TW494102B

TW494102B - Improved process for the preparation of 1,2,4-triazol[1,5-a]pyrimidine compounds

Info

Publication number: TW494102B
Application number: TW086111926A
Authority: TW
Inventors: Nicholas John Holman; Stefan Koser
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1996-08-23
Filing date: 1997-08-20
Publication date: 2002-07-11
Also published as: IL128120A0; GB9617727D0; EP0922046A1; CN1228093A; IL128120A; US6225469B1; BR9711213A; AU4205097A; MX9901653A; WO1998007724A1; CN1080265C; NO310873B1; AU739874B2; CA2263368A1; IN183689B; ATE265457T1; EP0922046B1; DE69728887D1; KR20000068324A; NO990822D0

Description

、發明説明（本發明係關於_ i m _ 缺疾f⑴、種製備可用於治療和/或預防急發作、神、頭部外傷和出血之丄像中風、腦外傷式A之化人物，，唑幷[1，5_a]嘧啶的改良方法。

R

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽其中R 1代表氫或可視需要取代的烷基、烷氧基或烷醯基； R2和R3各代表Η或可視需要被取代的烷基、烷氧基、烷醯基、烷硫基、烷亞磺醯基或磺醯基；化4和1各代表Η、烷基或與其連結的碳原子一起代表可視需要被取代的環亞烷基，而Re、R7和Rs各代表Η、_素、羥基、巯基、氰基或可視需要被取代的烷基、烷酿·基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、燒醯氧基、燒硫基、燒亞續酿基、燒續醯基、燒續酿胺基、胺續酿基、胺甲醯基、烷羰基或烷醯胺基；其製備方法及其在WO95/10521 (Knoll AG)所載乏治療和/或預防急發作、神經疾病，例如癲癇和/或神經受損情況下，像中風、腦外傷、頭部外傷和出血之用途。在W095/10521中揭示式A之化合物的製備係藉由式B之醇 -4- 本咸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 494102 A7 B7 五 N發明説明（

OH 4C —R

R。 N N

B XV, 與式C之酚

0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在氧化還原偶合劑存在下偶合，例如在「Mitsunobu」反應中是二乙基偶氮二羧酸鹽與三苯膦。此反應會製造出氧化三苯膦，而利用在矽膠上進行急驟管柱層析法可以由式A之化合物分離出此物。使用三苯膦之氧化還原偶合劑做爲還原劑之「Mitsun〇bu 」反應，是製造式A之對掌化合物的非常好方法，因爲具有向互體選擇性（逆位）所以通常產量佳，而且也因爲醇活化作用和取代反應時常於室溫下的單次變換中發生所以非常容易完成。然而，因爲很難由所需產物中去除所形成的氧化三苯膦，所以在使用上較不方便。在實驗室規模下可以接受急驟管柱層析法來解決問題，但在工業規模上，因爲成本、時間效率和操作容易度，因此無法實施。要解決此問題，使用例如驗性膦，像是二苯基（2 _ p比淀基 )膦或（4_二甲胺基苯基）二苯膦，在氧化還原偶合作用中做爲還原劑。由於可以藉由酸沖洗水溶液去除生成的氧化騰本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 494102 A7 B7 真、發明説明（ ’因而促進產物分離。不過，因爲酸沖洗液會幻起對掌中心的外消旋作用，所以這些鹼性膦可能不適合式A之對掌化合物，而且有些式A之化合物適合強酸，以致於藉由酸性沖洗液也無法達到分離氧化膦的作用。此外，這些驗性鱗的用途尚無法達到市售的製造規模。另外，事實上使用三苯膦之外的還原劑可以減少產量。與聚合物連結的膦也可以用來防止氧化三苯膦形成。然而，這些膦非常昂貴，而且反應明顯較慢，所以會影響時間和成本效率。目前令人驚訝的是已發現一種不貴、快速、所需條件較少而且酸鹼値爲中性，並且非常容易在實驗室規模和製造規模下完成的方法，可以由預期的式A之化合物中減少氧化三苯膦的量。此新方法使得三苯膦可以應用於氧化還原偶合作用（因而造成良好的立體特異性和產量），並能有效去除不必要的氧化三苯膦。因爲本方法對於減少其它氧化膦的量很有效，若有需要時，也可以應用在其它三取代的膦之氧化還原偶合作用中。週期表上第V群的其它元素，例如绅和銻也能形成做爲還原劑之三取代的化合物（珅和勝）。本發明之方法也可以用來減少此等化合物之氧化物的量。經濟部中央標準局員工消費合作社印製關衿本文獻其它部份需要了解的是，「三取代的膦、石申和/或脎」一詞指的是其中取代基是有機部份的三取代的膦、砷和/或脒。本發明包含一種製備式I之化合物的方法 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'χΐ97公釐 494102 A7 B7 五、發明説明（4 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製包括醫藥上可接受的鹽、溶劑化物、消旋物、對映體、非映對異構體和其混合物，其中： Ri代表Η或一種以下的基（可視需要被一或多個鹵素、氰基、羥基或胺基取代烷基、C1-6烷氧基4(^.6烷醯基； R2和R3各代表Η或一種以下的基（可視需要被一或多個鹵素、氰基、羥基或胺基取代烷基、cle6烷氧基、Cm烷醯基、Cle6烷硫基、Cu烷亞磺醯基或烷磺醯基；尺4和R5各代表Η、C i-6燒基或R4和R5與其連結的碳原子結合在一起代表C 3 · 6環亞烷基（每個烷或環亞烷基可視需要被一或多個鹵素、氰基、羥基、胺基或C1-6烷基取代）；和 R6、R7和R8各代表Η、卣素、羥基、毓基、硝基、氰基或一種以下的基（可視需要被一或多個画素、氰基、經基或胺基取代；而任何氮原子可視需要被一或多個Cl.d^基取代 ):Ci_6燒基、Ci-6燒酿基、Ci.6说氧基、C2.6燒氧談基、複基、Ci.6燒酿氧基、Cn燒硫基、Cn燒亞績醯基、c1-6 續醯基、Ci-6纟完亞績醯胺基、胺續醯基、胺甲酿基、C2-6 烷胺甲醯基或C!-6烷醯胺基；該方法包括含有其中Rl、R2 、r3、r4和r5定義如上之式II之醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本焱張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494102 A7 B7 五、發明説明（

OH

R2 與其中r6、r7和Rs定義如上之式ill之酚

Rc

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •r7

III 在情性稀釋液及至少一種含有選自其中還原劑被氧化的三取代的膦，胂或脎之氧化劑和還原劑的氧化還原偶合劑存在下反應；其中 a) 添加金屬鹽，與本方法中產生之還原劑（群）形成複合物，和 b) 自所需產物中分離出生成之複合物或複合物群。在該方法中氧化劑會被還原，而且可以在步驟^和^之前或之後由所需產物中完成丢除已被還原之氧化劑。最好是在步驟a)和b)之後完成由所需產物中去除已被還原之氧化劑。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本文提及鏈長爲3或多個原子的任何基，其中該鏈可以是直鏈或枝鏈。例如，烷基可以包含包括正-丙基和異丙基的丙基’包括正-丁基、第二-丁基、異丁基和第四-丁基的丁基。本文中的碳原子總數係代表某些取代基，例如C i. 6貌基代表具有1至6個碳原子的烷基。本文中使用的「卣素」一詞指的是氟基、氣基、溴基和換基。本文中使用的「自經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494102 五、發明説明化物」一巧才曰的疋氟、氣、溪或破。本文中使用的「可視需要被取代的」，除非立刻接在一或多個取代基或基群後面’、否則指的是可視需要被-或多個自素、氰基'經基、胺基或Cufe基取代。當苯環而非H取代R6、~和^時，取代基可以取代與環中之碳原子連結的任何Η，並且可以位於裱的任何位置，如3個以上的2,3,4,5，或6的位置上。某些式I之化合物會與有機或無機酸形成鹽和/或驗。如上所述，本文中式I之化合物的參考文獻中包括醫藥上可接受之所有式I化合物的鹽。「惰性稀釋液」一詞指的是該些熟於此藝者時常使用， f反應條件沒有反應之稀釋液。惰性稀釋液最好是選自四虱吱喃、二乙酸、m燒、甲苯、乙腈、二氣甲燒、二甲基甲醯胺、二異丙醚、第三_丁基甲醚和乙酸劑或其混合物。藉由以下其中一種方法可以達到由所需產物「本發明之步驟b)」中分離出所生成的複合物或複合物群。若複合物由溶液中沉澱出來，可以藉由過濾、傾析或離心完成；。最好利用過濾、完成分離作用。然後可以由遽液例如以装發或結晶作用獲得所需產物。此外，若該複合物可溶於惰性稀釋液中，並因此不會在溶液中形成沉澱，則可以藉^ 蒸發和利甩複合物與所需產⑯具有之不同溶解度，由^ 置換去除惰性稀釋液。適宜的溶劑係選自水、甲醇、' 和/或丙_2_醇和/或本文前面所列之惰性稀釋液，或任♦醇等之混合物。當所需羞物比複合物容易溶解，例; 9- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----^-----^—訂------I-—l·----- n m u . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製、發明説明（是甲苯時，可以依照上述方法 J1猶俨 > 心立，刀離出不可溶的複合物，而且獲传所需產物。另外，冬葙人例4 AA卞丨θ 田複合物比所需產物容易溶解，例如§ ✓谷劑是丙-2 醇時，X、、六、匕a _ 不，合的所品產物可以接著藉由過應、傾析或離心分離出來。 ^ 在步驟a)和b)後可以可視雲要占士 „ ^ 』祝而要疋成所需產物之進一步純化作用。進一步的纯化你）¥1 4 k / m、4化作用包括，例如以適宜溶劑如c 每或其混合物，最好是科，而丙_2，収好，進行研磨 7用和/或由此種適宜溶劑中產生結晶。進一步的純化作用最好包括以丙-2-醇研磨或自丙_2_醇中形成結晶。、該些熟於此藝者了解若有需要時，可以反覆地完成本方法之步驟a)和b)。最好直到三取代的膦、胂和/或脎已被減少到足以使所需產物能藉由上述進一步純化作用分離出來而且事實上典二取代的膦、胂和/或勝後，才完成本方法之步驟a)和b)。最好三取代的膦、胂和/或脎減少至產物混合物的15%或以下。三取代的膦、胂和/或脎的量減少到事實上0 %更好（其中藉由G c或η P L C分析法測不到氧化三苯膦）〇在包括式11和111之化合物完成反應，惰性稀釋液產生變化’而且去除被還原的氧化劑後，可以在包括式丨〖和n J之化合物反應期間或之後添加步驟a)的金屬鹽。金屬鹽最好在包括式11和111之化合物反應後添加。在步驟a)中Γ添加金屬鹽」一詞係欲包括在添加金屬鹽和/或在現場加入適合形成金屬鹽之反應原，例如金屬和酸，或金屬氧化物和酸。本發明因此包括上述之添加物。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 494102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 金屬鹽的添加量最好是還原劑的0 · 2 5至5莫耳當量，而還原劑的1 .5至3莫耳當量更好。式II和ΙΠ之化合物和氧化劑及還原劑最好以約等莫耳量存在。包括式Π和111之化合物的反應最好是在-2 0至1 〇〇 °c的溫度範圍内完成，在-10至40°C的範圍内更佳。當步驟a)在包括式II和III之化合物反應後完成時，最好混合物的溫度回到0至1 2 0 °C的範園内，而2 〇至1 2 〇 °c較佳，在回流下於惰性稀釋液的沸點溫度下加熱該混合物丨6小時較佳，6小時更佳’而1至4小時最佳。其後添加金屬鹽，然後將該混合物冷卻至-1 0 °C到室溫的範圍内。金屬鹽可以是卣化物（例如氟、氣、溴或碘）、硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、重碳酸鹽、碳酸鹽、醋酸鹽、棒樣酸鹽或一種驗的苯甲酸鹽、驗土、第lib群、過渡或鑭系金屬，或其溶劑化物，例如水合物或有機溶劑化物。金屬最好選自鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇、鳃、釤（111)、鋅、鐵、鐵（III)、巍（II)、姑（II)、鍊、銅（I)和銅（η)。最好金屬鹽是鎂、銅（I)、錳（II)、鐵（III)、釤（111)或鋅的_化物鹽。該鹽是氣鹽或碘鹽較佳，氯鹽最佳。最好金屬鹽是氣化鎂、氯化銅（I)或氣化鋅。金屬鹽成本、毒性、路易斯酸度和氧化能力低是有必要的。氣化鐵尤佳。鹽可以呈粉末、藥丸或溶液或是溶於惰性稀釋液之漿狀型態添加至混合物内。氣化鎂最好以粉末型態添加。氧化還原偶合劑可以是該些熟於此藝者認爲適宜此型反應之任何氧化還原偶合劑。還原劑最好是膦。例如還原劑 •11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） aaiw· HMm >·ϋ— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 494102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 可以選自參（C1·4烷基）膦、三苯膦、參（3-氯苯）膦，參（4-氯苯）膦、參（3_甲苯）膦、參（Ο甲苯）膦、參（3·甲氧基苯）膦、參（4-甲氧基苯）膦、苯氧基二苯膦和二苯氧基苯膦。氧化劑最好選自二（Cm烷基）偶氮二羧酸酯、二（Ci5烷基）偶氮二羧基醯胺（N -各自被代表Η或直鏈或分支鏈0-8烷基或環C：3·8；^基之心和化2或和R2 一起代表伸燒基鏈取代）、聚合物（例如聚苯乙烯）載體上的甲苯偶氮二羧酸鹽（如JAcs ’ 111，3973-3976 頁，1989年所載）、4-甲基-1，2,4-三唑烷-3,5- 一酮、過氧化二苯甲醯、二甲基酮丙二酸酯和3_甲基苯幷嘧唑-2-sel〇ne。最好氧化還原偶合劑是三苯膦與二異丙基偶氮鹽或一乙基偶氮二複酸鹽。因此，本發明提供一種製備7 - [ 1 - (4.-氣苯氧基）乙基]_ 1，2，4 ·二唑幷[1，5 - a ]嘧啶，包括消旋物、對映體及其混合物之方法，該方法含有包括式nSh(1，2，仁三唑幷[U·· a ]嘧哫-7 -基）乙醇，包括消旋物、對映體及其混合物，和式111是4 ·氣紛之化合物，在惰性稀釋液以及至少一種含有氧化劑爲二異丙基偶氮二羧酸鹽或二乙基偶氮二羧酸鹽及還原劑爲三苯膦，且其中還原劑被氧化之氧化還原偶合劑存在下反應：其中 " a) 在過濾式II和in之化合物反應後添加鎂、銅（1)、鐵 (III)、釤（III)或鋅之卣化物鹽，在方法中與被氧化的一或多種還原劑形成一或多種複合物，和 b) 藉由過濾作用由所需產物中分離出所生成之一或多種複合物，而且利用與丙醇的研磨作用和/或丙醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、發明説明（ίο ) 晶冗成進一步純化預期之產物。佳 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本買) 如之化合物最好u_(1，2,4_三吐幷[15_a]㈣小基乙醇而（S)-l-(l，2,4 -二唉幷m小密唆_7_基）乙醇更式III之化合物最好是4_氣酚式1之化合物最好是7-Π-(4•氣苯氧基）乙基卜^扣三唑并[l，5-a]嘧啶，而（R)小卜…氣笨氧基）乙基卜 1，2,4 -三峻幷[l，5-a]喊淀更佳。訂本万法中三取代的冑、胂和/或脎的量減少i少2〇%最適且。最好三取代的膦、胂和/或脎的量減少至少。三取代的膦、胂和/或脎的量減少至少50%更好。三取代的膦、胂和/或肺的量減少至少7G%尤佳。三取代的膦、胂和/或肺的量減少至少85%最佳。所減少量的百分比率是以氣液詹色譜法定出規格’比較在完成本發明方法前後之產物混合物中出現之氧化物的〇/〇來計算。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明之説明不偈限於以下實施例。實施例僅供説明，不見仔是在取適罝的條件下完成。每個實施例的最終產物特徵爲使用一或多種以下技術：元素分析、紅外線光譜法、核磁共振光譜法（nmr);氣液色譜法（Ge);和高性能液相色譜法（HPLC)。溫度以攝氏度數來表示。在Ge分析法中，氧化之苯膦和含有氧化三苯膦之複合物的保留時間相同，所以複合後的氧化三苯膦的百分比率數據指的是總計的氧化三苯膦（游離和複合的）。實施例1 •13- 494102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 在0-5 °C於氮氣下將溶有二異丙基偶氮二羧酸鹽（272克，1 · 1當量）之乾四氫呋喃溶液（4 〇毫升）費時4 5分鐘加入經攪拌溶有1-(1，2,4 -三唑幷[l，5-a]嘧啶-7-基）乙醇（20克）、4-氣酚（17.2克，1.1當量）、三苯膦（35.2克，1.1當量）和四氫呋喃（240毫升）混合物中，然後在室溫下攪拌整夜。加入水（4毫升，1.85當量），而且在回流下加熱混合物3〇分鐘。加入氣化鎂（28克，2·5當量）並在回流下加熱經攪拌之混合物2 · 5小時，冷卻至〇 °C且過濾，以四氫咬喃（2 X 5 0毫升）沖洗過濾墊。在眞空下去除溶劑，並以乙酸乙酯（3 〇毫升）研磨殘餘的油，然後以第三-丁基甲醚（1 〇〇毫升）稀釋。過濾該混合物，並以3 : 1乙酸乙酯和第主·丁基甲醚之混合物（2x50毫升）沖洗過濾墊。以水（2x1 00毫升）、氫氧化鈉 (〇·5莫耳，2x50毫升）、鹽水（50毫升）沖洗濾液、而且乾燥（MgS04)。在眞空下去除溶劑生成殘餘物。以丙_2·醇 (40毫升）研磨此殘餘物後，在<50 °C下靜置整夜，然後過濾生成固體物（27克）。將丙-2-醇（50毫升）加入該固體物，而且使混合物在〇°C 下靜置整夜。過滤該混合物，並以冷的（〇°C)丙-2-醇（2x10 毫升）沖洗固體物，生成7-[1-(4-氣苯氧基）乙基]·1，2,4二三唑幷[l，5-a]嘧啶（26克），然後分析其氧化三苯膦成份。藉由Gc法分析標準化之氧化三苯膦成份〇/〇。結晶後：0 % 實施例2 重覆實施例1，但使用（S)-l-(l，2,4-三嗤幷[i，5-a]p密淀 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 494102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) -7-基）乙醇（4·2克）做爲起始物質。乙酸乙酯/第三-丁基甲醚研磨後，分離出粗製產物（10.9克），在<5 °C下以丙-2-醇 (1 0毫升）研磨2小時；藉由過濾作用由丙-2 -醇（總體積8毫升）中結晶分離出固體物（4 · 8克），以丙-2 -醇（2 X 1毫升）沖洗該結晶，生成結晶（4 · 5克）和殘餘物（0 · 4克），並分析其氧化三苯膦成份。由丙-2-醇（25毫升）中將結晶和殘餘物再結合並結晶，生成殘餘物（2.6克）和（R)·7·[l-(4·氣苯氧基)乙基l·l，2,4-三唑幷[l，5-a]嘧啶（2·4克），35%，光學旋轉[α]D=l43°C (c=1.05，甲醇），然後分析其氧化三苯膦成份。藉由Gc法分析標準化之氧化三苯膦成份％第一次結晶作用後：〇 % · 再結晶作用後:0% 實施例3 在0-5 °C於氮氣下，將溶有二異丙基偶氮二羧酸鹽（6·17 克）之乾的四氫呋喃溶液（1 〇毫升）逐滴加入經攪拌溶有1 · (1，2,4 -三唆幷[l，5-a]喊淀-7-基）乙醇（5克，30毫莫耳）、 4 -氣酚（3.92克）、三苯膦（8克）和乙酸乙酯（70毫升）之混合物内，並在室溫下攪拌整夜。加入氣化鎂（5.8克，2當量），而且在回流下加熱經攪拌之混合物2小時。再加入第三-丁基甲醚（5 0毫升），並將混合物冷卻至〇 °C，過濾而且以 6 : 4的乙酸乙酯和第三-丁基甲醚（丨〇〇毫升）之混合物沖洗過濾墊。用水（2x100亳升）、氫氧化鈉溶液（1M，4x25毫升）和鹽水（30毫升）沖洗濾液，乾燥SO4.)並蒸發溶劑後生 -15- 本紙張尺度適用中國國参標率（CNS )八4規格（21〇 X 297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 494102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13 ) 成固體物（13.6克），分析其氧化三苯膦成份。由丙-2 -醇（3 5耄升）中利用晶種使固體物再結晶生成7 _ [1-(4-氣苯氧基）乙基Μ，2,4_三唑幷[丨5_a]嘧啶（3 4克），43%，並分析其氧化三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份％複合作用後：5.7 % 結晶作用後：0.4 9 % 實施例4 在0-5 C於氮氣下，將溶有二異丙基‘偶氮二羧酸鹽（丨.丨克，1 · 1當量）之甲苯溶液（2〇毫升），逐滴加至經攪拌溶有卜 (1，2,4_三唑幷[l，5-a]嘧啶_7-基）乙醇（81克，由四氫呋喃中再結晶’ 49¾莫耳）、4-氣酚（6.35克，1當量）、三苯膦（12.95克，1當量）和甲苯（2〇〇亳升）之混合物内，然後在室溫下揽拌該混合物整夜。加入氣化鎂（9 · 5克，2當量.），而且在回流下加熱經攪拌之混合物丨.5小時，冷卻至乃。c 並過滤’利用額外的甲苯（2 X 5 〇毫升）沖洗過濾墊。以水 (2x2 00毫升）、氫氧化鈉（1M，2x50亳‘升），接著再用水 (2x50毫升）沖洗結合後的濾液，然後蒸發溶劑。將丙_2·醇 (50毫升）加至殘餘物中，並蒸發溶劑；重覆此步驟。殘餘物落解於丙-2-醇（50毫升）中，植入產物之結晶，並於〇·5 C下靜置7 2小時。藉由過濾收集產物，以冷的丙-2 _醇 (2x2 0毫升）沖洗，並於眞空下乾燥生成厂[丨、仁氣苯氧基）乙基]·1，2,4·三唑幷[l，5-a]嘧啶（7.1克，53%)，並分析其氧化三苯騰成份。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（14 ) 藉由Gc法分析標準化之氧化三苯膦成份％結晶作用後：0.4 % 實施例5 在0-5°(^於氮氣下，將溶有二異丙基偶氮二羧酸鹽㈠7克 1 · 0 5田量）之四氫呋喃落液（丨〇毫升），逐滴加至經攪拌溶有1_(1，2,4_二唑幷ma]嘧啶_7_基）乙醇㈠·45克）、三經濟部中央標準局員工消費合作社印製苯膦(:· 52克)和5、氣·2，-羥基乙醯苯胺(3· 9克)之四氫呋喃 (100¾升）混合物内，然後在室溫下攪拌該混合物整夜。加入水（0.3毫升），並在回流下加熱經攪拌之混合物15分鐘。加入鎂（5克；2.5當量），而且在回流下，以2小時時間加熱經攪拌之混合物。然後冷卻至並過濾，以四氫呋喃（25毫升）沖洗過濾墊。蒸發溶劑後，在水（1〇〇毫升）和乙酸乙酯 (2 00 ¾升）中溶解殘餘物。以水（1〇〇毫升）、氫氧化鈉 ’ 2x50毫升）和鹽水（5〇毫升）沖洗有機層，接著乾燥 (MgSCU)並蒸發溶劑。將殘餘物溶解於溫的丙_2-醇（45毫升）中’並使其在5 C下結晶整夜：以丙-2-醇（2xl〇亳升）沖洗所形成的結晶，並在眞空下乾燥生成5^氣 (1,2,4 -一峻并[i，5-a]P密淀-7-基）乙氧基]乙醯苯胺（466 克）’經分析其氧化三苯膦成份爲67〇/〇。藉由nmr法分析氧化三苯膦成份％結晶作用後:〇 % 實施例6 在0-5 °C於氮氣下，將溶有二異丙基偶氮二羧酸鹽（128 克，1.1當量)之甲苯溶液（42毫升），逐滴加至經攪拌溶有 • 17- 本紙張尺度適用中關家標準（c以祕 G χ 297公釐） 494102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) ~^ " 1-(1，2,4_二口坐并[l，5-a] 口密淀-7-基）乙醇（8.9克）、三苯騰 (14.33克）和4 -軋-2-硝基苯紛（9.5克，1當量）之甲苯（140 愛升）混合物内’並攪;摔該混合物1小時，待其回溫至室溫後，靜置整狄。蒸發溶劑後，將殘餘物溶解於四氫峡喃 (200毫升）内。加入氣化鎂（11克；2當量），而且在回流下加熱經揽拌之混合物1 · 5小時，冷卻至室溫並過濾。蒸發濾液溶劑，並利用乙酸乙酯（4 0 0毫升）和水（2 〇〇毫升）分開殘餘物。先用水（200毫升），接著以氫氧化鈉（1Μ，ι〇〇毫升）、鹽水（100毫升）沖洗有機層，乾燥（MgS04)並蒸發溶劑。以煮沸的丙-2-醇（200毫升）研磨殘餘物，冷卻而且過濾生成7-[1·(4 -氣-2 -硝基苯氧基）乙基]-i，2,4_三峻幷[1，5_ a]喊淀（10克），分析其氧化三苯膦成份爲57%，熔點爲 15 8〇C 〇藉由n m r法分析氧化三苯膦成份％丙-2-醇研磨後：0% 實施例7 由溶有（R)-7-[l_(4_氣苯氧基）乙基]-ΐ，2,4·三吐幷 [l，5-a]嘧啶（1克）和氧化三苯膦（1克）混合物之乙醇（25亳升）中蒸發溶劑，然後取出樣本再蒸發，利用nmr、Gc、 HPLC分析其殘餘物。將混合物再溶解於乙醇（25毫升）中，並添加氣化鎂（0 · 7克，2當量）。攪拌混合物1小時後，蒸發溶劑生成油·，再次溶解於乙醇（2 5毫升），並蒸發溶劑；將乙酸乙酯（20毫升）加至殘餘物中，然後蒸發溶劑生成固體物。接著利用2:1的乙酸乙酯和石油醚混合物（沸點40 — 601 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ϋ格（210X297公| ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁y 訂 494102 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（Μ )(2x1 5毫升）萃取該固體物，而且過濾該混合物。蒸發遽液溶劑後生成固態之（R)-7-[l_(4·氣苯氧基）乙基卜丨，2,4_三。坐幷[1，5 - a ]嘧啶（〇 · 5 5克）。然後以乙酸乙酯（2 X 1 〇毫升）沖洗過濾墊，蒸發溶劑生成其它產物（〇 · 1 1克）。分析其氧化三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份％複合作用前：6 1.2 % 複合作用後：2.1 °/〇實施例8-製造規模 · 利用 4_ 氯紛（2.89 克）、（S)-l-(l，2,4 -三峻幷[l，5-a] 口密淀-7 -基）乙醇（3.69公斤）、三苯膦（5· 9公斤）和四氫吱喃 (69升）充填入反應器内。將懸浮液冷卻至5_1〇°C，而且費時2小時添加二異丙基偶氮二羧酸鹽（4.79公斤）。完成添加二異丙基偶氮二幾酸鹽後，在回溫至室溫的同時攪拌該溶液。加入氯化鍰（無水；4 · 3公斤；2當量）。在回流下加熱反應混合物1小時，冷卻至1 0 °C，藉由過濾作用收集生成的懸浮液，以四氫呋喃（1 0升）沖洗過濾墊。將母液再次充填入反應器内，藉由惰性稀釋液（1 0 0升）的蒸餾作用以甲苯置換四氫咳喃，而且以相同速度添加甲苯（1 〇〇升）。當惰性稀釋液交換完成後，將溶液冷卻至室溫並以萃取以兩次。分離出有機層、過濾然後填至反應瓶内。蒸餾掉甲苯（64升），加入丙·2-醇（128升），接著再蒸餾掉溶劑混合物（123升）。溶劑交換後，緩慢將反應混合物冷卻至室溫以結晶生成產物。滤出產物，並以丙-2 -醇（1 0升）沖洗。於4 〇 °C眞空下 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 494102 A7

乾燥後分離出（R)-7-[i-(4-氣苯氧基）乙基]β1，2,4-三唑幷經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [l，5-a]’ 呢（2·29 公斤；）。HPLC 分析：99.92% ;對掌 HPLC:ee=100%。藉由HPlc分析無法測得氧化三苯膦。實施例9 在0-5 C於氮氣下，將溶有二異丙基偶氮二羧酸鹽（618 克’ 1 · 1之當量）之乾四氫呋喃溶液（丨丨毫升），費時1小時以上逐滴加至經攪拌溶有丨气丨，？〆·三唑并嘧啶·7•基 )乙醇（5.008克）、4 -氣酚（3.929克，1.1當量）、三苯膦 (8.021克，1當量）和乾的四氫呋喃（61毫升）混合物内，然後在室溫下攪拌整夜。蒸發混合物樣本，藉由Gc法分析殘餘物之氧化三苯膦成份。取混合物樣本（2 7毫升）。在室溫下添加氯化鎂（丨.9克，2 當量）並攪拌整夜。費時1小時將混合物冷卻至〇〇c後過濾，並且以四氫呋喃（1 〇毫升）沖洗過濾墊。在眞空下由濾液中去除溶劑。殘餘物溶解於甲苯（2 〇毫升）中，而且過濾生成之溶液。以水（2 0亳升）沖洗濾液，並分離出有機層。在眞空下去除有機溶劑生成殘餘物（4·23克）、分析其氧化三苯膦成份。將冰冷的丙-2_醇（5亳升）加至殘餘物内，而所生成的混合物在0 °C下靜置整夜。然後過濾混合物，以冰冷的丙-2 _ 醇（2毫升）沖洗過濾墊，生成7-[1_(4-氣苯氧基）乙基]_ 1，2,4-三唑并[l，5-a]嘧啶（〇·81克；29%)，並分析其氧化三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份％ -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210^297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

494102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（18 ) 複合作用前：5 0.5 % 複合作用後：1 7.1 % 丙-2-醇研磨作用後：〇% 實施例1 0 由實施例9中所述的反應中取出混合物樣本（2 7毫升），而且添加氣化鎂（1 · 9克，2當量）。在回流下加熱混合物3 0分鐘，然後費時1小時將其冷卻至〇 °C並過濾，以四氫呋喃（1 〇毫升）沖洗過濾墊。在眞空下由濾液中去除溶劑。以甲苯 (2 0毫升）萃取殘餘物，而且過濾生成的混合物。以水（2 〇毫升）沖洗濾液並分離出有機層。在眞空下去除有機溶劑生成殘餘物（3 ·2 5克），分析其氧化三苯膦成份。將冰冷的丙-2 -醇（5毫升）加至殘餘物内，而所生成的混合物在0 °C下靜置整夜。然後過濾混合物，以冰冷的丙-2 _ 醇（2毫升）沖洗過濾墊，生成7-[1-(4 -氣苯氧基）乙基]_ 1，2,4 -三唑幷[l，5-a]嘧啶（1.12克；39%)，並分析其氧化三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份％複合作用前：5 0.5 〇/〇複合作用後：7.0% 丙-2 ·醇研磨作用後：〇〇/〇實施例1 1 由實施例9中所述的反應中取出混合物樣本（2 7毫升），而且添加氣化鎂（0.475克，0.5當量）。在回流下加熱混合物 2 · 5小時。然後費時1小時將其冷卻至〇 °C並過濾，以四氫呋 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 494102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製、發明説明（l9 喃（1 0毫升）沖洗過濾墊。在眞空下由濾液中去除溶劑。殘餘物溶解於曱苯（20毫升）中，而且過濾所生成的溶液。以水（2 0毫升）沖洗濾液，並分離出有機層。在眞空下去除有機溶劑生成殘餘物（4 · 7 7克），分析其氧化三苯膦成份。將冰冷的丙-2 -醇（5毫升）加至殘餘物内，而所生成的混合物在0 °C下靜置整夜。然後過濾混合物，以冰冷的丙_ 2 _ 醇（2毫升）沖洗過濾墊，生成氣苯氧基）乙基卜 1，2,4-三唑幷[l，5-a]嘧啶（0.91克；32%)，並分析其氧化二表鱗成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份〇/0 複合作用前：5 0.5 % 複合作用後：2 8 . 1 % 丙-2 -醇研磨作用後：〇 % 實施例1 2 在〇-5°C於氮氣下，將溶有二異丙基偶氮二羧酸鹽（1.23 克）之二氣甲烷溶液（2毫升），費時1小時以上逐滴加至經攪拌溶有1(1，2,4 -三唑并[l，5-a]嘧啶-7·基）乙醇（1·〇ΐ克）、 4 -氣酚（0.78克）、三苯膦（1.61克）和二氣甲烷（12毫升）之混合物内，然後在室溫下攪拌整夜。加入氣化鎂（丨丨4克， 2當量），在回流下加熱混合物2小時，費時3 0分鐘後冷卻至〇 °€過濾，以二氣甲烷沖洗過濾墊。在眞空下去除溶劑，而且將殘餘液溶解於甲苯（20毫升）中。過濾混合物，加入水 (20毫升）’然後分離其有機層。在眞空下去除溶劑，生成固體物（2.40克），並分析其氧化之三苯膦成份。 ♦ .22· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X：297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494102 A7 ___B7 五、發明説明（20 ) 將丙-2-醇（5毫升）加至固體物内，並使混合物在0-5 °C下 •靜置3天。然後過濾該混合物，以冷的（0 °C )丙-2 -醇沖洗固體物，生成7-[1-(4-氣苯氧基）乙基]-1，2,4-三唑幷[1，5-a ]嘧啶（0.3 6 1克；2 2 % )，並分析其氧化三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份％複合作用前：5 0.5 % 複合作用後：2 2.7 % 丙-2 -醇研磨作用後：0 · 1 % 實施例1 3 在5-10 °C於氮氣下，將溶有二異丙基偶氮二羧酸鹽（6.17 克）之乾四氫呋喃溶液（7毫升），緩慢逐滴加至經攪捽溶有 1-(1，2,4 -三唑幷[l，5-a]嘧啶-7 -基）乙醇（5克）、4 -氣酚 (3.92克）和三苯膦（8.02克）之乾的四氫呋喃（60毫升）混合物内。在5-10°C於氮氣下攪拌該混合物1小時。在眞空下去除溶劑，生成殘餘物（23.4克），分析其氧化之三苯膦成份。取出殘餘物樣本（2.01克），加入氯化鋅（0.38克，1.1當量）和乙醇（30毫升）。在回流下加熱混合物30分鐘，然後冷卻至室溫，過滤，並以乙醇（1 0毫升）沖洗過滤塾。在眞空下去除溶劑。將甲苯（20毫升）加至殘餘物内，而且過濾混合物。加入水（20毫升），並分離其有機層。在眞空下去除溶劑，生成殘餘物（1.53克），並分析其氧化之三苯膦成份。將丙-2-醇（5毫升）加至殘餘物内，並使混合物在〇-5 °C下靜置3天。過濾該混合物，而且以冷的（〇 °c )丙-2 -醇沖洗收集之固體物，生成7-[1-(4-氣苯氧基）乙基卜ι，2,4-三唑幷 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 494102 A7 B7 五、發明説明（21 ) [l，5-a]嘧啶（0.132克；25%)，並分析其氧化三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份％複合作用前：4 9.4 % 複合作用後：1 4.6 % 丙-2-醇研磨作用後：0% 實施例1 4 將取自實施例1 3中所述之Mitsunobu反應殘餘物的樣本 (2.00克），加入氣化鎂（II)四水合物（0.55克，1.1當量）和四氫吱喃（3 0毫升）。在回流下加熱混合物2小時，冷卻至室溫下，過濾並以四氫呋喃（1 0毫升）沖洗過濾墊。在眞空下由濾液中去除溶劑。加入甲苯（2 0毫升），而且過濾該混合物，將水（20毫升）加至遽液内。分離其有機層。在眞空下去除溶劑，生成殘餘物（0.80克），並以Gc法分析其氧化之三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份％複合作用前：4 9.4 % 複合作用後：2 8.4 % 實施例1 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將取r自實施例1 3中所述之Mitsunobu反應殘餘物的樣本 (2.00克），加入氣化鎂單（乙酸乙酯）（〇·95克，2當量）和乙酸乙酯（20毫升）。在回流下加熱混合物2小時，然後冷卻至室溫下，過濾並以乙酸乙酯（1 〇毫升）沖洗過濾墊。加入水 (20毫升）並分離出有機層。在眞空下去除溶劑，生成殘餘物（2 · 5 4克），並以G c法分析其氧化之三苯膦成份。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ297公釐） " 外4102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 將丙-2 -醇（5毫升）加至固體物内，並使該混合物在〇 _ 5 °C 下靜置3天。過濾、混合物，而且以冷的（〇 °c )丙-2 -醇（2毫升 )沖洗固體物，生成7-[1-(4-氣苯氧基）乙基卜i，2,4-三唑幷 U，5-a]嘧啶（0.234克；3%)，並分析其氧化三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份〇/〇複合作用前：4 9.4 % 複合作用後：1 4.9 % 丙-2 -醇研磨作用後：〇 . 6 % 實施例1 6 將取自實施例1 3中所述之Mitsunobu反應殘餘物的樣本 (2·〇〇克），加入丙-2-醇（5毫升）。使混合物在〇_5Ό下靜置 1 · 5小時。過濾混合物，而且以冷的（〇 °C )丙_ 2 -醇（2毫升）沖洗固體物，生成固體物，以Gc法分析其氧化之三苯膦成份。加入氣化鍰（〇·55克，2.2當量）和四氫吱喃（3〇毫升），而且在回流下加熱混合物2小時。費時1小時以上將混合物冷卻至0 Ό，過濾而且以四氫呋喃（1 〇毫升）沖洗過濾墊。在眞空下去除溶劑。加入甲苯（2 0毫升），且而過濾該混合物。將水（20毫升）加至滤液内，並分離出有機層。在眞空下去除溶劑，生成固體物（0.56克），並以Gc法分析其氧化之三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份％研磨作用前：4 9.4 % 丙-2 ·醇研磨作用後：6 5 · 0 % 複合作用後：7.7 % -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 1 ~ 1_1«- —Bui HI —Vi·— nk—· Βϋ.ιι —ϋ ϋϋ 1 1_1_1 ·ϋι— mi mi mi―一"J (請先閲讀背面之注意事項再填穹本頁} 494102 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（23 复座例1 7 將取自貫施例1 3中所述之Mitsunobu反應殘餘物的樣本 (2.00克）’以及四氫呋喃（3〇毫升）和溶有氣化鎂（〇55克， 2當量）之甲醇（1 〇毫升）溶液加至混合物中。在室溫下授拌混合物2.5小時。於眞空下去除溶劑，加入甲苯（7 0毫升），而且過濾混合物，在眞空下去除溶劑，生成固體物（丨·丨1克 )’以Gc法分析其氧化三苯膦成份。將丙-2-醇（5亳升）加至固體物中，並使混合物在〇乃。c 丁靜置3天。過濾混合物，而且以冷的（〇u丙·2-醇（2毫升）沖洗固體物，生成7-[1-(4•氣苯氧基）乙基卜^，扣三唑幷 [1，5 - a ]嘧啶（0 · 〇 3 6克；5 % )，並分析其氧化三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份％複合作用前：4 9.4 % 複合作用後：2 5 . 1 % · 丙-2-醇研磨作用後：〇·2% 實施例1 8 將取自實施例1 3中所述之Mitsunobu反應殘餘物的樣本 (2.00克），加入氣化碘（〇· 89克，1.1當量）和乙醇（3〇亳升）。在回流下加熱混合物2小時，然後費時1小時使其冷卻至〇 C。過滤混合物，並以乙醇（1 〇毫升）沖洗過滤塾。在眞空下去除溶劑，將甲苯（2 0毫升）在至殘餘物内，並過滤混合物。加入水（2 0毫升），分離出有機層。在眞空下去除溶劑，生成固體物（1.37克），以Gc法分析其氧化三苯膦成份。將丙_ 2 -醇（5毫升）加至固體物内，並使混合物在〇 _ 5 °c下 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -口 494102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 靜置3天。過濾混合物，而且以冷的（〇 °C )丙-2 -醇（2毫升）沖洗固體物，生成7-[卜（4-氣苯氧基）乙基]-：ι，2,4-三唑幷 [l，5-a]嘧啶（0.291克），並分析其氧化三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份％複合作用前：4 9 · 4 % 複合作用後：4 1 . 8 % 丙-2 -醇研磨作用後：1 5 · 1 % 复兔例1 9 將取自實施例1 3中所述之Mitsunobu反應殘餘物的樣本 (2.00克），加入氯化銅（1)(0.28克，1.1當量）和四氫17夫喃 (3 0亳升）。在回流下加熱混合物2小時，然後費時1小時使其冷卻至0 °C。過濾混合物，並以四氫吱喃（1 〇毫升）沖洗過濾墊。在眞空下去除溶劑，加至甲苯（20毫升），而且過濾混合物。加入水（20毫升），分離出有機層。在硫酸鎂上乾燥。在眞空下去除有機溶劑，生成固體物（1 . 3 8克），以Gc 法分析其氧化三苯膦成份。將丙-2-醇（5毫升）加至固體物中，並使混合物在〇·5 Ό下靜置3天。過濾混合物，而且以冷的（〇°C )丙-2-醇（2毫升）沖洗固體物，生成7-[1·(4-氣苯氧基）乙基]-1，2,4-三唑幷 [1，5-a]嘧啶（0.442克；63 %)，並分析其氧化三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份％複合作用前：4 9.4 % 複合作用後：4 3.6 % -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 494102

、發明説明（25 丙-2-醇研磨作用後：0.2% 將取自實施例1 3中所述之Mitsunobu反應殘餘物的樣本 (2.〇〇克），加入氣化鐵（ΙΙΙ)(0·45克，U1當量）和四氫呋喃（3 0毫升）。在回流下加熱混合物2小時，然後費時1小時冷卻至0 X：。過濾混合物，並以四氫呋喃（丨〇毫升）沖洗過濾塾。將甲苯（2 0毫升）加至濾液，並過濾混合物。將水（2 〇毫升）加至濾液，並分離出有機層。在硫酸鎂上乾燥有機層，而且在眞空下去除溶劑，生成固體物（1.08克），以Gc法分析其氧化三苯膦成份。將丙-2 -醇（5毫升）加至固體物中，並使混合物在〇 - 5 °C下靜置3天。過濾混合物，而且以冷的（〇。〇)丙-2 -醇（2毫升）沖洗固體物，生成7-[1-(4-氣苯氧基）乙基]-1，2,4-三唑幷 [1，5-a]嘧啶（0.1 86克；27%)，並分析其氧化三苯膦成份。藉由Gc法分析標準化之氧化三苯膦成份％複合作用前：4 9.4 % 複合作用後：3 6.5 % 丙-2 _醇研磨作用後：〇 . 8 % 實施例2 1 在0-5 °C於氮氣下，將溶有二異丙基偶氮二羧酸鹽（1.06 克）之四氫吱喃（2毫升），費時1小時逐滴加至經攪拌溶有卜 (1，2,4-三唑幷[l，5-a]嘧啶-7-基）乙醇（1_〇〇克）、氯盼 (0.78克）、三苯膦（1.62克）和四氫呋喃（12毫升）之混合物内，使混合物在室溫下靜置整夜。加入氣化鎂（1.14克’ 2 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494102 A7 ----B7 五、發明説明（26 ) 當量），在回流下加熱混合物2小時，然後費時1小時冷卻至 0 c，過濾混合物，並以四氫呋喃（1 〇毫升）沖洗過濾墊。在眞空下由濾液中去除溶劑，加入甲苯（2 0毫升），並過濾混合物。濾液中加入水（20毫升），並分離其有機層。在眞空下去除溶劑，生成固體物（1 · 1 6克），以G c法分析其氧化二冬騰成份。將丙-2 -醇（5毫升）加至固體物中，並使混合物在〇 - 5 °C下靜置3天。過濾該混合物，而且以冷的（〇 °c )丙· 2 -醇沖洗固體物’生成7-[1-(4-氯苯氧基）乙基]-i，2,4-三唑幷[1，5-a]嘧淀(0.61克；36%)，並分析其氧化三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份％複合作用前：5 0.5 % 複合作用後：9.5 % 丙-2 -醇研磨作用後：〇 . 2 % 實施例2 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ϋ- -il_i kin Ml— / 1 ϋ_ϋ I I ϋϋ ϋ— ml m ·ϋϋ mu、一"J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將取自實施例13中所述之Mitsunobu反應殘餘物的樣本 (2.00克）’加入四氫吱喃（3〇毫升）和氣化鍰六水合物（1〇 4 克，2當量）。在回流下加熱混合物2小時，然後費時1小時使其冷卻至〇°C。過濾混合物，並以四氳呋喃（1〇亳升）沖洗過濾墊。在眞空下去除溶劑，加入甲苯（2 0毫升），而且過濾混合物。濾液中加入水（2〇毫升），並分離出有機層。在眞空下去除溶劑，生成固體物（0.95克），以Gc法分析其氧化三苯膦成份。將丙-2-醇（5毫升）加至固體物中，並使混合物在〇_5°C下 -29- I紙張尺度適用中國國家蘇〉Μ規格（210X297公釐) ' - ^4102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（27 ) 靜置3天。過濾混合物，而且以冷的（〇π )丙_2_醇（2毫升）冲洗固體物’生成7-[1-(4 -氣苯氧基）乙基卜ι，2,4 -三π坐幷 Π，5-a]嘧呢（〇. 1 53克；22%)，並分析其氧化三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份〇/〇複合作用前：49.4% 複合作用後：2 7.4 % 丙-2 _醇研磨作用後：〇 . 3 5 % 實施例2 3 將取自實施例1 3中所述之Mitsunobu反應殘餘物的樣本 (2.00克），加入四氫呋喃（30毫升）和氣化釤（111)(131克，2當量）。在回流下加熱混合物2小時，然後費時1小時使其冷卻至0 °C，過濾混合物，並以四氫吱喃（1 〇毫升）沖洗過濾塾。在眞空下去除溶劑，加入甲苯（2 0毫升），而且過濾混合物。加入水（20毫升），並分離出有機層。在眞空下去除溶劑，生成固體物（0.1克），並分析其氧化三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份％複合作用前：49.4% 複合作用後：2.0 % 實施例2 4 在0_5°C於氮氣下，將溶有二異丙基偶氮二羧酸鹽（丨.23 克）之·四氫呋喃（2毫升），費時10分鐘加入經攪摔溶有4-氣酚（0.78克）、三苯膦（1.62克）和四氫呋喃（12毫升）之混合物内。加入氯化鎂（1.14克，2當量）和1-(1，2，4 -三唑幷 [l，5-a]嘧啶·7 -基）乙醇（1.00克），並在室溫於氮氣下攪摔 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϋϋ· ·ϋι · rl_— 0-i a»n IK n_l I I ·11 mKMWMKm In HI— ^ J, ¾i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 494102 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（28 ) 混合物整夜。在回流下加熱混合物2小時，然後費時丨小時冷卻至0°C，過濾混合物，並以四氫呋喃（1〇毫升）沖洗過淚墊。在眞空下由濾液中去除溶劑，將甲苯（2 〇毫升）加至殘餘物内，並過濾混合物。加入水（2 〇毫升），並分離其有機層。在具玄下去除/i劑’生成固體物（2 · 〇 6克），以〇_ c法分析其氧化之三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯’膦成份〇/〇複合作用後：3 4.7 % 實施例2 5 -能逐漸變成製造規模之實驗室規模將 4 -氯酚（5 8 · 5 克）、（S ) - 1 1，2，4 -三唑幷[1，5 - a ]嘧啶-7-基）乙醇（50克）、三苯膦（85克）和甲苯（9〇〇毫升）裝入反應器内。將懸浮液冷卻至5 - 1 〇 °C，並費時2小時加入二異丙基偶氮二羧酸鹽（65毫升）。完成添加二異丙基偶氮二叛鹽後’擾掉該溶液同時使其回溫至室溫ό 將反應混合物再冷卻至0 °C，而且過濾。濾液、氯化鑊（無水；3 1 · 1克）和矽藻土（ 2 5 · 5克）在反應器中混合。蒸館掉甲苯（5 0 0毫升）’並將剩餘混合物冷卻至〇。藉由過濾作用去除所形成的懸浮液。另外將氣化鎂（2 · 6克）和♦蕩土（2.5克）加至滤液内。藉由蒸餘作用去除甲苯 (2 0 0毫升）。殘餘物冷卻至0 °C，而且過滤。以甲苯沖洗濾餅。將濾液裝入反應器内，而且藉由共滞蒸館作用以丙-2-醇去除甲苯。在40 °C下由丙-2-醇中結晶出產物，同時冷卻至2 0 °C。藉由過濾作用收集產物，而且以丙-2-醇沖洗。乾燥後，獲得（R)-7-[l-(4-氣苯氧基）乙基 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） I - - - · - ^1 I I Ί .....- - —^ϋ I i^n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 494102 五、發明説明（29 ]· 1，2，4 ·二 Π圭幷[1，5 - a ]嘧啶（6 1 · 1 克）（產量：7 3 · 6 % ; HPLC 分析：99 1% ;對掌 HPLC:ee=1〇〇%)。由 Η P L C分析測不到氧化三苯膦。 jb較實施例本貫Ικ係進行比較以丙_ 2 -醇在混合物上研磨之效果，包括所需產物、氧化三苯膦和有或未添加金屬鹽之二羥基-二異丙基偶氮二羧酸鹽。以丙_2 -醇（2毫升）研磨7-[1-(4 -氣苯氧基）乙基]-H4·二嗅并[Ha]嘧啶（0.274克）、氧化三茶膦 (〇·ΐ9克）和二羥基-二異丙基偶氮二羧酸鹽（〇32克）[ 以Gc法作標準化分析，分別爲2 9❶/❶，2 8和1 7 · 2 % ]混合物’而且費時3小時冷卻至0 °C。過滤混合物，以冰冷的丙-2-醇（2亳升）沖洗過濾墊，生成[ 1 - -氯苯氧基）乙基卜1，2,4 -三唑幷[hs-a]嘧啶（0·269克），分析其氧化三苯膦成份。藉由G c法分析標準化之氧化三苯膦成份0/〇以丙·2-醇研磨前：28% 以丙_2-醇研磨後：9.1% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 , :* — I— H ^1 ^1 —1 I n I 〉衣 __ I —. I I I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雖然藉由研磨過程樣本中的氧化三苯膦之百分比已減少’但仍有9 · 1 %存在。與實施例1 1的結果比較後發現 ’以氣化鎂經複合作用後的氧化三苯膦百分比是2 8 . 1 % ’以丙-2 -醇研磨後減少爲〇 %。因此添加金屬鹽的混合物比未添加者會明顯地容易達到去除較多的氧化三苯膦。 jLI交實施例9 在3_6 °C下將二乙基偶氮二羧酸鹽加至三苯膦、4 -氣 -32- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4祕（210X297公釐）

Claims

494102 第86111926號專利申請案… i青專利範q修正本(90年f:掏 A8 B8 C8 D8 2 二一禮製備式I化合物的方法 R F

•R. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製包括醫藥上可接受的鹽、消旋物、對映體、非對映異構體和其混合物，其中： R i代表Η或下列一種基團（未經取代或經一個或多個崮素、氰基、經基或胺基取代燒基、氧基或Ci-Cs烷醯基； R 2和R3各代表Η或下列一種基團（未經取代或經一個咬多個鹵素、氰基、經基或胺基取代）：C i - C 6烷基、^-(：6烷氧基、Ci-Cs烷醯基、CrQ烷硫基、Ci-c6燒亞磺醯基烷磺醯基； · R4和各代表Η、Ci-C6烷基或R4和R5與其連結的# 原子結合在一起代表C 3 - C 6環亞烷基（每個燒基或環亞坑基未經取代或經一個或多個函素、氰基、幾基、胺其或(^-(：6烷基取代）；和 a R 6、R 7和R 8各代表Η、鹵素、輕基、競基、石肖夷 ^ 基或下列一種基團（未經取代或經一個或多個，由素 ^ 基、#2»基或胺基取代；且任何氮原子未經取代戈細或多個C〖-CV^基取代）：（^-06烷基、Cl-r &、 1 l 6 乂元g显基、 ---------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（21〇χ：297公釐） 494102 A8 B8 C8 D8

申請專利範圍 C「C6纟元氧基、C2-C6、fe氧談基、幾基、· Ci-C 基、c i - C 6烷硫基、c ! - C 6烷亞磺醯基、c i - C 基 6故_氧 6运石黃g 畜、C〖-C 6燒續醯胺基、胺橫醯基、胺甲醯基、 ^ 2 - C 燒胺甲醯基或c i - C 6烷醯胺基；該方法包括由式J J 其中Ri、R2、r3、尺4和反5如上述定義， OH

與式III酚，其中r6、R?和如上述定義 Ri R,

> --------------! ^ I-^-----、玎 C請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央榡準局員工消費合作社印策 HO-' x ' III 在惰性稀釋劑及一或多種含有選自三取代基的膦、胂或脎之氧化劑> 還原劑的氧化還原偶合劑（其中還原劑被氧化）存在下反應；其中 θ a) 添加金屬鹽’與本方法中產生之氧化之還原劑（群）形成· 複合物，和 b) 自所需產物中分離出生成之複合物或複合物群，其中该遇原劑係選自參（Cl_C4烷基）膦、三苯膦、參 (3氯苯）膦、參（4_氯苯）膦、參（3 -甲苯基）膦、參 ([甲苯基)膦、參(3_甲氧苯基)膦、參(4'甲氧苯基 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製申請專利範圍、冬氧基一尽瞬和-一丰氧基苯鱗，該氧化劑是選自二（C「c5烷基）偶氮二羧酸酯 '二（Cl-C5烷基）偶氮二幾酿胺（N-經各自代表Η或直鏈或分支鏈c i - C 8垸基或環狀C 3 - C 8烷基之R !和R2或一起代表c 4·- C 6伸垸基鏈之心與!^取代）、由聚合物承載的甲基偶氮二竣酸酯、4 -甲基-1，2，4 -三唑烷-3，5 -二酮、過氧化一丰甲酿、二甲基酮基丙二酸g旨和3 -甲基苯并邊吐_ 2-selone及該金屬鹽是鹼金屬、鹼土金屬、第nb族、過渡或鑭系金屬之鹵化物氯酸鹽、重碳酸鹽、碳酸鹽苯甲酸鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之方法疋在涉及式11和ΠI化合物的反應之後添加 3·根據申請專利範圍第2項之方法，其中a)步驟之金屬鹽是在涉及式II和III化合物之反應之後，在稀釋劑產生變化後添加。 - 4·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該金屬鹽的添加量範圍是還原劑的〇 · 2 5至5莫耳當量。 5根據申請專利範圍第1項之方法，其中該金屬鹽是氯化鍰、氯化銅（I)或氯化鋅。 6根據申請專利範圍第5項之方法，其中該金屬鹽是氯化鎮。 7.根據申凊專利範圍第1項之方法，其中分離步驟b )進一步包括藉由與適宜溶劑研磨和/或自適宜溶劑中結晶進硫酸鹽、硝酸鹽、過醋酸鹽、檸檬酸鹽或其中a)步驟之金屬鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 γ丨— · 本紙張尺度適用中關家樣準（CNS ) 210X297公釐）、申請專利範圍行式I之化合物的純化。 8.根據申請專利範圍第丨嚷 ,4 ^ , 又万法，其係用於製備7-[1_ (4_虱冬氧基）乙基]_丨，24_二、&、 —土歼 L 1，5 - a ]嘴咬，# 拓涓旋物、對映體及其混合物，. ，·甘〜 ^万法包括由式II化合物、公，主歼n，5_a]嘧哫-7-基）乙醇，包本 4旋物、對映體及其混合物，口 ^ 切和式HI化合物，其係4- 乳®7，在惰性稀釋劑及一或$ 甲，j ^夕種含有氧化劑（其係二異土偶氮一幾酸酉旨或二乙基偶錡-# # mb、τι — 土偶虱一杈鉍酯）及還原劑（其 ^一^) ’且其中Uffl1被氧化之氧化還原偶合劑存在下反應；其中 a) 在涉及式Π和nHb合物之反應後添加鎂、銅（ι)、鐵 (ΠI)、釤（I π)或鋅之南化物鹽，與本方法中產生之被氧化的還原劑形成一或多種複合物，和 b) 藉由過濾作用，由所需產物中分離出所生成之一或多種複合物。 9·根據申請專利範圍第8項之方法，其中所需產物係經與丙-2-醇之研磨和/或自丙·2-醇中結晶而進一步純化。 1〇·根據申請專利範圍第1、8或9項中任一項之方法，其中式II化合物是（s)-l-(i，2,4-三也并[i，5-a]喃淀-7-基）乙醇，式III化合物是4-氯酚，而式I化合物是（R)-7 _ Π-(4 -氯苯氧基）乙基]·ι，2,4-三吐并[l，5-a]n密淀。 Η.根據申請專利範圍第1 〇項之方法，其中該還原劑是三苯膦。 12.根據申請專利範圍第8項之方法，其中該氧化劑是二異 4- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4現格（21〇 X 297公釐）請先閲讀背之注意事項再填本灰頁訂

經濟部中央榇準局負工消費合作社印装圍申請專利範丙基偶氮二羧酸鹽。根據申凊專利範圍第8項之方法，其中該金屬鹽是氯化錢。 14·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該三取代基之膦肿或脎的量係減少至產物混合物的〇 %至丨5 %。 15·根據申請專利範圍第7項之方法，其中式〗化合物係藉由與丙-2·醇研磨和/或自丙醇中結晶而進一步純化。 16·根據申請專利範圍第1、8或9項中任，項之方法，其中肩此合物疋在步驟a)之後和步驟b )之前，在惰性稀釋劑滞點溫度下回流加熱至多6小時。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i V 、IT

經濟部中央榇準局員工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）