TW308544B

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Publication number: TW308544B
Application number: TW084112417A
Authority: TW
Original assignee: Samdoz Pharmaceutical Factory
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 1995-11-22
Publication date: 1997-06-21
Also published as: PL319691A1; CN1679938A; CZ289838B6; EP0787011B1; NO971898L; KR100541198B1; EP0787011A1; ES2316150T3; AU3924895A; SK286178B6; KR20040074104A; FI970995L; NO323063B1; DE69535869D1; KR100518135B1; IL115742A0; PE52896A1; IL129547A; SK285809B6; IL115742A

Description

A7 30S544 B7__ 五、發明説明（1 ) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關新穎學名藥組合物，尤其是新穎學名藥組合物，其中活性成份為一種難K溶解的活性藥劑，諸如 * 一種大環内酷’或尤其是一種環式聚一 N -甲基化十一狀或環孢子菌素類之肽類-參照諸如，英國專利公告第 2 222 770號和第2 257 359 A號及全世界之等同物。如所述的英國專利公告案内敘述，環孢子菌素關於在給予服用方面通常存在有高度地特殊困難性，尤其是學名藥組合物，尤其包括安定性的問題，藥物之生物利用性， Μ及在病患間及病患内劑量反應之變動性的困擾。為了解決這些及相關的困擾，在英國專利公告第2 22 2 270號及第2 257 35 9 Α號，揭示學名藥組合物包括一種環孢子菌素為活性成份，其得為，尤其是一種微乳化液或微乳化液預濃縮物的形式。此種組合物典型地包括（1) 一種親水相，（2 ) —種親油相，以及（3 ) —種界面活性劑。經濟部中央標嗥局員工消費合作杜印聚依照本發明，其目前驚異地發琨，這特別安定的微乳化液或微乳化液預澹縮物學名藥組合物，與難Μ溶解的活性槩劑一起，具有特別重要的生物利用性特色，Μ及在對象間和對象内之生物利用性因素之變動性降低，並使用一種親水相含有二甲基異山梨糖醇酐得Μ獲得。二甲基異山梨糖醇酐曾在W〇 94/05 3 12號專利案內被提及，係使用於含有環孢子菌素組合物的製備，但僅僅為複合組合物的形式。這些組合物之構成成份的範圍被明確地特定化，Μ致明顯地W0 94/05312號專利案申請人相信本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） -4 ~ 308544 A7 B7 五、發明説明（2 ) ，僅有一些組合物基於二甲基異山梨糖醇酐被使用。在W0 9 4 / 0 5 3 1 2號專利案之實施例],2及6揭示一種組合物含有二甲基異山梨糖酵酐與乳化劑無水甘露酵油基醚（Montanide 103)·其他乳化劑，檸懞酸甘油酯（Αχοί C62)和一種脂膠硬脂酸羥基鎂鋁（Gilugel MIG)和一種短鏈脂肪酸甘油酯 (Miglyol 812)或乳狀薊花油。二甲基異山梨糖醇酐僅僅被揭示當作一種溶劑並沒有被提及其可使用為一種微乳化液親水相組成份。且在W0 94/05323號專利案申請人在此方面之實用性並無明確的認知。依照本發明，其驚異地發琨，此種微乳化液系統，相對於此技藝所揭示，在實際上探討製備微乳化疲含有二甲基異山梨糖醇酐為親水相組成份。本發明的目的之一為提供一種醫藥組成物，其為一種微乳化液預湄縮物含有一種難以溶解的活性藥劑Μ及一種載體介質*其包括： (1) 一種親水相，其包括二甲基異山梨糖醇酐和/或一種低级院烴酸院基酯（lower alkyl alkanoic erter)， (2) —種親油相，M及 (3) —種界面活性劑。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (缚"閲讀?5-而之注意事項再填巧本商) 較佳地，該組合物為一種”微乳化液預濃縮物”的形式，係提供o/w (油在水中）微乳化液的型式。然而，組合物可為一種微乳化液形式，其額外地含有一種水液相；較佳為水。在本說明書内一種”微乳化液預瀠縮物”被定義為一種本紙张尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210^2=7公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（3 ) 組合物，其係在一種水液介質内，例如，在水中自動地形成一種微乳化液，例如在稀釋1 : 1至1 : 1 0，或在以口服用後在胃液内形成。一種”微乳化液"為一種非—不透明性（non-opaque)或本質地非-不透明膠體分散液，當組成份產生接觸時，其自動地形成或本質上自動地形成。-種微乳化液在熱力學上圼現安定以及含有分散的粒子大小，係為約2 0 0 0只以下者。通常地微乳化液包括小粒或粒子具有一平均粒徑為小於約1500& ;典型地，小於lOOnm ，通常地大於l〇nm，Μ 及在超過2 4小時期間仍然呈現安定。其他的特徵可見於上述英國專利申譆第2 222 770號，該案所揭示的内容在此併入本文引作參考資料。親油相可包括5至85重量％的載體介質；諸如10至85% ，較佳為1 5至7 0重量％，更佳為2 0至6 0重量％，而甚至更佳為2 5重量％。界面活性劑可包括5至80重量％的載體介質·，較佳為 10至70重量％，更佳為20至60重量％，而甚Μ更佳為40重量％〇親水相可包括5至50重量％載體介質；諸如1〇至50¾，較佳為15至40重量％，更佳為20至35重量％。活性藥劑存在量以重量計，係高達組合物之20重量％。活性槩劑較佳的存在量為組合物之1 €15重量％，例如，約2至1 0 %。難以溶解的活性藥劑較佳為-種親油性藥物，諸如環本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -6 一 (請先閱讀背而之注悫事項再填巧本頁 -裝. S08544 A7 B7 五、發明説明（4 ) 孢子菌素或大環内酯。在此所使用的術語"難Μ溶解”，係被瞭解意指在 20 °C水中一種溶解度低於0.01%重量/體積〇本發明所用之環孢f菌素為任何這些具有藥學實用性，諸如，免疫抑制劑，抗寄生蟲劑，和多抗藥性逆轉藥劑，為此技藝所知悉及揭示者，尤其是環孢子菌素A (為所知悉者並於下文被稱為Ciclosporin)，環孢子菌素G，[0 經乙基）-(D)Ser]&-Ciciosporin，和 I— 3'-去經基-3'-嗣基- MeBmtp-fValP-Ciclosporin，較佳為（^〇1〇5-P 〇 r i η ° 術語”大環内酯”在此所用者，係指一種巨環内酷，例如，一種化合物具有一 12員或更大的内酯環。特別重要者為"内釀胺大環内酯"，諸如巨環化合物具有一種内醢胺（醯胺）鍵在巨環附加至-種内酯（酯）鍵，例如，内醢胺大環内酯類由鐽徽菌羼微生物所製成，諸如rapaiaycin.asc-omycin，和FK-506，Μ及它們許多的衍生物及同糸物。此種内醢胺大環内酯曾被顯示具有重要的槩學性質|特別是免疫抑制性及抗發炎性質。

Rapamycin為一種免疫抑制的内釀胺大環内_，其係由鍵徽菌 Streptomyces hygroscopicus所製成 ° Rapamyc-in的構造被示於 Kessel. er, Η.,等人；1993年；H e 1 ν . C h i m . Acta； 76:117。其構造如式A所敘述：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公着） :,先閱^背'&之"意事項洱填，^本頁) -裝- •上. 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（5 ) 41

:ΐ'"閱漬背而之注意事項再填朽本頁 •裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3青參照’諸如，McAlp丨ne, J.B.等人，J. Antibiotics (1991 年）y:688; S.L·等人，J. Am. Chem. Soc.(1991 年） 111：7 43 3 ；美國專利第3,929,992號（他們曾經建議 rapamycin之各種標記圖式。為遊免困擾，當特定的rap-amycin衍生物在此被命名，此種命名的給予，係參考rap-amycin使用式A之標記_式）。Rapamycin為一種極度強力的免疫抑制劑，同時其亦曾經被顯示具有抗腫瘤及抗菌的活性。然而，其在藥學上實用性不但受到它的非常低及易變的生物利用性Μ及它的高毒性所限制。再者，rapa„^ ycin為高度不溶解，使它難以調製成安定的學名槩組合物。許多種的rapamycin為習知的。某些16-0 -取代rapamyc- 本紙張尺度適用中國阄家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ~ 8 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7______ '1 ' 1 丨._ ... _ 五、發明説明（6) 卜被掲示於W0 94/02136號專利案，其内容在此併入本文引作參考賁料。40-0 -取代rapamycins被揭示於’諸如’ 美鷗專利第5, 258, 389號和W0 94/09010號專利案（〇 -芳基及院基「apamycins); W0 92/05179號專利案（梭酸酷類） ’美國專利第5, 118,677號（醢胺酯類），美國專利第5, 118 ,678號（胺基碳酸酯），美國專利第5, 1〇〇,883號（氣化酷類） ’美國專利第5, 151,413號（縮醛類），美國專利第5, 120 *842 (甲矽烷基醚），W0 93/ 11130號專利案（亞甲®raPa®ycin 及衍生物），W0 94/02136號專利案（甲氧基衍生物）’ Wo 94 /02385號專利案及W0 95/14023號專利案（烯烴基衍生物）所有前案在此均併入本文供作參考資料。32-0-二氫，或取代 "3口3111：/(：!11被揭示，諸如，在美國專利第5，256,790號’在此亦併入本文供作參考資料。

Rapamycin和其構造類似的同系物及衍生物被總稱為 ' rapamycins'* °

Ascomycins,其中 MFK-506和 ascomycin為最有名’包括其他類別的内釀胺大環內酯，其中多種具有強力的免疫抑制性及抗發炎活性。FK506為一種内釀肢大環内_免疫抑制劑，其由鐽嫌菌 Streptomyces t s u k u b a e n s U No9993 所製成。FK506之構造被示於Merck Udex 11版Π989年）之附錄，為項目A5。Ascomycin被揭示於，諸如美國專利第3,244,592號。很多38(；〇1113^丨〇衍生物及？卜506曾經被合成，包括鹵化衍生物，諸如33-epi -氯基- 33-desoxy_ ascomycin揭示於歐洲專利EP 427 680 。 Ascomycin， FK- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規，格（2】OX 297公釐） _ Q - 1^1 d —^ϋ n.^ ftm nn n^— ^^^1 —^n —a^i 1J il *、.-*「 («先閲讀It面之注意事項再填·??本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 506和它們構造相似的同系物及衍生物被缌稱為”35(：〇11^(；-i n s " 0 因此，大環内酯可為r a p a m y c i η或一種0 -取代衍生物，其中rapamycin的環己環之羥基被-ORi替代，其中Ri為羥烷基，氫烷氧基烷基，醯胺基烷基和胺基烷基；例如40 -〇-(2-經基）-乙基-「3?31〇〇丨11,4〇-〇-(3-經基）-丙基-「3?-amycin,40-0-L2-(2-經基）乙氧基]乙基- rapamycin,和 40 -〇-(2-乙 _ 胺基乙基）-rapamycin。一種較佳的化合物為40-0-(2-經基）乙基rapamycin被揭示於W0 9 4 / 09010號專利案。 FK506類化合物之實施例如上述所提及者。它們包括例如FK506，ascomycin和其他天然存在的化合物。它們亦包括合成的同糸物。一種較佳的FK506類化合物被揭示於歐洲專利EP 427 680號，諸如，實施例66a，亦為33-epi -氯基- 33-desoxy-ascomycin 。其他較佳化合物為揭示於歐洲專利EP 465 426號及歐洲專利EP 569 337號，諸如在歐洲專利EP 569 337號之實施例71之化合物。親水相組成份包括二甲基異山梨糖醇酐和/或一種低級烷烴酸烷基酯。術語低级烷基包括Ci至C4為已知的，例如乙基。術語烷烴酸酯包括乙酸酯和丙酸酯為已知者，乙酸乙酯為較佳。乙酸乙酯具有在室溫的水中溶解度為 8.5 克/每100毫升。較佳低级烷烴酸烷基酯具有在室溫的水中溶解度由約1至約30克/100毫升。本紙張尺度適用中阈國家標牟（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）一 1 0 一 --------i .裝------訂 {埼t閱'#背面之注*項再填将本頁) A7 308544 B7 五、發明説明（8 ) (靖先閱讀診而之注意事項再填，"本頁) 親水相亦可包括一種共組成份（co-component)，其可選自1「3115(；1^〇1(其具有化學式021^-[0-((：112)2]2-01〇， Glycofurol (亦稱作四氫糠酵聚乙二酵醚）和1,2 -丙二酵。此親水相可進一步包括親水性共組成份，例如，低級烷醇，諸如乙醇。這些共組成份通常存在於親水相的其他組成份之部份替代。同時在組合物内使用乙醇不是必要的，曾經發現當組合物被製成軟膠，膠囊化形式時是特別有利的。這是因為貯存的特性被改善，尤其在膠囊化過程中活性藥劑沉澱結果的風險被降低。如此，藉由使用乙醇或一些其他此種共組成份當作一種親水相的額外組成份，將延長貯放時間的安定性。乙酵可包括親水相重量之0至60重量％，較佳為20至約55重量％，而更佳為40至50重量％。少量的液態聚乙二醇類亦可包含於親水相內。二甲基異山梨糖醇酐為習知的3,6-dianhydr〇-2,5 -二 -〇 -甲基-D-glucitole。可由 ICI Americas Inc 購買，其商品名稱為A r 1 a s ο 1 v e D Μ I ,其具有下列物理化學性質·· 大約234 ¾ 1.16 4 1.467 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製沸點密度25 t 折光率粘度251C 電介質常數大約5 m P a . s 大約7 英國專利第2 222 770 A號揭示一種廣泛多樣化的親油相組成份適用於本發明。較佳的親油相組成份為中鏈脂甘油酯，和轉酯雙― 肪酸三甘油酯•混合的單本紙張尺度適用中國國家標準（C_'NS ) Λ4規格（210X 297公釐） -11- A7 _B7__ 五、發明説明（9 ) 基化乙氧基化植物油類。適當的中鏈脂肪酸三甘油酯為這些習知和商業上可購買者’商品名稱為 Captex， Myrito丨* Capmul， Captex ， Neobee和 Mazol;MMiglyol 812為最佳。Miglyol 812為一種分餾椰子油包括辛酸-癸酸三a·油酯μ及具有一分子量=約520道爾頓。脂肪酸組成=【:6最多約3¾，C8約50至 65%’ Cio約30至453!，C〗2最多5¾，酸價=約0.1 ;皂化值約330至345;碘價=最大l°Miglyol 812可由Hiils公司購買。這些二甘油酯被揭不於[?;6(^16丨、，[1.?.”1^¥丨1«011{^广 Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende G e b i e t e " , Editio Cantor , D - 7 9 6 0 , Au lendorf , 3rd revised and expanded edition (1989)，其内容在此併入本文作為參考資料。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^"衣 Γ"ΐτ {靖先間'*.背而之注意事項再填寫本頁) 混合的單-，雙—，三—甘油酯較佳包括C12-2C脂肪酸單一，雙一和三-甘油酯之混合物，特其是混合的Cl618 脂肪酸單一，雙一和三-甘油酯。混合的單一，雙—和三 -甘油酯之脂肪酸組成份可包括飽和和不飽和脂肪酸殘基。然而，它們較佳主要地包括不飽和脂肪酸殘基；尤其是 CIS不飽和脂肪酸殘基。適當地混合單-，雙-和三甘油酯包括至少60¾，較佳為至少75¾，更佳為至少85重量％的 Cis不飽和脂肪酸（例如，亞麻酸，亞油酸和油酸）單一，雙-和三甘油酯。適當地混合單一，雙-，三一甘油酿包括低於20¾ ，例如約15或10重量％或以下，飽和脂肪酸 (例如，棕櫊酸和硬脂酸）單一，雙—和三-甘油酯。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21()X297公釐） -12- 經濟部中央標擎局員工消費合作社印聚 A7 _B7__ 五、發明説明（10 ) 混合的單一，雙-，三一甘油酯較佳主要地包括單一和雙一甘油酯；例如，單一和雙一甘油酯包括至少50¾ ，更佳為至少70¾ ，基於親油相全部重量計算。更佳的為單 —和雙一甘油酯包括至少75¾ (例如約80¾或85!S)M親油相重量計算。較佳單甘油酯包括由約25至約50% ，基於親油相全部重量計算，混合的單一，雙一，三-甘油酷。更佳為由約 30至約40¾ (例如35至40¾)單甘油_的存在。較佳雙甘油酯包括由約30至約60¾ ，基於親油相全部重量計算，混合單一，雙一，三一甘油。更佳為由約40至約55¾ (例如48至50¾)雙甘油酯的存在。三甘油酯適當地包括至少5¾，但低於約25% ，基於親油相全部重量計，混合的單-，雙-，三甘油酯。更佳為由約7.5至約15¾ (例如由約9至12%)三甘油酷存在。混合的單一，雙-，三一甘油酯可以將個別的單一，雙一或三-甘油酯在適當的相關比例予以混合後製備。然而，它們方便地包括植物油，例如扁桃仁油，花生油，橄檷油，桃仁油，棕櫊油，或較佳為玉米油，向日葵油或紅花子油，而最佳為玉米油與甘油之轉酯基化作用產物。此種轉酯基化作用產物乃通常獲自所揭示之英國專利第2 257 359號和/或第W0 94/092 11號專利案，其内容在此併入本文供作參考資料。較佳地，一些甘油首先被移除，Μ得到一種“本質地不含甘油者”，當要製造軟質明膠膠囊時為之。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） —1 3 — 讀尤間璜背而之注意事項再填寫本頁) 裝· Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（ 11 ) .« I 精製的玉米油與甘油之轉酯基化作用產物提供特別地 1 1 1 適當的混合的單 — » 雙 — 和二 — 甘油酯下文稱為 a 精製 1 I 油 PP 並依昭英國專利第 2 225 759 號和 / 或第 W0 94/09211 先 1 1 專利案所敘述製備之〇間讀 .Hb 1 I 親油相可 Μ 任意地包括諸如種藥學上接受的油 > 而之 1 1 注 | 較佳具有 -- 種不飽和組成份諸如 --- 種植物油或魚油〇意 ψ 1 親油相可 Μ 任意地包括適當的轉酯基化乙氧基化植物項再 ά 油諸如這些獲白各種天然椬物油 ( 例如玉米油 1 小寫本裝麥種仁油扁桃仁油花生油橄 m 油大豆油向曰葵頁 1 I 油紅花子油掠櫊油或其混合物 ) 與聚乙二酵其具 1 有平均分子量為由 20 0 至 800 在種適當的觸媒存在下反 1 1 應〇這步驟為習知並揭示於美國專利第 3 , 288 , 824 之玎 _. 實施例内〇轉酯基化乙氧基化玉米油為特別地適宜的〇轉酯基化乙氧基化植物油為習知並可由商業上購買 I 1 | 其商品名稱為 LABRAFIUH • F ί e d 1 e Γ , 1 0 C C it > V 0 1 2 , 1 I P a g e 7 0 7 ) 〇實施例為 LABRAPIL Μ 2125 CS ( 獲白玉米油 1 並具有酸價低於約 2 皂化價為 155 至 1 75 1 HLB 值為 3至4 1 * 和 Clffl m 價為90至 11 0 ) I Μ 及 LABRAFIL Μ 1994 CS ( 獲商 1 1 小麥種仁油並具有酸價為約 2 » 皂化價為 145至 175 » 和 m 1 | 價為6 0至 90 ) C L A B R A F 1 L Μ 2130 CS (其為- -種C 12 -1 ί i甘 ! I 油酯與聚乙二醇之轉 m 基化作用產物 » a 其具有熔點為約 1 1 35至 40 ΊΟ > 酸價為低於 2 左右 > 皂化價為 185至 200 » 及 1 I 碘值為低於約 3 ) 亦可使用〇較佳的轉酯基乙氧基植物油 1 1 為 LABRAF IL Μ 2125 CS 9 例如從G at t e f 0 S S 〆 e , A a i n t 1 1 1 J 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) Λ视格（叫巧公缝） A7 B7 五、發明説明（I2 ) P r i e s t C e d e X , F r a n c e 獲得。使用於本發明之適當的界面活性劑之實施例為： (i)—種天然或氫化篦麻油和環氧乙烷之反應產物。天然或氫化篦麻油可與環氧乙烷在莫耳比例由妁1:35至約 1 : 6 0反應，任意地由產物移除聚乙二酵組成份。各種此類界面活性劑可由商場購買。聚乙二醇一氪化篦麻油之購買，係Μ商品名稱CREMOPHOR為特別地適合。尤為適合為 CREMOPHOR RH 40*其具有皂化價為約50 至6 0，酸價低於約1 ，含水量（F i r c h e r法測定）低於約2%，n d6〇值為約1.453至1.457M及HLB值為約 14至16;和CREM0PH0R RH 60，其具有皂化價為約 40 至5 0，酸價低於約1 ，碘價為低於妁1，含水量（F i -1-(^6「法測定）為約4.5至5.5!)!，1^25值為1.456至 1 . 4 5 7以及H L B值為約5至1 7。此類最特別佳的產物為 CREM0PH0R RH40。亦為適當的聚乙二醇篦麻油*諸如購買的商名品稱為CREM0PH0R EL 。其具有分子量（以蒸氣滲透壓法測定）為約1630，皂化價為約65至70 ，酸價為約2 ，碘價為約28至32和n D25為約1.471 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印聚類似的或相同的產物，其亦可被使用，係購買商品名稱為 NIKK0U 諸如，NIKKOL HC0-40 及 HC0-60)， MAPEG(諸如，MAPEG C0-40h) ， INCR0CAS(諸如，INC-ROC AS 40)，Μ及 TAG AT (例如，聚氧乙烯-甘油一脂肪酸酷類，諸如TAGAT RH40 ;和TAGAT T0，一種聚氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Λ4規格（210X 297公釐） -1 5 - A7 B7 五、發明説明（13) 乙烯一甘油—三油酸鹽，具有HLB值113; TAGAT TO 為較佳者）。這些界面活性劑進一步揭示於 Fiedler 1 〇 c . c i t ° (ii) 聚氧基乙烯-聚山梨糖-脂肪酸酯，例如，單—及三月桂酸基，棕櫚酸基，硬脂酸基和油酸基酯類為習知 Μ及商場上可購得，其商品名稱為TWEEN (Fiedler, I 〇c . c i t . p.1311-1304)，包括產品 TWEEN 的系列產品： [聚氧基乙烯（20)聚山梨糖單月桂酸酯] ϋ[聚氧基乙烯（4)聚山梨糖單月桂酸酯] 土i[聚氧基乙烯（20)聚山梨糖單棕櫊酸酯] Μ[聚氧基乙烯（2〇)聚山梨糖單硬脂酸酯] [聚氧基乙烯（20)聚山梨糖三硬脂酸酯] Μ[聚氧基乙烯（20)聚山梨糖單油酸酯] _y_[聚氧基乙烯（5)聚山梨糖單油酸酯] 旦互[聚氧基乙烯（20)聚山梨糖三油酸酯] 特別佳的此類產品為TWEEN 40及TWEE N80。 (iii) 聚氧基乙烯脂肪酸酯類，例如，聚氧基乙烯硬酸酯類，為習知的種類K及商場上所購得·其商品名稱為 MYRJ (Fiedler, 1oc. c i t. , !，p· 8 3 4 - 8 35 )。此類一種特別佳的產品為MYRJ 52具有D25值為約1.1 ，熔點為約40至44°C，K及HLB值為約16.9，酸價為約0 至1 Μ及皂化價為約2 5至3 5。 (iv) 聚氧基乙烯_聚氧基丙烯共聚物和塊狀共聚物，例如本紙張尺度適用中國國家標準（C’NS ) Λ4規格（210Xfp公釐） ^ I 6 - :先閱讀背雨之注悫事項再填"本5 ) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 Α7 Β7 i、發明説明（14) ，為習知的棰類Μ及商場上可購得，其商品名稱為 PLURONIC，EMKALYX及 POLOXAMER (Fiedler, i 〇c . c i t P.959)。此類之特別佳的產品為PLURONIC F68 ，具有熔點約52 bC和分子量為約6800至8975。此類之另一種較佳的產品為P0L0XAMER 188。 (v)二辛基硫酸基珀酸酯或二-[2 -乙基己基]-琥珀酸酯 (Fiedler, 1o c. c i t•，丄，p.10 7 -108]。 (v丨）磷脂類，尤其是卵磷脂（F i e d 1 e r , loc. cit. , 2^, p . 943-944)。適當的卵磷脂包括，尤其是大豆卵磷脂。 (vii)丙二酵單一和雙一脂肪酸酯類，諸如丙二酵二辛酸酯（亦為習知Μ及商場上可購得*商品名稱為MIGLY0L 840)，丙二酵二月桂酸酿，丙二醇羥基硬脂酸酯，丙二酵異硬脂酸酿，丙二酵月桂酸酯，丙二酵篦麻油酸酷，丙二酵硬脂酸醋等等（Fiedler, i o c . cit ., 2, p.806-809) ° 界面活性劑的選擇較佳具有一棰親水性一親油性的平衡（HLB)為至少10，例如Cremophor » 較佳地親水相組成份’親油相和界面活性劑之相對比例存在於"微乳化液”的區域係在一種標準三相圖内。因此 *所得到組成物為高安定性能力的微乳化液預濃縮物’其可Μ添加水，Μ提供微乳化液具有平均粒子尺寸為〈1500¾ (1 5 0 η η ) 〇微乳化液預濃縮物組合物’諸如這些在下述實施例内，由標準安定性試驗所示可顯示良好的安定性特性，例如本紙張K度適用中國國家標準（（'NS ) Λ4規格（公釐） 1^1 ml nn nn —^ϋ »^^^1 ^^^1 TJ 11 (請先閱讀背而之注惠事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印取 A7 B7五、發明説明（15 ) ，具有貯放時間的安定性高達1、2或 3年，巨甚至更久。本發明之微乳化液預濃縮物組成物製備安定的微乳化液，諸如，高達1天或更久的時間。翳葯組合物亦可包括其他添加物或組成份，例如抗氧化劑，〔諸如壞血酸基棕櫊酸，丁基羥基茴香醚（Β Η A )，丁基羥基甲苯（BHT)和生育酚〕和/或保存劑。這些添加物或組成份可包括K組合物之全部重量計算約0.05至1重量％。路葯組合物亦可包含甜味劑或香料，以組合物全部重量計算其使用量為高達2.5或5重量％。較佳的抗氧化劑為α —生育醇（維生素E)。醫葯組合物當給予口服時，顯示特別地有益的特性；例如在一致性及高水準的生物利用性，其係獲自標準生物利用性試驗•諸如比乳化液高出2至4倍。這些試驗在動物體内進行，諸如老鼠或狗或健康的志願者，使用HPLC或一種特定或非特定的單株抗體組，以決定藥物本質之濃度，諸如在血液中之大環内酯。例如，實施例1之組合物口服給予狗，MELISA檢測，並使用特定的單株抗體為之可得到驚異地高Cmax值。在藥物動力學影響，例如，吸收作用及血液濃度•亦變成驚異地更可預期以及在給予具不規則的吸收作用之困擾，將被排除或降低。另外地，藥學組合物在張力材料為有效的，例如膽汁鹽類，存在於消化道内。其為翳藥組合物為完全地分散在水液糸統包括此種天然的張力物K及可在現場提供微乳化液系統，其為安定的以及不會顯示活性 (筇先間讀背而之注意事項耳填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -18- A7 S08544 B7 _ 五、發明説明（) 一-7^閱^.片而之注意事項再填寫本頁) 藥劑之沉澱，或其他微顆粒結構之破壞。醫藥組合物在給予口服之維持功效上，保持本質地獨立和/或膽汁鹽類相關存在或不存在，係不受影響。在任何特殊的時間或給予任何個體亦然。本發明組合物在病患間及病患内的劑量反應可降低其變動性。，本發明之其他目的亦提供一種製備如上述路藥組合物之製法，該方法包括將U)親水相；（2)親油相；Μ及（3) 界面活性劑成為充分的混合物，並添加活性藥劑|諸如環孢子菌素或大環内酷類化合物。若需要，該組合物可混合成單一劑量形式，例如將組合物填充至明膠膠囊内。任意地其他組成份或添加物，尤其是一種親水相共組成份，例如乙酵，可與組成份（1 )、（ 2 )及（3 )混合或添加活性槩劑後混合。組合物可與水或一種水性溶劑併用，如此可得到一種微乳化液。本案申請人亦思及微乳化液預濃縮物組合物，其可以不含精製魚油和/或乙醇和/或轉酯基化乙氧基化植物油〇經濟部中央標擎局員工消費合作社印製本案申請人曾經發現大環内酯在貯存上甚不安定，例如4〇-〇-(2-經基）乙基-广3口31〇>(!1|1-2,34-56(：〇3(；1(1為4〇-〇-(2-經基）乙基- rapamycin之主要分解產物。40-0-(2 -經基 )乙基-raparoycin_2,34-secoacid ，於下文稱為 secoacid ，其具有下列構造：本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X2S»7公釐） ~ ] 9 - A7 B7 五、發明説明（17

係物其物 , 藥得酯獲内 Μ 環可大物當合。組配定調安下之境酯環内性環酸大種有一含在現酷發內前環目大由藉 Ρ 整完地質本持維週數或天。數的過定經安下為 —物合 (2組溫解室了在Μ 持可保此質在種1 括包物合組品藥 -f -種| 供提明發本 * ο 的酸目種 lil-· 種一一及另酯在内環大義意：之示述所所下 h如如元有基具個 } 一 de少 Π至 ΓΟ有 ac具 (m酯酯内内環環大大的語佳術較请1閱讀背而之;1意事項再填寫本頁裝. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

實施例係為這些如上述所提及*以及較佳為rapamyci 或 40-0-(2-經基）乙基- rapamycin。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） —2 0- A7 B7 _ 五、發明説明（18 ) 此酸可為脂瑢性和/或乙酵溶解。此酸可為例如，一種脂肪酸，諸如油酸。此酸可為羧酸，例如，一種單-，雙一或三-羧酸•而較佳為一種單一或雙一羧酸。此酸可包括一個或更多的親水基元，諸如羥基，而較佳為一個或二個親水基元。使用於本發明之適當的酸包括丙二酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸，D -蘋果酸，L-蘋果酸，檸檬酸，抗壞血酸*琥珀酸，草酸，苯甲酸或乳酸，或一種酸具有相同的pKa，諸如2-7。較佳的酸包括丙二酸，草酸，檸檬酸如乳酸。丙二酸為更佳者。酸的較佳使用量可由例行的試驗決定之。在本發明組合物内，大環内酯對酸之重量比例可高達20:1，例如，由 1:5至5:1，諸如1:1。酸之存在量為組合物重量之0.05¾和 5重量％之間。大環内酯之存在量可為組合物之1至15重量％。醫藥組合物之型式並沒有特定的。它可為固體•但是它較佳為液體。例如•大環内酯可Μ配製成一種如上述所定義之微乳化液預濃縮物或乳化液預濃縮物，並與一種量的酸合併。酸安定化的組合物可由經腸道給予，諸如口服，諸如，為一種膠囊或飲料溶液，或非經腸道地給予•諸如一種灌注湄縮物。其中，口服給予係為較佳者。在其他目的，本發明提供在一種醫藥組合物内使用一種酸來安定化一種大環内酯。在其他目的，本發明提供在一種醫藥組合物内大環内酯之安定化方法，該方法包括將一種酸與大環内酯混合之本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X2y7公釐） -2 1- :面之注意事項再填，5S本頁) 裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（l9 ) 〇本發明如此可提供安定的大環内酷組合物之製備。因此可得到良好的槩物之生物利用性•以及在病患間及病患内的劑量反應之低變動性。本發明所有的醫藥組合物之實用性可由標準的臨床試驗観察，例如，活性藥劑的劑量指示為已知可得到相同血液湄度的活性槩劑；例如，使用劑量在2.5毫克至1000毫克範圍内的活性藥劑/每天供給75公斤的哺乳動物，諸如成年人K及在標準動物模式。組合物提供活性藥劑之增加生物利用性可由標準動物試驗以及在臨床試驗觀察，諸如，如上所敘述。活性槩劑給予特殊病患的最理想劑量必須细心地考慮，如個體的反應以及大環内酯化合物諸如rapamycin的代謝問題所可能產生的變化。其曾被建議Μ放射免疫法，單株抗體分析法，或其他適當的傳統方式來檢驗活性藥劑在血清的濃度。大環内酯之劑量通常由1至1000毫克/每天，諸如2.5毫克至1000毫克/每天，供給一 75公斤的成年人，較佳為25毫克至500毫克，最理想的蜊量大致為50至 100毫克/每天。而滿意的結果將獲自給予約75毫克/每天，例如在二顆膠囊的形式，其一顆含有50毫克而另一顆含有25毫克，或三顆膠囊，其各顆含有25毫克。環孢子菌素劑量可為25至1000毫克/每天（較佳為50毫克至500毫克），而FK506劑量可為2.5毫克至1 0 00毫克/每天（較佳為10 毫克至250毫克）。在給予40-0-(2-羥基）乙基- rapamycin 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） —2 2 — Ί閱讀评雨之注意夢項再填巧本頁) 裝- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 308544 五、發明説明（2〇 ) 所示的每天劑量為0.5至5毫克/公斤體重/天。醫藥組合物較佳係以單一劑量形式混合，然後將它們填入口服給予的膠囊内。膠囊可為軟質或硬質明膠膠囊。醫藥組合物為單一劑量形式，各單位劑量適當地含有10與 100毫克的活性藥劑，更佳為10與50毫克；例如15, 20,25 或50毫克。這樣的單一劑量形式每天適當的給予1至5次，其係端視特殊的治療用途，治療階段以及類似的治療。然而，假如需要的話•該醫槩組合物可為飲料溶液的形式，其可包括水或任何其他的水液系統，Μ提供適當的微乳化液供歆用。該醫藥組合物特殊的用途係供治療與預防在歐洲專利 ΕΡ 427 680號專利案第40及41頁所揭示之症狀，Μ及在PCT /ΕΡ 93 /02604號第5頁及6頁所揭示之症狀，該等申請案的內容在此併入本文作參考資料。該醫藥組合物特殊的用途為： a )器官或組織在移植時排斥的治療及預防，例如心臓，肺臟，心一肺合併，肝臟，腎臟，胰臟，皮虜或眼角膜移植等之移植者的治療。該醫藥組合物亦指示可預防移植物抗宿主疾病，諸如有時會發生在骨骼骨饈的移植； b) 自體免疫疾病及炎症性症狀的治療與預防，尤其是炎症性症狀與病原學包括一種自體免疫所組成，諸如_節炎 (例如風濕性關節炎，慢性進育蚜闥節炎以及畸形性關節炎）Μ及風濕性疾病；和 c) 多棰藥物的抗藥性（MDR)的治療。本紙張尺度適用中國國家標準（⑽）Μ規格（2似畀公缝） -t閱请*::而之注急事項再填寫本頁) 裝· τ-ΐτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 大環内酯活性藥劑亦顯示抗腫瘤及抗真菌的活性，因此該翳藥組合物能被當做抗腫瘤及抗真菌的藥劑使用。如上所指示舉例的特殊化合物所有的參考資料内容在此併入本文作為參考資料，以及每一種所舉例化合物可被使用於一種大環内酯在如下所述實施例中。實施例下列僅以實施例說明本發明組合物。除了另有指示之夕卜，各組合物之組成份係以重量％表示之。實施例1至2 0 下列僅以實拖例說明本發明組合物之微乳化液預濃縮物，其中親水相包括DM1或乙酸乙酷。實施例1及2列舉單位劑量形式之組合物，係適用於，例如，在預防移植之排斥作用或治療自發性免疫疾病，給予由1至5單位劑量/天。實腌例所揭示係特別涉及（：丨〇1〇-s p 〇 r i η，但是相同組合物可以使用任何大環内酯或其他活性藥劑來獲得。實施例1 口服單位劑量形式的製備組成份用量（毫克/膠囊）環孢子菌素· 100 諸如 Ciclosporin 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） •*2 4"' "先閱讀疔面之注意事項再填，"本頁) 裝_ S08544 at B7 五、發明説明（22 ) (1)二甲基異山梨糖醇酐 100-200，諸如150 (2 )精製玉米油或

Labraf i 1 M2125CS 1 00 - 5 0 0 ·諸如 320 (3) Cremophor RH40 100-500諸如 380 (4) 乙酵_1 0 - 1 0 0 諸如 5 0_ 全量1,000(係藉由選擇適當的用量範圍）製造一批1,000顆膠囊產品。取環孢子菌素溶解於（1 )，並在室溫搅拌| Μ及（2 )和 (3)添加至所得的溶液且再進行攪拌。所得混合物0.5毫升部分填入至1號尺寸之硬質明膠膠囊内並密封之，諸如使用Quali-Seal技術，或填入至軟質明膠膠囊内。組合物包括50及100毫克Ciclosporin ，係使用下列所示組成份及所示用量，依類似方法製備之》在本實施例中，精製油為”精製甘油-轉酯化基玉米油”本質地不含甘油，如英國專利2 2 5 7 359及W0 94/09211 號專利案所揭示者。實施例2 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝口服飲料溶液之製備組成物之製造依類似於實施例1之方法，M5升規模，假使必要時使用另外一種等量的二甲基異山梨糖酯酵酐以替代乙醇。木紙張咖中國國辦（c錄娜（2削㈣) A7 B7 _ 五、發明説明（23 ) 實施例3至19 環孢子菌素A組成物之製備係使用當親油相： M i g 1 y ο 1 8 1 2 (係由H iil s公司而來）在實施例3至9 ; 玉米油甘油酯（精製玉米油單-，雙-和三一甘油酯）在實施例10至17 ;及

Labrafil 2125CS(係由Gattefossg公司而來）在實施例1 8及1 9。二甲基異山梨糖醇酐在Μ下的實腌例被縮寫成DMI 。載體介質之製備係藉由將構成份彼此混合。然後將環孢子菌素Α藉由撹拌溶解於介質内。圖1至圖5各自代表親水相，親油相及界面活性劑組成份之相對濃度之三相圖。DMI的相對濃度在右側邊緣由0¾ 增加至1 0 0 %，在下方左側角落以箭號表示。界面性劑的相對濃度，縮寫為S，在圖1至圖5中，由圖之底線增加至頂點1003；，由箭號表示。親油相之相對澹度係沿著圖之左側邊緣由0¾增加至下方右側的100¾，以箭號表示。在圖内的每一條線代表增加10¾ ，在各邊緣係由0 %至對向端頂點所代表的100%。如此，一種理論的組合物僅包拈50¾的親油相及50¾ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製的二甲基異山梨糖酵酐（DMI)，係茌圖面底緣的中間點被標出。本發明較佳組合物，主要的載體介質組成份之相對比例，分別地在圖1内A線及B線所界定的面積a及b :在圓2内C線，D’線及D”線所分別地界定之面積c,d’及d"; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -26- A7 B7 _ 五、發明説明（24 ) Μ及在圖3内E線所界定之面積e ;在圖4内F線所界定之面積f :和圖5内G線所界定之面積g 。在圖1及2，Miglyol 812被縮寫為Μ 。在圖3及4，玉米油甘油酯被縮寫為CG。在圖5，Labrafil 2125 CS被縮寫為L 。粒子尺寸之測定係在20 °C進行，以60微升組合物在1 毫升水内稀釋 > 藉由使用光子關連光譜術•例如一種Malvern ZetaSizer Νο·3，係由 Malvern Instrumentk 公司所生產供應者。實施例3至9 下列環孢子菌素A組合物的製造係使用Miglyol 812。在實施例3及4的組合物乙酵存在量為10重量％。衣. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製實施例 3 4 Creraophor 48 40 RH 40 Miglyol 812 24 32 DM I 8 8 絕對乙醇 10 10 Ciclosporin 10 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -2 7- A7 B7 五、發明説明（25 ) 在組合物3及4未観察到相分離，其為澄清的。用水稀釋時，實施例3之組合物在1 : 1和1 : 1 0的體積比稀釋仍保持澄清。實施例4之組合物在用水稀釋成1:〗及1:10 (1份請乇間清汴而之注意事項洱填寫本頁) 組合物，10體積份水）係呈現乳白色。圖1顯示組合物3 (面積a)及4(面積b)之三相圖。實施例 5 6 7 8 9 Cremophor RH 40 36 36 45 54 54 M i g 1 y ο 1 812 27 18 18 18 9 DM I 27 36 27 18 27 Ciclosporin 10 10 10 10 1 0 在任何的組合物5至9未觀察到相分離，其為澄清的。用水稀釋時，實施例5至9之組合物在1:1和1:10稀釋，仍保持澄清。圖2表示組合物5至9之三相圖（面積c.d’及d”）經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -2 8 — ^08544 A7 B7 五、發明説明（26 ) 實施例1 0至1 7 實施例10至17之環孢子菌素A組合物之製備係使用玉米油甘油酯。在實施例10及11之組合物，乙酵存在量為10 重量％。實施例 10 11 Cremophor RH 40 40 32 玉米油甘油酯 32 40 DM I 8 8 絕對乙酵 10 1 0 Ciclosporin 10 10 ........ I - - ^—^1 1- --- · - - ^^1 - ......... 1 (;1;τ先閱If"而之注意事項再填巧本I ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚在組合物10及11未觀察到相分離，其為澄清的。用水稀釋時，實施例10及11之組合物•在1:1及1:10的體積比稀釋（1份組合物，1 0份水）仍保持澄清。圖3表示組合物 10及11之三相圖（面積e)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） _ 2 9 — A7 B7 五、發明説明（27 ) 實施例 12 13 14 15 16 17 Cremophor RH 40 27 45 36 45 45 36 玉米油甘油酯 18 18 27 27 36 36 DM I 45 27 27 18 9 18 Ciclosporin 10 10 10 10 10 10 i請先間讀斤而之注悫事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在任何的組合物12至17未觀察到相分離，其為澄清的。用水稀釋時，實施例12至17之組合物在1:10的體積比稀釋（1份組合物，1 0份水）仍保持澄清。在1 : 1的比例Μ水稀釋，實施例12，13，14，15及17之組合物仍保持澄清，而實施例1 6則出現乳白色。圖4表示組合物12至17之三相圖（面積f )。實腌例1 8及1 9 實施例18及19之環孢子菌素A組合物之製備係使用 Labrafil 2125 CS 當親油相。本紙張尺度適用中國國家標隼（（'NS ) Λ4規格（210 〆297公釐）一 3 0 A7 B7 五、發明説明（28 ) 實施例 18 19 Cremophor RH 40 27 45 Labrafil 2125 CS 18 18 DM I 45 27 Ciclosporin 10 10 鸿^閱請背而之注意事項再填寫表.頁) 經漓部中央標準局員工消費合作社印聚組合物18或19未観察到相分離，其為澄清的。用水稀釋時，實施例19之組合物在1:1及1:10稀釋（1份組合物， 1 0體積份水）仍保持澄清。組合物]8，在用水稀釋成比例 1:1及1:10時，出琨乳白色。圖5表示組合物19之三相圖 (面積g )。在組合物3至19，粒子尺寸分佈經測定之。在所有組合物中粒子大小低於7 0 n m。z -平均中間值粒子尺寸係介於 22.0及32.6nm之間。聚分散性指數（Polydispersity index) 為0.076及1.164之間。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2^公簸） ~ 3 ] _ 308544 A7 _ B7__ 五、發明説明（29 ) 實施例20至24 微乳化液預澹縮物之製備係使用乙酸乙當親水相。組合物Μ水稀釋，Ml:l稀釋和1份組合物：10份水稀釋Μ形成微乳化液。 :1間讀背而之注意事項再填寫本頁) -,0 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製實腌例 20 21 22 23 24 Cremophor RH 40 40 45 45 54 48 玉米油甘油酯 24 27 Labrafi 1 M2125 CS 27 M i g 1 yo 1 812 18 24 乙酵乙_ 16 18 18 18 8 乙酵 10 10 Ciclosporin A 10 10 10 10 10 M水稀釋 1:1 澄清澄清澄清澄清澄清 1:10 澄清澄清澄清澄清澄清小滴尺寸 z -平均中間值聚分散性 26.9nm 0.08 23.7nm 0.089 29.3nm 0.110 27. lnm 0.152 33.2nm 0.111 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） -32- A7 B7 經漓邹中央標隼局員工消費合作社印聚五、發明説明（3〇在稀釋後以肉眼觀察，各組成物20至24形成一種澄清及安定的微乳化液。貯存未稀釋的實施例1至24之物合物係保持安定的。亦即 ’在室溫經過至少一個月未觀察到沉澱或结晶。未稀釋在室溫貯存二個月，實施例5，6，7，12及18之組合物仍保持澄清的。實施例25至27 '宄間讀汗而之注意_項耳填寫本頁實施例26 Cremophor RH40 玉米油甘油酯使用量重董％ 27 54 乳化液預濃縮物經製備並在室溫貯存1 2個實施例 25 使用量重量％ Cr e m 〇 P ho Γ RH40 24 玉米油甘油酯 48 DM I 8 絕對乙酵 10 環孢子菌素 A 10 過 12 個月貯存，未觀察到沉澱或结晶。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS _) Λ4規格（2]OX297公釐） -3 3 A7 B7 五、發明説明（31

DM I 環孢子 m 素 A 10 過 1 2 個月貯存未觀察到沉或結晶° "ί 1¾ If .實施例 27 使用量重量 % 而 :> Cr e m 0 P ho r RH40 27 意玉米油甘油酯 45 再 DM I 18 填 % 本環孢子菌素 A 10 頁 'll 趣 1 2 個月貯存 * 未觀察到沉 m 或结晶。任何的實施例 1 至 27所示之組合物内，環孢子菌被其他的環孢子菌素或大環内酯，諸如 r a p a m - 訂 ycin，40-0-(2-經基）乙基- rapamycin, .33-6?1-氯基-desoxy-ascomycin或在歐洲專利EP 569337號專利案實施例71之化合物所替代。實施例28至32 下列實施例係僅說明大環内酯組合物藉一種酸產生經濟部中央標隼局員工消費合作社印製安定化。實施例28 一種FK506類活性藥劑或rapamycin類，諸如，40-0-(2-羥基）乙基- rapamycin製成一種微乳化液預澹縮物具有本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） _ 3 4 — A7 _B7__ 五、發明説明（32 ) 下列組成，Μ重量計2 %活性化合物，2 %丙二酸，乳酸或反丁烯二酸，44¾ Cremophor RH40，26.4¾ 玉米油單-，雙 -，三-甘油酯，1 7 . 6 %丙二酵及〗0 %乙醇。安定化試驗經過三個月顯示一種丙二酸組合物含有98 %活性藥劑，而不用內二酸者，僅為73%活性藥劑。實施例29及30 微乳化液預濃縮物之製備，係使用40-0-(2 -羥基）乙基- rapamycin在實施例29a及29b，而rapamycin當活性藥劑在實施例30a及30b。在實施例29，活性藥劑40-0-(2 -羥基）乙基- rapamycin被縮寫為”活性藥劑R "<> 完整的藥物含量及主要的裂解產物，MHPLC測定，所使用分析誤差+ /- 2%。 *'-;先Kifli'而之注悫事項再填巧本頁) 衣. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製組合物實施例29a 活性藥劑R 實施例29b 活性藥劑R 丙二酸實胞例30a Rapamyc i η 實施例30b Rapamycin 丙二酸 Cremophor RH40 44.0% 43.0% 41.5% 40.5% 玉米油甘油酯 26.3¾ 25.7% 24.8% 24.2¾ 丙二醇 17.6¾ 17.2¾ 16.6¾ 16.2¾ 絕對乙酵 10.0% 10.0¾ 15.0% 15.0% DL- α -生育酚 0.1¾ 0.1¾ 0.1% 0.1¾ 活性藥劑R 2.0¾ 2.0¾ - - Rapamyc i η - - 2.0¾ 2.0% 丙二酸 - 2.0¾ - 2.0¾ 完整藥物含量及主要的裂解產物（seco酸）係Μ %量表示（HPLC測定，使用外部標準法） 4週在25它 86.0¾ (16.1%) 99.5¾ (0.5¾) 83.5¾ (15.4¾) 98.4% (0.7¾) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X2W公釐） -35- A7 308544 B7_ 五、發明説明（33 ) 主要裂解產物的量示於括弧内。rapamycin之主要裂解產物為 secorapamycin 。 ---------:衣— (JtT先閱凟疔面之注意事項再填巧本頁) 上述實施例證明内二酸顯示一種對 40-0-(2 -羥基）乙基- rapamycin及rapamycin之裂解產生重大的安定化功效 Ο 實施例31 實腌例29a之組合物與丙二酸在濃度為0.05：«及 5¾之間（Μ重量計）。而丙二酸在湄度範圍為組合物重量之0 . 2 5 至0 . 7 5重量％可觀察到一種高度地安定化功效。實施例32 一種灌注濃縮物的製備係使用F列組成份： 40-0-(2 -經基）乙基- rapamycin 20毫克/毫升

Cremophor EL 600 毫克 / 毫升檸攆酸 10毫克/毫升乙醇至1毫升在25 °C貯存4週後，獲得一種活性成份分析為99.6¾ 。此證明檸攆酸對40-0-(2 -經基）乙基-「apamycin具有一種安定化功效。經濟部中央標嗥局員工消費合作社印製在上述實施例28至32，活性藥劑可被33-epi-氯基- 33-desoxy-ascomycin或在歐洲專利EP 569337號專利案實施例7 1之化合物所替代。本紙張尺度適用中國國家標窣（CNS ) Λ4規格（210X2^7公釐） ~ 3 6 ~ A7 B7 修正補充五、發明説明（34 ) 圖式簡單說明：圖1:表示組合物3(面稹a)及4(面積b)之三相圃。圖2:表示組合物5至9之三相圖（面積c ’ d'及d") 圖3:表示組合物10及11之三相圓（面積e) ° 圖4:表示組合物12至17之三相圖（面積0° 圖5:表示組合物19之三相圖（面積g) ^^^1 - . An n^—· —m m» < mV «—^1- nn ^^^^1 tfr-i -* •iyt 、v'° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）

Claims

^08544 b88 C8 D8 '申請專利範圍 ι·一種微乳化液預濃縮物，其包含： (1) 1至15重量％之環孢子菌素或大環内酯， n «I Km —^—^1 Hr - m tm *·1 *vs (請.^"讀背面之-!意事項耳填寫太頁) (2) 15至40重童％之親水相，其包括二甲基異山梨糖醇酐和/或乙酸乙酯， (3) 15至70重量％之親油相，以及 (4) 10至70重童％之界面活性劑。 2. 如申請專利範圍第1項所述之组合物，其中環孢子菌素或大環内酯係選自環孢子菌素A ，雷帕菌素 (rapamycin)，40-0-(2-羥基）乙基-雷帕菌素，33-表-氯基-33-脫氧-子袠菌素，FK 506或子嚢菌素(ascomycin)。 3. 如申請專利範圍第2項所述之組合物，係供□服或非經腸道的給予。 4. 一種經安定化之含大環內酯醫藥組合物，其係包含i至 15重量％之大環內酯及〇.〇5至5重量％之有機酸。 5·如申請專利範圍第4項所述之組合物，其中酸為一種單 •，雙-或三-羧酸。經濟部中央標隼局貝工消f合作社印裝 6.如申請專利範圍第4或5項所述之組合物，其中酸係選自丙二酸，草酸，檸檬酸或乳酸。本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）