TW403736B

TW403736B - Steroid compounds having contraceptive and anti-osteoporosis activity

Info

Publication number: TW403736B
Application number: TW087101457A
Authority: TW
Inventors: Hubert Jan Jozef Loozen
Original assignee: Akzo Nobel Nv
Priority date: 1997-02-21
Filing date: 1998-02-05
Publication date: 2000-09-01
Also published as: ATE205217T1; IL123195A; ES2164400T3; NO980737D0; US6077873A; DK0869132T3; NO980737L; NZ329789A; BR9800718A; HK1016188A1; AU723713B2; US6313180B1; AU5541298A; KR19980071540A; BR9800718B1; CN101092442A; PL324939A1; CZ50598A3; SG60203A1; CA2229960C

Description

經濟部中央標準局負工消費合作社印裝附件三：第87101457號專利申請案中文說明書修正頁民國88μ月呈^ 2η —_mm_㈣ v 一

五、發明説明（ί ) J 本發明係關於一種新穎的類固醇化合物，特別關於一種具有下列化學式（I )的類固醇

其中： …· R 3 是=0 ; — OH ; = NOR ; — OR 或—OOCR ，R是具有1到6個碳原子的烷基； R6 是 Η ; = CH2 或一（CH2) mH (m爲 1 或 2) ，其中類固醇化合物可以視需要地具有一或多個選自一群包括Δ9(10) ； Δ 5 (10) ： Δ 4 ( 5 ) ； Δ 1 1 ( 12):Δ14(15)的雙鍵；或環Α或Β任一個可以是芳香族的；未描述之氫原子的存在與否係根據環是飽和，不飽和，或芳香族而定，而且對熟習此項技藝者而言是顯然可知的。 R7是Η ; Cl-4 —院基；C2-5 —嫌基或C2-5 —炔基，其中烷基，烯基或炔基可以被1到3個獨立地選自一群包括氟和氯原子的鹵素原子取代：

Rll 是 H; Cl-4 —院基；C2- 4 —稀基；C2-4 — 炔基或C -烷叉基，其中烷基，烯基，炔基或烷叉基可以被1到3個獨立地選自一群包括氟和氯原子的齒素原子取代；本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X2S»7公釐）""""ΓΙ'. ' I n I I I I —裝 ^ 訂線 ,ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) * 』經濟部中央標準局負工消費合作社印裝附件三：第87101457號專利申請案中文說明書修正頁民國88μ月呈^ 2η —_mm_㈣ v 一

Rll 是 H; Cl-4 —院基；C2- 4 —稀基；C2-4 — 炔基或C -烷叉基，其中烷基，烯基，炔基或烷叉基可以被1到3個獨立地選自一群包括氟和氯原子的齒素原子取代；本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X2S»7公釐）""""ΓΙ'. ' I n I I I I —裝 ^ 訂線 ,ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) * 』 A7 ---4 Π *7 Q υ_ ---^ ^#00 五、發明説日方匕）條 il- --- 二丨秘年3月，補充 E(包括環D的碳原子16和17)代表四至七員環經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ’該環在D環上的α位置被RE取代而且視需要地包括一或二個內向環雙鍵。環E面對環D的α位置是基本要素，因爲在β位置具有環Ε的對應類固醇不必具有必需的生物活性。應該注意，爲了命名起見，本發明的一些化合物具有包括參考符號16β及/或17β之取代基的名稱。然而，不論如何’本發明的所有化合物裡，Ε環整體上而言是在α位置上。，Cl-6 —院基；C2-6 —稀基；C2-6 —快基；Ci-6 —烷叉基；C2 — 6 —螺旋環狀環烷基；—〇R ;- SR ; — OOCR - : - NH - ; - NRR —; —NHCOR，其中R (就RE是一 NRR而每個R彼此獨立的情況而言）是1到6個碳原子；—NCO_ ; — (C H2) n-N3 或—（CH2) n-CN (η 是〇到 5)，其中烷基，烯基，炔基，烷叉基或環烷基可以被1到3個取代基所取代的，該取代基係獨立地選自一群包括 -〇R:-SR ; - OOCR; - ΝΗ; - NRR ;和一NHC〇R(R如上述所定義者），氟原子和氯原子； Rh 是—〇H : _OCH2〇R ; — OR 或 -OOCR ，其中R是1到6個碳原子的烷基；在具有化學式（I )之類固醇化合物裡的烷基，烯基，炔基和烷叉基任一個可以是支鏈或非支鏈。如果R3 - R 6 或 R 1 i經由單一化學鍵連接到類固醇主鏈，則類固醇主鏈之經取代的碳原子不是包括氫原子就是包含於或碳-碳雙鍵本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 --------―夢------?1------.^ /it (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 』 A7 ---4 Π *7 Q υ_ ---^ ^#00 五、發明説日方匕）條 il- --- 二丨秘年3月，補充 E(包括環D的碳原子16和17)代表四至七員環經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ’該環在D環上的α位置被RE取代而且視需要地包括一或二個內向環雙鍵。環E面對環D的α位置是基本要素，因爲在β位置具有環Ε的對應類固醇不必具有必需的生物活性。應該注意，爲了命名起見，本發明的一些化合物具有包括參考符號16β及/或17β之取代基的名稱。然而，不論如何’本發明的所有化合物裡，Ε環整體上而言是在α位置上。，Cl-6 —院基；C2-6 —稀基；C2-6 —快基；Ci-6 —烷叉基；C2 — 6 —螺旋環狀環烷基；—〇R ;- SR ; — OOCR - : - NH - ; - NRR —; —NHCOR，其中R (就RE是一 NRR而每個R彼此獨立的情況而言）是1到6個碳原子；—NCO_ ; — (C H2) n-N3 或—（CH2) n-CN (η 是〇到 5)，其中烷基，烯基，炔基，烷叉基或環烷基可以被1到3個取代基所取代的，該取代基係獨立地選自一群包括 -〇R:-SR ; - OOCR; - ΝΗ; - NRR ;和一NHC〇R(R如上述所定義者），氟原子和氯原子； Rh 是—〇H : _OCH2〇R ; — OR 或 -OOCR ，其中R是1到6個碳原子的烷基；在具有化學式（I )之類固醇化合物裡的烷基，烯基，炔基和烷叉基任一個可以是支鏈或非支鏈。如果R3 - R 6 或 R 1 i經由單一化學鍵連接到類固醇主鏈，則類固醇主鏈之經取代的碳原子不是包括氫原子就是包含於或碳-碳雙鍵本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 --------―夢------?1------.^ /it (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 』 403736 五、發明説明（3 ) 裡。Re係經由單一化學鍵連接到E環，E環裡經取代的碳原子也包括氫原子。令人驚訝地發現，本發明的類固醇化合物已經極佳且有利的雌激素及/或黃體內泌素性質。由於這些特殊的特性，本發明的類固醇化合物非常適用於預防或治療斷經期附近或停經後的病痛，包括例如熱潮紅和心情紊亂等轉變期症狀，例如失禁，皮虜（和陰道上皮）萎縮等泌尿生殖器，和例如骨質疏鬆症，脂肪沈滯性動脈硬化症和阿耳滋海默氏細胞疾病等與雌激素缺乏或雌激素斷除有關的其它症狀。本發明的類固醇化合物非常適用於預防或治療雌激素缺乏所致的骨質疏鬆症。此外，本發明的類固醇化合物可以用來達到避孕目的〇經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 具有1 6，1 7 —環取代基之類固醇化合物係爲已知 ° 力4々·?/Τ^ί7Λί89:215660ρ ( Kamernitskil A . V .等人）描述一種包括16，17 anellated 5 —或6員環及位於位置1 7之乙醯基的類固醇化合物。然而，該公告所揭示的化合物與本發明的類固醇化合物的相異處在於位置 1 1上的碳原子載有一個氫原子。力4^/7^(/^123:2856041 ( Wang，J .等人）揭示具有1 0員E環的類固醇化合物，其具有二個三鍵，於位置1 7上有一個羥基，及在位置1 1上有一個氫原子。 EP411.733( Schering公司）揭示一種具有 6員E環的類固醇化合物，位置1 7上的碳原子係包含在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 6 - 403736___ 五、發明説明（4 ) CO化學鍵裡。然而，EP41 1733所揭示的化合物與本發明的類固醇化合物的相異處在於位置11上的碳原子載有一個（經取代的）芳基。這些化合物係揭示爲黃體酮的競爭性對抗物》因此，這些先前技術引證案沒有一個揭示根據本發明的類固醇化合物。本發明的類固醇化合物與這些先前技術所述的相異處在於位置2，16，和17的取代基。更定言之，本發明的類固醇化合物包括環E，在位置1 6和 1 7處與五員環D共用碳原子，而且α位置與該D環有關。除此之外，位置1 7上的碳原子經由CO化學鍵被一個含氧原子的基團取代。位置11上的碳原子沒有負載任何芳基。此外，上述公告案沒有一個提出根據本發明之類固醇化合物的有利醫藥性質。因此，本發明的類固醇化合物係形成一種新穎的類固醇化合物（就其活體外及活體內活性定義）。經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 特定爲了獲得選擇性雌激素活性，在本發明的類固醇化合物裡，Ε -環適合爲五員環。從化合物有用的雌激素 /黃體內泌素分佈（porfile )的觀點來看，包括對有力的選擇性雌激素，和有力的混合雌激素/黃體內泌素分佈化合物兩者而言，E環較佳爲六員環。根據較佳具體實施例，A環是芳族的而其餘的環是飽和的，其中更佳的是R7爲 α -丙基。編號爲Or g385 1 5的最佳化合物，其進一步的特徵在於R3和Ri7是0H，而R6，Rm和Re是Η 本紙乐尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_7. 403736 A7 B7 五、發明説明（5 ) 〇本發明也關於一種包括本發明類固醇化合物與製藥可接受之助劑混合的製藥組成物，該助劑係如標準參考書-Gennaro 等人著的 Remmington‘sPharmaceuticalSciences (第 1 8版，Mack出版公司，1990，尤其請參考第8部：轚藥製劑及其製法）-所描述。本發明類固醇化合物和製菜可接受之助劑的混合物可以壓縮成固體劑量單位，例如藥九，錠劑，或加工成膠囊或栓劑。經由製藥適用的液體，化合物也可以做成溶液，懸浮液，乳膠形式的注射製劑，或噴劑，例如噴鼻劑。爲製造劑量單位，例如錠劑，可以使用傳統的添加劑，像是塡充劑，著色劑，聚合的黏合劑和相似物》大體上，任何不干擾活性化合物功能的製藥可接受的添加劑皆可使用。本發明之類固醇化合物也包含於植入片，陰道環，膠布，凝膠及其它減緩痛苦的製劑。服用組成物所用的適當載體包括乳糖，澱粉，纖維素衍生物和相似物，或其適當數量的混合物。此外，本發明係關於本發明類固醇化合物在製造具有減緩斷經期附近或停經後之病痛的活性，特別是在抗骨質疏鬆症活性之醫藥上的用途。因此，本發明也靥於斷經期附近或停經後（轉變期）之病痛和骨質疏鬆症的醫藥指示，也就是HT (激素替換治療）領域裡的一種治療方法，包括給病人，女性病人服用以上所述之適當醫藥劑量形式的化合物。此外，本發明係關於本發明類固醇化合物在製造具有本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-8· -li —I— I- -I I^i 1·· m I I I 1 - /% i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ ，，經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 403736 A7 B7_ 五、發明説明（6 ) 避孕活性之醫藥上的用途。因此本發明也靥於避孕的醫藥指示，也就是一種避孕方法，其包括給患者，女性病人或雌性動物服用以上所述之適當醫藥劑量形式的化合物。最後，本發明係關於類固醇化合物在製造具有選擇性雌激素活性之醫藥上的用途，如此的醫藥通常適用於Η T (激素替換治療）領域。 1 6 α，1 7 α — anellated類固醇的合成通常藉由先將至適當官能化的C3或C4連接到類固醇的C 1 6α —位置上（以分別形成5員或6員環）。爲了協助該方法進行，通常將1 7 -酮基官能先轉化成二甲基腙，其在組合所需的支鏈官能性之後再次劈開。閉環步驟可以藉由有機金屬技術，例如以像是釤等過渡金屬處理ω -碘烷基衍生物（就5員環的情況而言，以實施例I爲例證），或藉由使用像是三級丁基鋰等試劑形成有機鋰衍生物（以形成6員環之實施例I I爲例證）完成。二者擇一地，五員環可以經由氟化物協助ω -甲矽烷基側鏈裡的矽基劈開以產生陰離子而形成，如實施例I I所見。 ω —乙炔可以同樣地作爲使用像是鈉或鋰等之自由陰離子居中協調（mediated )的反應裡閉環反應的基質，如實施例I V所示。另一種完成不同的方法包括藉由應用烯烴置換反應技術，使用衍生自像是釕，鉬或鎢等過渡金屬的觸媒來形成 anellated環。最後，16α，17α二烯基化的類固醇視爲基質。其容易地藉由類固醇酮在C 一 1 6處烷基化，接著本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 9 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)· *1Τ 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 403736_B7_ 五、發明説明（7 ) 將烯片段經由有機金靥陰離子衍生物（鋰酸鹽等）置入而得。此等形成5 -及6 —員環兩者之反應的例子已以實施例V爲例作說明。經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 因此，除本發明上述的化合物和這些化合物的各種用途之外，本發明也提供製造上述1 6，1 7 a nellated類固醇的方法，其係藉由將環加至類固醇結構而產生，該環包含該結構的碳原子1 6和1 7。這些在類固醇化學技藝者未曾用過的方法可以製得寬廣範圍的1 6，1 7 anellated 類固醇。舉例來說在DE19709870(非預先公開案）裡，揭示一種嚴格限制合成特定化合物的方法。該方法包括丁二烯或二甲基丁二烯與C 16-17處的強活性雙鍵進行加成反應。這表示在C 1 7處必存在強拉電子力的取代基，例如- C N或-醯基而嚴重地限制選擇的次數。此外，方法只允許製得6 _環，允許有限數及有限多樣化的化合物，並且需要對稱的丁二烯結構，因爲該方法缺乏區域選擇性（regioselectitity )。本發明的方法沒有這些限制，而且以廣泛多樣的立體選擇性和區域選擇性合成5 -和 6 -環1 6，1 7 anellated類固醇，如上所述。這些方法因此對類固醇化學領域具有獨創的貢獻》本發明將以下列圖式（機構）和實施例舉例說明之，但非必然地僅限於其中揭示的特定具體實施例。圖式（機構）機構1:合成本發明二種類固醇化合物（12和13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉· <|〇經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 40373b A7 B7 五、發明説明（8 ) )之方法的槪視圖（2 — 1 3 )，如實施例I所描述。機構2 :合成本發明三種類固醇化合物（1 9，2 〇和21)之方法的槪視圖（14 — 21)，如實施例II 所描述。機構3 :合成本發明二種類固醇化合物（3 〇和3 3 )之方法的槪視圖（22 — 33)，如實施例III所描述。機構4 :合成本發明一種類固醇化合物（3 9 )之方法的槪視圖（34 — 39)，如實施例I V所描述。機構5 :合成本發明一種類固醇化合物（44)之方法的槪視圖（40—44)，如實施例V所描述。機構6 :合成本發明一種類固醇化合物（4 7 )之方法的槪視圖（40 — 47)，如實施例VI所描述。在刮弧之間的那些數目係指在機構裡所示化合物的對應結構式》

實施例I 雖然必需的基質可以根據文獻方法（例如使用氯醌或DDQ )利用類固醇在C 6 C 7處脫氫而簡單地合成，但是已發展出一種新穎的方法，該方法允許使用各種1 7 —α —乙炔基，17 — P —羥基類固醇及得以挪用17 —酮基類固醇的基質。其可以藉由以沉澱在赛力特矽藻土上的碳酸銅處理而脫乙炔基。雖然文獻上揭示使用碳酸銀的相本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐）-11 - (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,v.

•1T A7 403736 B7 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 似轉化方法，但是本發明所述的方法具有便宜很多之試劑的優點。如下所示製備具赛力特矽藻土的CuC〇3批次。將1 0 0克赛力特矽藻土藉由在5 0 0毫升甲醇和1 0 0 毫升6NHC1的混合物中攪拌15分鐘的方式純化。將混合物過濾並以水沖洗數次，直到中性。將如此獲得的物質攪和進入4 0 0毫升水裡6 0克 C u ( N 0 3 ) 2 · 311〇2的溶液內。然後在有效地攪拌下，將200毫升水裡30克Na2C〇3 . H2〇的溶液逐滴加入該溶液中。在另外攪拌1 5分鐘之後，將物質過濾並以水沖洗（爲了在乾燥前除去大部份水，係將物質攪和進入丙酮並且過濾，接著以戊烷沖洗）。最後在8 0°C 下真空乾燥隔夜，得到1 6 0克試劑。將4克（17P) — 17-徑基孕-4，6-二烯― 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 2 0 —基—3 -酮和2 0克C u C〇3 —賽力特矽藻土旋浮在1 0 0毫升甲苯裡。利用Dean-Stark阱將混合物回流大約6小時，以除去一些剩餘的水。利用t 1 c偵測反應的進度。在反應完成之後，將反應混合物經過賽力特矽藻土過濾。將濾液濃縮，並以異丙基醚-己烷處理殘餘物，得到2 · 4克熔點爲182-184的孕一 4，6-二烯-20 —基一 3，17_二酮。其與硼氫化鈉的還原反應係得到所需的1 7 P醇，其與乙酸酐的乙醯化作用係得到所需的基質1_。 (7 -阿爾發，Ί 7 —貝它）一 1 7 —（乙醯氣基）一7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12- 403*736 A7 _B7__ 五、發明説明（1〇 ) 一丙基雌一 4 一烯一 3 —醑（2) 將丙基鋰（從_20°C60毫升醚裡1 . 4克L i和 9毫升溴化丙烷製得）的溶液在- 4 0°C下加到6 0毫升乾THF裡7 . 6克Cu I的溶液裡。在再攪拌0 . 5小時之後，將20毫升THIF裡5.2克（17—貝它） —17 —（乙醯氧基）雌一 4，6_二烯一 3 —酮（i_) 的溶液在一 40 °C下逐滴加入。一再攪拌1 5分鐘，反應就完成，並將混合物倒入3 0 0毫升飽和NH4C 1溶液，接著用乙酸乙酯萃取。將在沖洗，乾燥及蒸發溶劑之後單離的有機物質溶在3 0毫升THF裡，並且在3毫升 H2S〇4存在下攪拌以使一些Δ5，6異構物異構化成 △ 4，5異構物。在1小時之後，用飽和的NaHC〇3溶液來中和混合物，並用乙酸乙酯萃取。將原始產物進行利用矽膠的色層分離法（庾烷/乙酸乙酯8/2 )，得到 2 . 1克熔點爲9 7 — 1 00°C的經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (7_阿爾發，17 —貝它）一7—丙基雌一1 ，3，5 —(10)—三烯一 3，17 -二醇 17-醋酸酯（3) 將1 2克CuB r2加入300毫升乙腈裡1 5克2的溶液裡。將混合物攪拌20小時，然而以TLC (t 1 c 板係購自德國Me r c k公司）監測反應。然後將反應倒在水上並以乙酸乙酯萃取。將原始產物在短矽膠柱上進行色層分離（庾烷/乙酸乙酯4/1)，得到13.5克白色無定形物質的3。Rf等於0 . 57 (庾烷/乙酸乙酯7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 13 _ 403736 a7 B7__ 五、發明説明（11 ) / 3 )。 (7_阿爾發，：I 7_貝它）一3 —甲氣基一7 —丙基雌一 1，3，5— (10)—三嫌—17—醇醋酸酯（4) 將2.4克NaH(礦物油裡60%懸浮液）分次加入60毫升DMF裡13.5克3的溶液裡。將混合物攪拌1小時，氫已經沉降。然後將3毫升碘化甲烷逐滴加入。在周圍溫度下攪拌一個小時之後，將反應混合物倒入 3 0 0毫升水內，並用乙酸乙酯萃取產物。在將揮發物蒸發後的殘餘物溶在2 0毫升THF，並將8 0毫升 CH3〇H裡4克N a OH的溶液導入。攪拌一個小時之後，完成皂化。藉由添加1 NH2 S 〇4使反應混合物中和，並將產物萃取進入乙酸乙酯內，得到1 1 . 5克4，Rf爲 0 . 3 4 (庾烷/乙酸乙酯7 / 3 )。 (7 —阿爾發）一3 —甲氧基_7_丙基雌_1 ，3，5 —(10) —三烯-17-酮（5) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依序將1 5克粉狀的醋酸鈉，3 0克矽膠和3 2克氯鉻酸吡錠加入50毫升二氯甲烷裡10.4克3_〇_甲基，7α -丙基雌二醇的溶液裡。在攪拌1小時之後，氧化反應完成。藉由添加1毫升異丙醇，1 0分鐘後再加入 1 5 0毫升己烷的方式來破壞過量的試劑。將所有的沈澱物經過賽力特矽藻土過濾，並且將濾液濃縮至乾。這得到 9 . 6克本質上純的酮5 ; Rf爲0 . 54 (庾烷/乙酸乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-14 - 403736 A7 B7 五、發明説明（12 ) 酯 7 / 3 )。 (7—阿爾發）一3_甲氧基一7 —丙基雌一 1 ，3，5 一（10) _三烯一 17 —酮二甲基腙（6) 將6毫升二甲基腙和〇.5毫升三氟乙酸加入60毫升甲苯裡1 1 . 2克7 a_丙基一 3 — 0 —甲基雌酮互_的溶液裡。將混合物回流1·5小時。在冷卻到室溫後，用 5%Na HC〇3來中和反應混合物，用水沖洗有機層數次，並經過硫酸鈉乾燥。在濃縮及色層分離後，得到 1 1 . 4克仍爲油狀的腙_§_: Rf爲0 . 30 (庾烷/乙酸乙酯7 / 3 )。〔7 —阿爾發，1 6 —阿爾發（S) ] —1 6 ——〔〔二甲基（1 ，1—二甲基乙基）甲矽烷基]氧某]一 2 一甲基丙某]一甲氧基_7_丙某雌一1 ，3，5 — (10) —三烯一 17—酮二甲基腙（7) 將5 . 6毫升BuL.i (己烷裡的1 . 5N溶液）在一 4 0°C下加入30毫升乾THF裡2 . 6克6的溶液。在攪拌0.5小時之後，在該溫度下將5毫升THF裡 2 · 7克（2R) — 2 —甲基_3 —蛛丙醇_0 —二級丁基二甲基s i l y (TBDMS)醚的溶液導入。在 - 2 0°C下另外攪拌1之後，將反應混合物倒水內並萃取。接著進行色層分離，得到4 . 6克7 ; Rf爲0 . 50 ( 庾烷/乙酸乙酯7/3)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-15- ^ '界-- -/1 .V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 403736 a? ____B7 五、發明説明（13 ) 〔7 —阿爾發’ 16 —阿爾發（S) ] — 16 — (3 —羥基一 2 —甲基丙基）一3 —甲氩某_7 —丙某雌一 1 ，3 ’ 5 - (10)—三烯一 17 —酮二甲基腙（8) 在5 0°C下將5毫升THF裡4 . 6克7的溶液以 1 5毫升THF裡的1MTBAF處理1小時。將混合物以1 0 0毫升水稀釋並且用乙酸乙醋萃取。在將產物通過短矽膠柱後’獲得3 . 1克油狀的8 ; Rf爲0 . 18 (庾烷/乙酸乙酯7 / 3 ) » 〔7 —阿爾發，16 —阿爾發（S) Ί — 16 ——禪基—2 —甲基丙基）~3 -甲氣某一 7 -丙某雌一 1 ，3 ’5— (10) —三烯在5 5 °C下將3 0毫升丙酮和3毫升水裡3 . 1克8 的混合物以3克Amberlyst-15酸性樹脂（Fluka公司）處理 2小時。其後，將反應混合物過濾和濃縮，得到2 . 8克油狀的9 ; 1^爲〇 . 75 (庾烷/丙酮1/1)。經濟部中央樣準局員工消资合作社印製 {請先閲讀背V0之注意事項再填寫本貢) 〔1. 二·啊發，16 -阿爾發（S)] — 16—「2 —田基_j·〔 14 —甲某苯基）礒醯基]氣某Ί丙某Ί Ί 一 7 —丙碁，3，5 一（1〇) 一三烯—17 —酮（ 10) 將7毫升吡啶裡2.8克9的溶液在Ot下以2.6 克甲本擴酸氯（tosylchloride)。在攪拌2小時之後，藉由本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS )八私秘（2丨Gx297公楚）_ 16』· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 403736_^_ 五、發明説明（14 ) 與冰搅拌0·5小時來使過量的試劑分解》用乙酸乙酯萃取產物並以色層分離法純化產物，得到3.2克無色油狀的10 ; 1^爲0 . 35 (庾烷/乙酸乙酯7/3)。〔7 —阿爾發，16~阿爾發（S) 〕-16 - (3-碘 _2 —甲基丙基）一7 —丙某雌_1，3，5 — (1 0) 一三烯-17-酮（11) 將3 0毫升丙酮裡3 . 2克1 0和1 0克碘化鈉的混合物在6 5 °C加熱1小時。在將反應產物倒入水內並以乙酸乙酯萃取後，得到2 . 9克碘化物1 1 : R,爲0 . 55 (庾烷/乙酸乙酯7/3)。 (4 ‘S，7 —阿爾發，16 —貝它，17 -貝它）-3， 4，，5 ‘，16 -四氫一 3 —甲氣基一4’一甲某一 7 —丙基-17H -環五[16，17~1 雌-Ι ，·？，5-( 10) —三烯—17-醇（12) 從70毫升乾THF裡3克釤金靥和4 . 7克1，2 —二碘乙烷製備Sm I 2的溶液。在下將2 0毫克參（二苯甲醯基methanaio)鐵，接著將1 〇毫升丁 HF裡 2 . 8克1 1的溶液加入該溶液。在另外攪拌1小時之後，將混合物到在水上，以2 NH2 S 〇4酸化，並以醚萃取〇然後將如此獲得的原始產物進行色層分離，除去一些 16 ’ 17 -貝它異構物，而且得到1 . 6克12 ;Rt爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 17 訂 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 403736 五、發明説明（15 ) 0 . 3 2 (庾烷/乙酸乙酯7 / 3 ) 相關之貝它異構物的R f 値爲0 . 3 7 〇 4 ‘ S， 7 -阿爾發《 1 6 一貝它， 1 7 貝它） 3， 4 5 ‘ ，1 6 —四氫一4 ’ 一甲基一 7 丙基-1 7 Η - 環五 (1 6， 1 7〕雌-1 ，3，5 ( 1 0 )- 三烯- 1 7 一醇 (1 3 ) 將15毫升DIBAL(甲苯裡1M)加入5毫升甲苯裡7 0 0毫克1 2的溶液。將混合物回流3小時以使醚分裂。藉由添加水，接著進一步地以4 0毫升2 NHC 1 稀釋來破壞過量的試劑。用乙酸乙酯來萃取產物。在乾燥和濃縮之後，以二異丙基醚來碾製‘殘餘物，得到4 6 0毫克結晶的13;11，爲0.3 6_(庾烷/乙酸乙酯7/3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例I I ί 7 —阿爾發 6 —阿爾發〕—16 —〔4一 ί 甲經濟部中央樣準局貝工消費合作社印繁基（1，1 一二甲基乙基）甲矽烷基〕氣基]丁某1 一 3 一甲氧基一7_丙基雌一1，3，5 —（10) —三烯— 17—酮二甲基脘（14)

將8 . 5毫升己烷裡的1 . 5NBuL i溶液在一6 0乞下加入4 5毫升乾丁11?裡3.9克6的溶液。在攪拌0·5小時之後，將5毫升THF裡4.2克4一碘丁醇一 TBDMS醚的溶液逐滴加入。接著在一 2 0°C 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 18 - 403736 A7 B7 五、發明説明（16 ) 下攪拌混合物1小時，然後倒入2 0 0毫升水內並且用乙酸乙酯萃取。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以矽膠色層分離，得到6 . 2克油狀的14 ; Rr爲 0 . 5 2 (庾烷/乙酸乙酯7 / 3 )。 [7 —阿爾發，16 —阿爾發〕一 16 — (4 —羥某丁某 )—3 -甲氧基一 7~~ 丙基雌—1 ’ 3，5 — (10) — 三烯一17 —酮二甲基腙（15) 將5毫升THF裡6克1 4的溶液以2 0毫升THF 裡的1 Μ氟化四丁基錶處理2小時物。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。在色層分離之後，得到4 . 1克仍爲油狀的15:Rf爲0.17 (庾烷/乙酸乙酯7/3 )β [7 —阿爾發，1 6 —阿爾發]一 16- (4 -镡某Τ甚 )-3-甲氣某一7 -丙基雌一1 ，3，5 —（1 0)— 三烯—1 7 —酮（1 6 ) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製將4克15，40毫升丙酮，4毫升水和4克 Amberlyst-15酸性樹脂所組成的混合物在5 0 °C下攪拌2小時。將混合物過濾，濃縮，溶在4 0毫升甲苯裡，乾燥和濃縮，得到3.7克本質上是純的16;Rf爲0.61( 庾烷/丙酮1/1);起始物質的Rf爲0.65。〔7 —阿爾發，1 6 —阿爾發〕一16 —〔4 —〔 ί (4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）-19 - 403736 ^ 五、發明説明（17 ) —甲基苯基）碏醯基〕氧基〕丁基〕一 7 —丙某雌一 1， 3，5 —（1 0)—三烯—17 —酮（17) 將10毫升無水吡啶3.7克16和3.2克甲苯磺醯氯的混合物在0 - 5 °C下攪拌3小時。在用水稀釋之後，將產物以乙酸乙酯萃取。經色層分離法純化後，得到 4 . 6克甲苯磺酸酯1 7 : 1^爲0 . 45 (庾烷/乙酸乙酯 7 / 3 )。〔7 -阿爾發，17 -阿爾發]-16 -（4 一碘丁基） -3 —甲氧基—7 —丙基雌~1 ，3，5 —（10)—三烯一 1 7 -酮（1 8 ) 將5 0毫升丙酮裡4 . 6克碘化鈉1 7和2 0克的混合物在6 0 °C加熱1 . 5小時。將反應混合物濃縮，用水稀釋並以甲苯萃取。在乾燥及濃縮之後，得到4 . 4克本質上是純的碘化物18 ; 1^爲0 . 50 (庾烷/乙酸乙酯 7 / 3 )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局貝工消费合作杜印製 7_阿爾發，16-阿爾發 7 —阿爾發1 3 -甲氧基-7 —丙基一 16，24 -環一 19，21 —二原膽 a - 1 3 —(10)-三烯一 17-醇（1 9) 將乾THF裡3 . 8克碘化物18的溶液在—6 0 °C F以9毫升庾烷裡三級丁基鋰的1.7M溶液處理。在-6 0°C下另外攪拌1 5分鐘之後，將混合物倒入水內並以乙酸乙酯萃取。在去除揮發性物質後所得的原始產物以庾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 2〇 - A7403736 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 B7五、發明説明（18 ) 烷碾製，得到1 . 9克本質上是純的19，熔點爲16 1 —162°C ; Rf爲0 . 40 (庾烷/乙酸乙酯7/3)。 (7 —阿爾發，16 —阿爾發，17 —阿爾發）—17 — 羥基一 7 —丙基—16，24 —環—19，2 1—二原膽 —4 —嫌—3—_ (2 1) 9 0毫升液態氨裡1克鋰的溶液在一 3 3 °C下加入 30毫升乾THF裡1.3克19的溶液》在迴硫氨裡另外攪拌4小時之後，將反應會合物以2 0毫升乙醇處理，接著在穩定的氮氣流下使氨蒸發。將殘餘物以5 0毫升水稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機相濃縮，接著以庾烷碾製殘餘物，得到1·1克純的二烯醇醚中間產物，熔點爲 1 9 0 - 1 9 2。。。將該物質溶解在2 5毫升THF裡並且以5毫升 6NH2S〇4處理。在攪拌6小時之後，將混合物以 N a 2 C 〇3中和並將產物以乙酸乙酯萃取。如此獲得的原始物質在色層分離後得到610毫克白色泡體的21;Rf 爲0.25(庾烷/乙酸乙酯7/3)。 (7 —阿爾發，16 -阿爾發，17_阿爾發）一7 —丙某-16，24 —環—19，21 — 二原膽 a — l ，3， 5 - (10)—三嫌—3 ’ 17 — 一醇（20) 將12毫升甲苯裡1MDIBAH(氫化二異丁基銨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • I 氏-

*1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）· 21 · 403736_^_ 五、發明説明（19 ) )加入5毫升乾甲苯裡6 0 0毫克1 9的溶液。在迴流2 小時之後，脫甲基作用完成；藉由小心地添加水來破壞過量的試劑，接著將混合物倒在5 0毫升4 N鹽酸上，並將產物萃取進入乙酸乙酯內。將有機層乾燥，濃縮並將殘餘物以二異丙基醚處理，得到3 1 0毫克2 0 ;熔點爲 240°C : Ri爲0 . 20 (庾烷/乙酸乙酯7/3)。實施例I I I ___ (11-貝它，16 —阿爾發）-11-甲基一16—〔 2 —〔（三甲基甲矽烷基）甲基]丙一 2 —烯基〕雌一 5 一烯一3 ，17 —二酮一3 —環（1 ，2 —乙二基）縮醛 (23) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將40毫升庾烷裡1 . 5MBuL i的溶液在一 5 0°C下加入5 0毫升THF裡12 . 7毫升六甲基二砂氨烷的溶液。在攪拌2 0分鐘之後，將1 0 0毫升丁11?16.5克2 2的溶液在—5 0°(：下慢慢地流度動。在另外攪拌0 . 5小時之後，2 5毫升裡2 5克3 -碘 - 2 —三甲基甲矽烷基甲基丙烯的溶液導入。將反應混合物在_ 2 0°C下再撹拌3小時，然後倒在4 0 0毫升水上。將產物以乙酸乙酯萃取並經由矽膠進行色層分離。在以庾烷碾製之後，獲得1 2 . 5克的產物2 3 ;熔點爲 184-185 °(：;1^爲0.55(庾烷/乙酸乙酯7/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-22 · 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 4〇a7aB___ 五、發明説明（20)- (11-貝它，16-貝它，17 —貝它）一4’ ，5’ ，1 ，17 —四氫一 17 —羥某一1 1 一甲基一 4，- 伸甲某一 3’ H —環五[16，17]雌一 5，16 —二烯一 3 —酮3 —環（1，2 —乙二基縮醛）（24) 將2 0 0毫升乾THF裡8 . 8克2 3的溶液以4毫升THF裡的1M氟化四丁基銨（TBAF)。將混合物回流1 5分鐘以完成閉環反應，然後將另外1 5毫升的 1 Μ T B A F溶液加入並且回流延長1小時以使反應期間形成的1 7 - 〇 -甲矽烷基醚分裂。接著將混合物濃縮至小體積並以水稀釋，接著以乙酸乙酯萃取。利用色層分離法純化後，得到4 . 0克24 ;熔點爲141 — 142 °C ;Rf爲0 . 28 (庾烷/乙酸乙酯7/3)。 (4 ’ S ，1 1 -貝它，16 —貝它，17 —貝它）一4 ’ ，5’ ，：L6，17~ 四氤一17 —羥基一4’-(禅基甲基）一1 1 一甲基一3’ H —環五Γ 16，17]雌一5，16 -二烯—3_酮—環（1，2 —乙二基縮醛） (25)及其4’ R類似物（26) 硼二環壬烷（9 一 B BN)的溶液係從3 0毫升乾 THF裡3毫升10M硼烷二甲基硫化物複合物和4毫升 1，5 -環辛二烯製得。將10毫升THF裡3 . 8克 2 4的溶液加入該溶液。將混合物攪拌2小時，然後藉由小心地加入1毫升乙醇，接著加入2 0毫升2NNa OH溶液及1 0毫升3 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）.23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4〇373β_β7_ 五、發明説明（21 ) %Η2〇2來破壞過量的試劑。將混合物再攪拌3小時，然後進一步地以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取》經濟部中央標準局貝工消費合作社印製將原始產 :物經丨由矽膠進行色 ,層分離（甲苯 :/ 丙酮當做溶離劑 ) ，得到 2 .1克2 5 (: 熔點1 7 8 °C ，R f爲 0 • 4 7 (甲苯 / 乙酸酯1 / 1 )及和 1 .2 克 2 6 ; ；R f 爲 0 • 5 5 ( 甲苯 /乙酸酯 1 / 1 ) ( 4 * R ，1 1 貝它，1 6 - 貝它， 1 7 — 貝它） -4 ， 9 5 t ，1 6 ， 1 7 -四氯一 17 - m 基- 1 1 - 甲基一 4 _ ( (( ( 4 —甲基苯基）碏醯基；1 氧蓽甲棊 1 - 3 • Η _ 環五 C 1 6*17 〕雌 -5 ， 1 6 - 烯- 3 - 酮一 3 環（ 1 > 2 —乙二基雖醛）（ 3 1 ) 將 5 毫升吡啶裡1 . 2 克2 6和0 . 8克甲苯磺醯氯的溶液在 0 - 5 °C 下攪拌2 小時。然後將混合物以冰水稀釋 9 攬拌 15 分鐘，並且用乙酸乙酯萃取。乾燥和濃縮有機相後 » 得到 1 • 6克本質上是純的3 1 :R f 爲 0 · 5 2 ( 甲苯 / 乙酸乙醋 7 / 3 ) 〇 ( 4 9 R ，1 1 貝它，1 6 - 貝它， 1 7 - 貝它） -4 » _ 丁基 -4 * 5，，1 6， 17- 四氨_ 1 7 — 羥基一 1 1 甲基 3 ‘H —環五〔1 6，1 7 Ί咿 5 * 1 6 — 二烯 — 3 - ( 3 2) 銅酸鹽試劑係藉由將1 2毫升2 Μ 溴化丙基鎂/ 醚溶液在一 2 0 °C 下加入2 0毫升T H F裡 2 .3 克 C u I的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 24 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 __1〇3挪---- 五、發明説明（22 ) 溶液而製得。在攪拌1 5分鐘之後’將3毫升THF裡 600毫克3 1的溶液加入◊在一20 °C下繼續攪拌2小時。反應係藉由添加60毫升飽和的NH4C1和1〇毫升1 0%氨，接著以乙酸乙酯萃取而逐渐完成。原始產物在色層分離之後得到420毫克32 ;熔點97 — 98 °C :Rf爲0 · 45 (己烷/乙酸乙酯7/3)。 (4’ R，11—貝它，16 —貝它，17 —目它 ’ 一丁基一4’ ，5’ ，16’17-四氤一17—羥某 —1 1 _ 甲基—3’ H-環五〔16，17]雕—4 ’ 1 6 —二儲—3 —嗣（3 3 ) 將5毫升丙酮裡4 0 0毫克3 2的溶液以2毫升 4 NH2 S 〇4處理。在室溫2小時之後，將混合物以水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。利用色層分離法純化後，得到 3 6 0毫克本質上是純的無定形物質3 3 ; Rf爲0 . 2 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ( 庚院 / 乙酸乙酯 7 / 3 ) 〇 ( 4 * S > 1 1 貝它， 1 6 -貝它 > 1 7 貝它 ) 4 9 9 5 f 9 1 6 > 1 7 - 四氧 -4 ( 羥基甲基 ) 1 1 _ 甲基 1 7 C ( 三甲丨基甲砂垸基 ) 氧基 _ 3 » Η 環五 C 1 6 > 1 7 ) 雌- 5 > 16 二烯一 3 酮 3 環 ( 1 » 2 乙二基縮醛） ( 2 7 ) 在多步驟的程序裡進 ;行 1 7 - 0 Η 官能的保護作用〇首先 9 將一級醇乙醯化。因此，將 5 毫克 4 — 二甲基胺基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 25 - 403736_^__ 五、發明説明（23 ) 吡啶（DMAP)，接著將0.5毫升乙酸酐加入2毫升吡啶7 5 0毫克2 5的溶液。在攪拌1小時之後，將1 〇克冰水加入，接著以乙酸乙酯萃取產物。將有機物質濃縮，及以庚烷一二異丙基醚處理殘餘物，得到7 3 0毫克單醋酸鹽：熔點爲1 1 2°C。將該物質溶解在3毫升含 2 0 0毫克咪唑的DMF裡。然後將2 4 0微升TMS-氯化物加入，並在室溫下攪拌混合物0 _ 5小時。在將 1 5毫升水加入之後，用醚來萃取產物。在乾燥和濃縮後，得到9 0 0毫克本質上是純的甲矽烷基醚衍生物；只{爲 0 . 5 4 (庾烷/乙酸乙酯7 / 3 )。將該產物溶解在3毫升乾THF裡並將7 0毫克 L i A 1 H4加入。在攪拌1 0分鐘之後，接著將混合物以0.3毫升水和0.1毫升2NNaOH和1克 N a S 〇4處理。然後將其經過赛力特矽藻土過濾並濃縮，得到700毫克無定形物質的27 ; Rf爲0 . 29 (庾烷 /乙酸乙酯7/3)。經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (4’ S，11-貝它，16-貝它，17 —貝它）一3 ，3 —〔1，2 —乙二某雙（氧基）〕一4’ ，5’ ， 16 ，17 —四氤一1 1 一甲基一 17 —〔（三甲某甲矽烷基）氧基]一 3’ H —環艽〔16，17]雌—5， 16 —二烯一 4 ‘一羚醛）（28) 將1 . 5克無水醋酸鈉，2 · 5克矽膠，接著將2克氯鉻酸吡錠加入1 5毫升二氯甲烷裡6 0 0毫克2 7的溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）-26 - 403736_^__ 五、發明説明（24 ) 液。在室溫下攪拌混合物1小時。然後將5 0毫升醚加入經濟部中央標準局貝工消费合作社印製和攪拌 1 5分鐘之後，將反應混合物經過賽力特矽藻土過濾 9 接著將揮發性物質蒸發，得到4 2 0毫克本質上是純的羧醛 2 8:—種靜置時會慢慢地凝固的化合物；；R f 爲 0 • 4 8 (庾烷/乙酸乙酯7 . / 3 )。 ( 4 » S ，1 1 一貝它，1 6 _貝它， 17 _貝它） -4 t 乙烯基-4 , , 5 , , 1 6，1 7 —四氫— 11 -甲基 _ 1 7 一〔（三甲基甲矽院基）氣某〕- 3， Η - 環五 1 6 9 1 7〕雌-5，1 6 —二嫌— 3 - 酮3 -環 (1 > 2 乙二基縮醛）（2 9 ) 將 1 .7毫升己烷裡的1 .5 Μ B u L i 溶液在 — 4 0 °c 下加入2 5毫升TH F裡1 . 3克氯化甲基三苯基鳞的溶液。在攪拌3 0分鐘之後，將2 毫升T K [F裡 4 0 0 毫克2 8的溶液加入》將混合物丨 g溫到室溫歷時大約 0 • 5 小時，然後倒入1 0 0毫升水j 驟冷。將產物以二乙醚萃取，接著進行色層分離，得到2 8 〇毫克油狀的 2 9 : R f爲0 . 5 3 (庾烷/乙酸乙酯 7 / 3 ) :起始物質的 R f 爲 0 . 2 3。 ( 4 * S ，1 1 一貝它，1 6 一貝它， 17 —貝它） -4 _ 乙烯基-4 , ，5 , ’1 6，1 7 _ —四氮一 11 -甲基 II 1 7 —羥基_3’ H —環五〔1 6 ，1 7 ] 雌一 4 ， _16 — 二烯-3—酮（30) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-27 - 403736 A7 B7 五、發明説明（25 ) 將3毫升THF及3毫升4NH2S〇4之混合物裡 2 6 0毫克2 9的溶液在4 5 °C下攪拌2小時。然後將反應混合物以5 %N a H C 〇3溶液中和並將產物萃取進入乙酸乙酯內。短路徑矽膠色層分離之後，得到1 5 0毫克3 0 ; Ri 爲0.25(庾烷/乙酸乙酯7/3)。窗施例I V - 3 —〔〔 1 ，1 一二甲基乙基）二甲某甲矽烷基]氧基〕雌一 1 ，3，5 - (10)-三烯一17 -酮二甲基脘（ 3 5) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1 3克咪唑加入，接著將2 0毫升醚裡1 5克 TBDMS C 1的溶液逐滴加入2 0 0毫升DN I F裡 15 . 5 克 3- 羥基雌—1，3，5—（10)—三烯-1 7 —酮二甲基腙（3 4)的溶液。在另外攪拌1 6小時之後，將反應混合物倒在2升水上，而且將所得的混合物另外攪拌1 0分鐘。將沈澱物真空過濾並且乾燥，得到 20 克 35，熔點爲 100 -103 t。丄16阿爾發）~3 — I： Γ (1 ，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧某〕一 16— (4 - 丁炔基）雌一 1，3 二5 (10)-三烯一17 —酮二甲基（36) 類固醇的院基.化係藉由先由4 -溴一1 — butyne產生的陰離子來進行。程序如下所述。將1 0 0毫升THF裡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-28 403736 A7 ____B7 五、發明説明（26 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 . 9克3 5的溶液在—2 0°C下以2 0毫升己烷裡 1 . 5MBuL i溶液處理。在一 20°C攪拌1個小時之後’將反應混合物冷卻到—7 0 °C。將4溴-1 — butyne 之陰離子（利用將3 6毫升B u L i在—7 8°C下加入 5 0毫升THF裡7 . 7克4 一溴—1 一 butyne的溶液而製得）的冷溶液逐滴加入，並且將反應混合物加溫到室溫。然後再攪拌混合物1小時，接著倒入3 0 0毫升1 0% NHdC1水溶液中。將產物以乙酸乙酯萃取。在色層分離之後，獲得9 . 5克油狀的36 ; 1^爲0 . 85 (甲苯/ 乙酸乙酯6 / 4 )。 (16阿爾發）一3— [ Γ (1 ，1—二甲某乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一1 6—（4_ 丁炔某）雌一 1，3 ，5 (10)—三烯-17 —醑（3 7) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製將4 0毫升乙醇裡1 5克過碘酸的溶液加入1 〇〇毫升THF和70毫升1M醋酸酯緩衝液（酸鹼値4 · 5) 裡9克3 6的溶液。將混合物攪拌2 4小時。然後將 5 0 0毫升水加入，並且將產物以乙酸乙酯萃取。將如此獲得的原始材料進行色層分離，得到4 . 2克3 7。 (16阿爾發，1 7阿爾發）一 3 — f f (1 ，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基]氧基]一 16，2 3—環一 19’24—二原膽一1，3，5-(10)，20—四烯一 1 7 -醇（3 8 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐）_ 29 - 403736 A7 B7 五、發明説明（27 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 萘基鋰溶液係從3 . 4克萘和1 5 0毫克鋰片及3 0 毫升乾TH F製得。將該溶液逐滴地加入5毫升THF裡 5 6 0毫克3 7的溶液，直到存留的反應混合物呈暗綠色。在另外攪拌1 0分鐘之後，反應混合物倒入3 0毫升 NH 4 C 1並將產物以乙酸乙酯萃取。利用色層分離法純化後，得到1 5 0毫克結晶3 8。 (16阿爾發，17阿爾發）—16，23-環-19， 24 -二原膽一 1 ，3，5—（10) ，20-四烯一3 ，1 7 -二醇（3 9 ) 將甲醇裡5毫升5%HC1及130毫克35的溶液在室溫下攪拌2小時。然後將反應混合物以3毫升吡啶處理，濃縮及以1 0毫升水稀釋。將產物萃取進入乙酸乙酯，最後利用色層分離法純化，得到6 5毫克3 9 ;熔點爲 203-205 t。

實施例V 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 (7α，16α) -7 —甲基一16—(丙一2-烯某）-雌一 5 (10) —烯-3，17 —二酮 3 ，3 —二甲基縮醛（4 1 ) 二異丙基醯胺鋰的溶液係在一 2 0 °C下從16 . 6毫升己烷裡1.51^1丁基鋰和3 5毫升1'11?裡3.8 5毫升二異丙基胺製得。在攪拌2 0分鐘之後，將3 0毫升 THIF裡8.3克類固醇4 0的溶液加入，並且在本紙張尺度適用中國國家揉準（CMS ) A4規格（210Χ297公釐）· 3〇 - 403736 A7 B7 五、發明説明（28 ) 一 2 0°C下攪拌混合物2 0分鐘。然後在冷卻到一 4 0°C 之後，將2 . 2毫升烷基溴化物加入，然後在一 20°C繼續攪拌4小時，其後，週期t 1 c監測結果顯示反應完成。混合物係藉由加入2 0 0毫升5%Na HCO°C溶液驟冷，接著以乙酸乙酯萃取。經由矽膠進行色層分離（以己烷一5%乙酸乙酯當做溶離劑）後，得到7 . 2克白色固體的41 ;熔點85-86 °C。 (7α ，16α ，17β) — 7— 甲基一16 ，17 -雙（丙—2 —嫌基）—17 —羥基—雌—5 (10)—嫌—3 一酮3，3 —二甲基縮醛（4 2 ) 將3 0毫升THF裡4 . 5克4 1的溶液在_40°C 下加入3 0毫升TH F裡1 5毫升1 Μ溴化烷基鎂的溶液。在該溫度下攪拌3 0分鐘之後，將混合物倒在2 5 0毫升1 0%NH4C 1溶液上，並且用乙酸乙酯萃取。如此獲得的產物進行色層分離之後，得到3.2克白色無定形物質的1 6a，1 7〇c二烯丙基衍生物4 2 。經濟部中央橾率局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (7α，16α，17α) - 7 — 羥基一16，24 —環-上9，21-二原膽 a — 5 (10) ，22 —二烯一3-酮3，3 —二甲基縮醛（43) 將2 0 0毫克二氯化雙（三環己基膦）苄叉釕加入 3 0毫升二氯甲烷裡1 . 3克4 2的溶液。將反應攪拌直到完成。將溶劑部份地藉由濃縮去除而剩餘物質則在矽膠本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 3*| - A7 403736 B7 五、發明説明（29 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 柱上進行色層分離法去除，得到11.1克無定形白色物質的4 3 » Rf = 0 · 3 8(庾烷/乙酸乙酯7/3體積/ 體積）。 (7α，16α，17α) -7 —甲基一17 —羥基一16 ，24-環一 19，2 1—二原膽 a— 4，22-二烯-3 -酮（4 4 ) 將3 0毫升丙酮裡1克4 3的溶液以5毫升 2 N HC 1處理。在室溫下攪拌2小時之後，反應完成。在以5%Na HC〇3溶液中和之後，將混合物以乙酸乙酯萃取並將產物通過短矽膠柱。將如此獲得的產物以二異丙基醚處理，得到0.65克44:熔點爲130— 131°C;Rf爲（庾烷/乙酸乙酯7 / 3 ) 0 · 1 4。

實施例V I (7α ，16 α，17α) -7-甲基一16 -(丙一2-烯基）-17 —羥基—孕-5 ‘910) ，20 —二烯— 一酮3，3 —二甲某縮醛（45) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製乙烯基鋰的溶液係藉由將0 . 8毫升己烷裡1 . 6Μ 丁基鋰溶液在一5 0°C下加入3毫升THF裡0.3 2毫升乙烯基三丁基錫而製得。在攪拌2 0分鐘之後，將2毫升THF裡300毫克4 1的溶液逐滴加入。另外攪拌 1 5分鐘一結束，就將2 0毫升1 0%NH4C 1溶液加入以使混合物驟冷，接著將產物萃取進入乙酸乙酯內。接著本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-32 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 403736 at __B7 _ 五、發明説明（30 ) ，利用色層分離法純化，得到1 2 0毫克無定形物質的 4 5，Rf爲0 . 56 (庾烷/乙酸乙酯7/3體積/體積 (7α，16β，17β)-16，17-二氫—17 —羥基一 5·Η —環五〔16，17]雌一 5(10) ，16-二烯一 3 _酮3，3 —二甲基縮醛）（46) 將3 0毫克二氯化雙（三環己基膦）苄叉釕加入4毫升二氯甲烷裡1 2 0毫克4 5的溶液》在攪拌2小時之後，將混合物濃縮並且經過矽膠柱過濾，得到8 0毫克4 6 ;Rf爲0 . 40 (庾烷/乙酸乙酯7/3體積/體積）。 (7α ，16β ，17β) -7 —甲基一16，17-二氣 —17 - 羥基-5 ‘Η -環五〔16，17〕雌-4，1 fi 一二烯一 3 -酮（47) 將2毫升丙酮裡8 0毫克4 6的溶液以0 . 2毫升 2NHC1 。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物以 N a H C 〇3中和，並用水稀釋。將產物以乙酸乙酯萃取並且通過短矽膠柱，得到4 5毫克4 7 ;熔點爲1 7 5 -1 7 6°C ’ 1^爲〇 . 49 (庾烷/乙酸乙酯7/3體積/ 體積）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 33 - I — 11— — I I 1 - L - 1-- ----- n HI ^-5 /ΛΨ% 1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 403736 A7 B7 五、發明説明（31 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-34 - A7 B7 403736 五、發明説明（32 SCHEME 11 • -N、 N N.

15

OTos 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-35- 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印策 403736 五、發明説明（33 )

SCHEME III

I9H nn —But mu ^ m^i —^ϋ nn ^^—Bv HI T / /tv ..1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-36- 403736五、發明説明（34 )

Scheme iv

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-37- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 403736 五、發明説明（35 )

Scheme V

-ίν ,·ΐτ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-38 - 403736 五、發明説明（36 ) emhe

47 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X.

,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-39- 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 403736 at B7____ 五、發明説明（37 )

窗施例V I I 鼠體內避免卵巢切除術所致之骨質損失的測試（抗ft 質疏鼉症測試）》簡介鼠體內卵巢切除術引發骨質損失，其係由於缺乏雌激素》服用雌激素化合物係可預防該效應。該測試係用來評估經切除卵巢的鼠裡之抗骨質疏鬆症活性的化合物。對骨質量的效應可以利用週邊的量化電腦斷層攝影術（ P Q C T )測量小梁骨礦物密度來評估。測試動物 2 2 5- 2 5 0克剛成年的雌性，5【31：鼠。特類： Hsd/Cpd :Wu，由荷蘭 Harlan，CPB，Zeist 以 S P F 培育。. 實驗在實驗的第一天，將實驗鼠稱重並依照體重分配籠子。將體重最輕的’實驗鼠關進第一個籠子內而最重的實驗鼠則關進最後一個子籠裡。每一次麻醉，係以隨機抽取實驗鼠的方式進行治療。一麻醉（3 + η次治療）包括1隻注射Intact安慰劑的實驗鼠，1隻注射OVX安慰劑的實驗鼠，1隻OVX對照實驗鼠及1隻每第η次治療的實驗鼠。假手術（Sham-operation )和卵巢切除術係在以醚麻醉之下進行。在從麻醉甦醒後，2 4小時以內，一天服用一本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X297公釐）-40 - 1^1 nn i nn tm m m ·(< HI i m ^ ，vs (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 403736 A7 B7 五、發明説明（38 ) 次或二次載體，對照化合物或測試化合物，共服用4星期〇由d Q C T谁行的骨確物密度測量在解剖之後直接地在新鮮的組織上，以p Q C τ (週邊量化電腦斷層攝影機- XCT9 6 0A，德國Birkenfeld Stratec公司製造）測量股骨之幹骺端部份的小梁骨礦物密度（毫克/立方公分）。取得由於X光而具有1毫米標準厚度的二個3 6 0 °掃描攝影片。掃描解析度爲〇 . 1.4 8 x〇.148毫米。一個從距離股骨的遠側端5·5毫米處掃描，測量幹骺端部份的小梁骨礦物密度。另一個則在不包含小梁骨質的骨質幹裡距遠側端13.5毫米處掃描。後者的掃描攝影片裡，測#皮質骨礦物密度和幾何參數，例如皮質厚度，骨質頭總面積，外徑和內徑。遠側端股骨裡小梁骨礦物密度測量時的化驗內及化驗間偏差爲大約 2 — 3%。XCT — 9 6 0A係以包埋在丙烯酸系塑料裡磷灰石的標準來校準。結果的解釋經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 卵巢切除術引起小梁骨礦物密度數値上明顯地降低（ P<0 . 05，2種方法ANOVA) »測試化合物被認爲當遠側端股骨的平均骨礦物密度値相爲於經切除卵巢的對照組大大地增加時爲活性。活性劑量（ED5〇)係爲當與假手術和經切除卵巢的對照組比較之下，小梁骨礦物密度的平均比例差異達到本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-41 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 403736_B7_ 五、發明说明（39 ) 40到60%之間時的劑量。參考資料 - Wronski T · J ·和Yen C . F ·:經切除卵巢的鼠當做停經後之骨質損失的實驗動物。☆从5* ./(1991):69-76 。 —Yamazaki 1 .和YamaguchiH :經切除卵巢之骨質疏鬆的實驗鼠的特徵。/ ,万α · 4(1989):12-22。 — Ederveen A . G . Η . .Spanjers C . P . M .,

Quaijtaal J . Η · M .和 Kloosterboer H . J .:成年經切除卵巢的鼠體內以tibolone (0rg0D14)或17α- 乙炔基雌二醇治療對皮質和小梁骨質之骨質量，骨周和生物力學品質的影響；1 9 9 8年骨質疏鬆症國際機構印製〇實施例V I I I 活體外受體結合的測試本發明化合物之相對黃體酮受體結合親和力係針對存在於人體胸部腫瘤細胞內的細胞質黃體酮受體（MCF -7細胞，培育時間1 6小時，溫度4 °C )作測試，而且與 (16α) — 16—乙基一 21—羥基一 19—原娠一4 — 烯—3，20 -二酮的親和力比較（根據E . W . Bergink 等人在 J . Steroid Blochem第 1 9 冊第 1 5 6 3 — 1570頁（1983)所述的程序）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~-42- m n^— m in ^ϋ) ^^^1 I. ^ 1^1 ^^^1 ^^^1 11 —^1· C . ,Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 403736 at __B7__ 五、發明説明（4〇 ) 相對雌二醇受體結合親和力係以上述的相同方式測量，不同的是使用1 7P雌二醇作爲對照組。活體內雌激素活性的測試活體內雌激素活性係藉由在F . Allen,L . A · Dolsy， J . Amer . Med . Assoc . ,8 1,8 1 9-82 1 (1 923)裡所述已知的 A11 e n D o i s y測試來測定。活體內黃體內泌素活性測試活體內黃體內泌素活性係藉由在McPhailM . K .:黃體內泌素化驗，生理學期刊，1 9 3 4，8 3 : 1 4 5 — 1 5 6所述已知的McPhail測試來測定。將實施例I - V I的數個化合物，和其他以類似方式合成的本發明化合物進行實施例VII及VIII所述的測試。結果列顯示在下列表中，其中顯示A環的種類及在碳原子位置7，1 1和17上的取代基。在標示E和P的欄中，係顯示雌激素和.黃體酮受體的相對結合親和力；All 內向isy和McPhail測試的E Ds。結果係以微克/公斤表示。在標示”骨質疏鬆症”的欄中，係顯示抗骨質疏鬆症測試的ED5q結果（劑量爲微克/公斤•天，如上所述）。本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS〉A4規格（210'X：W公釐）_43 _ .^ϋ nn In I-1 - I -II i -- - ! ^ - 1— —I- - - _ 1^1 ."-e /¾. 5 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403736 a? B7 五、發明説明（41 ) (saetfte枨趣-Eil®SM^®in^«:¥^e®<!n^ii®silSK(eJ®ilf«^(3)isulfilY116!i«qi 4 讓i l^tr ® 1 >1000 >1000 >2000 1 >1000 >1000 I CN o CN 8 l〇 ΙΟ <Ν >1000 1000 § >2000 ! § >1000 I § 8 *—Η i McPhail (微克/公斤） VTi cs 8 CN \Γί CS ^4 1000 >125 >500 (N >125 1000 2000 >1000 1000 >2000 1 4000 i 4000 § 1 >2000 ! I >125 AltenDoisy ^微势公斤） 1 >500 ! 1 >4000 >500 >500 CS On CN CN Os 1000 ν〇 CN >2000 4000 W-i >4000 >4000 >1000 >1000 P! s v〇 I cs ON s 家 2000 ?(%) r < wn κη τ-Η ν〇 v〇 CS ON ν〇 m ο l〇 CN 寸〇〇 CO CO <N CN P—4 o 寸 ο 1 E(%) CO oo r—^ «—4 )2 CN Ο 編號 38541 ! 37977 ί 37518 38276 1 | 38322 | | 37943 | i 38610 | | 38577 | | 37352 | 1 38550 1 38049 1 37351 1 | 38151 | I 37516 | 1 37469 1 1 37968 1 1 37969 1 1 37862 1 | 37893 | | 38079 | | 37828 1 38514 j 1 38481 ί 1 38515 1 38513 |16 α,17 a 5-員環+4'S-甲基 5-員環+4.S-丙基 |6-員環 5-員環+4’R-丁基 5-員環+4’S-叠氮基甲基 6·員環 5-員環+4'S-乙基 5-員環+4’S-丙基 5-員環 5-員環+4义-甲基 5-員環+4’S-甲基 5-員環 5-員環+4，R-丙基 6*員環 6·員環 5-員環+4’R-丙基 5-員環+4’S-丙基 6-員環 5-員環+4’S-甲基 /3 5-員環+4’S-丙基 6~員環 5-員環+4’R-甲基 5-員環WS-甲基 6·員環 /8 5-員環+4ΤΙ-甲基 05. ••μ X X m η- 甲基糊 m m X X X 1乙基1 in η: 1 X X X X X re X tc 甲基丨丙基1 甲基甲基 X 甲基「甲基I 「甲基「丙基丙基丙基丙基 Α環 |Λ4=5 1 |Δ4=5 1 |Δ4=5 1 |Δ4=5 | |Δ4=5 1 |Δ4=5 1 |Δ4=5 | |Δ4=5 | |Δ4=5 1 |Δ4=5 1 |Δ4=5 1 ΪΔ 5=10 | |Λ 5=10 | |Δ 5=10 1 j芳香族 1 1芳香族 1 1芳香族 1 1芳香族I l芳香族I I芳香族Ί 1芳香族π 芳香族丨芳香族芳香族芳香族1 —ϋ m ί ί m I ! m m m (^^1 nn —J·· 牙J'a f. -*- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-44 -

Claims

焯f*,‘委员明示，本案修正後是否變更原實質内溶經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A8 B8 C8 D8

403736 、申請專利範圍附件一 A : 夢87 10 1 457號號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年2月修正 •—種式（I )類固醇化合物，

Rc 其中：二3 是=〇；一OH : = N〇R ; - OR 或一OOCR ， R是具有1到6個碳原子的烷基； Re 是 Η ; = CH2 或一（CH2) mH，其中.m 爲 1 或 2 Rt是Η ; Cl-4 -垸基；C2-5.—嫌基或C2-5 —炔基，其中烷基，稀基或炔基可以被1到3個獨立地選自一群包括氟和氯原子的鹵素原子取代； Rll 是 Η ; Cl-4 - 垸基；C2-4 —嫌基；C2-4 — 炔基或C 1-4 -院叉基’其中院基，稀基，炔基或院叉基可以被1到3個獨立地選自一群包括氟和氣原子的鹵素原子取代； E ’包括1 6和1 7個碳原子的環D，係表示四到七員環’該環在D環上的（X位置被Re取代而且視需要地包括本紙張尺度逋用t國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂焯f*,‘委员明示，本案修正後是否變更原實質内溶經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A8 B8 C8 D8

403736 、申請專利範圍附件一 A : 夢87 10 1 457號號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年2月修正 •—種式（I )類固醇化合物，

Rc 其中：二3 是=〇；一OH : = N〇R ; - OR 或一OOCR ， R是具有1到6個碳原子的烷基； Re 是 Η ; = CH2 或一（CH2) mH，其中.m 爲 1 或 2 Rt是Η ; Cl-4 -垸基；C2-5.—嫌基或C2-5 —炔基，其中烷基，稀基或炔基可以被1到3個獨立地選自一群包括氟和氯原子的鹵素原子取代； Rll 是 Η ; Cl-4 - 垸基；C2-4 —嫌基；C2-4 — 炔基或C 1-4 -院叉基’其中院基，稀基，炔基或院叉基可以被1到3個獨立地選自一群包括氟和氣原子的鹵素原子取代； E ’包括1 6和1 7個碳原子的環D，係表示四到七員環’該環在D環上的（X位置被Re取代而且視需要地包括本紙張尺度逋用t國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂