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豸6¾¾549號專利申請案 Μ 月書修正頁(86年1月） Β7 五、發明説明（！） 本發明屬於藥理及合成有機化學領域，且提出一系列吲 唑羧醯胺，其爲5-羥色胺5-HT4受體之部份激動劑及拮抗 劑。 腦及其他器官内之過程中，涉及5 -羥色胺作爲其神經遞 質者，已成爲數十年來藥理研究的主要領域。有許多依賴 5 -羥色胺之過程已被鑑定，且影響此過程的許多治療性化 合物已廣泛被應用。經'5 -羥色胺作用的受體有一打以上已 被鑑知。已鑑定出某些受體的生理機制，但其他的仍是所 意欲的且積極研究的主題。 —_ _ 近來被鑑知的5-羥色胺受體之一_已知爲5-HT4。5-HT4 受體具有十分獨特之藥理活性，此等活性已由文攀詳盡敘 述，如 5-HT4Receptors，Bockaer^ et al·，CNS Drugs，1(1)，6-15 (1994)。 文獻中亦已揭示許多種結構相異之5-HT4受體拮抗劑，包 括King等人（W0 93/05038)所揭示之一系列經取代且融合雜環 的苯基酯及醯胺類化合物，Sanger等人（USP 5,492,919)揭示之 一系列經啕哚基或吲唑基取代的雜環胺類化合物，以及一 系列苯基-，莕基-及雜芳基-胺基酯與-胺‘醯胺等。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用5-11丁4受體之治療方法因缺乏可影響5-HT4受體而 實質上不在其他受體上作用之化合物而受阻。本發明提出 一系列新穎的藥學作用物，其在5-HT4受體具高的親‘力 及選擇性。 ^ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第84108549號專利申請案以 中文説明書修正頁(86年1月） A7 B7 五、發明説明（la 本發明提出下式化合物

Rl

R2 r3 1]—C〇-NH-(CH2)n-(CH)m-(CH2)〇-N；R4

Ν' I R 其中 R是氫，Ci-C^烷基，（：3-(：6環烷基； R1是氫，鹵，Crh烷基，羥基，（：厂^烷氧基或烷硫基 ，氰基，三氟甲基，羧醯胺;T，單-或二（(：〗-〜烷基） 叛酷胺基； — - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張·尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 312^¾108549號專利申請案· 中文説明書修正頁(86年1月） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（2) m、η及〇獨立地爲〇-5 ’限制條件爲η及〇之總和爲2-5 R2是氫或CVC4烷基； R3及R4加上與之連接的氮原子—同形成〗·扯洛咬基，卜 六氫吡啡基，1，2,3,4-四氫-2-異喹啉基，2,3-二氫-卜 卜朵琳基’ 4 -嗎福啉基，1 _六氫吡啶基或丨_六亞甲基 亞胺基，可爲下列敢代： 苯基、莕基、（苯基或茬基烷基）、（苯基或莕 基烷醯基）、胺基單j或二（Ci_C4烷基）胺 基，或化式-NH-Y-R5基，；跟制條件爲六氫吡畊基 或嗎福啉基可不爲胺基，單-或二（c 1 _ c 4淀基）胺基 ，或-NH-Y-R3所取代； 其中苯基或莕基可未經取代或爲1_3個鹵，C^-C^ 淀基或CrCs燒氧基所^取代； Y是羰基，磺醯基，胺基羰基或氧羰基； 烷基，（：3-(：8環烷基，C6-Cn二環·或三環烷 基’（表基或奈基）（C!-C3坑基），苯基或審基； 其中環烷基，二環或三環烷基，苯基或苯基可未經取 代或爲1-3個羥基、鹵'(^-(^烷基或匚厂^烷氧基 所取代； ' 或其藥學上可接受之鹽。 本發明進一步提出含上述化令勢及藥學上可接受載劑之 藥理組成物，以及提出藥學方法包‘式I化合物，以及其中 由R3及R4加上與之連接之氮原子所形成的雜環基係未經取 _ 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,--¾ 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 第84108549號專利申請案 中文説明書修正頁(86年1月） 五、發明説明（3 ) 代之進一步化合物之用法。 本發明的藥學方法包括影響5-HT4受體之方法，且特別 是提出在此受禮上部份之激動劑及括抗劑活性β因此，本 發明提出治療或預防因5-ΗΤ4受體官能失調所致或受害之 失調症之方法。本發明化合物可治療或預防的失調症包括 中框神經系統之病理、如焦慮、疼痛、抑鬱、精神分裂症 、記憶力失調症、及癡·呆症；胃腸道之病理，如刺激性大 腸症候群、噁心、胃食道迴流疾病、消化不良、胃腸運動 力失調症、及便秘；心血管疾病；心房纖維顫動，心律不 整及心悸；及泌尿系失調症如-尿液滯留、尿失禁，及排尿 痛苦。 本發明進一步提出製備式I化合物之方法，其中 R3及R4加上與之連接的氮原子可形成〗-吡咯啶基， 1，2，3，4 -四氫-2 -異峻琳基*"，2，3 -二氩-1 - Μ卜朵ρ林基，1 _ 六氫吡啶基或1-六亞甲基亞胺基，爲化式-NH-Y-R5基 團所取代； Υ是幾基； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R5是C3-C8環烷基，C6-Cn二環-或三環烷基，（苯基或茬 基）（CVC3烷基），苯基或莕基； 其中環烷基，二環或三環烷基，苯基或莕基可爲i-3 胃 、-- 個羥基所取代； / 或其藥學上可接受之鹽； • ------At 方法包括反應式I化合物，其中R3iR4加上與之連接之氮 原子形成胺基一經取代的1-吡咯啶基，1，2,3,4-四氫-2-異 —6 — 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 312693 五、發明説明（4 11奎琳基’ 2，3 -二氫-1 _ 4丨味淋基，1 _六氫p比唉基或〗_六亞 甲基亞胺基，與下式化合物 ho2c-r5 並有供酿胺形成反應之偶合劑之存在。 於本案中，所有濃度，百分率，比率等之表示除非另有 所示均以重量單位來表示，除了溶劑混合物以體積單位表 示。所有溫度除非另有所示均以攝氏度數表示。 化合物 於上通式中’一般的化學術語有其一般意義。如，術語 CrC6烷基’ C1-C4烷基及Ci-C]烷基包括基團如曱基， 乙基，丙基，異丁基，第三-丁基，2-乙基丁基，己基，異 己基+。術# Cg-C6環燒*基及C；3-C8環烷基包括基團如環 丙基，環戊基，環己基及環辛基。烷氧基、Ci-Cq 燒硫基及c^-c〗燒氧基包括相當的燒基，經由氧原子或硫 原子連接。硫基包括殽基、乙酿基及丙酿基。 術^C6-Cn二環-或三環燒基包括基團如二環[2.2.0]己 基，二環[2.1.1】己基，二環[3.2.0]庚基，螺[3.4]辛基， 二環[3.1.1]庚基，二環[4.2.0]辛基，螺[3.5]壬基，二環 [5.2.0]壬基，二環[7·2.〇]十一烷基’二環[3.3.0]辛基， 正蓓基，螺[4.4]壬基，二環[4.3.0]壬基，二環[3.2.1]辛 基，螺[4.5]癸基，二環[0.3.5]癸基，螺[4.6]十一烷基， 金剛烷基，三環[1.3.3.0]壬基，三環[1.3.3.0]壬基，三 環[3.3.0 ·〇]辛基，及螺[環戊基-1.7’]正莅基。 術語ί基包括氯、氟、溴及碘。峭唑基可在4個可運用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） .~'裝 I 訂 ^4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 邊8脱8549號專利申請案2 Α7 01印炎邊明書修正頁(86年1月） Β7 五、發明説明（5 ) 位置中任一個上爲R1基團之一取代，如氟、乙基、經基、 丙氧基、甲硫基、氰基、三氟甲基、羧醯胺基、Ν-乙基碳 化二亞胺或Ν，Ν-二丙基羧醯胺。 啕唑1-位置上之氮原子可爲R基所取代，如甲基、丙基 或環戊基。 R2 伸烷基連接基團（(：H2)m_((：H)n_(C：H2)C)。可爲烷基R2所取代 ，如甲基或異丙基。可看出連接基團包含有2至5個亞甲基 ，且任一個亞曱基可不存在。因此.._，連接基團可在各亞甲 基上被取代，或可未被取代，咸在基團任一位置上有烷基 R2取代基。因此，適合的連接基團包括伸乙基，伸丙基， 伸戊基及下列基團： ch3 ch2ch3 ch3 -ch2-ch- -ch-ch2-ch2- -CH-CH-

' I ch3 (ch2)3ch3 ch3 -ch2-ch2-ch2-ch- -ch2-ch-ch1ch2-ch2— ch3 在本發明新穎化合物及用於本治療法之化合物二者之概 念中，R3及R4基團加上與之連接之氮原子可形成雜環基。 在本發明新穎化合物之概念中，形成之雜環基可經取 代，且於本發明所用化合物之磁念中，雜環基可未經取代 或經取代。 —~ 在雜環基上爲取代基之環狀基，或爲雜環基取代基组份 __- 8 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I--------^------、1T------線♦ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（6 ) 者，可未經取代或爲一個以上基團所取代，如氣、趣基、 溴、甲基、甲氧基、乙基、丙氧基或異丙基。 由於爲R3及R4所形成之雜環基多少在其取代作用上是複 雜的，以下説明許多此種基圏之典型例以使讀者有完整的 了解。 3 -苯基-1-六氫峨咬基 3-(4 -氣-6-乙基-2-茶基）-1-六氫p比p井基 5- [2·(3 -甲基苯基）乙基]-1，2,3,4·四氣-2-異η奎琳基 5·(2,4,6 -三氣苯基）乙醯基-2,3 -二氫-1-吲哚啉基 3-(2 -正宿基羰基胺基）-1-吡咯啶基 3-(環辛基磺醯基胺基）-1-六氫吡啶基 3- (己胺基羰基胺基）-1-六亞甲亞胺基 4- [2-(4-氣-3,5-二曱基苯基）乙基]氧羰基胺基-1-六氫 **比咬基 2- (4 -溪-3-乙乳基-1-奈基）幾_基胺基- Ι- p比洛淀基， 4-(6-氟-8 -丙基-2-萘基）甲基磺醯基-胺基-1-嘀哚啉基 3- (1-金剛烷基）氧羰基胺基-1-吡咯啶基 6- (4 -乙基- 2,6 -二鼠苯基）胺基数基胺基- 2,3 -二氮- l-p5| 哚啉基 3-(3-苯基丙基）羰基胺基-1-六氫吡啶基 3 - (4 -羥基-2 -正宿基羰胺基）-1 -吡咯啶基 3-(3-羥基環庚基磺醯基胺基）-1-六氫吡啶基 2-(4-輕基-2-氣-1-奈基）幾_胺基_ 1 -11比洛咬基 如式I所述，本發明包括由上式所定義化合物之藥學上可 -9- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS )八视格（210X297公釐） ---1—；----ί -裝------訂------^ 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 312693 a7 ___B7___ 五、發明説明（7 ) 接受之鹽類。本發明化合物可與許多無毒的無機及有機酸 中任一者反應，以形成藥學上可接受之鹽類。常用來形成 酸加成鹽之酸有無機酸如氫氯酸、氫溴酸、氫琪酸、硫酸 、罐酸、及其他’及有機酸如對位-甲苯績酸、甲_燒績酸、 草酸、對位-漢苯基續酸、竣酸、琥祐酸、擰檬酸' 苯甲酸 、醋酸、等。此種藥學上可接受鹽類有硫酸鹽、焦硫酸鹽 、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、鱗酸單氫 鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氣化物、溴化物 、碘化物、醏酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙缔酸鹽 、延胡索酸鹽、異丁故鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙块酸鹽、 草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延 胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己块-16_二酸 鹽、苯甲酸鹽、氣苯曱酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二確基苯曱 酸鹽、羥苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、續酸鹽、 二甲苯磺酸鹽、苯基醏酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、 檸檬酸鹽、乳酸鹽、r-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽 、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、莕_2_磺酸鹽 、杏仁酸鹽等。較佳的藥學上可接受之酸加成鹽爲與無機 酸形成者，如氫氣酸及氫溴酸，及與有機酸形成者，如馬 來酸及曱娱> 績酸。 本案所述的所有化合物均具有活性且是有用的，但某也 化合物特別令人感興趣且爲較佳的。以下列出許多較佳化 合物。應了解各列可與他列混合以產生額外、更廣或更受 限之較佳化合物群。 -10- 本紙張尺度逋用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝·

、1T 第84108549號專利申請案lH5· h 29 A? 中文説明書修正頁(86年1月） B7 五、發明説明（8 ) a) R是氫。 b) 烷基或C5-C.6環烷基。 c) R是氫或C丨-C 3虎基。 d) R是氫或二級CVC6烷基。 e) R1是氫。 f) R1是氫、鹵、烷基或烷氧基。 g) R2是氫或甲基。·' h) R2是氫。 i) m、η及。之總和是2 - 4。 一 .... j) R3及R4加上與之連接的氮_原子形成1-吡洛咬基，ι_六 氫扯p井基或1 -六氫p比这基。 k) 在由R3、R4及氮原子所形成之雜環基上之取代基爲苯 基、莕基或（苯基或莕基KCVC3烷基广 l) 在由r3、r4及氮原子所谬成之雜環基上之取代基爲胺 基、或單或二（CrC^烷基）胺基。 m) 在由R3、R4及氮原子所形成之雜環基上之取代基爲 NH-Y-R5。 · π) Y是幾_基或續酷基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 〇) Y是胺基羰基或氧羰基。 P) R5是烷基或環烷基。 、 q) R5是金剛烷基或正葙基》二 r) R3是苯基、蕃基或（苯基或篆鼻）（c!-c3虎基）。 S) R5是爲1-3個羥基所取代。 ~ Ό R5是金剛燒基’爲1-3個超基所取代a -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x29*7公發） 312693 A7 B7 _____ 五、發明説明（9 ) U) R5是環烷基，爲1_3個羥基所取代。 v)化合物是藥學上可接受的鹽。 合成— 本發明化合物製備自1H-吲唑-3-幾酸，帶有欲求的r1 取代基，其爲熟知的化合物。合成中之基本反應是在<*5丨峻 羧酸及組成連接基團及_N(R3)(R4)系統之胺化合物間中形 成幾醯胺。醯胺之形成可以傳統方式容易地形成，如利用 1，1 ’ -羰基二咪唑爲活化劑於任何惰性溶劑及中等溫度下。 四氫呋喃通常是合宜且較佳的溶劑，方法進行的溫度爲約 〇°C至約50°C，通常以環境溫度爲較佳。 胺反應物之合成是傳統的，因爲反應物是由傳統使用的及 易反應的單位所組成。應了解，具有自由態胺基、羥基等 之反應物在反應中應以傳統方式予以保護，且保護基在分離 前予以移出。 再者，在由R3及R4基混合成的雜環上之取代基，可以第 二步驟合宜地加入，如此雜環基與芳醯基自反應生成苄醯 基或莕基羰基取代基。類似地，經取代的磺醯基卣可充作 反應物以生成其中Y是確醯基之經取代的績醯胺基取代基 〇 通常是在弟二步碟時加R取代基，是其餘的分子部份已 合成之後。與欲求的R取代基三破·經取代之衍生物反應， 並有極強驗之存在，如氫化納’可容易地生成欲求的產物 。反應較好在冷卻溫度下進行，範圍爲由約〇»C至約環境 溫度，二甲替甲醯胺通常是較佳的溶劑。 -12- 本紙張尺度適财賴家縣（。叫八4胁（2敝297公釐) ' -：~~ ----I--；----ί -裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（10 ) 本發明特佳之方法説明於下文實例3 7及3 8，此中提出 以非預期的簡單方式之具羥基經取代之R5基之式I化合物 。技藝人士應預期起始化合物中之羥基必須予以保護，以 避免非欲求之聚合物質之形成。然而以下的實例證明，與 未經保護之羥基化合物之反應，以極佳產率及純度平穩地 進行。製程進行的溫度爲由約〇。(：至80X：，較好是環境溫 度至約6 0 C ’於質子溶劑中如画化的坑類。如二氣甲燒、 氯仿及二氣乙垸，醯胺類如二曱替曱酿胺及二曱替乙酿胺 ’及酸類如一乙醜及四氫咬喃。對於水汽或氧則勿需特殊 保護。較佳的偶合劑爲羰基二咪唑，但常用來輔助醯胺鍵 形成之任何偶合劑，尤其是肽化學所用的均可。如見， XiLe Peptides, Gross and Meienhofer, Eds., Academic Press (1979), Ch. 2，關於此種偶合劑。 關於本化合物合成之進一步資料可得自以下製備實例。 精藝之讀者可了解實例只供説明但非無遣漏的，且讀者應 可明白本方法有許多有用的變化型式。 實例1 製備Ν-[2-(1-τ7虱ρ比咬基）乙基]丨峻-3-瘦酿胺鹽酸鹽 對1H-4唑-3_羧酸（0.778克，4.8毫莫耳）於25毫升四 氫呋喃之溶液中，加入1，1，-羰基二咪唑（0.778克，4 8毫 莫耳）。此溶液在室溫下攪拌3小時。對此逐滴加入ι_(2_ 胺基乙基）六氫峨咬（0.615克，4.8毫莫耳）溶於3〇毫升四 氫呋喃之溶液。此溶液再於室溫下攪拌18小時，再蒸發及 以水稀釋。乙酸乙酯蒸發，再以水及鹽水洗滌可生成114 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） .1 ^ -裳 訂 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印簟 A7 B7 五、發明説明（11 ) 克低熔點固體。自乙酸乙酯/甲醇中結晶成鹽酸鹽，可生成 0.407克無色晶體。Mp252°C。質譜m + = 273。分析 (C15H21C1N40)理論値 C，58.34 ; H，6.85 ; N，18.14 ’實測値C，58.57 ; Η, 6_97 ; N，18 02。 實例2 製備N-[2-(l-六氫吡啶基）乙基]丙基）_1H_啕唑_3_ 幾醯胺鹽酸鹽 實例1邵份自由態鹼（1.4 1克，5 · 1 7毫莫耳）在3 5毫升二 甲替甲醯胺中於室溫下攪拌，並加入氫化鈉（0207克， 5.17毫莫耳，呈60%礦油分散液）。在室溫下攪拌4小時後 ，反應混合物在冰浴中冷卻至1 5 °C，再逐滴加入2 -破丙烷 (0.57¾升’ 5.7¾莫耳）。生成的混合物在室溫下檀拌18 小時，且溶劑蒸發且殘留物溶於乙酸乙酯中。以丨〇 %碳酸 鈉溶液，水及鹽水洗滌乙酸乙酯溶液後，經蒸發可生成 1.76克的油。快速層析[矽膠，二氯甲烷/甲醇（85/15)]可 生成1_35克油。自乙酸乙酯/甲醇中結晶成鹽酸鹽，可生 成1.109克無色晶體。Mp>250°C。質譜，m + = 314。分析 (C18H27C1N40)理論値 c，61.61 ; H，7.76; N，15.97 ;實測値 C，6 1 · 8 5 ; Η，7.7 9 ; N, 1 5.9 8。 實例3 製備Ν - [ 3 - ( 1 -六氫吡啶基）丙基]_ 1 η -吲唑-3 -羧醯胺 依循如實例1相同的步驟。使用以下劑量：1 Η - Θ丨嗓-3 -羧酸（0.65克’ 4毫莫耳），，-羰基二咪唑（〇 65克，4毫 莫耳）及1-(3 -胺基丙基）六氫吡啶（057克，4毫莫耳）。乙 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---,1—τ---f 1裝------訂------^4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 312693 A7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印簟 _____B7 五、發明説明（丨2 ) I乙醋萃取物蒸發生成0.906克油。快速層析[碎膠，二氣 甲烷/甲醇/氫氧化銨（100/10/0·5)可生成〇.457克油。質 譜，m+=287 。 實例4 製備Ν-[3·(1-六氫吡啶基）丙基]-l-(2-丙基）-lH·W吐_3_ 羧醯胺 依循實例2所述之相同步驟。使用以下劑量：實例3之產 物（0.457克，1.6毫莫耳）、氫化鈉（〇_〇64克’ 1.6毫莫耳） ，呈60%礦油分散相）及2-碘丙烷（0.18毫升，1，76毫莫耳 )。快速層析[矽膠，二氣甲烷/甲醇/氫氧化納 (100/2.5/0.5)可生成0.366克油。自乙酸乙酯/甲醇中結 晶出鹽酸鹽，可生成0.145克無色晶體。Μρ 156-158。0 。質譜，m + = 329。分析（C19H29C1N40)理論値 C, 62.54 ;H, 8.01 ; N，15.35 ;實測値C, 62.69; H，7.91 ; N, 15.60 。 實例5 製備N-[4-(1-六氫吡啶基）丁基]-1H-峭唑-3-羧醯胺 在1H-吲唑-3-羧酸（0.745克，4.6毫莫耳）於20毫升二 甲替曱醯胺之溶液中，加入1,1'-羰基二咪吐（0.745克， 4.6毫莫耳）。此混合物在室溫下攪拌4小時，此中再逐滴 加入溶於3毫升二甲替甲醯胺中之1-(4 -胺基丁基）六氫吡 啶溶液（0.718克’ 4.6毫莫耳）。此溶液再於室溫下攪拌18 小時，揮發物蒸發且殘留物以水稀釋。以乙酸乙酯萃取再 以水及鹽水洗條，可生成1 · 4 0克油，其有足夠純度可用於 -15 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐〉 Ί--：----ί ·裝------訂------^4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 ---------*--^-- 五、發明説明（13 ) 下—反應。質譜m+=301。 實例6 製備N-[4-(l-六氳吡啶基）丁基]-丨-(2 -丙基）_1H-u5丨吐_3_ 羧醯胺草酸鹽 依循實例2之相同步驟。使用以下劑量：實例5之產物 (1_40克，4.66毫莫耳）、氫化鈉（〇_190克，4.66毫莫耳 ’，呈60%礦油分散相）及2-碘丙烷（〇_52毫升，5·ΐ3毫莫 耳）。乙酸乙酯萃取物可生成1·48克油。自2 -丙醇中可生 成草酸鹽二種結晶，生成0.41克無色晶體。Μρ 143 Ό。 質譜，m + = 343。分析（C22H32N405)理論値 C，61.09 ; Η，7.46 ; N, 12.95 ;實測値 C, 61.05 ; H, 7.51 ; N， 13.02 。 製備1 製備1 _ (2 -胺基乙基）-4 -节氧談基胺基六氫ρ比咬 對4 -胺基-1-节基-ττ氮p比淀（15.2克，80毫莫耳）、碳酸 氫鈉（9.54克，110毫莫耳）、310毫升四氫呋喃及155毫升 水之冷的（1 0 °C )攪拌溶液中，逐滴加入氣甲酸苄酯（丨4 . 〇 毫升，9 8毫莫耳）。生成的混合物在5 - 1 〇 X：下授拌2小時。 反應混合物倒入1 0 0 0毫升水中。以乙酸乙酯萃取，以鹽水 洗務’乾燥及蒸發乙酸乙酯可生成粘稠的油。以己坑滴定 可生成18.56克固體。

Mp 74-76°C。質譜m + = 324。 上述中間物（18.5克，57毫莫耳）在3〇〇毫升1，2 -二氯乙 坑中攪拌’並在冰浴中冷卻至5°C，再逐滴加入氣甲酸， -16- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公着） ---一---^----^ 1 裝------訂------(M--7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 五、發明説明（I4 ) —氣乙酯（12_3毫升，114毫莫耳）。在室溫下攪拌1小時後 ，1,2-二氣乙燒蒸發或殘留物。加300毫升甲醇至殘留物 中，溶液再於迴流溫度下加熱1小時。甲醇蒸發，加3 0 0毫 升乙酸乙酯並過濾以生成15.67克黃色固體。Mp 178 Ό。 質譜m + = 235。 上中間物（2.07克，7.6毫莫耳），>^-(2-溴乙基）8太醯胺 (1.94克，7.6毫莫耳）及碳酸鈉（2.83克，26.6毫莫耳）在 40毫升二甲替甲醯胺中一起在1〇〇 °C下加熱18小時。二甲 替甲醯胺蒸發，以水稀釋並以乙酸乙酯萃取，再水洗、鹽 水洗並乾燥。經蒸發後可生成3. 15克固體。自曱醇中結晶 可生成1.58克無色晶體。Mp 159-161 °C。質譜， m + = 407。分析（C23H25N304)理論値 C, 57.80 ; H， 6.18 ; N，10.31 ;實測値 C，57.71 ; H, 6.32 ; N, 10.20 。 上述製備之中間物（11.9克，29.2毫莫耳）在600毫升乙 醇中攪拌，同時加入1 5.8毫升水合肼。此混合物在迴流溫 度下加熱4小時。冷卻後，沈澱物過濾且濾液蒸發成殘留 物。在此殘留物中小心加入2 5 0毫升1 N氫氧化鈉溶液，再 加固體氣化鈉直到溶液飽和爲止。以二乙醚重覆萃取，乾 燥及蒸發後可生成8. 19克油。質譜，m + = 278。 實例7 製備Ν-[2·(4-苄氧羰基胺基-1-六氫吡啶基）乙基]-1Η-ΘΙ 吐-3 ·幾龜胺 依循實例5相同的步骤。使用以下劑量：1 Η - 唑-3 -叛 -17- —.---；----ί ▲— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )人4^格（210X297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) 酸（4.70克’ 29毫莫耳），1,1羰基二咪峻（4.70克，29毫 莫耳）及製備1之中間物（8.10克，29毫莫耳）。乙酸乙酯萃 取物蒸發生成11.17克固體，其夠純可用於下一反應。Mp 1 84- 1 87X：。質譜，m + = 422。 實例8 製備N-[2-(4 -爷氧羰基胺基_i -六氫!r比淀基）乙基]-1-(2-丙基）-1Η-4唑-3-羧醯胺草酸鹽 依循實例2之相同步驟。使用以下劑量：實例7產物 (11.1克，26.3毫莫耳）、氫化鈉（1.05克，26.3毫莫耳， 呈60%礦油分散相）及2-碘丙烷（2.90毫升，29毫莫耳）。 快速層析[矽膠，二氣甲烷/甲醇（95/5)]可生成10.60克油 。自乙酸乙酯/曱醇中結晶成草酸鹽，生成無色晶體。Mp 149-151°C。質譜 m + = 463。分析（C28H35N507)理論値 C, 60.75 ; Η, 6.37 ; N, 12.65 ;實測値C, 60.53 ; H, 6.37 ; Ν, 12.47 ° 實例9 製備Ν-[2-(ΐ-吡洛啶基）乙基]-1Η -吲峻_3_幾醯胺 依循實例1之相同步驟。使用以下劑量：1 Η- Θ丨唑-3 -羧 酸（0.65克，4毫莫耳），1,1·-羰基二咪唑（065克，4毫莫 耳）及1-(2-胺乙基）吡咯啶（0.458克，4毫莫耳）。乙酸乙 酯萃取物蒸發生成0.7 54克油。快速層析[矽膠，二氣甲烷 /甲醇/氫氧化銨（100/10/0.5)]生成0.421克油。質譜， m+=258 ° -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 訂 312693 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 A7 B7 五、發明説明（I6 ) 實例1 〇 製備N-[2-(l-吡咯啶基）乙基]丙基）_ih-吲唑_3-羧 醯胺鹽酸鹽 依循實例2所述之相同步驟。使用以下劑量、實例9產物 (0·421克，163毫莫耳），氫化鈉（0.065克，1.63毫莫耳 ’呈60%礦油分散相）及2_碘丙烷（〇18毫升，1 77毫莫耳 )°乙酸乙S曰萃取物蒸發生成〇 . 5 2 6克油。快速層析[石夕勝 ’二氣甲娱*/甲醇/氫氧化銨（10 0/5/0.5)]生成0.385克油 。自乙酸乙酯/甲醇中以鹽酸鹽結晶，生成0197克無色晶 體。Mp 210-212X：。質譜 m+=300。分析（C17H25C1N40) 理論値 C，6 0.6 1 ; η , 7 · 4 8 ; N, 1 6 _ 6 3 ;實測値 C, 60.44 ; Η, 7.21 ; Ν, 16.58 〇 製備2 製備Ν-(2-胺乙基）六亞甲基亞胺 六亞曱基亞胺（5.7毫升，50毫莫耳），^[-(2-溴乙基）酞 醯亞胺（12_7克，50毫莫耳）及碳酸鈉（13_3克，125毫莫 耳）在250毫升二甲替甲醯胺中以100。(： 一起加熱18小時。 二曱替曱驢!胺蒸發、以水稀釋，再以乙酸乙酷萃取，之後 以水及鹽水洗務’乾燥後生成12.71克油。自2 -丙醇中以 甲笨磺酸鹽型式結晶，可生成13.29克無色晶體。Μρ 1 80- 1 82°C。質譜，m + = 272。分析（C23H28N205S)理論 値 C, 62. 14 ; H, 6.35 ; N, 6 · 3 0 ;實測値 C, 6 2.3 7 ; H， 6.19 ; N, 6.35 。 上中間物（呈自由態鹼）（3.33克，12.2毫莫耳）在220毫 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I I.-------f -裝------訂------(-4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7_____ 五、發明説明（l7 ) 升乙醇中攪掉，同時加入5.0毫升水合耕。此混合物在迴 流溫度下加熱4小時。冷卻後，混合物過滤且遽液蒸發或 殘留物。此殘留物以1N氫氧化鈉溶液小心稀釋，再以二乙 醚萃取，乾燥及蒸發後生成i.33克油。此物質適用於下一 反應。 實例1 1 製備N-[2-(l-六亞甲亞胺基）乙基]丨唑-3-羧醢胺 依循和實例5相同的步驟。使用以下劑量：製備2之中間 物（1.33克，9_3毫莫耳），1H-啕唑-3-羧酸（1.5 1克，9.3 毫莫耳）及1,1·-羰基二咪唑（151克，9.3毫莫耳）。乙酸乙 醋萃取物蒸發成固體。加入環己烷及過濾後可生成2 46克 固體。Mp 104-115°C。質譜，m + = 287。 實例1 2 製備N-[2-(l-六亞甲亞胺基）乙基丙基）·ιη-吲唑· 3-羧醯胺鹽酸鹽 依循實例2相同的步驟。使用以下劑量：實例丨i產物 (2.45克，8.55毫莫耳），氫化鈉（0.342克，8.55毫莫耳 ，呈60°/。礦油分散相）及2-碘丙烷（0.94毫升，9.4毫莫耳） 。乙fee乙醋萃取物蒸發生成3_〇克油。快速層析[妙膠，二 氣甲烷/甲醇（85/15)]生成，1_39克油。自乙酸乙酯/甲醇 中以鹽酸鹽結晶，可生成105克無色的晶體。Mp 216_218 °c。質譜，m、328。分析（Ci9H29C1N4〇)理論値c，62 54 ;H, 8.0 1 ; N，1 5 3 5 ;實測値 c 62 52 ; η 8 〇9 ; Ν, 15.48 〇 __ -20- 本紙張从適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21GX297公羡)' ----一 I丨· ： 产—装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 實例13. 製備N-[2-(4-嗎福啉基）乙基]_1H_吲峻_3_幾醯胺 依實例1相同的步骤。使用以下劑量：1 H -峭咬_3 -羧酸 (0.65克，4毫莫耳），1,1’-羰基二咪唑（〇.65克，4毫莫耳 )及4-(2-胺乙基）嗎福啉（〇_52毫升，4毫莫耳）。乙酸乙酯 萃取物蒸發生成0.4 6 8克固體。自乙酸乙酯中結晶可生成 0.267克無色晶體。質體，m + = 274。 實例1 4 製備N-[2-(4-嗎福啉基）乙基]-1-(2 ·丙基）-1Η-^唑-3-羧 醯胺鹽酸鹽 依循實例2相同步驟。使用以下劑量：實例1 3產物 (0.267克，0.97毫莫耳），氫化鈉（0.040克，0.97毫莫耳 ，呈60%礦油分散相）及2-碘丙烷（0·107毫升，1.07毫莫 耳）。乙酸乙酯萃取物蒸發生成0.324克油。自乙酸乙酯/ 甲醇中以鹽酸鹽二次結晶，可生成0.122克無色晶體。Μρ 201-203°C。質譜，m + = 316。分析（C17H25C1N402)理論 値 C, 5 7.87 ; H, 7.14； N, 1 5.8 8 ;實測値 C, 5 7 · 7 1 ; H, 7.04 ; N, 16.07 。 製備3 製備1-(2-胺乙基）-4·苄基六氫吡畊 1-苄基六氫吡呼（8.81克，50毫莫耳），N-(2-溴乙基）酞 醯亞胺（12.7克，50毫莫耳）及碳酸鈉（13.25克，125毫莫 耳）在250毫升二甲替甲醯胺中以1〇〇。(：下一起加熱18小時 。二甲替甲醯胺蒸發，以水稀釋再以乙酸乙酯萃取，經水 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ规格（210Χ297公釐） I丨·---：----ί A------IT------- Μ —^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ____— Α7 Β7 五、發明説明（l9 ) 、鹽水洗滌及乾燥後，可生成18.47克油。再自甲醇中以 二鹽酸鹽結晶，可生成8.70克無色晶體。^?>250。(：。質讀 ’ m + = 349。分析（C21H25C12N302)理論値 C，59.72 ; H， 5.97 ; N, 9.95 ;實測値C, 60.04 ; Η，6·00 ; N，10.04。 上中間物（8_48克，20毫莫耳）在400毫升乙醇中搜掉， 同時加入10_0毫升水合肼。此混合物在迴流溫度下加熱4 小時，冷卻後，混合物過濾且濾液蒸發成殘留物。此殘留 物小心以300毫升1Ν氫氧化鈉溶液稀釋，再以二乙醚萃取 ，乾燥及蒸發可生成3.6 9克油。質譜，111 + = 219。 實例1 5 製備Ν-[2-(4-苄基-1-六氫吡畊基）乙基]-1Η-啕唑-3-幾醯 胺 依循實例5相同步驟。使用以下劑量：1H-吲唑-3-幾酸 (2.72克，16.7毫莫耳）1,1’-羰基二咪唑（2.72克，16.7毫 莫耳）及製備3中間物（3·68克，16.7毫莫耳）。乙酸乙酯萃 取物蒸發生成5.72克固體。質譜m + = 364。 實例1 6 製備>1-[2-(4-苄基-1-六氫吡呼基）乙基]-1-(2-丙基）-111- 吲唑-3·羧醯胺二鹽酸鹽 依循實例2之相同步驟。使用以下劑量：實例1 5產物 (5.72克，15.7毫莫耳），氫化鈉（0.630克，15.7毫莫耳 ’呈60%礦油分散相）及2-琪丙嫁（ι·73毫升，17.3毫莫耳 )°乙酸乙酯萃取物蒸發生成7.24克油。快速層析[矽膠， 二氣甲烷/甲醇（93/7)]生成2.85克油。自2-丙醇中以二鹽 -22- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) M規格（21〇、κ297公釐） ---,---τ---f -I-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

A 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 312693 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2〇 ) 酸鹽結晶，生成無色晶體。Mp 242°C。質譜，rn + = 405。 分析（C24H33C12N50)理論値 C，60.25 ; H，6.95; N， 14.64 ;實測値C, 60.04 ; H, 7.01 ; N, 14.53。 實例1 7 製備N-[2-(l -六氫p比呼基）乙基]-i_(2 -丙基）-1Η -吲唑- 3- 羧醯胺 實例16產物，呈自由態鹼（2.35克，5.8毫莫耳），與氫 氣在5% Pd/C存在下（4CTC/18小時/60 PSI)於乙醇溶液中 反應。經濾出催化劑，乙醇蒸發生成1.49克油。快速層析 [矽膠，二氣甲烷/曱醇/氫氧化銨（100/15/0 50)]可生成 0.95 1 克油。質譜，m + = 3 15。 實例1 8 製備N-[2-(4 -苄醯基-1-六氫吡畊基）乙基]_ι_(2_丙基）_ 1H-4丨唑·3_羧醯胺草酸鹽 實例17產物（0.315克，1毫莫耳）及三乙胺（〇146毫升， 1.05毫莫耳）在10.0毫升四氫呋喃中攪拌，再快速於冰浴 中冷卻。對此混合物中逐滴加入芊醯氣（〇116毫升，1毫 莫耳），且生成的混合物在室溫下攪拌i 8小時，過濾及蒸 發成油。自乙酸乙酯/甲醇中以草酸鹽結晶，生成〇 284克 無色晶體。Mp 105 C。質譜，m + = 419。確實質量理論値 ，4 19.232 1 ·，實測値419.2315。 製備4 製備1-(2-胺乙基）_4_芊基六氫吡啶 4-苄基六氫吡啶（5_30毫升，3〇毫莫耳），N_(2溴乙基） -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）— -------{ ------,-ST------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 酞醯亞胺（7.6克，30毫莫耳）及碳酸鈉（7·95克，75毫莫砰 )在15〇毫升二甲替甲醯胺中以100。(：加熱18小時。二甲替 甲醯胺蒸發，以水稀釋並以乙酸乙酯萃取，經水及鹽水洗 滌、乾燥及蒸發後可生成1 1.6 1克油。自乙醇中以甲苯磺 酸鹽型式結晶’生成10.39克無色晶體。Mp 194-196°C。 質譜，m + = 348。分析（c29H32N205S)理論値 C，66.90 ; H，6.20 ; N，5.38 ;實測値 C，66.68 ; H, 6.40 ; N， 5 · 1 6 〇 上述中間物呈自由態鹼型式（5.05克，14毫莫耳）在225 毫升乙醇中攪拌，再加5 . 〇毫升水合肼。此混合物在迴流 溫度下加熱4小時。冷卻，混合物過濾且濾液蒸發成殘留 物。此殘留物小心以1N氫氧化鈉溶液稀釋，再以二乙醚萃 取’乾燥及蒸發後可生成313克油。質譜，m + = 218。 實例1 9 裝備1^-[2-(4-节基-1-六氫(T比淀基）乙基]-1H-M丨吐-3-羧醯 胺 依循實例5相同步騍。使用以下劑量：1H-吲唑-3·羧酸 (1.62克，1〇毫莫耳），ι,Γ_羰基二咪唑（162克，毫莫 耳）及製備4之中間物（2.18克，10毫莫耳）。乙酸乙酯萃取 物蒸發生成固體。加環己烷及過濾後可生成352克固體。 質譜，m+ = 363。 -24- 本紙張从適用中國國家標準（CNS )八4胁（2齡297公釐 —-1 I V ^ I n n —I—―訂 II — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 322693 A7 B7__ 五、發明説明（22 ) 實例20 製備N-[2-(4 -爷基-1-六氮p比咬基）乙基]-1-(2 -丙基）_ιη· 吲唑-3-羧醯胺草酸鹽 依循實例2相同步驟。使用以下劑量：實例1 9產物（3.5 0 克，9.7毫莫耳），氫化鈉（0.390克，9_7毫莫耳，呈6〇 % 礦油分散相）及2-碘丙烷（1.07毫升，10.7毫莫耳）。乙酸 乙酯萃取物蒸發生成4 · 3 0克油。快速層析[矽膠，二氣甲 烷/曱醇（93/7)]生成2.52克油。以草酸鹽自乙醇中結晶， 可生成2.51克無色晶體。Mp 149°C。質譜，m + = 404。分 析（C27H34N405)理論値C，65.57 ; H, 6.93 ; N，11.33 ;實測値 C，6 5 _ 3 2 ; Η，6.8 6 ; N，1 1.4 8。 製備5 製備2-(2-胺乙基）-1,2,3,4-四氫異喹啉 1，2,3,4-四氫異喹啉（3.76毫升，30毫莫耳），N-(2-溴 乙基）酞醯亞胺（7.6克，30毫莫耳）及碳酸鈉（8.0克，75毫 莫耳）在150毫升二甲替甲酿胺中以1〇〇 °C加熱18小時。二 甲替甲醯胺蒸發，以水稀釋，再以乙酸乙酯萃取，經水、 鹽水洗滌及乾燥後，經蒸發生成i 〇 . 46克油。以甲苯磺醯 鹽型式自乙醇中結晶，生成10.30克無色晶體。Mp 196-198°C。質譜，m + = 306。分析（C26H26n2〇5S)理論値 c， 65.26 ; H, 5.48 ； N, 5.85 ;實測値 C, 65.3 7 ; H， 5_45 ; N, 5_95。 上中間物呈自由態鹼型式（3〇6克，1〇毫莫耳）在2〇〇毫 升乙醇中攪拌，再加入5.0毫升水合肼。此混合物迴流加 __ -25- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ·---；----f I裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} '、δτ- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ____ B7 __________五、發明説明（23 ) 熱4小時。冷卻後，混合物過濾且濾液蒸發成殘留物。此 殘留物以1 N氫氧化鈉溶液稀釋，再以二乙醚萃取，乾燥及 蒸發生成1.62克油。質譜，m + = 1 76。 實例2 1製備1^-[2-(1，2,3,4_四氫-2-異喹啉基）乙基）-11€-<唑-3- 羧醯胺 依循實例5之相同步驟。使用以下劑量：1 H·丨唑-3 -叛 酸（1.49克，9·2毫莫耳），1,1，-羰基二咪唑（1.49克，9.2 毫莫耳）及製備5之中間物（1.62克，9.2毫莫耳）。乙酸乙 酯萃取物蒸發成固體。加環己烷及過濾可生成2.73克固體 。質譜，m + = 321。 實例2 2 製備N-[2-(l,2,3,4-四氫-2-異喹啉基）乙基]-1_(2-丙基）-1H-W唑-3-羧醯胺草酸鹽 依循實例2之相同步驟。使用以下劑量；實例2 1產物 (2.70克，8.5毫莫耳）、氫化鈉（0.340克，8.5毫莫耳，呈 60%礦油分散相）及2-碘丙烷（0,94毫升，9.4毫莫耳）乙酸 乙醋萃取蒸發生成2.38克油。快速層析[砂膠，.二氯甲坑/ 甲醇（97/3)]生成2.62克油。自乙醇中以草酸鹽結晶，可 生成2.47克無色晶體。Mp 1 9 1 °C。質譜，m + = 362。分析 (C24H28N405)理論値C，63.70 ; H, 6.24 ; N, 12.38 ; 實測値C, 63.96 ; H, 6.47 ; N, 12.26。 實例2 3 製備N-[2-(4 -胺基-1-7T氣ρ比淀基）乙基]-1-(2 -丙基）-1Η· -26- ---„---τ---f -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 " 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（24 ) 吲唑_3 -羰醯胺二草酸鹽 實例8產物，呈自由態鹼（8 71克，18 8毫莫耳）與氫氣 在5%PdyG (存在下）（25°C /18小時/60 PSI)於乙醇溶液中 反應。催化劑濾去，乙醇蒸發可生成5 〇克油。以二草酸 鹽型式自甲醇/水中結晶，可生成無色晶體。Mp 232„c。 質譜 ’ m + = 329。分析（c22h31n5o9)理論値 C, 51_86 ; H，6.13 ’ N, 13.75 ;實測値 c, 51.61 ; H, 6.04 ; N, 13.48 。 實例2 4 製備N-[2-(4 -甲基磺醯基胺基_丨_六氫吡啶基）乙基] (2 -丙基）-1Η-"5丨唑_3·羧醯胺草酸鹽 實例23產物，呈自由態鹼（0.330克，1毫莫耳）及三乙胺 (0.15毫升，1_05毫莫耳）在1〇.〇毫升四氫呋喃中攪拌，並 在冰浴中快速冷卻。在此溶液中逐滴加入甲烷磺醯氣 (0.08毫升，1毫莫耳），且生成的混合物在室溫下攪拌18 小時。混合物過濾，且濾液蒸發生成〇 · 4 〇 1克油。快速層 析[矽膠，二氣甲烷/甲醇（90/10)]可生成0.147克油。以 草酸鹽自乙酸乙酯/甲醇中結晶，可生成0.149克無色晶體 。Mp 204°C。質譜，m + = 407。確實質量理論値， 4 0 8.2 0 6 9 ;實測値 4 0 8.2 0 6 6。 實例25 製備N-[2-(4-苄醯胺基-1-六氫吡啶基）乙基]-1-(2-丙基）- 1H-4I唑-3-羧醯胺草酸鹽 實例23產物，呈自由態鹼（0.330克，1毫莫耳）及三乙胺 -27- , ; f 1 裝 ϋ 訂 (· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210x297公嫠） 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 313693 Α7 ~ Β7 五、發明説明（25 ) (〇·15毫升，1·〇5毫莫弄）在10.0毫升四氫呋喃中攪拌，再 於冰浴中快速冷卻。對此混合物中逐滴加入苄醯氣（〇丨i 6 毫升’ 1毫莫耳），且生成的混合物在室溫下擾拌18小時。 過濾’濾液蒸發生成0.498克油。以草酸鹽自乙酸乙酯/甲 醇中結晶，可生成0.265克無色晶體。Mp 130。〇。質譜， m + = 433。分析（C27H33N506)理論値 C, 61.94 ; H，6.35 ’ N，13.38 ;實測値 C，61.73 ; H，6.35 ; N，13.33。 實例2 6 製備N-[2-(4-苄基羰基胺基-1-六氫吡啶基）乙基]_ι_(2-丙基）-1Η-吲哇-3-羧醯胺草酸鹽 實例23產物，呈自由態鹼（〇·31〇克，094毫莫耳）及三 乙胺（0.13毫升，0.94毫莫耳）在10.0毫升四氫吱喃中授拌 ’並在冰洛中快速冷卻。對此混合物中逐滴加入苯基乙醯 基氣（0.12毫升，0.94毫莫耳），且生成的混合物在室溫下 授拌1 8小時及過濾，且濾液蒸發成油。以草酸鹽自乙酸乙 醋/甲醇中結晶，可生成0.1 76克無色晶體。Μρ 168Χ：。 質譜，m + = 447。分析（C28H35N506)理論値 C, 62.56 ; H，6_56 ; N，13.03 ;實測値C, 62.61 ; H，6.65 ; N， 12.83 。 實例2 7 製備N-[2-(4-1-金剛烷基羰胺基）-1·六氫吡啶基）乙基]-1-(2_丙基）-1Η·ρ5丨吐-3-幾酿胺草酸鹽 實例2 3產物，呈自由態鹼（〇 . 3 3 0克，1毫莫耳）及三乙胺 (0.15毫升，L05毫莫耳）在1〇.〇毫升四氫呋喃中攪拌，再 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 丨. ^ 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) 於冰浴中快速冷卻。對此混合物中分次加入丨_金剛烷基羰 基氣（0.199¾升，1毫莫耳）且生成的混合物在室溫下攪拌 1 M、時，並過濾，且濾液蒸發生成〇 5 6 5克油。以草酸鹽 型式自乙酸乙酯/甲醇中結晶成草酸鹽，可生成〇267克無 色晶體。Mp 228 C。質譜 ’ m+=491。分析（C31H43N506) 理論値 C，6 4.0 1 ; Η, 7.4 5 ; N，1 2 · 0 4 ;實測値 C, 63.89 ； Η, 7.53 ; Ν, 12.12。 實例2 8 製備Ν-[2-(4 -乙酿胺基-1-六氫峨咬基）乙基]_ι_(2_丙基）_ 1Η-吲唑_3_羧醯胺草酸鹽 實例23產物，呈自由態鹼（0.330克，i毫莫耳）及三乙胺 (0. 15毫升’ 1.05毫莫耳）在1〇.〇毫升四氫呋喃中攪拌，並 在冰浴中快速冷卻。對此混合物中逐滴加入乙酿基氣 (0.071毫升’ 1毫莫耳）且生成的混合物在室溫下攪拌18小 時’並過滤’且遽液蒸發生成〇. 3 6 0克油。自乙酸乙醋/甲 酯中以草酸鹽結晶可生成〇 243克無色晶體。Mp 176°C。 質譜，m + = 371。分析（c22H31N506)理論値 C，57.25 ; H，6.77; N，15.17;實測値C，56.95; H，6.74; N， 14.99 ° 實例2 9 製備N-[2-(4-丙醯胺基-1-六氫吡啶基）乙基]-1-(2-丙基）_ 1Η-，5丨峻-3-幾酿胺草酸鹽 實例23產物，呈自由態鹼（0_310克，〇.94毫莫耳）及三 乙胺（0.13毫升，0.94毫莫耳）在10.0毫升四氫呋喃中攪拌 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---,---Γ---ί ▲-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（27〉 ’並在冰浴中快速冷卻。對此混合物中逐滴加入丙酿氣 (0.08毫升，0.94毫莫耳）’且生成的混合物在室溫下携摔 1 8，】、時並過濾，且濾液蒸發成油。以草酸鹽自乙酸乙醋/ 甲醇中結晶，可生成0.168克無色晶體。Mp 169 °C。質譜 ’ m + = 385。分析（C23H33N5〇6)理論値 C，58.09 ; 6.99 ; N, 14.73 ；實測値 C, 57.79 ; H, 6.93 ; N, 14.46。 實例3 0 製備N-[2-(4-丁醯胺基-1-六氫吡啶基）乙基丙基 1H-吲唑-3-羧醯胺草酸鹽 實例23產物，呈自由態鹼（0.33〇克，1毫莫耳）及三乙胺 (〇·15毫升’ 1.05毫莫耳）在10_0毫升四氫吱喃中攪掉，再 於冰浴中快速冷卻。對此混合物中逐滴加入丁醯氣< 〇 j 毫升’ 1毫莫耳）且生成的混合物在室溫下攪拌18小時，再 過濾，濾液蒸發生成0 · 3 8 9克油。自乙酸乙酯/甲醇中以草 酸鹽型式結晶，生成0.149克無色晶體。Mp 122 °C。質譜 ’ m + = 399。分析（C24H35N506)理論値 C，58.88 ; H， 7.21 ; N, 14.32 ;實測値 C, 58.60 ; H, 7.15 ; N, 14.30 ° 實例3 1 製備N-[2-(4 -戊酿胺基-1-六氯I»比淀基）乙基]-l_(2_丙基）_ 1 Η -⑷唑-3 -羧醯胺 實例23產物，呈自由態鹼（0.330克，1毫莫耳）及三乙胺 (0.15毫升，1.05毫莫耳）在10.0毫升四氳呋喃中攪掉，再 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇父297公釐） -------：----ί 1裝------訂------(知 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ^___B2___ 五、發明説明（28 ) 於冰浴中快速冷卻。在此混合物中逐滴加入戊醯氯 (0.12毫升，1毫莫耳）且生成的混合物在室溫下授拌18小 時再過遽，且遽液蒸發生成0.385克油。自二乙醚中結晶 ，生成0.176克無色晶體。]^? 107-109°(：。質譜， 班+ = 413。分析（C23H35N502)理論値 C，66.80 ; H，8.53 ;N，16.93 ;實測値C，66.59 ; H，8.66 ; N，17.04。 實例3 2 製備N-[2-(4-異丁醯胺基-1-六氫吡啶基）乙基]4-(2-丙 基）-111-4丨峻-3-叛酿胺草酸鹽 實例23產物，呈自由態鹼型式（0.330克，1毫莫耳）及三 乙胺（0_15毫升’ 1.05毫莫耳）在1〇.〇毫升四氫吱喃中檀拌 ’並在冰浴中快速冷卻。對此混合物中逐滴加入異丁酿氯 (〇·10毫升，1毫莫耳）且生成的混合物在室溫下攪;拌18小 時再過滤，且滤液蒸發生成0.4 1 7克油。自2 -丙醇中以草 酸鹽型式結晶，可生成0 · 1 94克無色晶體。Mp 1 93。(：。質 譜 ’ m + = 399。分析（C24H35N506)理論値 C, 58_88 ; H, 7.21 ; N, 14.30 ；實測値 C, 58.60 ; H, 6.95 ; N, 14.11。 實例3 3 製備N-[2-(4 -三甲基乙酿胺基-1-六氫!I比咬基）乙基]_ι_ (2·丙基）-1Η->»5丨吐_3_羧酿胺草酸鹽 實例23產物，呈自由態驗型式（0.330克，1毫莫耳）及三 乙胺（0.15毫升’ 1.05毫莫耳）在1〇_〇毫升四氫咬喃中授掉 ，並在冰浴中快速冷卻。對此混合物中逐滴加入三甲基乙 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） . ： ί .装 訂 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（29 ) 酿基氯（0.12毫升，1毫莫耳），且生成的混合物在室溫下 攪拌1 8小時再過濾，且濾液蒸發生成〇 3 8 4克油。以草酸 鹽型式自2-丙醇中結晶，可生成〇297克無色晶體。Mp 194°C。質譜，m + = 413。分析（c25h37n5〇6)理論値 c， 59.63 ; H，7.41 ; N，13.91 ;實測値 C，59.47 ; H, 7.62 ; Ν, 13·63 〇 實例3 4 製備Ν-[2-(4-苄胺羰基胺基-1-六氫吡啶基）乙基卜ΐ-(2· 丙基丨唑_3-羧醯胺草酸鹽 實例23產物，呈自由態鹼型式（〇33〇克，1毫莫耳）在8 毫升四氫呋喃中攪拌，並在冰浴中冷卻至10χ：。對此混合 物中逐滴加入異氰酸苄酯（0.12毫升，1毫莫耳）且生成的 混合物在室溫下攪拌1 · 5小時，再蒸發成油。以草酸鹽自 乙醇中結晶，可生成0 · 3 1 9克無色晶體。Mp 1 68°C。質譜 ’ m + = 463。確實質量理論値，463.282 1 ;實測値， 463.2838 ° 實例3 5 製備N-[2-(4 -苯基胺觀基胺基）-ΐ·六氫ρ比咬基）乙基]_ι_ (2 -丙基-幾酿胺草酸鹽 實例23產物，呈自由態驗（0.330克，1毫莫耳）在8毫升 四氫呋喃中攪拌，並在冰浴中冷卻至10X：。在此混合物中 逐滴加入異氰酸苯酯（〇_11毫升’ 1毫莫耳）且生成的混合 物在室溫下檀拌1.5小時並蒸發成油。以草酸鹽般自乙醇中 結晶，可生成0.299克無色晶體。Mp 198 °C。質譜， -32- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------；----f -裝------訂------^4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 312693 A7 _______ B7 五、發明説明（3〇 ) m + = 449。分析（C27H34N606)理論値 C，60.21 ; H, 6.36 ；N，15.6〇 ;實測値C, 60.42 ; H, 6.60 ; N, 15.47。 實例3 6 製備N-[2-(4-(4-氟苯基胺羰基胺基）·ΐ·六氫吡啶基）乙基 ]-1-(2 -丙基）-1Η-。?丨唑-3-羧醯胺草酸鹽 實例23產物，呈自由鹼型（033〇克，i毫莫耳）在8毫升 四風咳喃中携掉’並在冰浴中冷卻至1 0 °C。在混合物中加 入（逐滴）異氰酸4 -氟苯基酯（〇_11毫升，1毫莫耳），且生 成的混合物在室溫下攪拌小時再過濾，且濾液蒸發成 油。以草酸鹽自乙酸乙酯/甲醇中結晶，可生成0.147克無 色日3體。Mp 158 C 。質譜，m+=466。分析 (C27H33FN6〇6)理論値 c，58.27 ; H，5.98; N，15,10 ;實測値 C, 58.48 ; H, 6.23 ; N，14.94。 實例3 7 製備Ν-[2-(4·(3-羥基-1-金剛烷基羰胺基）_丨_六氫吡啶基 )乙基]-1-(2_丙基嗤_3_竣酿胺草酸鹽 1·〇7克（5.45毫莫耳）3_羥基-1·金剛烷基羧酸及〇88克 (5·45毫莫耳羰基二咪唑於10毫升二甲替甲酿胺之 混合物，在環境溫度下攪拌2小時。在此溶液中逐滴加入 1.80克（5.45毫莫耳）實例23產物於7毫升二甲替甲醯胺中 。反應攪拌18小時，再眞空濃縮，以二氯甲烷稀釋再過濾 移去固體粒子。粗製物以層析純化（矽膠，9 : i二氣甲烷_ 甲醇）可生成1.30克（47%)欲求產物爲泡沫狀物。再以 0.23克（2.62毫莫耳）草酸於20毫升乙醇處理產物，_旦濃 -33 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I - J f -裝 I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A7 —______B7____ 五、發明説明（3i ) 縮溶液可生成1.51克草酸鹽（LSN343031)。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.9 (br s, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.24 (br t, 2H), 3.〇7 (br t, 2H), 2.11 (br s, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.64 (m, 6H), 1.55 (m, 10H)，1.48 (br s，2H)。 實例3 8 製備N - [2 - ( 4 - (4 -經基-1 -金剛烷基觀胺基）_ 1 _六氫吡啶基 )乙基]-1-(2·丙基丨咬·3·幾酿胺草酸鹽 0.50克（2.55¾莫耳）4-¾基-1-金剛坑基幾酸及ο·#*克 (2.71宅莫耳）1，1'-羰基二咪峻於毫升二甲替甲酿胺之 混合物，在環境溫度下攪拌2小時》在此溶液中逐滴加入 0.90克（2.75毫莫耳）實例23產物，於7毫升二甲替甲酿胺 。反應攪拌18小時，再眞空濃縮，以二氣甲垸稀釋再過遽 -移去固體粒子。粗製產物以層析純化（矽膠，9 :丨二氣甲烷 甲醇）生成0.71克（55%)欲求產物’爲泡朱狀物。5〇〇毫 克再以88毫克草酸於15毫升乙醇中處理，—旦溶液濃縮可 生成 580 毫克草酸鹽（LSN343032)。1h NMR C300 MHz, DMSO-d6) d 8.47 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.3 (br s, 3H), 5.04 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.95 (m, 2H)，1.95 (d, 2H), 1.69 (m, 13H), 1.47 (d，6H), -34- 本紙張尺度顧巾國®家料（CNS ) A4規格（21GX297公釐)' —— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝- -*

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -~~------- 五、發明説明（33 ) 出迻成鬆弛曲線二倍位移之濃度。此濃度在此以員的對數 値報Q。在各例中’數據之s Ε μ已估計出來’並且示於下 ，爲以各化合物進行的實驗數目。

實例Νϋ之化合物 -Log KB 1 7.5 ±01 (4) 2 8.0±.3 (9) 4 8.1 ±.4 (3) 6 8·2±·1 (5) 8 8.8±.2(15) 10 7.7±.1 (3) 12 8.0±.6 (4) 14 7.6±.2 (7) 16 8.0 士 .3 (6) 18 7.5 士 .4 ⑷ 20 7_3土.2(5) 22 8.0 ±.3 ⑷ 23 6.8±1 ⑷ 24 7.9±.6 (4) 25 8.6±.2(8) 26 8.4±.2 (8) 27 9.9±.4. (6) 28 8.3±.3 (4) 29 8.5±.2 (3) 30 7.8 土.3 (4) 31 7.7±.4(4) 32 8.6±.2 (5) 33 8.5 ±.3 (3) 34 8.5 士 .4(3) 35 8.0 ±.2 (3) 36 7.6土.05 (3) 37 8.9 38 8.7 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） ---.---；----ί 裝------訂------f 级 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（34 ) 以上數據證明本發明化合物對5-HT4受體有極高之親和 力。再者，已發現本發明化合物在活體内具有有用的長作 用期，特別是與順安伯（cisapride)—種在體上具 高親和力之已知化合物，比較時。也十分顯著的是，本發 明化合物在5-HT4受體上之親和力顯著較其他活性爲強， 及強於其他受體；選擇性常以濃度差異來證明，即爲達到 相同的結合強度合計要二倍以上之幅度才可。 因此，本發明方法在影響5 -HT4受體十分強力，且特別 是在該受體上提供拮抗件用。本發明方法之達成可將有效 劑量的上述化合物投予至在5-HT4受體上需此作用之個體 上，或需治療或預防5-11丁4受體官能失調或失調症者上。 在本發明之意圖上，有效劑量是化合物足以提供適度欲求 作用，或對失調症提供治療之劑量。大體上化合物在十分 低劑量下即是有效的，且有效性超過實質之劑量範圍。有 效劑量通常在由約0.00 1至約3 0毫克/公斤/天體重。至於 一般之藥學治療，每天劑量可於單一大劑量下，或分別劑 量下依醫師之判斷而投予。劑量之較佳範圍爲由約0.1至 約3.0毫克/公斤/天。應了解，特定個體之劑量始終由醫師 判斷而定，且依據病人體型大小；個體痩或胖之本質、所 選用化合物之特性、個體病狀或涉及疾病之強度，及可影 響個體生理反應之可能的精神因素而變化。 本發明對具有5 -HT4受體之哺乳動物有效；較佳的個 體是人類。 如上簡要説明的，各樣的生理功能已示出可爲5 -HT4受 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ j {裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 312693 A7 B7 五、發明説明（35 ) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 體所影響。因此，本發明方法包括中樞神經系病理學上之 治療或預防方法，如焦慮、疼痛、抑鬱、精神分裂症、記 憶力失調症、及癡呆；胃腸道之病理學、如刺激性腸症候 群、嗔心，胃食道回流疾病，消化不良，胃腸運動力失調 症’及便秘；心血管失調症，如心房纖維顫動，心律不整 及心悸；及生殖泌尿系失調症如尿液滯留、尿液失禁，及 排尿痛苦。治療前述失調症之劑量率如上述爲可阻斷5 _ H T 4受體者，因在該受體上之活性可得治療或預防。 藥學组成物 通常調和成投藥用之藥物，以提供劑量之控制及產物在 運輸及貯存中之穩定性，且一般的調和方法可完全運用在 式I化合物上。此種組成物，至少含有一種藥學上可接受之 載劑’因存在有式I化合物故是可貴及新穎的。雖然藥物化 學家十分明白調和藥物的許多有效方式，其技術可應用至 本化合物中，但爲讀者方便之故下文示出主題某些討論。 應用於藥物科學的一般調和方法，及可使用的一般組成 物型式，包括：錠劑、咀嚼錠、膠囊劑、溶液劑、腸外溶 液劑、鼻内噴霧劑或散劑、軟錠、栓劑、穿皮貼劑及懸液 劑。一般而言’組成物共含有約0.5%至約50%化合物，依 欲求之劑量及欲使用之組成物型式而定。然而化合物之量 最好定義爲有效劑量，即可對需此療法之病人提供欲求劑 量之各化合物含量。化合物之活性不依组成物本質而定， 如此選擇組成物並僅爲方便及經濟而調和。任何化合物可 調和成任何欲求之組成物型式。在某些典型調和物後提出 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公董） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 打 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ---—__ B7 _ 五、發明説明（36 ) 不同組成物的某些討論。 膠囊劑之製備係將化合物與適合的稀釋劑混合，再充填 正確的混合物劑量至膠囊中。一般的稀釋劑包括惰性粉末 物質’如許多不同種類之澱粉，纖維素粉末，尤其是晶體 及微晶體纖維素，糖類如果糖、甘露醇及蔗糖，麵粉及相 似的可食性粉末。 錠劑之製備可採直接壓錠、濕粒法、或乾粒法。其調和 物中通常納有稀釋劑、粘合劑、潤滑劑及崩散劑，以及化 合物。典型的稀釋劑包括如：各型式的澱粉、乳糖、甘露 醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鹽、無機鹽如氣化鈉及糖粉末 。也可使用粉末纖維素衍生物。典型的錠劑枯合劑有如殿 粉、明膠及糖類，如乳糖、果糖、葡萄糖等。天然及合成 的膠質也是合宜的，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、曱基纖維素 ，聚乙烯吡咯啶酮等。聚乙二醇、乙基纖維素及蠟質也可 充作枯合劑。 在鍵劑調和物中潤滑劑是必要的.，以避免錠劑及穿孔器 沾枯在孔模上。選自此滑溜固體粒子之潤滑劑有滑石、硬 脂酸鎂及鈣、硬脂酸及氫化植物油。 鍵劑崩散劑爲沾濕時可泡脹以打破錠劑及釋出化合物之 物質。其包括澱粉、粘土、纖維素、藻膠、及樹脂。更特 別地’也可使用玉米及馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、 包土、木質纖維、粉末天然海棉、陽離子交換樹脂、藻酸 、瓜爾膠、橘肉及羧曱基纖維素，以及硫酸十二酯鈉。 腸用調和物也常用來保護活性組份以免於胃内強酸性内 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4胁（210X297公釐) ~~~~ -------；----f I裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（37 容物作用。此種調和物之生成可利用不溶於酸性環境但可 溶於驗性環境之聚合物薄膜塗佈固體劑型。薄膜例有醋酞 纖維素、醋酞聚乙缔、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及 羥丙基曱基纖維素醋酸酯琥珀酸鹽。 錠劑常塗佈以糖充作香料及封閉劑，或塗佈以薄膜，形 成保護劑以變化鍵劑之溶解特性。化合物也可調和成可咀 嚼·鍵’係利用大量暢快一口味的物質如甘露醇於調和物中 ’如目前已確立之實務。即溶的類以錠劑調和物現在也經 常用於確保病人消耗劑型，且可避免病人困擾的吞服固體 物之難處。 當以栓劑欲投予組成物時，可使用一般的基劑。可可油 脂爲傳統的栓劑基劑，其可加蠟予以變化以略提升其熔點 。水可相混的栓劑基劑特別包括各種分子量之聚乙二醇， 也被廣泛應用。 穿皮貼劑近來也漸受歡迎。通常其含有樹脂樣組成物， 其中藥物可溶解或部份溶解，其經由保護組成物之薄膜而 保持與皮膚接觸。近來在此領域出現許多病人，其他更複 雜的貼劑組成物也可使用，特別是具有許多孔之貫穿膜者 ，由此藥物經滲透作用泵送。 提出以下典型處方爲藥學家所感興趣及供資料用。 調和物1 利用以下組份製備硬明膠膠囊劑： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝 '11 -40- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 312693 A7 B7 五、發明説明（38 ) 含量（毫克/膠囊劑） 實例27 20毫克 經乾燥之澱粉 200毫克 硬脂酸鎂 10毫克 總和 230毫克 調和物2 利用以下組份製備錠劑 含量（毫克/膠囊劑） 實例28 10毫克 微晶體纖維素 400毫克 發煙之二氧化矽 10毫克 硬脂酸 5毫克 總和 425毫克 组份拌合及壓縮成各重425毫克之錠劑。 調和物3 如下製成各含10毫克活性組份之錠劑： 含量（毫克/膠囊劑） 實例8 10毫克 澱粉 45毫克 微晶體纖維素 聚乙晞p比洛淀酮 35毫克 (是10%於水之溶液） 4毫克 澱粉羧甲基鈉 4.5毫克 硬脂酸鎂 0.5毫克 滑石 1毫克 總和 100毫克 I- · J 上 I I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） A7 312693 B7 五、發明説明（39 ) 活性组份、澱粉及纖維素經過N 〇 · 4 5美國式篩，再充份 混合。含有聚乙晞吡咯啶酮之水溶液與生成之粉末混合， 且混合物再過Νο·14美國式篩。如此產生之顆粒在5〇。匸下 乾燥並過No.18美國式篩。澱粉複曱基鈉、硬脂酸鎂及滑 石’先前通過No.60美國式篩，再加至顆粒中，經混合後 於製錠機上壓錠生成各重100毫克之錠劑。 調和物4 如下製成各含3 0毫克活性組份之膠囊劑： 含量（毫克/膠奮劑） 實例11 30毫克 殿粉 59毫克 微晶體纖維素 5 9毫克 硬脂酸缓 2毫克 總和 150毫克 活性組份、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂拌合，再過N〇 45 美國式篩’再充填至15〇毫克含量之硬明膠膠囊中。 調和物5 如下製成各含5毫克活性組份之栓劑： 金量（毫克/膠 實例21 5毫克 飽和的脂肪酸甘油酯 2,000毫克 總和 2,005毫克 活性組份過No.60美國式篩，並懸浮於飽和脂肪酸甘油 醋中’其先前則以少量必要的熱熔化。混合物再倒入栓劑 -42- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事If再填讀本耳) ---------If---Ϊ--- λ1 裝 .訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 312693

五、發明説明（4〇 ) 模中’通稱含量爲2克，再令其冷卻。 調和物6 如下製成每5毫升劑量各含1〇毫克活性組份之懸液劑 含量（毫克/膠貪劊、 1〇毫克 實例6 羧甲基纖維素納 糖漿 苯甲酸溶液 香料 色素 純水加至總和 50毫克 1.25毫升 0.10毫升 q.v. q .v. 5毫升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J! 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 活性组份通過No.45號美國式篩，再與羧甲基纖維素鈉 及糖漿混合以形成平滑的糊劑。苯甲酸溶液、香料及色素 以部份水稀釋’再攪拌加入。再加足量的水以產生所需之 體積。 調和物7 如下製成靜脈内調和物： 含量（毫克/膠囊劑） 實例32 10毫克 等溶食鹽水 1,000毫升 43 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0x297公釐）

Claims (1)

1. ί 12^5108549號專0申請案 申請專利範4修正本(86年1月） A8 B8 補尧丨 一種如下式I所示之化合物 /Ν—Ν /〆 Η 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2 4 其中： R是氫或Crh烷基； m 爲 2 - 5 ; R3及R4與所連接之氮原子-一同形成1-吡咯啶基，丨_六 氫比11井基，1，2，3，4 -四氫-2 -異峻琳基，4_，嗎福琳 基，1-六氫峨咬基或1-六亞甲基亞胺基’視情況爲 竿基、节酿叛基、胺基或式- NH-Y-R5基團所取代 ;限制條件爲六氫11比p并基或嗎福11林基不可爲胺基或 -NH-Y-R5所取代； Y是羰基、磺醯基或胺基羰基； 烷基’苯基、單鹵基苯基 '苄基、金剛烷 基或單羥基金剛烷基； 或其藥學上可接受的鹽。 根據申請專利範圍第1項之化免妙、，其m是2.-4。 ‘ 根據申請專利範圍第2項之化合物’其中R是氫或異丙 基。 —一 根據申請專利範圍第3項之化合物’其中由R3及R4與 其所連接之氮原子组合而成之基困爲苯基、苄基或爷 表紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 M! *1269a ———---- 六、申請專利範圍 A8 BS C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乳羰基所取代。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中由r3&r4與 其所連接之氮原子組合而成之基團，可爲式-NH-Y-R 5之基團所取代。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-[2-(4-(3-經基-1·金剛烷基羰胺基）_1·六氫吡啶基）乙基 丙基）-1Η-吲唑-3-¾醯胺或其藥學上可接受的鹽。 根據申請專利範圍第i項之化合物，其係Ν·[2-(4-爷 乳幾胺基-1-7Τ風ρ比峻基）乙基"]-1-(2 -丙基）-1Η-β5|*^· 3·羧醯胺或其藥學上可接受的鹽 根據申請專利範圍第i項之化合物，其係[2-(4-乙 酿胺基氮17比淀基）乙基]-1-(2 -丙基）-1H-b5丨岐_3_ 羧醯胺或其藥學上可接受的鹽。 根據申請專利範圍第i項之化合物，其係 金剛烷基羰胺基）-1-六氫吡啶基）乙基卜丨气厂丙基）· 1H-吲唑-3-羧醯胺或其藥學上可接受的鹽。 一種用以影響5-HT4受體之藥學組成物，含有藥學上 可接受之載劑及根據申請專利範圍第〗項之化合物。 Π· —種用以影響5-HT4受體之藥學組成物，含有藥學上 可接受之載劑及根據申請專利範圍第3項之化合物二 12 —種用以影響5_HT4受鳢之藥學組成物，含有藥學上 可接受之載劑及拫據申請專烈範圍第9項之化合物。 13·根據申請專利範圍第10項之醫备组合物，其中之化合 物之m是2-4’且R是氫或異丙基。 7 9 10 -2 匕紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4说格（210χ297公釐 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A8 BS ,C8 D8 «12693 六、申請專利範圍 14.根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其中化合物 是N-[2-(4-(l -金剛烷基羰醯胺基）_；!•六氫吡啶基）乙 基]-1-(2-丙基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺或其藥學上可接受 的鹽。 1 5.—種用以提供對焦慮、疼痛、抑鬱、精神分裂症、記 憶力失調、癡呆症、刺激性腸症候群、噁心、胃食道 回流疾病、消化不·良、胃腸運動力失調症、便秘、心 房纖維顫動、心律不整、心悸、尿液滞留、尿失禁、 或排尿痛苦治療或預防之醫藥組-合物，其包括有效劑 量之根據申請專利範圍第卜項之.化合物。 16. 根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其宁該化合 物之m是2-4，且R是氫或異丙基。 17. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中化合物 是Ν·[2-(4-(1-金剛烷基羰胺基）_1_六氫吡啶基）乙基 ]_ 1-(2 -丙基）·ιη-吲唑-3-羧醯胺或其藥學上，可接受的 鹽。 18. —種製備根據申請專利範圍第5項之化合物之方法（其 中γ爲羰基）， 包括將根據申請專利範圍第1項之化合物（其中R3及R4 與其所連接之氮原子形成經胺基取代之1-吡咯啶盖， 1，2,3,4·四氫-2-異喹啉基或卜六亞甲基亞胺基環）， 與下式化合物反應 ---- ho2c-r5 並在1，1’-羰基二咪唑之存在下，二甲基曱醯胺中及室 本紙狀A適用中國國家梯準（CNS)八4胁（hGX297公董） 请 先 閲 5 背 面 之 注 2 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 312693 ABCD 六、申請專利範圍溫下反應約2小時。 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）