在1〇分鐘之時毫 内，逐滴加入亞硫醯氯。35分鐘後，加入乙酸乙酯及水間 分離水層，並以乙酸乙酯清洗。以飽和之碳酸氫納清洗妹 合之有機萃取液，再以鹽水清洗，以碳酸鉀進行去水，過 濾，再進行濃縮。在高真空下遮光進行乾燥以產生標題化 合物（b)。 复例24签二氣1-二氳-11-Π-Γ1Η-咪呤-4-募甲某n 備： 請 閲 讀 背 ιέ 意 事 項 再▲ !裝 頁

CI

CPh3 訂 m%

589303 A" ΙΓ 五、發明説明（66 ) (i) 在化合物（9)( 0.5克’ 1.9¾莫耳）溶於無水二氯甲境 (10亳升）中之溶液中，加入經三苯甲基保護之實例2 3氯化 咪唑（b)(0.68克；1.9毫莫耳）及三乙胺（0.264毫升；1.9毫莫 耳）。在室溫下隔夜攪拌反應物。將水（10毫升）及乙酸乙醋 (20毫升）順序加入該混合物中。分離水層，再以乙酸乙酿 (2 X 10毫升）進行萃取。以無水碳酸鎂對結合之有機層進行 去水，過濾，並進行濃縮。以閃蒸層析純化殘餘物（36%)。 (ii) 使用類似實例12中之流程，對該三苯甲基化前體化合 物進行去保護，以產生呈白色固體之標題化合物HC1鹽 (26)，C23H25C1N4 · 3 HC卜 1.5 H20 〇 藉在前述反應流程中取代化合物（10)(實例14)，製備下 列之化合物：8 -氯-6，1 1 -二氫-1 1 - ( 1 - ( 4 -咪唑曱基）-4 -亞六氫吡啶基]-5H-苯并[5,6]環庚[l，2-b]吡啶， C23H23CIN4 · 3 HC1 〇 宽__创25化合物（27)之製備： 此揭示於公開之專利申請案WO 95/10516中。 £蓋26化合物Γ 28)之製備： 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 此揭示於美國專利第5,463,074號中。 变蓋27 咮唑-4-甚）甲莘>1-士鳟毗硅某Ι-g二

Hi 1 - SUH -茉 # 環庚 Π - 2-bl 毗 pg (29)AA 備： -_________ -69- 本紙張尺度適 589303 A' ΙΓ 五、發明説明（67

Cl 27

C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

經由實例24所報告之方法結合並反應化合物（27)及（28) c 以標題化合物（29)之HC1鹽形式取得產物，C23H25C1N4 · 3 HC1 2 H20。CIMS: 393 (MH+)。 實例28 4-ΠΗ-咪唑-4-某、丁某4“8-畲^ 笨并丨5.6 1環庚Π _ 2 - b 1毗啶-1 1 -某V (31): .70. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（68 )

(CH2)4〇H

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ⑴在氫化鈉（200亳克之60%分散液；5 0亳莫耳）於無水四 氫呋喃（25亳升）中之攪拌懸浮液中，在1〇分鐘之時間内， 逐份加入醇鹽酸化物（4)(1〇5克；25毫莫耳）。在室溫下攪 拌所得之懸浮液3.5小時。加入六氫吡肼衍生物（8)(7〇6亳 克，2·25毫莫耳），以無水四氫呋喃（25亳升）稀釋該混合 物’再在室溫下隔夜攪拌所得之懸浮液。加入三乙胺（〇35 毫升，2·5毫莫耳），再在約4分鐘之時間内，加入三光氣 (252亳克；0.849亳莫耳）溶於無水二氯甲烷（25亳升）中之溶 液（溫和放熱）。在室溫下攪摔所得之懸浮液6小時；接 -71 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) 589303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η - 五、發明説明（69 ) 著’濾除固體，並以乙酸乙酯清洗。結合濾液及洗液，並 在減壓條件下除去溶劑。在矽膠上對殘餘物進行層析，以 乙酸乙酯-甲醇之梯度（98:2 — > 95:5)進行溶析，產生呈白色 玻璃狀泡沫體之標題三苯甲基化產物（31)。ESIMS: 722 85%); 243 (Ph3C+; 100%)。[亦分離出對應為對稱脲（30)之較級 性級份。]

-72- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589303 Λ __Η'五、發明説明（7〇 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (π)使上述三苯甲基化之胺基甲酸酯（31)(31〇毫克；〇43〇 毫莫耳）及15%鹽酸水溶液（10毫升）於甲醇（1〇毫升）中之混 合物回流1.5小時。加入6Μ HC1 (4亳升）及甲醇（丨毫升），並 再進行回流1小時。在減壓條件下除去溶劑。使殘餘物在 一氯曱燒（25毫升）及1.1M碳酸氫鈉水溶液（13亳升）之間進行 刀配以一氯甲燒（3x 25¾升）萃取水層，再以水（2χ)及鹽 水清洗結合之有機萃取液。以無水硫酸鎂對有機層進行去 水，濾除去水劑，在減墨條件下除去溶劑，並在高真空下 乾燥殘餘物，以取得呈自由鹼形式之標題化合物（32)。 FABMS: 460 (ΜΗ+; 100%) 〇 (m)在標題化合物之自由鹼（98 4毫克；〇 2〇5亳莫耳）溶於 甲醇（4.5毫升）中之溶液中，加入醚鹽酸之1〇M溶液（〇72毫 升’ 0.72耄莫耳）。在減壓條件下除去溶劑，並於高真空 下，在五氧化二磷上乾燥殘餘物，以取得呈淺黃色泡沫體 之標題化合物鹽酸鹽。CIMS: 480 97%); 251 (54%；); 228 (loo%)。光譜及元素分析符合下列化學式：C26H%aN5〇2 · 2 6 HC1 · 4 H20 · 0.7 CH40 (MeOH)。例 29 氯- 6·11-二氧- 5H -茉并 Γ5·61 環庚 Γ1 9-hl延咳-1 1 -幕4 - K 1 Η -嘹唑-4 -某）甲甚1六氤吡胼Μη艿 LrJ-(8 -氯-6 J 1 -二氪— 5Η -笨并 Γ5.61 瑷廢 Γ1,2-bl 毗螳-LL·基）-4-『ΠΗ-咪唑-4-某）甲某1六翁毗肼门4)之製備： (i )過濾外消旋性六氫τι比肼化合物（8 )(丨克）於8%乙腈水 溶液（10亳升）中之熱（蒸氣浴）混合物，留下约3.3克之殘餘 物。在遽液中加入N -乙醯基-L-白胺酸（0.55克）溶於8%乙 _ -73- 本紙張尺度適用中國國家標準fcNS ) A4規格（210X297公釐) " " (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝 線 589303 五、發明説明（71 ) 腈水落液（10毫升）中之熱溶液。靜置並冷卻該溶液。在Ms 小時後，濾出晶體，並使其乾燥。接著，將該等晶體與

經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 破酸_(0·11克，0·8毫莫耳）、水（1〇亳升）、及二氯甲境（1〇 毫升）共同攪拌。分離水層，並以二氯甲烷（5毫升）進行萃 取。以鹽水清洗結合之革取液，以硫酸鈉去水，過濾，並 濃縮成為一白色泡沫體。再以原始之外消旋混合物重複此 流程兩次，以產生共〇·59克具有82-90% ee者。以相同方式再 循環此一物質，以產生〇 13克具有1〇〇% ee者。濃縮結合之母 液’並如上所述進行鹼化，再以相同方式使用N -乙醯基· D -白胺酸處理兩次，以產生〇 39克具有1〇〇%忧之相對鏡像 異構物。 (H)根據實例13之流程，分別使化合物（8)之（+ )及（-) 鏡像異構物與經三苯甲基保護之氯代咪唑反應，製備下列 化合物： ( + )-(8 -氯-6，1 卜二氫- 5H -苯并[5,6]環庚[l，2-b]毗 咬'11-基）-4-[(1Η-咪唑-4-基）曱基]六氫吡肼， $紙張國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐) ' " 589303

A 五、發明説明（72 C22H24C1N5 · 4 HC卜 3 H20。CMS: 394 (MH+)。 (〇-(8-氯-6，11-二氫-511-苯并[5,6]環庚[1，24]峨唉 1卜基）-4-[(1Η-咪也-4-基）甲基]六氫吡胼，C22H24aN^4 HC1 · 4 H20 〇 CIMS: 394 (MH+) 〇 實例·39 4 '( 二士-氫-5 Η -炎并『ά 1 璆庚『^ 2 - h 1 吡啶-U"·基N 咪咬-4 丁甚卜1 -六氤毗_ 甲醯胺ί 36)之製備：

CJ

Ph3C,

(CH2)4NH2 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

h3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589303 五、發明説明（73 ) (〇於20 C下，在二光氣（16 4毫克；〇 〇555毫莫耳）溶於 CH2Ci2(o_4毫升）中之攪拌溶液中，於1〇分鐘之時間内，逐 滴加入化一合物8(47·7亳克；〇」52亳莫耳）及三乙胺（_毫 升，0.177亳莫耳）溶於CH2C12(〇5亳升）中之溶液。在再於室 溫下攪拌20分鐘後，於2〇°C下，在7分鐘之時間内，逐滴加 入該胺（文獻化合物：Wolin，R. et al.，Bi〇〇rg Med Chem Lett 8 (1998) 2157-162。）（57.2亳克，〇·ΐ5亳莫耳）及三乙胺（〇〇15毫升；〇177 笔莫耳）溶於一氯甲娱〇·5亳升）中之溶液。在室溫下攪拌 該百-綠反應物20.5小時。將粗製反應混合物加至矽膠上並 進行層析’以乙酸乙酯-甲醇之梯度（95:5 一 > 90:10)進行溶 析’以取得呈固體之三苯甲基化產物（35)。FABMS: 721 (MH+)〇 (請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） 589303 1Γ 五、發明説明（74 )

35

36 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (ii)使用類似實例12中之流程，對該三苯甲基化前體化合 物進行去保護，以產生呈淺黃褐色固體之標題化合物HC1鹽 (36)。FABMS: 479 _+)。HRMS: (C26H32C1N60)計算值 479.2326，測量值 479.2320。

Hi-受體結合分折之一般性流程••所用之流程係根據揭示於 V.T. Tran et al., "Histamine Hx receptors identified in mammalian brain membranes with [H-33mepyramine!!, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 75 (1978) 6290-6294中者。 _____ -77- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) μ規格（210 X 297公釐） 589303 Η1 五、發明説明（^ ) I·組織胺Ηγ受體結合分析之组鐵製備流程： 1 .組織來源係雄性Sprague-Dawley大鼠之腦。購買、切片、 並冷康之（可自 Rockland Corporation, Gibertsville，Pennsylvania 取 得）。所用之缓衝溶液係冰50 mM Tris-HCl，pH 7,5 ( pH值係在25 °C下測量）。 2.在實驗檯面上之保鮮膜上鋪開該等腦，並使其解凍10-15 分鐘。在此之後，使所有物品保持冰冷。 3 .在各個50亳升之圓底離心管中置入兩個腦，並加入25毫 升之缓衝溶液。使用裝備PT-10吸頭之Polytron (取自Brinkmann Instruments，Westbury，New York)，以設定 6 處理 30秒而使其破 裂。 4.將管内之内容物體積加至45毫升，並以1〇〇〇 xg ( 3000 rpm，SS-34轉頭）離心該顆粒物質10分鐘，以除去細胞核及 未破裂之細胞。 5 ·丟棄沉澱物，再以50,000 xg ( 20,000 rpm，SS-34轉頭）離心該 上清液10分鐘。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 ·將該等高速沉澱物重新懸浮於與原始相同體積之Tris缓 衝溶液（4毫升）中，收集所有管中之内容物，並取樣進行 BCA蛋白分析。將此物質分為小份，每一圓底管中45毫 升，並再次離心該重懸浮液。蛋白之產率約為20毫克/ 腦，以至於各管中約有40亳克之蛋白。 7 .將沉澱物冷凍於-80°C下。 Π· Hi氣織胺受體結合分析： 材料·· 96孔深孔聚丙烯盤，pH]吡納明（pyrilamine) , 20-30 _____ -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇χ 297公楚） 589303

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（76 )

Ci/mmol，取自 Dupont NEN Life Science Products，Boston, Massachusetts， 順丁 烯二酸氯屈米（chlorpheniramine maleate)(取自 Shering-Plough

Corporation，Kenilworth，New Jersey)作為標準物，以冷束 10-5 ' l〇-6、 l〇-7、1〇·8Μ溶液之形式貯存。 1.藉由震盪，或是在需要時藉由超音波處理，將用於分 析之FDCL及比較化合物分別溶解為1亳克/亳升DMSO。在 室溫下，以50 mM Tris-HCl (ρΗ7,5)製備第一稀釋液（100倍稀 釋）。以1% DMSO/ 50 mM Tris-HCl (ρΗ7,5)製備後續三至四次之 十倍系列稀釋液。在分析設定之過程中，將藥物溶液及分 析盤保持在室溫之下。 2 .以四或五種濃度分析試驗化合物：1、0.1、0.01、0.001、 及0.0001微克/毫升。將20微升之藥物溶液移液至各三孔 中。以10·9至U>6 μ之濃度分析順丁烯二酸氯屈米標準物，將 20微升之各適當溶液移液至各三重之孔中。以至少四重試 驗測定總體及非專一性（1〇-6 Μ順丁烯二酸氯屈米）結合。就 總體結合而言，其係移液20微升之緩衝溶液，而就非專一 性結合而言，其係將20微升之ΙΟ5 Μ順丁烯二酸氯屈米移液 至各孔中。 3 ·以冰mM Tris-HCl (ρΗ7.5)將[3Η]吡納明稀釋約2000倍（至20-25 ηΜ之作用濃度），再置於冰上。 4 ·在25°C之水浴中，解凍冷凍之組織沉澱物，藉著在 Polytron上進行短暫破壞而重懸浮於5〇 mM Tris-HCl (pH7.5)中， 濃度1.7-2毫克/毫升，再置於冰上。 5 .將20微升之經稀釋[3H]吡納明加入各孔之中。 _ -79- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝· 訂 589303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 in 五、發明説明（77 ) 6.將150微升之組織懸浮液加入各孔之中。 7 .蓋上該盤之上部，並將其置於25°C之震盪水浴中（約60 震盪/分鐘）30分鐘。 8 ·在 Tomtec Mach 2 收集器（可自 Tomtec Corporation，Orange， Connecticut取得）上，通過預浸泡於0.3%聚氮丙啶中之GF/B濾 整（取自 Wallac，Inc·，Gaithersburg^ Maryland)，對樣本進行過遽。 以冰50 mM Tris-HCl (pH7.5)清洗各樣本三次，在Tomtec上乾燥20 秒，再在微波爐中，於吸水紙巾上乾燥34分鐘。以 MELTILEX牌之蠟閃爍體（取自Wallac Corporation)浸潤該濾器， 並在Betaplate閃爍計數器（取自Wallac Corporation)上進行計數。 9 ·以總體結合及非專一性結合間之差異測定專一性結 合。在抑制劑或標準物存在下之抑制百分比係使用下式測 定：[1 -(樣本結合-非專一性結合）/專一性結合]X 100。就 在1微克/毫升之濃度下可抑制超過50%之化合物，自接近 之濃度以内插法取得IC5()值。使用化合物之分子量，將該 值轉換成為nM值，並使用Cheng及Prusoff之方程式（Kj = IC5〇/(l+[L]/KD)計算 Kj 值[Y-C. Cheng and W.H· Prusoff，"Relationship between the inhibitory constant (Kj) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (IC5〇) of an enzymatic reaction' Biochmem. Ph_acoL 22 (1973) 3099-3108]。較低之Kj值即指出較高之結合 親和力。

Hv受體·结合分析之一般性流程 此實驗中Η3受體之來源係豚鼠之腦。該等動物之體重係 400-600克。以50 mM Tris-HCl (ρΗ7,5)對腦組織進行勻漿化。勻 __ -80- 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) -裝 訂 589303 Λ? . Η7 五、發明説明（78 ) 漿緩衝溶液中之組織終濃度係10% w/v。以1，000 X g離心該勻 漿物10分鐘，以除去組織及殘渣塊。再以50,000 X g離心所得 之上清液20分鐘以沉澱膜，其接著再在勻漿緩衝溶液中清 洗三次（各以50,000 X g處理20分鐘）。冷凍該等膜，並貯存 於-70°C下直到需要使用之時。 將所有欲試驗之化合物溶於DMSO中，再稀釋於結合緩衝 溶液中（50 mM Tris，ρΗ7·5)，以使終濃度為2微克/亳升0.1% DMSO。接著，將膜（400微克蛋白）加入反應管中。加入3ηΜ 之[3Η] R - α -甲基組織胺（8.8 Ci/mmol)或3 ηΜ之[3Η] Να-甲基 组織胺（80 Ci/mmol)以起始反應，並繼續共置於30°C下30分 鐘。藉由過濾分離結合之配位體及未結合之配位體，並以 液體閃爍光譜分析定量結合於膜上之放射性配位體量.。所 有之共置反應皆以二元重複進行，而標準差皆小於10%。 對可抑制超過70%之放射性配位體與受體專一性結合之化 合物進行系列稀釋以測定Kj值（nM)。於盘丄中提供所指化 合物HC1鹽之結果。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589303 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（79 ) 表1 結構 H3 Ave Ki (nM) h3% 抑制 H, Ave Ki (nM) H, % 抑制 660 16 0 ☆ 外消旋 150 36.8 cpcy 0 異構物 121 4.6 0 ν^〇η (+異構物 133 15.4 CffCr0' 0 53 5.6 -82- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 A' 五、發明説明（80 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ν^〇η 異構物"A" 15 1.2 Cf^ra ν^〇η 異構物” Β" 91 182 47 ^Οη 260 4.1 〇5>α .0 χ'> ch3 5 24 84 -83· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 A' }Γ 五、發明説明（81 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589303 Η7 五、發明説明（82 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Cf^Qra 0 173 - 7.5 42 14.3 cQ>c, 0 32 12.5 22.5 7 V 1 NH N^/ 26.5 2.5 φ(Τ 0 41 8 •裝-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 *1 -85- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 589303 ΙΓ 五、發明説明（83 ) 27.5 5.5 \ Η 33.5 12 148 36 0 „ 47 250 ----;--^---^-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由此等試驗結果，熟習技藝者顯著可知，本發明之化合 物具有治療發炎、過敏、胃腸道疾病、心血管疾病、鼻充 血、中樞神經系統之障礙、以及前文所述類似疾病之用 途0 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）

Claims (1)

1. 589303 第90123001號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年3月) 8 8 8 8 A B c D 年 月 2 2 3 Q5 曰 申請專利範圍 一種化合物，包括其鏡像異構物、立體異構物、及互變異 構物，或該化合物之醫藥可接受之鹽或溶劑化物，該化合 物具有式I所示之一般性結構：

   •R2

   式I 其中 X及Y係獨立選自由N及CH所組成之群； G係一基團，其係選自由基團II、III、及IV所組成之群，該 II、III、及IV之上端係連接該三環基團，而該II、III、及IV 之底端則連接Μ O:\73\73534-930319.DOC 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 589303 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍

   其中s^tsp^q^l ; Μ係一基團，其係選自由CrC8伸烷基、-C(0)-(CH2)y-、 -C(0)-0-(CH2)d-、及-C(0)-NRMCH2)d-所組成之群；其中 y係0 - 5範圍内之整數； d係0 - 5範圍内之數目； R1及R2係獨立選自由氫原子及鹵原子所組成之群； R3係氫原子；且 R5係Η或CrC6烷基。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中G係：

   3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中G係： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 589303 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍

   且Μ係含有1-6個碳原子之伸烷基。 4 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中G係： II 人

   且Μ係含有1-6個碳原子之伸烷基.。 5 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X係Ν，Υ係CH， R1係 Η，R2 係 C1，且 R5 係 Η。 6. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中Μ係含有1-6個碳 原子之伸虎基。 7. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中Μ係-C(〇MCH2)g-， 其中g係數字0-3。 8. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中Μ係-C(0)-NR3-(CH2)d-，其中d係數字0-5。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中G係： O:\73\73534-930319.DOC 5 ~ 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 589303 A B c D 六、申請專利範圍

   Μ係含有1-6個碳原子之伸烷基，X係N，Y係CH，R1及R5係 Η，且 R2 係 C1。 10. —種用於治療發炎、過敏、過敏性鼻炎、鼻充血、胃腸道 疾病、心血管疾病、或是中樞神經系統之障礙、以及過敏 謗發性氣道反應、及肥胖之醫藥組合物，其包含根據申請 專利範圍第1項之化合物為活性成分。 11. 根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其尚包含醫藥可 接受之載體。 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造用以治 療發炎、過敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或是 中樞神經系統之障礙、以及過敏謗發性氣道反應、及肥胖 之藥物。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自具有下列結

   O:\73\73534-930319.DOC 5 ~ 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 589303 六、申請專利範圍 O:\73\73534-930319.DOC 5

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 589303 A8 B8 C8

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 589303 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範園

   14. 根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其具有Η 3拮抗劑活 性。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自具有下列結 構之化合物：

   ^Οη O:\73\73534-930319.DOC 5 - 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 589303 六、申請專利範圍 O:\73\73534-930319.DOC 5

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 589303 A8 B8

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 589303 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍

   ^Οη 18. 根據申請專利範圍第1 7項之化合物，其具有Η 1拮抗劑活 性。 19. 根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，該組合物包含治 療有效量之根據申請專利範圍第1 3、1 5或1 7項之化合 物，以及醫藥可接受之載體。 O:\73\73534-930319.DOC 5 - 10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)