TW536403B - An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536403 五、發明説明（ 發明範園 本發明有關新穎醫藥組合物，其包含(2R，順式)_4_胺 基-W2-趣甲基-U·氧硫戊環吩· 2’，3’-二去氧’ 3··硫雜胞嘧啶核甞，艾披米爾狗―，，拉 米呋啶（lamivudine)]，及其醫療上的用途。 發明背景 逆向病毒會形成的核醣核酸病毒亞族，爲了複製增生， 其亞族乃先將其^色體#絲上的核醣核^反向轉錄成去氧 核醣核酸（習慣上"轉錄，，乃用於形容由去氧核醣核酸形成 核醣核酸的過程）。病毒一旦形成去氧核醣核酸的型式， 其染色體軸絲即可併入宿主細胞内的染色體軸絲，則病毒 即可藉此利用宿主細胞的轉錄/轉譯機制達到複製增生的 目的。一旦併入宿主細胞，病毒的去氧核醣核酸與宿主細 胞的去氧核醣核酸便無實質上的區別，在此情況下，該病 毒即會永久與該宿主細胞共存亡。 有一種逆向病毒，即人類免疫失調病毒（HIV)，已可自 患有AIDS (後天性免疫力缺乏症狀）的病人，或已有通常 爲AIDS前期症狀之病人的體内，再生性地分離得之。 AIDS是一種免疫力被抑制，或免疫力被破壞的疾病，而 使個體有機會受感染時容易致命。就特徵上而言，aids 與進行性T-細胞缺損有關，特別是帶有CD4表面標記的 輔助-謗導（helper-inducer)亞群。HIV是細胞病變的病毒， 且顯示出會先感染帶有CD4表面標記的T-細胞，同時， 現在一般認爲，HIV是AIDS病理上的媒介。臨床上的症 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨 ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T J·. 536403 A7 B7 五、發明説明（2 狀可以適當的投病毒療法加以治療，例如與AIDS有關的 症狀群（ARC) ’進仃性全身性淋巴腺腫（pGL),卡爾波氏 (Karposi)肉瘤’血小板減少紫斑症；與a⑽有關的神經 症狀，例如AIDS疾呆症狀群，多發性硬化或熱帶性下身 輕癱，及對抗mv抗體有正反應，或HIV有正反應的症 狀’包括毫無症狀的病患亦可。 訂 另一類核醣核酸病毒，非Α非Β型肝炎病毒，已被確 認爲-種日驅嚴重之國際性健康問題的因子。患有慢性輸 血後非Α非Β型肝炎的病例中至少百分之八十乃由該種 病毒引起，此種肝炎現已確認爲C型肝炎。當於臨床設計 上，血液產品均以B型肝炎做爲篩選時，該種病毒可能可 以實際地解釋所有輸血後肝炎的病例。幾乎半數的急性肝 炎感染病例會在數月後自動康復，其餘病例會轉成慢性肝 2。即使不是全部，也有許多此等慢性活動性肝炎病患非 常可能會發生肝硬化及肝細胞惡性腫瘤。c型肝炎病毒染 t體軸絲的構造已確立，該種病毒已被歸類爲單股核醣核 酸病毒，與黃熱病病毒有相似性。 濟 部 中 ▲ 襟 準 局 員 B型肝炎病毒（HBV)是一種小型的去氧核醣核酸，其包 含會使人類感染的病毒。該種病毒與稱爲肝病毒之病毒有 緊密關聯之病毒類的一員。該等病毒的每一成員均會選擇 性的感染哺乳類或禽類，例如土撥鼠和鴨子。目前對肝病 毒染色體軸絲之複製機制的了解，突顯將核醣核酸中間Z 反向轉錄的重要性，此重要性表示反向轉錄酶爲一合理之 化學療法的目標。HBV爲世界級主要之病毒性病該 I_______ - 5 - 本紙張尺度適财酬規格（2ωχ297_ y 536403 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 種病毒乃病理學上與原發性肝細胞惡性腫瘤有關，並且認 爲全世界肝癌病例的百分之八十乃因此而起。在臨床上感 、HBV的症狀範圍自頭痛，發熱，身體不適，鳴心，唾 吐，厭食至腹邵疼痛。該病毒的複製通常由免疫反應控 制，配合持續數星期或數月的療程，但是感染可能會導致 更嚴重之如上述的持續性慢性肝炎。 美國專利説明書第5,〇47,4〇7號中揭示（2R，順式）冰胺 基1 (2-¾甲基_1，3_氧硫戊環吩^基）…^)-嘧啶_2_酮（艾 披米爾），拉米哇淀）及其治療及預防病毒感染的用途。拉 米呋哫已證實有對抗HIV及其他病毒如HBV的抗病毒活 性。目則用於臨床之拉米呋啶液體製劑包含（伸乙二胺）四 乙酸一鈉二水合物（伸乙二胺四乙酸二鈉，edta )與6% (體積/體積）的乙醇。然而，沒有添加乙醇或其他鎮靜劑 及EDTA或其他非必須之抗氧化劑的液體製劑被認爲是有 好處的，特別是對孩童及有腎與肝缺損的成人使用。 所外加的/酉精與EDTA，對保持抵抗細菌，酵母菌及黴 菌的防腐力上是必要的。EDTA爲一種螫合劑，已顯示可 藉螫合鎂離子與鈣離子的作用，可加強許多種抗微生物製 劑的活性。鎂離子與鈣離子一般乃負責革蘭氏陰性細菌細 胞壁的安定性。吳研（Nguyen)等人在一個有關影響拉米呋 啶口服溶液防腐力因子的研究中報告，防腐力會隨edta ;辰度的增加，與酸驗値自4.5增加至7.5 (吳研n-A T等 人，藥物發展及工業藥學（Drug Devel〇pmem and industnai Pharmacy)第 21 期第 14 號 1671·1682 頁，1995 )而增加當 -6- « 頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐） 536403 A7

酸鹼値爲7·5時防腐力到達最大値，但酸鹼値自45增加 至7.5時會導致防腐劑，例如氫苯甲酸酯（以下稱爲派^苯 (parabens)) . ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 菌及酵母菌，但不能抵抗黴菌，黑曲黴。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 威爾斯（Wells)等人在一個評估酒精濃度對拉米呋啶口服 溶液防腐力之影響的研究中報告，減少或減低拉米呋啶口 服溶液中的酒精會導致不可接受的防腐力（威爾斯等人， 藥物研究（Pharmaceutical Research)，1〇(1〇)，S171 1993 ) 〇 拉米吱淀目前在酸鹼値5·5時，以〇·〇1%的EDTA ， 〇·12% (重量/體積）的甲基派拉苯，〇〇15〇/〇丙基派拉苯， 及6%的乙醇配製而成。在此調配物中EDTA的功能爲維 持酸鹼値及防腐力兩項。在等此派拉苯的濃度及酸鹼値 下，需要乙醇來通過依據美國藥典（USP)標準（美國藥典， 23, <51>，1681頁，1995 )、英國藥典標準（抗微生物防腐效 力，附錄16, C，1995 )，及歐洲藥典標準（抗微生物防腐效 力’第8章，14, 1992 )的抗微生物防腐效果測試（APE)。 琢酸驗値維持在5.5是爲了保存派拉苯的化學安定性。我 們很驚訝地發現，當拉米呋啶之酸鹼値大於5.5時（圖 1 )’將派拉苯的濃度以其在含乙醇調配物中的濃度增加 2〇_25%，防腐效力會急促地增加。 我們發現根據本發明之拉米吱啶口服調配物，在除去乙 醇和EDTA時，仍可保持防腐力及化學安定性。 本發明的目的之一是提供一種醫藥組合物，其包含拉米 唉淀和防腐系統，將可在除去乙醇和EDTA時，仍可保有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536403 A7 *"* ---B7 五、發明説明（5 ) ' ' 一~--- 防腐力。 發明摘述 本發明有關一種醫藥組合物，本質上不含乙醇和 TA 其包* 士全且有療效之劑量的拉米吱唉或其醫藥 上可接受的衍生物，與防腐系統，其包含足以達到及保持 防腐力之濃度的派拉苯，且酸鹼値大於5 5。 發明説明 用於此處之’’安全且有療劑的劑量"一詞，意指一足量藥 物、化合物、組合物、產品或醫藥製劑，以減少或逆轉或 治療一種人類或其他哺乳類動物的疾病、而當投予該藥物 或醫藥製劑時，不會嚴重傷害哺乳類動物的身體組織。 用於此處之”醫藥上可接受的衍生物”一詞意指任何醫藥 上可接受的鹽類、媒合物、酯類、或該酯類之鹽或，在投 藥給受藥者時能提供（直接或間接）目標主成分或其活性代 謝物或殘餘物之其他化合物。 用於此處之”本質上不含"一詞，意指對該醫藥組合物， 在含量上低於該物質可發生作用的量，或低於該物質的有 效量。一種醫藥組合物本質上不含乙醇可能含，例如少於 3%的乙醇，以0至1%較有益。一種醫藥化合物本質上不 含EDTA可能含，例如少於0.005%的EDTA。 用於此處之"防腐力"或"防腐效果"—詞，意指該組合 物符合美國藥典標準’如同定義於企劃書<51>，1681頁， 美國藥典，1995)中。如果產品中的防腐劑通過下列3項 檢驗，該防腐劑是有效的：（a)存活菌種的濃度在第14天 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐--- III‘~|' _|丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -、11 -I : I I- 11 536403 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 減少至不超過起始濃度的〇·1% ; (b)存活酵母菌及黴菌的 濃度在前14天内維持或低於起始濃度；（c)每種待測微生 物組織的濃度在剩餘28天時測試期間内維持或低於其所 設計之標準。類似的標準定義於英國藥典標準（抗微生物 防腐力，附錄16C，1995 )，及歐洲藥典標準（抗微生物防腐 效力，第8章，14, 1992)。 用於此處之’•防腐系統”一詞，意指會導致有防腐作用的 組成成分及狀態（例如酸驗値）。 熟諳於此藝者將會推崇此處之”治療"一詞，意義延伸至 對已確iL之疾病，感染或症狀的預防及治療。 用於此處之"EDTA" —詞意指伸乙二胺四乙酸，包括 EDTA二鈉（二鈉伸乙二胺四乙醯），（伸乙二胺）四乙酸二 鈉，伸乙二胺四乙酸二鈉），鈣二鈉EDTA ，鈉鐵（三價） EDTA ’及其類似物。 本發明之組合物爲一種安全且治療上有效之劑量的拉米 峡咬’或其醫藥上可接受的鹽類，溶合物，及衍生物，配 合上一安全且有效量之醫藥上可接受的載體。 根據本發明的目的之一是供一種醫藥組合物，本質上不 含乙醇及EDTA ’其調配物爲拉米呋啶及派拉苯，於酸鹼 値大於5.5時配製。 本發明調配物之酸驗値的範園可自5 %至7.4，有益的 範圍爲5.56至6.5間，最有益的範園是$ 8至6.2間，特別 是約爲6.0。 根據本發明，任何對氧苯甲酸酯（派拉苯）或此等酯類之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） I丨丨------·11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T d 536403 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 組合物’包括甲基及丙基派拉苯，與丁基及丙基派拉苯組 合物均可使用於此。 本發明的另一個方面乃於提供拉米呋啶調配物，其包含 甲基及丙基派拉苯。就口服溶液犢與懸浮液而言，甲基派 拉苯的濃度範圍可爲〇 〇96至〇 2〇/0 ( 〇·96毫克/毫升至2毫 克/晕升）及丙基派拉苯的濃度範圍可爲〇 〇1%至〇 〇2〇/。 (〇·1至0.2亳克/亳升）。甲基派拉苯有益的濃度範圍可爲 〇·15至〇·2% (〗·5亳克/毫升至2毫克/毫升）及丙基派拉苯 有盈的濃度範圍可爲0.018%至0.019% (0.18至0.19毫克/ 毫升）。 根據本發明的另一個方面，乃爲可應用任何適當緩衝劑 以使酸鹼値大於5·5。以檸檬酸鈉及磷酸鈉較有益。 本發明之組合物可隨意應用任何稀釋劑、溶解化劑、芳 香Μ、增稠劑（例如丙乙烯甘油）、甜味劑、緩衝劑、或任 何其他經常用於此藝之賦型劑。， 製備拉米呋啶的方法描述於w〇92/2〇669及w〇95/29i74 中，兩項附件均附於此。 拉米呋啶醫藥上可接受的鹽類、酯類、或其酯類之鹽類 或/、化5物，及以一妥全有療效之劑量的該化合物投藥予 受藥者時，能提供（直接或間接）有抗病毒活性之代謝物或 其殘餘物，均涵蓋於本發明中。 本發明組合物可以適合於該組合物之物理及化學特性， 應用一般爲熟諳此藝者於製備口服劑型的方法及技術配製 而成（雷明頓（Remington)，製藥的科學與應用（The 木紙張尺度適用中國國家標擎（CNS ) A4規格（210X297公釐f -------.---Αν------IT--------Αν (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 536403 五、發明説明（8 ) and Practice of Ph_acy)，第 19 版，1995 )。 依據本發明的調配物可以各種不同型式出現，直接口服 投藥可採用包括如液體製劑例如糖聚，懸浮液或溶劑。依 據本發明，該調配物可包含其他醫藥上可接受之載體，例 如傳統上用於此等調配物之賦型劑。因此，例如，糖將可 包括廉糖漿、山梨醇或氫化葡萄糖衆。懸浮劑可包括助^ 劑，例如甲基纖維素、微晶纖維素、納可洛斯美μ (刪_ellGSe)或可分散的纖維素。溶液可包括甜味劑， 例如液態葡萄糖、果糖、木糖醇、麥替醇_細)、或菜 卡辛（lyeasin)。該組合物可任意以人工或天然香料添加香 味。 本調配物包括該等適用於口服投藥者。該調配物可便利 地以單位劑量型式表示，且可利用在製藥藝術中已知之任 何方法加以製造。此等方法包括將主成分與一種或多種輔 助成分 < 載體連結在一起的步驟。一般而言，該調配物可 一致地及詳細地將主成分與載體連接一起而製得。 適用於口服投藥之本發明調配物可製成水性或非水性的 溶液或懸洋液；或油水液體乳劑或水油液體乳劑。 本發明的碉配物可應用於一般製藥工業中常見之製備製 劑的方法與技術製得。 根據本發明的調配物，拉米呋啶所需的量將視一些因素 而定，包括欲治療之嚴重程度，及受藥者的年齡及身體狀 況，取後將由醫師決定。然而，一般而言，有效的劑量可 能在每曰ο·1至20毫克/受藥著公斤體重，以每曰〇·ι至5 _____—__-11 - 本紙張纽適财國規格(2_i^^ I . ΜΨII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536403 A7 B7___ 五、發明説明（9 ) 毫克/公斤較有益。所欲得之劑量可以一、二、三、四或 更多次劑量出現，例如含〇·1至100毫克/毫升，以5至20 毫克/毫升較有益。 根據本發明的調配物可用於治療或預防人類逆向病毒感 染，包括HI V感染，及由該等感染導致之臨床症狀’例如 AIDS，ARC，進行性全身性淋巴腺腫（PGL) ’及An)S血 清正反應與AIDS -抗體正反應的症狀。 根據本發明的調配物可用於治療或預防人類B型肝炎 (HBV)感染；5L由該等感染引起之臨床症狀。 根據本發明的調配物可與其他適用於治療HIV感染之治 療性製劑併用於醫藥治療，例如核苷逆轉錄酶拮抗劑，如 力多汝啶（zidovudine)、撒西他並（zalcitabine)、黛大腦新 (didanosine)、斯達汝淀（stavudine)、5-氯二去氧-3f_ 氟 汝淀（fluorouridine)與（2R，5S)_5·氟-1_ [ 2-(經甲基）-1，3-氧四 氫噻吩-5-基]脱氧胞甞，1592U89 ;非核苷逆轉錄酶抑制 劑如狄比拉幷（nevirapine)，TIBO，及α-APA ; HIV蛋白質 酵素抑制劑，如沙奎那爾（saquinavir)、印第那爾 (indinavir)、路透那爾（ritonavir)、141W94 ;其他抗 HIV 製 劑例如可溶解的CD4 ;免疫調節劑，如英特流金Η (interleukin II)、艾瑞斯羅普丁（erythropoetin)、杜卡瑞素 (tucaresol);及干擾素，如α_干擾素。 根據本發明的調配物可與其他治療HBV感染之治療性 製劑併用，用於醫學治療，例如α-干擾素。 該種合併治療的組成成分可同時分開或合併配製，於不 -12- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐） ---------.---ΜΨ------1Τ----, — # (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 536403 A7 B7 五、發明説明（10) 同時間投藥，而結果會達成該種合併效果。 下述包含於此之非限定實例乃在舉例説明本發明，但並 非意圖限定其合理的範圍。 實例1 液體調配物如下法製備： 1)組成： 成分 用量/1000公升每批次 拉米呋啶1 10.00公斤 蔗糖 200.0公斤 甲基羥苯甲酸 1.50公斤 丙基羥苯甲酸 180公克 人工草莓香料 800公克 人工香蕉香料 600公克 摔樣酸二水合鋼 11公克 無水檸檬酸 1公克 丙烯甘油2 19。4公升 氫氧化納/氫氯酸，必要時調整用 酸驗値6.0 純水 加至1000公升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 用量可依純度改變。 2 丙烯甘油以重量計算，實際密度爲1.033公克/毫升 2)製備方法 在一適當大小的輔助瓶内加入19.4公升的丙缔甘油。混 合時，將1.50公斤甲基羥苯甲酸及180公克丙基羥苯甲酸 加入丙烯甘油中混合直至溶解。將純水分散至連有攪拌器 -13- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536403 A7 _______B7 五、發明説明（11) 之不銹鋼容器内，混合時，將派拉苯及甘油溶液，2〇〇 〇 公斤的蔑糖’ 1公克的無水檸檬酸，π公克的檸檬酸二 水合鈉，800公克的人工草莓香料，600公克的人工香蕉 香料與10公斤的拉米呋啶加入且混合。加足量純水至 201.65公斤並混合。取樣該溶液且測量其酸鹼値並調整爲 6.0 。以澄清過濾器將溶液過濾至一大小適中的接收瓶 内0 實例2 以描述於美國藥典23<51>(1995)，美國藥典協定，洛克 菲力（Rockville)，Md·, 1994,第1681頁中的方法進行抗微生 物防腐力測試。 表1· 口服不含乙醇之拉米呋啶10毫克/毫升溶液之抗微 生物防腐力測試結果 規格 酵母菌和黴菌（黑曲黴，白假絲酵母菌）：在第14天時 降低1對數（1 log)直至第28天均無增加。 細菌：在第14天時降低3對數直至第28天均無増加。 fe驗値6.0 ----,——----MW------、玎----—I-# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -14-

536403 A7 B7 五、發明説明（12) 待測有 每毫升 每段加溫期間減少的對數量(天數） 機組織 接種數 7 14 21 28 金黃色葡萄球菌 9·6χ105 5.50 5.98 5.98 5.98 大腸桿菌 8.0χ105 5.90 5.90 5.90 5.90 綠膿桿菌 1.7χ105 5.23 5.23 5.23 5.23 白假絲酵母菌 9.6x105 3.69 5.98 5.98 5.98 黑曲黴菌 1.4χ105 4.55 5.15 5.15 5.15 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例3 以描述於美國藥典23<51>(1995)，美國藥典協定，洛克 菲力，Md，1994 ，第1681頁中的方法進行抗微生物防腐 效力測試。 表2.拉米吱啶（10毫克/毫升）調配物在第14天的對數減 少値。 規格 酵母菌和黴菌（黑曲黴，白假絲酵母菌）：在第14天時 降低1對數直至第28天均無增加。 細菌：在第14天時降低3對數直至第28天均無增加。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536403 A7 B7 13 ) 五、發明説明 酸鹼值 m-para p-para 白假絲 酵母菌 黑曲 黴菌 Z. rouxii 金黃色葡 萄球菌 大腸 桿菌 洋蔥假 單胞菌 綠膿 桿菌 5.7 0.960 0.12 2.120 3.850 3.66 5.03 5.34 5.01 5.28 6.3 0.960 0.12 1.980 5.230 _ 5.04 5.15 5.04 5.19 4.98 5.5 1.350 0.16 5.630** 5.230 5.04 5.15 5.34 5.49 4.98 6.5 1.350 0.16 5.630 5.230 5.04 5.33 5.16 5.49 4.80 5.5 1.440 0.16 5.630 5.230 5.04 5.15 5.34 5.49 ,5.28 6.5 1.440 0.16 5.630 5.230 5.04 5.63 5.64 5.49 4.98 6.0 1.800 0.20 5.630 5.230 5.04 5.15 5.64 5.19 5.28 6.0* 1.800 0.20 5.630 5.230 5.04 5.63 5.64 5.19 5.28 5.5 1.200 0.15 1.36 —------- ----—- 5.5 0.960 0.12 0.77 *安慰劑 **粗體數字代表減少百分之百 圖式簡單說明 圖1 酸鹼值的效果（含0 %的乙醇，1 . 2毫克/毫补的甲 基派拉苯，0 · 1 5毫克/毫升的丙基派拉苯）；資料取自第 14天。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）

Claims (1)

1. 536403 修正 、、本年 補充％ 第087103841號專利申請案 .中末申請專利範^藥 申請專利範圍 1· 一種用於治療病毒感染之醫藥組合物，其本質上不含 乙醇及含有少於0 005 %之伸乙二胺四乙酸，包含拉 米呋啶（lamivudine)或其醫藥上可接受之衍生物範圍為 0 · 1 - 1 0 0愛升/毫升和防腐劑系統，其中該防腐劑系 統含有浪拉苯，且該組合物酸鹼值大於5 . 5。 2.根據申凊專利範圍第丨項之用於治療病毒感染之醫藥 、’且口物’该組合物含有拉米呋啶且展現抗微生物防腐 效力。 3·根據中請專利範圍第1或2項之用於治療病毒感染之 醫藥組合物，其含有拉米呋啶且符合歐洲/英國/美國 藥典的規袼。 4· -種根據中請專利範圍帛1《2㉟之用於治療病毒感 染足醫藥組合物，其中該防腐劑系統含有甲基派拉苯 及丙基痕拉苯。 5. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中甲基派 拉苯的濃度為0.96毫克/毫升至2毫克/毫升且丙基派 拉苯的濃度為0.1毫克/毫升至0.2毫克/毫升。 6. 根據申請專利範圍第i或2項之醫藥組合物，其酸鹼 值的範圍為5.56至7.4。 7. 根據申請專利範圍帛6項之醫藥组合物，其酸鹼值為 6.0 〇 8·根據申請專利範圍第i項之醫藥組合物，其中拉米呋 咬劑量的範圍為5至20毫克/毫升。 9.根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物其另包 本紙張尺度如 tSiS^(CNS) A4^(210X297^) 536403

   含第二種治療劑。 ι〇·根據申請專利範圍裳 @圍弟1或2項之醫藥組合 於口服投藥。 〜 你用 U· 一種製備根據申詩直士丨_ 藥，“ 乾圍第1至1〇项中任-項之醫 L且合物的方法’其包括组合拉米吱咬或其醫藥上可 接受之衍生物與載體的步驟。 裝 2·根據申凊專利範圍第i或2項之用於治療病毒感染之 醫藥組合物’其含有拉米呋啶、甲基派拉苯及丙基派 拉苯’其中拉米呋啶劑量之範圍為0 . 1至1 〇 〇毫克/ 笔升’且甲基派拉苯濃度為0.96毫克/毫升至2毫 克/毫升以及丙基派拉苯濃度為毫克/毫升至 〇·2耄克/毫升與酸鹼值範圍為5.56至7·4。 訂 13.根據申請專利範圍第12項之用於治療病毒感染之醫藥 、’且口物，其中拉米咬咬劑量之範圍為$蓋2 0毫克/ 毫升。 線 -2-本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）