TW304954B

TW304954B -

Info

Publication number: TW304954B
Application number: TW084104294A
Authority: TW
Inventors: Endermann Rainer; Pirro Franz
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1994-05-27
Filing date: 1995-05-01
Publication date: 1997-05-11
Also published as: EP0684244B1; DK0684244T3; RU95108319A; JPH0841073A; HU9501547D0; CN1055473C; DE4418510A1; DE59509672D1; ATE206712T1; CN1114319A; ES2162877T3; HUT72664A; ZA954322B; KR950032221A; IL113835A; EP0684244A1; NZ272199A; CA2150093A1; RU2138505C1; AU685607B2

Description

A7 B7 五、發明説明（i ) 本發明涉及1，9-採連的》塞咬並[3, 2-a]B奎啉衍生物、它們的製備方法以及含有這些衍生物的抗菌組合物。已經公開了 ί塞唑並fe林羧酸類化合物具有抗繭活性。它們的實例可在ΕΡ-0 2^089、ΕΡ-0 387877、ΕΡ-0 472826 和the Journal of Medicinal Chemistry 36^ 2621 (1993)中找到。現已發現通式（I )化合物：

其中： R 1代表氫，任意被线基、甲氧基、胺基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1至4個碳原子的垸基，或（5-甲基 -2-氡代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基）甲基， X 代表直鏈或支键的c 1 -C 3燒基或環丙基， Z 代表下列結構的基國： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製

其中： R4 代表氫、難基、-NR 7 R 8、經甲基、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210Χ297公嫠） ό Ο Α7 Β7 五、發明説明（2 ) -CH2 -NR7 R8、羧基、甲氧默基或乙氧默基，其中： R?代表氫、任意被嬅基取代的Ci -C3烷基、在垸氧基部分具有1至4個碳原子的垸氧获基、或C I -C 3鐘基， R8代表氫或甲基， R5代表氫、直鏈或支鏈的Ci -C3烷基或環丙基， R6代表氫或f基， R3代表氫或曱基， R2代表氫、甲基或結構-CH=CH-C00R2’、 -ch2 -ch2 C00R2> > -CH2 -co-ch3 ' _CH2 _CH2 _CN的基團， R2’代表甲基或乙基， B 代表-CH2_、〇或一化學鍵。式（I )化合物可以外消旋鱧形式或作爲對映體純化合物和以它們的可禁用水合物及酸加成鹽形式，以及以它們的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽或銥鹽形式存在。式（I )化合物的製得是通過使式（H )化合物輿式（ffl )化合物反應進行的， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT 级經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

COOR S X (II), 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（3 ) 其中： R1和X定義同上，和 Y代表氟或氣， Z - Η (丨）其中Ζ定義同上，如果需要的話，反應可在酸清除劑存在下進行。與這種結構類型的已知代表物相比，本發明化合物具有較高的抗菌作用，特别是在革蘭氏暘性區域内。因此，本發明化合物適合於作爲人禁和獸禁的活性化合物。優選的式（I )化合物爲如下定義的式（I )化合物，及其可藥用水合物和酸加成鹽，以及基於這些化合物的羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和銥鹽，其中：

Ri代表氫、任意被嬅基、甲氧基、胺基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1至4個碳原子的烷基，或（5-甲基 -2-氧代-1, 3-間二氧雜環戊烯-4-基）甲基， X 代表直鏈或支鏈的C 1 -C 3垸基或環丙基， Ζ 代表下列結構的基困： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中： R4代表氫、羥基、-NR 7 R 8、羥甲基本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） A7 _ B7_ 五、發明説明（4 ) -CH2 -NR 7 R 8 , 其中： R7代表氫、任意被羥基取代的垸基、在垸氧基部分具有1至4個碳原子的烷氧羰基、或C 1 -C 3鐘基， R 8代表氫或甲基， R5代表氫、直鏈或支鏈的Ci -C3烷基或環丙基， R6代表氫或甲基， R3代表氫， R2代表氫或甲基， B 代表-CH2-、〇或一化學鍵。特别優選的式（I )化合物爲如下定義的式（I )化合物，及其可禁用水合物和酸加成Μ，以及基於這些化合物的竣酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬盥、銀鹽和鈒鹽，其中·· R1代表氫、甲基或乙基， X 代表甲基或乙基， ζ 代表下列結構的基图： ----------L------ΐτ------Α (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

其中： R4代表氫、羥基、-NR7 R8、麟甲基、 -CH2 -NR7 R8、， -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（其中： R7代表氫、甲基、在烷氧基部分具有1至4個碳原子的燒氧获基、或Cl -C3鐘基， R8代表氫或甲基， R5代表氫、直鏈或支鏈的Ci-c3烷基或環丙基， R6代表氫或甲基， R3代表氫， R2代表氫或甲基， B 代表-CH2_、〇或一化學鍵。列出下列式（I )化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 6 Ο

COOR1 S A7 B7 (I) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 X X R1 Ζ Η ch3 0> He Η ·〒Η3. α> He Et 6> -<] Η \ 6> (請先閲讀背面之注^'項再填寫本頁)

本紙張尺及適甩A國乳家標季（CNS ) A4规格（210X297公釐〉五、發明説明（7 ) 續 A7 B7

--------.—li-— (請先閲讀背面之注^^項再填寫本1)

本紙張X/fill用中J1國家搮笔（CNS ) A4您格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 __________—__________________________________—... . . .Μ _Β7_ 五、發明説明（8 ) 績

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -10- 訂本紙張尺/?逋用中國國家橾牵（CNS) A4規格（210X297公釐） … .丨. _ A7 ·** Β7 五、發明説明（9 ) 續經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製〇

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .」訂 -11- 本紙張尺疳砝I电闽亂定拔类（CNS ) A4说格（21QX297公釐〉 • I m In 益;d一 .ο '4 U 3 五、發明説明（10 ) 續

經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 X R1 % -ch2-ch2-nh2 (pCN- nh2 -ch2-ch2-och3 . ·. '. ' . . .. .ζΧ>- nh2 He C·基 Ψ-Ν- nh2 Η \ po- nh2 -12- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .」訂本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :7 五、發明説明（11 ) 續

經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 X R1 Z Bt H ζΧ>- nh2 Et . · . H nh2 &N~. T Me He H nh2 H \ NHCH, —13— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

U 訂. C ! ...........................................… . A7 B7 五、發明説明（12 ) 續

經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 X R1 Z Et H nh2 &n- -<ι H nhch3 ..： . . .. He H NHC2H5 He H \ N(CH3)2 UCN- -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) % 本紙張尺度ϋ用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

7 7 A B 五、發明説明（13 ) 績〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X R1 Z He H ch2nh2 &N- He H ch2nhch3 JL . · 0CN- He H nh2 He H \ nh2 ^CN- ch3 —15 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ι1τ i丨本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Μ规格（210X297公嫠〉。。s G K__ 五、發明説明（14 ) 續 A7 B7

COOR (I) χ，Ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X R1 Z Me H nh2 6> ch3 He H NHC02Et 0> -ο H c〇- Me H V ch2oh 0CN- •16 ‘ (請先閱讀背面之注$項再填寫本1) 裝· 、訂本紙張尺康搞用中·歯困家ϋ牵_i CNS.)八4戏本· / 710 X.297公釐）

A 五、發明説明（15) 績 0 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

-17- ---------{^-- Γ請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 、\sff 本紙張尺廣遗用7#國阐电橾黍_ AMUM, 分釐） A7 B7 發明説明（l6 ) 續〇

COOR S (I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X R1 Z Kt Η ch2nh2 0> Me *ch2-ch2-och3 f2 -<1 , Et NHCH3 0CN- Et nh2 N— -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) ^ ir 反庞蝴中顳鼷家拉cns、a4规格ί2丨公釐）

B

(請先閲讀背面之注^項再填寫本頁) 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製本紙張尺本適甩中氧國家棵準（CNS ) A4规格（VOX 297公釐）〜l A7 B7 五、發明説明（18 ) 例如可使用7，8-二氟-5-氧代-9，卜（（N-甲基亞胺基 )亞甲基〕-5H-II塞唑並[3, 2-a]i奎琳-4-羧酸和2，8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬烷製備式（I)化合物，反應過程可用下面反應式表示：

用作起始化合物的式（I )化合物是已知的和/或可用已知方法製備。如果需要的話它們也可以外消旋體、對映體或純非對映體形式使用。可以舉出的實例爲： 7, 8-二氟-5-氧代-9, 1-〔（N-甲基亞胺基）亞甲基〕 -5H-D塞咬並[3, 2-a]fl奎琳援酸， 7, 8-二氟-5-氧代-9, 1-〔（N-乙基亞胺基）亞甲基〕 -5Η-β塞唑並[3，2-a]fl奎琳-4-羧酸， 7，8-二氟-5-氧代-9，1-〔（N-環丙基亞胺基）亞甲基〕-5H-D塞咬並[3，2-a]fl奎琳-4-援酸，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7, 8-二氟-5-氧代-9，1-〔（N-曱基亞胺基）亞甲基〕塞咬並[3，2-a]u奎琳-4-羧酸乙S旨， 7, 8-二氟-5-氧代-9,卜〔（N-乙基亞胺基）亞甲基〕 _5Η_ϋ塞咬並[3，2_a]fl奎琳_4「援酸乙醋。用作起始化合物的式（IB )胺是已知的。手性胺不僅可以 -20 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19) 作爲外消旋«使用而且可以作爲對映體純或非對映體純的化合物使用〇可以提及的實例爲： 2，7-二氮雜二環[3. 3. 0]辛烷， 2-甲基-2, 7-二氮雜二環[3. 3. 0]辛垸， 2, 8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬烷， 2-甲基-2, 8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬垸， 2-氧雜-5, 8-二氮雜二環[4. 3. 0】壬垸， 5-甲基-2-氧雜-5, 8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬垸， 2-胺基-8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯， 2-甲胺基-8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯， 4- 甲基-2-甲胺基-8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯， 5- 甲基-2-甲胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯， 2-二甲胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯， 2-乙胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯， 2-甲胺基甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯， 2-羥基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯， 5-異两基-2-甲胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯， 2-胺基-5-異丙基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯， 2-胺基-5-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯， 2-娌甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯， 2-胺基-5-環丙基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯，氮雜二環[4. 3. 0]壬-2_烯， \ 8 -氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯-2-羧酸乙酷， -21 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 R! A7 B7 五、發明説明（20 ) 2-m甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯， 2-胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-婦， 2-乙氧默基胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯， 2-第三丁氧羰基胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯， 2-苄氧羰基胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯， 2-烯两氧鞔基胺基甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯， 2-胺甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯， 2-乙氧鞮基胺基甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯， 2-第三丁氧缓基胺基甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-婦， 2-甲胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯， 2-乙胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯， 2-環丙基胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯， 2-二甲胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯， 2-〔（ 2-鲽乙基）胺基〕-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯， 2-胺基-1-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯， 2-胺基-2-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]去-4-烯， 2-胺基-3-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-乙氧羰基胺基-3-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯 2-第三丁氧羰基胺基-3-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯， · 2-苄氧羰基胺基-3-甲'基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯，本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐）經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 A7 __ _B7 一^— 五、發明説明（21 ) 2-烯丙氧默基胺基甲基-3-甲基-8-氮雜二環[4. 3. W 壬-4-烯， 2-胺基_4_甲基-8-氮難二環[4. 3. 〇]壬-4-烯， 2-胺基-5-甲基-8-氮雜二環[4. 3· 〇]壬-4-烯， 2-胺基_6-甲基-8-氣維二環[4. 3. 〇】去-4-稀， 2-胺基_7_甲基_8_氮難二環[4. 3. 〇】壬-4-烯， 2-胺基_9-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 〇】壬-4-稀。在化合物（Π )輿化合物（屋）的反應（其中也可使用化合物（B )的鹽的形式例如鹽酸盪）優選在稀釋劑中逢行，所述稀释劑爲例如二甲亞ί風、N，N-二甲基甲璉胺、N-甲矣口比咯烷鲷、六曱基磷链三胺、四氫β塞吩ί風、乙胂、水、痒類如甲酵、乙醇、正丙酵、異两酵、乙二酵一甲醚或战咬。也可使用這些稀釋劑的混合物。所有常用的無機和有機酸結合劑均可用作酸結合劑。它們優選包括酸金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸賁、有機胺類和月米類〇特别合適的具體化合物是：三乙胺、1, 4_二氣難二環[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、l, 8-二氮雜二環[5. 4· 〇] 十一碳-7-烯（DBU)或過量的胺（ΙΠ )。反應溫度可在相對較寬的範園内變化，所述反應一艘在大約20至200¾優選80至1801C下進行。反應可在大氣屡或高壓下進行。反應一般在1巴至100 巴優選1至10巴下進行。當實施本發明的方法時，每莫耳化合物（I)使用1至15 莫耳優選1至6莫耳的>('匕合物（1)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (婧先s讀背面之泣意事項-«-填寫本頁) ,ir A7 B7 S040〇4 五、發明説明（22 ) 在反應過程中，可用合適的胺基保護基如第三丁氧鞔基保護游離的胺基，然後在反應結束時可通過用合遴的酸如璽酸或三氟乙酸處理再使胺基釋放出來（參見恥汕611-Weyl，Methoden der Organischen Chemie [有機化學方法],Vol, E4, ρρ.144 (1983); J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), pp. 43) o 通遇使基於本發明的酯的羧酸的缺金屬盪（如果需要的話，將其用保護基如第三丁氧黢基保護氮原子）與合適的鹵代垸基衍生物在溶劑如二甲基甲敏胺、二甲基匕雄胺、 N-甲基〇比咯垸鲖、二甲亞ί風或四甲基脒中在大約〇至1〇〇 •C優選〇至50¾的溫度下反應製得本發明的時。用常規方法可製備本發明化合物的酸加成遺，例如通過將本發明内按鹽溶於足夠量的酸水溶液中，然後用可與水混溶的有機溶劑如甲酵、乙酵、丙酮、乙胩沉液出盥。也可以加熱等當量的本發明内銨鹽和酸在水或醇如乙二酵單 6醚中的溶液，然後將混合物蒸發至乾或抽遽出沉溉的鹽。可禁用鹽應理解爲例如下列酸的鹽：鹽酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、玻珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲項酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、雙m蓁酸、谷胺酸或天冬胺酸。另外，本發明化合物可與酸性或驗性離子交換劑結合。本發明Μ酸的驗金屬年驗土金屬鹽可如下製得：例如通過將本發明内銨鹽溶於少於等當量的驗金屬或鹼土金屬氮本紙張又度適用中國國家橾準（CNS)A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •k 訂經濟部中央搮率扃貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（23) 氧化物溶液中，過濾除去未溶的内銨盪，然後將濾液蒸發至乾。禁學上合適的Μ是鈉、鉀或鈣盪。通過使鹼金屬盥或鹸土金屬盪與合適的銀皇如硝酸銀反應可製得相應的銀 Μ » 本發明化合物具有強的抗菌作用，並對革蘭氏睇性和革蘭式陰性的微生物特别包括能抵抗各種抗菌劑如音霉素類、頭孢菌素類、胺基糖式類、磺胺類禁、四環素類的微生物具有廣譜抗菌作用並且低毒。這些有用的性質使本發明化合物可用作人和默醫用穣物的化學治療活性化合物以及用作各種無機和有機物質特别是有機物質例如聚合物、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙、木材、食料和水的防腐劑。本發明化合物可有效地抵抗非常廣譜的微生物◊它們可用於防治革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌和類細菌微生物，以及用於預防、改善和/或治愈由這些病原體引起的疾病〇經濟部中央梂準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物由於對休眠的和有抵抗力的微生物有增強的作用而具有特色。對於休眠細菌即檢測不到其生長的細菌，本發明化合物在低於類似物質的濃度下就具有活性。違不僅指所使用的量而且還指破壞率。對於革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌特别是金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌和糞產腸球菌（Enterococcus faecalis)可觀察到這種結果。本發明化合物對於嬅，爲對參比物質較不敏感的細菌特别是有抵抗力的金黄色ig萄球菌和糞產腸球菌還具有令人 -25 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨OXW7公釐） ----- 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（24) 吃驚的增強作用。本發明化合物對知菌和類細菌微生物特别有效。囡此它們特别速合於人和默醫學中預防和化學治療由這些原髗引起的局部和全身性感柰。本發明化合物還速合於防治由原生動物和罐矣引起的疾病。本發明化合物可以各種禁物製制形式使用。可以提及的優選的第物製劑爲片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、粒劑、栓劑、注射液、可口服給蒂的溶液、懸浮液、乳液、糊劑、軟膏劑、凝膠#1、霜劑、洗劑、粉劑和喷霧劑。由於所述活性化合物對溫血動物具有有利的毒性，因此，所述活性化合物優選適合於防治在飼養和養殖家畜、飼養的牲畜、動物囷的動物、實驗室動物、試驗動物和斑物時所遇到的細菌性疾病。由此所述活性化合物對發育的所有或個别階段以及對抵抗性和正常敏感性菌株均具有活性。本發明防治細菌疾病的目的是減少疾病、死亡和（例如在肉、牛奶、羊毛、皮、蛋、蜂蜜等的產量方面的〉產量下降，因此，使用所述活性化合物能更經濟和更簡單地養殖動物。家畜和飼養的牲畜包括哺乳動物如牛、馬、羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢子、兔、鹿、馴鹿；毛皮動物如水貂、南美栗鼠、浣熊；烏類如難、鵝、火難、鴨、鴒以及家養和動物固養的各種十類·，它們也包括在經濟上有用的魚和水族館養的魚。本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公瘦） (請先閱讀背面之注意事項*填寫本頁) 訂經濟部中央橾準局貝工消費合作社印袋 Α7 Β7 五、發明説明（25 ) 實驗室和試驗動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金倉鼠、狗和貓。窺物包括狗和貓。魚包括生活在淡水和海水中的所有年齡的經濟上有用的魚、喂養的魚、水族館養的魚和觀赏魚。經濟上有用的廒和喂養的魚包括例如艟魚、鳗魚、鮭魚、白鮭、大麻哈魚、魚、石斑魚（roach)、赤睛魚、dobule、鳎魚、鳔魚、庸鱒、曰本黄條獅（Seriola quinqueradiata)、曰本緩嫌（Anguilla japonica)、眞鲷（Pagurus major)、尖吻鐘 (Dicentrarchus labrax)、錄（Mugilur cephalus)、印、金頭海魚（Sparus auratus)、羅非魚，Chichi idae類魚如斜口魚、斑點又尾 β本發明组合物特别適合於處理魚苗。例如身長2-4αη的鯉魚，違些组合物還非常適合於鳗魚的養肥。可以預防性和治療性的給禁。所述活性物質可以直接給樂或以合適的製劑形式經腸、腸胃外、經皮、經鼻給禁。活性化合物經腸給藥可例如採用粉劑、栓銅、片剩、膠囊劑、糊劑、飲劑、粒劑、灌樂劑、大丸劑、含穣物的食物或飲用水等形式口服給禁。皮廣施用可例如採用浸泡、喷霧、洗浴、沖洗、倾注和點塗及搽粉的形式進行〇勝胃外給藥可例如採用注射（肌内、皮下、靜脈内或腹膜内）形式或通過植入物進行。. \ 下面是合適的製劑： -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4%格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（26) 溶液，如注射液、口服液、稀釋後口服給禁的濃縮液、用於皮廣上或體腔内的溶液、灌注製射、凝膠剩；用於口服或經皮給禁及注射的乳劑和懸浮液，半固體製劑；活性化合物舆軟膏基質或水包油或油包水乳液基質混合的製劑。固體製劑如粉劑、預混合劑或濃缩液、潁粒劑、小丸劑、片劑、大丸劑、膠囊劑；氣霧劑和吸入劑，含有活性化合物的成形物。注射液可通過靜脈内、肌内和皮下給蔡。注射液的製備可通過將活性化合物溶於合適的溶劑中並且如果需要的話，可加入添加劑如加溶劑、酸、鹼、緩衝鹽、抗氣化劑、防腐劑。將溶液無菌過濾並分裝於容器中〇可以提及下列溶劑••生理上相容的溶劑如水，酵類如乙醇、丁醇，苄链、甘油、烴類、丙二酵、聚乙二醇類、N-甲基〇lt咯垸酮及它們的混合物。如果必要的話，活性化合物也可溶於適合於注射的生理上相容的植物油或合成油。可以提及下列加溶劑；可促進活性化合物在主溶劑中溶解或防止活性化合物沉殿的溶劑。實例爲聚乙稀Olt略燒酮、衆氧乙烯化篦麻油和聚氧乙烯化脱水山梨糖醇醋類。下面是防腐劑：苄醇：三氣丁醇、對m基苯甲酸酯類、正丁酵。 -28 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-ιτ A7 B7 五、發明説明（27 ) 口服液可直接服用，濃缩液應首先稀释成服用濃度然後口服。按對上述注射液所述方法可製備口服液和濃縮液，不必進行無菌操作。用於皮膚的溶液可以點滴、塗、摩擦上、潑上、嘴霧或浸潍、洗浴或沖洗等方式施用。這些溶液可按上迷注射液的製備方法製備。在製備過程中最好加入增稠劑。增稠劑爲如下物質：無機增稠劑如膨潤土、膠體二氧化矽、單硬脂酸鋁；有機增稠劑如纖維素衍生物，衆乙烯酵類及其共聚物、丙烯酸醏類和甲基丙歸酸醋類。凝膠劑可施用於皮廣或塗在或導入體腔内。通過向按上述製備注射液的方法製備的溶液中加入一定量增稠劑，增稠劑的量應使形成的澄清组合物具有類軟膏的稠度，從而製得凝膠劑。所用增稠劑爲上面進一步所述的增稠劑。傾注和點塗製劑可傾注或潑在皮廣的有限表面上，活性化合物滲透過皮廣作用於全身或分散在身髖的表面上。經濟部中央搮準局員工消費合作杜印製 ----------i-- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

"V 通過將活性化合物溶解、懸浮或乳化在合適的可被皮詹耐受的溶劑或溶劑混合物中可製得傾注和點塗製劑。如果需要的話，可加入其他輔助劑如漘色劑、吸收加速劍、抗氧化劑、光穩定劑、增粘劑。可以列舉出下列溶劑：水、鏈烯醇類、二元酵、衆乙二酵類、聚两二酵類、甘油、芳香酵類如苄酵、苯暮乙酵或苯氧基乙醇；酯類如乙酸乙酯、乙酸丁醏或苯甲酸苄酯；謎類如坑二醇燒基謎類例如一縮二丙二酵單甲链或二甘醇 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（28 ) 單丁醚；酮麵如丙酮或甲乙酮，芳族和/或脂族煙類，植物油或合成油，DMF，二甲基乙發肤，.甲基她略燒銅或 2-二甲基-4-氡基-亞甲基-1, 3-二氧戊環。弟色劑爲可溶解或懸浮且已被批準用於動物的所有着色劑0 吸收加速劑的實例是DMSO、塗佈油如肉豆蔻酸異两睹、壬酸一缩二丙二醇酯、矽氧烷油類、脂肪酸醏類、甘油三醋或脂肪醇類。下面是抗氧化劑·•亞硫酸a或偏亞硫酸氩鹽如偏亞硫酸氳鉀、抗壞血酸、丁基租基甲苯、丁基權基苯甲醚或生育盼。光穩定劑的實例爲二苯鲷類物質或novant iso lie acid。增粘劑例如爲纖維素衍生物、澱粉衍生物、聚丙婦酸醏類或天然聚合物如藻酸鹽或明膠。乳劑可口服、經皮膚或作爲注射液給禁。乳劑可爲油包水型或水包油型。通過將活性化合物溶於疏水或親水相中，用其他相的溶劑並借助於合適的乳化劑若需要的話以及其他輔助劑如羞色劑、吸收加速劑、防腐劑、抗氧化劑、光穩定劑和增粘劑均化此相製備乳劑。可提及下列物質作爲疏水相（油）：石蠟油類、矽氣烷油類、天然植物油（如芝麻種子油、杏仁油或篦麻油>、合成的甘油三酯類（如辛酸/癸酸甘油二醏）、含有鏈長 \ C8 . 12植物肪肪酸或其他特别選定的夭然脂肪酸的甘油本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i.丨 3 3 〇4 A7 B7 i、發明説明（29 ) 二睹混合物、還可含有租基的你和或不飽和脂防酸的部分甘油醋混合物及C 8 /C10脂肪酸的一和二甘油醋。脂肪酸醏爲例如硬脂酸乙酯、已二酸二正丁醏、月桂酸己酯、壬酸一縮二丙二酵酯、具有中等鏈長的支鏈脂肪酸輿鏈長Cl6 -Cie餘和脂肪酸的醏，肉豆蔻酸異丙醏、棕櫚酸異丙S旨、鍵長C]2 -Ci8的飽和腐肪醇的辛酸/癸酸睹、硬脂酸異丙S旨、油酸油酷、油酸癸醋、油酸乙暗、乳酸乙睹、蠟狀脂肪酸酯如鄰苯二甲酸二丁醏、己二酸二異丙酯、涉及後者和其他脂肪醇如異十三烷醇、2-辛基十二垸醇、十六垸基十八垸酵或油酵的醏混合物。脂肪酸如油酸及其混合物。可以提及下列物質作爲親水相：水、醇類，如丙二酵、甘油、山梨糖醇以及它們的混合物。可以列舉出下列物質作爲乳化劑：非離子型表面活性劑如衆氧乙烯化蓖麻油、聚氧乙烯化脱水山梨糖酵單油酸酯、脱水山梨糖酵單硬脂酸g旨、甘油單硬脂酸8旨、聚氧乙基硬脂酸醏或垸基酚衆乙二醇醚類。兩性表面活性劑如N-十二垸基-乃-亞胺基二丙酸二鈉籃或卵磷脂；陰離子型表面活性劑如十二垸基硫酸鈉、脂肪酵醚硫酸鹽、一/二垸基衆乙二醇醚正磷酸醏的單乙醇胺鹽；陽離子型表面活性劑如氣化十六烷基三甲基銨。可以列舉出下列物質$爲其他輔助劑：增加粘度並穩定乳劑的物質如羧甲基織維素、甲基纖維素和其他纖維素以本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS } A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-· 訂經濟部中夹標隼局員工消費合作社印裝經濟部中夬橾隼局員工消費合作杜印製 A7 B7_ 五、發明説明（3〇 ) 及》粉衍生物、聚丙烯酸醏類、藻酸鹽、明膠、阿拉伯樹脂、衆乙烯蚍咯烷酮、聚乙烯酵、甲基乙烯基醚/馬來酸酑共聚物、聚乙二酵類、蠟類、膠饉二氣化矽或所列物質的混合物》懸浮液可口服、經皮廣或作爲注射液给禁。通過將活性化合物懸浮於液體賦形劑中，若需要的話加入其他輔助劑如濕潤劑、寿色劑、吸收加速劑、防腐劑、抗氧化劑和光穩定劑可製得懸浮液。可提及的液體賦形劑爲所有均相溶劑和溶劑混合物。可提及的濕濶劑（分散劑）爲上面所迷的表面活性劑。可提及的其他輔助劑爲上面所述的輔助劑。半固體製劑可口服或經皮膚給禁。僅由於它們具有較高的粘度囡此不同於上述懸浮液和乳劑。爲了製備固體製劑，將活性化合物與合適的賦形劑混合，如果需要的話，加入輔助劑，並按要求配製混合物。可提及的賦形劑可爲所有生理上相容的固體惰性物質。適合於此目的是無機和有機物質。無機物質爲例如普通鹽、碳酸鹽（如碳酸鈣）、碳酸氳鹽、氧化鋁類、二氧化矽類、粘土類、沉澱的或膠體二氧化矽、以及磷酸鹽。有機物質例如爲糖類、織維素、食料和動物飼料如乳粉、動物粉、穀物粉、粗穀物粉和澱粉類。輔助劑爲前面已經提到的防腐劑、抗氧化劑和弟色劑。其他合適輔助劑爲潤，劑和滑動（gliding)劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膨濶土類；崩解劑如爽粉或交聯的聚 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) { -· • —^1« 1

經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製五、發明説明（31 ) 乙烯〇)t咯烷鲷；粘合劑如《粉、明膠、線性聚乙烯毗咯垸網；以及乾粘合劑如微晶纖維素。在製劑中，活性化合物也可以作爲與增效劑或與其他活性化合物的混合物形式存在。現成的製劑含有濃度爲lOppm至20% (重量），優選〇.1至 10¾ (重量）的活性化合物。在使用之前稀釋的製劑含有濃度爲0.5至90%(重量），優選1至50¾ (重量）的活性化合物。一般地，爲達到有效的結果，已證明有利的是每天每千克體重的給禁量爲大約0.5至大約50mg，優選1至20mg活性化合物。活性化合物也可輿動物的飼料或飲用水一起給藥。食料和營養物含有0.01至lOOppm，優選0.5至50ppm活性化合物，以及輿之混合的合適的可食物料。這種食料和營養物可用於治療目的和預防目的。這種食料和營養物可通過將含有0.5至30¾，優選1至20% (重量）活性化合物的濃縮物輿可食用的有機或無機賦形劑混合，再與常規食料混合來製備。可食用的賦形劑的實例爲玉米粉或玉米和大豆粉或無機鹽，優選含有少量可食用的防塵油，例如玉米油或豆油，然後在給動物嗔食之前，可將所得預混物加到整個食料中。用連續稀釋方法在Iso-Sens i test瓊脂（〇xoid)上測定本發明化合物的最小抑制_度（[〇5)。對於各試驗物質，製備了一系列瓊脂平板，各板在每次進行兩倍稀釋後含有濃 -33 - 本紙張认適用中關家橾準（CNS ) A4^ ( 21GX297公釐） (錆先閲讀背面之注意事項其填寫本頁) .装· A7 B7 ^〇4θύ4 發明説明（32 ) 度遞減的活性化合物。用多點接種器（Deniey)接種瓊脂乎板。用遇夜的病原體培養物進行接種，所迷培養物被預先稀释以便各接種點含有大約10 4個形成繭落的顆粒。接種過的瑗脂平板在37¾下培養’大約20小時後，讀出^生物的生長。MIC (ag/ml)表示用肉眼觀察不到鈿^生長時活性化合物的最低濃度。下表列出本發明的一些化合物的MICs。表：MIC值 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -装. 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製

ΓΪ i" :. ——— _ _實施 - 3 5 - 幺0.015 金黄色葡萄球菌 ATCC 29123 $0.015 ------- 133 $0.015 客0.015 ^0.015 ~0.25 — ICB 25701 0.125 0^125 ICB 25768 0.25 0.5 1 糞產腸球菌 27 101 0.125 °·〇62 0.125 9790 0.125 °·〇62 0.125 0.25 藤黄微球菌 9341 0.125 0.062 --¾¾¾ 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4规格（210X297公釐） IT.振例1 33 ) 泠製備： A7 B7 ο

COOH S 7-氟-8-(lR, 6S)-2-氣雜-5, 8-二氮二環N. 3. 0〗壬-8-基）-5-氣代-9，卜f (N-甲基亞胺基）亞甲基〕-5H-噻咬並「3，2-a〗n奎琳-4-甲酸將 150mg(0.0465mmol) 7, 8-二氟-5-氧代-9，1-〔（N-甲基亞胺基）亞甲基〕-5H-I1塞唑並[3, 2-a]fl奎琳-4-甲酸與 119mg(0.93mmol) (1R, 6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環 [4. 3. 0]士垸在3ml二甲亞ί風中在氬氣氛中在120至13(TC 下加熱3小時。在高眞空下濃縮混合物，用乙醇重結晶殘餘物並乾燥。產量：149mg (理論値的74%) 熔點：>300°C。實施例2~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .絮. ，-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

COOH S 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS > A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（34 ) 8-(lS，6S)-2, 8-二氤雜二環『4. 3. 01 壬-8-基）-7-氟-5-氣代-9，1- Γ (N-甲基亞胺基）亞甲基]-5H-1I塞唑並 Γ3，2-alfl 奎 II 林-4-甲酸按類似實施例1的方法，在與（IS, 6S)-2, 8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬烷的反應中，製得標題化合物。熔點：286·α (分解）。實施例3

氟( 2_甲胺基-8-氣雜二環『4. 3 . 0〗壬-3-烯-8-基 )-5-氣代-9,卜[(Ν-甲基亞胺基）亜甲基1 -5H-fl塞唑並f3, 2-aln奎琳-4-甲酸按類似於實施例1的方法，在與2-甲胺基-8-氮雜二環 [4. 3. 0]壬-3-烯的反應中，製得標題化合物。熔點：2281C (分解）。實施例4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（35 ) 8-( 2-胺基-8-氪雜二環丨4. 3. 0Ί壬-3-烯-8-甚）-7-y^ 5-氣代-9，卜Γ (N-甲基亞胺基）亞甲基〕-5H-n盒丨' 2-a~|p奎琳-4-甲酸按類似實施例1的方法，在輿2-胺基-8-氮雜二環[4.3. 0]壬-3-烯的反應中，製得標題化合物。熔點：>300·〇。實施例5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 8-( 2-胺基-5-甲基-8-氮雜二環『4. 3. 0〗壬-3-蟬芊 )-7-氟-5-氧代-9,卜（（Ν-甲基亞胺基）亞甲甚1 -5Η-n塞唑並「3, 2-alB奎蚍-4-甲酷按類似實施例1的方法，在與2-胺基-5-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯的反應中，製得標題化合物。熔點：>300·(〇。會施例6 -訂' -.C- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製〇

〇

本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公着） A7 B7 五、發明説明（36 ) 7-氟-8- ( 2-經甲基-8-氮雜二環「4. 3. 0〗壬-3-烯-8-基 )-5-氣代-9，卜ί (N-甲基亞胺基）亞甲基]-5H-n塞唑並[3，2-a〗fl奎(I林-4-甲酸按類似實施例1的方法，在與2-浅甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯的反應中，製得標題化合物。熔點：>300·〇。實施例7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-38 -

7 -氣( 2 -甲.胺基甲基-8-氛雜二環『4. 3. 0~|壬-3-烯-8-基）-5-氣代-9,卜f (Ν-甲基亞胺基）亜甲基〕-5Η-n塞咬並丨3，2-alfl奎琳-4-甲酸按類似實施例1的方法，在與2-甲胺基甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯的反應中，製得標題化合物。熔點：210-220TC (分解）。實施例8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（37 ) 7-氟-8- ( 2-娌基-8-氮雜二環丨4. 3. 0Ί壬-3-烯-8-基）-5-氣代-9，1- [ (N-甲基亞胺基）亞甲基]-5Η-»塞唑並『3, 奎琳-4_甲酸將 150mg(0.465mmol) 7, 8-二氟-5-氧代-9,卜〔（N-甲基亞胺基）亞甲基〕-5Η-ί塞唑並[3, 2-a]B奎琳-4-甲酸與 130mg (0.93mmol) 2-浅基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯在3ml DMSO中在氬氣氛中在130¾下加熱9小時。然後將混合物在高眞空下濃縮，用乙醇重結晶殘餘物並乾燥。產量：118mg (理論値的57¾) 熔點：210-240·〇（分解）。實施例9 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 裝·

訂 7-氟-8- ( (1SR，2RS，6RS)-2-甲胺基-8-氮雜二環「4. 3. 〇 1壬-4-烯-8-基）_5~氧代-9，1 -〔（ N-甲基亞胺基）亞甲基]-5H-g塞咬並「3，2-a〗fl奎I!林-4-甲酸將80mg (0.248mmol) 7, 8-二氟-5-氧代-9，卜〔（N-甲基亞胺基）亞甲基〕-5H-II塞唑并[3, 2-a]唑琳-4-甲酸與57mg (0.375mmol) (1SR，，2RS，6RS)-2-甲胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯i3ml DMS0中在氬氣氛中在12〇tl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐）線經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38 ) 下加熱8小時。然後將混合物在高眞空下濃缩，用乙酵重結晶殘餘物並乾燥。產量：93mg (理輪值的85%) 熔點：281*C。實施例10 〇

8- ( (1SR, 2RS, 6RS)-2-胺基-8-氮雜二環『4. 3. 01 壬-4-烯-8-基）-7-氟-5-氣代-9, 1-〔（ N-甲基亞胺基）亞甲基〕-5H-n塞也並[3, 2-a~|fl奎琳-4-甲酸按類似實施例9的方法，在與（1SR, 2RS, 6RS)-2-胺基 -8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯的反應中，製得標題化合物。熔點：270-274*C。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 「裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS ) A4规格（210X297公釐〉

Claims

年Η 拙；ΐ. } ι- Αδ Β8 C8 D8 申請專利範圍專利申請案第84104294號 ROC Patent Appln. No.84104294 修正之申請專利範圍中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Enc1.(1) 【民國86年3月7日送呈j""" (guimitted on March , 1997) 1.通式（I)的1, 9-橋連的ί塞唑並[3, 2-a]®奎琳衍生物：

COO η S X (I), (請先閲讀背雨之注意事項再填寫本頁) 裝· 其中： X 代表直鏈或支鏈的C ! -C 3烷基， Z 代表下列結構的基囷：

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中： R4代表氫、羥基、-NHR8、羥甲基或一CHrNHR8 ’ 其中1 代表氫或曱基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 304954 六、申請專利範圍 R6代表氫或甲基， B代表-CH2-或0，式（I )化合物是以其外消旋體或對映體:純化合物形式和以它們的可蔡用酸加成鹽形式以及以它們的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽或銥鹽形式存在的。 2.—種製備如申請專利範圍第1項的1，9-橋連的0塞咬並 [3，2-a]p奎琳衍生物的方法： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈

COOH S (I) 訂其中代表直鏈或支鏈的c 1 -C 3垸基’ 代表下列結構的基團：經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

N. R4 Η \

42 一：m 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CMS ) A4规格（210X297公釐）六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中： R4代表氫、經基、-NHR8、羥甲基或一CHrNHR8，其中·‘ R8代表氫或甲基， R6代表氫或甲基， B代表-CH2-或0，其特徵在於使式（I )化合物與式（ΙΠ )化合物在溫度20至 180°C下反應，且式U )化合物與式（DI )化合物的莫耳用量比爲1 : (1-15)，〇

COO Η S (II) ^ 裝 I I I 訂 C;... (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中： X定義如上述’和 Υ代表氟或氣， Η (ID ) 其中Z定義如上述’ 如果需要的話，反應可在酸清除劑存在下進行。本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（2丨ο X 297公釐） 304(/54 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 3.根據申請專利範圍第1項的式（I )的1, 9-橋連的0塞唑並[3，2-a]4啉衍生物，及其可藥用酸加成鹽，以及基於這些化合物的羧酸的鹼金金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和鉢鹽，其中： X代表甲基或乙基， Z 代表下列結構的基團：

R*-

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 I其中： R4代耒氫、幾基、-NHR*、難甲基或一CHrNHR* ’ 其中1 R8代表氫或甲基， R6代表氫或甲基， B代表_CH2_或〇。 4. 一種抗菌之醫藥組合物’其係含有如申請專利範圍第1 項的、式（I )的1,9-橋連的嘧唑並[3，2-a]4啉衍生物。 -44 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） H— -- -- 1-- 1— -i- ( nn ml ..... I In -·=·、一eJ I I —·— !1 - -^ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)