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TW293824B - - Google Patents

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TW293824B
TW293824B TW082110624A TW82110624A TW293824B TW 293824 B TW293824 B TW 293824B TW 082110624 A TW082110624 A TW 082110624A TW 82110624 A TW82110624 A TW 82110624A TW 293824 B TW293824 B TW 293824B
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Description

五、發明説明（ 本發明係W於某經取代的17yS-取代-6-氮雄固-4-烯 -3-_及其作為5α-睪固酮通原梅抑制劑之用途。 發明背景 雄激素負責許多男性與女性之生理功能。雄檄素作用由 素現於雄激素反應Iffl胞中的特定细胞内激素受器所中介。 華固網，主要的血中雄激素，由睪丸的萊狄氐ffl胞在得自 垂«的促黄體素瀲素（LH)之剌激下分泌。但是在某些目檷 姐嫌，如在前列腺及皮膚·為達雄激素作用，需要睪固酮 還原成為二氬睪固画之4,5 ^鍵邐原作用。目檷细胞處的 類固酵5〇f-ai原酶κ一種NADPH依賴方式催化睪固酮成為 DHT ，如示意_Α中所示。 0Η
m m m
NADP
OH
H -----------r …：<::„........................................................裝......................訂….：：.：’：線 (‘請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 睪固酮 二氳睪固酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 示意圈A DPT在此些目檷姐嫌中為催動爾之需要已由缺乏類固酵5c -《原酶個體之研究得Μ顯著，逋些個«具有萎縮的前列 腺*且未罹患尊常痤瘡或男性禿碩（見McGinley, J.等人 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公麓） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) * The New England J. of Medicine, 300,1233 (1979)] 。因此，預期在此些目欏姐嫌中抑制睪固酮轉化成為DHT 之作用可用於治療各種雄性素反應病’例如*良性前列腺 遇度增生，前列腺癌，男性禿頭Μ及多毛症。 另外，最近已發現人類中存在兩種5α-還原》之同功_ ，其姐嫌分佈，對睪固酮之親和性’ pH狀況及對抑制_之 敏感度不同[見魯西爾（Russell> D.V等人，J. Clin. Invest. 89,293 (1992);魯西爾（Russell) D.W 等人，
Natrue, 354,159(1991)]。由 inperato-McGinley 所研究 的缺乏類固酵5α-堪原酶僩體缺乏第2型，5α-還原» [魯 西爾（Russell) D.W 等人，J. Clin. Invest. 90,799 (1992);魯西爾（Russell) D.W 等人，The Hew England J. of Medicine, 327,1216 (1992)]，是前列腺中主要的 同功獅，而第1型同功胸主要在皮虜。同功梅專一且5α-堪 原梅之雙重抑制劑之價值主要依據待治療疾病之種類（良 件前列睇過度增生*前列腺癌，痤瘡，男性禿頭或多毛症 )Κ及疾病階段（預防對治療）及於預期患者產生的預期 副作用（例如於青春期男性之尋常痤*)而定。 由於其有價值的治療潛力，睪固酮5α-»|原酶抑制劑[， 後文稱為5cr -¾原酶抑制劑]已成為全世界横極研究之主 驩。例如，見：海希（Hsia), S.興否特（VoUht), W., J. CHn. Invest. 62,224 (1973);羅拜爾（R〇baire>，B.等 人，J. Steroid Biochem., 8·307(1977);沛羅 (Patrow)，V,等人，Steroids, 38,121 (1981);里恩 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準丨CNS)甲4規格（210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .-5 五、發明説明（3 Α6 Β6 (Liang), Τ·等人，J. Steroid Bioche·., 19,385 (1983); Holt, D.等人，J. Med, Che·., 33,937(1990) ;美圔專利第4,377,584號，美國専利第4,760,071 »及 美_専利第5,017,568號。1½種特细有希望的5 α -通原》 抑制爾是ΜΚ-906 [默克（Merck)]，其通俗名為，菲那特得 (finasteride)，且以商名普陸斯卡（Proscar)上市；及 SKF-A05657(Snithkline Beecha·)，示於示 g_B 中。
CONH- t-Bu
HO,C
CONH- t-Bu 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 菲那特得（finasteride) SKF-A05657 示意_ B 牛腎上腺與豬顙粒曆钿胞3/9 -羥基-類固酵脫氫晦/ 3-酮基-Δ6類固酵異構梅（3/8 HSD)受到4-氮雑類固酵衍 生物，4-MA (示於示意_(：中）之強力抑制，且不受藥物菲 那特得（finasteride)之抑制[坦（Tan), C.H. ; Fong, C.Y.;常（Chan), W.K. Bioche·. Biophys. Res. Co··., 1 44,166 ( 1 987 )及布蘭特（Brandt)，M. ; Levy, M.A. Biochemistry, 28,1 40 (1989)加上 3/8 HSD 於類固酵合成 作用中之重要角色[波特（Potts), G.0.等人， ------------Γ-::::‘..........................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS1甲4規格（210x297公釐I ^ 4 A6 __B6 五、發明説明（4 )
Steroids, 32.257 (1987)]，支持最逋當的第1及2型5α -還原梅相對於人類腎上腺3；9 HSD亦應具選擇性之說法。 〇 CONEt 7
示意圖c 5α -¾原梅抑制劑選擇性之重要性已由某些4 -氮類固酵 如 4-MA 之肝毒性報告強調（McConnel, J.D. The Prostate Suppl., 3,49(1990)及 Rasmusson, G.Η.等人，J. Med. Chem., 27, 1690 (1984)) ° 發明之總論 本發明之一髑範圍為下式（I)化合物 ............Γ…：，........................................., ’…：袭......................、可------------------------------I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R3 R4 ⑴ -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS1甲4規格（210x297公釐） Λ6 _B6 五、發明説明（5 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R1 與 R2 i )個別為氫或低烷基，介於帶有R1及R2的碳原子間之鐽 為單或雙鍵，或 ii) 一起為形成環丙烷環之-CH2-基團，介於帶有R1及R2 的碳原子間之鐽為單鍵； R3是氫，(視需要選擇經一或多個鹵素原子取代 )，低環烷基，低環烷基低烷基，鹵素，- (AlkMn-COzH， -(Aik1)„-C02R7 > - (Aik1)n-Ar1 > - ( A 1 k 1)» - C0NR8Re · -(AlkMn-ReRe - - (Alk1)„-S(0).R7 > -(AlkMn-CN· -(AlkM-OH，-(AlPU-COR7 ;或-(AlkWn-OR7; [其中 Aik1是低伸烷基，低伸烯基或低伸炔基· η是0或1 ， r是0 ，1或2 ， R 7 是-A 丨 k 1 - Η，- (A 1 k 1) n - A r 1 或低環烷基， 1?8與1^個別為氳》 -ΑΙΡ-Η或低環烷基， Ar1是具6至14個碳原子之碳環芳基]; R4是 氫，-ΑΙΡ-Η， 低環烷基，低環烷基低烷基， -(A I k 1) „ - S (0 ) r R 7，- (A 1 k 1) „ -酞醯亞胺基， -(Aik1)-C02H * - (A 1 k1)n-COaR7 * - ( A 1k 1)„ - C0R7 * -(A) k1)n-Ar1 * - (Alk1)n-CONRaR° > - ( A 1 k 1)n-R8Re · * -(A 1 k1)„-0H ，或-(A 1 k1)n-0R7 ; Γ……：……：：：：：：…丨：…ί ,……：：：：：，〒.…：：：_:▲ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _~ 7 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐1 五、發明説明（6 ) A6 B6 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 X是 I (CR，〇R11)p (CR，2R13)q / 其中 R1。，R11，R12及R13儷別為氫或低烷基， p及q個別為0或1 ; 以及 i > Y是氣或羥基 Z 是-(A]k2)„-CORB， - (Aik2)n-C〇2RB · -(A 1 k2)n-COSRB * - (Aik2)n-CONR14R15 · - ( A 1 k2) - 0C02RB ，-(Alk2)-0C0RB，-(Alk2)-0C0NR14R1B，-(Alk2)-〇RB， -(Aik2)-NR6 *CORB - -(Aik2)-NRB'C02RB > -(Alk2)-NRBCONR14R1B * -(Alk2)„-COHRBNR14R1B · -(Alk2)„-COHRBCONR14R1B，-(△11?2>-〇%5讨1?14|{16或 -(Alk2)„-C〇HRBCSNR14R1B ; 其中 Aik2是（C7-12)伸烷基，（Ci-12)伸烯基或（C2-12)伸炔基， RBSRB’個別為氫，-ΑΙΡ-Η (視需要選揮届別經一或多個 COzH - C〇2R7 * Ar2，Ar3 或氰基取代），-(Aik1)”-[低環 烷基（視需要選擇個別經一或多個-Aik1-Η基取代>]·金 裝...................訂....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~ 8 ~ 本紙S反度適用中國國家標準（CN’S)甲4規格（210Χ 297公釐} 五、發明説明（7 ) A6 B6 經濟部中央標準局3貝工消費合作社印製 _烷基，正莰基* Ar2，Ar3 * (低環烷基）-Ar2或（低環 烷基）-Ar3 ; {其中 Ar2是具6至14個碳原子之碳環芳基[視需要選擇僩別經 一或多個- Alk2-H (視需要選擇個別經一或多個鹵素取代） ，-(AlkMnCOR7 · -(AlkMn-OH - - ( A 1 k 1) η - 0 R 1 β --(Aik1) n-Ar3 * -(AlkMn-COz'H* - (AlkMn-COzR7· S (0)rR7，NRaS (0)rR10，NReRe，C0NReRe，低環烷基，低 烷氧基* - (AlkMn-Ar1，（視需要選擇個別經一或多個 -ΑΙΙ^-Η或鹵素取代），亞甲二氧基，伸乙二氧基•嗎福 啉基，確代碼福啉基，氰基，確基或鹵素取代]; 其中 Rie (視需要選擇個別經一或多個鹵素取代）* 低環烷基[視需要選擇個別經一僩或多個鹵素，或 -ΑΙΡ-Η (視需要選擇個別經一或多個鹵素取代）取代]或 -(AlPU-Ar1 [其中Ar1視需要選擇僩別經一或多個低烷氧 基，氰基，鹵素或- ΑΙΡ-Η (視需要選擇個別經一或多僩鹵 素取代）取代]; Ar3具有5至14個環原子之芳香基，至少其中一儷是0，Μ 或S* [視需要選擇個別經一或多個- Alk^in視需要選擇個 別經一或多僩鹵素取代），低環烷基，低烷氧基，C02H， C02R7 •-(AlkW^-Ar1，氰基或鹵素取代]; R 1 4 及 R 1 5 是， a) 個別為羥基，氫，-Alk2-H ，低烷氧基，-(Alk1)^ - 裝-----------------------玎·.................._ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（8 ) 金剛烧基· - (AlkMn -米藍提基（nyrantyl)， -(Aik1)正莰基- UlkMn -箱基· - (Alk1)^ -第醣基 ，-(A 1 k 1) „ -印滿基（視需要選擇經一或多僩 -ΑΙΡ-Η取代），-ΑΙΡ-Η(視需要選擇個別經一或多 個鹵素，氰基，環烷基，SRB，CORB，CONRsR7， -NRB ' CORB ' * NRb，C02Rb « -HRB，CONHRB * C02RB * OR5 * Ar·2或Ar3取代），Ar2或Ar3或飽和C4-18雙環或 Cs-n飽和環*視需要選擇性含一個氧或硫原子（該 環視需要選擇僩別經一或多個氰基· Rie，Ar2，Ar3 取代）； b) 伸烷基（視需要選擇烴一或多個R7基取代，與埋結氮 一起形成4至8個原子之雜環基）
..........」.............」..........................................................裝：：--------------------訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 Het 代表-〇-， _CH2_， _S(0)r-， _(NH)_或 -(Η (ΑΙΠ))-其限制條件為 當Z是 -Ulk2)„-C0Rs，-(Alk2>„-C〇2Rs，-(Alk2)„-C〇-硫代 Dft 啶基且 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 4 五、發明説明（9 ) Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 氫，-ΑΙΡ-Η ，低環烷基·或金剛烷基時*或 當 Ζ 是-(Aik2)-0C0NR14R1S * R14及卩15為 a) 個別為氫，-Alk2-H， 低瓖烷基•低烷氧基，金剛烷 基，Ar1 ，笮基，二苯基甲基，三苯基甲基或， -(A 1 k 1) „ -正莰基； 或 b) 碳原子，視需要選擇經一或多僩低烷基取代，與相連 的氮一起形成一個如前文所述之4至8個原子之雑環 時， Y是羥基；或 ii ) Y是氫* Z 是 0RB，OCOR5，OCONR14R1B，NRB ' CORB * MRB ' COzRB » -NRBCONR14R1B 或-“6051?141{15; M 及 Hi ) Y與Z —起為 =0，zCH-UlkMn-COR5，eH-UlkMn-COzR5 或 = CH-(Aik1)„-C0NR14R1B ； 氧或甲基； 及其蘗劑可接受鹽。 本發明之其它範圃為： 1. 一種抑制睾固酮- 5α-邐原梅之方法•其包含將睪固 -5α-«原酶與式（I)化合物接觸。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ’訂 ~ 11 - ϋϋ度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X 297公釐)~ A6 B6 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 五、發明説明（10 ) 2. —種治療雄性素反應的或中介的疾病之方法，其包含 投用有效量式（I)化合物至需要此種治療之患者。 3· 含式（I)化合物作為活性成份之蕖繭調配物。此種合 成中所用的式（I)化合物之新穎化學中間麵，如文中 所示，亦屬於本發明之範圃内。 4. 一種治療雄性素反應的或中介的疾病之方法，其包含 投用有效量式（I)化合物加上一種抗雄性素如窗它麥 得（fluta«ide)至需要此種治療之患者。 5. —種治療良性前列腺遇度增生之方法，其包含投用有 效最式（I)化合物加上一種or-1腎素性受器阻晰劑[ 例如*特洛辛（terazosin)]至需要此極治療之患者。 6. —種治療良性前列腺過度增生之方法，其包含投用有 效量式（I)化合物加上一種抗_澹素劑至霈要此種治 療之患者。 發明之詳油說明 文中有闞烷基與烷氧基所用的“低”意為1-6届碳原子 ，直或支鍵，例如，分別為甲基，乙基，丙基•丁基，戊 基及己基；及甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基·戊氧基 及己氧基。有闞烯基與炔基所用的“低”意為2-7個碳原 子，直或支鏈，例如’分別為乙烯基，丙烯基，丁烯基， 戊烯*及己烯基；及乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基及 己炔基。有W環烷基“低”意為3-7個碳原子，即環丙基 ，環丁 *，瓖戊基，瓖己# ’及環庚基，以3-6届碳原子 較佳。名詞“低瓌烷基-低烷基”意為帶有一届低環烷基 裝......................訂................灰 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 之低烷基，例如*瓖丙基甲基，亦可稱為亞甲基-環丙基 。以“-Aik2-”與“-Aik1-”相同較佳。 名詞“2-6個碳原子之烷醯基”係抱烷基，直或支鐽的 羧酸基，具有嫌共2-6個碳原子，K此基烷基部份之碳原 子連接至式（I)構造，例如，-CH2COOH· -(CH2>2COOH* -(CH2>3C00H，-(CH2)4C00H，-(CHzWCOOH。名詞“鹵素 ”意為氟*氯，禊及碘部份•當- (AlkM-H視需要選揮纆 一或多《鹵素取代時，Μ氟部份較佳•例如，三氟甲基。 名詞“芳香基”包括，但不限於，苯基，萘基，葸基* 碲苯基•異_唑基，吡咯基，咪唑基，噁唑基•異噁唑基 ，晻啉基，異睹啉基*钳滿基*吡啶基及呋喃基。名讕“ 芳基”意為具有6垩14個碳原子之碳環芳香基，例如，苯 基，萘基及葸基。 當R14及1?16是磺原子，視需要選揮纆一或多僩低烷基取 代*與連接的氮原子一起形成一個4至8個原子之蟾環基 ，可形成之基包栝，但不限於，吡咯啶基，畔唑啶基*毗 唑啶基，六氰吡畊基，嗎福啉基或碗代嗎福啉基，各視需 要遘揮纆一或多届低烷基取代。 含氧或硫原子之。-：^飽和琚實例包括，但不限於，四 氩味喃及四氫碲代咪喃。飽和C4-18雙環之實例是雙環壬 基° 除非明確說明，含氣及/或磙之雜芳香或非雄芳香雑環 *可透a任何碳或氣原子附著。但是*若雜瓌基是非芳香 性，附著之位置κ透*氮較佳。此外*若基團為一個6 -員 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210χ 297公釐） 裝—.............訂.....................線 t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 五、發明説明（12 ) A6 B6 經濟部中央標苹局員工消f合作社印製 的雑芳環* K透過碳原子附著較佳。 R3M氫，鹵素*低烷基，低環烷基或低環烷基-低烷基 較佳，尤為氫•鹵素或低烷基。 R4M氫，低烷基，低環烷基或低環烷基-低烷基較佳， 尤為氫或低烷基。 X K - C Η 2 -較佳。 ΜΥ 是氫且 Ζ 是-(Alk2)„-CORB，-(Alk2)„-C0NR14R1S， -(A 1 k2)-OC〇2RB · - (Aik2)-OCOR5 · - ( A 1 k2)-NRB ' C0RB · -(Alk2)„-CONR5NR14R15· -(Alk2>-HRBC0NR14R1S，或 -(Alk2)„-C0NRBC0NR14Rls ，尤為-COR6， -C0HR14R1S， -CH2〇C02R5 * -CH20C0Rs，-CH2NR5 ’ C0RB，-C0HR5NR1-1R1B ，-CHaHRBC0NRlilRieS56-C0NRBC0NR14R1B 〇 化合物，K其中Y是氫，Z是-C0NR14R1B者特別重要。 Ar1 M笨基較佳* Ar2以苯基較佳*視需要選揮僩別經 一或多個- Alk2-H(視需要選擇個別經一或多僩鹵素取代） ，0Rie，S(0)r*R7，Ar1，亞甲二氧基，伸乙二氧基，嗎福 啉基，碕代碼福啉基，氰基，硝基或鹵素取代。 R14 Μ氫或羥基較佳，R15是氫，低環烷基（視需要選 擇個別由一或多鲴R7或Ar2基取代）* - (Aik1)/金剛烷基 * -(Aik1)»»-米藍提基（nyrantyl) * -(AlkMn-正孩基 * -(Aik1)»-蒭基，-(AlkMn-m滿基，-ΑΙΡ-Η (視需要選揮 個刖經一或多僩低環烷基，SRB，0Re，Ar2或Ars基取代 )，Ar2 或 Ar3 :或 R14及R1B是碳原子，視需要選揮經一或多《R7基取代， 裝......................訂：：：丨：ί:線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐丨 五、發明説明（) A6 B6 與連结氮一起形成5至7僩原子之雜環基 經濟部中夬標爭局員工消費合作社印製 其中Het代表-CH2-。 Ar3 Μ具有5至6個環原子之芳香基較佳，至少其中一 個是0，Ν或S， 視需要選揮僩別經一或多偭- Aik1»基取代 基，尤為視需要選揮經取代的吡咯基*噻吩基，呋喃基及 吡啶基。 R5K氫，視需要選擇個別經一或多個Ar 2基取代之低烷 基，（低烷基）„ -低環烷基，盞基，金剛烷基*正莰基或 Ar2較佳。 一群特定之式（I)化合物為化合物*其中： R1 與 R2 · i )個別為氫或低烷基，介於帶有R1及R2之碳原子間的鍵 為單或雙键，或 ii) 一起為形成一個環丙烷環之-CH2-基團*介於帶有R1 及R2之碳原子間的鍵為單鐽； R 3是氱，-AlkiH(視需要選擇經一或多僩鹵素原子取代 )，低瑁烷基，低環烷基低烷基·鹵素，-(AlkMn-COzH， -(Aik1) n-C02R7 » - (Aik1) n-Ar1 * -(AlkMn-C0HR8Re· -(Aik1) „-ReRe * -(AlkMn-SiOir-R7 · -(AlkMn-CN* -(A 1k1) - 0H，- (k1)„-C0R7 ;或-(A1k1)„-0R7 ; Γ5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） .............-........................................................................〒-..................•町-.................參 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（14 ) A6 B6 [其中 Aik1是低伸烷基，低伸烯基或低伸炔基· η是0或1 ， r是0 ，1或2 ， R7 是-ΑΙΡ-Η，-(AlPU-Ar1 或低環烷基， R8與R»價別為氫，-ΑΙΡ-Η或低環烷基， Ar1是具6至14届碳原子之碳環芳基]; R4是 氫，-ΜΡ-Η· 低環烷基，低瓖烷基低烷基， -(AlkMn-SfOUR7，-Ulk1)^-酞釀亞胺基， -(Aik1) n-C〇2H * - (Aik1) n-C〇2R7 * -(AlkMn-COR7· -(AlkMn-Ar1 - - (Aik1) „-C0HR8Re > - (A 1 k 1) „ - N R 8 R e ·， -(AlkUH ，或-(AlkUR7 ; X是 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^(CR12R13)q 其中 R1。，R11，R12及R13個別為氫或低烷基， f>及q個別為〇或1 ; K及 i ) Υ是氫或羥基 __-16 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐)~ A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（15 ) Z 是-(Alk2)„-CORB， -(Alk2>„-C02Rs， -(A 1 k2)n-COSRB * - (Aik2)n-CONR14R1B » - ( A 1 k2) - 0C02R5 • - (A 1 kz)-OCOR6 * - (A 1 k2)-0C0NR14Rie * -(Alk2)-〇R5· -(Aik2)-HR6 'COR6 · -(Alk2)-NR5，C02Rs， -(Alk2)-NRBCONR1<lR1B > -(Alka)„-COHRBNR1*R1B · -Ulk2)n-COHRBCONR14R15，-(Alk2)-NRBCSNR14R15 或 -(Alk2)n-COHReCSNR14Rls ； 其中
Aik2是（Ct-12)伸烷基，（C2-12)伸烯基或（C2-12)伸炔基， R5及Re’個別為氫，-ΑΙΡ-Η (視需要選擇個別經一或多個 C02H，C02R7，Ar2，Ar3 或氰基取代），-(Aik1)[低環 烷基（視需要選擇個別經一或多個- Aik1-!!基取代）]，金 剛烷基，正莰基，Ar2，A「3 * (低環烷# ) -Ar2或（低環 烷基）-Ar3 ; {其中
Ar2是具6至14個碳原子之碳環芳基[視需要選擇個別經 一或多個-Alk2-H (視需要選擇個別經一或多個鹵素取代 )» -(AlkMn-OH* - (Aik1) n-0Rie * -(AlkMn-Ar3* -(AlkM.-CO^H * - (AlkMn-C〇2R7 · S (0) rR7 * NR8S(0)rRie， NReRe， C0NReRe* 低環烷基，低烷氧基， -(Aik1) n-Ar1 · 亞甲二氧基，伸乙二氧基，嗎福啉基，硫 代碼福啉基，氰基，硝基或鹵素取代]; 其中 -17 ~ 本紙張尺度適用中國_國家標準（CNS 1甲4規格1:210X 297公釐)~ 裝......................訂..................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^3824 A6 B6 五、發明説明（16 ) 經濟部中央標準局ΜΗ消費合作社印製 1^«是-Aik1-!!(視需要選揮個別纆一或多β纒素取代） ，低瑁烷基[視需要選揮個別纆一僩或多個鹵素•或 -ΑΙΡ-Η (視需要選揮個別經一或多僩_素取代 > 取代]或 -(AlkMn-Ar1 [其中Ar1視箱要壤揮僩別經一或多儸低烷氧 基，氰基，鹵素或-Α11^-Η(視需要選揮僩別經一或多僩 鹵素取代）取代]; Ar3具有5至14個環原子之芳番基，至少其中一僩是Ο* N 或S，[視需要選擇僩別經一或多個-ΑΙΡ-Η (視需要驅擇 個別經一或多個鹵素取代）•低瓖烷基，低烷氧基，C〇2H ，C〇2R7 ，-(AlkMn-Ar1，氰基或鹵素取代]; R14 及 1^^是， a) 個別為羥基，氫，-Alk2-H ，低瓖烷基（視需要邐擇 經一或多個氰基，Rie，Ar2，Ar3取代 > ，低烷氧基 ，-(Aik1)。-金剛烷基，-（Aik1)» -米藍提基 (yrantyl)，-(Aik1、_ 正莰基，- (Aik1)，薷基’ -(Aik1)» -印森釀基，-ΑΙΠ (視需要選揮個別纆 一或多個鹵素，氣基，_烷基，SRB，C0Re，C0NRBR7 ，-NR6,COR8， HRB C〇zRB * -HRB'C0HHRB * C02RB · 0RB， Ar2 或Ar3 取代）’ Ar2 或Ar3; b) 伸烷基（視需要選擇經一或多個R7取代，與連结氮一 起形成4至8僩原子之雜環基）
-18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂 五、發明説明（17 ) A6 B6 經濟部中央標準局貧工消f合作社印製 其中 Het 代表 _0_, - C H z - » - S (0 ) r - > - (ΝΗ.)-或 -(ΝίΑΙΠ))-其限制條件為 當Ζ是 -(Alk^U-COR6，-(Alk2>„-C02RB，-(Alk2)n-C〇-疏代耻 啶基& RB是 氣，-ΑΙΡ-Η ，低環烷基，-(AlkMn-Ar1 金剛烷基時 ，或 當 Z 是-(Aik2)-0C0NR14R1B， !?14及1?15為 a) 個別為氫，-A lk2-H， 低環烷基，低烷氧基，金剛烷 基，Ar1 ，苄基*二苯基甲基，三笨基甲基或， -(A 1 k 1 ) „ -正莰基； 或 b) 碳原子，視需要選擇經一或多僩低烷基取代，與相連 的氮一起形成一個如前文所述之4至8個原子之雜環 時， Y是羥基；或 ii ) Y是氳， Ζ是 OR5，0C0RB * 0C0NR1<lR1B » NRe C0RB * NR5 ' COzRe · 裝......................訂；：................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -19 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐)" A6 B6 五、發明説明（18 ) 經濟部中夬標準局員工消f合作社印製 -NRBC0NR14R1S 或-NR5CSNR14R1B; K及 iii ) Y與Z —起為 =0，zCH-UlkMn-COR5* KHMAlkMn-COaR15 或 = CH-(A1 k1)n-C0HR14R1B ； Re是氧或甲基； 及其藥_可接受醱。 -亞群特定之式（I)化合物，其中： R1 與 R2 i >個別為氳或低烷基，介於帶有R1及R2的碳原子間的鐽 為單或雙鍵，或 ii) 一起為形成環丙烷環之-CH2-基團•介於帶有R1及R2 之碳原子間的鍵為單鐽； R3是 氫，-ΑΙΡ-Η ，視需要選擇經一或多個鹵素原子取代 之-ΑΙΡ-Η ，低瓖烷基，低瑁烷基低烷基*鹵素， -(Aik1) „-COzH * - (AlkMn-COzR7 * - ( A 1 k 1) η - A r 1 * -(Alk1)„-C0NReRe · -(Alk1)n-HR8Re · -(AlkMn-SiOLR7* -(AlkWn-CN，-(AlkW-OH·或 -(Aik1)n-〇R7 ； 其中 Aik1是低伸烷基，低伸烯基或低伸炔基， η是0或1 ， r是0 ，1或2 ， R7 是-Aik1-}!，-(AlkMn-Ar1 或低環烷基， -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS;甲4規格（210x297公釐1 Γ…裝………………；，訂…：.…………線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（19 ) 1?8與！?0個別為氳，-ΑΙΡ-Η或低環烷基，
Ar1是具6至14僩碳原子之碳環芳基； R4是 氡，-ΑΙΡ-Η， 低環烷基，低珊烷基-低烷基* -(A 1 k 1) n - S (0 ) r R 7，- ( A 1 k 1) n - ft 醚亞胺基· -(Aik1)-COaH * -(AlkMn-COzR7 * -(AlkMn-Ar1--(Alk1)n-CONR8Re * - (Aik1) „-R8Re · · -(AlkMn-OH ， 或-(Aik1)„-0R7 ; X是
I (C 闩 10闩 n)n I 'p (cn 12r,3) / )q « 其中 R1〇，R11，個別為氫或低烷基， P及q俪別為〇或1 ; Μ及 i ) Υ是氫或羥基 Ζ是-(Aik2)„-C0RB， - (Aik2)n-C02Rs · 經濟部中央標準局S貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -(Alk2)n-C0SR5 » -(Alk2)n-CONR1<lR1B > -(Alk2)-0C0RB - -(Alk2)-0CONR14R15 --(A lk2) -0RB * -(Aik2) -NRBC0RB * -(Aik2) -NR5 C02Rb * -(Aik2)-NRBC0NR 1 4R 1 6 > -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐:丨 五、發明説明（20 ) A6 B6 經濟部中夬標準局員工消t合作杜印製 -(Alk2)n-CONReNR14R1B > -(Aik2)„-C0NRBC0NR14R1B ♦ -(A1 k2)-NRBCSNR14R1S或 -(Alk2)n-C0HRBCSNR14R1B ； 其中 Aik2是（U-u)伸烷基，（C2-12)伸烯基或（C2-12)伸炔基* !?5及為氫，-ΑΙΡ-Η，- (AlkiUM低環烷基）*金》烷基， -(AlkMn-Ar2，- (AlkMn-Ar3* (低環燒基）n-Ar2或（低 環烷基）-Ar3或個別經一或多涠C〇2H，C02R7，Ar2，Ar3或 取代的-A 1 k 1 -; 其中 Ar2是具6至14個碳原子之碳環芳基，視需要壤擇個別纆 一或多個-Ar1，視需要選揮僩別經一或多個鹵素取代的 -Aik1- · - (Aik1)n-〇H * -，- (Aik1)n-〇R7 * -(AlkM„-C〇2H * - (Aik1) n-C〇2R7 * S(0)rR7- NR8Re ♦低 瑁烷基，低烷氧基，- (/UPU-Ar1，亞甲二氧基，伸乙二 氧基，嗎福啉基，碲代碼福啉基，氰基，硝基或鹵素取代 ]； Ar3具有5至14傾環原子之芳香基，至少其中一個是0, Η或S，[視需要選擇涸別經一或多饀-Aik1， 低環烷基， 低烷氧基> C 0 2 Η，C 0 2 R 7 * - (A 1 k 1) „ - A r 1 *氰基或鹵素取 代； R14 及 R1S 是， 裝......................訂..................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~ 2 2 - 本紙張尺玉適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐)"""" A6 B6 五、發明説明（21 ) a) 個刖為氫基，_Alk2-Η ，低環烷基，低烷氧基.金阐 烷基•-(ΑΙΙίΜη -正莰基，Arz ,Ar3 ，視需要選擇 個別經一或多個 SRB，c〇RB，C0HR5R7，NRsC0l{B· NRBC〇2Rs， NRsC〇HHRs， c〇2RB， 0RB， Ar2 或 Ar3 基取 代之- Aik1- , MAI -葬基，- (Aik1)» -铕滿基； 或 v b) 破原子，視需要壤擇經一或多個低烷基取代，興埋結 氮一起形成4至8個原子之雑環基
其中 et 代表-0-, OCH2, -s(〇)r-, -(HH)-或-(HUlk1))- 其限制條件為，當Z 是-(Alk2>„-CORs， -iAlk2>„-C02RB, -(Alk2)„-C〇-硪代吡啶基且rs是氫，-Alkl_H .低環烷基 ’ -CAlkDn-Ar1，金刚烷基時，或 -------------卜 ---------------- ----------- ——裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 a) 經濟部中央標準局K工消費合作枉印鉍 b) 常 Z 是-(Alk2)n-CONR1<4R1Sg , R14 及 RIB 為 個別為氫，-Alk2-H，低瓖烷基，低烷氧基，金_烷 基，Ar1 ，苄基，二苯基甲基，三苯基甲基或， -(Aik1) 正莰基；或 碳原子，視播要壤揮經一或多個低烷基取代，與相連 的氮一起形成一僑如前文所述之4至8僩原子之雜環 23 - 1用中國國家標準（CNS)甲4規格（210><297公釐> 五、發明説明（22 ) A6 B6 時， Y是羥基； ii ) Y是氫， Z 是 0RS，OCORB · OCOHRl4lR1B * HRB ' CORB * NRB ' COzRB -NRBCONR14R1B 或-“心科!?14!?11*， iii ) Y輿Z —起為 =0* =CH-(AlkMn-COR® > =CH-(Aik1) „-C〇2Rb ^ =CH-(Alk1)n-C0NR14R1B ； 1?0是 氫或甲基； 及其蕖劑可接受鼸。 式（I)化合物特定基為（ΙΑ)，（IB)及（ID)化合物
(ΙΑ)
(1Β) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製
(1C)
(1D) -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（23 ) Μ式Π A >化合 本發明之另 物，包括： A6 B6 物尤重要。 一個範園攞供其中Z是-CORB之式（I)化合 基-2-環己基乙基）-6-氮雄固-4-烯-3-麵 基-1-(2,4-二氟笨基）甲基）-6-氮雄固-4-烯 17冷-(1-氧 17卢-(1-氧 -3-酮 17/?-(1_氧基-1-(4-異丙氧基笨基）甲基雄固-4 烯-3-酮 1 7 /3 - (1 -氧 17 /9 - (1-氣 基-3,3-二苯基丙基卜6-氮雄固-4-烯-3-_ 基-1-(2-正莰基 > 甲基）-6-氮雄固-4-烯- 3- m 本發明之特定範中提供其中Z是-CONR14R1B之式（I) 是氫* R1B是六^或“-^胞和環，視需要 或磙原子，（視蒲要選擇僩別經一或多個R7 )。U15 Μ式Ar2·之基較佳。 化合物，R 1 4 選擇含一《氧 或Ar2基取代 -^1： (-Ar2a) 裝......................訂：..................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R-與Rb個別為氫，低烷基，三氟甲基，鹵素或苯基（ 視需要選擇經一或多個鹵素或分支C4-7烷基取代）*Re是 氫或一或多個鹵素*或R15是Cs-n飽和瑁，視需要邇擇 含一個氧或硫原子，經一個Ar2**基取代。特定式Ar2Mb合 物之基為下式Ar2-*之基 25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSI甲4規格（210X297公釐1 五、發明説明（24 )
A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消#合作社印製 其中R«a為分支C4-7烷基，三氟甲基或視需要選揮經一或 多僩鹵素取代之苯基；Rb與R°e其中之一為分支“-7 烷基，三_甲基*鹵素或視需要選擇纆一或多個鹵素取代 之苯基*另一涸是氫或鹵素；Rde是氫或鹵素。 本發明之特定化合物包括： 17冷-N-(2,6-二-異丙基）苯基-胺甲醣基-6-氰雄固-4-烯 -3-酮 17厶-M-(2,4,6-三異丙基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固-4-烯 -3-酮 17jS-N-(2-氯-5-三氟甲基）苯基-胺甲釀基-6-氮雄固-4-嫌 -3-m 17y9 -H-(2,6-二甲基-4-溴）苯基-胺甲醣基-6-氮雄固-4-稀 -3-m 17卢-N-(2,6-二甲基-4-第三丁基）苯基-胺甲醮基-6-氮雄 固-4 -嫌-3-酮 17卢-«-(2,6-二澳-4-異丙基）苯基-胺甲釀基-6-氮雄固 -4-烯-3-酮 17/3 -N-(2,5-二三覦甲基）笨基-胺甲釀基-6-氮雄固-4-烯 裝
,、tT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS_i甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（25 ) A6 B6 經濟部中央標準局Η工消费合作社印製 -3 - _ 17/3 -N-<2-笨基 > 苯基-胺甲釀基-6-氮雄固-4-烯-3-酮 17/31-(2,6-二乙基-3,5-二氛）苯基-胺甲釀基-6-氮雄固 -4 -稀-3- _ 17/3 -N-(2,6-二乙基-3-氣）笨基-胺甲醮基-6-氰雄固-4-烯 -3-醑 17/3 -N-(2-第三丁基）苯基-胺甲醮基-6-氮雄固-4-烯-3-_ 17芦-N-(2,4,6-三氯）笨基-胺甲釀基-6-氮雄固-4-烯-3-鬭 17/8-N-(2-溴-5-三氟甲基）苯基-胺甲醣基-6-氮雄固-4-烯 -3-酮 17/8-H-(2-第三丁基-6-甲基）笨基-胺甲醣基-6-氮雄固 -4-烯-3-醑 17/S-N-：l-(4-氣笨基）環戊基-胺甲釀基-6-氮雄固-4-烯 -3-m 17/8 -N-(2,6-二溴-4-氯）苯基-胺甲醚基-6-氮雄固-4-烯 _ 3 _ _ 17冷-N-(2,6-二乙基-4-溴）苯基-胺甲醢基-6-氮雄固-4-烯 -3-M 17/8-N-(2-溴-4-第三丁基）苯基-胺甲醣基-6-氮雄固-4-烯 -3 - _ 17/3 -H-(2-氣-4-第三丁基）苯基-胺甲醢基-6-氮雄固-4-烯 -3-m 裝......................訂.................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSi甲4規格（210X297公釐> 五、發明説明（26 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 17卢-N-(5-溴-2-第三丁基）苯基-胺甲釀基-6-氮雄固-4-嫌 -3-_ 17y8-N-(5-氯-2-第三丁基）苯基-胺甲釀基-6-氮雄固-4-嫌 -3-酮 17冷-^1-(2,6-二乙基）苯基-胺甲醣基-6-氮雄固-4-烯-3-_ 17/8-H-(4-澳-2-第三丁基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固-4-烯 -3-酮 17/3 -N-(2-第三丁基-5-氰基）笨基-胺甲釀基-6-氮雄固 -4 -稀-3-酮 17i8-N-(2-(0-4-甲苯基）-5-三氟甲基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固-4-烯-3-_ 17/9 -N-(2-(0-4-氯笨基）-5-三氟甲基）苯基-胺甲醣基-6-氮雄固-4-烯-3-嗣 17/9-N-(2-硝基-4-第三丁基）苯基-胺甲釀基-6-氮雄固 -4-烯-3-酮 17/3-N-(2-(0-苯基）-5-(1,1-二甲基）丙基）苯基-胺甲釀基 -6-氮雄固-4-烯-3-酮 17/9-N-(2-乙基磺醣基-5-三氟甲基）苯基-胺甲鼸基-6-氮 雄固-4-烯-3-酮 17>S-N-(3,5-二第三丁基）苯基-胺甲釀基-6-氮雄固-4-烯 -3-酮 17/S-N-(2-第三丁基-5-三氟甲基）苯基-胺甲醣基-6-氮雄 固-4-梯-3-酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ’訂 ~ 2 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS I甲4規格（210X 297公釐)~ 五、發明説明（27 ) A6 B6 經濟部中夬標準局Η工消費合作社印製 17y3-N-(2-第三丁基-5-苯基）苯基-胺甲醸基-6-氮雄固 -4-烯-3-酮 17/3-N-(2,6-二-異丙基）苯基-胺甲醢基-6-氮雄固-1,4-二 稀-3 -酮 17/3 -N-(2,6-二-異丙基）苯基-胺甲醣基-6-氮雄固-4-甲基 -4-烯-3-謂 17y8-N-l-(4-三氟甲基苯基）環戊基-胺甲醢基-6-氰雄固 -4-烯-3-酮 17冷氟苯基）環己基-胺甲醣基-6-氮雄固-4-烯 -3-酮 17卢-N-l-(4-甲氧基苯基）瓖己基-胺甲釀基-6-氮雄固-4-烯-3-_ 17/8-N-1-U-甲氧基苯基）環戊基-胺甲釀基-6-氮雄固-4-烯-3-_ 17/3 -N-(2,5 -贰（三氟甲基））苯基-胺甲醣基-6-氮雄固-4-甲基-4-烯-3-酮 17/3 -N-(2-第三丁基-5-(三氟甲基））苯基-胺甲_基-6-氮 雄固-4-甲基-4-烯-3-_ 17召-N-(2,5-二-第三丁基）苯基-肢甲釀基-6-氮雄固-4 -甲 基-4-烯-3-酮 17/3 -N-(2-第三丁基-5-(4-氯笨基））苯基-胺甲醣基-6-氮 雄固-4-烯-3-_ 17y8-N-l-(4-第三丁基苯基）環戊基-胺甲醯基-6-氮雄固 -4-烯-3-_ 裝......................訂....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~ 2 9 ~ ϋιΰ^___尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐) 五、發明説明（28 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 17/S-N-l-(4-第三丁基苯基）環己基-胺甲醢基-6-氮雄固 -4-烯-3-_ 17；β-Ν-1-(4-氟笨基）環戊基-胺甲醣基-6-氮雄固-4-甲基 -4-烯-3-酮 17/3 -Ν-(2,5-贰（三覦甲基））苯基-胺甲《(基-6-氮雄固- 4-氯-4-稀-3- _ 17/8-Ν-(2-第三丁基- 5-(三氟甲基））苯基-胺甲釀基-6-氮 雄固-4-氯-4-烯-3-酮 17/8 第三丁基苯基）環庚基-胺甲鼸基-6-氮雄固 -4-烯-3-嗣 17)9-Ν-1-(4-第三丁基笨基）環己基-胺甲醣基-6-氮雄固 -4 -氣-4-嫌-3-_ 17冷-N-(2,6-二乙基-4-(4-氯笨基））苯基-胺甲醢基-6-氮 雄固-4-烯-3-酮 17/9 -N-4-(4-第三丁基笨基）四籯确基皤喃基-胺甲醯基 -6-氮雄固-4-烯-3-酮 17冷-N-9-(4-第三丁基苯基）雙環[3.3.1]壬基-胺甲釀基 -6-氮雄固-4-烯-3-酮 17卢-N-4-(4-第三丁基笨基）四氫嗛喃基-胺甲釀基-6-氮雄 固-4-烯-3-酮 17厶-N-l-(4-氯笨基）環己基-胺甲醯基-6-氮雄固-4-烯 -3 - K 17卢-N-(2-第三丁基-5-(4-第三丁基）笨基）笨基-胺甲醮基 -6-氮雄固-4-烯-3-酮 裝..............................訂.............................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~ 3 0 ~ 本紙€尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X 297公釐) 五、發明説明（29 ) A6 B6 經濟部t央標準局Μ工消費合作社印製 或 17/S-N-l-(4-氯苯基）環戊基-胺甲釀基-6-觀雄固-4-氯 -4-烯-3-酮 及其藥劑合用薩。 特別化合物為17>8-H-(2-第三丁基-5-三氟甲基）苯基-胺甲 醮基-6-氣雄固-4-烯-3及其蕖繭合用Μ。 本發明之一個特定方面提供式（I)化合物* 其中 R1輿R2如前述定義* R3是氫成低烷基； R4是氫或低烷基； Υ是氫；及 Ζ 是-CORB ， -COHR14R18 * -CH2〇C〇2Rb * -CH*OCORB， -CHaHnOR6，C0NRBHR14R1S，-CH2NRSHR14R16或 -COHRBCONR1”1**，其中|{8與！^’個別為氫，視需要選揮個 刖經一或多僩Ar2基取代之低烷基，（低瓖烷基）·> —低瓖 烷基，f基•金瞓烷基，正莰基或Ar2; Ar2是苯基，視欝要選擇僩別經一或多個- Aik—H(視需要 選揮個別經一或多個鹵素取代> ，-〇Rie，_S(㈤-R7 ，苯 基，亞甲二氧基，伸乙二氣基，嗎禰啉基，硫代碼福啉基 ，氰基*硝基或鹵素取代； Aik是低伸烷基，低伸烯基或低伸炔基， η是0或1 ， r是0 ，1或2 ， R7是-ΑΙΡ-Η，-(AlkMn-Ar1 或低瑁烷基， 1?1&是4 11^1)(視需要雄擇僩別經一或多钃鹵素取代）， 一請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 _ 31 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.丨甲4規格（210X297公釐） 2 五、發明説明（30 ) A6 B6 經濟部中夬標準局Μ工消費合作社印製 低環烷基[視需要選擇靨別經一個或多届_素，或 -Alk—Η (視需要埋揮儸別經一成多個鹵素取代）取代]或 -(Ar1)/苯基[其中苯基視爾要埋擇個別經一或多個低烷 氧基，氰基，瘺素或- Aik 視需要遘揮個別經一或多届 鹵素取代）取代];R14是氳或羥基· Rie是氳，低瑁烷基 (視需要選擇個別由一或多個R7或Ar2基取代）， _(Alk)„-金劚烷基，-UlkK-米蕕提基（lyrantyl〉· -(AU)„ -正莰基- (Alk)„ -薄基· -(Allt)„-K5 藉基， 視懦要S揮僩刖經一或多儸低環烷基，SRB，〇RB ，Ar2或Ar*3基取代），Ar2或Ars ;或R14及Rie輿連 结氮一起形成一僩视需要選擇經一或多個R7基取代的吡咯 啶基，六氳吡啶基，或全《氮雑卓瓌；Ar3是視需要選揮 經一或多僩ΑΙΡ-Η基取代的吡咯基*噻吩基，呋_基或吡 啶基；其限制條件為 當Ζ是-C0RB時· R6是經取代低烷基•低烷基低環烷基， f基，正莰基或Ar2 ; 當Z是C0HR14R1B時，Rie是氫，-Alk-H·低環烷基.低 烷氧基，金_烷基，苯基，苄基*二笨基甲基，三苯基甲 基或-(Alk)„-正莰基 ，R14是羥基；及 當Z是-C0NR14R1BSR14及R1B與建结氮一起形成一儸吡 咯啶基，六氪吡啶基，或全氰氮雑卓瓖，該環經一或多儸 低烯基，低炔基，_(Alk)n- 苯基或低環烷基基圈取代； 及其蓁爾合用豔。式（IA)化合物尤重要。特別重要的本發 明之另一方而，Z是-C0NR14R1B。 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS1甲4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
.*1T A6 B6 五、發明説明（31 ) 式（I)化合物之一些取代基在其所附著的原子四周引起 不對稱*造成α或/3立體化學組戆。（立«I化學組態之詳 細解說見March, J. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., ch 4, John Wiley & Sons, Hew York (1985〉）。除 非另有指示•取代基意指ot輿/8立腰構型。 式（I)化合物可呈得自無櫬或有機酸之酸加成鹽之形式 使用。式（I)化合物之Μ當欲供人類或奇椎動物β藥用途 時，釀必需為醫蕖可接受。但是，式（I)化合物之非翳蕖 可接受Μ可作為製備對應蓁劑合用_之中間臞。式（I)化 合物之藥_可接受鹽包括，但不限於，無機酸之鹽，如氯 化氫_，硫酸· •磷酸Η ·二磷酸》，氫溴酸鹽及播酸麵 ，或有櫬酸蘧如醋酸鼸，蘋果酸薩，顚丁烯二酸鹽，反丁 烯二酸嬲，酒石__，琥珀酸鹽，檸攆酸釀，乳酸鼸，甲 烷磺酸鹽，對-甲烷磺酸_，棕櫚酸_，水撝酸醴及硬脂 酸鹽。 依據一般法U)，本發明化合物可由示意_1之步驟8 中所示之步驟製備，其中R1，R4，Re Υ與Ζ如式（I)所定 義，”J0”是經保譆羥基： {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __________~ 3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（32 ) A6B6 經濟部中夬標準局员工消費合作社印製
示意圈1 __~ 3 4 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.)甲4規格（210x 297公釐)~ 裝…................-町....................._ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（33 )
{請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 示意_ 1 (鑛） 示意_1之步驟1中，Z是COssH，式（II)化合物之17位 置的酸基轉化成對應式（III)化合物酮，_或釀胺，同時 伴》脫除3位置處之羥基。另一種方法，式（III)化合物 ，其中Z是C〇2CH3MY是H *可自_烯酵醑製得，如羅司 政森（Rasmusson)等人於J. Med. Chem, 27, 1690(1984) 中所述。 此可伴《活化羧酸基•《活化_如>1,«-贰（2-氣基-3-嗶 唑啉基）磷鼸氯（B0P-CI)處理傾向親核置換或用鹵化劑如 草釀氯或确》氯在對質子惰性溶劑如二氯甲烷或甲笨中於 -5至10T：下處理轉化成對應醣基氯。中間《經活化的羧酸 ，例如，醣基氛，可與H-NR14R1S SH0Rs (其中Re，R14 ，訂 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） A6 B6 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（34 ) 及R1B如前述式“）定義）在室灌或高於室溫’對《子情 性溶劑中反應。當UB是焼基，嫌基，低_焼基，或金_婉 基時，活化的酸用RBM (其中Μ是金） *如》或鋰 > 在極性 對霣子惰性溶麵如含催化性Cul之THF或二乙醚中*於瀣 度《圃約0至約-78*0下處理。 另外，當· H-HR14R1B是纆雄«的親核苯胺時*可製備 對應金麵馥，活化酸用MNR14R1B (其中Μ是金羼，如鎂或 辉）在極性如溶劑如ΤΗΡ或二乙_中*於湛度範圏約0至 約-78 t：下處理。 胺，H-NR14R1B •可_得或由本技藝中之發明法製備。 例如，當R14或1?15是烷基或芳基取代芳番殘基時，烷基可 如芮滋（Reetz) ， Μ·Τ.等人· Angew. Chen. Int. Ed. Engl., 1 9,900及901 ( 1980)所述引入或芳基經史迪爾 (S t i 1 1 e )，J · K . P u r e A p p 1 . C h e a . 5 7 , 1 7 7 1 (1 9 8 5 )所述 引入。當R1 4或Rie是芳基取代環烷基殘基時，胺可由對應 酸之克提斯（Curt ius)重排作用，或可取用時由亥（He)， X.等人，J, Med. Che·. , 36.1188 (1993)之方法製儺，BP ，将對應瑁烷瞩與缠當芳基格那得（Grignard)試劑反應接 著用•氮納及三鎭_酸處理轉化所得之酵成為胺，接著用 氫化IB鋰原《氮化物。芳基取代瑁丙胺由鯽催化的遘當 芳基-α-二重氮-酯[由邦（Bau·)，J.S.等人，System Conn., 1 7,1709 (1987 )]嵌人應當烯煙内[如戴維斯 (D a v i e s )，H . W .等人，T e t r a h e d r ο n L e 11 ·, 30,5057 (1989)所述]製備，接蕃行_之皂化作用及酸之克 裝......................·玎......................^ {請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐)^ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（35 ) 提斯（Cutius)重排作用K得到所需胺。 步鼸2中•式（III)化合物用«當理基保罐塞處理，例 如矽酮衍生物如三經取代矽基«化物，一種四氫呋喃衍生 物或芳烷基如對甲氧基节基。通常，式（III)化合物用三 經取代矽基鹵化物，例如•三異丙基矽基ϋ化物，於約25 至75t *於對霣子情性溶劑如二甲基甲醮胺中處理以保護 3-位置上之羥基以產生對應三取代矽基化式（IV)化合物。 步驟3中，式（IV)化合物，在單用甲_或輿一或多種極 性*非霣子情性或質子惰性溶_之混合物*例如·二氯甲 烷及甲酵中*濩度大大低於0¾ •例如自約-50至約-80t： ，用奧氧處理產生式（V>化合物。 步»4中，式（V)化合物在單用甲酵或與一或多種極性 *非質子檐性或霣子愐性溶劑之混合物，例如二氯甲烷及 甲酵，於約- 201C，用《原劑如鋅與_酸處理*然後令其 緩嫌溫熱至室溫，產生式 （VI)之醛。另外•式（V)化 合物可直接進入步驟5 。 步驟5中，式（V或VI)化合物用一種氧化两處理，如_ 斯（Jones)試鬭（見包登（Bouden)等人，J. Che·· Soc.， 39, (1946))在約0C反應，產生對應式（VII)化合物。 步》6中•式（VII)化合物經_化繭，例如•草醣氯處 理，轉化成經活化的羧酸衍生物如一種酸鹵化物，例如· 氛化物。所得酸鹵化物輿鐮金颺墨氮化物•例如墨氰納· 在約0至約30t：，於水溶鬵混合物*如水與丙鑭中反應· 產生式（VIII)對應的豳基叠氮化合物。另外，此酸經三笨 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準丨CNS)甲4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ‘訂 A6 ____B6 五、發明説明（36 ) 經濟部中央標準局Μ工消t合作杜印製 基磷醣•氮化物於對霣子梅性溶劑如甲苯中處理，直接得 到釀基疊氮化物。 步骤7中•式（VIIU化合物纆重排，於對質子情性溶劑 如甲苯中加熱至遲潦封閉環K誘發重排成對應異氰酸酗· 接著與弱酸如矽腰攪拌，或與強且纆立靨遮避之鐮，如第 三丁氧钾•在霣子情性或非霣子惰性溶麵中•潘度約90至 約180*0 中反應_·產生對應式（IX)化合物。 最後，步驟8中（一般步«Α)，脫除式（IX)化合物之羥 基官能並氧化。因此，一般步驟（A1)中，其中R4是氫式 (Π化合物可藉式（IX)化合物之保謂羥基轉化成對應羥基 製備，即，由習用法脫保護。因此，例如，三經取代矽烷 基可藉由與氟化氫水溶液在極性溶劑如乙腈中於約01至 室溫反應去除。接著，羥基與遘當氧化物，例如’與鍾斯 (Jones)試麵反應氧化，移雙鐽至4,5位置K產生其中R4 是氫之對_式（I)化合物。 另外，製備其中R4是»基之式（I)化合物之一般法（A2) 中>式（IX)化合物經釀化嫌如二-第三丁基磺酸_處理以釀 «化6 -氰。然後Μ習用法將羥基保護基去除*例如’可用 試劑如氟化四丁基銨去除三經取代矽烷基保護基•並用氧 化爾如二路酸吡錠或二氧化錳處理產生對應的式（1>化合 物，其中R4是第三-丁氧羰基。 另外•式（IX)化合物之中間«可依據示意團1Α自式 (VII)對應化合物製備 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂 -線. ___ - 38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格丨210x297公爱Ί"" A6 B6 五、發明説明（37 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部中央標準局員工消t合作杜印製
示意圈1A 示意圏1A之步鼸6a中，式（VII)化合物依序如下反應， 1)輿（C0C1)2於非極性溶劑，例如，甲苯或二氯甲烷，在 三级胺（例如三乙胺或吡啶）存在下反應，然後2)與2-氫 碴基吡啶H -氣化物納81 (Ha-MPHO)在BrCCU中反應Μ產生 對應式（XVI)化合物。步驟7a中，式（χνΐ)化合物與液應 氛在約50t：，弱酸銨痛存在下*例如，磺酸銨，在壓力疲 中反應，產生式（IX)對應化合物。 另外，依據另一個一般法（B)，式（I)化合物，其中X是 _ 3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準丨CNS)甲4規格（210x297公釐丨 五、發明説明（38
闩)P (CR (CW3) A6 B6 各p與q為1 ，R1C，R11，R1Z_R13是氫，可由示於示意画II之步驟5的步驟製備，其中Ι^_1β如式（I)之定義： 7
7
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂 經濟部中夬標苹局員工消費合作社印製
II： m 5 示意_ I 1
-40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（39 ) 示意圏II之步驟1中，化合物（XI)之烯酮官能團，藉與 乙二酵在酸如對甲苯磺酸之存在下，在溶_如甲苯中迴流 •同時移入雙踺至5,6位而保護成縮醛*其允許共沸去除 水Μ產生對應式（XIII)化合物。 步驟2中，式（XII)化合物*在單用甲酵或與一或多種 «性*非霣子惰性或霣子慯性溶麵之混合物•例如•二氯 甲烷及甲酵中，灌度大大低於Ot，例如自約-50至約 -80^ *用奧氧處理，接著於約-20¾ 用一種理原？R如鋅 輿_酸處理•然後令其媛嫌溫热至室灌，產生式（XIII)之 醛。 步驟3中，式（XIII)化合物與環揮性通原劑如氫化三-第三丁氧基鋰，於對質子梅性溶劑如THF或二乙醚中處理 得到式（XIV)對應酵。 步驟4中，式（XIV)化合物之酵官能基·經甲烷磺醣氱 在一種對質子惰性溶劑如二氣甲烷中，經遮陣的三級胺_ 如三乙胺之存在下處理，轉化成一個離基，如對應甲烷磺 酸醏。一 S轉形成雕基，用一種氮*如疊氮納·在極性 ，對霣子慯性溶劑如DHF中處理，將酵置換，得到式（XV) 對應烷基•氮。 步驟5中，式（XVI)化合物經運原劑如三笨基膦之THF 溶液中埋流接著強非霣子檐性酸如4M HC1中處理，得到其 中X是-CH2CH2-之對應式（I)化合物。 另外*依據另一個一般法（C)，式（I)化合物可使用習用 步骤轉化成另一種式（I)化合物。因此，例如•然後雙鍵 _____~ 41 ~ 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4規格（210x297公釐)~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 *訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（40 ) 可由習用方式如，用2,3-二氱-5,6-二氰基-1,4-苯並醞在 對霣子惰性溶劑如二嗯烷中埋流之脫氫作用，嵌入位置1 之碳原子及位置2之磺原子間，產生一種式（I)化合物， 其於1,2位置未飽和。1,2位置雙鍵之式（I)化合物然後 可經碘化三甲基亞规之陰雕子（用_如氫化納脫質子製備 )，在對霣子惰性•極性溶劑如DMS0中處理得到式（1>化 合物，其中R1輿R 2—起形成一 «環戊烷珊。 視需要薄擇•式（I)化合物，其中R 3是H ，R*是釀基或 醸氧基，如第三丁氧嫌基，可用溴於01C，於對霣子憧性 溶謂如二氣甲烷中處理，得到其中R3是Br之對應式（I)化 合物•然後，用一種有機錫物種如苯基三甲基踢，在鈀催 化劑如PdC6U(PPh3)2及氛化鋰之存在下，於極性對霣子 惰性溶劑如二甲基甲釀胺中處理，得到其中R3是甲基之式 (I)化合物。 另外，式（I)化合物|其中R4是鼸基或釀氧基*如第三 丁氧羧基，可用強纆遮障鹼，如二興丙基釀胺鋰，於- 78¾ •在對質子慊性溶劑如THF中處理，接著一種親雪子，如 甲基_處理，得到式（Π化合物*其中R4是甲基或低烷基 〇 亦且*式（I)化合物，其中R3是Η ，可經氰化鋦或礦化 Ν,Ν-二甲基亞甲基銨，在極性，對霣子惟性溶麵如DMF或 乙臍中處理，得到其中R3分別是-CH及-CH2H(CHS>2之式 (I)化合物。 此外，式（I)化合物，其中R3是Η ，可經鹵化的琥珀釀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） .............r............-............. ..................................裝......................訂……：：：：…線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 五、發明説明（41 ) 亞胺如H-碘琥珀醮亞胺在溶謂如THF中處理，得到其中Rs 是I之式（I)化合物。 其中R4是氬之式（I)化合物*經由一種對*納或鉀鹽之 親核反應•輿2至6 «碳原子之L-低烷基，L-低烯基，L-垸釀基，L-A lk1，L-低»烷基，L-低環烷基-低烷基，瑁 烷基，L - (A 1 k 1) „ S (0 ) r· R 7 * L - (A I k1) n - K 醯亞胺基， L-(AlkM-C〇2H * L-(A 1 k1) „-C〇zR7 > L-iAlkMn-Ar1· L-(Aik1)„-C0NR8Re * L - ( A 1k1)„-NR8Re · L - (A 1 k1)„-OH * 或L-UlkWn-OR7，在溫度約5至約lOOt ，於極性，對 質子惰性溶劑如二甲基甲釀胺中反應’得到其中R4不為氫 之式（I)化合物。基· R7-Re，Ar1及π ，式（I)所定義· L 是離基，如，馬許（March)，J. Advanced Organic Chemistry， 3d. Ed. ,179 * John Wiley & Sons · Hew York(1985)，及於漢吉克森（Hendrickson)，J.等人 * Organic Cheiistry » 3d. * 375-377 * HcGraw Hill » New York ( 1970)，例如，鹵素原子。 另外，其中Z是C0zRB之式（I)化合物（尤其ReSCHs者 )，可用強_如氫氧化鋰在極性溶劑糸統如THF或二明焼及 水中處理，得到一種其中Z是C02H之式（I)化合物。然後 此式之酸可如示意_1之步驟1中所述處理得到其中z是 C0Rs，C0R2Rs，C0NR14R1B 之式（I)化合物。 製備其中Z是<Alk2)nC0NR14Rls之式（I)化合物之特定 步驟涉及將其中Z是（Alk2>„C〇2Re之式（I)化合物與式 胺反應，尤為其中R14是氰，R1S是“2或低 -4 3 · 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210X297公楚) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 2ΰΗ824 A6 B6 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（42 ) 環烷基（視需要選揮個自經一或多個R7或Ar2基取代）之 化合物，例如，式Ar2e之基或經式Ar2·之基取代的瓖烷基 。中間體HNR14R1B，其中R14是氫· Rls JiAr2或經Ar2 基取代的低環烷基，為新穎化合物，代表本發明之另一方 面0 視需要遘揮，其中Z是C〇2Rs之式（I)化合物（尤其R6 是CH 3者），可用還原«如氬化二異丁基鋁«原，然後用可 林氐（Collin’s)試劑（Cr03.2吡啶）或另一種灌和氧化爾 氧化產生其中Z是CH0之式（I)化合物，可用RBM (其中Μ 是金矚，如鎂或鋰，(視需要薄揮僩別經一或多 俪-C02H，C〇2R7，Ar2或Ar3基取代 > ，低環烷基（視需 要選揮個別經經一或多個-Aik1-H基取代），金_烷基， Ar2 ，Ar3 ，-(低環烷基U-Ar2或-(低環烷基）„-Ar3處理 ，經二輅酸吡錠氧化後，得到其中Z是C0Re之式（1>化合 物0 上述氫化二異丁基鋁*原作用亦可用氧化《(Π)處理’ 選擇性的於3 -位置氧化，得到其中C-17上之取代基•即Z ，是CHz-OH，即一檷（Aik)2烷酵之式（I)化合物。此種醇 然後經檷準法轉換成胺，例如，用一種璗氮金钃化物置換 作用，轉換成一種甲磺酸酯，及用氫在催化劑鈀/碳之存 在下之«原作用。酵或胺然後可與酸氯化物•氣甲酸_ · 異氰酸«或異晡氰酸酯反應得到式（I)化合物，其中Z是 -(Aik2)-0CRB · -(Aik2)-0C0aRB * - (A 1k2)-NR6 CORB « -(A1k2)-HRB'C〇zRB · -(Alk2)-HR8COHRlAR1B * -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 •訂 線 A6 B6 五、發明説明（43 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印M -(Alka)-HRBCSNR14R1B . -iAlk2)-〇COHR1AR1B〇 此外，此等式（I)化合物•其中Z是-CHO •可用一種魏 特（《丨1^4)試_ 處理，如 Et20P0CH2C0R6， Et2〇P〇CH2C02RB， Et2〇P〇CH2CONR14R1B ，得到式（1> 化合 物 * 其中Z 分別是CH=CHC0R6· CH=CHC〇2R6 或 CH=CHCOHR14R1B ° 精於本技藝者應了解，對某種狀況R*及Z ，示於示蕙_ 1及示意圈II步驟中之步骤與重要官能基之存活不相容。 此等狀況中，R3或Z依序引入此不相容步骤或呈保護型式 存在。前種狀況之實例為其中R3是鹵素，此時鹵素由式 (I)化合物與一種鹵化琥珀釀亞胺如H-溴琥珀»亞肢反懕 引入。後一種實例是分別使用酯及醚保護羧酸或酵。 因此，依據另一種一般法（D> ，依據本發明之式（1>化 合物或其鹽，可將經保護的式（I)衍生物或其鹽接受一種 反應以去除保護基。 因此，在製備式（I)化合物或其蘧之早期*必需及/或 宜於保護一或多僩於分子中之败感基以«免不宜的副作用 〇 用於製備式（I)化合物之保護基可Μ習用法使用。見， 例如 P r 〇 t e c t i ν e G r 〇 u ρ ί η 0 r g a n i c C h e m i s t r y，E d · J , F. W. McOnie, Plenum Press， London (1973)或 Protective Group in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York (1981) ° 習用胺基保護基包括，例如，芳烷基，如苄基，二苯基 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ，訂 -4 5 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準丨CNS)甲4規格（210X297公釐> 五、發明説明（44 ) A6 B6 甲基或三苯基甲基；及醣基，如H-苄氧基讀基或第三-丁 氧基期基。因此，奮R4代表氩時之式（I)化合物可將對應 經保艚化合物脫除保護製備。 羥基可經例如苄基，二苯基甲基或三苯基甲基，醢基如 乙鑣基，矽钃保護基如三丙基矽烷基或第三-丁基二甲基 甲矽烷基，或呈四《呋晡衍生物保護。 可由習用步》達成去除任何存在之保護基。芳烷基如节 基，可於催化爾，例如，鈀/碳之存在下氫解斷裂；醮基 如Η-苄氧基嫌基可用例如，溴化氫在_酸中水解去除或由 例如催化性氫化作用去除；矽_保護基可經哩如，用飆钂 子處理或在酸性條件下水解去除；四氫呋喃基可在酸性條 件下水解斷裂去除。 應了解，上述一般法（Α)至（C)任何一者宜於或甚至必需 保護如方才所述之分子中的任何敏感基。因此，涉及經保 謂的式（I)衍生物或其謂的脱除保護作用後績於上述一般 法（Α)至（C)任何一者進行。 因此，依據本發明之另一方面，接下來之反應器，若需 要及/或宜於時，可於後績於任何一般（Α)至（C>之任何遘 當反應中進行： {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合 媒 其 或 鹽 用 可 爾 藥 成 化 轉 鹽 及其 ;或 基物 護合 保化 合} E I 除式。 去將物 , 性 蘧捶 成於 加酐 酸酸 種肌 1 酸 如或 例， , 量 時當 鹽個 里一 物是 合別 化特 明， 發酸 本猶 離« 分種 官一 當用 可 適 度 尺 張 紙 本 準 標 家 驗 * 公 A6 B6 五、發明説明（45 ) ，非質子惰性溶劑，例如，乙醇水溶液中處理游離鐮達成 〇 作為製備次序之最後主要步驟，上述製備本發明化合物 之一般法亦可用於製備所需化合物的中間期中引入所霈基 。因此，應知此種多期方法中，可選揮反應次序W使反應 條件不影響存在於分子中终產物所需夂》° 式（I)化合物及示於示意圓I與II中之中間黼，（11)-(XIV)，可由本技藝中之習用法纯化’例如，曆析或结晶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 镅固_ 5α -«鹿18 活髑外檢測 可使用得自下列之微粒_衍生物测定醇素活性：1)來自 良性前列臃增生（ΒΡΗ)患者之前列腺姐織；2)表琨人類第 1铟5〇-«原酶之經重姐巴氏病毒感染的SF9细胞；3)老 鼠之前列腺姐嫌；或4)表規人類第2型5« -還原_之經重 姐巴氏病毒感染的SF9细胞。將姐《或细胞均質化，接蕃 將均質物厪分II心製備微粒钃。微粒體萃出物與各種漘度 之[1,2,6,7-311]-睪固酮，1«^1^0?11，及各種曇之式 (I)化合物，即•試驗化合物’培養在含能构保持HAD ΡΗ 濃度一段範園0.5至240分鐘之時間的HADPH再生糸統之 緩衝液中。用未含試醵化合物進行對應培養作為一種控制 研究。對第1型鼉值，除了睪固酮外之檢測化合物 預先於PH7.0培餐1〇分鐘，接著添加ΙΟΟηΜ睪固嗣，檫_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公^ 2〇3824 Α6 Β6 五、發明説明（46 ) 再進行10-1 20分鐘。 對第2型ICw澜量值，除了睪固酮外之檢拥成份先於 PH6.0培養20分鐘*接著添加8nM睪固酬，檢拥再進行 20-40分鐘。與控制研究中之對應轉化作用比較，利用高 颸液體蹰析（HPLC)與放射化學偵澜，估計在試驗化合物之 存在下睪固麵轉化成DPH之百分比。此等檢澜結果M ICsc 顯示•報告於表1中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 :*τ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSI甲4規格（210x297公釐） 确_ A6 B6 五、發明説明（47 ) 表1 5 α -邐原酶活體抑制活性 化合物 實例 [C 5 〇人類第1型 1C 5 〇人頬第2型 1C 5 <» 老鼠前列腺 1 + + + + + + 2 + + + + + + + + + 3 + + + + + + + 4 + + + + + 5 4* + + ++ 6 + + + ++ 7 + + + + ++ 9 + + + + + + + + 10 +++ + ++ ++ 11 + + +++ +++ 12 + + + ++ + + + 13 + + + + + +++ 14 ++ + + + 十++ 15 + + + + + + + 16 + ++ +++ 17 + + + ++ +++ 18 + + + + + + + + 19 + + + ++ 20 + + + ++ 21 + + + + 22 + + + +++ 23 + + + + + nt 24 + + + + + +++ .............4.........,..................................................:裝......................訂.................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（48 ) 化合物 IC 5 ο IC 5 0 IC 5 0 實例 人類第l型 人類第2型 老鼠前列腺 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566 ++ + + + + ++ 4-4- + + + nt +++ , + + + ++ + + +4* ++十 + + ++ + + , +++ ++ + + + + + +++ + + +++ +++ + + + ++ + 4* + 4*+ +++ + ++ + +++ + +++ +++ 4* + + + + nt + + + + + + + + + + + ++ + + + + + ++ + + +++ + + + + + + +++ +++ + + + + + +十 + + +++ ++ 屮+ ++ + +++ +十 + + + +++ +++ + + + ++ + +十 + + + +++ + + + +++ ++ + + + + 十+ + +卜 + + + + + +++ + + + + + nt + + + + + nt + + + + + nt + 4* + + nt + + ++ + nt + + + nt + Λ + + nt + + + + + nt + + ++ nt + + + + nt + + + +++ nt + + ++ + * nt + + + nt -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -訂 五、發明説明（49 ) 化合物 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1C 5 〇 1C 5 〇 例 人類第1型 人頦；6 2 67 + + + + 68 + + + + + 69 + + + +十 70 + + 4*++ 71 + + 4·++ 72 + + +++ 73 + + + +十+ 74 + + + +++ 75 + + + + ++ 76 + + +++ 77 + +十 +++ 78 + + 十++ 79 + + +·++· 80 + + +++ 81 + + + ++ 82 + + + +++ 83 + + +++· 84 + + +++ 85 + + + +++ 86 + + + + +屮 87 + + + +++ 88 十+ + + + + 89 + + +++ 90 + + + + + + 91 + + +++ 92 + + +++ 93 +十 ++十 94 + + ++ + 95 + + + 96 + + +++ 97 + ++ 98 + + + +++ 99 + + + + + + 100 ++4* +++ 101 +十+ +++ 102 +++ ++ + 103 ++ > +++ 104 ++ *+++ '105 +++ +++ 106 +++ ++ + 107· + + + + 108 ++ +++ 51 1C 5 0 老鼠刖列丨1¾ nt ηί nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt, nt nt nt nt nt nt nt nt + v nt 十 nt nt nt nt nt nt nt nt nt nt m rit nt nt nt (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丨甲4規格（210x297公釐） D3824 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（50 ) 化合物 實例 1C 5 〇 人類第1型 1C 5 〇 人類第2型 ••遭严 *· 1C 5 | 老鼠前 109 + + + +++ nt 110 ++ +++ nt 111 + + + +++ nt 112 ++ +++ nt 113 ++ +++ nt 114 + + +++ nt 115 + + + +++ nt 116 +++ +++ nt 117 +++ + 4*+ nt 118 + + + +++ nt 119 +十 +++ nt 120 + + + ++ + nt 121 +++ +++ nt 122 + + + +++ nt 123 + + +++ nt 124 + + +++ nt 125 + + + +++ nt 126 ++4- +++ nt 127 +++ +++ nt 128 十+ + +++ nt 129 + + +++ nt 130 + + + ++ + nt 131 +++ ++ + nt 132 ++ + +十 nt 133 + +++ nt 134 + + +++ nt 135 、 + + + + nt 136 +++ +++ nt 137 + ++十 nt 138 + + +++ nt 139 ++ + +++ nt 140 + + + +++ nt 141 + +++ nt 142 + +++ nt 143 ++十 +++ nt 144 + + + ++ + nt 145 + + + ' ， +++ nt 146 ++ + +++ nt 147 ++ + +++ nt 148 nt nt nt (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ，ίτ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（in )
+++ = <10nH + + = ΙΟ-lOOnM
+ = >100nH n t,=未受試 類固_5ot -g腰醺柚制_夕活騙由辣伏 在急性及慢性老鼠棋式測定類固酵5α -¾原酶抑制劑之 活體內活性。急性横式利用去勢之雄»，其於被殺死之前 0.5小時及4.5小時分別接受睪固酮（1毫克）皮下注射* 及口服試驗化合物（10毫克/公斤）。血中及前列腺中 DHT水平值顬示試驗化合物於急性老鼴横式中抑制類固酵 5α-還原_之能力。已知類固酵5«-*原_抑制謂接受平 行試驗Κ確保檢澜法之一致性。 慢性棋式亦利用去勢之雄鼠•其每日接受睪固酮（20微 克/老鼠）皮下注射•及口賺試驗化合物（0.01-10毫克 /公斤）歷時7天。然後殺死動物，秤其睪丸重量。睪固 酮刺激的前列腺重最減少證實試驗化合物之活性。已知類 固_ 5α -«原酶抑制爾受平行試驗Μ確保檢测法之一致性 Ο 利用 本發明類固酵5α -通原酶抑制99可用於治療雄性素反鼸 性疾病，例如，前列腺之良性及惡性病’尤為良性前列腺 增生。有W5a-«原酶抑制麵活體外，老規活讎内及人類 睡床數據之闥遵，見，史東拿（St〇ner)，J. Steroid -5 3 _
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公爱· I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 A6 B6 五、發明説明（52 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Biochen, Molec. Biol, 37,375 (1990)；布魯克 (Brooks)等人· Steroids, 47, 1 (1986)及羅斯畝森 (RasBUSson), J. Med. Che··, 29,2298 (1986)) 〇 亦可 用於治療前列腺炎•前列腺癌•雄性素中介的皮虜病，例 如，痤* *多毛症及男性禿頭。其它與激素有闞之疾病* 例如，多囊性卵巢病，預期對此種抑制朗之治療起反應。 有效作為5«-還原_抑制劑所需之式（I)化合物量，當 然，將依待治療之個別哺乳類而改變•且完全由翳師戒獸 «決定。考處之因素包括待治療之病況，投藥途徑，調K 物之性質，_乳類之體重，表面積，年龄•一般狀況，以 及欲使用之特定化合物。但是，遴當有效的5〇(-»原_抑 制爾麵量範_每天約0.01至約5毫克/公斤《重· Μ每天 約0.05至約2毫克/公斤較佳。 全部之每日爾量可Μ單一劑量，多劑量給予，例如•毎 曰2至4次，或靜臟注射一段選擇時間。高於或低於上述 範围之劑量皆鼷於本發明之範圃内，若合宜且需要可投蕖 至個別患者内。例如* 一個75公斤_乳動物，_量範顧每 天約5至約150亳克/公斤，一般約每日20毫克。若缠用 分開多次爾鼉，治療一般約5毫克式（I)化合物，每曰4 次0 在皮虜病如尋常痤瘡之狀況下，式（I)化合物亦可Μ外 用爾型投用式（I)化合物，例如，齋劑，箱劑*膠麵，或 水麵。有海外用調配劑含約0.25%至約10%Κ重量計試 (η化合物，施用率為每平方公分感染皮虜匾域約〇.1公 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ____- 54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公;¢) A6 B6 五、發明説明（53 ) 克至約1.0公克。一般爾量約1公克式（I)化合物之1 % 膏爾，霜劑*謬劑•或水_，溫和擦在需要治療之皮虜平 方公分内。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 本發明供醫蕖用途之調配物包含一種活性化合物•即· 式（I)化合物，加上一種蓁謂可接受載謂，及視需要選揮 的其它治療活性成份。載劑必需為蕖劑可接受的，可與調 e物之其他成份相容，且對其接受者無害。 因此，本發明另提供一種含式（I)化合物上一種藥劑可 接受載_之藥劑調κ物。 調配物包括遘於口眼*直腸•外用或經腸道使用（包括 皮下•肌內及靜脈内）投蕖。較佳者為_於口服及經腸道 外投用者。 調®物可呈方便的單一繭型•可Μ藥繭技藝中热知法製 備。所有方法皆包括將活性化合物與載蘭_合之步騵，此 載劃構成一或多種輔肋成份。通常*讕配物均一且密貢地 將活性化合物聯合一種液》載劑或均細的固體載劑，然後 ，若需要•將產物作成所懦之單一劑型的形狀。 磨於口 ΒΒ之本發明調配物可呈分立的單位·如腰囊，小 袋，錠劃或咁皭錠*各含預定鼉的活性化合物；呈粉末或 顆粒：於水溶液或非水溶液中之懸浮液或溶液•例如，_ 漿，酏劑，乳劑或一種肷爾。 錠劑可由壓製或横製•視需要遘揮與一或多種輔助成份 裝 .訂 J 5 5 - 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 2088^4 A6 B6 五、發明説明（54 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 。颸製錠可Μ—種通當機器壓製製備，活性化合物呈自由 潦動形式，例如，粉末末或頼粒，視需要選擇與輔肋成份 混合，例如•黏合繭，瀾滑劑*鈍性稀釋劑•界面活性劑 或分敗劑。禊製錠可利用《當機器棋製，一種粉狀活性化 合物輿任何塘當載麵之混合物。 可由添加活性化合物至濃嫌的糖水溶液（例如蔗糖）内 製備糖漿或懸浮液，其內亦可添加任何_助成份。此種輔 肋成份包括矯味爾•一種延級耱结晶之物劑或一種增加任 何其它成份溶解度之物劑，例如，多元酵•例如，甘油或 山梨耱酵。 供直腸投蕖之調配物可Μ—種習用載劑•例如椰子油或 委特所（W i t e p s ο 1 ) S 5 5 (D y n a m i t e Ν 〇 b e 1 C h e i c a 1 之商 品名，Germany)作為一種检劑基而呈一種检劑。 逋於腸道外投藥之钃配物以包含一種活性化合物之滅菌 水性製_較佳，Μ與接受者之血液等張較佳地。此種調配 _ «於含式（I)化合物之蓁贿及藥理可接受酸加成鹽之溶 液或懸浮液較*·其與接受者之血液等張。 因此，此種調配物Μ含蒸鑲水，5%右旋葡萄糖之蒸鲴 水或食鹽水溶液及式（I)化合物之藥_及蕖理可接受酸加 成_為便利，此鹽於此種溶爾中具有逋當溶解度，例如， 氯化氫鹽，異硫氰酸黼* Μ及甲烷磺酸鹽，以後者較佳。 有用之調配物亦包含含式（I)化合物之漘縮溶液或固體， 其於用遘當溶爾稀釋時得到遴於經陽道外投蕖之溶液。 外用調配物包括膏_，霜劑，謬劑及水劑，可Μ蕖劑技 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 .線 -5.6 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A6 B6 五、發明説明（55 ) 藝已知習用法製備。除了膏爾，霜劑’膠蘭及水_基及活 性成份外，此種外用調K物亦可含防腐爾，番料，及額外 的活性蓁別。 除上述成份，本發明之調K物另可包括一或多種藥劑調 B物之技藝中所用視需要選揮的輔肋成份•例如•稀釋劃 ，嫌衝_，嫌味劑，黏合劑，界面活性爾，增獼劑*潤滑 酬，懸散劑，防腐_ (包括抗氧化爾）等等。 貢例 下列實例說明本發明範園，但不應構成限制。此等實例 中所用之符號及習愼與當代化學文獻中所用相同，例如* the Journal of the Aierican C h e a i c a 1 Society ° 實例1 17/8 -H-9-葙某-防申釀某-β-«雄固-4-MS-3-麵 (化合物1 > A. 3/8 -三異丙基矽烷氧基因烯酸甲基醣 3/9-羥基因烯酸甲基酷（J. Med. Che·. 27,1690)(516 克*1.55莫爾）之DMF (800毫升）中之懸浮液加热至55t： ，用剌列機械振搖，添加眯唑（264公克，3.88莫爾），接 著滴加氯化三異丙基矽烷（360公克，1 . 87莫爾）。約加一 半氣化三異丙基矽烷後反臞變得均質化，反應潘度增加至 約70t。於1,5小時後之TLC(35%乙酸乙醋/己烷）完成 反應形成稠漿吠。反應冷至0C *攪拌添加1公升冰水· —3 7 — 本紙張尺度適用f國國家標準（CNS)甲4规格（210χ297公釐I~~ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 •訂 2ϋΗ824 Α6 Β6 五、發明説明（56 ) 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 *濾收集固《，用水（500毫升）及甲酵（500奄升）清洗。 所得褶色固體懸敝在甲酵（1公升）中*令其隔夜攪拌，* 濾時得到3/3-三異丙基矽烷氣基因烯酸甲基酯，得到足夠 純度之褐色固體Μ進行下列步鼸；產率：667公克（88% ) ;·,Ρ. 116-118Τ。自己烷再结晶得到分析試樣*呈白色 结晶固體：H.P. 124-125t；。分析計算 C3〇HB2〇sSi; C, 73 , 73.71ί Η, 10.72° 實澜值：C, 73.79; Η, 10.74。 B. 來自A部份之3/8-三異丙基矽烷氧基因烯酸甲基釀（ 166公克* 0.34莫爾）之二氱甲烷（2公升）及甲酵（800* 升）之溶液冷卻至-78Ό·用奥氧處理直至持鑛藍色為止 。於此階段，可分鐮式（V)化合物之«氧化物並自己烷再 结晶K得到分析試樣；H.P. 119-1211：。分析計算 C31HBe〇7Si ; C, 65.45; H, 9.92 。實澜值：C, 65.37; H. 9.86。然而更便利的，令其在氰流下反應加熱至-50 ，加鋅粉（89公克，1 . 36莫爾），接著加冰醋酸（150毫升 )。《拌，令反應加热至室湩，《濾去除鋅*溶液用水， 飽和水NaCl溶液，飽和重碳酸醱水溶液清洗•於MgS〇4乾 嫌，於旋轉蒸發器上瀟镰得到粗的式（VI)之酮-醛，呈白 色泡沫；產率176公克（99%> 。 C. 上述B部份中製備之化合物（176公克· 0.34奠爾）溶 於丙酮，冷至01C，用鍾斯試鳎（1.05當曇）M15分鐘滴 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂 -58- ^"氏系尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x 297公釐1 ~ 五、發明説明（57 ) A6 B6 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 加處理。10分鐘後加興丙酵，反應攪拌10分鐘，«濾，濃 镰，溶於乙酸乙«(400毫升）中，用飽和NaCl淸洗，乾燥 (MgSO*)，«嫌成綠色油。此油溶於二«甲烷（150毫升） 中，加矽腰（50公克），混合物«β矽膠（200公克）遴濾 •用己烷/二氯甲烷/乙酸乙釀/甲酵（8:8:4:〗）溶鐮· 濃缩時得到對應的式（VID之嗣-酸•呈淡白色固腰；產率 :163公克（89% )。自乙酸乙釀/己烷再结晶得到白色结 晶固艚 ί β.ρ. 143-145Ϊ!。分析計算 CsoHsaOsSi; C, 67.12; H， 9.76 。實測值：C, 67.21; Η, 9.80。 D. 17/3 -甲氣羰基-3/9 -三興丙基矽烷氧基-6-氮雄固-5-烯 一部份上述製衡之式（VII)之酮-酸（110公克· 0.205毫 莫爾 > 溶於二氩甲烷（120毫升）及吡啶（44.7毫升）中， 於Ot；滴加至草釀氣（48.3毫升· 0.5 53毫荑爾）之二氯 甲烷（770毫升）溶液攪拌30分鐘後，反應價至鉋和HaCl水 溶液與冰（700毫升）之混合物内，分層，用冰冷的0.5M HCl(2 x 800毫升），冰冷的鉋和NaHC0s( 3 x 700毫升）清 洗二氣甲烷賵，乾烯（Na2S0«)，經瀟埔得到醢基氯•呈白 色泡末；產率：110公克（％)，此物霣然後溶於丙酮（1公 升> 及戊烷（55毫升）中；冷至Ot：，用疊氮納水溶液（ 53公克，0.82奠爾，164奄升）處理。30分鐘後，反應物倒 入飽和NaCl(300毫升），飽和NaHC0a(300毫升）與冰（300 毫升）之混合物中。加甲苯（1公升），分靥，甲笨曆用冰 -59 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 2ΰ4824 Α6 Β6 五、發明説明（58 ) 冷飽和HaHC03(3x 400毫升）清洗，乾嫌（Ha2S04卜過濾， 加熱至110 t：，K蒸豳成原有體積之一半。溶液冷至3 8 υ ，用矽膠（212公克）處理。令反應攪拌隔夜，遴濾去除二 氧化矽，用4:1乙酸乙« /甲酵（ 770奄升）清洗，得到 17卢-甲氣羰基-3/8 -三異丙基矽烷氧基-6-氮雄固-5-烯[式 (IX)化合物]，里白色泡沫；產率：106公克（94% >。於砂 除驟曆析（30% ·乙酸乙_ /己烷）得到呈白色泡沫之分 析試樣◊分析計算 C2eHB1N03Si;C, 71.11; Η, 10.49: X， 2.86。實簡值：C,71.04; Η· 10.51; Η, 2.80。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 經濟部中央標準局Μ工消費合作杜印製 Ε.17/8-甲氣羰基-6-第三丁氧期基-6-氮雄固-4-烯-3-酮 —部份上述粗產物* 17冷-甲氧羰基- 3/9-三興丙基矽烷 氧基-6-氰雄固-5-烯（66公克，0.135莫爾）溶於吡啶（ 500奄升}中，用二-第三-丁基碳酸酯（150公克，0.69 舆爾）處理，並令其攪拌隔夜。由旋轉蒸發去除吡啶，小 心添加氟化四丁基銨（ 500毫升，1Μ，0.5莫爾）之四氫呋 喃（THF)溶液，反應加热至遲流5分鐘。旋轉蒸發去除 THF *殘餘物溶於乙酸乙_ ( 500毫升）*小心用水，鉋和 NaCl水溶液清洗，MgS04乾嫌，澹縮。此物質溶於DMF ( 500毫升）中·用二絡酸吡錠（153公克，0.41奠爾）處理， 令其攫拌皤夜。反應價至水（700毫升）内，用乙酸乙» (2 X 500¾升）萃取。合併之萃出物用水* 5%CuS〇4水溶液 •飽和NaCl水溶液清洗，MgS04乾缲，溻嫌，烴驟靥析（ 0-60%，二乙醚/己烷）K得到17/9-甲氧嫌基-6-第三丁 -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公蝥1 五、發明説明（59 ) A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 氣羰基-6-氮雄固-4-烯-3，圼淡白色泡沫；產率： 37.5公克（64%);FAB霣譜MH♦ 432。 F. 17/3 -羧基-6-第三丁氧嫌基-6-氰雄固-4-烯-3-酮 來自E部份之17/9-甲氧羰基-6-第三丁氧羰基-6-氮雄 固-4-烯-3酮（15.4公克，36毫莫爾 > 之二明烷（150«升 )及水（100毫升）中之溶液用LiOH，H2〇(3.31公克，79毫 «爾）處理，隔夜於水浴中攪拌。反應倒入飽和NaHS〇4( 50毫升）水溶液内•用二氱甲烷萃取（3x100奄升）•萃 出物用飽和NaCl水溶液清洗· MgS(U乾爍·濃縮至«稹為 100毫升。此時*晶«開始形成，加2:1己烷/乙酸乙_ ί 50毫升）*研磨混合物*冷至室滠，收集17/9 -羧基-6-第三丁氣羰基-6-氮雄固-4-烯-3-_ *呈有娀毛白色粉末 ;產率：9.44公克（63%);*.口.215-216<\0。分析計算 C2U〇B ♦ 1/4HZ0 ； C, 68.30； Η , 8.48, Η , 3.32 ° 賞 澜值：C, 68.45; Η，8.41 , Ν，3.28。 母液用二氛甲烷（1〇〇毫升）稀釋，**矽膠邊*，用 1 :1二乙醚/己烷清洗·溶雛物經潇嫌得到回收的〗7/9 _ 羧基-6-第三丁氧羰基_6-氮雄固-4-烯-3-酮，產率：2.63 公克（17%)。然後用1:9甲酵/二氯甲烷（250砸升）濟洗 矽石塾，潇縮溶讎物*所得固體用2:1己烷/乙酸乙_ ( 50毫升）研膺，冷至〇t：，收集17/8-羧基-6-第三丁氧羰 基-6-氮雄固-4-烯-3-鬭，呈白色粉末；產率：2.25公克 (15%)。根據回收的起始物霣計合併之產宰是94% ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -V:裝 .訂 ____- 61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格m〇X297公釐)~ A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（60 ) G. 17点-H-9-蓊基-胺甲醵基-6-氮雄固-4-烯-3-酮 來自P部份之17/5-羧基-6-第三丁氧羰基-6-氪雄固 -4-烯-3-釅試樣（502毫克，1.20毫莫爾）懸敗在甲苯（15 奄升）中，用吡啶處理（0.15毫升，1.5當量），冷至0C ，加磙醣氯（0.1 3毫升，1.5當量）。於ου 1小時後，反 應瀟嫌成黄色固體，此種酸氱化物溶於二氱甲烷（15毫升 >中，加至二氱甲烷（5毫升）典飽和NaHC0s(5毫升）之 二相混合物内•混合物其內含9-薄基胺_酸鹽（2.5公克） 。攪拌45分鐘後，加乙酸乙_( 50毫升）*分雕暦•乙酸 乙_暦用飽和NaHS0«水溶液，鲍和NaCl水溶液清洗，
MgS04乾嫌，瀟镰並於矽膠上暦析（35-50% *乙酸乙_/ 己烷），得到17/9-9-蒭基-胺甲釀基-6-第三丁氣獷基 -6-氮雄固-4-烯-3-酮，圼黃色油狀物；產率：558奄克 (80%)。此物霣溶於二氱甲烷（15毫升）中，用三氟_酸（ 2毫升）於室溫處理，加飽和碳酸氫納（50毫升）·分離層， 二氯甲烷曆用飽和NaCl水溶液清洗，MgS04乾嫌，濃嫌並 自乙騎再结晶得到17Θ-Ν-9-轉基-胺甲釀基-6-氮雄固 -4-烯-3-酮，里白色結晶固體；產率：325毫克（56% > ; πι.ρ. 227-230 10。分析計算 C32H3eN2〇2· l/2H2〇; C, 78.49; Η, 7.62, N, 5.72。實澜值：C, 78.25; Η, 7.67, Η, 5.65〇 奮俐2 17厶-(1-»甚-9-播己蓽乙基）-6-氰雄固-4-烯-2-_ -6 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（c删甲4規格（21Gx297公梦丨~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -V:裝 .訂 A6 B6 經濟部Φ-央標準局：M工消t合作杜印製 五、發明説明（61 )
合物1L 實例1，F部份之17/8-羧基-6-第三丁氧羰基-6-氮雄固 -4-烯-3-鬭，（260毫克，0.62毫莫爾 > 溶於甲笨（1〇«升 >中，用吡啶（3當最）及催化性二甲基甲醸胺處理，冷卻 至0Ό，加确鼸氯（80¾升，1.1〇毫莫爾）。然後反懕加 潘至室溫，播拌1小時。然後遢濉去除固«，濃縮溶液* 所得之粗醣基籯溶於THF (6毫升）中，加Cul (120毫克， 0.62毫莫爾），冷至-78¾ •用澳化亞甲基環己基鎂（ 2.0M之二乙BI溶液* 〇.5毫升，1毫箅爾）。令反應加溫至 室湄，播拌30分鑪，用胞和NaHS04驟止，用乙酸乙醋（25 毫升2次1萃取，MgS(U乾譟，濃镰並於矽膠上暦析（25% ，乙酸乙鹿/己烷）*得到17点-(1-氧基-2-(環己基乙基 )-6-第三丁氧羰基-6-氣雄固-4-烯-3-酮；產率：302砉克 (98%)。此物*可如實例1 ，G部份所述脫除保護，自乙 醚结晶後得到17泠- (1-氧基-2-(環己基乙基））-6-氮雄固 -4-烯-3-酮；產率：】21 奄克（50% > ; · p. 214-216T：。 分析計算 C2eH3〇N〇2· 1/2H20 ; C, 76.80; H, 9.92, 3.44。實澜值：C, 76.61; Η, 9.89, N, 3.49。 «_Μ_3_ ΐ7θ -»甚田甚-(三甲基is釀an-6-氰雄固-4-嫌- 3-_
M 3L A. 17y9 -羥基甲基- 3/9 -羥基-6-第三丁氧羰基-6-氮雄固 -4 -嫌 -63 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公楚） 五、發明説明（62 ) A6 B6 經濟部中夬標準局DKH消費合作社印製 實例1，E部份之17/3-甲氧羰基-6-第三丁氧羰基-6-氮 雄固-4-烯-3-醑（2.30公克，5.33毫莫爾）之二氯甲烷（ 7 0毫升）溶液於-7 8 t：用氪化二異丁基鋁（j . 5 M甲笨瘩液 ’ 15毫升· 22. 5毫莫爾> 。20分鐘後，反應經甲酵（4毫升 )朦止，加二氯甲烷（15〇毫升）.用2H HaOH及水清洙， MgStU乾嫌，濃嫌得到17乃-羥基甲基_3/3_羥基-6-第三 丁氧羰基-6-氮雄固-4-烯，其純度足以進行下列步R ;產 率 2 . 16公克（99% )。 B，17/3 -羥基甲基-6-第三丁氧羰基-6-氮雄固-4-烯-3-酮 17召-羥基甲基- 3/3 -羥基-6_第三丁氧羰基-6-氮雄固-4 -稀（製備法如上述）於氯仿（250¾升）中之溶液用活化 之氧化錳（IV)處理。攪拌3.5小時後，通遘西萊特 (Celite)*濾去除錳鹽。溶液經濡镅，於矽腰上層析（50 %乙酸乙11/己烷）得到17 羥基甲基-6-第三丁氧猓基 -6-氮雄固-4-烯-3-酮其純度足以進行後鑛步Κ ;產率 9.75公克（98% )。 C.17卢-羥基甲基-(三甲基_酸酯卜6_氮雄固_4_烯-3-釅 17召-羥基甲基-6-第三丁氧羰基-6-氮雄固-4-烯-3-酮 U.28公克，3.17毫莫爾）之二氧甲烷（32毫升）溶液冷卻 至Ot： ·用三乙胺（0.67¾升，4.8毫箅爾），4-二甲基胺 基W啶（58.4奄克，0.48毫莫爾），及三甲基乙釀氯（0.6 奄升’4.8毫莫爾）處理。於〇<〇攫拌1小時並於室溫攪拌 3小時後•用二氣甲烷稀釋反應，用飽和NaHS04水溶液， -64 - 本紙張尺度遇用中國國家標準（哪丨甲4規格（21〇χ297公釐) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 五、發明説明（63 ) A6 B6 飽和NaHC〇3水溶液，及飽和HaCl水溶液清洗，於MgS〇4乾 譟，*濉，湄縮並於矽謬上層析（25%，乙酸乙酯/己院 )*得到粗酷。此物質用三氟酷酸如上述實例4處理，自 二氯甲烷/乙騁再结晶後，得到17/9-羥基甲基-(三甲基 _酸酯）-6-氮雄固-4-烯-3-鬭，呈白色粉末；產率：843 毫克（6 9 96 ) ; m · p . 2 3 9 - 2 4 1 t。 分析計算（：2411371<03;(：,74.38;11,9.62,1(，3.61。實 測偵：C , 74.17; Η, 9.64 H, 3.58。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部中央標準局貢工消f合作社印製 遵循實例1，G部份之一般步驟，其中胺之氯化氳鹽與酸 氛化物在重碳酸納之存在下反應，或藉與胺之游雕ίί(或金 靨醑反應，製備醣胺作為式（I)化合物中Z取代基；實例 2之一般步嫌*製備酮，作為式U)化合物中之取代基； 實例3之一般步驟，製備式（I)化合物中2 = (：1120(：〇}^及 Z = CH20C02R5之化合物，製備下列化合物。 17θ -MM某防甲醣某- fi-值雄固-4-烯 Lib_ 合物,.JLL 熔點：>270 分析計算 C28H3eH202* 3/4H2〇; C,75.39; Η, 8.47; N, 6 . 30 〇 實澜值：C,75.29; Η.8.42; Ν,6.20。 -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） -訂 五、發明説明（64 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 17θ -N-茏某U-瞩福畊某）-昉申醣某-ft-氳雄固-4-烯-3-_ (化合物5) 熔點：>250t! 分析計算 C2〇H3eN3〇3· 1/4H20; C,72.24; Η, 8.26; N, 8.72 〇 W 澜值：C,72.26; Η,8.26; Ν,8.73。 SL@LA 17θ-Ν-^#二嚷烷-昉申雄某-fi-fe雄固-4-慯-3-酮 Mh合物 熔點：>2601： 分析計算 C27H3<iN2CU; C,71.97; H, 7.61; N, 6.22。 實澜值：C,71.70; Η,7.68; Η,6.18。SJSJL -N-(3.4~gS申二氬某）笼某-防申_某-fi-M雄因-4-铺 -3 (仆合物7 ) 熔點：>26410 分析計算 C2eHS2N2(U· H20; C,68.70; H, 7.54; N, 6.16 Ο 實澜值：C,68.78; Η.7.60; Ν,5.96。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS1甲4規格（210X297公釐)~ A6 B6 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（65 ) 奮例8 17θ-Η-?-η-ΐΒΙ瞄某某-防申醣某- ft -想雄固-4 -烯 (化合物8 ) 熔點：1 96-202 t： 分析計算（：2〇1137»<3〇2· 1/2H20; C.74.33; H，8.17; N, 8.97° 實澜值：C, 74.31 ; H.8.15; N,8.87。 啻例9 17θ 三氬申某）笼某-防甲醜某-ft-M雄因-4 -烯-3-麵 (化合物9) 熔點：> 2 4 9 - 2 5 3 t： 分析計算 C2eH31N2〇2F3· 1/3H20; C,66_93; Η, 6.84; N. 6.00° 實测值：C, 67.02; Η,7.00; Η,5.71。 立 17θ 二-第三丁某）¾某-胺甲_某-fi-镢雄固-4-烯 -3-_ (化合物10) 熔點：178-186t 分析計算 C33fU8N2〇2· 1/4H20; C，77.83; Η, 9.60; N, 5.50° 實_值：C,77.72; Η,9.61; Ν,5.49。 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -訂 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準（C N S)甲4規格（210 X 2 9 7公釐) 五、發明説明（66 ) A6 B6 實例1.1 17θ -H-U-氳茏某）（笼某）甲某-防甲鱅某-fi-f[雄困-4-烯 -3-酮（化合物1 Π 熔點：245-250¾ (分解）。 分析計算（：32113"7»12〇2(：1，3/8»120;(：,73.37;}1,7.26;N,5.35; C1,6.78。 實澜值：C,73.24; H,7.23; N,5.38; C1,6.76。 啻例1 2 17/?-N-U -申某1¾乙某-防申醣某-6-氳雄因-4-烯_ (化合物I 1 2 ) 熔黏：244-246T：。 分析計算 C：**H3eN2〇2· l/4H2〇; C,76.59; H,8.84; N , 6 · 38。 實澜傕：C,76.97; Η,8.93; Η,6.40。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ,、可 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 17/? -Ν-(α -申某）¾乙某-胺申醮某-6-氳雄固-4 -烯 !_化合物 熔點：188-189^。 分析計算 C2aH3eH202* l/4H2〇; C,76.59; Η,8.84; Ν , 6.38。 實测值：C,76.32; Η,9.00; Ν,6.29。 _ 6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐) A6 B6 五、發明説明（67 ) 奮例14 17θ-Ν-(?..6-二-丙某）¾某-胺甲_某-6-氰雄固-4-烯 -3-調（化合物14丄 熔點：198-200 C。 分析計算 C31H“H2〇2· 1/2H20; C.76.66; H,9.33; Η , 5.7 6 〇 實測值：C,76.77; Η,9.09; Ν,5.77。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消f合作社印製 17θ -H-1-葙某-防申《某-ft -規雄固-4-熥-3-圃 (化合直: 熔點：21 5-23010(分解）。 分析計算“；^335!〇2*3/41120;(：，77.78;»1,7.65; N , 5.6 7 ° 實_ 值：C.77.91; H.7.56; N,5.76。 奮例16 17θ-Κ-(3.3-二笼某）丙某-防申88某-ft-M雄固-4-烯-3-酮 Uh合物Μ β ) 熔點：1 3 6 - 1 4 1 1C。 分析計算 C34U2〇2· 1/2H20; C,78.57; Η，8.34; Ν,5.39 〇 實澜值：C,78.86; Η,8.29; Η,5.40。 裝 -訂 __- 69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) A6 B6 經濟部中夬標準局S工消f合作社印製
五、發明説明（68 ) 奮例17 17/3 -N-(n -¾某）埜7,某-防甲醣某-fi-值雄固-4-熥-3-麵 Uh合物Μ 7 ) 熔黏：>250t。 分析計算 C3SiU〇N2〇2; C,79.80; H,8.12; H,5.64。 實澜值：C,79.74; Η,8.11; N,5.60。 置例18 17θ-Κ-(4-鎩笼某）（2-瞎盼）申某-防申醜某-fi-氲雄固- 4-烯-3-齲（化合物18) 熔點：1 7 2 - 1 8 0 t。 分析計算 C3〇H3BN2〇2S* 3/8H2〇; C,70.16; Η,7.02; Ν,5·46; S,6.25 ° 實測俏：C,70.18; Η,6.99; Ν,5.50; S,6.24。 -Κ-(2 -纗某）甲某-胺甲藤某- fi -僂雄因-4 -烯-3 -酗 Μ卜，合物1 9 ) 熔點：1 5 6 - 1 5 8 t：。 分析計算 C24H32H2〇3· 1 1/4H20; C,68.79; H,8.30; N , 6.68 ° 實澜值：C,68.59; H,8.18; 6.59。 S_fiL2iL (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -V:裝 -70 - P氏張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（69 A6 B6 17θ -吡啶某）乙某-防甲88某-fi -值雄因-臞lib合物2 01 熔點：1 32-1 35P。 分析計算 C2eH3BN3〇2* H2〇; C,71.04; H.8.48; N.9.55。 實澜價：C,70.99; Η,8.46; N,9.12。例 21 17θ 二申某）-2-挥乙某-昉申醯某-ft-值雄固-4-懦 熔點：170T (分解）。 FAB 質譜計mC23H3eN2〇3; 388.54 實澜值：；389 MH+。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝
:tT 經濟部中央標準局3工消f合作社印製 17/8->1-(2.2-二荣某）乙某-防申醣某-6-«雄因-4-烯-3-_ iib合物22) 熔點：>250·^。 FAB 質譜計算 C3SH4〇N2〇2; 496.7 實澜值：497MH+。 17/8 -N-2-(笼碴某）乙某-胺甲醸某-6-氡雄固-4-嫌-3-麵 iJb合物21L 熔點：130-131Ό。 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSi甲4規格（210x297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（70 ) 分析計算 C27H3eN2〇2S· H20; C,68.90; Η,8·13; N，5.95 ο 實澜值：C，68.59; Η，7.76; Ν,5·94。 奮例24 17θ -Ν-1Γ - U-覦笼某）申某-防甲_某-ft-镢雄困-4-嫌- 3-酮（化合物24) 熔點：1 7 8 - 1 8 4 C。 分析計算 C32H3eN2〇2P2· 1/4H20; C,73.47; H,7.03; Η ,5.36 〇 實澜值：C,73.55; Η,7.04; 5.33。 mJSLlL· 17θ-Κ-(2.2-二呆某）肼某-ft-氳嫌固-4-烯-3-麵 (化合物25). 熔點：194- 196T：。 分析計算 C31H37H3〇2* l/2H2〇; C，75.55; H,7.78; Η，8 · 53。 實澜堉：C,75.44; Η,7.82; Ν,8.50。 奮例26 17θ - (1-SE某-1-(2.4-二覦笼某）甲某-ft-氳腧固-4-烯- 3-酮（化合物. 2L61_ 熔酤：238C (分解）。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
、tT -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 A6 ^- 五、發明説明（71 ) 分析計算 C2BH2〇N〇2P2， 1/4H20; C,71.83; N,3.35 ° 實澜值：C,72.07; H,6.97; H,3.64。 奮例27 17θ -禪申某- (3 -申某丁醻曲雄因-4-熥-3-麵 (化合物27丄 熔酤：1 3 7 - 1 3 8 C。 分析計算 C24H37N03.H20; C.71.07; Η,9.69; Ν,3.45。 實測價：C, 70.82; Η,9.69; Ν,3.46·。S__@L_2A 17泠-羥甲基(2,2-二苯基_匕_^盥）-6二親雄固二.4-烯- 3.nM (化合物28). 熔點：200-201 1：。 分析計算 C33H3〇N〇3· 1/4H20; C,78.93; H,7.93; H,2.79 ο 霄測值：C,79.14; Η,7.97; Ν,2.79。 奮例29 17i8 -N-2-(3-H-甲某Pth咯）乙某-胺甲醣某-6-氡雄固-4-烯 -3 -晒（化合物I 2 9) 熔點：134-136 1C。 分析計算（：2«^3>^3〇2·〗/2H2〇; C,72.19; H,8.85; N, -73 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Γ:裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（72 ) 9.71 ° 實澜值：C,71.88; H,8.77; N,9.60。 17θ 三藿申某笼某）申某-防申醮某-fi-氳雄困-4-烯 -·?-麵（化合物I 3 0 ) 熔點：160-1 68 1C。 分析計算（：2713»<20^3· l/4H2〇; C,67.69; H,7.05; N, 5.85° 實澜值：C.67.75; H，7.09; N,5.86。 奮例31 -N -亞申某AIR -防申醣某-6-值雄因-4-嫌-3-顢 (化合物：η) 熔點：1 7 2 - 1 7 4 C。 分析計算 C2eH4〇N2〇2* 3/4H20; C,73.28; Η，9.82; Ν, 6.57° 實澜值：C,73.03; Η,9.88; Ν,6.54。 霣例32 17θ 二申某）-2-(4-親荣某）乙某-防申釀某-β-規 雄因-4-烯-3-晒（化合物32) 熔點：1 44-1 48 。 分析計耳 C2eH3eH2〇2F; C,74.63; H,8.43; N, 6.01。 _- 74 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐1 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂 A6 B6 五、發明説明（73 ) 實澜值：C.74.66; H，8.48; N.5.92。
實H 17θ - Π-氬某-1-U-届丙氫某笼某）申某镢觼固-4-铺 -3-_ (化合物) 熔點：>260^。 分析計算 C28H37N〇3· 2/3H2〇; C,75.13; H,8.63; 3.13° 實測值：C,75.24; Η,8.57; N,3.13。 窗例34 17θ -H-(二某）申某-防申_某-fi-氱嫌因-4-«-3-W ( 化合物3 4) 熔點：245-2461^。 分析計算 C32HBOH2〇2; C,77.68; H,10.19; N, 5.66。 實测值：C,77.54; Η,10.20; N,5.60。 窨例35
17θ -Η-Π-笼某）乙某-防申醣某-fi-«雄因-4-熥-3-臞Hh 合物3 fH 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 熔點：16 0 - 1 7 7 C。 分析計算 C27H3eN2〇2· H20; C,73.94; H,8.73; N, 6.39。 實測值：C,73.95; Η,8.72; N,6.37。 -7 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 五、發明説明（74 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 17θ -N-U-筚某）¾某-防申釀某-ft-氳雄固-4-烯-3-鼷 (化合物36) 熔點：1 5 1 - 1 5 4 C。 分析計算（：3^^2〇2· H20; C,76.32; H,9.88; N, 5.09° 實澜值：C,75.99; Η,9.62; 5.06。 奮例37 17θ -H-M-芊某）六MHf.啶某-防甲醣某-β-值雄因-4 -烯 -3-_ (化合物37) 熔點：25〇-25η〇。 分析計算 Cs1H42N2〇2· 1/4H20; C,77.70; H,8.94; N, 5.85° 實澜值：C,77.39; Η,8.88; N,6.00。 窗期I 3 8 17θ -择某申某-Π-余_榇某羧》釀）-fi-值雄因-4-铺-3-酮 f仆合物3 Μ 熔點：>275 Ρ。 分析計算（：3〇11431<〇3; C,77.38; Η,9.31; Ν, 3.01。 實測值：C,77.05; Η,9.20; Ν,3.07。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、可 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 五、發明説明（75 ) A6 B6 17i9 -N-Mvrantv丨-肪甲篇某-fi-親雄固-4-嫌-3-顯 I化佥mi— 熔點：1 82-185t：(泡沫狀） 分析計算 C2eH“H2〇2· 3/4H20; C,74.71; H,9.84; N, 6.01° 實澜值：C,74.69; Η,9.78; N,6.00。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 17/? 三甲某）¾某-防甲醣某-fi-M雄固-4-埔 -3-钃（化合物401 熔點：2 4 3 - 2 5 1 C。 分析計算 C2eH38N2〇2‘ 2TFA; C,58.00; H,6.08; N, 4.23 Ο 實澜偵：C,59.62; Η,6.73; N,4.73。S_j@LAL 17/3-N-禪某- Η-第三丁某-胺甲醮某- fi-氫雄因-4-铺-3-釀 (化合物4 U 熔點：252-2541 (分解）。 分析計算 C23H3eH2〇3; C,71.10; H,9.34; H, 7.21。實 _ 值：C , 7 1 · 0 3 ; Η , 9 . 3 9 ; H , 7 . 2 0。 -77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） -裝 .訂 A6 B6 五、發明説明（76 ) 17θ 二龜某-防甲醣某-6-氲雄固-4-烯-3-釅 (化合物42) 熔點：134-1 37"C。 分析計算（：2«1132“〇2?2· H20; C,67.80; H,7.44; N, 6.08° 實澜值：C,67.70; Η,7.25; N ,6.09。 17θ-(1-氫某U-二笼某丙某-規雄固-4-埔-3-顏 f化合物4 3) 熔點：1061 (縮短）。 分析計算 C33H3〇N02; 481 .68 實澜值：482MH +
g M JA 17θ -Ν-(2-氡-5-三S甲某）¾某-胺甲醯基-6-氰雄固-4-烯 二3-酮（化合物4.4」— 熔點：1 7 3 - 1 7 4 t；。 分析計算 C2eH3〇H2〇2ClF3; C,63.09; H,6.11; N, 5.66。 實澜值：C,62.88; H，6.48; N,5.62。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 奮例45 17θ 二笼某-卜申某1乙某-防申醮某-6-值雄因 -4 -埔-3 -顯（化合物4 5 ) _-78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS l甲4規格（210父297公釐)~ 五、發明説明（77 A6 B6 熔點：>2401C。 分析計算 C3<lH42N2〇2* 1/4H20; C，79.26; H,8.31; 5.44° 實測值：C,79.17; Η, 8.35; Η,5.46。 二甲某-4-薄）笼某-Κ申醮某- fi-值雄固-4-熥 -3-酮（化合组丄6丄 熔點：>25610。 分析計 »C27H3BN2〇2Br· l/3H2〇; C,64.15; H,7,11; N, 5.54° 實澜值：C,64.30; Η,7.10; N,5.53。 17θ -N-1C - (4-舊笼某）申某-防甲醣某-fi-值雄固-4-嫌- 3-齲（化合物47) 熔點：1 8 8 - 1 9 4 C。 分析計算 C32H3eN2〇2CU· 1/4H20; C,69.67; H,6.58; N, 5.08 〇 實澜值：C,69.51 ; Η,6.56; Ν, 5.02。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 17θ -Κ-(2.β-二申某-4-¾三-丁某）¾某-防申_某-6-»雄 固-4-熥-·?-麵（化合物48) -79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) 經濟部中央標準局员Η消t合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（78 ) 熔點：203*C (縮短）。 分析計算 C31H“N2〇2· 5/4H20; C,74.58; H,9.39; N,5.61 〇 實澜值：C,74.59; Η,9.30; Ν,5.62。 17β -海-4-届丙某）笼某-防申醣某-ft -耰雄因-4 -慊 -3 (化合物4 9 ) 熔點：182Ί0 (泡沫）。 分析計算 C28H3eN2〇2Br2· 1/3H20; C,56.20; H,6.18; N, 4.68° 實澜價：C,56.08; Η,6.24; N,4.61。 奮例50 17/3 5-二三覦申某1¾某-防甲釀某-B-氤雄因-4-嫌 -3-酮（化合物50) 熔點：1 4 4 t (縮短>。 分析計算 C27H3〇H2〇2Fe‘ 2/3H20; C,59.99 ; H,5.84; N, 5.18° 實澜值：C,60.06; H,6.10; N，5.01。 實例丄 17θ-Ν-(4 -第丁某）璁R某- KFff醣某-6-值雄因-4 -埔 -3-酮（北合1-51^_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） ^ 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（79 ) 熔點：229-231 1。 分析計算（：2βΗΛβΝ2〇2· l/4H2〇; C,75.85; H,10.21; N, 6.10° 實測值：C,75.72; Η,10.22; N,6.08。 奮例52 17θ-Η-(2-漳）¾某-昉甲繭某-ft -短雄固-4-熥-3-醒 熔點：>28010。 分析計算 C2SH31H2〇2Br; C,63.69; H,6.63; 5.94。 實澜價：C,63.56; Η,6.67; N,5.90。 奮例53 17召1-(2-¾基）苯基-胺甲鼸基-6-M雄固-4-铺- 3- _ lib ti J5.lL 熔點：>28〇υ。 分析計算 C31HSeN2〇2*2H20; C,73.78; Η,7.99; Ν, 5.55 Ο 實澜值：C , 73.62 ; Η , 7 · 17 ; Ν , 5.47。ILMil· 17θ-Η-(2.β-二乙某-3.5-二氲1¾某-胺甲醣某-ft-氤雄因 -4-铺-篇（仆会物54) 熔點：>25〇TC。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 五、發明説明（80 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 分析計算（：2«({38»12〇2(：12· H2〇; C,65.04 ; H,7.53; N, 5.23° 實澜值：C,65.38; Η,7.49; N,5.25。 實例5 5_ 17/3 二乙某)¾某-防甲醣某- ft -馑雄因-4 -烯 -3-_ (化合物55) 熔點：230-232¾。 分析計算 C2OHseN202Cl· 1/4H20; C,71.44; H,8.17; 5.75° 實澜值：C,71 .41 ; Η,8.20; N, 5.75。 奮例56 17θ -N-(2-箪三-丁某某-防申篇某-ft -氳雄因-4-埔-3-麵f化合物I ) 熔點：1 7 4 - 1 8 0 1C。 分析計算C2efU〇N2〇2· l/2H2〇; C,76.11; H,9.03; N, 6.12° 實澜值：C,76. 12; Η,9.02; N,6. 14。 奮例57 17θ 二三氱甲某）笼某-防申釀某-fi-氳嫌因-4-烯 -3 - _ f化合物5 7 ) 熔黏：194T：(縮短）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 -訂 _ 8 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（81 ) 分析計算 C27H3〇N2〇2Fe· 1/3H20; C,60.67; H,5.78; N, 5.24 〇 實澜值：C,60.72; Η,5.82; N,5.03。 奮例5R 17θ 三氲）笼某-防甲醣某- ft-镢雄固-4-堍- 3-_ (化合物5 8 ) 熔點：>250C。 分析計算 C2BH2eH2〇2Cl3· 1/3H20; C, 60.55 ; H,5.89; H, 5.65° 實拥值：C,60.52; Η,5.93; N,5.65。 奮例59 -m.s-四申某某-防甲醣某-fi -氲雎因-4-锸 -3-釀（仆合物59) 熔點：1 9 3 - 1 9 5 C。 分析計算 C2eH4eN2〇2Br2· H2〇; C, 73.68; H,10.24; H, 5.93» 實澜值：C,73.72; Η,10.34; N, 5.99。 奮例fiO 17θ-(1-氬某-1-(2.4.6-三羼丙某）笼某>申某）-6-镢搶因 -4-锸(化合物fiO) 熔點：>230t。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -83 - 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（82 ) 分析計算 C34HAeN02* 1/2H20; C,79.64; H,9.82; N, 2.73° 實澜值：C,79.53; Η,9.57; N,2.73。 奮例61 17θ 三氬申某）¾某-防申釀某- ft-值嫌固-4 -埔 1里（化合物玉1) 熔點：170-19010 (分解）。 分析計 WC2eH3〇N2〇2BrF3; C,57.89; H,5.61; N, 5.19。 實測值：C, 57.83; Η,5.63; N,5.15。 奮例62 17θ-Ν-(2-第三-丁某-β-申某）¾某-防甲醯某-fi-值雄因 -4-烯(化合物62) 熔點：190-220勺（分解）。 分析計WC3〇H42H2〇2; 462.68 實澜值：463MH + 17/3 申某-1-笼某）-乙某-防申釀某-fi-M雄固-4-锸 -3-鬍（化合物63) 熔點：1 5 6 Ό (縮短）。 分析計算 C2eH38N2〇2· 1/2H20; C,75.81; H,8.86; N, 6.31。 -84 - 本紙張尺度適用中ΪΓ國家標準（CNS.I甲4規格!.210x297公釐1 ·:-裝丨................：訂：................-線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局Μ工消t合作社印製 五、發明説明（83 ) 實澜值：C,75.90; Η,8.84; N,6.30。 奮例64 17θ 氲笼某）谓戊某-防甲醸某-ft-值 -3-酮（化合物64)_ 熔點：186-189C。 分析計算 C3〇H30N2〇2C1; C, 72.77; H,7.94; N, 5.66。 實瀏值：C,72.54; Η,7.92; N,5.63。 17θ -Ν-Π-U-M茏某）-2-申某）丙某-防甲醣某- 6-Μ雄因 zAzM -3~m 65) 熔點：〗7 7 - 1 7 9 t。 分析計算 C2eH3eN2〇2Cl· 1/4H20; C.71.43; H,8.17; N, 5 . 75 〇
實澜值：C,71.43; Η,8.20; Ν,5.79。 置H 17θ 二-4-埴笼某）乙某-防申釀某- fi -值雄因-4 -懦 -3-釀（化合物66) 熔點：186-1941 。 分析計算 C33H3*N2〇2CU; C,70.00; H，6.78; N, 4.96;
Cl , 12.54° 實澜值：C,69.89; Η,6.84; N,4.92; Cl, 12.41。 -85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 裝…...................、玎..................4 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局W工消t合作社印製 五、發明説明（84 ) 窨例67 17θ-Ν-(1-3£某-1-U-第三-丁某）¾某）申某-防申釀某 -6-氮雄固-4-烯-3-酮（化合物Ml 熔點：185^1921。 分析計算 C3eH4eN2〇2* 1/4H20; C, 79.59; H,8.63; H, 5.16° 實澜值：C,79.52; Η,8.67; N,5.10。 S_0LA8_ 17θ -Η-Π -氬某- (2-TF 宿某）申某雄固-4-铺f 化合物6 8 ) 熔黏：128C(縮短）。 分析計算C2eH37N〇2; 396.2903 實測倌：396.2911MH+ 實五 17θ -N-(2.6 -二海-4-« )¾某-肪申醣某-B-氳雄困-4 -嫌 -·?-酮（化合物I β 9 ) 熔點：240-244C (分解） 分析計算（：：^[120^12〇28「2{：卜1/2[12〇;(：,5〇.57;11,5.〇9; Η , 4.72° 實測值：C,50.41 ; Η,4.94; Ν,4.62。 _ 8 6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(ίΝϋ甲4規格（210x 297公釐ι Γ裝......................訂：-...........丨線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（85 ) 17θ-Ν-(2.β-二乙某-4-洩）¾某-防申醣某-fi-值雄固-4-熥 -3-IB (化合物70) 熔點：2 1 2 - 2 1 6 t：。 分析計算 C2eH3eN2〇2Br; C，66.01; H,7.46; N, 5.31;
Br,15. 16 ° 實澜值：C,65.94; H,7.46; H,5.29; Br,15.24。 奮例71 17θ -N-<2 -瑰-4-第三-丁某）¾某-防申醮某-β-氫雄因-4-烯-3 -驪（化合物7 1 ) 熔點：>250t：。 分析計算（：20}13“2〇28「； C,66.01; H,7.46; N, 5.31;
Br15.16 〇 霄澜值：C,65.91; Η,7.42; N,5.31; Br, 15.09。 奮例72 17厶->1-(2-氲-4-销三-丁某）笼某-腌申醢某-(^-氤雄固-4-烯-3 - _(化合物7 2 ) 熔點：235-246 tM分解） 分析計算 C2eH3eH2〇2Cl; C,71.44; H,8.16; N, 5.74;
Cl, 7.27 〇 實澜值：C,71.52; Η,8.19; Ν,5.75; Cl,7.26。 _ 8 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSi甲4規格（210x 297公釐） Γ裝.....................訂.................…線… {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如824 A6 B6 經濟部中夬標準局Μ工消t合作社印製 五、發明説明（86 ) 奮例73 17θ -H-n-筚三丁某-1-U-第三-T某笼某）申某-防甲_某 -ft -氳雄因-4-嫌-3-麵（化合物17 W 熔點：1 98-2041C。 分析計算 C34HB〇N202Br2; C,76.72; H.9.75; H, 5.26。 實澜值：C,76.81; Η,9.65; N,5.26WJSL1± 17/?-><-(?；-漶-2-第三-丁某）萊甚-防申醣某-6-氰維固-4-埔-·?-麵（仆合物7 4 ) 熔點：192-1951 。 分析計算（：2011391<2〇28广· H2〇; C,63.85; H,7.58; N, 5 . 14 〇 實測值：C,63.75; Η,7.58; N,5.16。 奮例75 17/3 -N-<5-«-2-m三-丁某）¾某-胺申醮某-ft-值饞因- 4- 熥-3 -暇Uh合物7 熔點：235-246Ϊ!(分解 >。 分析計算（：20[|30»(2〇2(：1 ·Η20; C,69.51; H,8.25; N, 5 . 59 〇 貢测俏：C,69.34; Η,8.22; Ν,5.98。 實例7五 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~ 8 8 - 本紙張中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（87 ) 17θ-Ν-(2.β-二乙某 >笼某-防甲醣某-6-值雄因-4-埔-3-麵 _(化合物76) 熔黏：190-1961^。 分析計算 C2eU2〇2· 3/8H20; C,76.49; Η,9.02; Ν, 6.15° 實澜值：C,76.59; Η,9.01; Ν, 6.10。 謇例77 17方-»-(4-癉-2-第三-丁某）笼某-防甲》某-(^-«雄固-4-铺-3 - 化合物7 7 ) 熔點：1 6 2 t； <泡沫）。 分析計算 C2eH3eN2〇2Br; C,66.01; Η，7.46; Ν, 5.31。 實澜值：C,65.94; Η,7.60; Ν,5.20 實例 17θ 第三-丁某-5 -氰某）¾某-防甲醣某- fi-M雄因 -4-嫌-3-酗<化合物78> 熔點：>3001!。 分析計算C3〇H3eN3〇2· 3/4H20; C,73.96; H,8.38; N. 8 . 63 ° 經濟部中央標準局3工消f合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I、可 實澜值：C,74.11; Η,8.48; Ν,8.68。 17θ -Η-(2-(0-4 -甲笼某三覦甲某）¾某-昉申醢某-fi- _ 8 9 本紙ϋ尺度淌用中國國家標準（CNS丨甲4規格（210x 297公釐） A6 B6 五、發明説明（88 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 氳_因-4-嫌-麵（化合物79) 熔點：134-142C。 分析計算 C33H37N2〇2F3. 1/3異丙酵；C,69.95; H,6.58; N , 4.94 〇 實澜值：C,69.61; Η,6.86; H,4.73 奮例80 17厶-N-(2-(0-2 -甲氳基苯基）-5-三«甲某）蹵某-昉甲醯某 -β -氳雄因-4-锸-3-篇"h合物80) 裝 熔點：1 3 2 - 1 4 2 "C。 分析計算 C33H37N2(UF3; C.582.67 實澜值：583MH + 訂 奮例81 線 17θ -H-(2-(0-4-氡笼某）-5-三觎申某）笼某-防甲醣某- β-規雄固-4-铺-3-釀（化合物81> 熔點：1 32-142*0。 分析計算 C33H34N2〇3ClF3* 1/3異丙酵· 1/3Η2〇; C,64.65; Η,6.14; 4.57。 實澜值：C,64.74 ; Η , 6.23 ; Ν , 4 . 58 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 某 笼 某 氳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 五、發明説明（89 A6 B6 熔點：>26510。 分析計算（：20113〇[13〇4; C,70.56; Η,7.96; Ν, 8.51。 實澜值：C,70.42; Η,7.98; Ν,8.42。 17θ-Ν-(2-(0 -笼某二甲某 > 丙某）荣某-防申_某 -fi-氳雄固-4-嫌-3-麵（化合物83) 熔點：1 4 7 - 1 5 2 C。 分析計算 C3eHd〇3. 1/2H20; C,76.70; H,8.40; N, 4.97° 實測值：C, 76.55; Η,8.39; N,4.95。 17/3 -N-(2-乙蓽-4-慨某）¾某-防申釀某-β-值雄因-4-烯 -3 -麵（仆合物84 ) 熔點：>250^0。 分析計算 C28H3BN3〇2; C,75.47; Η,7.92; Ν, 9.43。 實拥值：C,75.26; Η,7.95; N,9.35 :……：Γ:: :1:..............................:…：:::…裝！：..........:訂..................：線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局Μ工消費合作社印製 17/? -Ν-(2 -乙某礒釀某-5-三觎申某）荣某-防申釀某-fi-M 雄固-4-懦-3-_ (化合物 熔點：>250t。 分析計算（：28113以2〇4?35· H2〇; C,58.93; H,6.54; H, 9 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 經濟部中夬標準局員工消#合作社印製 五、發明説明（90 ) 4.91。 實澜值：C,58.87; H,6.54; N,4.89 實例86_ 17/3 二-第三丁某）¾某-防甲醣某- ft-«雄面-4-烯 iJ - _ (化合物.M」— 熔點：212-216C。 分析計算 C33H4eH2〇2; C,77.49; H,9.61; N, 5.48。 實测值：C,77 . 59 ; Η , 9.57 ; N , 5.53 啻例87 、 17θ-Ν-(2-第三-丁某-5-三瓤甲某）¾某-胺申釀某-6 -氤雄 因-4 -慵-翻（化合物87) A.4-三氟甲基-α ,α -二甲基苄基酵 於鎂嫌坯（30. 2公克，1.24奠爾）之11^(30¾升）溶液 内加1,2 -二溴甲烷（0.7亳升），接著Ml小時滴加4 -溴三 _甲基苯（ 200公克，0.89莫爾）溶於THF(700奄升）中之 溶液。偶而加熱反應Μ保持一種灌和邂流*添加完全後攪 拌45分鏞。然後在冰浴冷卻黑色反應混合物，滴加丙酮（ 103公克，1.78奠爾）。再攫拌1.5小時後，用飽和 NaHS04水溶液驟止，加乙酸乙酯，在MgS(U乾嫌*濃縮並 於矽膠上暦析純化（9:1至3;2，己烷對乙酸乙酯），得到 4-三氟甲基- 二甲基苄基醇，純度足Μ進行至下一步 驟；產率114公克（63%)。 _ ~ "9 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.)甲4規格（210x297公釐） i:裝......................訂--------------------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（91 ) B.4-三鎮甲基-α ,α -二甲基苄基氯 上述步嫌Α之酵（54公克，0.27奠爾）經醚性HC1 (1 . 3 公升，1M)處理，接著加無水氮化鋅（5 3«升· 1M乙醚溶 液> β理•反應於室湛攪拌22小時。然後用水，2N NaOH 水溶液清洙，在MgS〇4乾嫌，潇箱並於矽除上層析純化 (8: 1，己烷對乙酸乙_ )，得到4-三氟甲基-ot , 〇t -二甲 基笮基氯，純度足Μ進行至下一步»;產率50.5公克（85% C. 4-三氟甲基-第三-丁基笨 二甲基鋅之甲笨溶液（150奄升·2.0Μ，0.30莫爾）·於 -78¾ ，向内加四氯化鍚之CH2CU溶液（150毫升，1 ·〇Μ ’ 0.15莫爾 >，攪拌30分瞳後，Μ20分鐘滴加4-三氟甲基 ，α-二甲基苄基氯（83.3公克，0.373莫爾）之 CH2CU(100毫升）溶液。添加完全後* Ml.5小時將反懕 加溫至-40C。於- 40¾再2小時後，將棕色的反應琨合物 小心倒至碎冰上，用CH2C U萃取（500毫升2次），合併之 二氱甲烷在MgS〇4乾嫌，漘嫌得到4-三氟甲基-第三-丁基 苯；產率：60.3公克（80%)。 分析計算 CnH13F3: C,65.32; H,6.48。實澜值： C , 65·11 ; Η , 6 . 38 ° D. 2-第三-丁基-5-三氟甲基硝基苯 _-93 - 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS)甲4规格丨210X 297公釐） 裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（92 ) 4-三氟甲基-第三-丁基苯（25.6公克·126毫荑爾）之 H2S04 (143毫升）之溶液内，於〇t：，加ΗΝ03 (90%，42奄 升）及H2S〇B(87毫升）之混合物。30分鐘後移走冰浴，反 應再攪拌2.5小時。將黄色混合物小心倒至碎冰上，用乙 酸乙_萃取，2N NaOH及水淸洗，在MgS04乾嫌·壤縮成 黑色油狀物。於矽膠上-析純化（14:1，己烷對乙醴乙_ )，得到2-第三-丁基-5-三氟甲基硝基笨，純度足Μ進行 至下列步骤；產宰18 . 0公克（5 8 % ° Ε.2-第三-丁基_5_二·戴甲基苯胺 2-第三-丁基-5-三氟甲基硝基笨（26.0公克，105 «奠 爾）之乙酵（95%，100毫升）溶液用l〇%Pd/C(2公克）處 理，在氰氣氛（40 psi)下，置於帕（Parr)裝置1.5小時。 混合物經過濾，濃縮，由矽膠曆析純化（7:1己烷對乙酸乙 酯），得到2-第三-丁基-5-三氟甲基苯胺，呈油狀物；產 率：20.2公克（89%)。分析計算[11»114卩31<:(：，60.80; Η,6·50，N,6.45。實澜值：C.60.89 ; Η，6.50, Ν,6·51。 F.17/S-H-(2-第三丁基-5-三氟甲基）苯基-胺甲醣基-6-氮 雄固-4-烯-3-酮 上述製得之苯胺輿1 7/9 -羧基-6 -第三丁氧羰基-6 -氮雄 固-4-烯-3-醑（如實例1，G部份中所述製備）之酺基霣反 應，如實例1，G部份脫除保罐，得到：17/9-N-(2-第三丁 基-5-三氟甲基）苯基-胺甲釀基-6-氮雄固-4-烯-3-酮。 ____-94"" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 裝......................訂.......................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局"貝工消#合作社印製 五、發明説明（93 ) 熔點：186-1901¾ 分析計算（：3〇1133202卩3; C,69.73; H,7.61, N.5.42 實 _ 值：C,69.45; Η,7.66，N.5.38。 遵循赏例1，G部份之一般步》*其中胺之氱化氳鼸與酸 氯化物在重碳酸納之存在下反應*或藉輿胺之游離ίί(或金 靨_反應，製備醯胺作為式（I)化合物中Z取代基；實例 2之一般步驟，製備_，作為式（I)化合物中之取代基； 實例3之一般步驟，製備式（I)化合物中冗=(：112〇{：01^及 Z = CH20C02RB之化合物，製備下列化合物。 17θ -N-(2 -第三-丁某- 5- ¾某）笼某-防申醣某-fi-耰雄固 -4 -烯(化合物88) 熔點：207-2091 分析計算 C3BH“N2〇2· 1/4H20; C,79.43; H, 8.48; N, 5.29° 實澜值：C,79.53; Η,8.54; H,5.31。 17β -理某甲某-(孟某ISf醵-氤雄固-4-熥-3-钃 (化合物8Q) 熔點：1 52-1 55Τ： 95 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 裝：：...............訂；：：：：：：丨線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 ^'^88^4 五、發明説明（94 ) 分析計 IFC3〇H47N04· H2〇; C,71.53; H, 9.81; N, 2.78。 實澜值：C,71.63; Η,9.79; N,2.80。 奮例90 17乃-羥基甲基-(¾某繭8»_>-8-值雄因-4-描-麵 (化合物9 0 ) 熔點：247-249Ό (分解） 分析計算 C2eH33N04· 1/8CH2CU; C,72.27; H, 7.72; H, 3. 23 〇 實瀰值：C,71.82; Η,7.77; Ν,3.25。 窗例91 17;8-H-(2-第三-丁基-5-(><-甲基>甲基碰黼防）笼某-防申 醯某-β-値雄因-4-捕-3- _ (化合物191) 熔點：290-292Τ：。（分解 > 分析計算C31H4BN3〇4S; C,65.40; Η,8.23; Ν, 7.38。 實澜值：C,65.41; Η,8.23; N,7.42。 霣例92 17/?-H-(3-a基-4-第三丁某）笼某-防甲醣某-ft-備.》因 -4-嫌-3-顧（化合物92) 熔點：214-2171：。 分析計算 C2eH3〇N3〇4; C,69.30; H,8.02; N. 8.36。 9 6 本紙張尺度適用中國國家標準丨CNS)甲4規格（210x297公愛1 !裝----------------------訂：..................線 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消f合作社印製 五、發明説明（95 ) A6 B6 實謂值：C.69.11; H.8.09; H,8.12。 *Ja_SL3_ -二埋丙某）¾某-防申醢某-6-氳雄固-1.4-二 議二3-圃f化会物9.?) A.17/9-甲氧羰基-6-第三丁氧羰基-6-氮雄固-1,4-二烯 -3-_ 17泠-甲氧羰基-6-第三丁氧羰基-6-氮雄固-4-烯-3-酮（ 2.00公克，4.63毫莫爾，如實例1，F部份中所迷製備）之 二嗯烷（50毫升）溶液用2,3-二氣-5,6-二氰基-1,4-苯並 瞬（DDQ，1.37公克，6.02毫奠爾〉及對-硝基》( 1〇毫克 )反應。反應加热至酒流2小時，倒至冰水（150毫升）内 *用乙酸乙酗萃取（100毫升3次）*用飽和HaHS0s水溶癘 * 2 N N a 0 Η ，飽和N a C丨水溶液濟洗，於M g S 0 4乾嫌，濃嫌 並於矽膠上層析（40%，乙酸乙_/己烷）*得到粗17/3 -甲氧羰-6-第三丁氧羰基-6-氮雄固-1,4-二烯-3-酮，呈褐 色固《，純度足Μ進行至下列步驗；產率1. 53公克（76% 丨裝......................訂.............................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局Μ工消費合作社印製 Β. 173 -Ν-(2,6-二異丙基）苯基-胺甲釀基-6-第三丁氧羰 基_6-氣雄固-1,4 -二嫌_3 -酮 Α部份所製得之粗〗7泠-甲氧羰-6-第三丁氧羰基-6-氮雄 固-1,4-二烯-3-酮試樣（0.90公克，2.20毫奠爾）*如實例 1，P部份脫甲基，然後經酸氯化物（如實例1部份G所述 _- 9 7 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準丨CNS)甲4規格（210X 297公釐丨_ 經濟部中央標準局Μ工消f合作社印製 A6 B6 五、發明説明（96 ) )與2,6-二異丙基鋰之陰雛子偶合*層析後（30- 5 0%乙 酸乙酯/己烷），得到17/3-N-(2,6 -二異丙基）苯基-胺 甲釀基-6-第三丁氧羰基-6-氮雄固-1,4-二烯-3-_，呈白 色泡沫狀；產率：0.210公克（16%)。 C . 17/9 -N-(2,6-二異丙基）苯基-胺甲釀基-6-氮雄固 -1，4-二嫌-3-_ 上述B部份製備之17yS-N-(2,6-二異丙基）苯基-胺甲 釀基-6-第三丁氧羰基-6-氮雄固-1,4-二烯-3-酮（188毫克 ，0. 320毫奠爾）如實例1，G部份所述用三氟_酸«理·層 析（50%乙酸乙酯/己烷至5%甲純/氱仿）後，得到17/9 6-二異丙基）笨基-胺甲醣基-6-氣雄固-1,4-二烯 -3-醑，呈白色固« ;產率：98毫克（62%) ; *·ρ. 273-276 C。 分析計算 C31H42N2〇2，H2〇; C，75.73; Η,8.81, Ν.5.69。 實測值：C,75.84; Η,8.95, Ν,5.68。 二篛丙某）¾某-腌甲醮某- fi-M雄固-4 -申某 -1 · 4-二烯-3-顧（化合物94) A. 17泠-甲氧羰基-6-第三丁氧羰基-6-氮雄固-4-甲基 -1,4 -二嫌-3-爾 17召-甲氧羰基-6-第三丁氧羰基-6-氮雄固-1,4-二烯 -3-_ (2.57公克* 5.98毫奠爾，如實例93* A部份中製備
~ 9 S 本紙張尺度i«用中國國家^票準（CNS)甲4规格（210x 297公釐） 裝..................：-訂.................線—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2J3S24 A6 B6_ 五、發明説明（97 ) )之含無水K2C〇3(8.03公克，58毫荑爾）的二氰甲烷（60 奄升）溶液，於0勺用溴（6.1毫莫爾）溶於二氱甲烷（1 2 毫升）之溶液«理。30分鐮後，«濾混合物，用1〇% NaHSOs水溶液清洗，於Ha2S〇4上乾嫌，漘縮成泡沫狀。此 物質溶於二甲基甲醃胺（20奄升），用苯基三甲基鍚（ 2.0毫升，11.4¾莫爾）及氯化鋰（180毫克· 4.3¾荑爾） 處理，加熱至1301C ，用PdCU(PPh3> 2 (400毫克，0.57毫 箅爾）處理。反應1.5小畤後，令其冷卻至室澴，通過希 來特（Cel 〗te)邊癱，倒至水中，水用乙酸乙醋萃取（30毫 升，3次），萃出物用水（1〇〇毫升，3次）及1 %氬水溶液 (100奄升，2次）清洗，於Ka2S04上乾燦，濃縮，層析 (5-10%乙酸乙酯/二氱甲烷），得到17/9-甲氣羰-6-第 三丁氧羰基-6-氮雄固-4-甲基-1 ,4-二烯-3-酮；產率： 1 . 25公克 < 47% )。 B. 17/3 -H-(2,6-二異丙基）苯基-胺甲醜基-6-氮雄固-4-甲基-1 , 4-二烯-3-_ 17泠-甲氧羰-6-第三丁氧歎基-6-氮雄固-1,4-二烯- 3-醑之粗試樣（0.45公克，1.01毫莫爾，A部份製備）•如實 例1，F部份水解，然後輿2,6-二異丙基苯胺如實例93* B 部份所迷偶合，如實例1，G部份所述脫除保護*曆析 (2.5- 10%甲酵/二氱甲烷）後*得到17;8-Ν-(2,β-二異 丙基）苯基-胺甲釀基-6-氣雄固-4-甲基-1,4-二烯-3-_ * 呈白色粉末；產率：70毫克（14%卜ϋ.ρ· 181-184Ρ。分 -9 9 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） -------------r............-------------/...............................:Γ-裝…-...................可；：............. <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 經濟部中央橒準局Μ工消f合作社印製 A6 B6 五、發明説明（98 ) 析計算 CS2H44N2〇2· l/4H2〇; C,77.93; H,9.09, N.5.67。 實测值：C, 77.81 ; Η, 9.12，N, 5.58。 -翳丙某- N- (N -埋丙某防甲醣某）-防甲88某-6-想雄 因-4 -嫌-3 - (化合物9 5 ) 17冷-羧基-6-第三丁氧羰基-6-氮雄固-4-烯-3-_ (500 毫克，1.2毫奠爾），實例1，F部份，溶於二氣甲烷（70毫 升）中，用二異丙基碳二醸亞胺（0.21毫升，1.3奄奠爾 )處理*於室溫攪拌20小時。然後濺縮反應混合物•固體 溶於乙酸乙_ ( 70毫升），乙酸乙酯用飽和NaHC03 ( 70毫 升，2次）* 1NHC1 (70毫升，3次 >，飽和HaCl (70鼉升） 水溶液清洗，於Na2S〇4上乾燦，溻縮成黄色泡沫。矽膠上 暦析（50%乙酸乙酯/己烷），得到17/9-(N-異丙基 -N-(N-異丙基胺甲釀基）-胺甲釀基-6-丁氧羰基-6-氮雄固 -4-烯-3-_，呈白色泡沫；產率：600毫克（65%)。FAB質 譜，（：31114〇»<305;543.75實測值：544«11+。此物質經1·}^ 脫保謂，如實1，G部份，自乙腈結晶後，得到17卢- (N -異 丙基- N-(N-異丙基胺甲釀基））-胺甲騸基-6-氮雄固-4-烯 -3-_，呈白色固醱產率：220毫克（64%) ; B.p. 162C (分 解）。計算分析C2eH4N3〇3， H2〇; C,67.64; H,9.39, Ν,9·10。實測值：C,67 . 58; Η , 9.42 , N , 9.09。 冒例96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐） 裝——..............訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α6 __Β6_ 五、發明説明（99 ) 11^ 己慕- H-(N-ai己某防申鐘甚1-路申醣某-fi-值雎 固-4-烯-3-圔（化合物96) 如實例95所述製備。 熔點：186-1871：。 分析計算 C32fU〇N3〇3. l/4H2〇; C,72.76; H,9.44; N , 7.95 〇 實澜值：C,72.74; Η,9.45; Η,7.68。 17厶-胺某甲某- (7,麵胺）-6-氱雄面-(化合_物97) A.17办氮甲基-6-第三丁氧欲基-6-氮雄固-4-烯-3-_ 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 17冷-羥基甲基-6-第三丁氧羰基-6-氮雄固-4-烯-3-酮（ 2.03公克，5.04毫莫爾，如實例3，B部份所製備）於二氯 甲烷（50奄升）中之溶液經三乙胺（0.88毫升· 6.3毫莫 爾>，DMAP (0.155公克，1.27¾升荑爾）及甲烷磺釀氯（ 0,43毫升，5.6毫莫爾）處理。3小時後，用二氯甲烷（50 毫升）稀釋反應，用IN HC1，飽和HaCl水溶液濟洗，於 MgS04乾嫌。瀟鏞得到白色泡沫物，溶於二甲基甲醣胺（ 50毫升）中，用叠氮納（0.94公克，n 5毫莫爾）處理， 加熱至75tM6小時。反懕價入乙酸乙酯内，用水（100毫 升，5次）清洗，於MgS04乾烽。澹镰·矽謬上曆析（20 %乙酸乙醣/己烷），得到17/3-叠氮甲基-6-第三丁氧羰 基-6-氮雄固-4-烯-3-酮，呈白色泡沫，純度足Μ供下一 ___ ~ 101 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消#合作社印製 A6 B6 五、發明説明（丨.〇〇) 步《使用。 B. 17 0 -胺基甲基-(乙醣胺）-6-氮雄固-4-烯-3-爾 來自上述步驟A之疊氮化物（20毫克，50毫莫爾 > 溶於 1:1乙酵/四氲呋喃（2毫升）中，用1〇%?<1(〇(3.2毫克 )處理’並置於氪氣氛下1〇分鐘。邊濾反應物，禳雜，溶 於二氣甲烷（2毫升），用吡啶（0.1毫升）及_酸酐（0.06 毫升）處理。64小時後，反應物用二氱甲烷稀釋，於 NazS〇4上乾燁，濃镅，矽膠上曆析（乙酸乙_)，得到 17/3-胺基甲基-(乙釀胺）-6-氮雄固-4-烯-3-酮，呈白色固 _ ;產率：3 毫克（17%)。FAB 霣繒，C12H35tH2〇2; 344 . 5。實测值：345MH+。 g _a 98 L1A二基- (1-念鼸檢某屎iM-fi-值雎因-4-埔-3-釀 (化合物98)_ 得自實例97，A部份之鑾氮化物轼櫟（100毫克，230* 奠爾）溶於1:2乙酵/四«呋喃（6毫升），用10%
Pd iCU60«克）處理，並置於氫氣氛下1小時。過譫反應 0 ’溶於四氪呋晡中，用卜金_烷基氣酸_於室灌 處理6天。禳箱反應物*矽膠上暦析（40-70%乙黢乙 己院）’得到17卢_胺甲釀基-U-金期烷基尿素）-6-第三 T氣薄！基-氣雄固_4_烯-3_麵，其經TF A脫除保護·如實例 l’G部份’得到17/9_胺甲釀基_(卜金_烷基尿素卜6_氮 __ ___- Γ0 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準( CNSi甲4規格（210x297公釐） 裝....................訂---------------------線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標"局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（101 ) 雄固-4-烯-3-酮*圼白色固»;產率：47毫克（35% ); b.p. 227-229T!(泡沫狀）。分析計算 CsoHabHsOz.HzO; C,72.40; Η,9.52, Η,8.44。實澜值：C,72.37; Η,9.42, Η,8.46 ° 遵循實例1，G部份之一般步骤，其中胺之氯化氫鹽與酸 氯化物在重磺酸納之存在下反應•或藉與胺之游離_或金 屬反應，製備釀胺作為式（η化合物中z取代基；寅例 2之一般步驟，製備醑，作為式（I)化合物中之取代基； 實例3之一般步驟，製備式（1>化合物中Z = CH20C0R14R1b 之化合物；W0 93/13124中實例8輿11製備其中R3分別=C1 及Me之式（I)化合物之一般步驟，製備下列化合物。用Μ 製備其中Ζ取代基是醯胺之新潁胺如上述實例8 7所述製備 或由史迪爾（Stille)， J. K. Pure Appl. CheB.， 57,]77] (1985)之方法製備。當R14或1?15是芳基取代瑁烷 基殘基時*胺可由對應酸之克提斯（Curtius)重排作用， 或可取用時，由亥（He)，X.等人· J. Med. Che*., 36, 1 1 88 ( 1993)之方法製備，即，將對應環烷_興缠當芳基 格那得反應接著用*氮納及三氟酺酸處理 ，轉化所得之酵成為胺，接著用氨化鋁鋰《原疊氮化物。 芳基取代環丙胺由《«催化的應當芳基-α -二重氮[由邦 (Bau*>, J.S 等人，Syste* Co··., 17,1709(1987)]嵌入 _當烯烴内[如戴維斯（Davies), Η.W.等人， __- 103 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 裝......................訂............ 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局员工消#合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（102 )
Tetrahedron Lett., 30,5057 (1989)所述]製備，接蓍 _ 之皂化作用及酸之克搛斯（Curtius)重排作用，得到所需 胺° 17θ-禪某某- f2.fi-二羼丙甚笼某防某明_鷗）-8-氰雄因 j二嫌-3-顧（化合物99) 熔點：161-163¾ 分析計算 C32lUeN2〇3. H20; C,73.25 ; H, 9.22; N, 5.43 Ο 實澜值：C,73.08; Η,9.19: Ν,5.29。 SL1U股 17θ -N-U -笛三-T某-2-=.觎某1¾某-防申醮基-6-氰雄 因-4 -慊-·?-騙（朴i合物100) 熔點：1 8 6 - 1 9 0 "C。 分析計算（：3〇“0«2〇“3. 1/4H20; C,69.14; H,7.64; H. 5 . 38 〇 實澜傕：C,69. 12; Η,7.65; N,5.35。
g-gLliLL 17/3 二埴笼甚）攫丙某-防申81某-ft-1[雄因-4- 烯-3 -麵（仆会物101) 熔點：160-1801C (分解）。 ____~ 10 4 - 本紙張尺度適用巾額家標和GNSl甲4規格l21G><297公楚!~~ 裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標苹局S工消f合作社印製 A6 B6 五、發明説明（103 ) 分析計算 C28H34N2〇2Cl2 · l/2H2〇; C,65.86 ; H,6.91; N, 5.49° 實澜值：C,69.64; Η,6.89; N,5.47。 奮例1 02 17/9-H-1-(3-三篇甲某笼某）谓戊某-防甲釀某-fi -氰雄因 -4-插-3- 化合物102) 熔點：1 56-1591。 分析計算 C31H3ON202F3· H20; C,68.11; H,7.56; 5 . 1 2 ° 實澜價：C,67.79; Η,7.48; Ν, 5.02。 實例103 17θ-Ν-(1-乙某-1-¾某）丙某-防申嫌某-ft-«雄因-4-铺 -3 -颟（化合物1 0 3 ) 熔點：157-160T (分解）。 分析計算（：3〇1^2«2〇2· 3/4H20; C,75.67; H,9.20; 5.88° 實测值：C,75.80; Η,9.09; 5.78。 ^j@LJL 姓 17谷-1<-〗-(4-瓤茏某）瓚戊某-防甲釀某-ft-»雄因-4-埔 熔點：220-2231C。 __-105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公楚·! 厂：裝......................訂：：.............:線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消f合作社印製 A6 B6 五、發明説明（104) 分析計算 Cs〇H3eN2〇2F* l/2H2〇; C,73.71; H,8.17; N, 5 . 75 〇 實澜值：C,73.89; Η,8.27; Η,5.74。 1-胺基-1-(4-三氟苯基）環戊烷：13C NMR (CDC13)6 162.8, 159.6, 145.2, 127.0, 126.8, 114.8, 114.5, 63.5 , 41 .5, 23.4 〇 啻例105 17θ-Κ-(2 -第三-丁某- -二乙甚防申醣某）¾某-防申 醣某-R-氳雄固-4-烯(化合物M0S) 熔點：1 6 7 - 1 6 9 t：。 分析計算 C34IUeN3〇3· 1/2H20; C,73.34; H,9.05; N, 7.55° 實澜值：C，7 3.41 ; Η , 9 . 1 0 ; N , 7 . 4 2。 17θ -H-1-(4-三親申某笼某戊某-胺甲BI某- R-M雄圃 -4 -烯-3 -釀（化合物I 1 0 fi ) 熔點：2 0 1 - 2 0 3 t。 分析計算 C3iH3eN2〇2Fs· l/2H2〇; C,69.51; H,7.55; N, 5.09° 實澜偵：C,69.25; Η,7.50; N,5.21。 1-胺基-1-(4-三氟甲基苯基）瓖戊烷：13C NMR (CDC13>S 153.6, 153.5, 128.5, 128.1, 126.0, 125.7, 125.1, 10 6 本紙張尺度请用中國國豪標準（CNS丨甲4規格1.210 X 297公釐） 裝：：................訂..................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局Η工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（105 ) 125.1, 125.0, 125·0, 122/4， 63.8, 41.7, 23.5。
SlJLLQi 17θ 氰某）¾某-肪甲醜某-fi -值雄因-4 -埔 iJb 合物 1_QXL 熔點：202-208T。 分析計算 C2eH31N3〇2· HzO; C,71.70; H,7.64; H, 9.65。 實測值：C,71.88; Η,7.69; N,9.48。 S^LLM_ 17/?->1-(4-第三-丁某）笼某-防申醸某-6-«雄因-4-蜴-3-」化合物1Q1). 熔點：304-307 1：。 分析計算（^ΘΗ4〇Ν2〇2· 1/4H20; C,76.86; H.9.00; N, 6.18° 實測值：C,76.83; Η,8.92; Η,6.54。 奮例109 17/? 瓤笼某）瑱R某-防甲醣某-fi-«雄因-4-懶 -3-_ (化合物109) 熔點：1 6 7 - 1 6 9 1C。 分析計算 C31H4,N2〇2F· 1/3H20; C,74.66; H,8.42; N, 5 . 61 〇 10 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丨甲4規格（210X297公釐） --裝......................訂；：：……：丨線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 ^'^38^4 五、發明説明（106 ) 實澜值：C,74.72; H,8.43; N,5.53。 奮例110 17θ -N-1-(2.2-二申某）筘遂某-肪申醣某-6-氳雄因-4-埔 -3-_ (化合物110) 熔點：1 7 8 - 1 8 2 t：。 分析計算 C3〇iU〇N202; C,75.99; Η,8.82; Ν, 5.91。 實測偵：C,75.64; Η,8.84; N,5.88。 mix 17/?-><-1-(4-甲氣某笼某）瓚1?,某-1»申醣某-6-親雄因-4-烯-3 -酮（化合物1 1 1 ) 熔點：〗6 7 - 1 6 9 C。 分析計算 C32H“H203· 3/4H20; C，74.17; H,8.85; N, 5.41 〇 實澜值：C,73.95; Η,8.92; Ν,5.38。 奮例1 1 2 17θ-Κ-1-(2 -笼某-5 -三親申某）笼某- flg申釀某-β-掇雄固 -4-烯-3-¾ (化合物112) 熔點：304-306 1：。 分析計算（：32113以2〇2卩3; C,71.62; Η,6.57; Ν, 5.22。 實獮值：C,71 .56; Η,6.56; Ν,5.27。 1 0 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐)~ -…裝......................訂：..................線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（107 ) 17θ 甲氬某-5-藿）¾某-防申醣某- fi-M雄固-4 -捕 -3-麵（化合物113.) 熔點：2 3 7 - 2 3 8 1C。 分析計算 C2eH33N2〇3Cl· 3/4H20; C,66.37; H,7.39; N, 5.95° 實澜值：C,66.17; H，7.31; H,5.96。 鬣蓋丄ΙΑ 17/S-N-(2-乙氣羰基）苯基-胺甲醯基-6-掇雄固-4-烯-3-酮 Uh合物1 1 4) 熔點：2 8 2 - 2 8 6 t：。 分析計算{：2«11361<2〇4; C,72.39; H,7.81; H, 6.03。 貫澜值：C, 72.15; H,7.88; Ν，6·10。 奮例115 17θ -N-1-U -甲g某笼某}fll戊某-防申_某-fi-f[雄固-4-烯-3 - S (化合物〗1 5 ) 熔點：160TC。 分析計算 C31H42N2〇3，H20; C,73.19; Η,8.72; Η, 5.51。 實澜俏：C,73.26; Η,8.67; N,5.46。 奮例11 6 ~ ' 1 0 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐)~ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（〗〇8 ) 17θ (三氬申某 >笼某-防甲醣某-6 -值雄固-4 -申 某-4-烯-3-翻（Yh合物1 1 6) 熔點：142-1 46 C。 分析計算（：28113“2〇2「8; C，61.96; Η,5·95; N,5.16。 實測值：C,61 .70; Η,5.99; N,5.07。 奮例11 7 第三-丁某-5-1C -(三親申某）¾某-防申醣某 -fi -埴雄因-4 -申某-4-烯-3-麵Mh合物117) 熔點：188Τ。 分析計算 C31H41N2〇2F3· 3/4H20; C,68.42; Η,7.87; Ν, 5.15° 實澜值：C,68.31 ; Η,7.71; Ν,5.08。 奮例1 1 8 17θ-Ν-(2.5-祺三-丁某）¾某-防申醜某-fi-M雄固-4-宙某 -4 -烯-3 - 化合物I 1 1 8 ) 熔點：〗6 8 - 1 7 6 υ。 分析計算 C34HBON2〇2· 1/2H20; C,77.37; Η,9.74; Ν , 5.31 〇 實測值：C,77.32; Η,9.74; 5,28。
Sl^LLLS. 170-^1-(2.5-二乙籯某）笼某-防甲》{某-6-值雄因-4-嫌 1 1 0 ~ ~ 本紙張尺度適Γ用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ,、可 經濟部中央標準局B工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（109 ) -3-酮（化合物119) 熔點：2 7 7 - 2 7 9 C。 分析計算 C2〇H4〇N204· l/4H2〇; C,71.80; H，8.41; N, 5.77° 實测值：C,71.50; Η,8.45; N,5.74。 實例120 -N-(2 —第三-丁某-5- (4-氟笼某）笼某-肱申醮某-6-值 雄因-4 -甲某-4-嫌-3-酾（务I合物120) 熔點：21 4-216 t：。 分析計算（：361^3»12〇2(：1· 1 1/2H20; C,71.71; H.7.91; N,4.78 〇 實澍值：C,71.46; Η,7.88; Ν,4.81。 奮例1 21 17/6-M-W4-第三-Τ某笼某）瓚戊某-腌甲醮某-6-«雄固 -4 -申某-4-烯-mh合物121) 熔點：222-232 C。 分析計算 C34H4eN2〇2· 3/4H2〇; C,77.01; H,9.41; N, 5 . 28 〇 實澜值：C,77.05; Η,9.46; Ν, 5.25。 1-胺基-1-(4-第三-丁基苯基）環戊烷：13C NMR (CDCU)5 148.9, 146.4, 125.1, 125.0, 124.9, 63.7, 41.2, 34.3,31.4,31.3,23.6° —Ill - · 本紙張尺度適用中·國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐} 裝…：................訂....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（11 〇 ) 17θ -第三-T某笼某）B8R某-腌甲醣某- ft-«雄因 -4 -申某-4-烯-3-麵（化合物122) 熔酤：2031。 分析計算 C3BH5〇N2〇2; C,76.60; H,9.55; H.5.10。 * 測值：C,76.43; Η,9.59; N,5.05。 卜胺基-1-(4-第三-丁基苯基）環戊烷：13C NMR (CDCU)5 148.8, 146.8, 125.0, 124.6, 53.4, 39.2, 34.2.31.2,25.7,22.4° 實例12 3 17β -N-(2-3g甲醢基）苯基-肢甲釀基-6-氰雄圃-4-烯- 3-_ (化合物123). 熔點：290-2941：。 分析計算（：32113«»<2〇3· 1/2H20; C, 76.01; H,7.38; N, 5.54° 實澜侑：C,76.19; Η，7·35; H.5.47。 奮例124 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 17/S -亞申二g某笼某>璜R某-防申雄某- fi-M雄 固二Ar烯-3-酮（化合物124) 熔點：192C。 分析計算 C 3 2 Η 4 2 Ν2〇4 · 3/4Η2〇 ； C , 72.22 ； Η ,8.24 ； 1 ϊ 2 本紙張尺度適用f國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐)"""" A6 B6 五、發明説明（) N,5.26 ° 實澜值：C,72.01 ; H,8.25; H,5.14。 卜胺基-1-(3,4-亞甲二氧基苯基）瑁己烷：13C N MR (CDCU) δ 147.5, 145.6, 1 44.1, 1 17.9, 107.6, 106.1, 100.7, 53.6， 39.5, 25.6, 22.4。 奮例1 25 17/8 簠茏基）¾戊基-胺甲釀基-6-氰雄固-4-甲基 二A_rl-3-酮（化合物 125) 熔點：1661。 分析計算（：311^1»<2〇2(：1; 509.2935。 實测值：509.2941 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 17/3 -N-(2.5-iC (三瓤申某 >)笼某-防甲醣某-6-氳雄因-4 氡-4-嫌-3-釅（化合物12R) 熔點：148-1541 。 分析計算 C27H20N2〇2ClFe; C,57.48; H,5.19; N,4.98。 實澜俏：C,57.43; H，5.21; N,4.91。 17θ -N-(2-第三-丁某-5-三氬申某）¾某-胺甲醣某- fi-M雄 因-4-親-4-烯-3-酗（化合物127) 熔點：1 7 4 - 1 7 8 t：。 113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐> 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（112 ) 分析計算 CsoH38N2〇2C1F3; C.65.37; H,6.95; N,5.08。 貢測值：C,65.49; Η,7.01; N,5.05。 17/? -H-(2-甲氣基-5-第三-丁基）苯基-胺甲Bt基-6-氰雄固 -4-烯-3-鼸（化合物12g) 熔點：1 7 0 - 1 7 5 1C。 分析計算（：3〇1142»<2〇3· H20; C,72.55; H，8.93; N,5.64。 實澜傕：C,72.50; Η,8.94; N,5.69。 窨例1 29 -N-(2-霣-5-三氬甲某）笼某-肱甲醣某- fi-氫雄固-4-埔 -3-_ (化合物129) 熔點：1 6 7 - 1 7 0 t。 分析計算{：26113<^2〇2“· 3/4H20; C,63.47; H,6.45; N, 5.69° 實澜值：C, 63.46; Η,6.26; N,5.76。 奮例1 3 0 17厶-1<-(1-(4-雙苯基）-2.2-二乙基）瓖戊蘂-胺甲醣某-6-Μ 雄固Uh 合物 13 0) 熔點：1 7 8 - 1 8 2 。 分析計算 C38H48N2〇2; C,79.54; H,8.61; N, 4.88。 實测值：C,79.68; Η,8.55; N,4.86。 114 本紙張尺度適用中國國家標準(CnH甲"Ϊ規格（210x297公釐)~ •-裝......................訂.....................線 {請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（】13 ) 卜胺基-：1 - (1 - ( 4 -雙苯基）-2，2 -二乙基）環戊烷：1 3 C N M R (CDC1S)5 144.6, 140.9， 139.1， 128.8， 128.7, 127.1， 127.0，46.9, 33.2, 25.6, 24.1, 22.3, 1 1.6，ίΟ.5。 17θ -N-(1-(4-三鏟申某笼某）-2.2-二乙某）谓丙某-防甲醣 某-β-氤雄固-4-烯-3-钃（化合物Μ 31) 熔點：〗7 6 - 1 8 2 C。 分析計算 C33H43N2〇2F3* 1/3H20; C,70.44; Η,7.82; Ν, 4.98° 實測值：C,70.44; Η,7.83; Ν,4.97。 卜胺基-1-(1-(4-三氟甲基苯基）-2,2-二乙基）環丙烷： 13C NMR (CDCU)S 149.5, 149.5, 1 29.7, 1 28.8, 128.4, 126.1, 126.0, 125.5, 125.5, 125.4. 125.3, 122.5, 46.9, 33.4, 25.6， 24.3, 22.2, 11.5, 10·4。 實例132 17β -H-.W2 -申氮薄某-5-第三-丁某）碴笼某-昉申醣某 -β-Μ雄因-4 -烯-·?-顒（化合物113 2) 熔點：273-275Ρ。 分析計算 C2eH4OH202S; C，67.94; Η，7.86; Η, 5.46。 實测值：C,67.67; Η,7.90; N,5.42。 _- 115 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）._ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .、?τ 經濟部中夬標準局員工消f合作社印製 A6 B6 五、發明説明（114 ) 17θ-Κ-(2-^某礒醜某）¾某-防申醣某- ft-想雄因-4-铺 -3-酮（化合物1331 熔點：1 7 5 - 1 8 0 C。 分析計算（：31113(^2〇45· l/4H2〇; C,69.31; H,6.84; N， 5.22° W 測值：C,69.18; Η,7.01; N,5.15。 17θ -H-(4-乙Μ穰某）笼某-防申《某-6-氫雄因-4-埔-3-豳 (化合物_1111 熔點：299-301 1：。 分析計算 C2eH3eN2〇4· 1/4H20; C,71.69; H,7,84; N, 5 . 97 〇 實澜值：C.71.74; Η,7.83; 5.98。 17θ-Ν-(2-(4-第三-丁某）¾某-5-三親甲某）¾某-防申醣 某-6-氲雄因-4-烯-3-iB (化合物1 35) 熔點：1 8 5 - 1 8 9 C。 分析計算 C3eH43N2〇2F3; C,72.95; H,7.31; N, 4.73。 實測值：C,72.84; Η,7.36; N,4.65。 17召-Ν-1-(4-第三丁某笼某）瑙南某-胺甲醣某-β-氳雄因 _ - - 1 1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS「甲4規格（210x 297公笼Ί~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 :?τ A6 B6 公J3824 五、發明説明（115 ) -4-烯-3-顏（化合物136) 熔點：1 9 0 - 1 9 4 1C。 分析計算（：3〇1^21<2〇2· 3/4H20; C,77.27; H，9.65; N，5.00。 實 _ 值：C,77.44; Η,9.66; H,5.01。 1-胺基-1-(4-第三丁基苯基）瑁庚烷：13C NMR (CDCU)S 148.7， 148.2, 125.0， 124.7, 57.3, 42.9, 34.2， 31.2,29.7,23.1° 富例1 37 17θ -Η-Ο羧某）¾某-防甲釀某-ft-氲雄因麵 (化合物1 3 7 > 熔點：2 5 8 - 2 6 0 C。 分析計»C2eH32N2〇4· HC1· 1 1/4H20; C,63.02; Η ,7.22 ; N,5.65 ° 實澜值：C,63.02; Η,7.22; N, 5.62。 17θ 醣某昉申醮某-R-M雄固-4-烯-3-_ (化合物138) 熔點：2 6 0 - 2 6 4 "C。 分析計算 C32H34N2〇3· 1 l/4H2〇; C,74.32; H.7.11; Η , 5 . 4 2 〇 實澜值：C,74.49; Η.7.12; Ν,5.38。 _ 117 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐1 Γ-裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消f合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（) 鬣 17θ -第三丁某笼某）璜戸，某-昉甲醣某-6-值雄固 -4-烯-3-釀（化合物139) 熔點：158·〇。 分析計算 C3SH4eN2〇2Cl; 565.2。 實澜值：565.2M+ ; 9 m 140 17θ-Ν-(2.β-二乙某- 4-(4-簠笼某））¾某-防申醣某-fi-M 雄固-4-烯-3-_ (化合物140) 熔點：>300 1^。 分析計算 C3BHd02Cl· 1/4H20 ; C,74.58 ; H,7.78; N, 4.97° 實测值：C,74.27; Η,7.80; N,4.97。 鬣例1 4 1_ 17/3 -H-(2-笼某）瓚肼某-防申鼸{某-fi-«雄因-4-铺-3-麵（ 化合物1 4 1 ) 熔點：193-195t：。 分析計算 C2BH33N3〇2*H20; C,70.56; H，8.29; H,9,87。 實测值：C,70.17; H.8.26; N，9.87。 奮例1 42 ___ 118 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) .........—.............................厂1 ......................……-…袭：..................、玎 ’：................-" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（1〗7 ) 17θ 第三-丁某防甲_某-5-三觎申某）笼某-防申醣 某-β -氲雄因-4 -铺-3- _ (化合物142) 熔點：198-20010。 分析計算 C31H4〇NS〇3F3; C,66.53; Η,7.20; Ν, 7.51。 實測值：C,66.41; Η,7.32; N, 7.36。 奮例143 17θ-Ν-4-Μ -第三-Τ某笼某）四氫碴某嗛晡甚-防申釀某 -fi-M雄因-4 -烯- (化合物m) 熔點：1 971。 分析計算 C34H48N2〇2· 3/4H20; C,72.62; H.8.87; N,4.98 。 實澜值：C,72.46; Η,8.97; N,4.99。 4-胺基-4-(4-第三丁基苯基）四氫硪基咪喃：13C NMR (CDCU) δ 149.3，146.7, 125.3, 124.3, 52.6, 39.8, 34.2, 31.3, 24.3° 奮例144 -N-9-U -第三-丁某笼某）零fll Γ3.3.11千某-防申醣某 -6-氳雄因-4-烯-3-酮（化合物144) 熔點：>2601。 分析計算 C3eHB4N2〇2· 1 1/4H20; C.76.92; H,9.60; N,4.72。 實澜價：C,76.82; H,9.63; N,4.67。 119 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) 裝..................丨訂.............................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 2938^4 五、發明説明（Π8 ) 4-胺基-9-(4-第三丁基苯基）雙環[3.3.1]壬烷：130“|{ (CDC1 s) δ 148.6 , 144.8, 1 25.4, 1 24.7, 124.3, 64.1, 55.4, 38.9, 35.3, 34.2, 31.7， 31.3, 31.3, 29.1, 27.0,24.4,21.1,20.5° 實例丄15· 17/3-N-4-U-第三-丁某楽某）四值晡晡某-防申釀某-R-M 雄因-4-烯(化合物 熔點：181 t：。 分析計算 C34U2〇3· 3/4H20; C.74.75; H.9.13; N , 5 . 1 3 ° 實澜值：C,74.72; Η,9.11; N,5.15。 4-胺基-4-(4-第三丁基苯基）四氫崠喃：13C NMR (CDCU) 5149.4, 146.5, 125.3, 124.3, 64.1, 51.2, 38.9, 31.3, 22.4° 置JLL丛 17厶氮苯基）四憊崠喃基-胺甲醯基- 6-¾雄固-4-烯-3-_ (化合物146) 熔點：184T：。 分析計算 C31U2〇3Cl; C.73.13; N,5.50。 實澜值：C,72.74; Η,8.39; N,5.38。 — 12-0 — 本紙張尺度適用中國國東標準（CNS)甲4規格(210X297公釐)~ 」丨裝......................訂........................:線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 毯濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（119 ) LL^rril- (2-第三丁某-S- (4-笛=.-T某）笼某）笼某-防田Μ 基-6-覩雄_-4 -慊-麵Hh合物147) 熔黏：>300 分析計算 C 3 β H B 2 N 2 0 2 ; C , 7 8.2 2 ; Η , 9.0 9 ; N , 4 . 6 8 〇 實澜值：C, 77.98; Η,8.99; H,4.65。 9^Ά±Μ. 17点-1<-1-(4-筻茏某）瓚戊某-防田《ί某-ft-值雄因-4 -氣 -4-烯-3-暇（化合物Μ 48) FAB 霣繒：C3〇H38N2〇2CU ; 529.55。 實測值：529.3H*。 SL0LIA9L 蔞JI調配抱_ (A)穿皮糸統-100H貼Η 成份 最 活性化合物 40公克 矽酮流體 450公克 膠態二氧化矽 25公克 矽酮流_及活性化合物一起混合’加入腰態二氧化矽以 埔加黏度。此物霣然後計量加至接著加热密封的聚合暦狀 物内•此曆狀物包含下列：聚釀釋出内曆’由矽_或丙烯 聚合物姐成的接觸皮虜之黏合_，一種控制膜（是一種聚 _ - 12U- 本纸張尺度適財賴家標準（CNS)甲4規格（21GX297公龙） -----裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 20公克 20公克 1公克 五、發明説明（】20 ) 烯烴，例如聚乙烯，聚乙烯_酸《或聚尿烷〉*及一種由 聚醋多重曆狀物作成之可通透背臢。所得曆狀物條然後切 成10平方貼Η。 (Β) 口服绽-〗〇〇錠 成份 活性化合物 澱粉 硬脂酸鎂 活性化合物與澱粉用水製粒並乾煉•加硬脂酸鎂至乾嫌 顆粒内，混合物嫌底混合，潘合物壓製成錠。 (C)栓劑-100栓劑 活性化合物 25公克 可可鹼水楊酸納 250公克 委特所（（Vitepso 1) S55 1725公克 混合非活性成份並熔化，活性化合物然後分佈在熔融的 混合物中，倒至棋内•令其冷卻。 (D)注射-1000安瓶 a _~ 12 2__- 本紙張纽逋用巾@1國家料⑽祕（21G><297公f ~~ 裝......................訂....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2^j〇HU A6 B6 五、發明説明（m ) 活性化合物 緩銜爾 聚丙二酵 注射用水 5公克 逢量 400毫克 600毫升 活性化合物及嫌衡繭於約50 Ί0溶於丙二酵中，然後攪伴 添加注射用水，《濾所得溶液，填充至安瓿，密封*由思 热滅菌。 (E)膠囊-100儷膠囊 成份 活性化合物 乳糖 硬脂酸鎂 * 20公克 450公克 5公克 酹细的活性化合物與乳糖及硬膳酸鎂混合 膠囊内。 填充至明腰 裝...................訂：，：：::…線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 -123 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發）

Claims (1)

  1. 專利申請系 中文申請專利範圍修正本（85年7月) ABCD 申請專利範圍 公告本 棰下式（π化合物
    R R (丨） "Ί 其中 R1與R2為氫，且介於帶有R1及R2的碳原子間之鍵為單 或雙鍵； R3是氫· “-β烷基或鹵素； R4是氫； Re是氫； )(是-CH2-; Y是氫； Z 是-CONR14R15 ， R14為氫且R1S為式Ar2e基團 m —a^n ^^^^1 vt^i ^^^^1 I 1C I ml 1^1^1 tm 一*i nn n^i . 一 ^¾. 'va · 务 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η" , (-ΑΓ 2勹 其中Re&Rb各為氫，Ct-β烷基、三氟甲基、鹵素或苯 基（其可視情況經'或多個鹵素或分支“-7烷基所取代） ，而R°為氫，或一或多個鹵素*或者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Ree為分支C4-7烷基，三氟甲基或視需要選擇羥一 或多個鹵素取代之苯基；Rbe與R°e其中之一為分支 C4-7烷基，三氟甲基，鹵素或視需要選擇經一或多個鹵 素取代之笨基，另一個氫或鹵素；RU是氫或鹵素。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為 17/9 -N-((2,6-二-異丙基）苯基）-胺甲陲基-6-氮雄固 -4 -稀-3-嗣； 17/3 -N-(2,4,6-三甲基）苯基-胺甲醢基氮雄固-4-烯 -3-酮； 17/3 -H-(2-氯-5-三氟甲基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固 -4 -稀-3-飼； 17/3-H-(2,6 -二甲基-4-溴）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固 -4 -稀-3-飼； 17/3-N-(2,6-二甲基-4-第三丁基）苯基-胺甲醯基-6-氮 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 飽和環，可視情況含有經式Ar2*基圑取代 之氧或硫原子； 或其藥劑可接受鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar2e為下式 Ar2ee之基
    (Ar2aa) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------Ϊ I裝------訂------{ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 雄固-4 -稀-3-酮； 17/3 -N-( 2,6-二溴-4-異丙基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固 -4-烯-3-嗣； 17/3-H-(2,5-二三氟甲基）苯基-肢甲醯基-6-氮雄固-4-烯-3-酮； 17/3 -N-(2-苯基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固-4-烯-3-酮 * 17/3 -N-(2,6-二乙基-3-氯）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固 _4 -稀-3-酮； 17冷-(2-第三丁基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固-4-烯 -3-酮； 17/3-N-(2,4,6-三氯）苯基-胺甲醢基-6-氮雄固-4-烯 -3-酮； 17/3 -N-(2-溴-5-三氟甲基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固 -4 -稀-3-飼； 17/3 -N-(2-第三丁基-6-甲基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固 -4-烯-3-酮； 17yS-N-l-(4-氯苯基）環戊基-胺甲醢基-6-氮雄固-4-烯 _ 3 -萌； 17/8-N-(2,6-二溴-4-氯）苯基-胺甲_基-6-氮雄固-4-烯 -3-酮； 17召-N-(2,6-二乙基-4-溴）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固 _4 -稀 _3_嗣； 17/3 -H-(2-溴-4-第三丁基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固 -4-烯-3-酮； ( 和衣 Ί | π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 17/3 -H-(2-氯-4-第三丁基）苯基-胺甲藤基-6-氮雄固 -4 -稀-3-酮； 17/3 -N-(5 -溴-2-第三丁基）苯基-胺甲醢基-6 -氮雄固 -4 -烯-3 -酮； 17/S-N-(5-氯-2-第三丁基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固 -4-烯-3-酮； 17/3 -N-(2, 6-二乙基）笨基-胺甲醯基-6-氮雄固-4-烯 \ -3-_ ; 17/S-H-U -溴-2-第三丁基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固 \ -4 -稀-3-銅； 17/3 -N-(3,5-二第三丁基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固-4-烯-3 -銅； 17β-Ν-(2-第三丁基-5-三氟甲基）苯基-胺甲醢基-6-氮 雄固-4-烯-3-酮； 17/3 -Ν -(2 -第三丁基-5-苯基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固 -4-烯-3-嗣； 17/3 -Ν-(2,6-二-異丙基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固 -1 , 4-二烯-3-酮； Π/β -Ν-(2,6_二-異丙基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固-4-甲 基-1 , 4-二烯-3-酮； 17/3-N-1-U-三氟甲基苯基）環戊基-胺甲皤基-6-氮雄固 -4-烯-3-酮； 17/3-Ν-1-(4-氟苯基）環己基-胺甲醯基-6-氮雄固-4-烯 _ 3 -飼； 17β -Ν-(2,5 -雙（三氟甲基））苯基-胺甲藤基-6-氮雄固 ^ 辦衣 訂 I π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 4-甲基-4-烯-3-嗣； 17/3 -N-( 2-第三丁基-5-(三氟甲基））苯基-胺甲瞌基-6-氮雄固-4 -甲基-4-烯-3-嗣； 17/3 -H-(2,5-二-第三丁基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固 -4-甲基-4-烯-3-酮； 17/3 -N-(2-第三丁基- 5-(4-氯苯基））苯基-胺甲醯基- 6-、氮雄固-4-烯-3-飼； 17/3 -N-1-(4 -第三丁基苯基）環戊基-胺甲醯基-6-氮雄固 -4 -稀-3- _ ; 17召第三丁基苯基）環己基-胺甲醯基-6-氮雄固 -4-烯-3-酮； 17召氯苯基）環戊基-胺甲醯基-6-氮雄固-4-甲 基-4-烯-3-_ ; 17召-H-(2,5-雙（三氟甲基））苯基-胺甲醯基-6-氮雄固 -4 -氣-4-稀-3-酮； 17/S-N-(2-第三丁基-5-三氟甲基）苯基-胺甲醯基-6-氮 、雄固-4-氯-4_稀-3- _ ; 17/0-Ν-1-(4-第三丁基笨基）環庚基-胺甲醯基-6-氮雄固 -4 -稀-3-嗣； v17^3-N-l-(4-第三丁基苯基）環己基-胺甲醢基-6-氮雄固 -4 -氣-4-烯-3-酮； 17/9 -Η-(2,6-二乙基- 4-(4-氯笨基））苯基-胺甲醯基- 6-氮雄固-4 -烯-3-銅； 17β -N-4-(4 -第三丁基苯基）四氫硫基落喃基-胺甲醢基 -6-氣雄固-4-稀-3 -嗣； -5 - 一裝 訂 {π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 9?
    4 ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 17召-N-9-(4-第三丁基笨基）雙環[3.3.1]壬基-胺甲睡基 -6-氮雄固-4 -稀-3-醑； 17;S-H-4-(4-第三丁基苯基）四氫落喃基-胺甲醸基-6-氮 雄固-4 -燒-3-嗣； 17/3 -N-1-(4 -氯苯基）環己基-胺甲醯基-6-氮雄固-4-烯 -3-_ ; 17/3-N-(2-第三丁基- 5-U-第三丁基）苯基）苯基-胺甲醯 基-6-氮雄固-4 -稀-3-酮； 17yS -N-l-(4-氯苯基）環戊基-胺甲醯基-6-氮雄固-4-氯 -4 -稀-3-飼； 或其藥劑可接受鹽。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其係17/3 -N-(2 -第 三丁基-5-三氟甲基）苯基-胺甲醯基-6-氮雄固-4-烯- 3-嗣或其藥劑可接受鹽。 5. 根撺申請專利範圍第3項之化合物，其係17/3 -N-l-(4-氯苯基）環戊基-胺甲藤基-6-氮雄固-4-氯-4-烯-3-嗣或 其藥劑可接受鹽。 6. —種式HNR14R15之中間髑，其中R14是氫，Ris是“2(4 或經式Ar2e取代之C3-8環烷基（其中Ar2e如申請專利範 圃第1項之定義）。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，係選自 2-第三丁基-5-三氟甲基苯胺； 卜胺基-1-(4 -氟苯基）環戊烷； 卜胺基-1-(4-三氟甲基苯基）環戊烷； 卜胺基-1-(4-第三丁基苯基）環戊烷； ( 裝 訂 ^ π (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Α8 Β8 C8 D8 夂、申請專利範圍 卜胺基-1-(4-第三丁基苯基）環己烷； 卜胺基-卜（1-(4 -三氟甲基苯基）-2,2 -二乙基）環丙烷； 卜胺基-1-(4-第三丁基苯基）環庚烷； 4 -胺基- 4- (4 -第三丁基苯基）四氫硫基哌喃； 9-胺基- 9-(4-第三丁基苯基）雙環[3.3.1]壬烷，或 4-胺基-4-(4-第三丁基苯基）四氫哌喃或其鹽。 8 · 一種用Μ抑制翠固酮- 5α-堪原梅活性之S藥姐合物， 其包含根據申請專利範圍第1至5項中任一項之式（I〉化 合物為活性成份，及藥劑可接受載劑。 9·根據申請專利範圍第8項之酱藥姐合物，係用Μ治療雄 性素反應性或其引發之疾病。 1〇·根據申請專利範圍第9項之》藥組合物*係用Κ治療良 性前列腺增生，前列腺癌，男性禿頭Κ及多毛症。 Η. —種製備根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其 藥劑可接受鹽之方法，其包含使式（IX)化合物 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝
    Υ 受 接 再 物 ** 合 應化 反之 劑得 化所 氧此 種如 一 將 與，: }宜含 基合包 羥或懕 是 \ 反 -3 及， 中要應 其需反 f 若個 多 或 --------^ -裝------訂-----义線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A8 B8 CB D8 六、申請專利範圍 (i ) 將所得式（I)化合物或其鹽或其經保護之衍生物 轉化成另一個式（I)化合物；及/或 (ii) 將式（I)化合物或其鹽轉化成其藥劑可接受鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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