CN1919194A - 西罗莫司的液体组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及西罗莫司的液体组合物，特别涉及一种治疗免疫抑制剂西罗莫司的液体形式的药物组合物，该组合物为一种与水可互溶的含西罗莫司的溶液系统和一种预乳化浓缩液系统，本发明将难溶于水的西罗莫司溶解在与水互溶的一些溶剂中，如液体的丙二醇、液体的聚乙二醇(PEG)，表面活性剂，植物油中经过加工进一步制成本发明的药物制剂，如软胶囊剂、硬胶囊剂和口服液。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术，特别涉及一种治疗免疫抑制剂西罗莫司的液体形式的药物组合物。
背景技术
西罗莫司(Sirolimus)是由链球菌属产生的一种大环内酯类抗免疫抗生素，1977年即已报道它在大鼠佐剂性关节炎和实验性过敏性脑脊髓膜炎模型中的免疫抑制活性，近年来对西罗莫司的研究已证明它是一种强有力的免疫抑制剂，它不但对多种自身免疫性异常有显著疗效，而且在不同种类的器官移植动物模型上显示出显著性抗排斥反应活性。它的作用主要表现为抑制T细胞和T细胞依赖性B细胞对移植物抗原的反应。它具有独特的作用机理，近几年来，对其作用机理的研究有了重大的进展。
西罗莫司通过与其它免疫抑制剂截然不同的作用机制，抑制抗原和细胞因子(白介素IL-2，IL-4和IL-15)激发的T淋巴细胞的活化和增殖。西罗莫司亦抑制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与亲免蛋白，即FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合，生成一个免疫抑制复合物。此西罗莫司FKBP-12复合物对钙神经素的活性无影响。此复合物与哺乳动物的西罗莫司靶分子(mTOR，一种关键的调节激酶)结合，并抑制其活性。此种抑制阻遏了细胞因子驱动的T细胞的增殖，即抑制细胞周期中G1期向S期的发展。
实验模型研究表明，西罗莫司可延长小鼠、大鼠、猪和/或灵长目动物的同种异体移植物(肾、心、皮肤、胰岛、小肠、胰-十二指肠和骨髓)的存活期。西罗莫司可逆转大鼠的心和肾同种异体移植的急性排斥反应，并延长预敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西罗莫司的免疫抑制作用可持续至停止治疗后6个月。此种免疫耐受性作用是针对同种抗原的。
在自体免疫疾病的啮齿类动物的模型中，西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应：系统性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自体免疫性I型糖尿病、自体免疫性心肌炎、实验性过敏性脑脊髓炎、移植物抗宿主疾病和自体免疫性眼色素层视网膜炎。
1999年9月美国FDA正式批准西罗莫司上市，至今西罗莫司已在20多个国家获得批准或注册，制剂为口服液和片剂，用于预防器官移植患者的急性排斥反应。
现有口服液制剂剂存在一些重要的不足。一是稳定性不是太好，对贮存的要求是避光保存于2-8℃(36-46)的冰箱内。药瓶一旦开启，药物应在1月内用完。口服溶液在冷藏时可能会产生轻度浑浊。其次，现有口服液的生物利用度较低，约为14％，作为一种价格昂贵的原料药，低的生物利用度可能造成较大的损失；另外，口服液(小塑料容器包装)使用时需定量转移出来，使用不方便。
根据这些问题，本发明研制了不同于现有西罗莫司口服液的液体组合物，旨在提高其稳定性和生物利用度，改善贮存条件，有利病人服用和携带。
发明内容
本发明提供一种西罗莫司的液体组合物，特别涉及一种与水可互溶的含西罗莫司的溶液系统和一种预乳化浓缩液系统，该系统经过加工可制成内容物为液态的药物制剂，如软胶囊剂、硬胶囊剂和口服液等。
本发明经过对溶剂的选择，意外的发现，难溶于水的西罗莫司特别适合溶解在与水互溶的一些溶剂中，如液体的丙二醇、液体的聚乙二醇(PEG)中，进一步的，本发明发现西罗莫司也可溶于一些表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油和一些植物油，如大豆油、玉米油中，而且经过稳定性实验和其他一些技术参数的测试，发现这些都可以达到制药的要求。
本发明提供一种西罗莫司的液体组合物。该组合物含有西罗莫司和可溶解西罗莫司的溶剂，所述可溶解西罗莫司的溶剂选自与水可互溶的溶液、表面活性剂、植物油或它们的混合物，所述与水可互溶的溶剂选自丙二醇、液体聚乙二醇、乙醇、甘油或它们的混合物，优选的为丙二醇及含有丙二醇混合溶剂。其中液体聚乙二醇为分子量在200-600之间的，优选的为300-400。
其中所述的表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆188(F68)、十二烷基硫酸钠、胆酸盐、去氧胆酸盐。优选的为聚氧乙烯蓖麻油，用量为1％-60％，优选用量为45％。
所述植物油可以是大豆油、玉米油、芝麻油、红花油或它们的混合物。
根据处方的需要，还可加入适当的药用辅料如稳定剂，甜味剂和抑菌剂等。
其中所述抑菌剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、三氯叔丁醇和硫柳汞。用量为0.01-2％，优选用量为0.05-0.25％
所述稳定性选自BHA，BHT，没食子酸丙酯，去甲双氢愈疮木酸、生育酚和VE。用量为0.005-0.1％。
所述矫味剂选自甜味剂，香精。
甜味剂和香精可以任选，只要适合制成口服液体药物制剂的都可选用，如蔗糖，蛋白糖，甜味素，阿巴斯甜，糖精，香精可选择任何香型的如苹果，橘子，香蕉，葡萄，菠萝，桃，荔枝等等。加入量视制剂需要而定，可根据现有技术操作。
本发明的制剂，其配方组成(重量％)如下：
西罗莫司 0.02-10％
可溶解西罗莫司并与水互溶的溶剂 80-99.98％
药用辅料 0-10％
其中可溶解西罗莫司并与水互溶的溶剂优选为丙二醇，或聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇的混合物，对于混合物，聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇两者的比例为1-99％∶99-1％。
本发明最优选的配方组成列在本发明实施例中。
用本发明的溶液系统制备了一系列西罗莫司的液体药物组合物，并进行了稳定性和溶出度的研究，结果发现，装入胶囊中的西罗莫司的液体药物组合物的稳定性和体外溶出度明显优于相应的口服液。
本发明的特点之一是，采用了与水可互溶的非水溶剂作为溶解难溶性药物西罗莫司的分散介质。这样有利于提高本品的稳定性和生物利用度。
本发明的另一个特点是，采用了表面活性剂和植物油作为溶解难溶性药物西罗莫司的分散介质。这样保存时为非水系统，有利于本品的稳定；遇水可以乳化，有利于提高本品的生物利用度。
本发明的组合物，进一步可制成药物制剂。可将本发明的组合物按照制剂学常规技术直接装入软胶囊或硬胶囊中。也可制备成口服液体制剂，如单剂量的口服液或多剂量的口服液体制剂，并根据需要可以加入适量矫味剂，如蔗糖，阿巴斯甜，香精等。
本发明的药物制剂的方法制备参见实施例。
本发明的优点之一表现在，本发明的制剂采用的是与水可互溶的非水溶剂作为溶解难溶性药物西罗莫司的介质，系统的稳定性提高(现有口服液含大量磷脂，很不稳定)。作为溶液系统，难溶性药物西罗莫司是以分子状态分散在介质中，是理想的分散状态，吸收前主要是分子的扩散过程，因此有利于药物的吸收。
本发明的另一个优点在于，本发明采用表面活性剂和植物油作为溶解难溶性药物西罗莫司的分散介质，这实际上形成了所谓预微乳化系统，这种系统在保存时为非水溶液，体积小，体系稳定，但服用后在体内遇水可以自动乳化，有利于提高本品的生物利用度。
本发明中采用的软胶囊或硬胶囊，可以提供一种物理屏障，可进一步增强药物的稳定性。随着胶囊的快速崩解，药物分子可顺利扩散出来，有利于药物的吸收。
本发明的液体组合物，装入胶囊后每次服用1粒就可达到用药剂量。本发明的药物液体组合物可制备成胶囊剂等，更具有现代感，外观和味觉等更容易被患者接受，服用方便，没有原制剂需要定量转移的不足。因此本发明可使西罗莫司制剂的用药顺应性明显改善，这对长期应用的肝病药物是很重要的。
本发明优选的组合物是经过筛选得到的，该组合物即解决了西罗莫司口服制剂的稳定性问题，也使用药顺应性明显改善，而且生物利用度可望得到提高，取得了意想不到的效果。
本发明通过选择适宜的组方，将难溶性药物西罗莫司溶解于适当的液体系统中，制成西罗莫司溶液系统，再制备成适当的口服制剂。本发明的制剂可提高西罗莫司的稳定性，使其可在20-25℃保存；体外溶出度与现有口服液相比有所提高，因此可能提高西罗莫司体内的吸收；同时采用适当剂型(如软胶囊剂、硬胶囊剂等)可以提高用药的顺应性。
结论：本专利所述西罗莫司液体组合物可改善水难溶性药物西罗莫司的溶解性，提高其稳定性和肠透过率，具可实施性和良好的应用价值。
附图说明
图1西罗莫司组合物对大鼠小肠的体外透过率曲线
具体实施方式
以下通过实施例，进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
西罗莫司液体组合物的制备
称取西罗莫司原料药物0.5g，加入到盛有500ml丙二醇溶液的容器中，搅拌直到全部溶解。必要时可加热促进溶解。用HPLC方法测定含量，即得。
实施例2：
西罗莫司液体组合物的制备
称取西罗莫司原料药物0.5g，加入150g聚氧乙烯蓖麻油，混合均匀，加入丙二醇至500ml，搅拌直到全部溶解；也可先将聚氧乙烯蓖麻油溶解于丙二醇溶液中，再加入西罗莫司原料药物，搅拌直到全部溶解。必要时可加热促进溶解。用HPLC方法测定含量，即得。
实施例3：
西罗莫司液体组合物的制备
取聚氧乙烯蓖麻油200g，加入丙二醇至500ml，搅拌直到全部溶解，再加入西罗莫司原料药物0.5g，搅拌直到全部溶解。必要时可加热促进溶解。用HPLC方法测定含量，即得。
实施例4：
制备含西罗莫司组合物的硬胶囊
采用定容法，将实施例1或实施例3中的西罗莫司液体组合物装入硬明胶胶囊中，封口。进行胶囊剂的质量检查，即得。
实施例5：
制备含西罗莫司组合物的软胶囊
采用压制法或滴制法，将实施例1或实施例3中的西罗莫司液体组合物装入软明胶胶囊中。进行胶囊剂的质量检查，即得。
实施例6：
制备含西罗莫司组合物的口服液
在实施例1或实施例3中的西罗莫司液体组合物中，加入含适量阿巴斯甜和香精，充分溶解混匀，分装到带刻度和吸管的小瓶中，加塞，加盖，即得。
实施例7：
本发明的西罗莫司液体组合物与现有技术的西罗莫司口服液稳定性的比较
HPLC色谱条件：色谱柱为C8柱(250mm×4.6mm I.D.，5μm)流动相为甲醇-水-乙腈(30∶30∶40，V/V)，柱温为40℃，流速1.5ml/min，检测波长为277nm。
对照制剂：西罗莫司口服液
试验制剂：以实施例1和3中西罗莫司液体组合物为内容物制备的硬胶囊
测定方法：取试验制剂或对照制剂，按加速稳定性的试验方法，在40℃和75％RH下加速试验10天，在0、5、10天取样进行HPLC分析，以100μg/ml的西罗莫司对照品溶液为对照，按外标法以峰面积计算出试验制剂和对照制剂的含量。
结果：见表1。
表1西罗莫司组合物(硬胶囊中)的加速实验稳定性考察结果
| 试验样品 | 0天 | 5天 | 10天 |
| 西罗莫司组合物实施例1(ug/g)西罗莫司组合物实施例3(ug/g)西罗莫司口服液(ug/g) | 906.16909.09943.38 | 906.04909.01849.52 | 906.18909.04789.21 |
实施例8：
本发明的西罗莫司液体组合物与现有技术的西罗莫司口服液对大鼠小肠的体外透过速率的比较
HPLC色谱条件：色谱柱为C8柱(250mm×4.6mm I.D.，5μm)流动相为甲醇-水-乙腈(30∶30∶40，V/V)，柱温为40℃，流速1.5ml/min，检测波长为277nm。
对照制剂：西罗莫司口服液
试验制剂：实施例1和3中西罗莫司液体组合物
测定方法：采用扩散池法进行体外透过试验
按文献方法建立扩散池法的模型，以大鼠小肠为生物膜。将试验制剂或对照制剂稀释致50μg/ml，放入给药池中，以0.9％NaCl溶液为接受液，在不同时间于接受池中取样，样品处理后注入液相色谱仪，记录色谱图；以10μg/ml的西罗莫司对照品溶液为对照，按外标法以峰面积计算出试验制剂和对照制剂对小肠的转运速率。
结果：见图1和表2。
表2西罗莫司组合物对大鼠小肠的体外透过率(％)
| 试验样品 | 1小时 | 2小时 | 3小时 |
| 西罗莫司组合物实施例1西罗莫司组合物实施例3西罗莫司口服液 | 22.339.311.9 | 46.462.424.5 | 51.182.134.6 |
结果可见，西罗莫司组合物的加速稳定性和对大鼠小肠的透过率均优于市售口服液。
实施例9：
西罗莫司液体组合物的制备
称取西罗莫司原料药物0.5g，加入到盛有500mlPEG300溶液的容器中，搅拌直到全部溶解。必要时可加热促进溶解。用HPLC方法测定含量，即得。
实施例10：
西罗莫司液体组合物的制备
称取西罗莫司原料药物0.5g，加入到盛有500mlPEG400溶液的容器中，搅拌直到全部溶解。必要时可加热促进溶解。用HPLC方法测定含量，即得。
实施例11：
西罗莫司液体组合物的制备
称取西罗莫司原料药物0.5g，加入150g聚氧乙烯蓖麻油，混合均匀，加入PEG300至500ml，搅拌直到全部溶解。也可先将聚氧乙烯蓖麻油溶解于PEG300溶液中，再加入西罗莫司原料药物，搅拌直到全部溶解。必要时可加热促进溶解。用HPLC方法测定含量，即得。
实施例12：
西罗莫司液体组合物的制备
称取西罗莫司原料药物0.5g，加入150g聚氧乙烯蓖麻油，混合均匀，加入PEG400至500ml，搅拌直到全部溶解。也可先将聚氧乙烯蓖麻油溶解于PEG400溶液中，再加入西罗莫司原料药物，搅拌直到全部溶解。必要时可加热促进溶解。用HPLC方法测定含量，即得。
实施例13：
西罗莫司液体组合物的制备
称取西罗莫司原料药物0.5g，加入聚氧乙烯蓖麻油和PEG400的混合溶液450ml(70％∶30％，V/V)，搅拌直到全部溶解，再加入大豆油50ml，搅拌直到全部溶解。必要时可加热促进溶解。用HPLC方法测定含量，即得。
实施例14：
西罗莫司液体组合物的制备
称取西罗莫司原料药物0.5g，加入聚氧乙烯蓖麻油和PEG300的混合溶液450ml(70％∶30％，V/V)，搅拌直到全部溶解，再加入大豆油50ml，搅拌直到全部溶解。必要时可加热促进溶解。用HPLC方法测定含量，即得。
实施例15：
西罗莫司液体组合物的制备
称取西罗莫司原料药物0.5g，加入聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇的混合溶液450ml(70％∶30％，V/V)，搅拌直到全部溶解，再加入大豆油50ml，搅拌直到全部溶解。必要时可加热促进溶解。用HPLC方法测定含量，即得。
实施例16：
西罗莫司液体组合物的制备
称取西罗莫司原料药物0.5g，加入聚氧乙烯蓖麻油和乙醇的混合溶液450ml(98％∶2％，V/V)，搅拌直到全部溶解，再加入大豆油50ml，搅拌直到全部溶解。必要时可加热促进溶解。用HPLC方法测定含量，即得。
实施例17：
西罗莫司液体组合物的制备
称取西罗莫司原料药物0.5g，加入聚氧乙烯蓖麻油450ml，搅拌直到全部溶解，再加入大豆油50ml，搅拌直到全部溶解。必要时可加热促进溶解。用HPLC方法测定含量，即得。
实施例18：
西罗莫司液体组合物的制备
称取西罗莫司原料药物0.5g，加入聚氧乙烯蓖麻油450ml，搅拌直到全部溶解，再加入玉米油50ml，搅拌直到全部溶解。必要时可加热促进溶解。用HPLC方法测定含量，即得。
上述各处方中均可加入一定的抑菌剂和/或稳定剂。
Claims (10)
1、一种西罗莫司液体组合物，其特征在于，所述组合物含有西罗莫司与可溶解西罗莫司的溶剂，所述可溶解西罗莫司的溶剂选自与水可互溶的溶液、表面活性剂、植物油，所述与水可互溶的溶剂选自丙二醇、液体聚乙二醇、乙醇、甘油。
2、权利要求1的液体组合物，其特征在于，所述的表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、胆酸盐、去氧胆酸盐。
3、权利要求1的液体组合物，其特征在于，所述植物油选自大豆油、玉米油、芝麻油、红花油。
4、权利要求1的液体组合物，其特征在于，还含有适合制成液体药物制剂的药用辅料，所述药用辅料选自稳定剂，矫味剂和抑菌剂。
5、权利要求4的液体组合物，其特征在于，所述抑菌剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、三氯叔丁醇和硫柳汞，所述稳定性选自BHA，BHT，没食子酸丙酯，去甲双氢愈疮木酸、生育酚和VE，所述矫味剂选自甜味剂，香精。
6、权利要求1的液体组合物，其特征在于，其重量百分组成为：
西罗莫司0.02～10％，
可溶解西罗莫司的溶剂80～99.98％，
药用辅料0～10％。
7、权利要求6的液体组合物，其特征在于，所述可溶解西罗莫司的溶剂选自丙二醇，或聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇的混合物，所述药用辅料选自稳定剂，矫味剂和抑菌剂。
8、权利要求7的液体组合物，其特征在于，所述抑菌剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、三氯叔丁醇和硫柳汞，所述稳定性选自BHA，BHT，没食子酸丙酯，去甲双氢愈疮木酸、生育酚和VE，所述矫味剂选自甜味剂，香精。
9、以权利要求1液体组合物为内容物的药物制剂。
10、权利要求8的药物制剂，是软胶囊，硬胶囊或口服液。
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