TW475901B - Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations - Google Patents

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475901 A7 B7 五 、發明説明（ 本發明係有關藥物之噴霧調配物，諸如那些適用於加壓 賣務’以計量器計量劑量之吸入器的調配物。更明確言 之’本發明係有關藥物莫美他松吱喃甲酸與推進劑1，1，1， 2 ’ 3 ’ 3，3-七氟丙烷（HFC_227)之噴霧式調配物。 噴霧式藥物在治療呼吸系統失調上已使用多年，且是系 統性導入各種製藥學藥劑至體内的簡便方法。典型用於治 療像是氣喘或鼻炎之置於計量劑量吸入器中的噴霧調配物 係一種在完全_化低燒基化合物推進劑中之一或多個藥物 之懸浮液。另外含有表面活性劑及/或賦形劑其通常溶於 推進劑中。 以計量劑量吸入器方法投藥之製藥學藥劑通常是支氣管 擴張劑或皮質類固醇。目前在美國可取得之此形式吸入治 療類固醇藥包括比克婁美赛松（becl〇methasone)二丙酸鹽（鼻 及下呼吸道投予）’布的松奈德（budesonide)(鼻及呼吸道投 予），的克撒美赛松嶙酸鈉鹽（鼻及呼吸道投予），夫隆尼 色拉德（flunisolide)(由鼻投予），及丙酮化三安西諾隆 (triamcinolone acetonide)(鼻及呼吸道投予）。夫拉提克松 (Fluticasone)丙酸鹽最近亦經核准販售做爲下呼吸道藥物。 典型的調配物含鼠氟化峻推進劑’溶於推進劑之藥物及乙 醇且有時候也含有表面活性劑諸如油酸，以維持舞浮液之 安定，潤滑計量閥及其它功能。 然而某些類固醇在乙醇中有顯著的溶解性。當存在之乙 醇量不足以保持噴霧罐中這類藥物之溶液時，貝宁存及使用 期間遇常溫波動會致使飽和溶液之重覆溶解度增加及滅 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' ------- I----,I-.I-0装---1"-—ir------# C请先閱讀背希之注意事項鼻填寫本貢) 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 475901 A7 -----^-___B7 五、發明説明（) ^ ~- 2 7 遇藥物變得較不可溶時，諸如歷經—段週遭溫度下 、時間，易致結晶化’且因溫度變化典型的慢速度，妹 =長得大到不易適當分散之—特別是當欲將該藥物送至 乳官或肺一般來説’投至下呼吸道之該藥物顆粒大小 較宜自約！至約5微米，當顆粒小於約〇5微米時，常會被 呼出而不能完全留在組織上，而當顆粒大於約1〇微米時， 會顯示可觀量沉積在口/咽部以致無法達到下呼吸道。極 大的顆粒無法通過計量閥故無法可靠地給藥。 以比克婁美賽松二丙酸鹽爲例，其本身相當可溶於乙 醇’可自該化合物與氣氟化碳或氟化烴形成另一化合物 (有時稱爲一種”溶劑合物”或”籠形化合物，，）；當此蘢形 化合物與推進劑配製後，即無明顯之顆粒大小成長。 完全i化的氯氟化碳推進劑因對大氣上層之臭氧層有損 害而暗含著對環境之傷害，故這些推進劑之可取得性變得 極受限制。這鼓勵研發工作朝向含對大氣上層具反應性較 低之推進劑發展，這些工作特別圍繞著推進劑1，1，丨，2_ 四氟乙燒（HFC-134a)及HFC-227，這些化合物之物性與過去 治療用噴霧調配物使用的氣氟化碳大致相同。近來的研究 歸諉HFC-134a具不想要的表面水份酸化能力，因其顯然在 大氣中會形成在環境中極安定的二氟醋酸。 在歐洲專利0 553 298 B1中提出以HFC-134a配製噴霧劑，其 係簡單地加入足以在至少預期之週遭溫度範圍内保持比克 婁美赛松二丙酸鹽於溶液中之乙醇量。然而許多國家勸阻 加入任何乙醇，因爲普遍之酒精中毒情形及酒精易自下呼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項'再填寫本頁} -、ψ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475901 A7 _____ B7 五、發明説明（3 ) 吸道組織系統性地吸收。任何爲兒童使用而設計的產品通 常應盡可能含低乙醇量。 國際專利申请書WO 93/11745揭示了顆粒大小安定之懸浮 液噴霧調配物，其中含有藥物，氟化碳或含氫氯氟化碳推 進劑及諸如酒精之極性共溶劑。其未提及需要表面活性 劑。 國際專利申清書WO 94/03153報告説比克婁美賽松與HFC-134a之溶劑合物可在實質上缺乏諸如酒精之溶劑合物種類 下，用來生產在氟化碳或含氫氯氟化碳推進劑中之安定懸 浮液。 在治療呼吸道損害時，藥物莫美他松呋喃甲酸會優於現 今可取得之皮質類固醇。如國際專利申請書w〇 95/2〇393中 報告，孩藥物很快開始作用且通常在由鼻或呼吸道投予後 不會在血液中出現可測得濃度。 不幸地，此藥在乙醇中有些許溶解度且在製備時使用大 I乙醇的該懸浮液噴霧調配物貯存期間，顯示顆粒增大。 國際專利申請書WO 92/22287及WO 92/22288中揭示了在推 進劑HFC-134a及HFC-227中的莫美他松呋喃甲酸噴霧調配 物’但並未提出不利的顆粒增大之問題。 發明概i 根據本發明，其係提供一種顆粒大小安定之加壓噴霧式 莫美他松呋喃甲酸懸浮液調配物，其中包括推進劑HFC_ 227，.約1至約10重量百分比之乙醇及濃度至少約爲乙醇濃 度百分之一的莫美他松呋喃甲酸。該調配物中亦可含表面 本紙張尺度適用 I----„---1--^抑衣-----——1Τ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475901 Μ ----------Β7__ 五、發明説明（4 ) 活性劑。 據發現’本發明之調配物在懸浮的藥物中未顯示明顯之 顆粒大小改變。此外，固相及液相之密度相似，產生一種 降底顆粒沉降傾向之懸浮液；這可致使該調配物保留在一 種未攪動狀態下一段長時間後，極易使之再分散成均勻懸 浮液。 發明之詳細説明 本發明係提供一種皮質類固醇藥莫美他松呋喃甲酸之加 壓噴霧調配物，特別是適用於計量劑量吸入器之調配物。 莫美他松呋喃甲酸亦已知化學名稱爲9α，21-二氣-11β，17-二羥-16α-甲基娠烷基1ί4_二烯-3,2〇 _二酮17_(2_呋喃甲酸）， 其實驗式爲且分子量爲521.44。該藥目前係以乳 WJ ’專人霄劑及洗劑調配物出售，用於治療各種皮膚學的狀 況。 於本發明適用於諸如氣喘之下呼吸道系統損害調配物 中’至少藥物的大部分是以懸浮顆粒存在，其具有能被呼 吸的大小’ e_g。顆粒最長方向約〇·5至約1〇微米。於本發明 適用於諸如支氣管炎之上呼吸道系統損害調配物中，可容 許稍微較大之藥物顆粒，但前述大小範圍仍是較宜的。 莫美他松呋喃甲酸與其他對乙醇有些可溶性的藥物一樣 在含乙醇調配物中傾向表現結晶生長。然而，本發明者發 見不3促進藥物顆粒大小生長之調配物參數。這些參數亦 提供減少需要之乙醇濃度至最低的好處，以減少可能的不 悦味覺並使組成較適用於兒童及其他對酒精耐受性低者。 本紙張尺-——-- -----^---Γ--------1、野------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 475901 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（5 ) ^ 據發現，爲了自計量劑量分散器提供一致且可預測的藥 物遞送，需要某最小量之乙醇。該最小量約爲調配物總重 之百分之一’如此可致使最起碼可接受的藥物遞送。增加 乙醇量通常可促進遞送藥物特性。 然而為了前面討論過的理由及爲預防藥物結晶在調配物中 生長，有必要限制乙醇濃度。實驗數據顯示，莫美他松呋 喃甲酸對乙醇之重量比對預防顆粒增大重要；一般來説， 當存在的藥物量是乙醇濃度的百分之〇·6時，可察見立即且 嚴重之結晶形態學及大小之不利改變。當莫美他松呋喃甲 酸f是乙醇濃度的百分之U時未見此作用，由此推論藥 物濃度至少需約爲乙醇濃度的百分之1。 受限於有效的計量閥遞送體積（eg.每次喷射25至100微升） 及在每一劑之治療特殊狀況所需藥物量（通常每次閥喷射 約10至約5〇〇微克），特定之調配物會在前述乙醇參數内左 右其私度。此I之測定無疑涵蓋於本技藝工作者的技術 中〇 通常加表面活性劑於噴霧式調配物中，其有諸如幫助保 持藥物懸浮液安定及潤滑計量閥之目的。本發明之調配物 不需表面活性劑保持迅速的分散力（諸如在正要使用前適 度搖動），因藥物在推進劑中形成鬆散的凝集物而未顯示 沉降或固結之傾向。在不受攪動下貯存時，該藥物顆粒只 會保持其凝集狀態。 然而可如慣常在其它噴霧式懸浮液中一般併入小量表面 活性劑，以確保適當計量閥功能。適於使用一般利用的油 關家標準（CNS ) Μ規格（21〇Χϋ7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 項再填< 裝_ 訂 475901 A7 B7 五、發明説明（ 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酸，其合適的量是每次噴射該閥時可遞送達約5〇微克之油 酸。當然，總是希望將一劑量藥劑中的化學物質量減至最 低，故使用可產生效果所需之最低濃度。其它有用的表面 活性劑包括但不局限於下列物質：花楸月三油酸醋，氯化 吡啶鯨蠟酯，黃豆卵磷酯，聚氧乙晞花楸丹單月桂酸酯， 聚乳乙晞硬脂醚’聚氧乙晞十六晞醚，聚氧乙晞-聚氧丙 晞一乙晞一胺成塊共聚物，聚氧乙晞花楸丹硬脂酸酯，聚 氧乙烯、聚氧丙烯成塊共聚物，蓖麻油乙氧化物及任何以 上表面活性劑之混合物。一般較宜之表面活性劑係在酒精 推進劑溶液中之施用量爲可溶者。對任何想要的表面活^ 劑，可進行測藥物遞送再現性之簡單實驗以鑑定對任何指 定的調配物及遞送系統之最適表面活性劑用量。 本發明之調配物製作係根據通常用以製作其它噴霧式混人 物之方法。典型地，混合除推進劑之外的所有成分並導入 喷霧容器。然後冷卻該容器至低於推進劑沸點的溫度，加 入所需量之冷卻的推進劑，然後把計量閥疊在容哭上。戈 者，在塡充推進劑前先在容器上安裝計量閥，然後通過該 閥導入所需量之推進劑。 Λ 本發明之確實觀點將更進一步於以下實例中說明。在以 下實例中，”百分比，，指重量百分比，除非其前後文清楚指 出其它的意見。 曰 實例1 以下係根據本發明之有用噴霧式懸浮液調配物。以下開 出的是其組成分莫美他松呋喃甲酸（"ΜΡ”），油酸油酸"）， 本紙張尺度適用 ( CNS ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 袭· 訂 -1^ -9- 475901 第86112270號專利申請案 說明書修正頁(89年12月） A7 B7 1修正 — ' 本年月曰 補充 89.12.2 9 五、發明説明（7) 乙酸（"EtOH”）及HFC-227 (”推進劑"）的量，以百分比表示。 劍 MF 油酸 EeOH 推進__ A 0.112 0.001 2.497 97.389 B 0.028 0 1.750 98.222 C 0.112 0.011 2.497 97.379 D 0.448 0.011 2.489 97.052 E 0.112 0 2.497 97.390 F 0.448 0.011 4.977 94.564 G 0.224 0.011 2.494 97.270 Η 0.028 0.001 2.499 97.471 I 0.028 0.011 2.499 97.462 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例2 實驗之進行係為測定不同低濃度乙醇對噴霧式藥物之遞 送特性之影響。在這些實驗中將微粒化的莫美他松呋喃甲 酸與乙醇及視情況與油酸併入懸乳液”濃縮物”中。稱重可 遞送120劑所需量經充分混合之該濃縮物至金屬噴霧式容 為中’疊上每噴射一次可遞送63微升（該體積中含1〇〇毫克 莫美他松呋喃甲酸）之計量閥於該容器上，並稱重液狀 HFC-227推進劑經閥通入該容器中。在最缝調配物中之莫 美他松呋喃甲酸濃度為0.112 %。 測量由計量閥二次噴射遞送出的藥物重，以測試自容器 遞送出之藥物。在固定次數之初步噴射後，測量自容器遞 送出之開二劑量，二劑量中間點遞送出之劑量及所設計之 容器能力末尾二劑量。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475901 A7 B7

以下表列的係自母調配物之多個容器中發現量之平均値， 該調配物資料鑑定每一次閥噴射所遞送出之油酸量。 1 %乙醇， 2.5 mg 油酸（6 個 起始 75.2 >g 中點 83.4 pg 末尾 92.6 pg 1.75%乙醇 ，10 ug油酸（6個交哭、 起始 94·3 pg 中點 96.4 末尾 110 pg 2.5%乙醇 ，10 ug油酸（10個定s ) 起始 104 μξ 中點 102 μξ 末尾 106 pg 2.5%乙醇 ，無油酸（10個容器、 起始 93.3 pg 中點 98·8 pg 末尾 99.0 pg

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁J

項再填寫本W '訂 ίφ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 自那些含百分之1乙醇容器之藥物遞送，在商業上可免$ 被接受，然而自所有含較高酒精度之調配物容器遞送出4 應可被接受。一般以治療氣喘爲目的之吸入產品之藥物翅 送標準係由政府機構。諸如美國食品及藥物管理局所言 定。 實例3 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210x297公釐） 475901 五、發明説明（ 9

貪知之導向係爲測定在嘴霧文二 重量比對該藥物顆粒大小安定：：二物中不同藥物對乙醇 配方係自以下成分於安裝右 ^日 .㉟務間之玻璃容器中劁供 其中各成分1以百分比表示： 1備， 調配物A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HFC-227 94.969 乙醇 4.985 莫美他松咬喃甲酸 0.034 油酸 0.012 莫美他松呋喃曱酸/乙醇 调配物B HFC-227 97.457 乙醇 2.499 莫美他松吱喃甲酸 0.032 油酸 0.011 莫美他松呋喃甲酸/乙醇 調配物C HFC-227 97.366 乙醇 2.497 莫美他松吱喃甲酸 0.127 油酸 0.011 莫美他松吱喃甲酸/乙醇: 調配物D HFC-227 97.188 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -----r--τ--H 裴-----—訂------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，> 475901 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 乙醇 2.492 莫美他松吱喃甲酸 0.308 油酸 0.011 莫美他松吱喃甲酸/乙醇=0.124 測驗每一調配物，以取得製備後結晶生長之證據，其係 以目視檢查容器内容物及以噴撒某一劑量之該調配物至顯 微鏡玻片上，讓推進劑蒸發並用極化光於放大1〇〇χ下以目 視私查玻片上的顆粒。調配物Α顯示大量結晶形態學變 化，形成延長爲麵條狀形狀，其中許多結晶之最長尺寸顯 然大於約30,;此改變可於未放大之下以肉眼明顯在容 器中看見。在每一其他調配物中的顆粒顯得與起初經微粒 化之莫美他松吱喃甲酸顆粒之形式及大小均相似。調配物 A不適用於以吸入遞送之莫美他松呋喃甲酸。 使裝有調配物B，CD之容器經如下之冷;東/解康之溫 度程式m天，然後室溫下—天，然後5(rC2天，然 後-20曰C 4天，然後50。(： 3天，然後-2〇。〇 3天，然後5〇 ^ 3 天，最後1：溫下1天。依反覆之顯微鏡檢驗結果，這些調 配物並無觀察到任何有溫度波動所謗發之顆粒形 改變。 前述之本發明各種具體表現係本發明各種觀點之代表， 而非意欲毫無遺漏的或限制本發明所揭示的確實形式。對 具有本技藝之技術者無疑可進行許多修改及改變。 獨以附加於後之申請專利範園完全定義本發明之範圍。 -13- 本紙張尺度適财_家絲（α^ϋ7·210Χ29ΐ^7 I Ν—τ--0参-----—1Τ-------0 C請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

Claims (1)

1. 475901 弟86112270號專利申請案 _中凊專利範圍修正本(89年12月）六、申請專利範圍

   - · 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1. 一種噴霧式懸浮液調配物，其中包括i 3-七^氟丙烷，1至10重量百分比之乙醇及濃度至少為 乙醇濃度百分之1之微粒化莫美他松呋喃甲酸 (mometasone iliroate)，該調配物亦视情況含表面活性劑。 2. 根據申i青專利範圍第i項之噴霧式懸浮液調配物/其中 包括1至5重量百分比之乙醇。 3. 根據中請專利範圍第丨項之噴霧式懸浮液調配物，其中 包括2至5重量百分比之乙醇。 4. 根料請專利第丨項之讀式懸浮㈣配物，其包 含表面活性劑。 5·根據中請專利範圍第4項之噴霧式懸浮液_配物，其中 該表面活性劑包括油酸。 6.根據申請專利範圍第丨項之噴霧式懸浮液調配物，其係 包含於計量劑量之容器中。 7·根據申請專利範圍第1項之噴霧式懸浮液調配物，其係 包含於足量傳运裝置中，其中該裝置可於單次啟動操作 下傳送10至500微克莫美他松呋喃甲酸。 8. 根據申請專利範圍第1項之噴霧式懸浮液調配物，其係 用於治療呼吸道過敏反應。 9. 根據申請專利範圍第1項之噴霧式懸浮液調配物，其係 用於計量劑量吸入器。 10. 根據申請專利範圍第9項之噴霧式懸浮液調配物，其中 10至500微克莫美他松呋喃甲酸係由單次啟動操作下傳 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   475901 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 送。 11. 根據申請專利範圍第9項之噴霧式懸浮液調配物，其中 該計量劑量吸入器係適於經鼻傳遞莫美他松吱喃甲酸。 12. 根據申請專利範圍第9項之噴霧式懸浮液調配物，其中 該計量劑量吸入器係適於較低氣道傳遞莫美他松吱喃甲 酸。 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）