[go: up one dir, main page]

TW318182B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
TW318182B
TW318182B TW082110418A TW82110418A TW318182B TW 318182 B TW318182 B TW 318182B TW 082110418 A TW082110418 A TW 082110418A TW 82110418 A TW82110418 A TW 82110418A TW 318182 B TW318182 B TW 318182B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
carbohydrate
group
mmol
reaction
page
Prior art date
Application number
TW082110418A
Other languages
English (en)
Inventor
Schleyerbach Rudolf
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4326777A external-priority patent/DE4326777A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Application granted granted Critical
Publication of TW318182B publication Critical patent/TW318182B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/595—Polyamides, e.g. nylon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

318182
經濟部中央標準局員工消Φ合作社印製 五、發明説明（j ) 生理上容忍且生理上可降解之聚合性碳水化合物接受 體阻滯劑’其製法及其用途。 本發明相關於使用其整體或經降解之產物，在生體内 均不會引起不耐性反應之聚合性碳水化合物接受體阻滯劑 ，其製法及在生體内做為阻斷辨認碳水化合物接受體之用 途。 碳水化合物在生理上相關的辨識過程之重要性，直至 近年才有詳細研究並做解釋(T. Feizi，Bi〇chem J 1987,（245)， U C.L.M. Stults et al., Meth Enzym. 1989, (179) 167; S. Hakamori,
Adv. Cancer Res. 1989，（52)，257; M.P. Bevilacqua et al·, Science 1989，（243)，1160)。 一般相信，碳水化合物係除了蛋白質與核苷酸類之外 ，第三種重要的生命資訊載體，習慣上，它們具大量能含 有大量資訊的立體中心。於細胞表面，其以安排配體的方 式，藉接受體-配體之結合法，使其得以精確進行細胞間 的傳訊，因此可為細胞間的辨識法。 原則上，細胞間的傳訊有可能基於接受體-配體結合 .可溶解於水的帶訊息分子，意指神經介質、蛋白質荷爾 I類、生長因子類等，專一性地結合位於細胞表面之完整 膜蛋白（即，接受體蛋白質）。待細胞表面的接受體結合上 帶訊息的分子（配體）後，則將訊息帶入細胞的内部，促使 攜帶接受體之細胞發生代謝變化。經許多小時後，經代謝 降解接受體-配體錯合物後，細胞的代謝再回復到錯合物 形成别的狀態（Molecular Biology of The Cell, 3rd editi〇n Bruce -3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭 .訂. 318182 A6
五、發明説明（2 ) 經濟部t央標準局員工消赀合作杜印製
Alberts et al., Garland Publishing Inc., New York, USA, page 733) 〇 哺乳動物（包括人類）細胞表面上的碳水化合物配體， 了供辨識之領域有病毒類（例如 ，J.C. Paulson，The Receptors， V〇I· II，Ed.; P.M. Conn· Academic Press，1985，131)，細菌類（ 例如 ’ Stromberg et al·，EMBO J. 1990，（9)，2001)，毒素類(例 如 Κ·Α. Karlsson et al” Sourcebook of Bacterial Protein Toxins, Eds. J.e. Alouf，J.H: Freer, Academic Press, 1991，435)與外源 凝集素類（例如 ’ M.-F. Michel et al.，Appl. Environ. Microbiol. 199〇’（56)，3537)。因此，它們藉辨識這類細胞表面抗原決 疋簇（細菌性與病毒性的感染、發炎性疾病等），在疾病的 幻發時扮演決定性之一角。 原則上，發生反應的機制如下·· 第一步為，病毒接在欲感染細胞的細胞膜上。使病毒 的釘狀蛋白質專一性粘附於位於細胞膜上的配體。這類釘 狀蛋白質通常為有接受體功能的醋蛋白，第二步，病毒的 基因組經由複雜的機制進入細胞。例如，已有證明，初感 染流行性感冒病毒時，病毒先藉酷蛋白血細胞凝集素（=接 受體）’粘附於位於細胞表面的特定配體上(Vir〇1〇gy，Dulbecc〇, R· and Ginsberg H.S” 2nd edition, page 223)。 細菌的感染，原則上也差不多如上所述機制發生。 接受體-配體錯合物在發炎過程也參與一部分[B K Bradley et al·，Cell 1990(63)，861]。經研究已證明，例如， 合成且經由内皮細胞表現的蛋白質ELAM 1(=接受體），在 -4 一
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -訂 丨線. 316182
五、發明説明（ 經濟部中央樣準局員工消赀合作社印製 生體内很可能係媒介白血球的減經由配體而至發炎區。 利用寡醣類治療細菌性與病毒性疾病，係想促使寡醣 類，代天纽料結合於接倾，例如，已飾大量施用 的寡酷類阻礙的病毒或細菌細胞上，因為接受體與寡糖類 間的親和力很低[單價的半乳糖苷與相關的外源凝集素間 作用的KD =〜1〇 M; D.T_ Connolly et al·，j. Biol. Chem. 1982, (257), 939]。 已知，增加接受體與配體間的交互作用，可藉偶合多 數的配體至、表面"而達到。已證明，以病毒蛋白血細胞 凝集素（其結合至位於細胞表面的神經胺酸）間的交互作用 為例，如何由於使用聚合物而有多價的效果影響這類型的 交互作用[單價時：KD=2X 10—4M，多價時：1^=3/10-7：^;八·
Spaltenstein et al” J. Am_ Chem. Soc. 1991, (113), 686]。 經研究，可做為、、表面〃者為： a) 微脂粒[N_ Yamazaki，Int. J. Biochem., 1992，（24)，99] b) 聚丙烯醯胺類 c) 聚離胺酸類或 d) 硫酸化多醣類： a)微脂粒可經由處理細胞及由合成脂質而得。配體（例 如’碳水化合物），係藉位於將被整合的碳水化合物上的 疏水性烷基使之附於微脂粒的表面，利用疏水性交互作用 而至微脂粒膜。使用微脂粒為、表面〃的缺點，係其在生 體内的安定性低且在血流中駐足的時間短。於WO 91八95〇1 與WO 91/19502中，除了其他説明碳水化合物的寡聚性及多 ......................................... ................................裝…………訂........................線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 318182 A6 B6 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局貝土消f合作社印製 聚性型式物外，亦有微脂粒製劑之描述。 b)聚丙烯醯胺為主的聚合物，其為含碳水化合物單體 經聚合而成者，不適用於做為醫藥使用的配體之載體。其 聚合物的部分完全由C-C鍵組成。做為生體内的診斷/治療 用途，其最不利點為其在身體内有可能降解成有毒的代謝 物而不為生體所容忍。 有關刊物的例子為： ~R-C. Rathi et al., [J. Polym. Sci.: Part A: Polym. Chem. 1991, (29), 1895】描述含碳水化合物的丙晞酿胺單體的聚合用做活 性物質的載體的用法。 S.—I· Nishimura et al·，[Macromolecules 1991，（24)，4236】描述 戊基葡萄糖苷與丙晞醯胺之共聚物並研究此大分子與外 源凝集素間之交作用。 R.C. Rathi等人與S.-I. Nishimura等人，使用聚合物均只 做為碳水化合物部分與藥理上活性大分子的載體。其作用 的原理是基於儘可能為接受體—配體之專性結合，藥理上 具活性的大分子可於作用位置被釋離並呈現其效果。 n C)聚離胺酸主要是由生理上極能容忍的（意指，無毒的) 單兀所組成者。然而，聚離胺酸之缺點為，其具有甚多會 與細胞或細胞表面結構起非專性交互反應的游離胺基，故 其不"Ttb做成聚離胺酸-藥物之共輛物以使藥物於作用位 置達到特殊果。 d)當使用傳統的硫酸化多醣類進行細胞的粘附時，由 %低專性的離子父互作用，於細胞表面，沒法做到專— —6 —
<請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝 -3 .線. 五、發明説明（ 五、發明説明（ 經濟部中央搮準局員工消费合作社印製 性枯1。這些大分子不含有專—性的接受體阻滯劑。 州已 A 佈的專利説明〇 089 938，0 089 939與0 089 940 = 鏈長的糖化合物’對位於細胞表面的配體或位 '. 的射體完全相同。此已公佈的説明之創新觀 念為’利騎揭示_化合_於體外及_阻斷位於微 生物上的接纽目此能賴及治療疾病，尤其是哺乳動物 ，特別是人類的細菌性或病毒性疾病。所示諸實例是於體 外做細菌性感染之診斷，非體内的診斷或治療。 上述已公佈的説明也揭示，適當地經間隔團而偶合於 某載體^糖化合物。此糖化合物_(間隔團）_載體之錯合物 或單獨的糖化合物，被用於製備抗體，單離的細胞表面結 構物與消毒傷口之物。 此外，經葡聚糖固定化的/?_阻滞劑與腎上腺素受 體間的交互作用亦有被研究過（見j. Pitka, jW. Kusiak所著 ，Macromolecules as Drugs and as Carriers for biologically active Material , Ed.： D.A. Tirell, L.G. Donaruma, A.B. Turek; The New York Academy of Sciences, Vol_ 446，P.249)。/3-阻滯劑係合 成的活性物質，其存在時係經由間隔團連結於多醣類載體 葡聚糖上。阻斷/9 -腎上腺素之發生，非經專一性的接受 體-配體結合，而是經由活性物質的競爭性非專一性偶合 作用。 專利申請W0 92/02527請求一種大分子，其由載體與醣 類單元所組成，在發炎過程，藉接受體-配體結合方式， 可供診斷而為ELAM-1接受體的配體使用。此診斷法係於 (請先閲讀背面之泣意箏項存填窝本頁) -裝
,iT 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ A仃而非於體内進行。醣類單元是由固態載體攜帶。 工作者知道’ '固態細〃指需對生理系統保持惰 ^合物’因此有可能被用來做體外測試之用。 人私3明的目的是要合成—種具改善藥理活性的碳水化 :讀1¾軸，其㈣或經降解職品為生理上容忍 ’且其經阻滞特殊結構後，能具診斷或治療效果者。 从祕發月’此種目標可藉合成—種聚合性的碳水化合 滯劑而達到，此阻滯劑係由生理上充分容忍的 拙、:^、·碳水化合物部分—具雙官能基的間隔團-親水 衫酵去的可降解的聚合物'增強體，其中的個別成分，係 學的及，或化學酵素的反應方式結合著，在 敕L少發生碳水化合物接受體阻滯劑之蓄積，且 nr料料構以表現㈣斷或治療效果。 破水化合物接生社可轉的聚合性 碳水化合物部分-具繫官妙立 個==:其異:天單:二元所組成，^ 間隔團之載體，且此再為-或多個 經濟部中夬標準局員工消赀合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) 裝 ，訂 接於做為-種交聯劑之增強體聚合物另再連 水性或離子性基團或為—種溶解多個疏水性、親 2.其HLB*為10-20之生 口蜊 %、且生理上可降解的聚合性 尽紙張尺錢財@ s家料（哪）甲4規格(210χ297‘·^--__ 318182 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 碳水化合轉受__，. 及;f酵/献應料，共㈣合上以τ諸崎 狀碳的、域相爾軸單元所組 —為天賊合成的，具雙官能基的_圏分子， 一親水性的、生物可降解之聚合物，及 一::體親交聯劑，分子中的一或多個基群具疏 κ親^或離予性，或其為—種溶解度改善劑。 3.在1.項中所定義的碳水化合物接受體阻滞劑 ，包括’藉進行酵素的、化學的及/或化學酵素的鍵結反 應’連結上碳水化合物部分、具雙官能基的間隔 性或生物可降解之聚合物與增強體。 规尺 ，4·使用S 1.J頁中所定義的碳水化合物接受體阻滞， 供诊斷、治療或預防治療應用之用途。 本發明被更詳述於後、特別是其較佳的實體例。 碳水化合物接受體阻滞劑是生理上容忍且較佳地具有 小於等於7〇kd分子量者。好的容忍性意指本發明的碳水化 合物接受體阻滯劑不會引起任何明顯影響身體安適之不耐 性反應。 生理上谷忍β 一詞的定義為：碳水化合物接受體阻 滯劑及聚合物單獨在體内不會損及身體，因此它們必需不 會有溶血、抗原性或形成血栓的影響。 此外’非專性的吸附作用至分子，有如，接受體，細 胞膜組成分，荷爾蒙等，係不必要的、因其太常導致不耐 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁一 裝 1訂 線 本紙張尺度遴用肀國國豕標準（CiNTS)甲4規格丨210X 297公釐) 五、 發明説明（ 五、 發明説明（ 經濟部中央標準局員工消"合作社印製 性反應。 使用會引起柯性反應之間關係可能的，如果 ^物接受體阻滯雜個或⑽解之產品在體内為生 合忍物的話。 理上可降解的，—詞之定義為：碳水化合物接受 劑在生體内係可以完好子被胁或為了便於排 ，降解成生理上容忍之較小分子型式者（相t於生物 解的性質）。特別是指其聚合物。 碳水化合物接受體阻滯劑對特定接受體的駐留時間， 即碳水化合物接受體阻滯劑之效果持續時間，是經由在生 體内之碳水化合物接受體阻滯劑之可降解性來控制。故， 例如，可藉選聚合物單元及其鍵結控制其可降解性。於是 在過量阻滯劑時可預防其在體内之堆積。 、 接丈體與A配體〃一詞的定義為：接受體係一種 位於細胞表面的大分子，其結構上有—種結合位置，以便 與一個及罕有的多數個具訊息的物質進行專一性結合。此 訊息物質就被稱之為配體。配體與接受體行專一性結合的 目標係移轉訊息給細胞並接著改變細胞的代謝作用。 HLB*的定義：本發明的碳水化合物接受體阻滯劑之親 水性係以HLB*標明。HLB*係以1至2〇的數値界定一個分子 内親水性及疏水性部位之比例(R. Heusch，K〇u〇id Zeitschrift und
Zeitschrift fur Polymere, Vol. 236, No.l, pages 31 et seq.) ° 本發明的碳水化合物接受體阻滯劑之HLB*介於1〇至2〇 ，但以介於Μ至20者較好。 .10- -…-.....................................................-..............裝....................訂...................線 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公変 五、發明説明（ A〇 B6 經濟部中央標準局员工消赀合作杜印製 暴醣類係指由少於或等於2〇個天然存在的單醣單元所 組成之糖類。 聚合性意指此聚合物係碳水化合物接受體阻滞劑 的一個組份，而阻滞劑再接於間隔團及增強體之其他組份 〇 '經由間隔團隨碳水化合物部分載入之聚合物載入度 β —詞的定義為··負載度顯示與碳水化合物部分鲈 團連結的聚合物之重覆單元的百分比（％)。此百二比係以 重覆單元之總數為計算依據。 ’ 重覆單7L係指有規則重覆出現的最小單元，其能完整 地描述-鏈之降解情形(Mak麵融此，佩丨，她edkiQ'n，齡^ & Wepf Verlag，BasIe，Heidelberg，New γ〇Λ，i99〇)。 、'溶解度改善物〃係-種化學基，其可改善碳水化合 物接受體阻滯劑之溶解度。 本發明的碳水化合物接受體阻滞劑的特點為，其係以 其完整分子來表現接受體阻滞劑之功能，並非基於其次結 構的活性。因此，碳水化合物部分在偶合著的狀態下是具 ，且聚合物部分之作用，對接受體不僅是、傳輸的 載體而已，亦為具活性部分。 此碳水化合物接受體阻滞劑的合成僅具實驗室規模。 3指本水化合物接受體阻滞劑僅被合成數毫克 =的量’而合成其之中間物’即親水性的生物可降解的 ^物、雙&能的間隔團與增強體’則可被合成數克至公 斤的量。然而，碳水化合物的部分則是例外。其僅能予以 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 •、可 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x 297公笼厂 318182 五、發明説明（10 ) ΐί數克之量。選用文獻所知供製備寡醣類的合 i二f 應非為正常的定量收成，即予利用砂膠 枉層層析法將所得反應混合物予以純化。 乂 業化的大量生產’此種純化作業法相 過是劾麵化最㈣產品或有價値的 而已。此外，重金屬化合物很常被用於寡醣類的合 成。以所製得的碳水化合物接受體阻滯劑將被做為醫藥品 之觀點而5，使用這種合成法製備具藥劑效果的物質是極 不利的方式。 碳水化合物部分： 碳水化合物的定義為，所有具化學式為^佴^^之化 合物，以及多羥基醛類、酮類、酸類及胺類及其天然發生 的衍生物類。 碳水化合物部分是由1-2〇，較好為，尤其是卜⑴個 ，天然發生的單酷單元所組成者。 經濟部中央標準局員工消¢-合作社印製 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -絲 從有機化學或生物化學的範本，有經驗者很容易知道 何者為天然發生的單醣單元’例如可參考：Beyer/Walter， 、LehrbuchderorganischenChemie"(有機化學敎科書），s.Hirzel Verlag Stuttgart, 19th edition, 393 頁起；Albert L. Lehninger,、、 生物化學”，2nd edition, 249頁起，Worth Publishing Inc.，New York or Lubert Stryer, ''Biochemie"(生物化學），3卩61:1；1：11^1-(161·-Wissenschaft-Verlagsgesellschaft GmbH, Hedidelberf, Germany, 1th edition, 345頁起。單酷類單元的例子為D及L構型的 醛醣類： 12- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（ 11 經濟部中央標準局員工消贽合泎社印51 ―:油酸蘚糖，蘇糖，核糖，阿拉伯糖，木糖，來蘇 ϊ’ϊϊϊ*阿卓糖，葡萄糖，甘露糖，古羅糖，艾杜 糖，丰乳糖與塔羅糖；及，或 _酷類： —二羥基丙酮，赤蘚酮糖，核酮糖，木酮糖，布斯糖 (puscose)，果糖，山梨糖及/或塔格糖。 +、每天然Ϊ生的單酷單兀也包括那些經天然取代的所 述實例糖。有經驗者知其含義，較佳者為，去氧糖類，更 好f 2— ’ 3一 ’ 4—或6—去氧駿醋類，例如，岩、藻糖，鼠李糖 2地If及/或更好的2—，3_，5_或6_去氧酮雜，較佳 的去氣胺基糖類’例如’葡糖胺，甘露糖胺，半乳糖胺， 較佳的去_基胺基糖類，有如，N_㈣基躲胺，N—乙 酿基甘露糖胺’ N-乙酿基半乳糖胺，較好為糖酸，糖二酸 及/或糖醛酸類，有如葡糖酸或葡糖醛酸。也有可能使用 :抗壞血酸，攜有胺基酸之單醣類及攜有脂質、磷脂醯或 多元醇殘基的單醣類。 有經驗者也知道，v天然發生的〃經取代的單醣類包 括那些碳鏈長於6個碳軒者，以聽取代的上面詳述的 代表例，有如，酮基去氧辛酸，酮基去氧壬酸，n—醯基神 經胺酸類，N-乙醯基胞壁酸。 較佳的碳水化合物部分為發生於細胞的表面而為醣蛋 白、醣脂類或蛋白聚醣之組份者，以及其任何所要的斷片 〇 特佳的碳水化合物部分是那些也發生於人體的單醣 -13 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭 ，訂 ，線 類 本紙張國國家標準（CN 4規格（21Gx297公] A6 B6 經濟部中央橒準局員工消岱合作社印製 五、發明説明（12 ) 所組成者，例如，葡萄糖，N-乙醯基葡糖胺，半乳糖，N-乙醯基半乳糖胺，甘露糖，岩藻糖，N-乙醯基神經胺酸及/ 或葡萄糖醛酸。 形成碳水化合物部分的單酷單元可以相同或相異。此 外，各單酷單元的配糖鍵之立體結構（軸向或赤道向，或 稱之為α或/3者）也可為相同或相異者。完整的碳水化合 物部分可由下述所舉例之糖殘基組成： Ga!B1-4G!cNAc-;,GalB1-3GlcNAc-; SAo2-6GalB1-4G!cNAc-; SAo2-3GalS1-4GlcNAc-; SAa2-3GalS1 -3GlcNAc-; GalB1-4(Fuca1-3)G!cNAc-; GalB1-3(Fuco1-3)GlcNAc-; S Aa2-3GalB1 -3(Fucff1 -4)GlcNAc-; S Ao2-3GalB1 -4{Fuco1 -3)GlcNAc-; GalU1 -4GlcNAcB1 -4GlcNAc-; GalE1-3G!cNAcS1-4GlcNAc-; SAa2-6GalS1-4GIcNAcfi1-4GlcNAc-; SAa2-3GalB1 -4GlcNAcS1 -4GIcNAc-； SAa2-3GalS1-3GlcNAcS1-4GlcNAc*； GalS1 -4(Fucct1 -3)GIcNAcB1 -4GIcNAc-; Galfi1-3(Fuco1-4)GlcNAcS1-4GlcNAc-； SAc2-3GalB1-3{Fuco1-4)GlcNAcS1-4GlcNAc-; SAo2-3Ga!B1-4(Fuco1-3)G!cNAcS1-4G!cNAc-; SAo2-3GalS1-3(Fuco1-4)GlcNAcS1-4Gal-; SAo2-3GalB1 -4(Fuco1 -3)GlcNAcfi1 -4Gal-; -14- 裝：： 訂：…：線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 318182 A6 B6 搜濟部中央標準局員工消货合作社印製 五、發明説明（13) SA〇2-3GalIi1-4GlcNAcS1-3GalIl1-4(Fucff1-3)GlcNAc; SAa2-6GalS1-4GlcNAcS1-3GalB1-4(Fucff1-3)GlcNAc; SAff2-3Gal(S1-4{Fucff1-3)G!cNAcS1-3GalS1-4Glc； SAa2-6GalK1-4(Fuco1-3)GlcNAcQ1-3GalK1-4Glc； S Aa2-3GalS1 -4GlcN Ac&1 -3Gaiai -4(Fucff 1 -3)GlcNAcK1 -3GalS1 -4Glc; SAo2-6GalS1 -4GlcNAcB1 -3GalS1 -4(Fucff1-3)GlcNAcS1-3GalS1-4Glc; S A〇2-3GalS1 -4(Fuco1 -3)GlcNAcB1 -3GalBl -4(Fucff1 -3)GlcNAcS1 -3GaIS1 -4GIc; S Ao2-6GalB1 -4(Fucff1 -3)GlcNAcS1 -3GalSl -4{Fuca1 -3)G!cNAcS1 -3GalS1 -4Glc; S Aff2-3GalS1 -4(Fuca1 -3)GlcN AcS1 -3GalB1 -4(Fuca1 -3)Glc; SAa2-6Ga 丨 -iFucff 1 -3}GlcN Ac&1 -3Gal^ >4(Fucflr1 -3)Glc; SAa2-3GalB1 -4.GlcNAcS1 ·36βΙβ1·4(Ρυεσ1 -3)GlcNAc&1 -3GalQ1-4(Fuco1 -3)Gic; SAa2-6GalS1 -4GlcNAcB1 *3GalS1-4(Fuca1 -3)GlcNAcS1 -3GalS1 -4(Fuca1 -3}Glc; SAcr2-3GalS1-4(Fuca1-3)G!cNAcB1-3GalS1-4(Fucff1-3)GlcNAcB1-3GalB1- 4(Fuca1-3)Glc; SAa2-6Ga!S1 -4(Fuca1 *3)GlcNAcS1 -3GalB1-4(Fuca1 -3)GlcNAcB1 -3GalB1 -4(Fuca1-3)GIc; SAo2-3Ga!S1-3(Fucff1-4)GlcNAc; S Aa2-6GalB1 -3(Fuca1 -4)G!cNAc; SAo2-3GalS1-3GlcNAcB1-4GalB1-4(FUCff1-3)GIcNAc; SAff2-6GalU1-3GlcNAcS1-4Ga!S1-4(Fucff1-3)GlcNAc; SAo2-3GalB1-3(Fucff1-4)GIcNAcS1-3GaIB1-4(Fucff1-3)GIcNAc; SAff2-6GalB1-3(Fucff1-4)GlcNAcB1-3GalB1-4(Fuca1-3)GlcNAc； SAa2-3GalIS1-3(Fuca1-4)GlcNAcai-3GalS1-4Glc; SAff2-6GalS1-3(Fucff1-4)GlcNAcfi1-3Galii1-4Glc; SAc2-3GalS1-3GlcNAcS1-4GaIB1-4(Fucc1-3)GIcNAcB1-3GalS1-4Glc; SAc2-6Ga!Sl -3GlcNAcS1-4GalS1 -4(Fucff1 -3JGIcNAcSl -3GalS1 -4Glc; S Aff2-3GalB1 -3(Fuco1 -4)GlcNAcS1 -3GalS1 -4(Fuca1 -3 JGIcNAcBI -3GalS1 -4G!c； SAo2-6GaIS1 -3(Fuco1 -4)GlcN AcS1 -3GalB1 -4(Fucff1-3)GlcNAcI51 -3Ga!B1 -4Glc; SAa2-3Galti1 -3(Fuca1 -4}GlcN AcS1 -3Ga!S1 -4(Fuccr1 -3)Glc; SAc2*6GalB1-3(Fucff1-4)GlcNAcS1-3Gaiai-4{Fucff1-3)GIc; —15 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X 297公釐） Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消资合作杜印製 五、發明説明（14 ) S Aa2-3GalIi1 -3GlcN AcS1 -4GalS1 -4(Fuco1 -3) GlcNAcBI -3GalS1 -4{Fucff1 -3)Glc; S Aa2-6GalS1 -3GlcN AcB1 *4GalB1 -4(Fuca1 -3 JGIcNAcBI -3GalS1 -4(Fucff1 -3}Glc; ；SAff2-3GalB1-3{Fucol-4)GlcNAcS1-3Galin-4(Fuco1-3)GlcNAcB1-3Ga!S1-4(Fuco1-3)Glc; SAff2-6GalB1-3(Fuca1-4)GlcNAcS1-3GalS1-4(Fucff1-3)GlcNAcS1-3GalB1· 4(Fuca1-3)Glc; SA2-3GalU1-4GlcNAcS1-3GalB1-3(Fuca1-4)GlcNAc; SA2-6GalB1-4GlcNAcS1-3GalS1-3{Fuco1-4)GlcNAc; S A2-3Galfi1 ^(Fucol -3)GlcNAcU1 -3Ga!(i1 -3(Fucff1-4)GlcNAc; SA2-6GaiE1-4(Fucff1-3)GlcNAcS1-3Ga!S1-3(Fucff1-4)GlcNAc； SAo2-3GalR1-4G!cNAcS1-3GalS1-3{Fuce1-4)GlcNAcS1-3Gal!il-4Qc; S Ao2-6Ga!S 1 -4GlcN AcS1 -3GalB1 -3{FuCff 1 -4)GlcN AcS1 -3GalB1 ^Glc; SAa2-3GalQ1 -4{Fuca1 -3)G!cN Ac&1 *3Gal&1 -3(Fuca1 -4)GlcNAc&1-3Gal&1-4Glc; SAcr2-6Gal&1-4(Fucff1-3)GlcNAcS1-3Ga!&1-3(Fuco1-4)GIcNAc&1-3GalS1-4G!c; S Ao2-3GaIB 1 -4(Fucc1 -3)GlcNAcB1 -3GalS1 -3{Fuco1 -4)G!c; SAff2-6GaIS1-4(Fucff1-3)GlcNAcS1-3GalB1-3(Fuco1-4)GIc; SAff2-3GalB1 -4GlcN AcS1 -3GaIS1 -3(Fucff 1 -4)GlcNAcS1 -3Gal&1 -4(Fuca1 -3}Glc; SAa2-6Gai&1 -4GlcNAc&1 -3Gal&1 *3(Fucff 1 -4)GlcNAc&1 -3Gal&1 -4(Fu«r1 -3)Glc; S Aff2-3Gai&1 -4(Fuca1 -3)GlcNAc&1 -3GalS1 -3(Fuca1 -4)GlcNAc&1 -3GalB1 -4(Fuco1-3)Glc; SAa2-6Ga]Bl-4(Fucff1-3)GlcNAcS1-3GalB1-3(FucDr1-4)GlcNAcB1-3GalU1- 4(Fucal-3)Glc.[GlcNAc/S-l-3Gal/Sl-4]aGlcNAc-# n為 1 至8之數； [GlcNAc/31-3Gal/Sl-4]aGlcNAc/Sl-4GlcNAc-, n為 1 至8之數； Gal/Sl-4[GlcNAc/Sl-3Gal 卢 l-4]aGlcNAc-, η為 1 至8之數； Gal^Sl-3 [GlcNAc/Sl-3Gal/Sl-4]nGlcNAc-# η為 1 至8之數； SAa2 -6Gal/31-4 [GlcNAc/Sl-3Gal^l-4] nGlcNAc-, n為 1 至 8之數； —16 — (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 訂 ‘線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（15 ) SAa2-3Gal/31-4[GlcNAc^l-3Gal/81-43nGlcNAc-# η為 1 至 8之數； SAa2-3Gal^l-3 [GlcNAc/51 -3Gal/Sl-4] nGlcNAc- , n為 1 至4之數； Gal/Sl-4 (Fucal-3)GlcNAc/Jl-3【Gal/51-4 (Puctxl-3)篇-GlcNAc/Sl-3】^-Gal/31-4GlcNAc·, m為0至1之數且n為1至4之數；
Gal/31-3 (Fuccrl-4) GlcNkc/Sl-3【Gal/51-4 (Pucal-3)諷一GlcNAc/Sl-3】·-Gal/Sl-4GlcNAc-, m為0至1之數且n為1至8之數； (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消设合作社印製 SAa2-3Gal/Sl-3 (Fucal-4)61cNAcjSl-3 [Gal/Sl-461cNAc/3-3]a-Gal/Sl-4GlcNA-, n為 1 至8之數； SΑα2 - 3 Gal芦1 - 4 (Fucal - 3) (31 cNAc^l - 3 [Gal/51 - 4 (Pucal - 3) M- Glc - NAc/Sl-S] &"Gsil/31-4GlcKAc~ #m為0至1之數且n為1至2之數； Gal泠1 -4 IGIcKAc卢1 -3Gal/3l-4] nGlcNAc/?l-4GlcNAc-,η為1至8之數； Gal/31-3 [GlcNa.ci8l-3Gal^l-4]aGlcNAcj81-4GlcNAc-,n為1至8之數， SAa2 - 6Gal/Sl-4 [GlcNAc^l-3Gal/31 -4] aGlcNAc/51 -4GlcNAc-,n為1至8之數； SAa2 -3Gal/Sl-4 [GlcNAc/81-3Gal/Jl-4] aGlcKAc/Jl-4GlcNAc-,n為1至8之數； SAa2 - 3Gal/51 - 3 [GlcNAc/81 - 3Gal/Sl -4 3 aGlcNAc/Sl -4GlcNAc -,n為1至8之數； Gal/Sl - 4 (Pucal - 3) G1 cNAc/Jl - 3[Gal/31-4( Pucal - 3) mGlcNAc^l - 3 ] n-Gal/Sl-4GlcNAc/31-4GlcNAc-,m為0至1之數且n為1至4之數； -17- .裝 .訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐！ 318182 A6 B6 五、發明説明（16 )
Gal/Sl-3 (Pucal-4)GlcNAc/51-3 [Gal/Sl-4 (Pucal-3)aGlcNAc)31-3] a-Gali3l-4GlcNAc/Sl-4GlcNAc-/m為0至1之數且!!為1至4之數； SAa2-3Gal/Sl-3 (Pucal-4) GlcNAc^l-3 [Gal^l-4GlcNAc/31-3] Β-GaljSl-4GlcNAc/51-4GlcNAc-/ n為 1 至6之數； (GlcNAc/31-3Gal/3l-4)nGlcNAc/51-3Gal# η為 1 至8之數； SA〇f2 - 6Ga.l * / SAa2-6Gal^l-4 (GlcNAciSl-3Gal^l-4)nGlcNAc/Sl-3Galrn為1至10之數； SAa2-3Gal-;及 SAa2-3Gal/Sl-4(GlcNAc/51-3Gal)81-4)IlGlcNAc/51-3Gal-,n為1至10之數； ................. ΐ (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -18 — 玉紙張尺度通用中國國家標準（Cfis)甲4规格ul0x297公釐1 A6 B6 五、發明説明（17 ) 碳水化合物部分的較佳實體例為： 唾液酸基(sialyl)-lewis X，唾液酸基-Lewis A, VIM-2以 及下述的血液群抗原決定蔟Lewis A, B，X, Y與A型1，A 型2 ’ B 型1，B 型2及Η 型1，Η 型 2(R. U. Lemieux，Chem，Soc.
Rev.，1978，page 423 and 1989，page 347)。 特佳的碳水化合物部分實體例為唾液酸基-Lewis X, 唾液酸基-Lewis A或VIM-2。 唾液酸基-LewisX的化學式為：NeuNAca2-3Gal石1-4(Fuc a l-3)GlcNAc ’而唾液酸基—Lewis A的化學式為：NeuNAc α 2-3Gal 冷 1-3(Fuc〇： l-4)GlcNAc。VIM-2的化學式為：NeuNAca2- 3Gal/S l-4GlcNAcyS l-3Gal/5 l-4(Fuca l-3)GlcNAc ； 間隔團： 間隔團係生理上容許的、天然或合成的化合物，其任 務係隔開碳水化合物部分與生物可降解的聚合物部分。為 防止碳水化合物部分與聚合物間之立體交錯反應，有必要 有此空間的隔開’並保證配體對接受體有最適當的接近性 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 .,ίτ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 為了確保間隔團與碳水化合物部分及聚合物 間隔團必須為具雙官能基者。 刀尚 ''具雙官能基的間隔詞之定義如下： ，官能的間關於料端叫”具 ^成使其—端連結於聚合物部分 合 連結於碳水化合物部分 間隔 另一端 團可以是天然存在的分子或是合成的分子。 合 -線· 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS)甲4規297公 19· 18 318182 五、發明説明（ 成的’’意指此種分子並非天然存在者。 基本上，間隔團具下之化學式： 親 (碳水化合_分）、普叫ηΑ「（錢 水性的聚合物-增強體），其中的 令 X為0或1 ,- γ 為1 ’ 3 ， 4 ， 5 ， 6或 7 ; ζ為0或1 ’但當X為1時，ζ僅可以為！； 目# ’ Μ具G~3G個韻子之伸燒基， ^佳^具㈣鑛肝者，如具㈣個碳原子者 尤佳，其可為直鏈、支鏈或環形者， 有取代基者且可含有單及/或雙鍵或^個芳族環。土 5 B與〇可分财自，較好含有下述的取代基：减，燒氧 基，縣，胺基或化學式為C〇2、Rl的舰基，其中的 R為風或C「C6—燒基，較好，Rl為氫或c「c「燒基，更佳 者為其中的R的氣或C^-C^-燒基者； C為下式的取代基： 'N-C-0-, 以下述者較佳 R2 —20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格丨210X297公釐） 五、發明説明（19 Λ6 B6 經濟部中央標準局員工消赀合作社印製 別為，氫、，基、乙基、节基、丙基、乙 ΓΪ代，代表的重覆單元，可以是相同或相異者。 八】與八2可以相同或相異。 A1 接著碳水化合物部分錢接著生物可 ，水性聚合物之間隔團的一部分。 A!/A 2 f以共4鍵連結—個具反應性的與經活化的基群。 士下具反應性的基群〃與'經活化的基群〃一詞之含義 ^反應性的基群〃係作為供體之官能麟，較好為0H ，NH2與SH等官能基，其能與 '經活化的基群，，形成共 '價鍵者。特佳者為1^1^或〇11基。 缒活化的基群〃是作為接受體之官能基而與、、具反應性 的基群〃形成共價鍵者。被使用得較好者為溴化物類、 礎化物類、經活化的酯類，特別是對硝基苯基或化羥基 魂辑酿亞胺衍生物類。也有用者為羰基氯化物類與羧酸 類的咪吹化物，混合的叛酸酐類，特別是含下述單元者 0 II -O-C-O r3 其中的R為Cl-C6、直鏈或支鏈，以及苯基。較好使用 醛類、丙烯酸酯類、丙烯醯胺類、丙二醯亞胺'琥珀醯 亞胺、2-乙烯吡啶、碘乙酸酯類、異硫氰酸酯類及/或異 一 21 — ί請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝 .訂 絲- 中國國家標準（CNS)甲4规格（210X 297公¢1 A6 B6 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印ίί 五、發明説明（20 ) 氰酸酯類。特佳者為N-瘦基琥珀酿亞胺活性基，馬來酿 亞胺’琥珀醯亞胺，丙烯醯胺類，醛或異氰酸酯。 具反應性的基群係聚合物的一部分，因為此聚合物 係由含具反應性基群的單元體所組成者。 經活化的基群可以是原存在的聚合物的一部分或可 經由熟手所知的方法’由一部分原為聚合物之具反應性 基群製之者（參見’尤其是，R_C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCK-Verlagsgesellschaft, 1989, Weinheim/Germany) 0 親水性的、生物可降解之聚合物： 其功能為載體之聚合物，係碳水化合物接受體阻滯 劑之一組份且欲被供於診斷或治療之目的使用時，原則 上必須符合許多的要求以使生理得以充分容忍·· a) 不造成免疫性反應及 b) 應避免非專性的交互作用及在RES(網内皮系）造成蓄積。 此外，此生物可降解的、親水性的聚合物是由至少兩 個相同或相異的單體單元所組成，其可連結成線型、分枝 狀 '環狀（例如巨環）、星形（樹枝晶）或球形（例如fullerenes) 且可能呈現分子量分佈。 適於製備聚合性碳水化合物接受體阻滯劑的聚合物為 .聚酿胺類、聚碳酸醋類、聚亞胺基碳酸醋類、聚酸奸類 、聚原酯類、聚酯類、聚二噁烷酮類、聚羥基羧酸類、聚 胺基酸類、聚磷唤類(polyphosphazenes)與多醣類。 生物可降解的、親水性的聚合物較好為聚胺基酸、經 -22 — ~請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂 -線 ‘ 度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公爱） 318182
經濟部中央標準局員工消费合泎杜印製 五、發明説明（21 ) 連結成聚酯、聚醯胺或聚酸酐之一種多羥基叛酸，或為— 種f醣類，較好其分子量小於等於70kd。此聚合物較好具 有最小大小為2kd，以使其在必液中，相較於低分子量的 载祖，旎達到—定的停留時間。 極適於供製備此聚合性碳水化合物接受體阻滯劑的聚 合物為屬於聚胺基酸類之聚門冬胺酸-醯胺類、聚琥珀醯 亞胺類、聚谷胺酸類與聚離胺酸—富馬醯胺類，屬於聚超 基幾酸類之官能性聚羥基羧酸類及以馬來酸、酒石酸或< ，酸為主的聚酯類、聚醯胺類或聚酸酐類，以及經取代的 殼聚酷、肝素、玻璃糖醛酸類或澱粉衍生物類。 隨碳水化合物部分（經由間隔團）的聚合物載入度，介 於〇.5與50%間，較好為介於2與25%間。 聚合物分子占有的密度，要視欲阻滯的接受體分予而 定： —聚合物可以是多數藉間隔團偶合的碳水化合物分之載體 ，或是僅攜帶一個的碳水化合物部分。此碳水化合物部 分可以相同或相異。被聚合物攜帶的間隔團—碳水化合 物部分錯合物之數目，視醫藥品的用途與本發明的碳水 化合物接受體阻滯劑的活性而定。 一有可能攜載這些碳水化合物部分的聚合物們被連接在— 起。 增強體(potentiator) ·· 增強體係以共價键連接在碳水化合物部分—配體—聚人 物錯合物上的化合物。此化合物係分子間的交聯物，為^ —23〜 ί請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁- 裝 -訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS;f 4规格（210X297公釐） 五、 發明説明（ 22 ) 水性 親· 為影響聚= = = = =度改善物。其作用 外，有可能藉助於增強體以物上的配體之表現。此 所不足的溶解度。 〇反水化合物接受體阻滯劑 元’用於心兩端攜載著具反應性的官能基單 形成共價鍵結。 邵分的兩個具反應性的官能基 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁一 刀予間的义聯物具有如下的化學十 (親水性的、生物可降解的聚合2予式 式中 x為〇或1 ; y 為1，2; z為0或1 ’但當X=1時，z僅可以為1 ; β或〇可以相同或相異且為具〇_2〇個碳原子之伸烷基，以 具〇—15個碳原子，較佳，又以具0-10個碳原子者尤佳’ 其可為直鏈、支鏈或環形者，為不帶取代基或帶有取代 基者且可含有單及/或雙鍵或1-2個芳族環。Β或D所代表 之較佳取代基尚包括：羥基、烷氧基、胺基、羧基與化 學式為C〇2R4的幾烷基，其中的〆為氫或Ci-C6，較好為 crC4 ’更佳者為Ci—c4，更佳者為Ci-c2或化學式為 conr5r6之羰基胺基與羰基胺基烷基，其中的^與R6可 相同或相異且為氫或Ci_c4_烷基；R更好為氫或(^-<:2-烷 —24 — 裝 :可. 經濟部中央標準局員工消位合作社印製 本紙張尺度通用中SI a家料（哪一規格（21()X297公發） B6 五、發明説明（23 ) B6 基； C為下式的取代基： 0 II c-
〇 II
〇 II
0 II S II -C-0-
S II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中的R2可各自獨立為氳、甲基 、乙醯基或苯醯基。 下述係較佳者： 乙基、节基、丙基
0 II ·〇, 0 1.1 N- 0 II N C ~ 0 * 裝 濟 f 八1與八2的定義同於前面給間隔團之定義。 以取代基丫代表的«單元，可以是相同或相異者。 疏水性、親水性與離予性或可離子化的基群乃是擴載 具反應性官能基單元且能與聚合物部分上的另—具反應性 官能基單元起反應以與取代基。雜用的數量 要視欲影響聚合物結構的程度而定。 疏水性的取代基為具疏水性表面並攜載具反應性官能 基單兀之分子，有如，醇類、胺類、環十二糾活性醋類 或酸氯化物、金剛燒、2-甲基丙燒、2,2_二甲基丙燒以及 肥皂質。 ，水性的城基乃是具親賴心且誠具反應性官 能基單兀的分子，有如，環狀糊精、單—與寡醣類。 離子性或可離子化的取代基乃是含極性、離子或可解 一 25 — I ,tr -练. 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS;甲4規格（210X297公釐； A6 B6
五、發明説明（24 ) 離的基群且顧具反應性官能基單元的分子，有如，心 呢類、離胺酸與帶多數減、膦酸或續酸基於^ ^ 者’可為分枝、不分枝或成環狀且含有—具 反應性基者，例如，酒石酸與門冬胺酸。 、 溶解度增進劑攜有-具反應性的官能基 =:上r，官能基單元形成共價键結= JS，-極易，谷解於水，例子如，多元醇類、聚甘醇 、”醉類或帶多數羧基、膦酸或磺酸基於短烷基鏈（ C「C8)之化合物’其可為分枝、不分枝或環形者。 除了上述的化合物，有可能偶合呈標記物基之取代基 及/或藥物至聚合物上。 2標記物基使其可用碳水化合物接受體阻滯劑供生體 内的，斷使用’可經由共價键將標記物偶合至聚合物上。 所t熟悉本行工作者所知的生體内診斷物均可使用，例如 ，結合放射性物之放射線標記物，如，鉻，x_射線對照劑 ，其含有，例如，加碘的化合物，以及對照核磁共振試劑 ’例如，含釓的化合物類。在整個分子中，標記物之比例 為少於1%。 偶合於聚合物的藥物係依欲治療之疾病而定。藥物係 藉共價鍵或離子鍵偶合於聚合物上。 可做為藥物者如下： 抗腫瘤試劑，有如紅比黴素、多魯比徽素（doxorubicin)、 長春鹼、博來黴素； 〜抗生素類，有如’青黴素類 '紅黴素類、氮雜單芬尼可 —26 — 318182 A6 B6 經濟部中央標準局員工消货合作社印製 五、發明説明（25 ) —、頭抱拉丁(cefalotin)與灰黃黴素； 類，有如，㈣6、硫唾普林（⑽。㈣、 —血小板活化因予之拮抗劑類； ~~白三烯拮抗劑類； 制劑類’有如，水楊酸化合物類； —消炎劑類，有如，消炎痛； —才几風濕劑類，有如尼非那宗(nifenazone)。 、如果接受體阻滞劑被做為抗枯附的治療劑時，其 為’以發炎情況而言，其阻止在經刺激的内皮細胞上： =^卜較體，結合隸拍料細㈣祕基七* 二=二治療流行性感W的情形而言，此碳水化合物 ^又祖阻軸可阻止病毒⑽至料細胞表面的神經胺糖 酸，因此避免病毒的入胞作用。 、此碳水化合物接受體阻_能與所有在生體内一 性辨，配體之碳水化合物部分之天然發生的接受體&用。 运些較好的辨識體係表現於細胞表面者，例如 動物細胞，包括人類細胞、細菌細胞或病毒類。 2荷爾蒙軸毒素類，錢雜荷爾蒙或毒麵辨識接 特佳的細胞表面接受體係屬於選擇素(selectins)類 極佳的接受體係那些被表現於炎性疾病者，例如， 8 (= L-ii##. gp9〇 me] = lam_2 = LEC_CAM1) , elam (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 ，訂 -27- A6 B6 五、發明説明（26 ) -選擇素)與 GMIM4〇(=p_ 選擇素=cD62 = padgem)。 製備本發明的碳水化合物接受體阻滞劑： 本發明的碳水化合物接受體阻滯劑是由碳水化合物 为、間隔團、聚合物與增強體所組成。 原則上，碳水化合物接受體阻滯劑的合成，是使碳水 化合物部分與具雙官能基的間隔團間形成共價键結合後， 再使碳水化合物部分-錯合物與聚合物形成共價結 合，最後再以共價鍵接上增強體。 σ 鍵結可改以他種順序發生： 〜一万面令聚合物與增強體反應，另一面令碳水化合物部 分與具雙官能基的間隔團各發生共價鍵結合。完成的碳 水化合物接受體阻滯劑由錯合的聚合物—增強體與碳水 化合物—間隔團形成共價鍵結而成。 —先令聚合物與增強體以共價形成一化合物，令其與間隔 團形成共價鍵。令此化合物與碳水化合物部分起共價反 應’生成本發明的碳水化合物接受體阻滞劑。 —碳水化合物接受體阻滯劑亦可利用下法合成：將聚合物 與具雙g能基的間隔團以共價键形成的錯合物先以共價 鍵結合至碳水化合物部分，接著令其與増強體形成另一 共價鍵而連結一起。 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 ί請先閱讀背¾之a意事項再嶙寫本頁) -裝 -綉- —另種合成碳水化合物接受體阻滞劑之方法包括：將聚合 物在第一步驟時，共價結合於間隔團上，接著再以共價 键接上增強體，最後再接上碳水化合物部分。 以上諸合成法中，第一種合成方式及第—種變法為較 28- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 A6 B6 五、發明説明（27 ) 佳的方式。 經共鍵結合各組份以合成碳水化合物接受體阻滯劑， 是令具反應性的與經活化的基發生反應而成。此四組份上 的具反應性與經活化的基群之分佈在此合成方式上，並不 太重要。 具反應性與經活化的基群間的反應方法，從事此行的 熟手均相當了解，可藉酯化反應、醯胺化反應，雙鍵的加 成反應與烷基化反應等方式進行(r.C. Larock: Comprehensive Organic Transformation, VCH-Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany, 1989, L.-F. Tietze and Th. Eichler, Reaktionen und Synthesen im Org.-chem.PraktikUm(實際有機化學的反應與合成），G. Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 1981)。 碳水化合物部分及其键結至間隔團： 經由間隔團共價連結至生物可降解的.、攜有增強體的 聚合物之碳水化合物部分’可由天然物或由化學的、化學 酵素的或酵素的方法製取。適當的天然碳水化合物如熟悉 本技藝者所知’從生物化學的文獻可查知（例如， Biochemistry, Biol, Chem. Hoppe-Seyl. J. Biol. Chem. Biochemistry and Cell Biology, Cell)。文獻中亦有相關的寡醣類的精製法 説明。 源自於天然的碳水化合物類常為具、游離還原端〃之 型式。 熟手們可由文獻與回顧文章知道，如何利用化學、酵 素或化學酵素法合成可被細胞表面接受體辨識之碳水化合 _ 29 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
,、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 318182 A6 B6 經濟部中夬標準局員工消赀合作社印製 五、發明説明（28 ) 物類。例如，利用化學法合成時，可採用，例如，Carbo-hydrate Research, Elsevier Science Publishers B.U., Amsterdam, Journal of Carbohydrate Chemistry, Marcel Dekker, Inc., New York ; H. Paulsen, Angewandte Chemie 1982(94) 184; R.R. Schmidt, Angewandte Chemie, 1987(98) 213; H. Kunz, Angewandte Chemie, 1987(44) 247; H. Kunz, Angewandte Chemie, 1987(44) 247; H. Paulsen, Angewandte Chemie, l"0(l〇2) 851)，中之方法。酵素的合成法可參考利用，例 如，Carbohydrate Research, Elsevier Science Publishers B.U., Amsterdam, Journal of Carbohydrate Chemistry, Marcel Dekker, Inc., New York; Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, David, S. et al., Vol. 49, 1991, page 175; Applied Biocatalysis, Nielsson, K.G.I., Vol. 1, 1991, pages 117 et seq.; Synthesis, Drueckhammer, D.G_ et al., 1991，pages 499 et seq.)中所述之法。利用化學 酵素法合成，意指混合使用化學的與酵素的反應步驟以合 成碳水化合物部分與共價鍵結合碳水化合物部分與間隔團 〇 合成寡醣類可藉游離還原端及與間隔圈連結著型式兩 種方式製取。有經驗者易於使用已知的化學或酵素的葡基 化反應引入間隔團（見前文）。較佳的製法為，會生成已與 間隔團共價結合著的寡醣類者。 碳水化合物部分係藉共價键以游離還原端偶合於間隔 團。下述的方法可使進行偶合反應· 1)使用類似於 Lundquist 等人發表於 J〇urnal of Carbohydrate Chemistry, 1991 (10) 377.之方法，將帶有游離還原端的 -30- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝 -訂 .绵 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210父297公笈丨 經濟部中央標準局員工消货合泎社印51 A6 B6 五、發明説明（29 ) 寡醣類，轉變成游離的1—胺基糖苷，接著經醯化作用使 共價結合於間隔團。此化合物可使用，例如，類似於 Kochetkow發表於 Carbohydrate Research 1986 (146) C1)之方 法，利用N-羥基琥珀醯亞胺活性酯法，於後者做出經活 化的基群而予連結。 2) 依類似於 Isebell 等人發表於 Methods of Carbohydrate Chemistry '，Academic Press, New York，的方法，利用破:與氫氧化 鉀將寡醣類的游離還原端轉變成内酯。此内酯可被依類 似於 Isebell 等人發表於 ^ Methods of Carbohydrate Chemistry *，Academic Press，New York,的方法，藉存在於間隔團 之一級胺基而共價連結於間隔團上。 3) 寡醣類游離還原端與間隔團間的共價键之形成，也可以 利用含一級胺基於其適當端的間隔團，經還原性胺化作 用而得，例如，可參考類似於乙咖發表於，办她心，簡， 135"之方法。 4) 如果寡醣類於其游離還原端含有具游離胺基的胺基糖時 ，則其共價键之形成可利用，例如，類似於前述Koch她〇w 之方法 ，藉間隔困之 .羥基琥拍醯亞胺活性醋行 共價連結至間隔團。 間隔團： 聚合物共價結合於間關，或結合劲_團與碳水 價連結的化合物’以及聚合物與增強體的共價化 L 於間㈣或結合於與_®共價連結著碳水化合 物、‘且成的化合物，其共價鍵結的產生方式為，藉其間的具 一 31 — (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 ，訂 本紙張尺度適财哪）？ 4規格（21〇^?¥1 A6 B6 經濟部中央標準局員工消赀合作社印製 五、發明説明（30 ) 反應性基與經活化的基發生反應而得。於是，具反應性的 基有可能位於間隔團端或是位於由間隔團與碳水化合物共 價結合著的化合物端，而經活化的基位於聚合物上或是位 於由聚合物與增強體共價連結著的化合物上，及經活化的 基位於間隔團端或位於由間隔團與碳水化合物共價連結著 的化合物端，且具反應性的基位於聚合物上或位於由聚合 物與增強體共價結合著的化合物上。 具反應性的基與經活化的基間的反應，可依熟悉本技 藝者所知的酯化反應、醯胺化反應、雙鍵的加成反應與烷 基化反應等方式進行。這些方法易於由文獻查知，可參考 ’例如：Larock，R.C·，Comprehensive Organic Transformations，1989, VCH Verlagsgesellschaft Weinheim, Germany; L.-F-Tietze and Th. Eicher，Reaktionen und Synthesen im Org. -chem. Parktikum(實 際有機化學的反應與合成），G. Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 1981)。 生物可降解的親水性聚合物： 生物可降解的、親水性聚合物的製備，熟練的工作者 知道該如何去進行，可參考，例如，H . G . Elias, Makromolekule (Macromolecules), Vols. 1 and 2，Huthig& Wepf Verlag, Basle, Switzerland, 1991/92 or D. Braun, H. Cherdron, W. Kern, Parktikum der Makromolekularen, Organischen Chemie (Practical Macromolecular Organic Chemistry), Huthig-Verlag, 1979 ° 增強體(potentiator): 增強體係一種化合物，其可共價連結至碳水化合物接 -32- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭 .'可. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（31 ) 受體阻滯劑之聚合物部分。 其功能係影響整個分子的結構使得破水化合物部分最 適於被接受體接近以改善某些情況下不足的溶解度。 增強體與聚合物間的共價鍵結反應係令具反應性的基 與經活化的基間的反應而得6具反應性的基與經活化的基 間的反應，熟練的工作者知道可藉烷基化反應、醯基化反 應或雙键的加成反應以達到。熟手們易於由文獻查知相關 製法’例如，可參考，；Lar〇ck， R.C.，Comprehensive Organic
Transformations，1989, VCH Verlagsgesellschaft Weinheim，Germany; L. F. Tietze and Th. Eicher, Reaktionen und Synthesen im Org.- chem.parktikum(實際有機化學的反應與合成），G Stuttgart，Germany, 1981 〇 碳水化合物接受體阻滞劑的製備，除了上述的化學合 成法外。 亦可將個別組份利用酵素或化學酵素的方法連結。所 用的酵素為糖苷酶類、糖基轉化酶類、轉化糖苷酶類及/ 或脂酶。其中的糖苷酶類、糖基轉化酶類及/或轉化糖芽 酶類較好用於組合碳水化合物部分及用於連結碳水化合物 部分與間隔團。脂酶類，例如，得自假單胞菌屬、念珠菌 屬、白黴屬或酒麴菌屬者，較好用於連結具反應性基至經 活化的基。此情形下所用的經活化的基為：羧酸類'甲基 酯類及/或乙晞酯類。 上述的製法係實例中順便一提的真體實例，尚非完整 的請求專利部分。因此，本發明的製備碳水化合物接受體 一 33 — (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) .裝 .訂.
本紙張尺度賴家標準_ 21Qx 297公笼-)· — J 318182 經濟部中央橒準局員工消f合作社印製 A6 B6 五、發明説明（32 ) 阻滞劑並不包括這些製法。 使用本發明的碳水化合物接受體阻滞劑於診斷及治療 上的用法： 此碳水化合物接受體阻滞劑於施用至體内後，應不會 發生任何不利副作用。故，例如供靜脈注射使用時，應避 免發生溶血的、免疫的問题。為了防止血栓形成，不可觸 動會引起血液凝結的酵素之活化。此外，沒用到的碳水化 合物接受體阻滞劑應被代謝成無毒的物質或被排泄出去。 此外，為使碳水化合物接受體阻滯劑有最適當的治療 及/或診斷用法，連結聚合物至碳水化合物的間隔團長度 ，及聚合物負載於寡醣類上的負載度均應介於〇5_5〇%，較 好為2-2〇%的範圍。碳水化合物接受體阻滯劑的駐留時間 可藉聚合物部分的本質及可降解及分子量予以控制，使碳 水化合物接受體阻滯劑的駐留時間達一分鐘、數小時至數 天0 本發明的碳水化合物接受體阻滯劑及其生理上容忍的 鹽類，因其有用的藥理特性而極適於做為哺乳動物，特別 是人類的醫藥品使用。此藥劑適於做為預防及/或治 菌性與病毒性的感染及包含發炎過程之疾病，較好用於梗 塞後徵候、成人的休克肺、休克、料、急性與慢性器官 排斥、脈管炎、敗血病、皮膚炎、風濕性關節炎與代謝二 腫瘤。 本發明的醫藥品通常是經由靜脈、口或非經胃腸 植入而施用’原則上也可經4腸施用。適#的固形或液g —34 — ----- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 製2粒劑、粉劑、錠劑、包衣錠劑、(微)膠囊 戎劑、乳劑、懸浮劑、氣溶液、滴劑或充填於 的>王射用溶液以及經保護活性化合物釋出之產品，於 習If上會使用賦形劑與添加劑及/或辅助劑，例如 银t散劑、枯結劑、包衣劑、膨潤劑、助流劑或潤滑劑、11 ，味劑、增稠劑或助溶劑。常用的賦形劑或補助物質， 提及者為碳酸鎂、二氧化鼓、乳糖、甘露糖醇及其他糖類 j石粉、乳清蛋白、明膠、齡、維生素類，纖維素及 、=了生物類、動物及植物油類、聚甘醇類與溶劑類，如， 滅菌水、醇類、甘油及多羥基醇類。 、本醫藥品較好被做成劑量單位型式並以此型式被施用 。較好的固態劑量單位為錠劑、膠囊劑與栓劑。 、治療病人的每日需要劑量要視化合物的活性、施用方 式、受治療的疾病本質與嚴重度、及病人的年齡、體重而 =。然而，某些情況下，每日劑量多些或少些也可能是適 當的。每日的施用劑量可一次施用，或是分成數份較少劑 量於特定間隔時間下施用。要施用的每日劑量 過程被表現受ff之數目而定π想像的，於疾病的； 期，僅有少數的接受體被表現於細胞表面，因此，每日的 施用劑量應少於對嚴重病人的施用劑量。 本發明的藥劑的產製，是將碳水化合物接受體阻滞劑 與習用的賦形劑混合，及’適當的話，包括其他添加物及/ 或補助物質，做成適當的劑量型式。 Α··初步的化驗用以探討聚合性碳水化合物接受體阻滯劑對 -35- f請先閱讀背面之注意事項再嶙窝本頁) .裝 -訂 本紙張尺度適用中國國家標準（⑶s)甲4規格（210x 297公¢) A6
五、發明説明（34 ) 細胞粘附至重組的可溶性選擇素熔合蛋白之影響。 此種化驗係用以偵測被聚合物縛住的碳水化合物單元 ，對前骨髓細胞藉選擇素的細胞粘附之影響·· 、用以測試經聚合物縛住的碳水化合物單元，對匕與卜 選，素（舊命名分別稱之為ELAM1與GMp—μ⑴間及其配體 的父互作用之活性的化驗法，各情形下這些交互作用僅 有其一具專—性。配體以其天然型式做為位於前骨髓細胞 的1^60細胞之表面結構。由於HL6〇細胞具配體與專一性極 =相同的粘附分子，化驗所需的專一性僅能由結合夥伴 提供。做為結合夥伴之用者可從胞漿體外範圍藉遗傳工程 取得可溶性熔合蛋白類，各為匕與卜選擇素及匕⑴亞類之 人類免疫球蛋白之固定帶。 A1.製備L-選擇素-K3G1 使用Walz等人於1"〇年公開的遺傳結構、ELAMRg„ 製備可溶的L-選擇素-igGl熔合蛋白。 表現時’利用DEAE-葡聚糖將質體⑽八轉形感染至C0S— 7細胞（ATCC)(MolecuIar Biological Methods: See Ausubel，F.M·，Brent， 經濟部中夬標準局員工消伢合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂 R., Kingston, R.E., Moore, D.D., Seidman, J.G., Struhl, K. and Smith, J.A., 1990. Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, New York)。於轉形感染後七天，得到培養液的上澄液，離心除 去細胞及細胞碎片後，調整成25mM Hepes pH 7.0, 0.3mM PMSF ，〇_〇2%疊氮化鈉並於+4°C下儲存。
Walz, G„ Aruffo, A., Kolanus, W„ Bevilacqua, M. and Seed, B. 199〇.藉唾液酸基-Lex初漿的elaM-1對骨髓與腫瘤細胞 一 36 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 318182 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6五、發明説明（35 ) 之辨識。Science 250，1132-1135。 A2·製備p—選擇素_IGG1 使用Aruffo等人於1"1年公開的遺傳結構'CD62Rg"製 備可溶的p-選擇素―技⑴溶合蛋白。接著製備p_選擇素⑴ 的實施例，如A1.下所述。 Aruffo, A., Kolanus, W., Walz, G., Fredman, P. and Seed B l"〇·骨髓與腫瘤細胞髓硫脂類之CD62/P-選擇素辨識^ CeU 67, 35-44。 A3.製備CD-IGG1 使用Zettlemeissel等人於1"0年公開的遺傳結構、 CD4:IgGl樞紐"製備可溶的CD4_IgGl熔合蛋白。接著製備L_ 選擇素-IgGl的方法，如A1.下所述。 Zettelmeissl, G., Grefersen, J.-P.-, Duport, J.M., Mehdi, S., Reiner G· and Seed, B. 1990.人類CD4 :免疫球蛋白熔合蛋白的表 現與鐘定。DNA and Cell Biology 9，347-353。 A4·為重組可溶性粘附分子進行HL60細胞粘附化驗的程序 1 於％-洞的微高定量化驗板（Nunc Maxisorb)中，置入1〇〇 微升的山羊抗人類IgG抗體(Sigma)，經50mMPH9.5之Tris 稀釋（1+100)，於室溫下培育二小時。倒去抗體溶液後 ，以PBS洗一次。 2·於室溫下，將15〇微升的阻滞缓衝液留置於洞中經一小 時，阻滞緩衝液的組成為： 0.1%明膠，1%BSA，5%小牛血清，0.2mM PMSF，0.02% 疊氮化鈉。除去阻滯緩衝液後，以PBS洗一次。 -37- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丨甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消"合作社印製 A6 B6__ 五、發明説明（36 ) 3·吸取100微升經適當地轉形感染及表現的COS細胞之細 胞培養上澄液至每一洞中。於室溫下培育二小時。除 去細胞培養上澄液後，以PBS洗一次。 4·於各洞中置入2〇微升的結合緩衝液。結合的緩衝液的 組成為：50mMHepes，pH7.5 ; lOOrnMNaCl ; lmg/mlBSA ;2mM MgCl2 ; ImM CaCl2 ; 3mM MnCl2 ; 0.02%疊氮化 鈉；0_2mM PMSF。以滴管取5微升的受試物質加入， 搖動板予混合後，於室溫下培育十分鐘。 5. 將5〇毫升，含2〇〇,〇〇〇細胞/毫升的HL6〇細胞培養液於350g 下離心四分鐘。將丸狀物再懸浮於10毫升的RPMI 1640 中’再予離心。為標記細胞，將50微克的BCECF-AM( 分子探針）溶解於5微升的無水DMSO ;接著加入1.5毫 升的RPMI 164〇至此BCECF-AM/DMSO溶液。將細胞再 懸浮於此溶液内並於37 °C下培育30分鐘。於350g下離 心二分鐘後，將經標記過的細胞丸再懸浮於11毫升的 結合緩衝液中，將再懸浮的細胞以每100微升分配於 微滴定量板之洞中。於室溫下放置十分鐘，使細胞沈 降至測試板之底部。這樣可使細胞有機會粘附於經被 覆的塑膠上。 6. 終止化驗時，將微滴定量板以45 °之角度，完全浸入 終止緩衝液内（25mM Tris，pH7.5 ; 125mM NaCl ; 0.1%BSA ;2mM MgCl2 ; ImM CaCl2 ; 3mM MnCl2 ; 0.02%疊氣化 鈉）。倒轉使終止緩衝液從洞中除去，此步驟予以再 重覆二次。 -38- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝 :ς 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消贽合作社印製 五、發明説明（37 ) 7.緊緊枯附於洞中’經BCECF-AM-標f己過的細胞，使用 靈敏度設於4之細胞螢光計（Millipore)測定，激發光之 波長為485/22nm，發散光之波長為530/25nm。 B:第二步化驗用以探討聚合性碳水化合物接受體阻滞劑對 細胞粘附至經刺激的人類内皮細胞的影響 此種聚合性碳水化合物接受體阻滞劑對細胞枯附至重 組的可丨谷性溶合蛋白的活性之試驗，係基於某類型枯附分 子與相關的配體交互作用而進行，係一具高度專一性之化 驗法。為了刺激體内的細胞—細胞交互作用，我們使用HL6〇 細胞粘附至經刺激的人類臍内皮細胞之化驗法。 1 ·採取人類的臍内皮細胞(HUVEC) 將臍帶以含1000,000IU/L盤尼西林，1〇〇mg/L鏈黴素， 5〇mg/L慶大黴素，5〇 〇〇〇IU/L制黴菌素的pBS處理後，在+4。[ 下儲存備用。 ^以解剖刀取下臍帶之最長、未受損之一片，放於新鋁 V备片上。臍帶之—端以夾子夹住。另一端以適當的管子插 入其靜脈並將臍帶之這端捆紮固定。 古經由管予從靜脈注入膠原酵素溶液(5〇毫克膠原酵素/100 晕升’ 25mM Hepes，ρίΠ.Ο) ’並於37°C下培育15分鐘。 為增加細胞的收量，於培育後，將臍帶溫和地按摩以 分離仍粘附的内皮細胞。 接著從靜脈管中倒出細胞懸浮液至含細胞培養基及1〇% 血清的培養試管内。以PBS沖洗靜脈以得更多的 本紙張纽適 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -訂 — 39 — A6 B6 經濟部中央標準局員工消贽合作社印製 五、發明説明（38 ) 將細胞懸浮液於500g下離心五分鐘’細胞丸再懸浮於 四毫升的培養基内並予舖開，經3_4天後’細胞會融合生 長一起，其可予以轉種。 為檢試内皮細胞培養物之純度，將培養基以抗體對因 子VIII染色進行免疫螢光檢視。僅内皮細胞會有正反應而 顯現，夾雜之成纖維細胞不會有反應。 2. 化驗程序 9(5-洞微滴定量板的每一洞中予以充填入2〇,000個内皮 細胞，並於37 °C下培育24小時。供此使用的内皮細胞不可 為轉種超過5-6次以上者。在化驗前四小時，經加入11-1(最 後濃度為：UU/ml)刺激内皮細胞。除去培養基後，以不含 血清之RPMI介質洗細胞。除去RPMI介質，再加入20微升 RPMI介質後，再加入受試物質。 3. 接下來的各化驗步驟’標記HL6〇細胞、引入HL60細胞， 依A4·之第5·—7·項進行。 C:第一步化驗用以探討聚合性碳水化合物接受體阻滯劑對 細胞粘附至淋巴組織的冷凍切片之影響。 在試管中有可能研究白血球結合至冷凍的淋巴組織切 片上之内皮細胞之程度。這些細胞—細胞的交互作用係基 於位於冷凍切片内之内皮細胞的表面上的粘附分子與位於 白血球表面之相_體交互作輯果。H讓細胞的表面配 體，於科學文獻裏已有充分描述，有可能使用替代主要白 血，HL60細胞之取代物。有可能藉被縛住的卿_數目 ，定出HL6G細胞是㈣錄附轉巴節的料切片上。 -40, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ，訂 t 本紙張尺度適用中國國家i準（卿甲4規‘（21〇x2n] 318182 A6 -*-------- B6 五、發明説明（39 ) 經濟部中夬榡準局員工消费合作杜印製 I自新宰殺的老鼠解剖下其腋下的、頸部的或腸系膜的淋 巴節並迅速在液態氮中予以冷凍。 2’從L冷束的淋巴節做出1G微米厚的冷;東切片，移置至圓 形表玻璃上(直徑Η毫米），在室溫下乾燥二小時。 3. 取20微升的結合緩衝麟切片上^加上受試物質並於室 溫下培育十分鐘。使用M.下第5項方式標記HL6〇細胞， 於各表玻璃中加入置於100微升結合緩衝液中的2〇〇,〇〇〇經 標記過则〇細胞並放置十分鐘。這可讓沈積的細胞達内 皮細胞以使部分與之粘附上。 4. 將表玻璃以45°之角度，浸入終止緩衝液内，以便淋洗 去未粘附的細胞，接著以置於PBS的4%甲醛在室溫下處 理十分鐘予以固定。 5·在螢光顯微鏡(FITC激發光)下，照相記錄淋巴血管的橫切 面。與未受染色的背景相較，可明顯看出附著的脳〇細 胞。結果以每單位面積内皮細胞所缚住的HL6〇細胞表示 〇 D:第二步化驗用以探討聚合性碳水化合物接受體阻滯劑在 老鼠體内對白血球粘附之影響 詳述於後的方法可確立抑制白血球粘附至血管内膜的 物質在生活體内的活性。 已知，一些循環中的白血球有粘附於血管内壁的傾向 。這種傾向會更加提昇發炎的過程。白血球通常就會不斷 撞擊血管壁’但這是一種彈性碰撞，故細胞會再受縛至— 定程度而重回循環系統。於發炎的過程，白血球^企管觀 —41 — (請先閲讀背面之注意事項再媾寫本頁) -裝 .訂 -緯：：
本紙張尺度適用中國國家標準{CNS)甲4规格（210X 297公釐I 318182 A6 B6 經濟邾中央標準局員工消伢合作社印製 五、發明説明（40 ) 裡的内皮細胞均會產生生化改變，使兩類型的細胞的表面 特性發生變化。細胞的行為變得更具粘性。此種粘性初時 由白血球經碰撞内皮細胞後，滾捲於内皮細胞上而表現。 此種白血球在内皮細胞内上的滾捲，使兩結合夥伴引起更 進一步的生化反應，於是提高細胞之粘附。更增加的粘性 使得白血球之滾捲速度變慢直至其被内皮細胞牢牢枯住。 接著使白血球從血管中被移出。白血球的滾捲、牢牢粘附 及移出血管等過程可被白血球刺激因子予以引發，因子有 如FMLP(f-Met-LeU-Phe)，LPS脂多醣類或TNF(腫瘤壞死因予） 。以顯微鏡記錄經解剖的腸系膜組織之這些過程是可能的 ，例如，以老鼠做實驗。因此可藉將物質注射入血流中以 探討它們是否會影響引發的白血球的枯附。 以[lacuna]將老鼠麻醉以實際進行此研究。將其腹腔打 開，拉出一段小腸。將小腸置於可加熱的顯微鏡檯上，連 績保持濕潤狀態。為了進行顯微鏡之檢視，使用液態石臘 將腸系膜組織覆蓋著。於對照組、每五分鐘計篡一汝左 區域内的粘附的-未經激的-白血球，經三十^分鐘。同時 記綠下受試老鼠的血壓、體溫與血液流動速率。測試期間 ’觉試物質經由靜脈連續注入。於引入白血球刺激原（逐 滴加在腸系膜組織上）後，每隔五分鐘計算一次粘附的白 血球，經90分鐘。 此種研究係以三隻動物為一受試群以進行。第—隻 物僅以載劑處理，以便定出自發性的粘附。第二隻動物僅 接受白血球刺激物，以便定出發病的對照組。第三隻動物 ί請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁) -裝 .訂 •42-
五、發明説明（41 經濟部中夬標準局員工消赀合作社印製 接受白血球刺激原與受試物質。 η於照組裡，粘附的白血球數目被設定當做 齡。經襲受試物質者，相對於數 _的百分比變化’即代表此受試物質之活性。 下述以實例描述的合成步驟Μ系為了更詳細説明本發 明，不代表碳水化合物接受__的合成僅限於這些步 驟0 單醣類(圖表1與7) ' 2_胺基-2_去氧葡萄糖鹽酸鹽⑴，利用RULemieux等人 的方法(ACS Symp· Ser”也90(19*76)，使與酞酸酐反應，接 著與醋酸酐/吡啶作用，轉變成丨，3,4,6—四乙醯基_2_〜乙醯 基-2-去氧葡萄糖[2]。 使用K.C. NiC〇laou等人的方法（j Am Chem Sc)c迟 3695(1"0)) ’以四氣化錫/硫酚處理，得到相關的卜硫苯基 衍生物[3] ’ 再藉 B.A. Silwanis等人的方法(j carb〇hydr. Chem. 10，1〇67(1"1))，以6-疊氮基已醇與後者反應。使用K.C. Nicolaou等人發表於J. Am_ Chem· Soc. 114，3127(1992)之方法 ，以聯胺水合物將乙酿基與敵酿基保護基斷開。於除去苄 基保護基（H2/Pd(OH)2，MeOH)之前’在游離羥基存在下， 以過量的醋酸酐將游離胺基進行選擇性醯化，得到[4]。 雙醣類(圖表1，2，5與7) 1)合成經保護的N-乙醯基葡糖胺單元 2-胺基去乳葡為糖鹽酸鹽[1] ’利用R.U.Lemieux等人 的方法(ACS Symp. Ser.，！ 9〇(1976)，使與酞酸酐反應’接 •43. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装 .if 本紙張尺度適用中㈣家標準（哪）甲4规評w 297公楚） 318182 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（42 ) 著與醋酸酐/吡啶作用，轉變成1，3,4,6-四乙醯基-2-N-乙醯 基-2-去氧葡萄糖[2]。 使用 K.C. Nicolaou 等人的方法（J. Am. Chem. Soc. 112 3695(1"0))，以四氣化錫/瑞盼處理，得到相關的1-硫苯基 衍生物[3]。於除去乙醯基保護基[5]後，引入苄叉基及烯丙 基（苄醛二甲縮醛/CSA ;稀·丙基溴/NaH)。以NaCNBH3還原， 釋出4-OH基[6]。 2) 合成經保護的半乳糖單元 使用 K.C. Nicolaou等人的方法（J. Am· Chem_ Soc_ Chem. Comm. 87〇(1991)之方法，將半乳糖[7]與醋酸酐/三乙基胺 /DMAP及四氣化錫/硫酚一同混合，製成硫葡糖苷[8]。經除 去乙醯基保護基群後，經與苄醛二甲基縮醛/CSA反應， 製得[9]。醯化反應（醋酸酐/三乙基胺/DMAP)後，接著以 NaCNBH3還原，製得[1〇]。再重新醯化反應（醋酸酐/三乙基 胺/DMAP)後，將硫葡糖苺以NBS/HF轉變成氟化物[11]。 3) 合成經保護的N-乙醯基乳糖胺雙醣類 使用 K.C_ Nicolaou等人的方法(J. Am· Chem. Soc. Chem. Comm 87〇(l"l)，之方法，於AgCl〇4/ SnCl2存在下，將半乳糖基 氟化物[11]連結上N-乙醯基葡糖胺衍生物[5]，得到[12]，經 除去晞丙基保護基(Ru(PPh3)4/H2 ; TsOH/MeOH)，得到[13]。 依類似於 B.A. Silwanis 等人發表於 J. Carbohydr. Chem. 10, 1〇67(1"1)之方法，以6-疊氮基己醇與後者反應。 以聯胺水合物將乙醯基與酞醯基保護基斷開的反應， 扭用類似於K.C. Nicolaou等人發表於J. Am. Chem. Soc. 114, -44- (請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 .訂. -绵 本紙汝尺②遇种聞家標準（GNS)甲4规格（21GX297公 A6 B6 經濟部中央標準局員工消赀合作社印製 五、發明説明（43 ) 3127(1992)之方法，於除去苄基保護基（H2/Pd(〇H)2，Me0H) 之前，在游離羥基存在下，以過量的醋酸酐將游離胺基進 行選擇性醯化，得到[14]。 參醣類（圖1，2，3，5與8) 1) 合成經保護的N-乙醯基葡萄糖單元 2_胺基_2_去氧葡萄糖鹽酸鹽⑴，利用R.U.Lemieux等人 的方法(ACS Symp. Ser·，迅90(1976)，使與酞酸酐反應，接 著與醋酸酐/吡啶作用，轉變成1,3,4,6-四乙醯基-2-N-乙酿 基-2-去氧葡萄糖[2]。 使用 K.C. Nicolaou 等人的方法（J. Am. Chem. Soc. 112 3695(1"0))，以四氣化錫/硫酚處理，得到相關的卜硫苯墓 衍生物[4]。於除去乙醯基保護基[5]後，引入苄叉基及烯丙 基（苄链二甲基縮越/CSA ;晞丙基溴/NaH)。以NaCNBH3還原 ，釋出4-OH基[6]。 2) 合成經保護的半乳糖單元 使用 K.C. Nicolaou等人發表於J. Am. Chem. Soc. Cliem. Comm. 87〇 (1991)之方法，將半乳糖[7]與醋酸酐/三乙基胺/dmaP及 四氣化錫/硫酚一同混合，製成硫葡糖苷[8]。經除去乙醯 基保護基群後’經與苄酸二甲基縮整·/CSA反應，製得[9] 。醯化反應（醋酸酐/三乙基胺/DMAP)後，接著以 NaCNBH3還原’製得[10]。再重新酿化反應（醋酸奸/三乙基 胺/DMAP)後，將硫葡糖苷以NBS/HF轉變成氟化物[n]。 3) 合成經保護的岩藻糖單元 使用 K_C. Nicolaou 等人發表於 J. Am. Chem. Soc. 112, —45 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（44 ) 3694(1990)<法’將岩藻糖予以進行過酿化（醋酸奸/三乙基 胺/DMAP)，並以四氯化錫/硫酚處理將之轉變成硫葡糖苷[16] 。接於以节基保護基取代乙酷基(NaOMe/MeOH; 後’將硫酚以NBS/HF或NBS/DAST轉變成氟化物[17]。 4) 合成經保護的N-乙醯基乳糖胺雙醣類 使用 K.C. Nicolaou等人發表於J. Am. Chem. Soc. Chem. Comm. 87〇(l"l)之方法，於AgC104/SnCl2存在下，將半乳糖基氟 化物[11]連結上N-乙醯基葡糖胺衍生物[5]，得到[12]，經除 去浠丙基保護基(Ru(PPh3)4/H2 ; TsOH/MeOH)，得到[13]。 5) 合成經保護的Lewis X三酷類 使用 K_C. Nicolaou等人發表於J. Am. Chem. Soc. Chem. Comm. 87〇(l"l)之方法，將雙醣類[I3]與岩藻糖基氟化物[17] (AgC104/SnCl2)反應製得Lewis X衍生物[18]。依類似於B.A. Silwanis 等人發表於 J· Carbohydr. Chem. 10，1067(19.91)之方法 ，以6-疊氮基己醇與後者反應。 以聯胺水合物將乙醯基與酞醯基保護基斷開的反應， 採用類似於K.C. Nicolaou等人發表於J. Am. Chem. Soc. 1M, 3127(1992)之方法，於除去苄基保護基（H2/Pd(OH)2，MeOH) 之前，在游離輕基存在下，以過量的醋酸肝將游離胺基進 行選擇性δΐ化，得到[19]。 四醣類（圖表1-6與8) 經濟部中央標準局員工消份合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1)合成經保護的N-乙醯基葡萄糖單元 2-胺基-2-去氧葡萄糖鹽酸鹽[1]，利用R.U.Lemieux等人 的方法(ACS Symp_ Ser·,迅90(197(5)，使與酞酸酐反應’接 一 46 — 本纸張尺^適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦7 -f 132 A6 B6 五、發明説明（45 ) 著與醋酸肝/料作用’轉變成！ A4〆四乙酿基—2 N_乙酿 基-2-去氧葡為糖[2]。 使用 K.C. Nicolaou 等人的方法（J Am Chem s〇c ^ 3695(1"0))，以四氯化錫/硫酚處理，得到相關的卜硫苯基 衍生物⑷。於除去乙醯基保護基[5]後，引入苄叉基及烯丙 基（苄醛二甲基縮醛/CSA ;浠丙基溴。以NaCNBHg還原 ，釋出4-OH基[6]。 2) 合成經保護的半乳糖單元 使用 K.C. Nicolaou等人發表於j. Am Chem s〇c chem c〇mm 870 (1991)之方法’將半乳糖[η與醋酸酐/三乙基胺/dmap及 四氣化錫/硫酚一同混合，製成硫葡糖苷[8]。經除去乙醯 基保護基群後’經與苄醛二曱基縮酸/CSA反應，製得[9] 。醯化反應（醋酸酐/三乙基胺/DM AP)後，接著以 NaCNBH3還原，製得[10]。再重新醯化反應（醋酸酐/三乙基 胺/DMAP)後，將硫葡糖苷以NBS/HF轉變成氟化物[U]。 3) 合成經保護的岩藻糖單元 使用 K.C. Nicolaou 等人發表於 J. Am. Chem. Soc. 112, 3694(1"0)之法，將岩藻糖予以進行過醯化（醋酸酐/三乙基 胺/DMAP)，並以四氯化錫/硫酚處理將之轉變成硫葡糖苺[16] 。接著於以苄基保護基取代乙醯基（NaOMe/MeOH; NaH/BnBr) 後，將硫酚以NBS/HF或NBS/DAST轉變成氟化物[17]。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 一 47 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公楚） 五、發明説明（46 )
Scheme
H3NCl
Α6Β6 (請先閱讀背面之注意事項再璘寫本頁)
PhthN 裝 ，、可 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
·48· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（ 47
Scheme 2
AcO
OAc A6 B6 (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) -裝
I '可 -線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
AcO
OAc -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（ 48
Scheme 3
15
OAc
AcO 16 ▼ A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ，、可 ‘線. 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
BnO 17 ·50· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） ^182五、發明説明（49
Scheme 4 A6 B6
OBn
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ，裝 '可 -線 經濟部中央標準局員工消f合作社印¾ OBn
-51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（ 50
Scheme 5
OBn BnO 17 A6B6
Ac。.
12 13 18 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭 線 經濟部中央標準局員工消赀合作社印製
52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐） 23 五、發明説明（ 51
Scheme 6 A6B6
23
BnO.
Ο^Μβ
24 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
25 -線. 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐) A6B6 五、發明説明（52 ) Scheme 7
HNAc
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
,、1T -線. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
•54- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐） 318182 A6 B6 五、發明説明（53 ) Scheme 8
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 -訂 經濟部中央櫺準局員工消f合作杜印製
55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐} 318182 A6 _____ B6 經濟部中央標準局員工消伢合泎社印製 五、發明説明（54) 4) 合成一種經保護的N-乙醯基神經胺酸單元 利用 R_ Kuhn等人的方法（Chem Ber. "，611(1966))，於 甲醇内，以Dowex 5〇處理，令N—乙醯基神經胺酸[2〇]轉變 成其T基醋[I5] ’再利用K.C.NiC〇laou等人的方法(J Chem s〇c， Chem. Comm. 87〇(1"1))，於催化劑量的硫酸存在下，以醋 酸酐將其行過乙醯化。接著利用氫氧化鈉溶液進行脱乙醯 化反應並以苄基溴/ NaOH/Bi^NI進行過苄基化反應，得到 [21]。與节基硫化氣反應後得神經胺酸施體[22]。 5) 合成經保護的N-乙醯基乳酸胺雙醣類利用 K.C. Nicdaou等人的方法(J. Chem s〇c Chem· c〇mm 87〇(l"l))，於AgCKySnCl2存在下，將半乳糖基氟化物問 連結至N-葡糖胺衍生物⑸，得到[η]，經除去烯丙基保護 基(Ru(PPh3)4H2 ; Ts〇H/Me〇H)，可得[13]。 6) 合成經保護的Lewis X三醣類使用 K.C. Nicolaou等人的方法(j. Chem. s〇c chem. Comm· 87〇(1"1))，令雙醣類Π3]與岩藻糖基氟化物[17]作用 (AgC104/SnCl2)，可得Lewis X 衍生物[18]。7) 合成經保護的唾液酸基-Lewis X四糖類 利用 K.C. Nicolaou等人的方法(J. Chem. Soc. 114，3127(1992) ’以NBS/DAST將三醣類[IS]轉變成氟化物，經與鄰靖基节 基醇/ AgCl〇4/SnCl2反應，可得相關的葡萄糖芽。與 NaOMe/HOMe反應後，生成三羥基化合物[23]。 利用 K.C· Nicolaou等人的方法(J. Chem. Soc. 114, 3127(1992) ’於Hg(CN)2/HgBr2存在下，與[22]反應，製得唾液酸基一 -56- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 緯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消贽合作杜印製 五、發明説明（55 ) Lewis X 衍生物[24]。 利用 K.C· Nicolaou等人的方法(j chem. Soc. 1H，3127(1"2) ，以醋酸酐/吡啶進行乙醯化反應，再經照射除去硝基苄 基。接著’與三苯基錫氫化物/AIBN作用以除去硫苯基， 與二乙基胺基硫三氟化物作用，轉變成氟化物[25]，依上 述方法，於AgOTf/HfCp2Cl2存在下，與6-疊氮基己醇反應 ’製得相關的葡糖苷。 以聯胺水合物除去乙醯基保護基改成酞醯基保護基， 利用類似於K.C. Nicolaou等人的方法（J. Chem. Soc. 114, 3127(1"2)，以Lil/吡啶製備甲基酯，於除去苄基保護基 (H2/Pd(OH)2，MeOH)之前，在游離羥基群存在下，以過量 的醋酸酐將游離胺基進行選擇性醯化，得到[26]。 本發明將以後面實例做更詳細説明。數據中的百分比 是以重量計。若未特別説明，液體的混合比例是以體積計 〇 適於供偶合於單―、雙—與寡醣類單元的生物可降解的 聚合物類’係依聚合物化學上所述的方法製備。其本身的 偶合反應係依聚合物上習用的合成法進行。 故，例如，聚—D，L-琥珀醯亞胺(PSI)，可利用Neri等人 的方法(J· Med. Chem·，I6，893(1973)) ’ 於 16〇。〇至18〇。(3 的溫 度下，以85%強度的磷酸作用門冬胺酸而得。psi聚合物與 备乙基肢於皇溫下或略加溫下反應可得聚-〇； ,/5 -(2-經乙 基接-D’L-門冬醯胺(PHEA)(Neri等人，同上）。pHEA中的醇 基可依常法予以酯化(US 5_〇41.291)。PSI與乙醇胺的部分反 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝 -訂 -綿 本紙张尺度適財關家橒準（哪）規格（21G x 297公爱） 318182
五、發明説明（56 ) 經濟部中央標準局3工消赍合作社印製 應得到相關的共聚物(US 5.229.469)。PSI的基本水解可得多 間冬胺酸（類似於Giammona等人發表^此Pharm Bull 37(8)， 2245(1989)之方法）。 ’ psi也可像與羥乙基胺的反應般，與其他胺類作用（Ep〇 M8 794)，引入可做為增強體之其他官能基。 其他的起始聚合物，聚_L_離胺酸甲基酯富馬醯胺， 係用結合的相縮合聚合反應，由L_離胺酸甲基酯與富馬 酸基二氯化物作用而得（US 4_834_248)。甲基酯基可直接， 或經部分水解並予活化後，例如，被做成對硝基苯基酯， 再與含胺基的單-、雙-及寡醣類進行反應。 以聚谷胺酸為主的聚合性碳水化合物接受體阻滯劑可 依類似方法製備，即，使用對硝基苯基酯的方法（聚合物 的合成法類似於：Anderson述於、Macromolecules as Drugs and as Carriers for Biologically active Materials a 者（Ed: D.A_ Tirell)， NY Acad. Sci., NY, 1985, pages 67-75)。 在與含胺基的碳水化合物衍生物反應之前，以過决酸 氧化反應將羥乙基澱粉予以活化（類似於&匕(^等人在' Macromolecules as Drugs and as Carriers for Biologically active Materials 中所述者(Ed: D.A. Tirell)，NY Acad. Sci.，NY, 1985, 1"-212)，或與氣碳酸酯類，例如對硝基苯基與N_羥基琥 轴醯亞胺基氣富馬酸酯，作用（類似sWilchek， M. and Miron, τ_; Biochem. Int. 4，629(1982)之方法）。 一方面令聚合物與增強體（potentiator)反應，另一方面 令碳水化合物部分與具雙官能基的間隔團於均質溶液中之 -58- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂 .緯 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格ί21〇χ 297公釐 B6 五、發明説明（57 ) 反應’較料水讀水可混合崎射進行，例如，較好 的-甲基甲_或乙腈，更佳者為，使用水及，與水可互 溶的溶劑所成混合液，尤其是使用1:1之比例者。 反應可於〇°C-8〇°c間進行，較好於2〇°c_4〇°c，尤其 於35°C-40°C之溫度間。 、 下述實例中’框於中括弧内之號碼係實例的編號，亦 相關於圖表中的號碼。 1.單醣類的合成 1’3’4’6-四-0-乙醯基_2_去氧酞醯亞胺基_〇_葡萄吡喃 糖[2] 將〇-葡糖胺鹽酸鹽[1](〇 22—5 32克，1_2〇毫莫耳）加至甲 醇鈉的水溶液（由〇·〇2_〇 56克的鈉與卜加毫升的甲醇製備）， 搖動十分鐘後過濾除去沈澱出來的氯化鈉。將濾液與酞肝 (〇.〇7-1.48克’ 〇·5—10毫莫耳）一起攪拌十分鐘後，加入三乙 基胺(0.10-2.〇2克，1-2〇毫莫耳）。待反應完全後，蒸發除去 溶劑’殘存物經冷卻後加入吡啶（2_4〇毫升）與醋酸酐（5_2〇 毫升）。於室溫下經16小時後，將混合物倒至冰上，以二 氣甲烷萃取產品。以水、稀鹽酸及飽和碳酸氫鈉溶液洗過 後’仔到粗製品’自乙醜中行再結晶（0.31-8.02克，約82% 收率）。 FAB-MS: Μ+Η+=454 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ί請先閲讀背面之注意事項再場窝本頁) -裝 -緯. NMR數據符合 R.U. Lemieux et al. (ACS Symp. Ser·，翌，90(1976)) 〇 卜硫苯基-3,4,6-三-0-乙醯基_2-去氧-2-酞醯亞胺基-石-D-葡 — 59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x 297公釐） 3ΐ8ί82 Α6 Β6 铿濟部中央標準局員工消赀合作社印製 五、發明説明（5_8 ) 萄吡喃糖[3] 將產品[2](0.31-8.〇2克’ 〇·68_17·7毫莫耳)溶解於3.2_100毫 升的乾二氣甲烷’加入硫苯酚(0.15-3.9克’ I·36-35·4毫莫耳) 與四氯化錫（0.35-9.22克’ 1.36_35·4毫莫耳）後’將混合物攪 拌至反應完全，將反應混合物稀釋後，以飽和碳酸氫鈉溶 液洗過，濃縮後得到粗製品[3]，經矽膠柱層層析，以乙酸 乙酯/異己烷行梯度溶離(〇·27-71.4克，0.54-14.2毫莫耳，約8〇% 收率）。 FAB-MS: Μ+Η+=504 NMR 數據符合 K.C. Nicolaou et al· (J. Am. Chem. Soc. H2, 3695(1990));與 T_J. Caulfield, Ph. D· Dissertation，The University of Pennsylvania, 1991 ° 1 -(6-胺基己基)-2-去氧-2_酞醯亞胺基-/3 -D-葡萄吡喃糖[4] 將粗製品[3](〇.27-7·!4克，〇·54-14.2毫莫耳）與6-疊氮基 己醇(0.27-3.54克，l.〇8-Η.1毫莫耳）一起溶解於乾的乙腈中 ，於0°C下，加入分子篩（〇·2-5克、3埃）與三曱矽烷基三氟 甲磺酸(0.〇2_1.56克，〇_1-7毫莫耳）。待反應完全，將混合物 過濾並以飽和碳酸氫鈉溶液洗過，濃縮後得到粗製品，經 矽膠柱層層析，以乙酸乙酯/異己燒行梯度溶離(0.17-2.23克 ，0.35-4.58毫莫耳，約69%收率）。其後將產品溶解於1:1的 甲醇/聯胺水合物内（I-3◦毫升），並於8〇°C下加熱至反應完 全。經濃縮除去溶劑後，粗製品再溶解於1:1的二氣甲烷/ 甲醇内，加入醋酸酐(3.4-45·8毫莫耳），在0°c下攪拌至反應 完全。濃縮後，在甲醇(〇.5_4〇毫升）中，催化劑量的鈀附碳 -60- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 装 、町. -绵· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 五、發明説明（59 ) (臟胸1'1·5克）存在下，以氫氣將此叠氮化物還原，經濃 縮後的粗製品於Bi〇gdP2中行凝膠層析純化，（⑷，· 〇⑽—1⑽ 克’ 0.25-3.2毫莫耳’約70%收率）。 FAB-MS： M+H* « 321. ™ [300 MHz, DMSO]: 7.68 (ΗΚΛο) , 4.23 (Glc^c-H^) 3.78-3.6 (a), 3.49-3.23 (a), 3.08-3.02 (m) 2.58 ~ ,； (GlcNCOCHj) # 1.51-1.21 (0-((¾)-N) . ’ ·. 2.合成雙醣類 2.1合成各糖單元 2.1.1合成N-乙醯基葡糖胺單元[6] I，3,4,6-四—〇-乙酿基_2_去氧_2_敗酿亞胺基一召-葡萄p比喃 糖[2] 將D-葡糖胺鹽酸鹽[1](〇·22-5.32克，1-2〇毫莫耳）加至τ 醇鈉的水溶液（由〇·〇2_〇·56克的鈉與丨―2〇毫升的甲醇製備）， 搖動十分鐘後過濾除去沉澱出來的氣化鈉。將濾液與酞奸 (◦•〇7_1.48克’ 〇,5_1〇毫莫耳）一起攪拌十分鐘後，加入三乙 基胺(0.10-2.〇2克，1_2〇毫莫耳）。待反應完全後，蒸發除去 溶劑，殘存物經冷卻後加入吡啶（2-4〇毫升）與醋酸酐（5一20 毫升）。於室溫下經I6小時，將混合物倒至冰上，以二氯 甲烷萃取產品。以水、稀鹽酸及飽和碳酸氫鈉溶液洗過後 ，得到粗製品，自乙醚中行再結晶（0J1-8.〇2克，约82%收 率）。 FAB-MS ： Μ+Η+=454 61 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂 -绵· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐！ 經濟部中夬標準局員工消f合作社印製 A6 —____^_ 五、發明説明（60 ) NMR 數據符合R.u. Lemieux et al. (ACS Symp. Ser.，39, 90 (1976)) o ^硫苯基-2-去氧-2-敵醯亞胺基-/3 -D-葡萄吡喃糖[5] 產品[2] (0.3卜8.〇2克，〇·68_17·7毫莫耳）溶解於3.2-100毫 升的乾二氣甲燒内，然後加入硫紛(Ο.Ι5-3·9克，1.36-35.4毫 莫耳）與四氣化鍚(〇.35_9·22克，I.36-35·4毫莫耳），將混合物 攪拌至反應完全。反應混合物經稀釋後以飽和碳酸氫鈉溶 液洗過。依此方式所得的粗製品[3]利用矽膠柱層層析純化 ’以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離（0.27-7.M克，0.54-14.2毫 莫耳，约8〇%)，將之溶解於無水甲醇(3_9〇毫升），加入催化 劑量的甲醇鈉（由〇.〇〇2-〇.〇5克的鈉溶解於0·1-2毫升的甲醇所 製備）。反應完全後，以酸性離子交換劑(0.2-5克 ，Amberlite IR-120，H+-型）中和混合物（[5] ; 0.21-5.31克，0.54-14.1 毫莫 耳，收率約99%)。 FAB-MS : M+H、378 NMR 數據符合K.C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.jJ^ 3695 (1990));與 T.J· Caulfield. Ph. D. Dissertation, The University of Pennsylvania, 1991 01-硫苯基-ΊΟ-缔丙基—6-0_节基-2-去氧敵酿亞胺基~葡萄吡喃糖[6] 將粗製品[5](〇.21—5.31克，〇.54—14·1毫莫耳）與节趁二甲 基縮醛(ο」2-3.22克，OJUU毫莫耳）及催化劑量的對甲苯 橫酸(4-9〇毫克），一同攪拌入無水乙腈(3-9〇毫升）中，直至 反應冗成。所得粗製品經飽和碳酸氫納溶液洗過後，溶入 -62 — >紙张尺度通川τ國_家標準（哪⑺規格（21GX297公釐) {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 .、可 -綿. 經濟部中央標準局員工消赀合作社印製 五、發明説明（61 ) 無水二甲基甲酿胺(2.5—85毫升），並加入氫化納（0 02—0.51克 ，0.S1-21.15毫莫耳）與烯丙基溴(〇·〇9-2.37克，〇·75_19·74毫莫 耳）。反應完全後，加入甲醇(0.〇6_1·55毫升，2.7-70.5毫莫耳) ’以乙酸乙醋稀釋混合物，相繼以飽和氣化鏡、飽和碳酸 氫鈉溶液洗過。此粗製品[5]利用矽膠柱層層析純化，以乙 酸乙酯/異己烷行梯度溶離(〇·23-5·29克，0.46-12.13毫莫耳， 約86%)，接著將之溶解於無水四氫呋喃（3.5-90毫升），加 入氰基硼氫化鈉（0.67-17·7克，10.8-282毫莫耳）。接著慢慢 加入乙醚性鹽酸溶液直至反應完全。過濾後，有機層以乙 酸乙酯稀釋並以飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性。粗製品[6]利 用矽膠柱層層析純化，以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離(0.17_ 4.56 克，0.35-9.17毫莫耳，約74%)。 FAB-MS : Μ+Η+=416 NMR 數據符合k.C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.112, 3695 (1990))，與 T.J. Caulfield. Ph. D. Dissertation, The University of Pennsylvania, 1991 ° 2丄2合成半乳糖單元[H] 1 -硫苯基-2,3,4,6—四—〇-乙醯基半乳糖基--D-葡萄吡喃糖[8] 將半乳糖[7](0.18-3.6克，1-20毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(5-9〇毫升）中，加入醋酸酐(0.75-15.43克，7.5-150毫莫耳）、三 乙基胺(0.8-16.3克，8-160毫莫耳）及催化劑量的二甲基胺基 吡啶(0.01-0.1克）。待反應完全後，將混合物倒入至冰-水中 ’以二氣甲烷萃取產品。所得粗製品以稀鹽酸及飽和碳酸 氫鈉溶液洗過後，溶入乾的二氣甲烷裡（3.5-110毫升），並 — 63 — A6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝 .訂 -絲 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（62 ) 加入硫苯紛(0_22-4·41克，2_4〇毫莫耳)與四氣化鍚(051-10.28 克，2_4〇毫莫耳）。反應完全後，將混合物稀釋並以飽和碳 酸風納溶液洗過’得粗製品[8] ’利用碎膠柱層層析純化， 以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離(〇.37—7.48克，0·85_17毫莫耳 ，約85%收率）。 FAB—MS " M+H =441 NMR 數據符合K.C. Nicolaou et al· (J_ Am. Chem. Soc.112，3695 (1990)) ’ 與 T.J· Caulfield. Ph. D. Dissertation, The University of
Pennsylvania, 1991° 1-硫苯基-4,6—〇-节叉-冷-D-半乳p比喃糖[9] 將產品[8](0·37-7·48克，〇.85—I7毫莫耳)溶解於無水甲醇(4_ 15〇毫升）中’加入催化劑量的甲醇鈉（由〇〇3_〇〇6克的鈉溶 解於0.1-2.5毫升的甲醇所製備）。反應完全後，以酸性離子 交換劑（0·25-6克’ Amberlite IR-i2〇，H+-型）中和混合物並予 濃縮，所得產品與苄酸二曱基縮酸(〇19_5 〇5克 ，1.27-33.1 毫 莫耳）及催化劑量的對甲苯磺酸(419毫克），一同攪拌入無 水乙腈（4.5-15〇毫升）中，直至反應完成。所得粗製品經飽 和碳酸氫鈉溶液洗過後，得粗製品[9]，利用矽膠柱層層析 純化’二氣甲燒/甲醇行梯度溶離(〇28—5 51克，〇77_153毫 莫耳，約90%收率）。 FAB-MS : M+H+=361 NMR 數據符合k.C. Nicolaou et al· (j· Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992)),與 C.W. Hummel, Ph. D. Dissertation, University of California,
San Diego，1993。 -64- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 ‘訂 本紙張尺T® Bl家標準（CfJS)甲4规格（2i〇X297公笼]--- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（63 ) 1-硫苯基-2,3-二-◦_乙醯基_6~〇-苄基-A _D_半乳吡喃糖[1〇] 將產品[9](〇.28-5.51克，〇.77—15·3毫莫耳）懸浮於一氣甲 烷(4-60毫升）中，加入醋酸酐(〇·23-4·75克’ 2_40<S莫耳）、二 乙基胺(0.25-15.2克，2.48-49.23毫莫耳）及催化劑量的二甲基 胺基吡啶(〇.〇1-〇·〇8克）。待反應完全後’將混合物倒入至冰- 水中，以二氣甲烷萃取產品。 所得粗製品以稀鹽酸及飽和碳酸氫鈉溶液洗過後’溶 解入乾的四氫呋喃裡(2.45-130毫升），並加入氰基硼氫化鈉 (0.96-25.3克，15.4-402.8毫莫耳）。再慢慢加入乙醜性鹽酸溶 液直至反應完全。過濾後，有機層以乙酸乙酯稀釋並以飽 和碳酸氫鈉溶液洗至中性。粗製品[1〇]，利用矽膠柱層層 析純化，以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離(〇·27-5·46克，〇·62-12.24毫莫耳，約80%收率）。 FAB-MS ： M+H+=447 NMR數據符合 K.C. Nicolaou et al. (J· Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992));與 C. W· Hummel, Ph. D. Dissertation, University of California, San Diego, 1993 0 l-氟-2,3,4-三-o-乙醯基-6-〇-苄基半乳吡喃糖[11] 將產品[9] (O·27-5·46克，〇.62_l2·24毫莫耳）懸浮於二氣 甲烷(4-6〇毫升）中，加入醋酸酐(〇.14_2.91克，1·24_24.8毫莫 耳）、三乙基胺(0.15-3.11克，1.53_3〇.53毫莫耳)及催化劑量的 二甲基胺基吡啶（〇.〇〇3-0.〇4克）。待反應完全後，將混合物 倒入至冰-水中，以二氣甲烷萃取產品。所得粗製品以稀 鹽酸及飽和碳酸氫鈉溶液洗去萃取液後，溶解入乾的二氣 -65- 本紙張尺度遄用中围國家標準（CNS)甲4規格（210X 297公發） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ^Si8s A6 B6 經濟部中央櫺準局®:工消¢合作杜印製 五、發明説明（64 ) 甲燒裡(5-8〇毫升），並於-78°C下，加入二〒基胺基硫三氟 化物(Ο·25-4·89克’ l·86—36·7毫莫耳）與2^_溴琥珀酿亞胺(〇11_ 3·26克’ 0.93_18·36毫莫耳），將混合物回溫至室溫。以飽和 碳酸氫鈉溶液洗過後，濃縮之，反應的副產品經矽膠層析 除去。（梯度溶離液為：乙酸乙酯/異己烷），製得間（021_ 5·Μ克，Ο.53-10·4毫莫耳，約μ%收率）。 FAB-MS : Μ+Η、399 NMR 數據符合K.C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992))，與 C.W. Hummel, Ph. D. Dissertation, University of California, San Diego, 1993 0 2·2由N-乙酿基-葡糖胺單元與半乳糖單元組合雙酷 1 -硫苯基_(2,3,4-三-0-乙醯基—6—〇—节基-冷-D-半乳吡喃糖 基)-(1-4)-3-〇-燒基-2-去氧_2-乙酿胺基-/3 -D-葡萄P比喃糖[12] 將N-乙醯基葡糖胺衍生物[5](〇_i7—4.56克，ο.%—917毫莫 耳）及半乳糖衍生物[11](〇.21—4.14克，〇.53_1〇.4毫莫耳）溶解 於二氣甲烷(3_12〇毫升），且於〇°C下，加入4埃分子篩(0.15-7.8 克）、過氣酸銀(0·11_5·39克，0.525-26.0毫莫耳）及氣化錫(Π) (0.1-4·93克，0.525_26.0毫莫耳）。待反應完全後，將混合物 過濾並以飽和碳酸氫鈉溶液洗過。粗製品[I2]經矽膠柱層 層析純化，以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離(0·23-5.61克，0.26-6·42毫莫耳，約70%收率）。 FAB-MS ： Μ+Η+=874 NMR數據符合K. C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992));與 C. W. Hummel, Ph. D. Dissertation, University of —66 — (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 轉. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 五、發明説明（65 ) A6 B6 搜濟部中央樣準局员工消f合作社印51
California，San Diego，1993 0 1-硫苯基_(2,3,4-三乙醯基-6-0-苄基—石_D—半β 基)-(1 -4)-2-去氧_2-乙醯胺基-yS -D-葡萄吡喃糖[i $ 喃糖 將[I2] (ο·23-5.61克’ 〇·26-6.42毫莫耳)溶解於乙醇 毫升）’配合催化劑量的四（三苯基膦）氳化釕(II)，於 下加熱。待反應完全後’將混合物過濾、濃縮，溶解於甲 醇(2·5-85毫升）並加入催化劑量的對甲苯磺酸(0 〇〇1〇 〇8克） 。待反應完成後，以飽和碳酸氫鈉溶液洗過，再予濃縮， 可得粗製品[I3]。經矽膠柱層層析純化，以乙酸乙酿/異己 烷行梯度溶離(〇.2_4.81克，0·234-5·78毫莫耳，約9〇%收率）。 FAB-MS ： M+H+=834 NMR數據符合Κ· C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem.、Soc.ll4 3127 (l"2));與 C. W. Hummel, Ph. D. Dissertation, University of California, San Diego, 1993 ° l-(6-胺基己基)-〇-( yS -D-半乳吡喃糖基)-(i—4)—2_去氧_2—乙 醯胺基-/5 -D-葡萄吡喃糖[l4] 將[13](0.21-2·66克，O·54-7·〇5毫莫耳)及6-疊氮己醇(O.27-3.54克，l.〇8-M.l毫莫耳）溶解於乾的乙腈内，且於0°C下， 加入分子篩(〇.2-5克）及三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯(〇.〇2_1_56 克，1-7〇毫莫耳）。待反應完全後，將混合物過濾並以飽和 碳酸氫鈉溶液洗過，濃縮後得粗製品，經矽膠柱層層析純 化，以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離（〇·Π-2·23克，〇.35-4·58 毫莫耳，約65%收率）。接著將產品溶解於甲醇/聯胺水合物 内（1:1) (1_3〇毫升），並於8〇°C下加熱至反應完成，濃縮後 —67 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -訂 -綿. ;紙張尺度適用中關雜职测甲4祕（210X 297公贫) A6 B6 經濟部中央標準局員工消"合作社印製 五、發明説明（66 ) ，將粗製品溶解於二氣甲烷/甲醇(1⑴，加入醋酸酐(3.5_45.8 毫莫耳），於〇°c下攪拌至反應完成，濃縮後，在甲醇(〇5 4〇 毫升）中，催化劑量的鈀附碳（1〇%)存在下，以氫氣將此疊 氮化物還原，經濃縮後粗製品於Biogel P2中行凝膠層析， 予以純化(0.12-1.54克，0.25-3.2毫莫耳，約70%收率）。 PAB-MS ί Μ+Η* a 483 "H-NMR [300 MHz, 〇20] ： 4.98 (Puc-H-1), 4.28 (Gal-H-1) # 4.33, 3.99-3.38 (m) , 2.99, 2.09 (GlcNCOCHj) , 1.72-1.32(〇-(CHjJs-CHj-N) , i.n (puc-^) ppm. 3_參醣類的合成 3.1各別糖單元的合成 3.1.1 N-乙醯基葡糖胺單元的合成[6] I，3,4,6-四-Ο-乙酿基—2_敗酿亞胺基_D—葡萄P比喃糖[2] 將D-葡糖胺鹽酸鹽⑴（0·2ΐ6-5.32克，卜沈毫莫耳）加至 甲醇鈉的水溶液（由〇 〇23—0_56克的鈉與1 _2〇毫升的甲醇製備） ’搖動十分鐘後過濾除去沉澱出來的氣化鈉。將濾液與欧 酐(0.〇74_1·48克，0·5_10毫莫耳）一起攪拌十分鐘後，加入三 乙基胺（〇·1-2.〇2克，1-2〇毫莫耳）。待反應完全後，蒸發除 去溶劑，將殘存物冷卻後加入吡啶(2_4〇毫升)與醋酸肝(5一2〇 毫升）。於室溫下經I6小時後，將混合物倒至冰上，以二 氣甲烷萃取產品。以水、稀鹽酸及飽和碳酸氫鈉溶液洗過 後，得到粗製品，自乙醚中行再結晶（OJl-8.〇2克，約82% 收率）。 FAB-MS : Μ+Η、454 NMR數據符合R_ u. Lemieux et al. (ACS Symp· Ser.，39, 90 (1976)) 一 68 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 如ί82 Α6 Β6 五、發明説明（67 ) -«濟部中央標準局員工-'sf合作社印si ^硫苯基—2_去氧_2—敵酿亞胺基-沒-D-葡萄p比喃糖[5] 將產品[2] (0.31-8.02克，0.68-17.7毫莫耳）溶解於32_100 毫升的乾二氯甲烷内，然後加入硫酚(〇.15-3.9克，1.36-35.4 毫莫耳）與四氯化錫(〇,35-9.22克，I·36-35.4毫莫耳），將混合 物攪拌至反應完全。反應混合物經稀釋後以飽和碳酸氫鈉 溶液洗過。依此方式所得的粗製品[3]利用碎膠柱層層析純 化’以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離（〇·27-7」4克，05444.2 毫莫耳，約8〇%)，將之溶解於無水甲醇(3_9〇毫升），加入催 化劑量的甲醇鈉（由〇.〇〇2—〇_〇5克的鈉溶解於〇丨―2毫升的甲醇 所製備）。反應完全後，以酸性離子交換劑（〇2_5克，Am_ berlite IR-120 H+-型）中和混合物(4: 〇.21_5_31 克，〇54_141 毫 莫耳，收率約99%)。 FAB-MS : M+H+=378 NMR數據符合K.C. Nicolaou et al. (j· Am. Chem. soc.j^ 3695 U9_，·與 T. J. Caulfiekl，Ph. D.如咖咖，^ Un:ity 〇f Pennsylvania, 1991。 卜硫苯基-3-0-晞丙基-6-〇-节基1去氧_2酞醯亞胺基_石_D 一 葡萄吡喃糖[6] 、將粗製品克，“‘Μ」毫莫耳）與节醛二， 基縮搭(G.12-3.22毫克’ G.81-21.1毫莫耳）及催化劑量的對〒 苯續酸(4-90宅克）’ -同攪拌入無水乙猜㈣毫升）中，直 至反應完成。祕粗^經麵魏氫_賊過後，溶 入無水二甲基甲祕(2.5-85毫升），並加人氫化㈣〇2〇51 一 69〜 <請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) -装 .訂 -緯. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局S工消"合作社印製 五、發明説明（68 ) 克，〇_8卜21.15毫莫耳）與烯丙基溴(0.09-2·37克，0_75—19 74毫 莫耳）。反應完全後，加入甲醇(0.06-1.55毫升，2·7-7〇·5毫莫 耳），以乙酸乙酯稀釋混合物，相繼以飽和氣化銨、飽和 碳酸氫鈉溶液洗過。此粗製品[5]利用矽膠柱層層析純化， 以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離(0.23-5·98克，Ο·46—!2.]^*莫 耳’約86%)。接著將之溶解於無水四氫咬喃（3·5_9〇毫升） ，加入氰基硼氫化鈉（Ο·67—Π·7克，10.8—282毫莫耳）。接著 慢慢加入乙酸性鹽酸溶液直至反應％全。過漉後，以乙酸 乙酉旨稀釋有機層並以飽和碳酸氫納溶液洗至中性。將粗製 品[6]利用碎膠柱層層析純化，以乙酸乙酿/異己燒行梯度 溶離(0.17-4.56克 ’ 0.35-9.17毫莫耳，約74%)。 FAB-MS:M+H、416 NMR數據符合K. C_ Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.112，3695 (1"0)) ’ 與 T_ J. Caulfield, Ph. D. Dissertation, The University of Pennsylvania, 1991 0 3.1.2合成半乳糖單元[ll] 卜硫苯基-。如—西-^乙醯基—点七—半乳吨喃糖基⑻ 將半乳糖[7](0.18-3·6克，1-2〇毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(5_ 9〇毫升）中，加入醋酸酐(ο·75-15·43克，75_i5〇毫莫耳）、三 乙基胺（0·8-i6·3克，8-16〇毫莫耳）及催化劑量的二甲基胺 基吡啶(〇.〇1-(U克）。待反應完全後，將混合物倒入至冰一 水中’以二氯甲虎萃取產品。所得粗製品以稀鹽酸及飽和 碳酸氫_液洗過後，溶人_二氣π裡（35_11Q毫升） ，並加入硫苯酚(0.22_4_41克，2—4〇亳莫耳)與四氣化錫H一 — 70 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f 裝 .線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局8工消t合作杜印製 五、發明説明（69 ) 10.28克，2-40毫莫耳）。反應完全後，將混合物稀釋並以飽 和碳酸氫鈉溶液洗過，得粗製品[8]，利用矽膠柱層層析純 化，以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離(〇.37_7·48克，〇.85_17毫 莫耳，約85%收率）。 FAB-MS ： M+H+=441 NMR數據符合K. C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.112, 3695 (1990));與 T. J. Caulfield, Ph· D. Dissertation, The University of Pennsylvania, 1991° 1 -硫苯基-4,6_0-苄叉-yS -D-半乳吡喃糖[9] 將產品[8] (0.374-7,48克，0.85-17毫莫耳）溶解於無水甲 醇(4-15〇毫升）中，加入催化劑量的甲醇鈉（由0003_006克的 鈉溶解於0.1-2.5毫升的甲醇所製備）。反應完全後，以酸性 離子交換劑(〇.25-6克，Amberlite IR—120，H+-型）中和混合物 並予濃縮’所得產品與苄酸二甲基縮链（〇19_5 〇5克，127-33.1毫莫耳)及催化劑量的對甲苯磺酸(4_9〇毫升），一同揽拌 入無水乙腈(4.5-15〇毫升）中，直至反應完成。所得粗製品 經飽和碳_酸鼠釣溶液洗過後，得粗製品[9] (〇·28_5.5ΐ克，〇·77-I5·3毫莫耳，约90%收率）。 FAB-MS ： Μ+Η+=361 NMR數據符合Κ· C. Nicolaou et al (J Am Chem s〇c il^ 3127 (1992));與 C. W. Hummd，Ph. D Dissertati〇n，Μ:# 〇f California, San Diego，1993。 1-硫苯基—2,3_二-〇-乙酿基节基召_D—半乳吡喃糖[10] 將產品[9](0.28_5.51克，〇.77—丨5 3毫莫耳）懸浮於二氣甲 —71 — t請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂 -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公； A6 B6 五、發明説明（7〇 ) 烷(4_6〇毫升）中，加入醋酸酐(0.23-4.75克，2-40毫莫耳）、三 乙基胺（0.25_15.〇2克，2.46-49.23毫莫耳）及催化劑量的二甲 基胺基吡啶(0·01-0.〇8克）。待反應完全後，將混合物倒入至 冰-水中，以二氯甲烷萃取產品。所得粗製品以稀鹽酸及 飽和碳酸氳鈉溶液洗過後，溶解入乾的四氫呋喃裡（2.45_13〇 毫升），並加入氰基硼氫化鈉(0.96-25.3克，15.4-402.8毫莫耳） 。再慢慢加入乙醚性鹽酸溶液直至反應完全。過濾後，有 機層以乙酸乙酯稀釋並以飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性。粗 製品[10]，利用矽膠柱層層析純化，以乙酸乙酯/異己行梯 度溶離(0.27-5·46克，0.62-12.24毫莫耳，約80%收率）。 FAB-MS ： Μ+Η+=447 NMR數據符合 K. C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992))，·與 C. W. Hummel, Ph. D. Dissertation, University of California，San Diego，1993。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 1-氣-2,3,4-二-O-乙酿基-6-0->基-石-D-半乳p比喃搪[ii] 將產品[9](0·27-5·46克，0.62_12.24毫莫耳）懸浮於二氯甲 燒(4_6〇毫升）中，加入醋酸酐(〇·Η-2.91克，I·24-24·8毫莫耳） 、三乙基胺(0.15_3·11克，1.53_3〇.53毫莫耳）及催化劑量的二 甲基胺基吡啶（〇·⑻3_〇·〇4克）。待反應完全後，將混合物例 入至冰-水中，以二氯甲烷萃取產品。所得粗製品以稀鹽 酸及飽和碳酸氫鈉溶液洗過後’溶解入乾的二氣甲烷裡(5〜 80毫升），並於-78°c下，加入二甲基胺基硫三氟化物(〇25、 4.89克，I·86-36·7毫莫耳)與N—溴琥珀醯亞胺(αι1-3·26克，0.93〜 I8.36毫莫耳），將混合物回溫至室溫。以飽和碳酸氫鈉溶 -72- i紙張尺度通JI1中㈣冢料〖卿Ή规格（21Qx297公楚丨 A6 B6 經濟部中央標準局工消费合作社印製 五、發明説明（71 ) 液洗過後，濃縮之，反應的副產品經矽膠層析除去。（梯 度溶離液為：乙酸乙酯/異己烷），製得[川⑴.21—4·14克，〇·53-10.4毫莫耳，約85%收率）。 FAB-MS : M+H、339 NMR數據符合K. C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.j^ 3127 (1992));與 C. W. Hummel, Ph. D. Dissertation，University of California, San Diego, 1993 0 3.1.3合成岩'藻糖單元[17] 1-硫苯基_2,3,4_三-O-乙醯基-々-L-岩藻糖[l6] 將岩藻糖[15] (0.16-32.8克，1_2〇毫莫耳）懸浮於二氣甲 烷(5-90毫升）中，加入醋酸酐(0.75_15·43克，7·5-150毫莫耳） 、三乙基胺(0.8-16.3克，8-160毫莫耳）及催化劑量的二甲基 胺基吡啶(0.01-0.1克）。待反應完全後’將混合物倒入至冰-水中，以二氣甲娱•萃取產品。所得粗製品以稀鹽酸及飽和 碳酸氫鈉溶液洗去萃取液後，溶解入乾的二氣甲烷裡(3·5_ηο 毫升），加入硫苯酚(0.22-4.41克，2-4〇毫莫耳）與四氯化錫 (0.51-10.28克，2-40毫莫耳）。待反應完全後’將混合物稀釋 並以飽和碳酸氫鈉溶液洗過，得粗製品[丨6]，經矽膠柱層 層析純化。以乙酸乙醋/異己燒行梯度溶離(〇·34-6.88克，〇.9-18毫莫耳，約90%收率）。 FAB-MS ： Μ+Η+=382 NMR數據符合Κ· C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.112, 3695 (1990));與 T. J. Caulfield, Ph. D. dissertation, The University of Pennsylvania, 1991° -73- (請先閲讀背面之注意事項再填离本頁) •裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS1甲4规格（210x297公釐） Α6 Β6 經濟部中夬標準局員工消货合作社印製 五、發明説明（72 ) ^破苯基-之〜-三…-节基-沒乂-岩藻糖⑴] 將[16](0·34-6·88克’ 〇.9-18毫莫耳)溶解於無水甲醇(5-180 毫升）中，加入催化劑量的甲醇鈉（由〇.〇〇5-〇.〇9克的鈉溶解 於0.2-2.9毫升的曱醇所成）。待反應完全後，以酸性離子交 換劑(ο.3-6.7克，Amberlite IR-l2〇 ’ H+-型）中和混合物並予濃 縮，所得產品溶解入無水二甲基甲醯胺裡(5~14〇毫升），加 入氫化納（0.16-3.21克，6.75-135宅莫耳）與苄基漠(0.92-18.46 ’ 5·4-1〇8毫莫耳）。待反應完全後，加入甲醇(〇·16_3.2克，5_ 100毫莫耳），經乙酸乙酯稀釋後，相繼以飽和的氣化銨及 飽和的碳酸氫鈉溶液洗過。將粗製品以矽膠柱層層析（以 乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離)後，溶解入乾的二氯曱烷(8_120 晕升)裡’於-78°C下’加入二曱基胺基硫三氟化物(0.36-7.09 克，2.69_53.18毫莫耳)與N-溴琥珀醯亞胺(〇·ΐ6—4.73克， 26·6毫莫耳），將混合物回溫至室溫，飽和碳酸氫鈉溶液洗 過後，濃縮之，反應的副產品經矽膠層析除去。（梯度溶 離液為：乙酸乙酯/異己燒）’製得[17] (0.33-6.47克，0.72-14.4 毫莫耳，約8〇%收率）。 FAB-MS : M+H+=450 NMR數據符合K. C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.112, 3695 (1990))，與 T. J. Caulfield, Ph. D. dissertation, The University of Pennsylvania, 1991 o 3.2由N-乙醯基-葡糖胺單元與半乳糖單元組合雙醣 1-硫苯基-(2,3,4-三-〇-乙醯基_6—〇_苄基召-D_半乳吡喃糖 基)-(1-4)_3-Ο-燒基-2—乙醯胺基_石—D_葡萄p比喃糖[12] 一 74 — (請先閲讀背面之注意筝項再填寫本頁) 裝 -訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公梦_)_ A6 B6 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（73 ) 將N-乙醯基葡糖胺衍生物[5] (O.I7-4·56克，0.35-9·Π毫 莫耳）及半乳糖衍生物[11] (0.21-4.14克，0.53-10.4毫莫耳）溶 解於二氣甲烷(3-120毫升），且於〇°C下，加入4埃分子篩(〇.15-7.8克）、過氣酸銀(0.11-5.39克，0.525-26.0毫莫耳）及氯化錫（II) (〇.1-4.93克，0.525-26.0毫莫耳）。待反應完全後，將混合物 過濾並以飽和破酸氫鈉溶液洗過。粗製品[12]經矽膠柱層 層析純化，以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離(0.23-5.61克，〇.26-6·42毫莫耳，約70%收率）。 FAB-MS ： M+H+=874 NMR數據符合Κ· C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992))，與 C. W. Hummel, Ph. D. Dissertation，University of California，San Diego, 1993。 1-硫苯墓-(2,3,4-二-〇—乙酿基节基—召_D-半乳p比喃糖 基)-(l-4)_2_去氧-2-乙酿胺基-召葡萄p比喃糖[13] 將[12] (0·23-5_61 克 ’ 0.26-6.42毫莫耳)溶解於乙醇(3〇—9〇〇 毫升）中，配合催化劑量的四（三苯基膦）氫化釕(11)，於95〇c 下加熱。待反應完全後，將混合物過濾、濃縮，溶解於甲 醇(2.5-85毫升）並加入催化劑量的對甲苯績酸(0001_008克） 。待反應完成後’以飽和碳酸氫納溶液洗過，再予濃縮， 可得粗製品[I3]。經梦膠柱層層析純化，以乙酸乙醋/異己 烷行梯度溶離(〇.2_4.81克，0·23心5,78毫莫耳，約90%收率） 0 FAB-MS : M+H+=834 NMR數據符合K, C. Nicolaou et al. (j· Am. Chem. Soc.114, 3127 -75- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -訂 '.線. 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公笼） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A6 ______B6 五、發明説明（74 )(舰)厂與 c w. Hummel，Ph. D. Dissertati〇n，咖觀ity 〇f California, San Diego, 1993。 3.3由雙醣類與岩藻糖單元組合三醣 1—硫苯基-(2,3,4-三-0-乙醯基—6_〇〜节基_沒—D_半乳吡喃糖 基Η卜4)-[(2,3,4-三-◦-节基-α-L-岩藥吡喃糖基)_(1_3)]—2_去 乳-2_乙驢胺基-/5-D-葡·比喃糖[18] 將[I3] (ο·2_4·8ΐ克，〇.234-5.78毫莫耳)與以7] (〇17 415克 ’ 0.37-9.25毫莫耳)一起溶解於乾二乙醚(5_1〇〇毫升），加入4 埃分子篩(〇.1_6.8克）、過氣酸銀(ο.!5—3.59克，0702_17 34毫莫 耳）及氯化錫（II) (Ο.Ι3-3·29克，0·7〇2-17·34毫莫耳）一起授拌 至反應完全。接著將混合物過遽、濃縮。粗製品[18 ]經珍 膠拄層層析純化，以乙酸乙醋/異己燒行梯度溶離（0.25-6.2 克，0.2-4.91毫莫耳，約85%收率）。 FAB-MS ： Μ+Η+=1262 NMR數據符合Κ· C. Nicolaou et al_ (J· Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992));與 C. W· Hummel, Ph. D. Dissertation, University of California, San Diego, 1993。 1-(6-胺基己基)-〇-[(- ^ -D-半乳**比喃糖基)-(l-4)]-〇—[( 〇； -L-岩藻吡喃糖基）-(l-3)-] -2_去氧_2_乙醯胺基-/3-D-葡萄吡 喃糖[19] 將[18](0.25-6.2克，0·2_4·91毫莫耳)與6-疊氮基己醇(0.11-2.47克，0.4-9.82毫莫耳）一起溶解於乾的乙腈内，於。C下， 加入3埃分子篩(0.卜2·5克)與三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯(0.01 -0.78克，0.02-7毫莫耳）。待反應完全後，將混合物過濾並以 一 76 — t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -訂. 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)甲4规格（210X 297公釐） 五、發明説明（75 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 飽和碳酸氫鈉溶液洗過，濃縮後得粗製品，經矽膠拄層層 析純化’以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離(0.18-4_48克，0.13-3.19毫莫耳，約65%收率）。接著將之溶解於甲醇/聯胺水合 物（1:1) (1-5〇毫升）’並於sot下加熱至反應完全。將溶劑 蒸發除去後，殘存物溶解入二氣甲烷/甲醇(1:1)，加入醋酸 酐（1.3_40毫莫耳），於〇°C下攪拌至反應完全。濃縮後’在 甲醇(〇.5-35耄升）中’催化劑量的免附碳(1〇%)(〇〇1_15克)存 在下’以氫氣將此疊氮化物還原，經濃縮後的粗製品於 Biogel P2中行凝膠層析純化(〇 〇6_135克，〇 〇9_2 23毫莫耳， 約70%收率）。 FAB-MS : M+H+=608 lH-NMR [300 MHz, DMSO] : 7.98 (NH3+0Ac*) , 4.92 (Fuc-H-1) # 4.65 (HNAc), 4.36 (GlcNAc-H-1), 4.28 (Gal-H-1), 4.1-3.35 (m) , 3.26 (CHa-NH3+0Ac'), 1.79 (GlcNCOCH,) 1.58-1.18 (0-(CHj) s-CH2-nHj*〇Ac') , 0.99 (Puc-CH3) ppm. 4.四醣類的合成 4.1各別糖單元的合成 4丄1合成Ν-乙醯基葡糖胺單元[6] 1，3,4,6-四-0-乙醯基—2—去氧―2-酞醯亞胺基一卢_ρ_葡萄吼喃 糖[2] 將D-葡糖胺鹽酸鹽⑴（〇.216_5·32克，卜2〇毫莫耳）加至 甲醇鈉的水溶液（由〇_〇23—0.56克的鈉與1—2〇毫升的曱醇製備） ，搖動十分鐘後過濾除去沉澱出來的氯化鈉。將濾液與敗 一 77 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 '. -線 张尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格U10X 297公釐） 3如s A6 --------- 一____B6 五、發明說明（76 ) 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 酐(〇.〇74-L48克，〇5—1〇毫莫耳）一起攪拌十分鐘後，加入三 胺(0·1-2.〇2克，㈣毫莫耳）。待反應完全後，蒸發除 洛劑，將殘存物冷卻後加入吡啶(2_4〇毫升)與醋酸酐(5_2〇 升）。於室溫下經丨6小時後，將混合物倒至冰上，以二 氣甲烷萃取產品。以水、稀鹽酸及飽和碳酸氫鈉溶液洗過 後’得到粗製品，自乙酸中行再結晶（0.31-8.02克，約82% 收率）。 FAB-MS : Μ+Η+=454nmr數據符合r· u Lemieux et al (ACS Sump，Ser，迅 9〇 gw⑼ ο 1 -硫苯基-2-去氧—2_酞醯亞胺基_点_D_葡萄吡喃糖[5] 將產品[2] (0.31—8.〇2克，〇 68_Π 7毫莫耳）溶解於3 2_1〇〇 毫升的乾一氣甲燒内，然後加入硫g分(0」5—39克，136_354 毫莫耳）與四氣化錫(0.35—9.22克，^36—35 4毫莫耳），將混合 物揽拌至反應完全。反應混合物經稀釋後以飽和碳酸氫納 落液洗過。依此方式所得的粗製品利用矽膠拄層層析純 化’以乙酸乙醋/異己燒行梯度溶離（〇_27_7·14克，⑽^4·2 毫莫耳，約8〇%)，將之溶解於無水甲醇(3_9〇毫升），加入催 化劑量的甲醇鈉（由0.0〇2-0.〇5克的鈉溶解於〇卜2毫升的甲醇 所製備）。反應完全後，以酸性離子交換劑（〇 2_5克，八111-berlite IR-120 ’ H+-型）中和混合物（[4]:0·2ΐ-5.31克，0.54-14.1 毫莫耳，收率約99%)。FAB-MS : Μ+Η、378NMR數據符合K. C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.112, 3695 —78 — {請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) -裝 ，訂 ，線. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） ^18182 A6 B6
經濟部中央標準局員工消赀合作社印製 五、發明説明（77 ) (1990));與 T. J. Caulfield，Ph. D. Dissertation, The University of Pennsylvania, 1991。 1-硫苯基-3_0-烯丙基-6_〇-苄基_2_去氧_2_酞醯亞胺基-万_D、 葡萄吡喃糖[6] 將粗製品[5] (〇.21_5.31克，〇·54-14.1毫莫耳)與苄醛二甲 基縮醛(0.12-3·22克，〇.81_21.1毫莫耳）及催化劑量的對甲笨 磺酸(4_9〇毫克），一同攪拌入無水乙腈(3-9〇毫升）中，直至 反應完成。所得粗製品經飽和碳酸氫鈉溶液洗過後，溶人 無水二甲基甲醯胺(2.5-85毫升），並加入氫化鈉⑴刀^义克 ，〇.81-21_15毫莫耳）與烯丙基溴(0.09-2.37克，0.75-19.74毫莫 耳）。反應完全後，加入甲醇(〇.〇6-1·55毫升，2_7-7〇·5毫莫耳） ，以乙酸乙酯稀釋混合物，相繼以飽和氣化銨、飽和碳酸 氫鈉溶液洗過。此粗製品[5】利用矽膠柱層層析純化，以乙 酸乙酯/異己烷行梯度溶離(〇·23-5.98克，〇.46-12.13毫莫耳， 約86%)，接著將之溶解於無水四氫呋喃（3·5_9〇毫升），加入 氰基硼氫化鈉(0.67_17.7克’ 1〇·8-282毫莫耳）。接著慢慢加 入乙醚性鹽酸溶液直至反應完全。過濾後，以乙酸乙醋稀 釋有機層並以飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性。將粗製品[6]利 用矽膠柱層層析純化，以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離(0.17_ 4.56克，0.35-9.17毫莫耳，約74%)。 FAB-MS ： M+H+-416 NMR數據符合K. C. Nicolaou et al_ (J. Am_ Chem. Soc.112, 3695 (1990));與 T. J. Caulfield, Ph. D· Dissertation, The University of Pennsylvania, 1991。 —79 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） '_'、靖先閱讀背面之注意事項再械'寫本頁'- .裝 -、|叮 .線. 8182 Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（78 ) 4.1·2合成半乳糖單元[11] 1-硫苯基_2,3,4,6-四-〇-乙醯基半乳糖基_冷_D_吡喃糖[8] 將半乳糖[7](〇·18_3.6克，1-2〇毫莫耳)懸浮於二氣甲烷(5_ 9〇毫升）中，加入醋酸酐(0.75-15·43克，毫莫耳）、三 乙基胺(0.8-16·3克，8-16〇毫莫耳）及催化劑量的二甲基胺基 «*比淀(〇.〇1-〇_1克）。待反應完全後，將混合物倒入至冰水中 ，以二氯甲烷萃取產品。所得粗製品以稀鹽酸及飽和碳酸 氫納溶液洗過後，溶入乾的二氣甲淀裡（3.5-1〇〇毫升），並 加入硫苯酚(〇.22_4,41克，2_4〇毫莫耳）與四氣化錫(0 51_1〇 28 克，2-4〇毫莫耳）。反應完全後，將混合物稀釋並以飽和碳 酸氫鈉溶液洗過，得粗製品[8]，利用矽膠柱層層析純化， 以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離(0.374_7.48克，0.85-17毫莫耳 ，約85%收率）。 FAB-MS ： M+H+=441 NMR數據符合Κ· C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.112, 3695 (1990));與 T. J. Caulfield, Ph. D. Dissertation, The University of Pennsylvania, 1991。 1-硫苯基-4,6-0-苄叉-/3 -D-半乳吡喃糖[9] 將[8] (0.374-7.48克，0.85-17毫莫耳)溶解於無水甲醇(4-l5〇 毫升）中，加入催化劑量的甲醇鈉（由〇.〇〇3_〇.〇6克的鈉溶解 於0.1-2.5毫升的甲醇所製備）。反應完全後，以酸性離子交 換劑(0.25-6 ’ Amberlite IR-120，H+-型）中和混合物並予濃縮 ，所得產品與苄醛二甲基縮醛(〇.19_5.〇5克，1.27_33·1毫莫耳) 及催化劑量的對甲苯績酸（4-90毫克），一同揽掉入無水乙 -80- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂 -線........ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（79 ) 腈（4.5-15〇毫升）中，直至反應完成。所得粗製品經飽和碳 酸氫鈉溶液洗過後，得粗製品[9] (0.28—5.51克，0.77—15.3毫 莫耳，約9〇%收率）。 FAB-MS ： M+H+=361 NMR數據符合Κ· C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992))，與 C. W. Hummel, Ph. D, Dissertation, University of California, San Diego, 1993。 1-硫苯基_2,3_二-0-乙醯基-6—〇-苄基_D_半乳?比喃糖以0] 將[9](0·28-5·51克’ O.T7-15.3毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(4_60 毫升）中，加入醋酸酐(0·23-4.75克’ 2_4〇毫莫耳）、三乙基胺 (0.25-15.〇2克，2.46—49.23毫莫耳）及催化劑量的二甲基胺基 »»比啶（0.01-0.08克）。待反應完全後，將混合物倒入至冰一水 中’以二氣甲虎萃取產品。所得粗製品以稀鹽酸及飽和碳 酸氫鈉溶液洗過後，溶解入乾的四氫味喃裡(2.45-130毫升） ，並加入氰基硼氫化鈉(Ο.%—25·3克，15·4_4〇2.8毫莫耳）。再 慢慢加入乙醚性鹽酸溶液直至反應完全。過濾後，有機層 以乙酸乙酯稀釋並以飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性。粗製品 [10]，利用矽膠柱層層析純化，以乙酸乙酯/異己烷行梯度 溶離(0·27-5·46克，0.62-12.24毫莫耳，約8〇%收率）。 FAB-MS : Μ+Η、447 NMR數據符合K. C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992));與 C. W. Hummel, Ph. D. Dissertation, University of California, San Diego，1993。 1-氟-2,3,4-三-〇-乙醯基-6-0-苄基-冷-D-半乳吡喃糖[U] —81 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装 -訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） S-Ci£2 A6 B6 _ 五、發明説明（80 ) 將產品[9] (0·27-5.46克，0.62—12.24毫莫耳）懸浮於二氯 甲烷(4-<50毫升）中，加入醋酸奸(Ο』4—2%克，I.24-24.8毫莫 耳）、三乙基胺(〇.15-3.11克，i.53—30.53毫莫耳)及催化劑量的 二甲基胺基吡啶（〇.〇〇3-0.04克）。待反應完全後，將混合物 倒入至冰-水中，以二氣甲烷萃取產品。所得粗製品以稀 鹽酸及飽和碳酸氫鈉溶液洗去萃取液後，溶解入乾的二氣 曱烷裡(5_8〇毫升）’並於-78°C下，加入二甲基胺基硫三氟 化物(0·25-4·89克，I·86-36.7毫莫耳）與N-溴號珀醯亞胺(0.11-3,26克，Ο·93-18.36毫莫耳），將混合物回溫至室溫。以飽和 碳酸氫鈉溶液洗過後，濃縮之，反應的副產品經矽膠層析 除去。（梯度溶離液為：乙酸乙酯/異己烷），製得[11] (0.21-4.14克，0.53-10.4毫莫耳，約85%收率）。 FAB-MS : M+H+=399 NMR數據符合Κ· C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992))，與 C. W· Hummel, Ph. D. Dissertation, University of California, San Diego, 1993 0 4.1.3合成岩藻糖單元 1-硫表基-2,3,4-二-0-乙酿基-/? -L-岩藻糖[i6] 將岩藻糖[I5] (0·16-32.8克’ 1~2〇毫莫耳）懸浮於二氣甲 燒(5-9〇毫升）中，加入錯酸肝(0.75-15 43克，7 5_15〇毫莫耳） 、三乙基胺(ο·8-16.3克，8-毫莫耳）及催化劑量的二甲基 胺基吡啶(0.01-0.1克）。待反應完全後，將混合物倒入至冰_ 水中，以一氣甲乾萃取產品。所得粗製品以稀鹽酸及飽和 碳酸氫鈉溶液洗去萃取液後，溶解入乾的二氣甲烷裡(35_110 —82〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -訂------ 4. 經濟部中央標準局員工消货合作社印製 本纸張尺度適財gl时標準（Giis)甲4規格（210x297公爱) Α6 Β6 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（81 ) 毫升），加入硫苯酚(0.22-4.41克，2_4〇毫莫耳）與四氣化錫 (0.51-10.28克，2-40毫莫耳）。待反應完全後，將混合物稀釋 並以飽和碳酸氫鈉溶液洗過，得粗製品[I6]，經矽膠柱層 層析純化，以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離(〇.34_6·88克，0.9-18毫莫耳，約90%收率）。 FAB-MS : M+H+=382 NMR數據符合K. C. Nicolaou et al. (J. Am· Chem· Soc.114, 3127 (1992));與 C. W_ Hummel, Ph. D. Dissertation，University of California, San Diego, 1993。 1-硫苯基-2,3,4-三-O-苄基-冷-L-岩藻糖[Π] 將[16] (0.34-6.88克，0.9-18毫莫耳)溶解於無水甲醇(5-180 毫升）中，加入催化劑量的甲醇鈉（由〇·〇〇5-〇·〇9克的鈉溶解 於0.2-2.9毫升的甲醇所成）。待反應完全後，以酸性離子交 換劑(0.3-6.7克，Amberlite IR-120，Η+-型）中和混合物並予濃 縮，所得產品溶解入無水二T基甲醯胺裡(5-104毫升），加 入氫化鈉（0,16-3.21克，6.75-135毫莫耳）與苄基溴(〇·92-1Μ6 克，5.4-108毫莫耳）。待反應完全後，加入甲醇(〇·16-3·2克 ，5-100毫莫耳），經乙酸乙酯稀釋後，相繼以飽和的氯化 銨及飽和的碳酸氫鈉溶液洗過。將粗製品以矽膠柱層層析（ 以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離)後，溶解入乾的二氣甲烷(8~ 12〇毫升)裡，於-78°C下，加入二甲基胺基硫三氟化物(0.36-7.09克，2·69-53.18毫莫耳）與N-溴破珀醯亞胺(0·16-4.73克， I·35-26·6毫莫耳），將混合物回溫至室溫。以飽和碳酸氫鈉 溶液洗過後，濃縮之，反應的副產品經矽膠層析除去。（ 一 83 一 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝 ‘、ΤΓ -線. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 經濟部中央標準局員工消fi合作社印製 A6 B6 五、發明説明（82 ) 梯度溶離液為：乙酸乙酯/異已烷），製得[17] (0.33-6_47克 ，0·72-14·4毫莫耳，約80%收率）。 FAB-MS : Μ+Η+=450 NMR數據符合K. C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992))，與 C. W. Hummel, Ph. D. Dissertation, University of California, San Diego, 1993 0 4.1.4合成神經胺糖酸單元[22] 5-乙醯胺基-4,7,8,9-四-〇-苄基-2,3,5-三去氧-2,3-去氫-D-甘 油基-(2 -D-半乳糖基―2—唾液吡喃糖酸甲基酯[21] 將N-乙醯基神經胺糖酸[2〇] (0.31-6.18克，1-20毫莫耳） 加入至醋酸酐(3-100毫升）内，並加入催化劑量的硫酸(Ο.ίΚΗ — 〇.5克）。待反應完全後，將混合物倒入至冰-水中，以乙酸 乙醋萃取產品。萃出物經飽和碳酸氫鋼溶液洗後，濃縮之 。將粗製品混入至水中，接著加入1Μ氫氧化鈉溶液。待 反應完全後，除去溶劑並將粗製品溶解於二甲基甲醯胺(5 一 260毫升）裡。接著相繼加入氫氧化鈉（0.03-7.2克，0.8-180毫 莫耳）、苄基溴(0.Μ—3〇.78克，〇.8_18〇毫莫耳）與催化劑量的 四丁基銨破（〇.〇〇5-〇.75克），於60〇CT加熱混合物至反應完 全。其後加入甲醇(1.5_35毫升），加入!]^的鹽酸溶液將其pH 調至2 °所得粗製品經乙酸乙酯萃取後，以飽和碳酸氫鈉 溶液洗過，經矽膠柱層層析純化（以二氣甲烷/甲醇行梯度 溶離）’得[21] (0.29-5.77克，0.45-9毫莫耳，約45%收率）。 FAB-MS : m+H+=642 NMR數據符合K. C· Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.114, 3127 -84- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂. 本紙張尺度咖t㈣紐 經濟部中夬標準局员工消赀合作社印製 ^8182 _ B6_ 五、發明說明（83 ) (1992));與 C. W. Hummel, Ph. D. Dissertation, University of California, San Diego, 1993。 5-乙酿胺基-4,7,8,9-四-0-节基_3,5_二去氧-3-硫苯基_〇-甘油 基-a -D-半乳糖基-2-唾液吡喃糖酸氯甲基酯[22] 將[21] (0.29-5.77克，0.45_9毫莫耳）置入二氣甲烷(2.5-80 毫升）内，加入苯基磺醯基氣。待反應完全後，以飽和碳 酸氫鈉溶液洗過，濃縮之。粗製品[22]以矽膠柱層層析純 化，以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離(〇·29-5·83克，〇.36-7.2毫 莫耳，約80%收率）。 FAB-MS ： M+H+=810 NMR數據符合K. C. Nicolaou et al. (J· Am· Chem. Soc.114, 3127 (1992));與 C. W. Hummel，Ph. D. Dissertation, University 〇f California, San Diego, 1993。 4·2由N-乙醯基-葡糖胺單元與半乳糖單元组合雙醣 1-硫苯基-(2,3,4-三-0-乙醯基-6-0-苄基-/S 半乳吡喃糖 基)-(1-4)-3-〇-燒基―2—去氧―2—乙酿胺基-召-D-葡萄比喃糖[12] 將N-乙醯基葡糖胺衍生物[5] (0.Π-4.56克，ο.%—^毫 莫耳）及半乳糖衍生物[11] (0.21-4.14克，〇·53-1〇·4亳莫耳）溶 解於二氣甲烷(3-12〇毫升），且於〇°C下，加入4埃分予篩(〇15_ 7.8克）、過氣酸銀(0.U-5.39克，0.525—26.0毫莫耳)及氣化鎮(π) (0.1-4.93克，Ο·525-26·〇毫莫耳）。待反應完全後，將混合物 過濾並以飽和碳酸氫鈉溶液洗過》粗製品[I2]經矽膠柱層 層析純化，以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離(Ο·23-5^克，〇26_ 6·42毫莫耳，約70%收率）。 一 85 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂 -線. 本紙張尺度適用中國國家(CNS)甲4规格（210X 297公$ 3加182 Α6 Β6 五、發明説明（84 ) 經濟部中央標準局員工消货合作社印製 FAB-MS ： M+H+=874 NMR數據符合Κ· C. Nicolaou et ai. (j Am. Chem_ socll^ 3127 (l"2));與 C. W· Hummel, Ph. D. Dissertati〇n，UniN^ty 〇f California, San Diego, 1993。1 -硫苯基_(2,3,4-三-O-乙酿基〜节基—点_D_半乳吡喃糖 基)-(ι - 4)_2_去氧-2-乙醯胺基—召葡萄吡喃糖[13] 將[I2] (〇.23_5.61 克 ’ 〇_26—6.42亳莫耳)溶解於乙醇(3〇 9〇〇 毫升）中，配合催化劑量的四（三苯基膦)氫化釕(π)，於95。€ 下加熱。待反應完全後，將混合物過濾、濃縮，溶解於甲 醇(2.5-85毫升）並加入催化劑量的對甲苯磺酸(〇 〇〇 i _〇 〇8克） 。待反應完成後，以飽和碳酸氫鋼溶液洗過，再予濃縮， 可得粗製品[I3]。經矽膠柱層層析純化，以乙酸乙酯/異己 燒行梯度溶離(0.2-4·81克’ 0·234—5.78毫莫耳，約收率）〇 FAB-MS : Μ+Η+二834 NMR數據符合Κ. C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992));與 C. W. Hummel, Ph. D· Dissertation, University 〇f California, San Diego, 1993。 4·3由雙醣類與岩藻糖單元組合三醣 1-硫苯基-(2,3,4-三-0-乙酿基_6-0-苄基-泠-D—半乳p比喃糖 基)-(1-4)-[(2,3,4-三-0-节基-a -L-岩藻吹喃糖基)_(1—3)]一2_ 去氧-2-乙醯胺基-/$ -D-葡萄ρ比喃糖[18] 將[13] (0.2-4_81 克，0.234-5.78 毫莫耳)與[17] (0.17_415克 ，〇·37-9·25毫莫耳）一起溶解於乾二乙醚(5—1〇〇毫升），加入4 —86 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 線 本纸張尺度適用中國囤家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 五、發明説明（85 ) 埃分子篩(0.1_6·8克）、過氯酸銀(〇·15_3 59克，0/702-17.34毫莫 耳）及氣化錫（II) (0.13-3·29克，OJ〇2_17 34毫莫耳）一起攪拌 至反應完全。接著將混合物過濾、濃縮。粗製品[18]經矽 膠柱層層析純化，以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離（0 25-6.2 克，0.2-4.91毫莫耳，約85%收率）。 FAB-MS : Μ+Η、1262 NMR數據符合Κ· C_ Nicolaou et al. (j. Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992)) ’ 與 C_ W· Hummel, Ph. D. Dissertation, University of California, San Diego, 1993 0 4·4由N-乙醯基葡糖胺單元與三醣類組合四醣類 1 -(〇-硝基节基)-(6-〇-节基-冷-D-半乳吹喃糖基卜句—队〗〆-三-0-苄基-α-L-岩藻吡喃糖基去氧_2_乙醯胺基— /3-D-葡萄吡喃糖[23] 將[18](0.25-6·2克，0.2_4.91毫莫耳)置於乾的二氣甲烷(3_ 85毫升）内，並於-78°C下’加入二曱基胺基硫三氟化物(〇 〇8_ 1.93克’0.6_14.73宅莫耳)與]^-溴琥珀酿亞胺(〇〇5_123克，〇.28-6.87毫莫耳），令混合物回溫至室溫。以飽和碳酸氫鈉溶液 洗過後，濃縮之。利用矽膠柱層層析，除去副產物，以乙 酸乙醋/異己院行梯度溶離’得[22] (〇.33_6·47克，0.72-14.4 毫莫耳，約8〇%收率）。將產品溶解於二氣甲烷内，並於—78 °(：下，加入鄰硝基苄基醇(〇.〇8-1·88克，ο·5—2”毫莫耳）、4 埃分子篩（0·1_7.5克）、三氟甲磺酸酯化銀(〇18_4 42克，〇 7_ 17.19 毫莫耳）及hafnocene dichloride (0.27-6.53 克，0.7-17.19 毫 莫耳）。令混合物回溫至室溫。將混合物過遽後，以飽和 -87- 【請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁} I裝 、可. ,線· 本紙張尺度適用f國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） ^18182 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（86 ) 碳酸氳鈉洗過、濃縮之。粗製品經矽膠柱層層析純化，以 二氣甲烷/甲醇行梯度溶離，再將之溶解於乾的甲醇（3-80 毫升)中，加入催化劑量的甲醇鈉（由0.001-0.09克的鈉與0.2-2.5 毫升甲醇所製成），待反應完全後，以酸性離子交換劑(0.2- 6-5克，Amberlite IR 12〇，H+-型）中和混合物，濃縮後得[23] 〇 FAB-MS ： M+H+=1186 NMR數據符合κ. C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992));與 C. W. Hummel, Ph. D. Dissertation, University of California, San Diego, 1993。 l-(0-N-硝基苄基)—[(甲基—5-乙醯胺基-4,7,8,9-四-O-苄基-3,5-二去氧-D-甘油基—-D-半乳糖基-2-唾液吡喃糖酸基)-(2-3)-(6-0-苄基—y9 -D—半乳吡喃糖基H1_4)]-(2,3,4-三-0-苄基-α -L-岩藻糖基)-(1 -3)]-2-去氧_2_乙醯胺基-泠—D-葡萄吡喃糖[24] 將所得的反應產品[23]與[22] (0·1_2·81克，0.12-3.47毫莫 耳)一起溶解於四氯甲烷内，於〇°C下，加入4埃分子篩(〇.〇8-0.7克）、IU匕采(II) (0.13-2.67克，0.36-10.43毫莫耳）與溪化采(II) (O.M-l.25克，〇.12—3.47毫莫耳），將混合物慢慢回溫至室溫 ’經飽和碳酸氫鈉洗過後，將混合物濃縮。粗製品[18]經 矽膠柱層層析純化，以乙酸乙酯/異己烷行梯度溶離，得[24] (0.14-3·36 克，〇.〇7—1.72毫莫耳，約35%收率）。 FAB-MS : M+H+二 1959 NMR數據符合K. C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992)) ’ 與 C. W. Hummel，Ph. D. Dissertation, University of -88- (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) -裝 訂. -線. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公梦） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 _____ _B6 五、發明説明（87 )
California，San Diego，1993 0 1-氟-[(甲基_5-乙醯胺基-4,7,8,9-四-Ο-苄基_3,5-二去氧-D-甘 油基-a -D-半乳糖基-2-唾液吡喃糖酸基)-(2-3)-(6-0-苄基-2,4-二-〇-乙醯基-点-D-半乳吡喃糖基)-(1-4)]-(2,3,4-三-0-苄 基-0： -L-岩藻糖基)-(1_3)]-2-去氧-2-乙醯胺基-泠-D_葡萄吡 喃糖 將[24] (0·14-3.36克，0·〇7-1.72毫莫耳)溶解於醋酸酐(0.5-10毫升)與吡啶(〇.5-1〇毫升）内，並加入催化劑量的二〒基胺 基吡啶(0.001-0.1克），待反應完全後，將反應混合物倒入至 冰-水中，以乙酸乙酯萃取粗製品。相繼以稀鹽酸與飽和 碳酸氫鈉溶液洗過。反應產品溶解至ι〇··ΐ的四氫吱喃/水混 合物(〇.5-3〇毫升）内，於0°C下，以UV燈照射。待反應完全 後’將混合物濃縮，溶解入甲苯(〇.5-6〇毫升），加入三苯基 錫氫化物(0_25_6.04克，Ο.7-Γ7·2毫莫耳)與偶氮異丁腈(0·01_0·25 克，0.〇6_1.55毫莫耳）’加熱迴流，待反應完全後，將混合 物濃縮，反應產品經石夕膠柱層層析純化，以二氣甲燒/甲 醇行梯度溶離(0.〇36_〇·92克，〇·〇2-0.52毫莫耳，約3〇%收率） 〇 FAB-MS : Μ+Η+=1644 NMR數據符合K_ C. Nicolaou et al. (J. Am. Chem. Soc.114, 3127 (1992)) ’ 與 C. W. Hummel, Ph. D. Dissertation, University 〇f
California, San Diego, 1993。 將經過純化後的產品溶解至乾二氯甲燒内（〇. 毫升) ，並於-78 °C下，加入二乙基胺基硫三氟化物（〇 〇16—〇 41克 -89 — (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝 •、νφ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 3l8i82 A6 B6 經濟部中央標準局員工消Φ合作社印製 五、發明説明（88 ) ，0.12-3.1毫莫斗）’待反應完全後，以飽和碳酸氫鈉溶液 萃取混合物，濃縮後的粗製品[25]經矽膠柱層層析純化， 以二氯甲烷/甲醇行梯度溶離。 1-(6-胺基己基)-〇-[(甲基乙酿胺基二去氧-D-甘油基_ a -D-半乳糖基-2-唾液吡喃糖酸基)-(2~3)-(-石-D-半乳P比 喃糖基)-(1 -4)-( a -L-岩藻吹喃糖基)-(1 ~3)-2-去氧-2-乙醯胺 基-/S-D-葡萄吡喃糖[26] 將[25]與6-疊氮基已醇(〇·Π-0.44克，〇J2—3 J毫莫耳）一 起溶解於乾乙腈内，並於0 °c下，加入4埃分子篩（006一15 克）與三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯（0.001-1.4克，0.005_51毫 莫耳），反應完後’混合物經飽和碳酸氫鈉洗過後，濃縮 得的粗製品經矽膠柱層層析純化，以乙酸乙酯/異己燒行 梯度溶離(〇.〇21-〇.51克’ 0.01-0·27毫莫耳，約55%收率）。接 著將其溶解於甲醇/聯胺水合物(1:1) (1-3〇毫升），於80°C下 加熱直至反應完全。濃縮後，將其溶解於二氣甲虎/甲醇(1:1) 中’加入醋酸奸(0.〇3-4.1毫莫耳）’於0°C下加熱直至反應完 全。濃縮後，在甲醇(I-45毫升）中，催化劑量的赵附破(10%) (0.01-0.15克）存在下，以氫氣將此疊氮化物還原，經濃縮後 的粗製品於Biogel P2中行凝膠層析純化，得[26] (0.0064-0.17 克，0.007-0.18毫莫耳，約65%收率）。 FAB-MS : M+H、920 々-ΝΜΚ【300 MHz, D20]: 4.92 (Puc-g-1), 4.36 (GlcNAc-5-l), 4.28 (Gal-H-1) , 4.1-3.35 (m) , 3.29 (CHj-NH3+OAc') , 2.19 (NANA-H-3eq.) , 1.93 (NANA-NCOCH3) # 1.81 (GlcNCOCH3) , 1.77 {NANA-H-3ax.) , 1.58-1.18 (0- (CHa) 5-CH2-NH3*OAc') , 0.99 (Fuc-CH3) ppm. 〜90 — {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、可. -線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公聲） 發明説明（89 ) 一方面令聚合物與增強體反應，一方面令碳水化合物 部分與具雙官能基的間隔團反應以形成共價鍵。 5.聚-D，L-琥珀醯亞胺-共-門冬醯胺基-C6-GlcNAc(負載度： I2%)(=聚—D,L-琥珀醯亞胺-共-a，yS-D，L-門冬醯胺基_6一 己基_2_去氧-2-乙醯胺基_ 0 -D-葡萄吡喃糖） 將PSI(1克，1〇·3微莫耳，MW : 24,200)置入DMF(二甲基 甲醯胺，4毫升，經乾燥及蒸餾過者），再加入溶解於4毫 升DMF之1 -(6_胺基己基)_2_去氧_2_乙醯胺基-冷-D_葡萄吡 喃糖（H2 N-C6-GlcNAc)(0.45克，1·41毫莫耳）。於室溫下氮 氣層中將混合物攪拌四小時後，利用8〇毫升的1-丁醇使之 沉澱，以甲醇洗所得的聚合物。在卜丁醇中，從DMF中存 沉澱出第二次沉澱，再以甲醇洗之，接著於油壓抽空下乾 燥之。 收率·· 1_2克(86%) 從NMR測得之取代度(DS)為：12%。 6.PHEA-共-門冬醯胺基—C6_g1cNAc(負載度：12%)(=聚-戊， 泠-(2-羥基乙基)-D,L-門冬醯胺-共-a，yS -D，L-門冬醯胺 基己基-2-去氧乙醯胺基—泠_D_葡萄吡喃糖） 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 將由實例5製得的PSI-共-門冬醯胺基—C6-GlcNAc(0.8克 ’ 5·9微莫耳）溶解於6毫升的DMF，加入新蒸館的經基乙肤 (325毫克，5.3毫莫耳）。於室溫下氮氣層中將混合物攪袢四 小時後，於單丁醇中將混合物沉澱。以甲醇洗所得的柔表 狀聚合物，溶解於水後再予冷涑乾燥。再一次置於丁醉 —91 —
未紙張尺度適用中國國家捃準（CNS)甲4规格（210x297公釐J A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（90 ) 中’從DMF/ H2〇(l5:l)中做出沉澱，產品再以甲醇洗過並 從水中予以冷凍乾燥。 收率U克(90%) 從NMR定得之DS為：12% Η,Ν-CrGlcNAc，88% HEA 2 〇 ^-NMR (300 MHz, DaO) : 1.3 (-(CHj)j-)/ 1.5 (-CHj-CHj-NHCO-and -CHj-CHj-O-GlcNAc), 2.04 (GlcNCOCH3) , 2.8 (Asp. -CHj-CO), 3.35 (-CONH-CHj-CH^-oh) , 3.65 (-CONH-CHa-C^-OH), 4.5 (GlcNAc-H-1), 4.7 (Asp. -CH(ΝΞ-)-CO). 7.聚-琥珀醯亞胺-共-HEA-共-門冬醯胺基-C6-GlcNAc(負載 度：I2%)(=聚-D,L-琥珀醯亞胺-共基乙基)-D，L-門冬醯胺-共-D,L-門冬醯胺基-6-己基-2-去氧-2-乙 酿胺基_石-D-葡萄p比喃糖） 將由實例5製得的PSI-共—門冬醯胺基-C6-GlcNAc (0.4克 ’ 3微莫耳）與經基乙基胺(0.1克，1.6毫莫耳），依類似於實 例6之方式反應。 收率：380毫克(78%) 依NMR定得之DS為：53% HEA，12% H，N-CVGlcNAc l ο 8·聚-琥珀醯亞胺-共-ΗΕΑ-共-門冬醯胺基-C6-GlcNac(負載 度.22%)(=聚-D，L-號ί白酿亞胺-共-〇：，/3-〇上-門冬酿胺-6-己基-2-去氧_2_乙醯胺基-/3-D-葡萄吡喃糖） 採用類似於實例5的方法，令0·32克(3.3毫莫耳)的PSI與0.3 克（1.0毫莫耳）的H2N-C6-GlcNAc反應及沉殿處理。 收率：400毫克(72%) 依NMR定得之DS為：22% — 92 — {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 3iSi82 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A6 ------B6_ 五、發明説明（91 ) 9. 聚-琥珀醯亞胺-共-HEA-共-門冬醯胺基-C6-GlcNAc(負載 度：22%)(=聚-D，L-琥珀醯亞胺-共-羥基乙基)-D，L-門冬酿胺-共-D，L-門冬酿胺基—6-已基-2-去氧_2_乙 醯胺基-/3 -D-葡萄吡喃糖） 將由實例8製得的PSI-共—門冬醯胺基-C6-GlcNAc (0·4克 ，2_39毫莫耳)與經基乙基胺(〇1克，167毫莫耳），依類似於 實例6之方式反應。 收率：410毫克(84%) 依NMR定得之DS為：22% H N-C -GlcNAc ’ 60% HEA 2 6 10. 聚-HEA-共-3_二甲基胺基_卜丙基醯胺基門冬醯胺—共—門 冬醯胺基-C6-GlcNAc(負載度：12%)(=聚-α，点-(2_經基乙 基)-D，L-門冬醯胺—共—a —(3-二甲基胺基-1-丙基酿胺 基-D，L-門冬醯胺-共—D，L_門冬醯胺基_6-己基―2—去氧_2-乙酿胺基-冷-D-葡萄p比喃糖） 將PSI(〇.l克’ 1.〇微莫耳）溶解於1毫升的DMF ’加入H2 N-C6-GlcNAc(45毫克，0.14毫莫耳）與羥基乙胺（12毫克，0.2 毫莫耳）。於35°C下經三小時後，加入新蒸餾的 > 二甲基胺 基-1-丙基胺(105毫克，0.1毫莫耳），並於35°C下再放三小時 後，加入羥基乙基胺(37毫克，〇6毫莫耳），將混合物攪拌 三小時’依實例6的方法處理。 收率：100毫克(82%) 依NMR定得之DS為：Μ% HEA，10%二甲基胺基丙基醯胺 ，12% H2N~C6-GlcNAc 11. 聚-HEA-共-4_胺基丁基-丨-醯胺基門冬醯胺—共-門冬醯胺 -93- 本紙張尺度―中國國家標準（CNS)甲4規格（210X2^^) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝 •訂 線. 〇1SiS2
五、發明説明（92 經濟部中央標準局員工""合作社印製 基-C6-GlcNAC(負裁度：12%)(=聚_α，κ2羥基乙基)_ D’L門 < 酿胺共'α，点-4-胺基丁基-1-酿胺基-D，L-門冬 義—共_D，L_門冬驢胺基+己基_2去氧2乙酿胺基_ /9 -D-葡萄p比喃糖） 將PSI(0·75克’ 7 7微莫耳）溶解於乾燥並經蒸館過的 聊⑽毫升）中，加人14—二胺基丁燒(34毫克，㈣毫莫耳) ，於室溫下將混合物攪拌二天。利用油壓抽眞打，將之 濃縮成約1毫純’加人H2N C；6_GleNAe(34毫克，i]毫莫耳 卜於35 2下將混合物攪拌三小時後，加入羥基乙基胺(047 克，7·7毫莫耳），將混合物於35〇c再攪拌三小時，接著依 實例6的方法處理。 收率：100毫克(70%) 依NMR定得之DS為 二胺基丁烷 12.聚-HEA-共-門冬醯胺基_c6 —GlcNAc(=聚_ α，万—(2經基乙 基)-D，L-門冬醯胺-共_D，L_門冬醯胺基—&己基_〇_(万_D_ 半乳晚喃糖基)-(1 -4)-2—去氧_2_乙醯胺基—点—D—葡萄吡喃 糖） 將PSI(7〇毫克’ 0.72微莫耳)溶解於〇.5毫升的〇娜中，加 入溶解於〇·5毫升DMF/NMP (1〇:1)之羥乙基胺(9毫克，〇147毫 莫耳)與H2N-C6-G】cNAc(41毫克，0·086毫莫耳)之溶液，於35 °(3下將混合物攪拌六小時。經加入經基乙基胺(35毫克，058 毫莫耳）後，再將混合物再攪拌三小時，接著依實例6的方 法處理。 83% HEA 5 12% H N-C,-GlcNAc 5% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f -裝
.、tT -綿. 94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 318182 A6 B6 經濟部中央標準局員工消赀合作社印製 五、發明説明（93 ) 收率：90毫克(66%) 依NMR定得之DS為：93% HEA，7% H，N-Cfi-LacNAc， "H-NMR (300 MHZ, DtDMSO); 1.2 (-(〇^)3-)# 1.4 (-C^-CH,- NHCO- and -CHj-CHj-O-LacNAc) , 1.80 (GlcNCOCHj) , 3.15 (-CONH-CHj-CHj-OH) , 4.2 (Gal-H-1) , 4.3 (GlcNAc-H-1) , 4.7-(Asp. -CH(NH)-CO). 13.聚-HEA-共-門冬酿胺基-C6-唾液基Lewis X(=聚-a，谷-(2-羥乙基)-D，L-門冬醯胺-共-D，L-門冬醯胺基-6-己基-〇-[( 甲基-5-乙醯胺基_3,5-二去氧-D-甘油基-a-D-半乳糖基-2-唾液吡喃糖酸基)-(2_3)-(冷-D-半乳吡喃糖基Hi-4)]-( a -L- 岩藻吡喃糖基)-(1 _3)-2-去氧-2-乙醯胺基_召-D_葡萄吡喃 糖） 將PSI(7〇毫克’ 〇.72微莫耳)溶解於05毫升的DMF*，加 入羥基乙基胺（I8毫克，0·3毫莫耳），於35。0下將混合物攪 拌一小時。加入溶解於〇.2毫升水中的No·26化合物(4ό毫克 ，〇.〇5毫莫耳）與三乙基胺(5毫克）溶液，於35aC下將混合物 攪拌六小時，於另加入水及額外的羥基胺(27毫克，〇 45毫 莫耳)後，再作用四小時，接著依實例6的方法處理。 收率·· 92毫克(64%) 依NMR定得之出為：95% HEA ,风灿义之化合物 14_聚-L-離胺酸—（2_、羥乙基）醯胺_共—L—離酿胺基 :C6-GIcNAc-富馬醯胺（負載度：(=聚—L_離胺酸_(2一 踁乙基)-醯胺-共-L-離醯胺基〜6_己基_2_去氧—2_去 — 乙醯胺基-万-D-葡萄吡喃糖富馬醯胺） —95〜 (請先閲讀背面之注意事项再填窝本頁) .裝 ‘訂 -綠 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)t4規格（21〇χ 297公釐 打8182 A6 B6 五、發明説明（94 ) 將聚-1-離胺酸甲基酯富馬醯胺(240毫克，1微莫耳）， 在80°C下溶解於5毫升的DMF中。待冷卻至室溫，加入H2 N-C6-G1cNAc(48毫克，0.15毫莫耳），於35°C下將混合物攪 拌四小時。經加入羥基乙基胺（101毫克，1毫莫耳）後，於 室溫下再加熱三小時。在丙酮内做二次沉澱，並自水中行 冷凍乾燥。 收率：I66毫克(55%) 依NMR定得之DS為：87% HEA，13% H2N-C6-G1cNAc {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f -裝 -線. 經濟部中央標準局員工消©合作社印製 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x 297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 專利申請案第82110418號 ROC Patent Appln. No.82110418 補充之丽R數璩中文本··附件（三） Supplemental NMR Data in Chinese - Enel. Ill (民國84年8月 (Submitted on August ^5" , 1995) 經濟部中央樣準局貝'J1消費合作社印裝 實例5 1H-NMR (300 MHz, D2〇) [ppm]: 1.2 C-(CH2}2-), 1.4 C-CH2-CH2-NHCO and -CH2-CH2-OG!cNAc), 1.95 (GlcNCOCH3), 2.8 (Asp-CH2-(0), 4.4 (GIcNAc H-1), 4-.7 (Asp-CHCNH)-(O) 買例7 ^-NMR (300 MHz), D8-DMSO[ppm]: 1.2 C-(-CCH2)2-)f 1.5 C-CH2wCH2-NHCO and -CH2-CH2-OGIcNAc), 1.8 (GIcNCOCHg), 2.5 (AspCH2-C0), 3.0 C-CONH-CH2CH2-OH, 3_4 (-C〇NH-CHrCH2〇H), 4.2 (GlcNAc-H1), 4.8 與 5·0 {Asp-CHCMH}CO) 貢例8 1H-NMR (300 MHz), D6-DMSO[ppm]: _ 1.2 {-(CH2)2-), 1.4 (-CH2CH2-NHCO and *(：Η2(：Η2-(Χ31(；ΝΑ(：>, 1.8 (GlcMCOCH3h 2.5 (AspCH2-CO), 4,2 (GIcNAc H-1). 4.5 ^ 5.0 (Asp-CH(NH)CO) 買例9 NMR數據如實例6 貢例10 1H-NMR (300 MHz), D20 [ppm]: 1.2 (-{CH2)2-H4 (-CH2-CH2-NHC〇}與-CH2CH2OGIcMAc),
.CH 1.5 (-CH2-CHrCH2-N: 1.6 (N(CH2)2), 1.9 (GlcNC0CH3), ------——------訂-----^" ·線 (請先閔讀背面之注意ί項再填寫本頁)
、CH 2.8 (Asp~CHr{〇h 3.0 與 3.4 {·<：0ΝΗ<：Η2αΗ20Η】 —1 本紙伕尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 318182 A7 B7 五、發明説明（ 實例11 1H-NMR (300 MHz), D20 [ppm]: 1.2 (-(CH2)2-J, 1.4 (-CH2CH2-NHCO ^ CH2CH2OGIcNAc), 1.6 C(CH2)4}, 1.9 (GlcNCOCHg), 2.5 (AspCH2CO), 3.2 (CONH^CH2CH2OH), 4.2 {GIcNAc H1), 4.7 (Asp-CHCNH)CO) 賞例13 ^-NMR {300 MHz), D2〇 [ppm]; 1.0 (Fug-CH3), 1.2 {-(CH2)2-), 1·4 (CH2CH2-NHCO 與 CH2CH2 喊麵 jewisx), 1.85 (Nau5Ac-^g), 1.91 (GlcNAc-Ζβ), 2.6 (Asp CH2C0). 4.4- (Gal-H1 und GIcNAc-ΗΜ. 4.7 (Asp-CH(NH)(〇)( 5.0 (Fuc-H-1) 貢例14 1H-NMR (300 MHz), D2〇 [ppm]: 1.2 (-(CH212-1, 1.4 (CH2CH2-NH-C0 與 CH2CH2-OGIcNAc), 1.9 (GIcNAc-Z^)· 2·2 (聚賴^), 3.0 (CH3-酯-),3.4 {聚 3.5 (C0-NHCH2CH20H), 4.2 (GIcNAcHI) ---- m ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經 濟 部 中 k. 棟 準 Ms Ά '工 消 合 社 印 製 2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210’〆297公釐） ^8182 A7 B7 五、發明説明（ 專利申請案第8211〇418號 ROC Pantent Appln. No. 82110418 補充之試^^种中文本-附件㈢ Supplemental C iiiiits in Jihine^e - Enel . ( ffl )(民國8^:梦&月自卢呈) (Submitted Ian. Sap-t ember-, 1994)
E-選擇素IgG上HI_6〇細胞粘附之丨Gso値 化合物 IGso値 聚-HEA-共-門冬鳋胺基-C6-唾液基Lewis X (具增強體）： (不具增強體）： 結構式： 250 lx mo I >4 mmol 經濟部中央梂準局男工消費合作社印裝
《-裝 訂 ^線 (請先閱讀背面之注意事項再--4寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 318182 at _B7_ 五、發明説明（） 聚-HEA-共-P]冬醢胺基-〇β- 2,6-唾液基1^〇^(；·· 60 u mol (該阻滞劑之碳水化合物部份係 揭示於説明書第Ί4與15頁中） 結構式：
-裝·
-tT (請先閱讀背面之注意事項.#填寫本莧) 經濟部中央橾丰局員I.肖ΛτΑ卡i.pi 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (2)

  1. A8
    318182 六、申請專利範圍 專利申請案第82110418號 ROC Patent Appln. No.82110418 箩正戶t請專利範固+文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. I 國8b年2 > >7曰送呈) (Submitted on February 1997) 1一種含有碳水化合物之衆合物，其係包括： (i) 一親水性聚合物，其係選自於由衆-D，L-琥珀鏟 亞胺、衆-〇(，β_(2-钱乙基）-D,L-門冬镇胺、衆 -D，L-破珀链亞胺-衆-α ,石-(2-钱乙基）_D L-pg 冬链胺共聚物、衆-L-賴氨酸甲基醏-富馬琏胺、 聚谷氨酸酯舆择乙基》粉所组成之族群中者； (ii) 一碳水化合物，其後選自於由N-乙璉基葡糖胺、 唾液酸基-Lewis X與唾液酸基-Lewis a所组成 之族群中者；以及 (iii) 一雙官能性間隔图’其係選自於由以6 -胺基己醇 爲底之間隔图與以N-(6’-m基己基）-6-胺基己醇 醢胺爲底之間隔團所组成之族群中者，其中間隔 图中之胺基團係藉醢胺鍵連接於衆合物上，而間 __^ J 隔團中之m基係藉糖苷鍵連接於碳水化合物上； 其中間隔图對碳水化合物之比例係1:1，且被竣水化合 物藉間隔團連接之衆合物重覆單元的百分比係介於〇 5 與50%之間。 2.根據申請專利範固第1項之含有碳水化合物的衆合物， 丼中親水性聚合物係衆一 D，L-破珀醢亞胺，且碳水化合 -97 本紙^埴用中國國家標準（CNS )八4胁（210X加公釐 -------<">裝------訂-----f 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂率局WBC工消费合作社印策
  2. 97-QffOFAfl.249A-S $18182 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 物係N-乙醢基葡糖胺。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3. 根據申請專利範園第2項之含有碳水化合物的衆合物， 其中衆合物係由聚-D，L-琥珀薙亞胺-共-α，厶-£>，1^門 冬釀胺-6-己基-2-脱氧-2-已醢胺基-乃-D-葡萄毗喃糖 所組成者。 4. 根據申請專利範園第1項之含有碳水化合物的聚合物， 其更包括一以2-胺基已醇爲底之增強體，其中2-胺基乙 酵係藉醢胺鍵結連接於衆合物上。 人 5·根據申請專利範園第4項之含有碳水化合物的聚合物， 其中碳水化合物係Ν-乙醢基葡糖胺。 6.根據申請專利範固第5項之含有碳水化合物的衆合物， 其中親水性聚合物係聚-D,L-琥珀醢亞胺。 ^ 7.根據申請專利範園第5項之含有碳水化合物的衆合物， 其中含有碳水化合物之聚合物係由衆-α ,厶-(2-浅乙基） ^乂-門冬醢胺-共-^:乃^彳-門冬璉胺乂-己基^-脱 氧乙瓌胺基-乃-D-毗喃葡萄糖所组成者。 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印策 5. 根據申請專利範圍第4項之含有碳水化合物的聚合物， 其中親水性衆合物係聚-D，L-琥珀醢亞胺，且碳水化合 物係唾液酸基Lewis X。 认拫據申請專利範圍第8項之含有碳水化合物的衆合物， 、 其中含有破水化合物之聚k合物係由衆-〇( 里基乙 基）-D，L-門冬醢胺-共-D，L-門冬醢胺-6-己基-0-[(甲基 ~5'•乙醢胺基-3,5-二脱氧-D-甘油基-〇(-D-半乳糖基-2-
    本紙張Μ逋用中國囷家棣準（CNS } A4规格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 318182 六、申請專利範圍 唾液毗喃糖酸基）-(2-3)-(/3-D-半乳毗喃糖基）-(1-4)] -(οί-L-岩藻毗喃糖基）-(1-3)-2-脱氧-2-乙璉胺基->5-D-葡萄喃糖所組成者。 m根據申請專利範園第5項之含有碳水化合物的聚合物， 其中親水性衆合物係衆-L-頼氨酸甲基醏-富馬链胺。 II.根據申請專利範团第ίο項之含有碳水化合物的衆合物， 其中含有碳水化合物之聚合物係由聚-L-賴氨酸-(2-#里 乙基）-鷂胺-共-L-賴砝胺基-6-己基-2-脱氧-2-乙醢胺 基->5 -D-葡萄晚味糖富馬錄胺所组成者。 12 —種用索粘附於E-選擇素IgG上之醫禁組合物， 其係含請專利範園第1項之含有碳水化合物的 聚合物 --------^^------訂n^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局只工消費合作社印製
    -99 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4現格（210X297公釐）
TW082110418A 1992-12-11 1993-12-09 TW318182B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4241829 1992-12-11
DE4326777A DE4326777A1 (de) 1993-08-10 1993-08-10 Physiologisch verträglicher und physiologisch abbaubarer Kohlenhydratrezeptorblocker auf Polymerbasis, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW318182B true TW318182B (zh) 1997-10-21

Family

ID=25921233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW082110418A TW318182B (zh) 1992-12-11 1993-12-09

Country Status (8)

Country Link
US (2) US5470843A (zh)
EP (1) EP0601417A3 (zh)
JP (1) JPH06279295A (zh)
KR (1) KR940013531A (zh)
AU (1) AU672643B2 (zh)
CA (1) CA2111129A1 (zh)
HU (1) HUT67045A (zh)
TW (1) TW318182B (zh)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6383470B1 (en) * 1992-09-26 2002-05-07 Thomas Fritzsch Microparticle preparations made of biodegradable copolymers
US6406894B1 (en) 1992-12-11 2002-06-18 Glycorex Ab Process for preparing polyvalent and physiologically degradable carbohydrate-containing polymers by enzymatic glycosylation reactions and the use thereof for preparing carbohydrate building blocks
DK0648503T3 (da) * 1993-09-22 2000-10-02 Hoechst Ag Pro-prodrugs, deres fremstilling og anvendelse
WO1995034673A1 (de) * 1994-06-16 1995-12-21 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von polyvalenten und physiologisch abbaubaren kohlenhydrat-rezeptorblockern durch enzymatische glycosylierungsreaktionen und deren verwendung zur herstellung von kohlenhydratbausteinen
US6001968A (en) 1994-08-17 1999-12-14 The Rockefeller University OB polypeptides, modified forms and compositions
DE4436164A1 (de) * 1994-10-10 1996-04-11 Hoechst Ag Neue Kohlenhydratkonjugate als Inhibitoren der Zelladhäsion
US6395717B1 (en) * 1995-05-25 2002-05-28 Ngk Insulatirs, Ltd. Therapeutic drug for endotoxin blood symptom and multi-organ failure induced thereby
JP3372551B2 (ja) 1995-11-21 2003-02-04 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 多価ポリマー、その製造方法、および生物学的に活性な化合物の製造におけるその使用
JP2001516334A (ja) * 1996-03-01 2001-09-25 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア セレクチン結合の阻害
AU2341397A (en) * 1996-03-21 1997-10-10 Princeton University Carbohydrate-based ligand library, assay and method
US5654412A (en) * 1996-05-29 1997-08-05 Glycomed Incorporated Processes for the synthesis of sialyl Lewisx compounds
DE19624705A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Deutsches Krebsforsch Dendrimere auf Saccharid-Basis
US6929807B1 (en) * 1996-08-09 2005-08-16 Mannatech, Inc. Compositions of plant carbohydrates as dietary supplements
AU5610198A (en) * 1996-12-19 1998-07-15 Penn State Research Foundation, The Compounds and methods for treating and preventing bacterial and viral disease
CA2281684C (en) 1997-02-28 2006-08-29 The Regents Of The University Of California Inhibition of cell-cell binding by lipid assemblies
CA2284729A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Novartis Ag Neoglycoproteins
US5981691A (en) * 1997-04-23 1999-11-09 University Of South Alabama Imide-free and mixed amide/imide thermal synthesis of polyaspartate
US6958148B1 (en) 1998-01-20 2005-10-25 Pericor Science, Inc. Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase
US6919076B1 (en) 1998-01-20 2005-07-19 Pericor Science, Inc. Conjugates of agents and transglutaminase substrate linking molecules
DE19930177B4 (de) * 1999-06-30 2007-02-08 Nikolai Vladimirovich Bovin Intermolekular assoziierende Verbindungen und deren Verwendung
SE9904581D0 (sv) * 1999-12-15 1999-12-15 A & Science Invest Ab A novel helicobacter pylori-binding substance and use thereof
JP2004528278A (ja) * 2000-12-18 2004-09-16 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム インサイチュヒドロゲルを用いた、局所領域の化学療法および放射線治療
DE10112825A1 (de) * 2001-03-16 2002-10-02 Fresenius Kabi De Gmbh HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung
JP2005504017A (ja) * 2001-06-29 2005-02-10 バイオティ セラピィーズ コープ 少なくとも１種の糖含有阻害性物質の用途
US7138531B2 (en) * 2001-10-15 2006-11-21 Kemin Pharma B.V.B.A. Preparation and use of carbohydrate-based bicyclic ring structures with antimicrobial and cytostatic activity
US20040241173A1 (en) * 2002-02-14 2004-12-02 William Marsh Rice University Fullerene (C60) vancomycin conjugates as improved antibiotics
DE10209822A1 (de) * 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid
DE10209821A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid
CA2486106C (en) * 2002-05-16 2013-07-16 Glycomimetics, Inc. Compounds and methods for inhibiting selectin-mediated function
JP2006502986A (ja) * 2002-07-03 2006-01-26 グリコミメティクス， インコーポレイテッド 新脈管形成に関与する医学的状態の診断および治療のための組成物および方法
DE10242076A1 (de) * 2002-09-11 2004-03-25 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh HAS-Allergen-Konjugate
CN100348618C (zh) * 2002-09-11 2007-11-14 弗雷泽纽斯卡比德国有限公司 生产羟烷基淀粉衍生物的方法
EP1549350B1 (en) * 2002-10-08 2008-09-24 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pharmaceutically active oligosaccharide conjugates
US20040219158A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Glycomimetics, Inc. Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving infection with pseudomonas bacteria
WO2005014655A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein
US20080206182A1 (en) * 2003-08-08 2008-08-28 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of a Polymer and a Protein Linked by an Oxime Group
HRP20110056T1 (hr) * 2003-08-08 2011-02-28 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Konjugati hidroksialkil škroba i g-csf
US7999003B2 (en) * 2003-08-26 2011-08-16 Mannatech, Incorporated Antioxidant compositions and methods thereto
WO2005051920A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Glycomimetics, Inc. Specific antagonist for both e- and p-selectins
JP2007524658A (ja) * 2003-11-19 2007-08-30 グリコミメティクス， インコーポレイテッド Ｅ−およびｐ−セレクチンの両方のための糖模倣物アンタゴニスト
JP5236189B2 (ja) * 2003-12-05 2013-07-17 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター オリゴ糖組成物および感染症の治療における該組成物の使用
EA010501B1 (ru) 2004-03-11 2008-10-30 Фрезениус Каби Дойчланд Гмбх Конъюгаты гидроксиалкилкрахмала и белка, полученные восстановительным аминированием
WO2005092369A2 (en) * 2004-03-11 2005-10-06 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of hydroxyethyl starch and erythropoietin
US7737214B2 (en) * 2004-03-15 2010-06-15 Terumo Kabushiki Kaisha Adhesion preventive material
US7659420B2 (en) * 2004-05-05 2010-02-09 Cornell Research Foundation, Inc Dihydroxyacetone-based polymers
KR20070110902A (ko) * 2005-03-11 2007-11-20 프레제니우스 카비 도이치란트 게엠베하 비활성 출발 물질로부터 생물활성 당단백질의 생산
US20090036386A1 (en) * 2005-05-25 2009-02-05 Glycomimetics, Inc Heterobifunctional compounds for selectin inhibition
EP2574641A3 (en) 2005-07-26 2016-06-15 Knauf Insulation GmbH Binders and materials made therewith
ES2375979T3 (es) * 2005-08-09 2012-03-07 Glycomimetics, Inc. Inhibidores glicomiméticos de la lectina pa-il, lectina pa-iil o ambas lectinas de pseudomonas.
PL2264043T3 (pl) 2005-09-02 2018-04-30 Glycomimetics, Inc. Heterobifunkcyjne inhibitory pan-selektyny
AR056499A1 (es) * 2005-09-06 2007-10-10 Serapis Farmaceuticals Ltd Compuestos
EP1762250A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
US20080208486A1 (en) * 2006-03-23 2008-08-28 Jari Natunen Integrated System, Device and Use Thereof
WO2007143052A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 Glycomimetics, Inc. Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas
EP2074132B1 (en) 2006-10-12 2013-05-15 GlycoMimetics, Inc. Glycomimetic replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines
FI20060946A0 (fi) * 2006-10-26 2006-10-26 Glykos Finland Oy Influenssaviruksen nukleiinihappoja ja peptidejä
FI20065800A0 (fi) * 2006-12-13 2006-12-13 Glykos Finland Oy Polyvalentit biokonjugaatit
EP2108006B8 (en) 2007-01-25 2020-11-11 Knauf Insulation GmbH Binders and materials made therewith
EP2125650B1 (en) 2007-01-25 2024-05-15 Knauf Insulation Mineral fibre board
US8501838B2 (en) 2007-01-25 2013-08-06 Knauf Insulation Sprl Composite wood board
CA2677747A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Glycomimetics, Inc. Methods of use of glycomimetics with replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines
EP2137223B1 (en) 2007-04-13 2019-02-27 Knauf Insulation GmbH Composite maillard-resole binders
US8039442B2 (en) 2007-07-18 2011-10-18 Glycomimetics, Inc. Compounds and methods for treatment of sickle cell disease or complications associated therewith
GB0715100D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Knauf Insulation Ltd Binders
CN101855554B (zh) 2007-09-07 2014-05-14 儿童医院医学中心 分泌者、Lewis和唾液酸化抗原水平作为疾病预测指标的用途
KR100927533B1 (ko) * 2007-10-23 2009-11-17 한남대학교 산학협력단 폴리히드록시에틸아스파트아미드-폴리파라디옥사논공중합체 및 이의 제조방법
EP2070950A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation
EP2070951A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Method for producing a hydroxyalkyl starch derivatives with two linkers
US8895510B2 (en) 2008-04-08 2014-11-25 Glycomimetics, Inc. Pan-selectin inhibitor with enhanced pharmacokinetic activity
ES2426784T3 (es) 2008-06-13 2013-10-25 Glycomimetics, Inc. Tratamiento de cánceres de la sangre usando compuestos glicomiméticos seleccionados
AU2010241807B2 (en) * 2009-05-01 2014-08-14 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectins and CXCR4 chemokine receptors
CA2767043C (en) 2009-07-06 2020-07-14 Children's Hospital Medical Center Inhibiting inflammation with milk oligosaccharides
CA2770396A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Knauf Insulation Molasses binder
LT2566904T (lt) 2010-05-07 2021-10-25 Knauf Insulation Angliavandeniai poliamido rišikliai ir iš jų pagamintos medžiagos
CA2797148C (en) 2010-05-07 2017-11-28 Knauf Insulation Carbohydrate binders and materials made therewith
CA2801546C (en) 2010-06-07 2018-07-10 Knauf Insulation Fiber products having temperature control additives
WO2012037034A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonists
US20130174758A1 (en) * 2010-09-17 2013-07-11 Knauf Insulation Gmbh Organic acid carbohydrate binders and materials made therewith
US20140186635A1 (en) 2011-05-07 2014-07-03 Knauf Insulation Liquid high solids binder composition
BR112014014547B1 (pt) 2011-12-22 2022-09-27 Glycomimetics, Inc Composto, composição e métodos de uso
GB201206193D0 (en) 2012-04-05 2012-05-23 Knauf Insulation Ltd Binders and associated products
GB201214734D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Knauf Insulation Ltd Wood board and process for its production
WO2014086777A2 (en) 2012-12-05 2014-06-12 Knauf Insulation Binder
ES2668045T3 (es) 2012-12-07 2018-05-16 Glycomimetics, Inc. Compuestos, composiciones y métodos que usan antagonistas de la E-selectina para la movilización de las células hematopoyéticas
WO2014130789A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Children's Hospital Medical Center Use of glycans and glycosyltransferases for diagnosing/monitoring inflammatory bowel disease
JP6466637B2 (ja) * 2013-11-28 2019-02-06 ソマール株式会社 糖鎖含有ポリマー、および、糖鎖含有ポリマー複合体
PL3102587T3 (pl) 2014-02-07 2019-01-31 Knauf Insulation, Inc. Nieutwardzone wyroby o ulepszonym okresie trwałości
DK3116887T3 (da) 2014-03-13 2021-04-26 Univ Basel Carbonhydratligander, der binder til igm-antistoffer mod myelin-associeret glykoprotein
GB201408909D0 (en) 2014-05-20 2014-07-02 Knauf Insulation Ltd Binders
GB201412709D0 (en) 2014-07-17 2014-09-03 Knauf Insulation And Knauf Insulation Ltd Improved binder compositions and uses thereof
US10519181B2 (en) 2014-12-03 2019-12-31 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectins and CXCR4 chemokine receptors
WO2016176484A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Children's Hospital Medical Center Use of oligosaccharide compositions to enhance weight gain
AU2016323377B2 (en) 2015-09-16 2021-04-15 Universität Basel Carbohydrate ligands that bind to antibodies against glycoepitopes of glycosphingolipids
GB201517867D0 (en) 2015-10-09 2015-11-25 Knauf Insulation Ltd Wood particle boards
WO2017127422A1 (en) 2016-01-22 2017-07-27 Glycomimetics, Inc. Glycomimetic inhibitors of pa-il and pa-iil lectins
US11291678B2 (en) 2016-03-02 2022-04-05 Glycomimetics, Inc Methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular disease by inhibition of E-selectin
GB201610063D0 (en) 2016-06-09 2016-07-27 Knauf Insulation Ltd Binders
EP3497131B1 (en) 2016-08-08 2022-03-09 GlycoMimetics, Inc. Combination of t-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or cxcr4, or with heterobifunctional inhibitors of both e-selectin and cxcr4.
BR112019006642A2 (pt) 2016-10-07 2019-07-02 Glycomimetics Inc antagonistas multiméricos de e-selectina altamente potentes
GB201701569D0 (en) 2017-01-31 2017-03-15 Knauf Insulation Ltd Improved binder compositions and uses thereof
CA3054605A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Glycomimetics, Inc. Galactopyranosyl-cyclohexyl derivatives as e-selectin antagonists
WO2019108750A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Glycomimetics, Inc. Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof
CA3085356A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of e-selectin and galectin-3
US11707474B2 (en) 2018-03-05 2023-07-25 Glycomimetics, Inc. Methods for treating acute myeloid leukemia and related conditions
GB201804908D0 (en) 2018-03-27 2018-05-09 Knauf Insulation Ltd Binder compositions and uses thereof
GB201804907D0 (en) 2018-03-27 2018-05-09 Knauf Insulation Ltd Composite products
US11845771B2 (en) 2018-12-27 2023-12-19 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU561067B2 (en) * 1982-03-22 1987-04-30 Biocarb Ab Anti-bacterial composition containing an oligosaccharide
AU561066B2 (en) * 1982-03-22 1987-04-30 Biocarb Ab Antibacterial composition containing an oligosaccharide
DK131083A (da) * 1982-03-23 1983-09-24 Svenska Sockerfabriks Ab Fremgangsmaade til fremstilling af terapeutiske eller diagnostiske praeparater
US5059654A (en) * 1983-02-14 1991-10-22 Cuno Inc. Affinity matrices of modified polysaccharide supports
DK17685D0 (da) * 1985-01-14 1985-01-14 Hans Goeran Magnusson Glycosidderivater
DE3529694A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung
US5395924A (en) * 1986-03-20 1995-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Blocked lectins; methods and affinity support for making the same using affinity ligands; and method of killing selected cell populations having reduced non-selective cytotoxicity
DE3700128A1 (de) * 1987-01-03 1988-07-14 Hoechst Ag Biologisch abbaubare poly- (hydroxyalkyl)- aminodicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe
DK455088D0 (da) * 1988-08-12 1988-08-12 Symbicom Ab Syntetiske receptoranaloger
US5219926A (en) * 1989-12-29 1993-06-15 Berol Nobel Ab Method of covalently bonding biopolymer to a solid hydrophilic organic polymer
US5241072A (en) * 1990-05-25 1993-08-31 Genzyne Corporation Oligosaccharide oxazolines, oligosaccharide conjugates and methods of preparation thereof
WO1991019501A1 (en) * 1990-06-15 1991-12-26 Cytel Corporation Intercellular adhesion mediators
US5211937A (en) * 1990-07-30 1993-05-18 Glycomed Incorporated Method of determining a site of inflammation utilizing elam-1 ligands
SE467308B (sv) * 1990-10-22 1992-06-29 Berol Nobel Ab Fast yta belagd med ett hydrofilt ytterskikt med kovalent bundna biopolymerer, saett att framstaella en saadan yta och ett konjugat daerfoer
US5280016A (en) * 1991-03-29 1994-01-18 Glycomed Incorporated Non-anticoagulant heparin derivatives
US5329028A (en) * 1992-08-05 1994-07-12 Genentech, Inc. Carbohydrate-directed cross-linking reagents

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06279295A (ja) 1994-10-04
US6037467A (en) 2000-03-14
AU5232893A (en) 1994-06-23
KR940013531A (ko) 1994-07-15
HUT67045A (en) 1995-01-30
AU672643B2 (en) 1996-10-10
HU9303538D0 (en) 1994-04-28
EP0601417A2 (de) 1994-06-15
CA2111129A1 (en) 1994-06-12
EP0601417A3 (de) 1998-07-01
US5470843A (en) 1995-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW318182B (zh)
Ingrassia et al. Anti-galectin compounds as potential anti-cancer drugs
CA2435363C (en) New inhibitors against galectins
Huang et al. Stereodirecting effect of C5-carboxylate substituents on the glycosylation stereochemistry of 3-deoxy-d-manno-oct-2-ulosonic acid (Kdo) thioglycoside donors: Stereoselective synthesis of α-and β-Kdo glycosides
Xie et al. Synthesis and applications of carbohydrate-derived macrocyclic compounds
Bezouška Design, functional evaluation and biomedical applications of carbohydrate dendrimers (glycodendrimers)
US5858994A (en) Carbohydrate conjugates as inhibitors of cell adhesion
US6110897A (en) Antiinflammatory cell adhesion inhibitors
US7361644B2 (en) Specific antagonist for both E- and P-selectins
US20050187171A1 (en) Glycomimetic antagonists for both E-and P-selectins
US20060194745A1 (en) Compounds and methods for inhibiting selectin-mediated function
Karelin et al. Synthesis of oligosaccharides related to cell wall polysaccharides of the fungi Candida and Aspergillus
Mukherjee et al. Synthetic routes toward acidic pentasaccharide related to the O-antigen of E. coli 120 using one-pot sequential glycosylation reactions
JP2000502565A (ja) ガラクトピラノシド類とそれらの使用
JPH11505225A (ja) 糖ペプチドおよびその誘導体
Adak et al. Concise synthesis of the tetrasaccharide repeating unit of the O-antigen from Escherichia coli O131 containing N-acetyl neuraminic acid
Han et al. Chemoenzymatic syntheses of sialyl Lewis X–chitosan conjugate as potential anti-inflammatory agent
Abbey The Synthesis of Amphiphilic Glycolipids as Potential Inhibitors of Bacterial Adhesion
Kalovidouris Constructing carbohydrate-based multivalent scaffolds for studying carbohydrate-protein interactions
Balijepalli Design, Synthesis, Characterization, and Evaluation of a Cationic Poly-Amido-Saccharide towards Biocompatible Nucleic Acid Delivery
Liao Synthesis and conformational analysis of Lewis A analogues en route to the synthesis of Lewis A-Lewis X neoglycoprotein
US20020099186A1 (en) Processes for the preparation of alphaGal(1-3)betaGal(1-4)Glc-OR
Sakonsinsiri Carbohydrate-based inhibitors and multivalent probes for LOX-1 and DC-SIGN receptors
DE4326777A1 (de) Physiologisch verträglicher und physiologisch abbaubarer Kohlenhydratrezeptorblocker auf Polymerbasis, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung
WO2004076476A1 (ja) 糖ペプチドおよびそのプロテオグリカンイニシエーターとしての使用