BG64690B1

BG64690B1 - Фармацевтични състави

Info

Publication number: BG64690B1
Application number: BG103818A
Authority: BG
Inventors: Warren Casey; Ngoc-Anh NGUYEN
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1997-03-24
Filing date: 1999-10-18
Publication date: 2005-12-30
Also published as: WO1998042321A3; HUP0002982A3; NO994619L; SV1998000040A; MY116242A; CZ340399A3; JP2001501974A; HUP0002982A2; IS5184A; PL336038A1; CY2569B1; NZ337798A; CA2286126A1; US6004968A; CN1191061C; EP0969815A2; ES2239802T3; IS2515B; CO4980849A1; KR100484695B1

Abstract

Изобретението се отнася до нови фармацевтични формулировки, съдържащи (2R, cis)-4-амино-1-(2-хидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он ((-)-2',3'-дидеокси, 3'-тиацитидин), ламивудин и до приложението им в медицината.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи (2R,cis)-4-aMHHO-l-(2хидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он; (-)-2 ’ ,3 ’ -дидеокси.З ’-тиацитидин; или lamivudin и тяхното приложение в медицината.

Предшестващо състояние на техниката

Ретровирусите образуват подгрупа от РНК вируси, които, за да се репликират трябва първо “обратно да транскрибират” РНК от техния геном в ДНК (“транскрипция” обикновено описва синтеза на РНК от ДНК). Веднъж във формата на ДНК, вирусният геном може да бъде включен в генома на клетката-гостоприемник, позволявайки му да извлече предимства от механизма на транскрипция/транслация на клетката гостоприемник за целите на репликацията. Веднъж инкорпорирана, вирусната ДНК е всъщност неразличима от ДНК на гостоприемника и в това състояние, вирусът може да се съхрани за живота на клетката.

Разновидност на ретровирус, човешкият имунодефицитен вирус (HIV) е бил репродуктивно изолиран от пациенти със СПИН (Синдром на придобита имунна недостатъчност) или със симптоми, които често предшестват СПИН. СПИН е имунопотискащо или имуноразрушаващо заболяване, което често предразполага пациентите към фатални инфекции. Типично, СПИН е свързан с прогресивното изтощаване на Т-клетките, особено на фаг-помощната подгрупа, носеща CD₄ повърхностния маркер и сега най-общо се признава, че HTV е етиологичният агент на СПИН. Клиничните условия, такива като СПИН-свързан комплекс (ARC), прогресивна обща лимфаденопатия (PGL), саркома на Капоши, тромбоцитопенична пурпура, СПИН-свързани неврологични състояния, такива като СПИН деменционен комплекс, мултиплена склероза или тропична парапареза и също анти-HIV антитяло-позитивни и HIV-позитивни състояния, включително такива състояния в асимптоматични пациенти, са също състояния, които могат да бъдат лекувани чрез подходяща антивирусна терапия.

Друг РНК вирус, който е бил признат за причинител на извънредно сериозен, международен здравен проблем, е не-А, не-В хепатитният вирус. Било е показано, че поне 80% от случаите на хроничен пост-трансфузионен не-А, неВ хепатит могат да се дължат на вируса, идентифициран сега като хепатит С и този вирус вероятно отговаря всъщност за всички случаи на пост-трансфузионен хепатит в клиничната мрежа, където кръвните продукти се изследват за хепатит В. Докато приблизително половината от случаите на остри хепатит С инфекции се поправят спонтанно за период от месеци, останалите стават хронични и в много, ако не всички такива случаи, хронично активният хепатит последва с потенциала за цироза и хепатоцелуларен карцином. Структурата на хепатит С вирусния геном е била изяснена и вирусът е бил характеризиран като единичен усукан РНК вирус от същия вид като флавивирусите.

Хепатит В вирусът (HBV) е малка ДНК, съдържаща вирус, който инфектира хора. Той е член на клас от тясно свързани вируси, известни като хепаднавируси, всеки член от които селективно инфектира или бозайник, или птичи гостоприемници, такива като североамериканския мармот или патицата. Съвременни изследвания в механизма на репликация на генома на хепаднавируса, показват важността на обратната транскрипция на междинната РНК, което предполага, че обратната транскриптаза е логична хемотерапевтична цел. HBV е вирусен патоген, с голяма световна важност. Вирусът е етиологично свързан с първичния хепатоцелуларен карцином и се счита, че причинява 80 % от случаите по света на чернодробен рак. Клиничните ефекти от инфекцията с HBV варират от главоболие, температура, неразположение, гадене, повръщане, безапетитие и коремни болки. Репликацията на вируса обикновено се контролира чрез имунния отговор, с курс на възстановяване продължаващ седмици или месеци при хората, но инфекцията може да бъде по-лоша и да доведе до постоянно хронично заболяване на черния дроб, отбелязано по-горе.

Патент на US № 5 047 407 разкрива (2R, cis)-4-aMHHO-1 -(2-хидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он (Epivir®, lamivudin - ламивудин) и неговото приложение при лечението и профилактиката на вирусни ин2 фекции. Ламивудинът има доказана антивирусна активност срещу HTV и други вируси, такива като HBV. Настоящите течни формулировки от ламивудин използвани в клиниките съдържат динатриев(етилендинитрило)тетраацетат дихидрат (динатриев едетат, EDTA) и 60 об.% етанол. Наистина, течните формулировки без етанол или други седативи и EDTA или други ненужни антиоксиданти, се считат благоприятни, особено за педиатрична употреба и при възрастни с бъбречни или чернодробни нарушения.

Добавянето на алкохол или EDTA се счита, че е необходимо за да се поддържа консервираща ефективност срещу бактерии, дрожди и плесени. Било е показано, че EDTA, хелатообразуващо средство, усилва активността на много антимикробни средства чрез образуване на хелатни Mg²⁺ и Са²⁺ йони, които обикновено са отговорни за стабилността на клетъчните стени на Грам-отрицателните организми. В изследване на факторите, влияещи на консервиращата ефективност на ламивудин орален разтвор, Nguyen et al. съобщават, че консервиращата ефективност се подобрява с повишаване на концентрациите на EDTA и с повишаване на pH от 4.5 до 7.5 (Nguyen N-А. Т., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 21,14,1671-1682,1995). Същото изследване съобщава, че химичната стабилност на ламивудина се повишава с повишаването на pH от 4.5 до 7.5. Консервиращата ефективност е била най-голяма при pH 7.5, но повишаването на pH от 4.5 до 7.5 води до обширно разрушаване на консервантите, такива като естери на хидроксибензоат (оттук нататък означавани като парабени). Всички формулировки бяха ефективни срещу бактерии и дрожди, но не срещу плесента Aspergillus niger.

В статия, оценяваща ефектите от концентрацията на алкохола на консервиращата ефективност на ламивудинови орални разтвори, Wells et al. съобщават, че намаляването или отстраняването на алкохола от ламивудиновите орални разтвори, води до неприемлива консервираща ефективност (Wells et al., Pharmaseutical Reserch, 10 (10), S171, 1993).

Ламивудинът понастоящем се формулира при pH 5.5 с 0.01 % ЕОТА, 0.12 % (тегло/обем) метилпарабен, 0.015 % пропил парабен и 6 % етанол. В тази формулировка, EDTA изпълнява функцията да поддържа както pH, така и кон сервиращата ефективност. При тази концентрация на парабените и pH, етанолът е необходим, за да се премине теста за антимикробна консервираща ефективност (АРЕ тест) съгласно стандартите на Фармакопеята на САЩ (USP) (United States Pharmacopeia, 23, <51>, p.1681, 1995), стандартите на Британската Фармакопея (ВР) (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995) и PhEur стандартите (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter VIII. 14,

1992). pH се поддържа при 5.5, за да се запази химичната стабилност на парабените. Изненадващо изобретателите откриха, че има остро повишаване в консервиращата ефективност, когато ламивудинът се формулира при pH > 5.5 (Фиг.1) и концентрациите на парабените са повишени с 20-25% от концентрациите на парабените в етанол-съдържащата формулировка.

Намерено бе, че оралните формулировка на ламивудина съгласно настоящото изобретение изненадващо поддържат консервираща ефективност и химична стабилност, като са елиминирани етанолът и EDTA.

Обект на настоящото изобретение е да се осигури фармацевтичен състав съдържащ ламивудин и консервираща система, която позволява отстраняването на етанола и EDTA, при поддържане на консервиращата ефективност.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ по-малко от 3 % етанол и по-малко от 0.005 % етилендиаминтетраоцетна киселина, включващ безопасно и терапевтично ефективно количество от ламивудин или негово фармацевтично приемливо производно и консервираща система, като консервиращата система съдържаща допълнително парабени в концентрации достатъчни да дадат и поддържат консервираща ефективност и съставът има pH по-голямо от 5.5.

Изразът “безопасно и терапевтично ефективно количество”, както е използван тук, означава достатъчно количество от лекарство, съединение, състав, продукт или фармацевтично средство, което да намали или възстанови или лекува болест в човек или друг бозайник, без да уврежда сериозно тъканите на бозайника, към който се прилага лекарството или фармацевтич3 ното средство.

Изразът “фармацевтично приемливо производно”, както е използван тук, означава всяка фармацевтично приемлива сол, солват, естер или сол на такъв естер или всяко друго съединение, което след прием е способно да осигури (директно или недиректно) предвидената активна съставка или всеки негов метаболит или остатък в приемника.

Терминът “консервираща активност” или консервираща ефективност, използван тук, означава, че съставът удовлетворява стандартите на USP, както са дефинирани в протокол <51>, р. 1681, United States Pharmacopeia, 1995. Консервирането е ефективно в изпитвания продукт, ако: (а) концентрациите на жизнеспособни бактерии са намалени до не повече от 0.1% от началните концентрации до четиринадесетия ден;

(Ь) концентрациите на живи дрожди или плесени остават при или под началните концентрации по време на първите 14 дни; и (с) концентрацията на всеки тестов микроорганизъм остава при или под онези посочени нива по време на остатъка от 28-дневния тестов период. Подобни критерии са дефинирани за ВР стандартите (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVIC, 1995) и PhEur стандартите (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter VIII. 14, 1992).

Терминът “консервираща система”, както е използван тук, означава ингредиентите и условията (например pH), които резултират в консервиращата ефективност.

От специалистите в областта ще бъде оценено, че споменаването тук на “лечение”, се разпростира и до профилактиката и лечението на установено заболяване, инфекция или нейни симптоми.

Терминът “EDTA”, както е използван тук, означава етилендиаминтетраоцетна киселина, и включва динатриева EDTA (динатриев едетат, (етилендинигрило)тетраоцетна киселина динатриева сол, динатриев етилендиамингетраацетат), калций динатриева EDTA, натрий желязо (Ш) EDTA и подобни.

Съставите от настоящото изобретение използват безопасно и терапевтично ефективно количество ламивудин или неговите фармацевтично приемливи соли, солвати и производни, заедно с безопасно и ефективно количество от фармацевтично приемливи носители.

Съгласно един аспект от настоящото изобретение, е осигурен фармацевтичен състав, по същество свободен от етанол и EDTA, включващ ламивудин и парабени, при което споменатият състав е формулиран при pH > 5.5.

pH на формулировката от настоящото изобретение може да бъде в границата от 5.56 7.4, изгодно в границата от 5.56 - 6.5, и найизгодно от 5.8 до 6.2, по-специално около 6.0.

Съгласно настоящото изобретение, може да бъде използван всеки естер на хидроксибензоат (парабен) или комбинация от такива естери, включително метил- и пропилпарабен и комбинация от бутил-и пропилпарабен.

В допълнителен аспект на настоящото изобретение, е осигурена формулировка на ламивудина, съдържаща метил парабен и пропилпарабен. За орални разтвори и суспензии, обхватът от концентрации на метилпарабен може да бъде 0.096 -0.2 % (0.96 mg/ml до 2 mg/ml) и обхватът от концентрации на пропилпарабен може да бъде 0.01 % до 0.02 % (0.1 до 0.2 mg/ml).

Изгодно, обхватът от концентрации на метилпарабен може да бъде 0.15-0.2 % (1.5 mg/ml до 2 mg/ml) и обхватът от концентрации на пропилпарабен може да бъде 0.018 % до 0.019 % (0.18 до 0.19 mg/ml).

Съгласно допълнителен аспект на настоящото изобретение, може да бъде използван всеки подходящ буфер за осигуряване на pH > 5.5. Изгодно, може да бъде използван натриев цитрат или фосфат.

Съставът от настоящото изобретение може по желание да използва разредители, разтворители, ароматизиращи средства, средства за повишаване на вискозитета (напр. полиетиленгликол) подсладители, буфери или всякакви други ексципиенти, обичайно използвани в тази област.

Методите за получаване на ламивудин са описани в WO 92/20669 и WO 95/29174, които и двата са включени тук чрез препратка.

В изобретението са включени фармацевтично приемливите соли, естери, или соли на такива естери на ламивудина, или всяко друго съединение, което при предписване на безопасно и терапевтично ефективно количество от съединението на човешки пациент, е способно да осигури (пряко или непряко) неговите антивирусно активен метаболит или остатък.

Съставите от настоящото изобретение мо4 гат да бъдат формулирани като се използват методи и техники, подходящи за физичните и химични характеристики на съставите, и които са общо използвани от специалистите в областта за приготвяне на орални дозирани форми (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19^th ed., 1995).

Формулировките съгласно изобретението могат да бъдат в разнообразни форми, пригодени за директно приемане през устата включително течни форми, например сиропи, суспензии или разтвори. Формулировките съгласно изобретението могат да включват други фармацевтично приемливи носители като ексципиенти, използвани обичайно в такива формулировки. Така например, сиропите могат да включват захарен сироп, сорбитол или сироп от хидрогенирана глюкоза. Суспензиите могат да включват суспендиращи средства, такива като метилцелулоза, микрокристална целулоза, натриева кроскармелоза или диспергируема целулоза. Разтворите могат да включват подсладители, такива като течна глюкоза, левулоза, ксилитол, малтитол или ликасин. Формулировките могат по желание да бъдат ароматизирани с изкуствени или естествени аромати.

Формулировките включват онези, подходящи за приемане през устата. Формулировките могат обичайно да бъдат под формата на единични дози и могат да бъдат приготвени посредством всеки от методите, добре познати в областта на фармацията. Такива методи включват етапа на довеждане в асоциация на активният ингредиент с носителя, който представлява един или повече допълнителни компоненти. Най-общо, формулировките могат да бъдат получени чрез равномерно и интимно довеждане в асоциация на активния ингредиент с носителите.

Формулировките от настоящото изобретение подходящи за орално приемане, могат да присъстват като разтвор или суспензия във водна течност или неводна течност; или като масловъв-вода течна емулсия или вода-в-масло течна емулсия.

Формулировките от настоящото изобретение могат да бъдат направени като се използват методите и техниките, които са обичайно използвани в приготвянето на препаратите в рамките на фармацевтичната индустрия.

Във формулировките съгласно изобрете нието, изискваното количество от ламивудин ще зависи от голям брой фактори, включително тежестта на състоянието за лечение и възрастта, и състоянието на приемащия, и ще бъде изцяло в преценката на лекуващия лекар. Най-общо обаче, подходяща ефективна доза може да бъде в обхвата от 0.1 до 20 mg/kg телесно тегло на приемащия на ден, изгодно от 0.1 до 5 mg/kg/ден. Желаната доза може за предпочитане да присъства като една, две, три, четири или повече поддози, например съдържащи 0.1-100 mg/ml, изгодно от 5-20 mg/ml.

Формулировките съгласно изобретението могат да бъдат използвани за лечението или профилактиката на човешки ретровирусни инфекции, включително HTV инфекции, и последващите клинични състояния, получени от такива инфекции, например СПИН, ARC, прогресивна обща лимфаденопатия (PGL) и HTV-серопозитивни и СПИН-антитяло-позитивни състояния.

Формулировките съгласно изобретението могат да бъдат използвани за лечението или профилактиката на човешки хепатит В (HTV) инфекции и последващите клинични състояния, резултат от такива инфекции.

Формулировките съгласно изобретението могат да бъдат използвани в медицината в комбинация с други терапевтични средства, подходящи за лечение на HIV инфекции, такива като инхибитори на нуклеозидната обратна транскриптаза, например зидовудин (zidovudine), залцитабин (zalcitabine), диданосин (didanosine), ставудин (stavudine), 5-хлоро-2’,3’-дидеокси-3’-флуороуридин и (21<,58)-5-флуоро-1-[2-(хидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил]цитозин, 1592U89; инхибитори на ненуклеозидна обратна транскриптаза, например невирапин (nevirapine), ΊΊΒΟ и а-АРА; инхибитори на HIV протеазата, например сакуинавир (saquinavir), индинавир (indinavir), ритонавир (ritonavir), 141W94; други анти- HIV средства например разтворим CD₄; имунни модулатори, например интерлевкин II (interleukin П), еритропоетин (erythropoetin), тукаресол (tucaresol); и интерферони, например аинтерферон.

Формулировките съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани в медицинската терапия в комбинация с други терапевтични средства, подходящи при лечението на HTV инфекции, такива като а-интерферон.

Компонентите на такава комбинация могат да бъдат назначавани едновременно, както в отделни, така и в обединени формулировки, или в различни времена, например последователно, така че да се постигне комбиниран ефект. 5

Следните неограничаващи примери са включени да илюстрират настоящото изобретение, но не са предназначени да ограничат неговия логичен обхват.

Пример 1. 10

Бе приготвена течна формулировка, как то следва:

1)Състав

Ингредиент

Количество/ 10001 партида 10.00 kg 200.0 kg 1.50 kg 180 g 800 g

Ламивудин* Сукроза Метилхидроксибензоат Пропилхидроксибензоат Изкуствен ягодов ароматизатор

Изкуствен бананов ароматизатор 600 g Натриев цитрат дихидрат11 g

Безводна лимонена киселина1 g

Пропиленгликол**19.41

NaOH/HCl, регулиране, както е необходимо Пречистена вода ♦Количеството може да бъде коригирано рНб.О до 10001 заради чистотата. 3 0 ♦♦Обемът на пропиленгликола е изчислен, като е използвана действителната плътност от

1.033 g/ml.

2) Метод за получаване

В подходящо оразмерен спомагателен съд 35 бе добавен 19.41 пропиленгликол. Докато се разбърква, към пропиленгликола бяха добавени

1.50 kg метилхидроксибензоат и 180 g пропил хидроксибензоат, и бяха разбъркани до разтваряне. В съд от неръждаема стомана с присъединен към него смесител, бе дозирана пречистена вода. Докато се разбъркваше, бяха прибавени парабените и гликоловия разтвор, 200.0 kg сукроза, 1 g безводна лимонена киселина, 11 g натриев цитрат дихидрат, 800 g изкуствен ягодов ароматизатор, 600 g изкуствен бананов ароматизатор и 10 kg ламивудин, и бяха смесени. Бе прибавено достатъчно количество вода, за да се направят 201.65 kg, и бяха разбъркани. От разтвора бе взета проба, измерено pH и регулирано до pH 6.0. Разтворът бе филтруван през избистрящ филтър в подходящо оразмерен приемащ съд.

Пример 2.

Осъществено бе тестуване на антимикробната консервираща ефективност, като бе използван метод ът, описан в The United States Pharmacopeia 23<51 > (1995), United States Pharmacopeia Convention, Rockville, Md., 1994, p.1681.

Таблица 1. Резултати от тест за антимикробна консервираща ефективност за Ламивудин 10 mg/ml, орален разтвор, несъдържащ етанол (пример 1)

Характеристики

Дрожди и плесен (A. niger, С. albicans): 1 log редукция до 14™ ден, без увеличение до 28*®* ден.

Бактерии: 3 log редукция до 14™ ден, без увеличение до 28*™ ден.

рНб.О

Тестов организъм	Инокулум за mL	Log редукция при всяко време на инкубиране (дни)
7	14	21	28
Stafylococcus aureus	9.6X10⁵	5.50	5.98	5.98	5.98
Escherichia coli	8.ΟΧΙΟ⁵	5.90	5.90	5.90	5.90
Pseudomonas auruginosa	1.7X10⁵	5.23	5.23	5.23	5.23
Candida albicans	9.6X10⁵	3.69	5.98	5.98	5.98
Aspergillus niger	1.4X10⁵	4.55	5.15	5.15	5.15

Пример 3.

Осъществено бе тестуване на антимикробната консервираща ефективност, като бе използван методът, описан в The United States Pharmacopeia 23 <51 > (1995), United States Pharmacopeia Convention, Rockville, Md., 1994, p.1681.

Таблица 2. 14-дневна log редукция за формулировка на ламивудин (10 mg/ml)

Характеристики

Дрожди и плесен (A. niger, С. albicans, Z. rouxii): 1 log редукция до 14™ ден, без повиша5 ване до 28^ми ден.

Бактерии: 3 log редукция до 1™ ден, без повишаване до 28^миден.

рн	m-para	р-рага	C.albicans	A. niger	Z. rouxii	S.aure- us	E.coll	P.cepacia	P. aeru.
5.7	0.960	0.12	2.120	3.850	3.66	5.03	5.34	5.01	5.28
б.З	0.960	0.12	1.980	5.230	5.04	5.15	5.04	5.19	4.98
5.5	1.350	0.16	5.630’*	5.230	5.04	5.15	5.34	5.49	4.98
6.5	1.350	0.16	5.630	5.230	5.04	5.33	5.16	5.49	4.80
5.5	1.440	0.16	5.630	5.230	5.04	5.15	5.34	5.49	5.28
6.5	1.440	0.16	5.630	5.230	5.04	5.63	5.64	5.49	4.98
6.0	1.800	0.20	5.630	5.230	5.04	5.15	5.64	5.19	5.28
6.0’	1.800	0.20	5.630	5.230	5.04	5.63	5.64	5.19	5.28

5.5	1.200	0.15		1.36
5.5	0.960	0.12		0.77

*Плацебо ♦♦Потъмнените цифри представляват 100% редукция

Claims

Патентни претенции

1. Фармацевтичен състав, включващ ламивудин или негово фармацевтично производно и консервираща система, характеризиращ се с това, че съдържа етанол по-малко от 3% и етилендиаминтетраоцетна киселина по-малко от 0.005%, консервиращата система съдържа допълнително парабени и съставът има pH по- голямо от 5.5.
2. Фармацевтичен състав, включващ ламивудин или негово фармацевтично производно, характеризиращ се с това, че съдържа етанол по-малко от 3% и етилендиаминтетраоцетна киселина по-малко от 0.005%, има антимикробна консервираща ефективност и допълнително съдържа парабени, като съставът има pH по- голямо от 5.5.
3. Фармацевтичен състав, включващ ламивудин или негово фармацевтично производно, характеризиращ се с това, че съдържа ета- нол по-малко от 3% и етилендиаминтетраоцетна киселина по-малко от 0.005%, метилпарабен и пропилпарабен, като съставът има pH по- голямо от 5.5.
4. Фармацевтичен състав, съгласно всяка една от претенциите от 1 до 3, характеризиращ се с това, че концентрацията на метилпарабен е от 0.96 mg/ml до 2 mg/ml, а концентрацията на пропилпарабен е от 0.1 mg/ml до 0.2 mg/ml
5. Фармацевтичен състав съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че pH е в границите 5.56-7.4.
6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че pH е 6.0.
7. Фармацевтичен състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че количеството ламивудин е в границите 0.1 до 100 mg/ml.
8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че количеството ламивудин е в границите 5 до 20 mg/ml.
9. Фармацевтичен състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително второ терапевтично средство.
10. Фармацевтичен състав съгласно вся- 5 ка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че е за приемане през устата.
11. Използване на фармацевтичен състав съгласно претенциите от 1 до 10 като лекарствено средство за лечение на вирусни инфекции.
12. Използване на ламивудин или негово фармацевтично приемливо производно за производство на фармацевтичен състав съгласно съгласно всяка от претенциите от 1 до 10 за из ползване в лечението или профилактиката на вирусни инфекции.
13. Използване на ламивудин съгласно претенция 12 за лечение или профилактика на ШV.
14. Използване на ламивудин съгласно претенция 12 за лечение или профилактика на HI V.
15. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно всяка една от претенциите 1 до 10, характеризиращ се с това, че включва свързване на ламивудин или негово фармацевтично приемливо производно с носител.