HUT76297A - Wet granulation formulation for bisphosphonic acids - Google Patents
Wet granulation formulation for bisphosphonic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76297A HUT76297A HU9602986A HU9602986A HUT76297A HU T76297 A HUT76297 A HU T76297A HU 9602986 A HU9602986 A HU 9602986A HU 9602986 A HU9602986 A HU 9602986A HU T76297 A HUT76297 A HU T76297A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bisphosphonic acid
- amino
- hydroxybutylidene
- minutes
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 51
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 title description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 34
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 31
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 29
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 29
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 29
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 29
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 28
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 26
- -1 N-methyl-N-pentylamino Chemical group 0.000 claims description 25
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 23
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 15
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010410 dusting Methods 0.000 claims description 6
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical group [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 claims 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 claims 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 6
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010070918 Bone deformity Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004614 Process Aid Substances 0.000 description 1
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000003617 glucocorticoid-induced osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás biszfoszfonsavakat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására nedves granulálás útján.
A gyógyszeriparban különböző módszereket alkalmaznak gyógyszerhatóanyagok formulálására tablettákká. A legelterjedtebb módszerek egyike a nedves granulálás. A nedves granulálással előállított tabletták általában valamilyen kötőanyag hozzáadását kívánják a tabletta egybentartására.
Számos, különböző biszfoszfonsavról közölték, hogy csontfelszívódással járó betegségek kezelésében és megelőzésében alkalmazhatók. Ezek reprezentatív példái találhatók az alábbi szabadalmi dokumentumokban:
US 3 962 432, US 4 054 598, US 4 267 108, US 4 327 039, US 4 621 077, US 4 624 947, US 4 746 654, US 4 922 077 és EP 0 252 504.
A biszfoszfonsavak tablettává formulálásának standardizált módszerei azonban hátrányokkal járnak.
A nedves granulálással végzett formulálás során szükség van egy „kötőanyag”-nak nevezett komponensre, amely vízzel érintkezve megduzzad vagy oldódni kezd, miközben gélszerű konzisztenciát képez. A nedves granulálás során kötőanyagokként hagyományosan keményítőt, keményítőpasztát, zselatint, valamint cellulózféléket, így például (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, (hidroxi-etil)-cellulózt, (hidroxi-propil)-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t alkalmaznak [lásd: Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Company; Easton, PA (1990), 1635-1636. old.}. A mikrokristályos celllóz - például Avicel PH 101 - is felhasználható kötőanyagként vagy préselési (kompressziós) segédanyagként nedves granulálással előállított készítményekben; a mikrokristályos cellulóz azonban a nedves granulálással végzett formulálásban elsősorban szaporítószer szerepét játssza, mivel a nedvesítéskor kötősajátságaiból sokat veszít.
A nedves granulálás eljárása elősegíti porok átalakítását halmazokká (agglomerátumokká). Az ilyen agglomerátumokat „szemcsék”-nek nevezzük. A jelen találmány lehetővé teszi biszfoszfonsavak nedvesen granulált formulálását, valamint e célra olyan eljárást, ahol a tablettaforma semmiféle kötőanyagot nem tartalmaz. Ehelyett önmaga a hatóanyag szerepel kötőanyagként. A külön kötőanyag hiánya a formulálást egyszerűsíti, és minimálissá teszi azokat a káros mellékhatásokat, amelyeket a kötőanyagok oldódáskor kifejthetnek. A kötőanyag kiküszöbölése továbbá a formulálás legjobb kialakítását és jellemzését is egyszerűsíti.
A találmány tárgya elsősorban eljárás biszfoszfonsavakat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására nedves granulálással végzett formulálás útján. Ebben az eljárásban egy biszfoszfonsav és minimális mennyiségű, egyéb eljárási segédanyag keverékét alkalmazzuk kötőanyag hozzáadása nélkül. A tabletta formulálását a következőképpen végezzük:
(1) a hatóanyagból hígítószerekkel porkeveréket alakítunk ki;
(2) a porkeveréket vízzel nedvesen granulálva szemcséket formálunk;
(3) a víz eltávolítása céljából a szemcséket szárítjuk; és (4) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük.
A tabletta alakja nem kritikus jellegű.
Közelebbről, a találmánynak ez a kiviteli formája hatóanyagként biszfoszfonsavat tartalmazó tabletta előállítási eljárására vonatkozik, ami abban áll, hogy (1) keverőberendezés - így bolygómozgást végző vagy nagy nyíróerejű granulátor - 3-25 perces alkalmazásával a hatóanyagból a hígítószerekkel porkeveréket alakítunk ki;
(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 2-30 perces keverés közben granulálva szemcséket formálunk;
(3) a szemcséket a víz eltávolítása céljából szárítóban (fluidágyas vagy tálcás típusú berendezésben) meleg levegő alkalmazásával 10 perctől 24 óráig terjedő időn át szárítjuk;
-4(4) a szárított szemcséket egyenletes méretre őröljük;
(5) a szárított, őrölt szemcsékhez szétesést elősegítő szert adunk, és azzal
2-30 percig keverjük;
(6) a szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez síkosítószert adunk, és azzal 30 másodperctől 20 percig terjedő időn át keverjük; és (7) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük.
Egy különösen előnyös eljárás szerint keverőberendezésként nagy nyíróerejű granulátort használunk, és az alábbi lépéseket végezzük:
(1) 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavból, mikrokristályos cellulózból - például Avicel PH101-ból - és laktózból nagy nyíróerejű granulátorral, 3-5 percig keverve porkeveréket alakítunk ki;
(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 3-5 perces keverés közben a nagy nyíróerejű granulátorral szemcséket formálunk;
(3) a víz eltávolítására a szemcséket szárítjuk úgy, hogy meleg levegőt alkalmazunk fluidágyas berendezésben 10 perctől 1 óráig terjedő időn át, vagy tálcás szárítóban 12-24 órán át, előnyösen fluidágyas berendezésben;
(4) a szárított szemcséket kalapács-típusú malomban egységes méretre őröljük;
(5) a szárított, őrölt szemcsékhez Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert adunk, és azzal 3-8 percig keverjük;
(6) a Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez magnézium-sztearát síkosítószert adunk, és azzal szalagkeverő vagy bolygómozgású keverő segítségével 3-8 percig keverjük;
(7) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük; és (8) a tablettákat pormentesítjük és tároljuk.
Egy másik, szintén különösen előnyös eljárásban bolygómozgású granulátort használunk keverőberendezésként; ennek az eljárásnak a lépései:
(1) 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavból, mikrokristályos cellulózból, például Avicel PHIOl-ből és laktózból bolygómozgású granulátor 10-25 perces alkalmazásával porkeveréket alakítunk ki;
(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 3-10 perces keverés közben nedvesen granulálva a bolygómozgású granulátorral szemcséket formálunk;
(3) a víz eltávolítása céljából a szemcséket szárítjuk úgy, hogy fluidágyas berendezésben, meleg levegővel, 10 perctől 1 óráig terjedő időn át vagy tálcás szárítóban 12-24 órán át, előnyösen fluidágyas berendezésben szárítjuk;
(4) a szárított szemcséket kalapács típusú malomban egységes méretre őröljük;
(5) a szárított, őrölt szemcsékhez Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert adunk, és azzal 3-8 percig keverjük;
(6) a Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez magnézium-sztearát síkosítószert adunk, és azzal 3-8 percen át szalagkeverő vagy bolygómozgású keverő segítségével keverjük;
(7) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük; és (8) a tablettákat pormentesítjük és tároljuk.
Egy még további, különösen előnyös eljárás szerint nagy nyíróerejű granulátorral végezzük a keverést, és az alábbi lépések szerint járunk el:
(1) 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavból, mikrokristályos cellulózból, például Avicel PHIOl-ből és laktózból nagy nyíróerejű granulátor 3-5 perces alkalmazásával porkeveréket alakítunk ki;
(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 3-5 perces keverés közben nedvesen granulálva a nagy nyíróerejű granulátorral szemcséket formálunk;
-6(3) a víz eltávolítása céljából a szemcséket szárítjuk úgy, hogy 10 perctől óráig terjedő időn át fluidágyas szárítóban meleg levegőt alkalmazunk;
(4) a szárított szemcséket kalapács típusú malomban egységes méretre őröljük;
(5) a szárított, őrölt szemcsékhez Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert adunk, és azzal 3-8 percig keverjük;
(6) a Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez magnézium-sztearát síkosítószert adunk és szalagkeverő alkalmazásával 3-8 percig keverjük;
(7) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük; és (8) a tablettákat pormentesítjük és tároljuk.
A granulálás az az eljárás, aminek során egy porkeverékhez vizet adunk, és keverjük, amíg a szemcsék (granulumok) ki nem alakulnak. A granuláló lépés időtartama 2 perctől 30 percig váltakozhat, előnyösen 2-5 perc. A síkosító lépés az az eljárás, ahol a keverékhez síkosítószert adunk; ez a lépés 30 másodperctől 20 percig terjedhet, előnyösen 3-8 percig tart.
A fentebb leírt eljárás orvosi adagolásra szánt, szilárd adagolási formák, különösen tabletták előállítására alkalmazható.
Előnyös hígítószerek például a laktóz, mikrokristályos cellulóz, kalcium-foszfátok), mannit, cellulózpor, előzselatinizált keményítő és más, alkalmas hígítószerek. Ezek közül a laktóz és a mikrokristályos cellulóz különösen előnyös. Kiemelkedően előnyös a mikrokristályos cellulóz (NF: az US Országos Formuláriuma szerint), és különösképpen az Avicel PH101 (az FMC Corp. által gyártott mikrokristályos cellulóz).
A szétesést elősegítő szer lehet a számos módosított keményítő vagy módosított cellulóz polimer egyike; különösen előnyös a Croscarmellose
-7 sodium. A Croscarmellose sodium NF Type A a kereskedelmi forgalomban „Ac-di-sol” védett néven beszerezhető.
Előnyös síkosítószer a magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, felületaktív szerek, így a nátrium-lauril-szulfát; propilénglikol, nátrium-dodecil-szulfonát, nátrium-oleát-szulfonát, és a sztearátokkal és talkummal kevert nátrium-laurát; nátrium-sztearil-fumarát; valamint egyéb, ismert síkosítószerek. Ezek közül különösen előnyös a magnézium-sztearát.
A találmány megvalósításában hatóanyagokként alkalmazható biszfoszfonsavak például a következők:
(a) 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav;
(b) N-metil-4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav;
(c) 4-(N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav;
(d) 3-amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsav;
(e) 3-(N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsav;
(f) 1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propilidén-1,1 -biszfoszfonsav;
(g) 1 -hidroxi-2-(3-piridinil)-etilidén-1,1 -biszfoszfonsav;
(h) 4-(hidroxi-metilén-1,1 -biszfoszfonsav)-piperidin, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
A biszfoszfonsavak előállítási módszerei megtalálhatók például a következő szabadalmi dokumentumokban: US 3 962 432, US 4 054 598, US 4 267 108, US 4 327 039, US 4 407 761, US 4 621 077, US 4 624 947, US 4 746 654, US 4 922 077 és EP 0 252 504.
Közelebbről, a 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1-biszfoszfonsav és a 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav-mononátriumsó-trihidrát előállítási eljárásai a 4 407 761 és 4 922 077 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban foglaltatnak. A találmányban a biszfoszfonsavak gyógyászati szempontból elfogadható sói is felhasználhatók. A biszfoszfonsavak bázisokkal alkotott sói például ammóniumsók, alkálifém-8sók - például kálium- vagy nátriumsók (beleértve a mono-, di- és trinátriumsókat) -, amelyek közül a nátriumsók előnyösek; alkáliföldfémsók, így kalcium- és magnéziumsók; valamint szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal vagy N-metil-D-glükaminnal alkotott sók; aminosavakkal képezett sók, például arginin- vagy lizinsók. Előnyösek a nemtoxikus, fiziológiai szempontból elfogadható sók. A sók ismert módon állíthatók elő (lásd például a 4 922 077 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).
A jelen találmányban az előnyös biszfoszfonsav a 4-amino-1-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsav; még előnyösebb, ha a biszfoszfonsav nátriumsó alakjában van, azaz 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1-biszfoszfonsav-nátriumsó; pontosabban 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav-mononátrium-trihidrát.
Az előnyös gyógyászati készítmények hatóanyagként körülbelül 0,5-40 tömeg% biszfoszfonsavat, körülbelül 10-80 tömeg% vízmentes laktózt vagy víztartalmú, könnyen gördülő laktózt, körülbelül 5-50 tömeg% mikrokristályos cellulózt és körülbelül 0,1-5 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaznak.
Az előnyös gyógyászati készítmény általában a tablettaforma. A tabletták tiszta tömege például 50 mg - 1,0 g, előnyösebben 100-500 mg, még előnyösebben 150-300 mg lehet.
A találmány szerinti, előnyösebb gyógyászati készítmények körülbelül 0,5-25 tömeg% biszfoszfonsavat, például 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1-biszfoszfonsavat vagy 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1-biszfoszfonsav-mononátrium-trihidrátot, körülbelül 30-70 tömeg% vízmentes laktózt, vagy víztartalmú, gördülékeny laktózt, körülbelül 30-50 tömeg% mikrokristályos cellulózt, körülbelül 0,1-2 tömeg% magnézium-sztearátot, és körülbelül
-90,5-2 tömeg% szétesést elősegítő szert, így Croscarmellose sodium-ot tartalmaznak.
A különösen előnyös gyógyászati készítmények körülbelül 1-25 tömeg% hatóanyagot, körülbelül 40-60 tömeg% vízmentes laktózt, körülbelül 35-40 tömeg% mikrokristályos cellulózt, körülbelül 0,5-2 tömeg% Croscarmellose sodium-ot, és körülbelül 0,1-1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaznak.
A kereskedelmi irányzatú fejlesztésre kiszemelt, előnyös gyógyászati készítmények a következők.
Tabletták, amelyek hatóanyaga 2,5 mg szabad savnak megfelelő:
körülbelül 1,63 tömeg% 4-amino-1-hidroxi-1,1-biszfoszfonsav-mononátrium-trihidrát; körülbelül 56,87 tömeg% vízmentes laktóz; körülbelül 40 tömeg% mikrokristályos cellulóz; körülbelül 1 tömeg% Croscarmellose sodium; és körülbelül 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
Tabletták, amelyek hatóanyaga 5 mg szabad savnak megfelelő: körülbelül 3,25 tömeg% 4-amino- 1-hidroxi-1,1 -biszfoszfonsav-mononátrium-trihidrát; körülbelül 55,25 tömeg% vízmentes laktóz; körülbelül 40 tömeg% mikrokristályos cellulóz; körülbelül 1 tömeg% Croscarmellose sodium; és körülbelül 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
Tabletták, amelyek hatóanyaga 10 mg szabad savnak megfelelő:
körülbelül 6,5 tömeg% 4-amino-1-hidroxi-1,1-biszfoszfonsav-mononátrium-trihidrát; körülbelül 52,0 tömeg% vízmentes laktóz; körülbelül 40 tömeg% mikrokristályos cellulóz; körülbelül 1 tömeg% Croscarmellose sodium; és körülbelül 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
Tabletták, amelyek hatóanyaga 20 mg szabad savnak megfelelő:
körülbelül 13,0 tömeg% 4-amino-1-hidroxi-1,1-biszfoszfonsav-mononátrium-trihidrát; körülbelül 45,5 tömeg% vízmentes laktóz; körülbelül
- 1040 tömeg% mikrokristályos cellulóz; körülbelül 1 tömeg% Croscarmellose sodium; és körülbelül 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
Tabletták, amelyek hatóanyaga 40 mg szabad savnak megfelelő:
körülbelül 26,0 tömeg% 4-amino-l-hidroxi-1,1-biszfoszfonsav-mononátrium-trihidrát; körülbelül 32,5 tömeg% vízmentes laktóz; körülbelül 40 tömeg% mikrokristályos cellulóz; körülbelül 1 tömeg% Croscarmellose sodium; és körülbelül 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
Valamennyi, fentebb megadott hatóanyagot tartalmazó tabletta 200 mg tömegű tablettaként alakítunk ki, amelyek egyenként 0,05 ml (Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti) tisztított vizet tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyászati tablettakészítmények továbbá egy vagy több, kiegészítő formuláló komponenst is tartalmazhatnak, amelyek a gyógyszertechnológia területén ismert segédanyagok széles köréből választhatók. A tabletta kívánt sajátságainak megfelelően bármilyen számban alkalmazhatunk komponenseket önmagukbanv vagy kombinációikban a tablettakészítmények előállításában jól ismert felhasználásuk alapján. Ilyen komponensek például - azonban korlátozás nélkül - a hígítószerek, a tablettapréselési segédanyagok, szétesést elősegítő szerek, síkosítószerek, aromaanyagok, ízfokozó szerek, édesítő- és tartósítószerek. A találmány szerinti, gyógyászati tablettakészítmények azonban külön kötő-segédanyag hozzáadását nem igénylik, mivel a nedves granulálás során maga a hatóanyag játssza a kötőanyag szerepét.
E leírásunk értelmezésében a „tabletta” bármilyen alakú és méretű, bevonatos vagy bevonat nélküli, préselt gyógyászati adagolási formát jelent. Bevonásra alkalmazható anyagok például a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, titán-dioxid, talkum, édesítő- és színezőszerek.
- 11 A találmány szerinti gyógyászati készítmények a kalcium- vagy foszfátmetabolizmus rendellenességei és ezzel kapcsolatban álló megbetegedések terápiás vagy megelőző kezelésében alkalmazhatók. Ezek a megbetegedések (kóros állapotok) két kategóriába sorolhatók:
1. Kalciumsók abnormális, legtöbbnyire kalcium-foszfát abnormális (ektopikus; meg nem felelő helyen történő) lerakódása; szövetek kóros keményedése; valamint csonttorzulások.
2. Olyan kóros állapotok, amelyek esetében a csontfelszívódás (csontreszorpció) előnyös lehet. A csontfelszívódás csökkentése javíthatja a reszorpció és a képződés közötti egyensúlyt, csökkentheti a csontvesztést, vagy a csont gyarapodását eredményezheti. A csontfelszívódás csökkenése enyhítheti a csont lebomlási károsodásaival járó fájdalmat, és csökkentheti e károsodások gyakoriságát és/vagy kiterjedését.
Ilyen betegségek például: az oszteoporózis (csontritkulás; ösztrogénhiány, mozdulatlanság, glukokortikoidok által előidézett és szenilis csontritkulás); csont-disztrófia, Paget-megbetegedés, csontosodással járó izomgyulladás, Bechterew-kór, rosszindulatú hiperkalcémia, áttételes csontbetegség, foggyökérhártyagyulladás, epekő, vesekő, hólyagkő, húgykő, az artériák keményedése (szklerózis), ízületi gyulladás, nyálkatömlőgyulladás (burszitisz), ideggyulladás és tetánia.
A csontfelszívódás növekedését a plazmában a kalcium- és foszfátkoncentrációk patológiásán magas értéke kísérheti, amely a találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmazásával szintén megszüntethető.
A találmányt az alábbi példákban részletesen ismertetjük; ezek a példák azonban a találmány oltalmi körét és lényegét nem korlátozzák.
-121. példa
Eljárás 2,5 mg 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsavnak megfelelő hatóanyagot tartalmazó tabletták előállítására
| Komponensek | Tablettánként (mg) | 10 000 tablettára vonatkoztatva (g) |
| Hatóanyag (mononátriumsó-trihidrát) | 3,26 | 32,6 |
| Vízmentes laktóz, NF | 113,74 | 1137,4 |
| Mikrokristályos cellulóz, NF | 80,0 | 800,0 |
| Magnézium-sztearát finom eloszlású por, NF | 1,00 | 10,0 |
| Croscarmellose sodium NF Type A | 2,00 | 20,0 |
NF: National Formulary (az US Országos Formuláriuma szerinti)
A hatóanyagot (amelynek mennyisége 2,5 mg vízmentes szabad savval ekvivalens tablettánként) nagy nyíróerejű keverőberendezésben a mikrokristályos cellulózzal és vízmentes laktózzal 3 percig keverjük. Ezután 550 ml vizet adunk a keverékhez (granuláló oldószerként), és a keverést 2 percen át folytatjuk. A megnedvesített tömeget fluidágyas szárítóban 50 °C bemeneti hőmérséklettel szárítjuk. A szárított anyagot FITZPATRICK J (kalapács típusú) malomban őröljük, míg finom szemcséket nem kapunk. Őrlés után a keverékhez adjuk a Croscarmellose sodium NF type A anyagot (szétesést elősegítő szert), és szalagkeverős berendezésben 5 percig keverjük. Az így kapott keverékhez 60 mesh nyílásméretű szitán átvezetett, igen finom eloszlású, poralakú magnézium-sztearátot (síkosítószert) adunk, és még 4 percig keverjük. A síkosított keveréket 2,5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük.
- 13 2. példa
Eljárás 10 mg 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsavnak megfelelő hatóanyagot tartalmazó tabletták előállítására
| Komponensek | Tablettánként (mg) | 10 000 tablettára vonatkoztatva (g) |
| Hatóanyag (mononátriumsó-trihidrát) | 13,05 | 130,5 |
| Vízmentes laktóz, NF | 103,95 | 1039,5 |
| Mikrokristályos cellulóz, NF | 80,0 | 800,0 |
| Magnézium-sztearát finom eloszlású por, NF | 1,00 | 10,0 |
| Croscarmellose sodium NF Type A | 2,00 | 20,0 |
A tablettákat lényegében az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő.
3. példa
Eljárás 20 mg 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsavnak megfelelő hatóanyagot tartalmazó tabletták előállítására
| Komponensek | Tablettánként (mg) | 10 000 tablettára vonatkoztatva (g) |
| Hatóanyag (mononátriumsó-trihidrát) | 26,11 | 261,1 |
| Vízmentes laktóz, NF | 90,89 | 908,9 |
| Mikrokristályos cellulóz, NF | 80,0 | 800,0 |
| Magnézium-sztearát finom eloszlású por, NF | 1,00 | 10,0 |
| Croscarmellose sodium NF Type A | 2,00 | 20,0 |
A tablettákat lényegében az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő.
Bár a fenti leírásban a találmány elveit szemléltetés céljára megadott példákkal ismertettük, nyilvánvaló, hogy a találmány gyakorlati megvalósítása magában foglalja a közölt eljárásmódok és kísérleti körülmények ese- 14tenkénti változtatásait, adaptálásait, módosításait, egyes részek elhagyását vagy további kifejtését, amelyek az alábbi igénypontok oltalmi körén és azok ekvivalensein belül esnek.
Claims (25)
1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat; l-hidroxi-2-(3-piridinil)-etilidén-1,1-biszfoszfonsavat; vagy
(1) 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavból, mikrokristályos cellulózból, például Avicel PHIOl-ből és laktózból nagy nyíróerejű granulátor 3-5 perces alkalmazásával porkeveréket alakítunk ki;
(1) 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavból, mikrokristályos cellulózból bolygómozgású granulátor 10-25 perces alkalmazásával porkeveréket alakítunk ki;
(1) 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavból, mikrokristályos cellulózból és laktózból nagy nyíróerejű granulátorral, 3-5 percig kezelve porkeveréket alakítunk ki;
1 -hidroxi-2-(3-piridinil)-etilidén-1,1 -biszfoszfonsavat; vagy
1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
1 -hidroxi-2-(3 -piridiní l)-etilidén-1,1 -biszfoszfonsavat; vagy
1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
1. Eljárás hatóanyagként
(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 3-5 perces keverés közben nedvesen granulálva a nagy nyíróerejű granulátorral szemcséket formálunk;
(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 3-10 perces keverés közben nedvesen granulálva a bolygómozgású granulátorral szemcséket formálunk;
2-30 percig keverjük;
(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 2-30 perces keverés közben nedvesen granulálva szemcséket formálunk;
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat alkalmazunk.
(2) a porkeveréket vízzel nedvesen granulálva szemcséket formálunk;
3- (N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
3-amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
3- (N,N-dimetil-amino)-l -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat; l-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propilidén-1,1-biszfoszfonsavat; 1 -hidroxi-2-(3-piridinil)-etilidén-l, 1 -biszfoszfonsavat; vagy
3-amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
(3) a víz eltávolítása céljából a szemcséket szárítjuk úgy, hogy 10 perctől 1 óráig terjedő időn át fluidágyas szárítóban meleg levegőt alkalmazunk;
(3) a víz eltávolítása céljából a szemcséket szárítjuk úgy, hogy azokat meleg levegő alkalmazásával 10 perctől 1 óráig terjedő időn át fluidágyas berendezésben, vagy 12 órától 24 óráig terjedő időn át tálcás szárítóban szárítjuk;
(3) a szemcséket a víz eltávolítása céljából melegített levegő alkalmazásával 10 perctől 1 óráig terjedő időn át, fluidágyas berendezésben, vagy 12 órától 24 óráig tartó időn át tálcás szárítóban szárítjuk;
(3) a szemcséket a víz eltávolítása céljából meleg levegő alkalmazásával 10 perctől 24 óráig terjedő időn át szárítjuk;
3-amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
- 163- (N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav-mononátriumsó-trihidrátot alkalmazunk.
(3) a víz eltávolítása céljából a szemcséket szárítjuk; és (4) a szárított szemcsskeveréket a kívánt tablettaformává préseljük.
3- (N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
3-amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
4- (hidroxi-metilén-1,1 -biszfoszfonsav)-piperidint;
vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy körülbelül 30-70 tömeg% vízmentes laktózt vagy víztartalmú, gördülékeny laktózt, körülbelül 30-50 tömeg% mikrokristályos cellulózt és körülbelül 0,1-2 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz.
4-(N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
N-metil-4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
4- (hidroxi-metilén-1,1 -biszfoszfonsav)-piperidint;
vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazza, ahol az adagolási forma az 1. igénypont szerint előállított.
4-(N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
N-metil-4-amino-l -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
(4) a szárított szemcséket kalapács típusú malomban egységes méretre őröljük;
(4) a szárított szemcséket kalapács típusú malomban egységes méretre őröljük;
(4) a szárított szemcséket kalapács-típusú malomban egységes méretre őröljük;
(4) a szárított szemcséket egyenletes méretre őröljük;
4- (hidroxi-metilén-1,1 -biszfoszfonsav)-piperidint;
vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) keverőberendezés - így bolygómozgást végző keverő vagy nagy nyíróerejű granulátor - 3-25 perces alkalmazásával a hatóanyagból a hígítószerekkel porkeveréket alakítunk ki;
4-(N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
N-metil-4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
4. Eljárás hatóanyagként
4- (hidroxi-metilén-1,1 -biszfoszfonsav)-piperidint;
vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) a hatóanyagból hígítószerekkel porkeveréket alakítunk ki;
4-(N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
N-metil-4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
(5) a szárított, őrölt szemcsékhez Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert adunk, és azzal 3-8 percig keverjük;
(5) a szárított, őrölt szemcsékhez Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert adunk, és azzal 3-8 percig keverjük;
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat alkalmazunk.
(5) a szárított, őrölt szemcsékhez szétesést elősegítő szert adunk, és azzal
(6) a Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez magnézium-sztearát síkosítószert adunk és szalagkeverő alkalmazásával 3-8 percig keverjük;
(6) a Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez magnézium-sztearát síkosítószert adunk, és azzal 3-8 percen át szalagkeverő vagy bolygómozgású keverő segítségével keverjük;
(6) a Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez magnézium-sztearát síkosítószert adunk, és azzal szalagkeverő vagy bolygómozgású keverő segítségével 3-8 percig keverjük;
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav-mononátriumsó-trihidrátot alkalmazunk.
(6) a szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez síkosítószert adunk, és azzal 30 másodperctől 20 percig terjedő időn át keverjük; és (7) a szárított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük.
(7) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük; és (8) a tablettákat pormentesítjük és tároljuk.
-2018. Szilárd adagolási forma, amely hatóanyagként
(7) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük; és (8) a tablettákat pormentesítjük és tároljuk.
(7) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük; és (8) a tablettákat pormentesítjük és tároljuk.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hígítószerként laktózt, mikrokristályos cellulózt, kalcium-foszfátot, manni- 17 tót, porított cellulózt, illetve előzselatinizált (prezselatinizált) keményítőt alkalmazunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hígítószerként laktózt vagy mikrokristályos cellulózt alkalmazunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy laktózként vízmentes laktóz NF szerinti terméket, és mikrokristályos cellulózként Avicel PH101 terméket alkalmazunk.
10. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szétesést elősegítő szerként módosított keményítőt, módosított cellulóz polimert vagy Croscarmellose sodiumot vagy ezek valamilyen kombinációját alkalmazzuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szétesést elősegítő szerként Croscarmellose sodium terméket alkalmazunk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szétesést elősegítő szerként Croscarmellose sodium NF type A terméket alkalmazunk.
13. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy síkosítószerként magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot, sztearinsavat, nátrium-lauril-szulfátot, propilénglikolt, nátrium-dodekán-szulfonátot, nátrium-oleát-szulfonátot, sztearátokkal és talkummal kevert nátrium-laurátot, vagy nátrium-sztearil-fumarátot alkalmazunk.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy síkosítószerként magnézium-sztearátot alkalmazunk.
15. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket végezzük:
16. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket végezzük:
17. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket végezzük:
- 18(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 3-5 perces keverés közben nedvesen granulálva a nagy nyíróerejű granulátorral, szemcséket formálunk;
19. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 0,5-25 tömeg% mennyiségben
- 19(5) a szárított, őrölt szemcsékhez Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert adunk, és azzal 3-8 percig keverjük;
20. A 19. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely körülbelül 1-25 tömeg% hatóanyagot, körülbelül 40-60 tömeg% vízmentes laktózt, körülbelül 35-45 tömeg% mikrokristályos cellulózt, körülbelül 0,5-2 tömeg% • ·
21. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat tartalmaz.
-21 Croscarmellose sodium-ot és körülbelül 0,1-1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz.
22. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav-mononátriumsó-trihidrátot tartalmaz.
23. A 20. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav-mononátriumsó-trihidrátot tartalmaz.
24. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítményből előállított tabletta.
25. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítményből előállított tabletta.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23690494A | 1994-04-29 | 1994-04-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602986D0 HU9602986D0 (en) | 1997-01-28 |
| HUT76297A true HUT76297A (en) | 1997-07-28 |
Family
ID=22891482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602986A HUT76297A (en) | 1994-04-29 | 1995-04-24 | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0756484B1 (hu) |
| JP (1) | JP3838658B2 (hu) |
| KR (1) | KR100390719B1 (hu) |
| CN (2) | CN1781489A (hu) |
| AT (1) | ATE225661T1 (hu) |
| AU (1) | AU694217C (hu) |
| BG (1) | BG62878B1 (hu) |
| CA (1) | CA2188567C (hu) |
| CO (1) | CO4560546A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ291574B6 (hu) |
| DE (1) | DE69528525T2 (hu) |
| DK (1) | DK0756484T3 (hu) |
| ES (1) | ES2183873T3 (hu) |
| FI (1) | FI118206B (hu) |
| HR (1) | HRP950261B1 (hu) |
| HU (1) | HUT76297A (hu) |
| IL (1) | IL113465A (hu) |
| LV (1) | LV13114B (hu) |
| MX (1) | MX9605222A (hu) |
| MY (1) | MY120491A (hu) |
| NO (1) | NO964567D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ284719A (hu) |
| PL (1) | PL316987A1 (hu) |
| PT (1) | PT756484E (hu) |
| RU (1) | RU2149003C1 (hu) |
| SA (1) | SA95160013B1 (hu) |
| SK (1) | SK283785B6 (hu) |
| TW (1) | TW390813B (hu) |
| UA (1) | UA44733C2 (hu) |
| WO (1) | WO1995029679A1 (hu) |
| YU (1) | YU49458B (hu) |
| ZA (1) | ZA953437B (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
| DE69826660T2 (de) * | 1997-06-11 | 2005-10-06 | The Procter & Gamble Company, Cincinnati | Filmüberzogene tablette für verbesserte verträglichkeit im oberen magen-darmtrakt |
| IL121623A (en) | 1997-08-26 | 2000-06-29 | Unipharm Ltd | Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid |
| GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
| EP0998933A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AU775079B2 (en) * | 1999-05-21 | 2004-07-15 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions and uses |
| GB9911926D0 (en) * | 1999-05-21 | 1999-07-21 | Okuno Tetsuji | Organic compounds |
| PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
| GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE60317061T2 (de) | 2002-05-10 | 2008-07-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Ibandronsäure zur behandlung und vorbeugung von osteoporose |
| AU2003250218B2 (en) † | 2002-12-20 | 2006-10-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | High dose Ibandronate formulation |
| EA015349B1 (ru) * | 2003-07-11 | 2011-06-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Твёрдая разовая пероральная фармацевтическая дозированная форма саквинавирмезилата и способ её изготовления |
| JP2009519970A (ja) * | 2005-12-15 | 2009-05-21 | アキュスフィア， インコーポレイテッド | 粒子ベースの経口投与用製薬剤形の製造方法 |
| MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
| CN101489563A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
| GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
| GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
| GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
| GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
| KR102622198B1 (ko) * | 2018-03-30 | 2024-01-09 | 한미약품 주식회사 | 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법 |
| CN112972400A (zh) * | 2021-03-09 | 2021-06-18 | 华侨大学 | 可快速崩解的米诺膦酸颗粒及制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| HU199151B (en) * | 1987-03-10 | 1990-01-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Process for producing bis-phosphonic acid derivatives |
| FR2629716B1 (fr) * | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
| PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
| FI89366C (fi) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| TW237386B (hu) * | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
| SE501389C2 (sv) * | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
-
1995
- 1995-04-21 TW TW084103960A patent/TW390813B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 AT AT95917120T patent/ATE225661T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 PT PT95917120T patent/PT756484E/pt unknown
- 1995-04-24 RU RU96120154A patent/RU2149003C1/ru active
- 1995-04-24 KR KR1019960705995A patent/KR100390719B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 ES ES95917120T patent/ES2183873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 WO PCT/US1995/004965 patent/WO1995029679A1/en not_active Ceased
- 1995-04-24 HU HU9602986A patent/HUT76297A/hu unknown
- 1995-04-24 CZ CZ19963152A patent/CZ291574B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 CA CA002188567A patent/CA2188567C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 NZ NZ284719A patent/NZ284719A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 DE DE69528525T patent/DE69528525T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 AU AU23939/95A patent/AU694217C/en not_active Ceased
- 1995-04-24 CN CNA2005100894927A patent/CN1781489A/zh active Pending
- 1995-04-24 JP JP52830795A patent/JP3838658B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 SK SK1390-96A patent/SK283785B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 IL IL11346595A patent/IL113465A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 MX MX9605222A patent/MX9605222A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 EP EP95917120A patent/EP0756484B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 CN CN95192826A patent/CN1147202A/zh active Pending
- 1995-04-24 UA UA96104062A patent/UA44733C2/uk unknown
- 1995-04-24 PL PL95316987A patent/PL316987A1/xx unknown
- 1995-04-24 DK DK95917120T patent/DK0756484T3/da active
- 1995-04-26 MY MYPI95001074A patent/MY120491A/en unknown
- 1995-04-27 CO CO95017550A patent/CO4560546A1/es unknown
- 1995-04-28 YU YU27395A patent/YU49458B/sh unknown
- 1995-04-28 ZA ZA953437A patent/ZA953437B/xx unknown
- 1995-04-28 HR HR950261A patent/HRP950261B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 SA SA95160013A patent/SA95160013B1/ar unknown
-
1996
- 1996-10-16 BG BG100911A patent/BG62878B1/bg unknown
- 1996-10-25 FI FI964315A patent/FI118206B/fi active IP Right Grant
- 1996-10-28 NO NO964567A patent/NO964567D0/no unknown
-
2003
- 2003-10-08 LV LVP-03-109A patent/LV13114B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT76297A (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
| JP4267877B2 (ja) | ビスホスホン酸のドライミックス製剤 | |
| US6692764B2 (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
| HK1009246B (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
| HU211497A9 (hu) | Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik. | |
| HK1031834A (en) | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |