TW390813B

TW390813B - Wet granulation formulation for bisphosphonic acids

Info

Publication number: TW390813B
Application number: TW084103960A
Authority: TW
Inventors: Ashok V Katdare; Kenneth A Kramer
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1994-04-29
Filing date: 1995-04-21
Publication date: 2000-05-21
Also published as: DK0756484T3; DE69528525T2; FI964315L; IL113465A0; SK283785B6; AU694217B2; LV13114B; DE69528525D1; EP0756484B1; SK139096A3; YU49458B; NO964567L; NO964567D0; ATE225661T1; HRP950261B1; HU9602986D0; FI118206B; AU2393995A; CO4560546A1; ES2183873T3

Description

第八四一〇三九六〇號專利申請案補充說明書(一V八十八年二月） 8SU / j- V . 斤月曰 j -v xiL, 200毫克ALENDRONATE錠劑之硬度試驗數據活性成份重量(毫克）硬度(千磅) 2.50 (實例 1) 7.27 5.00 8.51 10.00 (實例 2) 10.0 20.00 (實例 3) 10.7 40.00 11.8

U:\TYPE\WCKWAG\393G.DOC 經濟部中央檩準局貝工消费合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（1 ) 琎期茜醫：製蕖工業利用多種方法將錠朗B方中的藥繭黏合在一起。溉式製粒法特別是其中最常用的方法之一。Μ濕式製粒法製成的綻_通常須添加黏合_Μ使绽黏合在一起。已經知道多種雙膦酸可用於包含骨骼吸收的疾病之處理及預防。具有代表性的例子可參考：O.S, Patent No. 3,962,423 ,* U.S. Patent No. 4,054.598 ； 11. S . Patent Ho. 4,267,108 ； U.S. Patent No. 4,327,039、 U.S. Patent Mo. 4,621,077 ； U.S. Patent Ho, 4,624,947 ί U.S. Patent Ho. 4,746,654 ； U.S. Patent No. 4,922,077和 EPO Patent Pub. No. 0,252,504。但是，用 M製造雙膦酸錠劑的檷準方法仍有問囲存在。瀰式製粒配方中必須有所諝的”黏合翻（"*此物繭與水接觸時會溶脹或開始溶解•形成膠狀物。常使用濛粉、濂粉期、明謬和繼维霣（如：羥丙基甲基纖維索、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素）、聚乙烯吡咯啉酮作為澜式製粒配方中之黏合_。（誚參考 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed» (Hack Publishing Cotpany* Easton, PA, 1990 ), pp. 1635-36)。利用乾式製粒法時，可使用微晶狀纖維素（如：Avicel PH101)作為黏合劑或壓製助劑*但是因為微晶狀纖維素弄濕時其黏合性受損嚴簠，所以，在濕式製粒配方中*微晶狀纖維素主要作為膨脹劑之用。此濕式製粒法有助於形成粉末附聚物。將埴些附聚物稱 -4- 本紙張尺度適用中國圃家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^^1 1^1 n· ^^1 ι_ϋ J '，衣 m. ^^1 kn I ^^1 (請先閲讀背面之注^事項再』填寫本頁) 第八四一〇三九六〇號專利申請案補充說明書(二X八十八年二月） 83.2.12 ,年’只π 200毫克ALENDRONATE錠劑之裂變時間活性成份重量裂變時間 2.50毫克低於60秒 5.00毫克低於60秒 10.00毫克低於60秒

U:\TYPEWCK\WAG\393G.DOC 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（2 ) 為"顆粒” ◊本發明提出雙膦酸的濕式製粒配方及其製法，其中·绽劃配方不含有任何黏合麵。未含有黏合_(使得此配方變得比較簡單，並可癱可能地降低黏合麵在溶解時所會產生的負面影響。未使用黏合_亦簡化配方的最遘化條件及特性。雄明敛诚本發明的第一儸實豳例針對Μ濕式製粒配方來製埴雙膦酸之藥用姐成物的方法。此方法使用雙膦酸和最少量的他種加工助朗但未添加黏合_之摻合物。此錠蹋之製法如下 (1>形成活性成份輿稀釋_之粉末摻合物， (2) 此粉末摻合物與水進行濕式製粒處理而形成顆粒， (3) 乾烽此顆粒而移除水份，及 (4) 將經邊獮滑的頼粒混合物壓製成所欲的錠狀。對於錠的形狀沒有限制。更特定言之，本發明的此實豳例係U於以雙膦酸作為活性成份的錠劑之製法，此方法包含： (1) 使用混合機（如：酒縝式製粒機或离速剪截式製粒機 )以3至25分鐘形成活性成份和稀釋繭之粉末摻合物， (2) 攪拌2至30分鐘的同時，以添加水的分式形成顳粒，鞾此對此粉末摻合物進行濕式製粒處理， (3) 在乾嫌機（流化床或淺盤型）內使用热空氣10分雄至 24小時，乾嫌此颗粒而移除水份， -5- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ϋ-aa·^— ^^^1 m n n ml ^^1 m. Hi I— n^i ^^^1 I m (請先閲讀背面之注t項再4·寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) (4) 將經ϋ乾爍的顆粒研褰至尺寸一致， (5) Μ 2至30分鏡的時間，在經乾嫌、經研磨的顆粒中添加裂變劑並與其摻合* (6) Κ30秒雄至20分鐘的時間，在含有裂變繭的混合物中添加潤滑耀，並與其摻合， (7) 將經瀾滑的顆粒混合物壓製成所欲的錠狀。特別佳的方法使用高速剪截式製粒機作為混合機· 其步骤包含： (1) 使用高速剪截式製粒機M3至5分鐘的時間形成 4-胺基Μ -羥基亞丁基-1,1-雙膦酸、微晶吠纖維素 (如：Avicel ΡΗ101)和乳耱之粉末摻合物* (2) 使用高速剪截式製粒機M3至5分鐘的時間一邊攪拌一邊添加水，藉此對粉末摻合物進行濕式製粒處理， (3) 使用潦化床乾嫌機Μ热空氣乾嫌10分鐘至1小時，或者在淺盤式乾嫌機內乾嫌12至24小時Μ移除水份而乾烽此顙粒，以使用流化床乾嫌機為佳， (4>使用_膺式研膺機將經乾嫌的顆粒研磨至尺寸一致 (5) K3至8分鐘的時間，在經乾嫌、纆研磨的顆粒中添加裂變 91 c r 〇 s c a r e 1 1 〇 s e s 〇 d i u N F t y p e A，並與其摻合， (6) 使用帶式摻合機或埋纗式混合機· M3至8分_自畤間，在含有 croscarae11ose sodium type ^ -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------^衣-- * ' /ί (請先閱讀背面之注意事項再4·寫本頁) -、1Τ 經濟部中央棣準局男工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（4 ) 裂變_的混合物中添加硬胞酸獮滑劑，並與其摻合 * (7) 將择澜潸的頼粒混合物颳製成所欲的錠狀*及 (8) 锭劑徐塵及儲存。另一個特別佳的方法使用踴繞式製粒機作為濕合機，其步鼸包含： (1) 使用埋嫌式製粒機M10至25分鐘的時間形成4-胺基 -1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸、微晶狀纖維素（如 :Avicel PH101)和乳耱之粉末摻合物* (2) 使用埋臃式製粒機K3至10分《 —邊攪拌一邊添加水，藉此對粉末摻合物進行溉式製粒處理， (3) 使用流化床乾嫌機Μ热空氣乾嫌10分鏟至1小時，或者在淺盤式乾嫌機内乾烯12至24小畤Κ移除水份而乾燦此顆粒，Κ使用潦化床乾燦檐為佳， (4) 使用嫌膺式研磨機將經乾嫌的穎粒研磨至尺寸一致 f (5) M3至8分鏟的時間，在經乾嫌、纆研磨的顆粒中添加裂變A c r 〇 s c a r · e 1 1 〇 s e s 〇 d i u N F t y P e A ,並與其摻合， (6) 使用帶式摻合機或邂鱅式混合機，M3至8分鐘的

時間，在含有 croscarie1 lose sod i u MF type A 裂變α的混合物中添加硬脂酸瀾潸爾*並與其摻合 » (ή將經澜潸的颗粒混合物壓製成所欲的錠狀*及 -7- 本紙張尺度適用中國固家揉率（CNS ) A4規格（2丨0X 297公着） —^1' ^^^1 I —^^1 ^^^1 In nn ^^^1 n ^^1 w—· ί 麵 ^/_l\ (請先閲讀背面之注t事項再』填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（5 ) U)錠劑除塵及儲存。另一僩特別佳的方法使用高速剪截式製粒機作為混合機，其步«包含： (1) 使用高速剪截式製粒機M3至5分鐘的時間形成 4-胺基-卜羥基亞丁基-1,卜雙膦黢、微晶狀嫌維素 (如：Avicel PH101)和乳糖之粉末摻合物， (2) 使用高速剪截式製粒機Μ長達3至5分鐘Μ上的時 0 ，致行時一進小寸物 1 尺合至至摻鐘膺末分研粉10粒對嫌顆此乾的藉氣，烯 , 空粒乾水热顆經加M此將添機爍機邊埭乾磨一，乾而研拌理床份式攪處化水磨邊粒流除_ 一製用移用 SC ε rA mf 式使w使， ir衣. 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (5) M3至8分鏟的時間，在經乾烽、經研磨的顆粒中添加裂變劑croscar 丨ellose sodiu· NF type A,並與其摻合， (6) 使用帶式摻合機，以3至8分鐘的時間，在含有 croscar*膽β 1 1 ose so diu· NF type A裂變»的混合物中添加硬脂_潤清劑，並輿其摻合· 經濟部中央標準局員工消费合作社印榘 (7) 將經潤滑的頼粒混合物屋製成所欲的錠狀，及 (8) 錠劑除塵及儲存。製粒步《是在攪拌的同時，將水加入粉末混合物中直到形成顆粒。製粒步驟可為時2至30分鏟，以2至5分鏟為佳。潤滑步骤是將拥加入混合物中；瀾潸步驟可為時 -8- 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明説明（6 ) 30秒鐘至20分鐮，M3至8分鐘為佳。所攉示的方法可用Μ製造藥用固體製劑，特別是錠麵。較佳的稀釋劑包括：乳耱、微晶吠纖維素、磷酸鈣類、甘露糖酵、粉狀纖維素、經邊膠凝處理的教粉和他種遽用的稀釋繭。特別佳者是乳糖和微晶狀钃維素。特別佳者是微晶狀纖維素NF,特別是FMC Corp.製造的微基狀嫌維素 HF » Avicel PH101 〇此裂變_可Μ是多種烴改質的激粉或經改霣的纖維質聚合物中的一種•特別佳者是 croscar^e11ose sod i ua ° croscariellose sodiu· HF type A M”.Ac-di-sol"名稱售於市面上。較佳的濶滑_包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬臌酸、與硬脂酸鹽和滑石混合的界面活性繭（如：月桂基碴酸納、丙二酵、十二磺烷基磺酸納、油酸磺酸納和月桂酸納）、硬磨基反丁烯二酸納及他種已知的濶滑劑。特別佳者是硬脂酸鎂。可作為本發明之活性成份的雙膦酸之實例包括： (a) 4-胺基-卜羥基亞丁基-1,1-雙膦酸； (b) N-甲基-4-胺基-1-羥基亞丁基-1,卜雙膦酸； (c) 4-(N,N-二甲胺基）-1-羥基亞丁基-1,卜雙膦酸； (d) 3-胺基-1-羥基亞丙基-1,1-雙膦酸； (e) 3-(N,N-二甲胺基）-卜羥基亞丙基-1,1-雙膦酸； (f) 卜羥基-3-(N-甲基-H-戊基胺基）亞丙基-1,1-雙膦酸； -9 - 本紙張尺度適用中國國家揲準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣.

、1T 經濟部中央梯準局負工消費合作社印輦 A7 B7_ 五、發明説明（7 ) U) 1-羥基-2-[3-吡啶基]亞乙基-1,卜雙膦酸；和 (h) 4-(羥基伸甲基-1,1-雙膦酸）釅啶；或其於藥用上可被接受之鹽類。或其於藥用上可被接受之Μ類。雙膦酸之製法可參考，如U.S. Patent Ho. 3,962,423； _U. S > Patent No. 4,054,598 ； U.S. Patent No. 4,267,108； U.S. Patent No. 4,327,039； U.S> Patent No. 4,407,761 ； ,0.S. Patent Ho. 4,621,077； U.S. Patent No. 4,624,947 ； U.S. Patent No. 4,746,654 ； .U .S· Patent Ho♦ 4,922,077和 ΕΡ0 Patent Pub. No, 0,252,504。特別地，4-胺基-1 -羥基亞丁基 -1,1-雙膦酸和4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸一納Μ 三水合物之製法分別可參考U.S. Pantent No. 4,407,761和 U.S. Patent Ho. 4,922,077〇雙膦酸於蕖用上可被接受之鹽類亦可用於本發明中。雙膦酸的鹼鹽之實例包括銨鹽、_金鼷》(如：鉀Μ和納Μ (包括一一、二一和三納）鹽）、驗土金饜臁（如：鈣和鎂醱 )、有機鹹_ (如：二環己銨鹽、Ν-甲基-D-glucaiine)及與胺基酸（如：精肢酸、賴胺酸）形成之_類...等，其中金麵Μ為佳。Μ不具毒性、生理上可接受的鹽類為佳。逭些釀類可藉此技藝已知的方法（如：U.S. Patent No. 4,922,077)製得。本發明中，雙膦酸M4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸為佳。雙膦酸為4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1- _膦酸之納鼸時更佳，4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸一納三 -10- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •IV .衣· 訂 A7 B7 五、發明説明（8 ) 水合物時更佳。較佳的藥用姐成物包含：約0.5至40重曇X作為活性成份的雙膦酸；約10至80重量X嫵水乳耱或含水、流動性佳的乳耱；約5至50重量!1；微晶吠纖维素；和約〇.1至5重量X 硬脂酸鎂。較佳的藥用姐成物通常為錠贿。此錠爾的淨重可由50毫克至1.0克，其淨重M100至500亳克為佳，M150至300毫克更佳。根據本發明之更佳的藥用姐成物包含：約0.5至25重曇 X雙膦酸，理自4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸和 4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸一納三水合物·*的 3 0至70重量X無水乳糖或含水、流動性佳的乳糖；約30至 50重最X微晶狀纖維素；約0.1至2重ftX硬膳酸鎂；和約 0.5 至2 簠量％裂變_ (如：croscaraellose sodiu·)。特別佳的藥用姐成物包含：約1至25重量X活性成份；約 40至60簠曇X嫵水乳糖；約35至45重JIX微晶狀纖維素：約 0.5至 2重 ft% croscaraellose sodiu·;和約 0.1至 1重量 X硬脂酸鎂。Μ市售考量之較佳的藥用姐成物如下： 2.5毫克效能游雕酸的錠劑：經濟部中央標準局貝工消费合作社印褽 ----I---J ^-1111 ——訂 - - ^/fx. (請先閲讀背面之注^事項再4'寫本頁) 約1.63重悬X 4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙«酸一納三水合物；約56.87重最《無水乳糖；約40重量X微基狀纖維素；約 1 重量 1¾ c r 〇 s c a r B e 1 1 〇 s e s 〇 d i u ;和約〇 . 5 重量X硬脂酸鎂。 5奄克效能游艨酸的錠嫌： -11- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^ ( 2丨0X297公釐）經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 約3.25重量X 4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙胰酸一納三水合物；約55.25重最X _水轧耱；約40重最X微晶狀纖維素；約 1 重量 X c r 〇 s c a r e 1 1 〇 s e s 〇 d i u ;和約〇 . 5 重量X硬脂酸鎂。 10毫克效能游雕酸的錠劑：約6.5重量X 4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸一» 三水合物；約52.0重IX無水乳糖；約40重量X微&狀_ 維素；約 1 重董 X c r 〇 s c a r a e 1 1 〇 s e s 〇 d i u ;和約〇 . 5 S 量X硬脂酸鎂。 20«克效雔游雛酸的綻劑：約13.0重量X 4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸一納三水合物；約45.5重悬！ϋ無水乳耱；約40重躉ίί微晶狀_ 維素；約 1 重量 X c r 〇 s c a r e 1 1 〇 s e s 〇 d i u ;和約〇 . 5 重 ft X硬脂酸鎂。 40毫克效能游離酸的錠約26.0重量X 4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸一納三水合物；約32.5重MX無水乳糖；約40重量X微晶狀纖维素；約 1 簠量！1! croscaraellose sodiu·;和約 0.5 重量ϋ硬脂酸鎂。

上述效能的各種绽两Κ製成毎綻含有0.05毫升純水USP 的200毫克錠涮為佳。本發明的蕖用錠91姐成物亦可含有一或多種其他的製劑成份，埴些成份選自藥用配方技藝中已知的多種賦形麵。依照绽劑所欲的性霣，基於成份在製造錠_姐成物中的已 -12- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐.） ----------j 农-- * . yyK 請先閲讀背面之注t.事項再'填寫本頁) 訂經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10) 知用途，所薄用的成份可單獮使用或併用*對於所埋用的成份的種類沒有限制。埴些成份包括，但不限定於，稀釋劑、甜味劑和防腐繭。但是•因為本發明之藥用绽姐成物中的活性成份本身在濕式製粒時可作為黏合繭之用*所 Μ，此姐成物不須添加獨立的黏合«形朗。此處所謂的”錠意欲含括所有形狀和大小、級塗覆或未經塗覆的藥用製薄。可用以塗覆的物霣包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖维素•二氧化舦、淆石、甜味和著色 _。本發明之藥用姐成物用於鈣或磷酸蘧代謝障礙及相醐疾病之治療及费防。埴些疾病可分為兩類： 1. 鈣騮（大部分是磷酸鈣）的不正常（異位）澱積，病理學上的姐纖硬化及脅骼變形。 2. 册骼吸收滅少的情況。费酪吸收減少會改菩吸收和形成之間的平衡、減少骨質流失或增加骨霣。骨酪吸收的降低可級和與脅質溶解撗害有闞的疼痛並可減少埴些損害的發生率和/或增長情況。埴些疾病包括：母質疏鬆症（包括春情素缺乏、固定化、類皮霣糖誘發者及老年病）、骨發育不全症、Paget氐症、傍化性肌炎、Bechtere»氏症、惡性高鈣血症、轉移性骨賂疾病、齒骨鼷疾病、膽石病、腎石病、尿石病、尿石、動脈硬化、酗節炎、滑囊炎、神埋炎和強直性痙孿。増加贵贿吸收會使病理學上所謂的血漿中高鈣和磷酸》潇度伴随發生，使用此藥用姐成物可使級和此情況。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4%格（210X297公釐） —^1. - -I ^^1 1^1. 1^1 I— t^i ^^1 I attw ^ 、νβ -/1. (請先閲讀背面之注意—事項再ir寫本頁) 經濟部中夬揉準局員工消費合作社印裝之》8法成份毎绽每10,000錠活性成份 3.26 奄克 32.6 克 (一納鹽三水合物）無水乳糖NF 113.74 亳克 1137.4 克微晶狀钃錐素 HF 80.0 毫克 800.0 克磺脂酸鎂 1.00 毫克 10.0 克極细的粉末 HF CroscarKe11ose Sod i ui HF type A 2.00 毫克 20.0 克 A7 ____ B7 _ 五、發明説明（11 ) 下面的實例用以說明本發明*但不欲對本發明之目標和精神埴成限制。奮期I 1 4 -路蠤-1-禪某BS 丁某-1.1-零鼸醻的2.5裹克杜摧》_ 活性成份（相當於每錠中含有2.5毫克無水游雕酸）輿微晶狀纖維素NF和焦水乳耱NF在高速剪截式混合機中混合 3分鐘。混合機攪拌的同時，M2分鐘的時間將用Μ粒化的溶繭（550毫升水）加入此摻合物中。經_濶濕的物質在流化床乾嫌機中於入口溫度為50 t：的情況下乾嫌。然後，經乾嫌的物霣使用FITZPATRICK J研翳機（麵磨式研磨機 )研磨成細粒0研磨之後，將Croscar^ellose Sodiu· NF type A (裂變劑）加至摻合物中，在帶式摻合機中混合 5分鏟。經由（160 lesh篩網將樞细的硬賄酸鎂粉末HF (濶潸_)加至此摻合物中，然後再摻合4分鐘。將此經濶潸的混合物壓製成含有2.5亳克活性成份的錠繭。 -14- 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） l n 1^1 ^^1 HI an_i I ^^1 HI m ^^1 ^ 、ve - - (請先閲讀背面之注^事項再4'寫本頁) A7 B7 五、發明説明（12 ) 奮例 2 4 -防某-1 -择某es 丁某-1 · 1 - 響皤醣iKMA裹京钕桩 m法成份毎綻毎10,000錠活性成份 13.05 毫克 130.5 克 (一納麵三水合物）無水乳耱NF 103.95 亳克 1039.5 克微晶狀纖維素NF 80.0 奄克 800.0 克硬脂酸鎂 1.00 亳克 10.0 克極細的粉末NF C r 〇 s e a r a e 1 1 〇 s e Sod i u· NF type A 2.00 亳克 20.0 克 ^^1 I f an ^^1 i m I ϋ— an m I i 1^1 - 、vs - I z—v (請先閲讀背面之注意事項再_填寫本頁) 基本上使用實例1之程序製得錠劑。經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 -15— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7_ 五、發明説明（15 ) 窗拥 3 4-防某-1-班簋西丁其-1.1-零鼸醏的？.0裹京》雔艟麵之成份每錠毎10,000錠活性成份 26.11 毫克 261.1 克 (一納_三水合物）無水乳糖NF 90.89 毫克 908.9 克微晶狀纖維素 HF 80.0 亳克 800.0 克硬脂酸鎂 1.0 毫克 10.0 克極细的粉末 HF Croscar豔e 1 1 ose Sodium NF type A 2.0 毫克 20.0 克 m ϋ_ι an 1^1 ^^1 _l— m 1 *>水 n m ai^— —>ϋ ^—>1 a_^n t rl-v (請先閲讀背面之注^事項再，填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝基本上使用實例1之程序製得錠劑。前文已說明本發明之原理*亦Μ寅例作說明，本發明之實雎含括與下列的申謫專利範圃及其對等條件相符之此處所述之所有步«和擬定方式之變化、改造、修_、刪除或增加。本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210Χ2_97公釐）第八四一〇三九六〇號專利申請案補充說明書(一V八十八年二月） 8SU / j- V . 斤月曰 j -v xiL, 200毫克ALENDRONATE錠劑之硬度試驗數據活性成份重量(毫克）硬度(千磅) 2.50 (實例 1) 7.27 5.00 8.51 10.00 (實例 2) 10.0 20.00 (實例 3) 10.7 40.00 11.8

U:\TYPE\WCKWAG\393G.DOC 第八四一〇三九六〇號專利申請案補充說明書(二X八十八年二月） 83.2.12 ,年’只π 200毫克ALENDRONATE錠劑之裂變時間活性成份重量裂變時間 2.50毫克低於60秒 5.00毫克低於60秒 10.00毫克低於60秒

U:\TYPEWCK\WAG\393G.DOC

Claims

第84103960號専利申請察 A8 中文申講專利範_修正本(88年11月） ?S D8 六、申請專利範圍 2. 3.

8a 11 充經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製一種其活性成份選自如下的錠劑之製法： 4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸； H-甲基-4-胺基-卜羥基亞丁基-1,1-雙膦酸； 4-(N,K-二甲胺基）-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸； 3-胺基-1-羥基亞丙基-1,1-雙膦酸； 3- (N，H-二甲胺基）-卜羥基亞丙基-1,1-雙膦酸； 1-羥基- 3-(N-甲基-K-戊基胺基）亞丙基-1,1-雙膦酸；卜羥基-2-[3-吡啶基]亞乙基-1,1-雙膦酸；和 4- (羥基伸甲基-1,卜雙腰酸）哌啶；或其於藥用上可被接受之鹽類；此方法包含： (1) 形成活性成份與稀釋劑之粉末摻合物》 (2) 此粉末摻合物與水進行濕式製粒處理而形成顆粒， (3) 乾燥此顆粒而移除水份•及 (4) 將經過潤滑的顆粒混合物思製成所欲的錠狀。根據申請専利範園第1項之方法，其中活性成份是4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸。根據申諌專利範醑第2項之方法•其中活性成份是4_胺基-卜羥基亞丁基-1,1-雙膦酸一納»三水合物。一種其活性成份埋自如下的錠劑之製法： 4-胺基-卜羥基亞丁基-1,1-雙膦酸； N-甲基-4-胺基-1-羥基亞丁基-1,卜雙膦酸； 4-(N,H-二甲胺基）-卜羥基亞丁基-1,卜雙膦酸； 3-胺基-1-羥基亞丙基-1,1-雙膦酸； 3-(H，H-二甲胺基）-1-經基亞丙基-1,1-雙賊酸； --------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）第84103960號専利申請察 A8 中文申講專利範_修正本(88年11月） ?S D8 六、申請專利範圍 2. 3.

8a 11 充經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製一種其活性成份選自如下的錠劑之製法： 4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸； H-甲基-4-胺基-卜羥基亞丁基-1,1-雙膦酸； 4-(N,K-二甲胺基）-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸； 3-胺基-1-羥基亞丙基-1,1-雙膦酸； 3- (N，H-二甲胺基）-卜羥基亞丙基-1,1-雙膦酸； 1-羥基- 3-(N-甲基-K-戊基胺基）亞丙基-1,1-雙膦酸；卜羥基-2-[3-吡啶基]亞乙基-1,1-雙膦酸；和 4- (羥基伸甲基-1,卜雙腰酸）哌啶；或其於藥用上可被接受之鹽類；此方法包含： (1) 形成活性成份與稀釋劑之粉末摻合物》 (2) 此粉末摻合物與水進行濕式製粒處理而形成顆粒， (3) 乾燥此顆粒而移除水份•及 (4) 將經過潤滑的顆粒混合物思製成所欲的錠狀。根據申請専利範園第1項之方法，其中活性成份是4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸。根據申諌專利範醑第2項之方法•其中活性成份是4_胺基-卜羥基亞丁基-1,1-雙膦酸一納»三水合物。一種其活性成份埋自如下的錠劑之製法： 4-胺基-卜羥基亞丁基-1,1-雙膦酸； N-甲基-4-胺基-1-羥基亞丁基-1,卜雙膦酸； 4-(N,H-二甲胺基）-卜羥基亞丁基-1,卜雙膦酸； 3-胺基-1-羥基亞丙基-1,1-雙膦酸； 3-(H，H-二甲胺基）-1-經基亞丙基-1,1-雙賊酸； --------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）經濟部t央標準局貞工消費合作社印製 A8 B8 C8 —__ D8 六、申請專利範圍 1-羥基-3-(N-甲基-Η-戊基胺基）亞丙基-1,1-雙膦_ ; 卜羥基-2-[,3-吡啶基]亞乙基-1,卜雙膦酸；和 4-(羥基伸甲基-1,：1-雙膦酸）哌啶；或其於蕖用上可被接受之》類；此方法包含：. (1) 使用混合櫬（如：埋繞式製粒機或高速剪截式製粒機 )M3至25分鐘形成活性成份和稀釋劑之粉末摻合物， (2) 攪拌2至30分鐘的同時* Μ添加水的分式形成顆粒，薄此對此粉末摻合物進行濕式製粒處理* (3) 使用熱空氣10分鐘至24小時·乾埭此顆粒而移除水份， (4) 將經遇乾煉的顆粒研磨至尺寸一致· (5) Μ 2至30分鐘的時間，在經乾埭、經研膺的顆粒中添加裂變劑並與其摻合· (6) Κ30秒鐘至20分鐘的時間*在含有裂變劑的混合物中添加濶滑劑*並與其摻合， (7) 將烴乾燥的顧粒混合物壓製成所欲的錠狀。 5. 根據申諝專利範圃第4項之方法*其中活性成份是4-胺基-卜羥基亞丁基-1,卜雙膦酸。 6. 根據申謫專利範園第5項之方法•其中活性成份是4-胺基-1-羥基亞丁基-1,卜雙膦酸一納鹽三水合物。 7. 根據申請專利範圃第4項之方法，其中稀釋劑遵自：乳糖、微晶狀嫌維素、磷酸鈣、甘露糖酵、粉狀嫌維素、經過膠凝處理的澱粉。本紙張尺度適用中國困家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I I I ΜΙΜ 裝!: 訂線 - · f-5\. (請先聞讀背希之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印装 A8 B8 _390813_os 六、申請專利範圍 8·根據申請專利範》第7項之方法，其中稀釋爾是乳糖和微晶狀纖维素。 9·、根據申請専利範園第8項之方法，其中乳耱是乳糖無水物NF，微昼狀纖維索是Avicel PH101。 10.根據申請專利範画第4項之方法•其中裂變_選自經改霣的灘粉或经改霣的纖維霣聚合物和 croscariel lose sodiu·或它們的混合物。 U.根據申猜専利箱圓第10項之方法，其中裂變劑是 croscarae 1 1 ose sodiu· 。+ 12. 根據申請專利範圔第11項之方法，其中裂變劑是 croscariel lose sodiu· NF type A 〇 v · 13. 根據申誚專利範圃第4項之方法，其中湎淸爾選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、月桂基碕酸納、丙二酵、十二碳烷基磺酸納、油酸磺酸納和月桂酸納、與硬脂酸馥和滑石混合的月桂酸納、及硬脂基反丁烯二酸納。 14. 根據申請専利範圍第13項之方法，其中潤滑劑是硬脂酸鎂。 15. 根據申請専利範園第4項之方法，其步嫌包含： (1) 使用离速剪截式製粒機以3至5分鐘的時間形成 .4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸、微晶狀纖維素和乳糖之粉末摻合物， (2) 使用高速剪截式製粒機M3至5分鐘的時間一邊攪拌一邊添加水•藉此對粉末摻合物進行灞式製粒處理， (3) 使用流化床乾埭機Μ热空氣乾煉10分鐘至1小時，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先«讀背*-之注意事項寫本vac) -裝· 訂 390813 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍或者在淺盤式乾嫌櫬內乾燥12至24小時K移除水份而乾埭此顆粒· “）使用鏡磨式研磨機將經乾嫌的顆粒研磨至尺寸一致 » “）Κ3至8·分鐘的時間，在纆乾燥、烴研磨的顙粒中添加裂變繭 croscarael 丨 ose sodiu· HF type Α,並與其摻合* (6)使用帶式摻合櫬或迺鏡式涓合機· M3至8分鏟的時間 * 在含有 croscar 腫 ellosie sodiu· NF type A 裂變劑的混合物中添加硬脂酸濶滑劑•並與其接請k. Μ· 之注項 U 寫本頁裝經濟部中央梯準局負工消費合作社印tL (7) 將霉獮滑 (8) 錠劑除塵 16.梅據申謫專利 (1) 使用埋繞 .-1-羥基糖之粉末 (2) 使甩迴繞邊藉由添理， (3) 使用流化或者在淺而乾埭此 (4) 使用錘磨的顆粒混合物懕製成所欲的錠狀，及及槠存。範圔第4項之方法•其步驟包含：式製粒機Ml 0至25分鐘的時間形成4-胺基亞丁基-1,1-雙膦酸、微晶狀纖雎素和& 摻合物，式製粒櫬Μ 3至10分鐘的時間一邊攪伴一加水·拜此對粉末接合物進行濕式製粒處床乾燥機Μ熱空氣乾堍10分鐘至1小時* 盤式乾埭機内乾堍12至24小時Μ移除水份顆粒· 式研磨櫬將羥乾燥的顆粒研磨至尺寸一致 -4 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4坑格（210X297公釐）訂線 39081¾申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 17 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印装 (5) M3至8分鐘的時間，在經乾堍、烴研磨的顆粒中添_裂變劑 croscaraellose sodium NF type A,並與其摻合， (6) 使用帶式摻合機或迴编式混合機，M3至8分鐘的時間，在含有 croscaraellose sodium NF type A 裂變劑的混合物中添加硬脂酸潤濟劑》並與其摻合 (7) 將經潤滑的顆粒混合物壓製成所欲的錠狀，及〇)錠劑除麈及儲存。梅據申_専利範賵第4項之方法，其步驟包含： (1) 使用高速剪截式製粒機M3至5分鐘的時間形成 4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸、微晶狀嫌維素和乳糖之粉末摻合物· (2) 使用高速剪截式製粒機以長達3至5分鐘K上的時間一邊攪拌一邊添加水•藉此對粉末摻合物進行濕式製粒處理， (3) 使用流化床乾燦機Μ热空氣乾燥10分鐘至1小時，或者在淺盤式乾燦機内乾堍12至24小時Μ移除水份而乾堍此顆粒， (4) 使用錘磨式研磨櫬將經乾堍的顆粒研磨至尺寸一致 (5> M3至8分鐘的時間，在經乾堍、络研磨的顆粒中添加裂麥劑 croscarnellose sodiun NF type Α,並與其摻合， (6)使用帶式摻合機，M3至8分鐘的時間，在含有本紙伕尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）面. 之注項 ¥ 旁裝訂線 390813 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央樣牟局W：工消費合作.杜印製 '申請專利範圍 croscarne 1 1 ose sodium HF type A裂變劑的混合物中添加硬脂酸潤滑劑•並與其摻合* (7) 將經濶潸的顆粒混合物K製成所欲的錠狀，及 (8) 錠劑除塵及儲存。 18· ~~種綻繭，其含0.5至25重量X之活性成份，其係選自： 4-胺基-1-羥基亞丁基-1,卜雙膦酸； N-甲基-4-胺基-卜羥基亞丁基-1,1-雙膦酸； 4-(H.N-二甲胺基）-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸； 3-胺基-1-羥基亞丙基-1,1-雙膦酸； 3- (Ν,Ν-二甲胺基）-1-羥基亞丙基-1,卜雙膦酸； 1-翔基-3-(N-甲基-N-戊基胺基）亞丙基- 雙膦酸；卜羥基-2-[3-吡啶基]亞乙基-1,1-雙膦酸；和 4r(羥基伸甲基-1,卜雙膦酸）哌啶；或其於稱用上可被接受之鹽類；及15至80重量S!之稀釋劑* 0.5至2重量X之裂變劑及0.1 至5重量X之潤滑劑；其中該錠繭係根担L·申諳專利範圔第1或4項之方法製得 0 19. 一種藥用姐成物，包含Κ重量計0.5至25重量3ί選自如如下的活性成份： 4- 胺基-卜羥基亞丁基-1,卜雙膦酸；4 Η-甲基-4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸； 4-(Ν,Η-二甲胺基）_卜羥基亞丁基-1,卜雙膦酸； 3-胺基-1-羥基亞丙基-1,1-雙腰酸； 3-(Ν,Η-二甲胺基）-卜羥基亞丙基-1,1-雙膦酸；請先闔讀背*»之注意事項^寫本頁 -裝· 訂線本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） 390813中請專利範圍 A8 B8 C8 D8 20 21 22 23 1·羥基-3-(N-甲基-N-戊基胺基）亞丙基-1, 1-雙膦酸； 1-羥基-2-[3-吡啶基]亞乙基-1,卜雙膦酸；和 4_(羥基伸甲基-1,1-雙膦酸）哌啶；或其於藥用上可被接受之《類；和30至70重量3!無水乳糖或含水、流動性佳的乳糖，係做為稀釋劑；30至50重MX微晶狀纖維素，係做為稀釋劑；和0.1至2重量X硬脂酸鎂，係做為潤滑劑；該藥用姐成物實質上不含黏合劑佐劑。根據申請専利範面第19項之藥用姐成物，其中包含1至 25重活性成份、40至6 0重量X無水乳耱、35至45重量X.撤晶狀雄維索；和0.5至2重量X croscarnellose sodiu·(係做為裂變劑）和0.1至1重最X硬脂酸鎂。根據申請專利範國第19項之蕖用姐成物，其中活性成份是4-胺基-卜羥基亞丁基- l，；l-雙膦酸。根據申請専利範國第18項之錠劑，其中活性成份是4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸一納鹽三水合物。根據申請專利範圍第21項之藥用姐成物，其中活性成份是4-胺基-卜羥基亞丁基-1,卜雙膜酸一納鹽三水合物請先聞** 讀，背- 面》之注項 r 旁裝訂線經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製第圍範利專請申· 據根第圍範利専請申據根物成姐用藥之項物成姐用藥之項 7 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )八4说格（210X297公釐）劑錠圼係其劑錠里係其