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TW211564B - - Google Patents

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TW211564B
TW211564B TW081100363A TW81100363A TW211564B TW 211564 B TW211564 B TW 211564B TW 081100363 A TW081100363 A TW 081100363A TW 81100363 A TW81100363 A TW 81100363A TW 211564 B TW211564 B TW 211564B
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Description

刺激性胺酸，如麩酸，已經證實為重要的”神經遞質” (neurotrans^itters) ( Johnson, R.L.; Koerner, J . F .氏，"III物化學期刊"，1 9 8 8年，3 1期，2 0 5 7頁），若 其過蛋存在，並經腦部缺血.曾導致神經單位損害（ C h 〇 i , D . W . ”神络科學趨勢"，1 9 8 8年，1 1期，4 6 5頁） 。刺激性胺基酸受醱之一種重要次常型為NMD A受釅，其 為選擇性激劑 "N -甲基-D-天冬胺酸"（以下略為NMDA) 灌擇性NMD A-受體抗劑 -(3-亞磷羧丙基）-2-畎阱 (請先閲讀背而之注意事項再塡窍本页) 經濟部屮央標準劝3工消价合作社印31 羧酸”（以下輅為CPP)對於内生激劑之阻斷作用經確認 可防止一種S齒動物之腦部缺氣之傷害（Boast, C.A. 等氏，"腦研究"， 1988年，442期，345頁）。此外， NMDA引起之白鼠痙攣，可利用CPP防止之（Lehiann, J. 等氏，"藥理實驗療法期刊"，1 9 8 7年，2 4 0期，7 3 7頁） 。最後，競爭性NOA抗劑如CPP經驗證可防止因MPTP( 1-甲基-4-苯-1, 2, 3, 6-四氫吡啶）對老鼠引起的巴 金生氏型症候（Turski, L·等式，"自然”， 1991年， 34 9期，414頁）。為此等理由，NMDA受醱抗劑應該適用 於治療癲癇，猝發（Engelsen，B.氏，"Acta. Neurol. Scand." 1986年，74期，337頁）及神經變性疾病，如 阿耳滋海黙氏疾病（Maragos, W.F.等氏，”神經科學趨 勢"， 1987年，10期，65頁）及巴金生氏病。 所諝的競争性NMDA-受體抗劑之化學本體含有各種隔 離單元分離之α-胺羧酸及晓酸官能基。未修飾的例子 裝- *?τ 本紙尺度逍用中国S家;ii準（CNS)甲4規格(210x297公及) 經濟部屮央標準工消"合作社印3i 2ί.Ι〇^'-: λ 6 _B 6 _ 五、發明説明（，） 為 2-胺-5-亞磷羧戊酸（AP5) (Watkins, J.C.; Evans, R.H.等氏，"A η n u . Rev. Phareacol . Toxicol.", 1981 年21期，165頁），其中含有鉋和磺原子鰱。更複雜的 例子含有加強結構硬度及伴随之效能之元索.包含前述 之C P P ,順-4 -(亞《羧甲基）-2 -畎啶羧酸（C G S - 1 9 7 5 5 ) (L e h b a n , J ·等式，”藥理實驗療法期刊”，1 3 8 8年， 2 4 6期，65頁）及（Ε)-2-胺-4-甲基-5-亞磷酸-3-戊烯酸 (CGP-37849) (Schautz, Μ.等氏，"Abs. S o c. Neurosci ”， 1988年，14期，864頁）。雖然科學家們努力探尋和 胲酸基呈生物同型空間配位之基（Chenard, B.L.等氏 ,"藥物化學期刊”，1 9 9 Q年，3 3期，1 0 7 7頁），但在文 獻上均未出現可生物同型配位地置換α -胺羧酸官能基 之NMD Α-受體抗劑。 本發明乃提供一群Ν-取代之3, 4-二胺-3-琛丁烯-1， 2-二酮衍生物，其為NMDA抗劑（該劑應是正確的受體） ，並可在活體内防止NMDA引起之死亡率。本化合物可在 大量釋出刺激性胺基酸之場合下做為抗痙攣劑及神經保 護劑。 本發明化合物如構造式I所示： °·^_ , (I) ΗΝ Ν-Α-Χ I I R1 . R2-4 - (請先間讀背而之注意事項再填寫本页) 裝- 訂_ 線， 本紙張尺度遇用中國國家標準（CNS)甲4規格（210乂297公茇) 經濟部中央標準而员工消赀合作社印製 Λ 6 13 6 五、發明説明（〇 式中R1係氫，Cl - 6院基或C7 -12苯院基； R2供氫，Ci - 6烷基，c2 - 6烯基或C7 -12苯 烷基： 或 R1 及 R2 —起 mz ,亦即-CH2 CH2 -, -CH2 C(Re ) (R 7 ) CH 2 -或-C H 2 C ( R 8 ) ( R 9 ) - C ( R 10 ) ( R 11 ) C H 2 -, 其中Re, R8及R1。各自獼立.供氫，Ci - 6烷基或羥 基，及R7, Re及R11各自獼立.侏氫或Ci - 6烷基； A ^ C 1 _ 6烷撐或C2 - 6烯撐； X ^ CO 2 R 3 ,其中R3係氫或Ci - e烷基，或係P(〇) (0R4)(0Rs),其中R4及R5各自播立，係氫或Ci - 6 烷基，3, 5-二氣-1, 2, 4-噁二唑烷-2-基或5-四唑基； 或其藥理許可鹽。 R1-5及R6-16所代表的烷基為直鏈或分枝基，如甲基 ，乙基，正丙基，異丙基，丁基及己基。較佳之烷基具 C 1 - 4。R2所代表的烯基為直鏈或分枝基，如乙烯基 ，丙-1-烯基，烷基，甲基丙烯基，丁 -1-烯基，丁 -2-嫌基及丁 - 3-嫌基。 R1及R2所代表的苯烷基例如是式中烷基部分呈直鏈 或分枝形式者，如苄基，苯乙基，3-苯丙基，4-苯丁基 。此等基之烷基部分較佳為含Ci - 4。 較佳之R1及R2各自獨立，傜氫，甲基，丙烯基，甲 基丙烯基及苄基；若R1及R2 —起係Z ,則可為 -CH 2 CH 2 -，- CH 2 C ( R 6 ) ( R 7 ) CH 2 -或-CH2 C ( R 8 ) -5 - 本紙張尺度通用中國S家：ii準(CNS)甲4規格(210x297公茇） (請先閲讀背面之ii意事項再填寫本頁) 裝· 線. 五、發明説明（4 ) 1 中 其 Λ 6 B 6 1 1 c C ，或 «[«[ 偽偽 立立 9 掙 R烷 •之 R7表 ; 代 基所 羥 A 1 或 。 2 基基 tn烷烷 及 0 播 分 白 自 或 各 各Γ鍵 SR1直 :及為 含 為 佳 較 基 枝 如 3 X)/ 及 4 含 式 反 或 式 順 呈 如 例 撐 烯 的 表 代 所 如 及 及 反 或 if 烷 屬 金0 。含 4 基包 4¾ a _四可 1 _ C 5 許 俱或理 A 基藥 為醒之 佳脘物 較 ，合 。基化 )-羧明 3 為發 CHX 本 c(之 佳 較 Ο 掙 m: 鑊 或 鉀 納 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 含 包 0 > 鹽法 銨製 及之 )I 鎂物 或合 鈣化 { 供： 屬提 Π 金亦物 土明合 齡發化 ，本使
線 經濟部屮央標準X;A工消费合作社印31 中基 式氣 ί 烷 中 式 係 12 R ο 及 述 前 如 基 氣 乙 基 氣 甲 如 芳m U物 -合 7 C 化 或和 基 ， 氣} 烷基 6 氧 - 苄 m
及 A 生 衍 之 式 形 0 保 被 或 鹽 其 或 \«|/ 述 前 如 本紙法尺度边用中國Η家標準(CNS)甲4規格（210x297公釐） ο : Λ 6 13 6 五、發明説明（r)
物反應，必要時移除任何保護基，而得式中R2如前述 之化合物I,需要時分離出藥理許可鹽；或 b )使化合物IV
(IV) R12。〆 N-A-X R2
(式中X, R2及R12如前述）或其鹽或被保護形式之衍 生物反應，和化合物X : Η 2 N R 1 ( V ) (式中R1如前述）反m ,移除任何保護基，而得對應 之化合物I或其鹽；或 c )使化合物VI
(VI) (請先閲讀背而之注意寧項再填寫本頁) 裝· R12〇" OR12 (式中諸R12如前述，可為相同或不同）和化合物W, 經濟部中央標準XJG工消赀合作社印贤
e 2 N-Z-NH-A-X (VI ) (式中X如前述，Z及A如前述）或其鹽或被保護形式 之衍生物反應，必要時，移除任何保護基，而得對之 化合物I (式中R1及R2 —起為Z, A及X如前述）：或 7 - 本紙尺度通用中國S家榣準（CNS)甲4規格（210X297公龙) A 6 B 6
r12o 五、發明説明（) d )使化合物Vi : (VIII)
N-A-X
iW (式中X, Z, R12及A如前述或X可為- CN)或其鹽或被 保護形式之衍生物，及若X僳被保護，則P像胺基保護 基，較佳為可選擇性移除者）進行琛化，必要時選擇性 脱除保護基，而得式中R1及R2偽Z之對窸化合物I, 必要時，亦移除X上任何保護基；或 e )使化合物IX : (請先間讀背而之注意寧項再場寫本頁)
(IX) 經濟部屮央標準工消"合作社印贤 (式中R1 , R2及A如前述）和β氮化物，如鹼金屬畳 氮化物，例如NaN3或疊氮化三丁錫，而得式中X傜5 -四 唑基之對應化合物I ;或 f)使式中R3, R4及R5俱烷基之化合物I轉變成式中 R 3 , R4及R5偽氫之化合物I或其鹽；或 本紙張尺度边用中a a家橒準（CNS)甲4規格(21(1x297公垃) A 6 Π 6 五、發明説明（7) g)使化合物I之鹽進行酸化，而得自由酸；或使酸I驗 化而變成其鹽；或 h )使化合物X熱解
HN N-A'-X1 R1 R2 式中 R1 如前述；X1 係 C02 R3 或-P0(0R4 )(0RS )〔 其中R3 , R4及R5均為烷基〕，3, 5-二氧-1, 2, 4- 噁二唑烷-2-基或被保護之5 -四唑基；-A1 -係被 -S(0)m -芳基取代之C2 - 8烷撐；或必要時移除任何 保護基而得式中A mc2 — 6烯撐之對應化合物I。芳 基例如是單價芳烴基，較佳為含C7 -!2,如苯基，甲 苯基等。 如習知技薛者所知，在某些前述反應中，若欲製得式 中X傜羧基或瞬酸基者，必要及較佳為在反應時保護此 等基，或採用其（：1 _ s烷基酯衍生物，如第三丁酯， 經濟部屮央標準·xiA工消价合作社卬5i (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 然後移除之。羧基保護基例如含C7或以上之苄基酯或 其他酯。 同樣地，若X係5 -四唑基，則此基可依標準方式保護 ,例如利用可用酸化或氫化移除之三苯甲基保護之。此 外，若R6, R8或R1C)係羥基，則在反應時，可利用乙 -9 - 本紙張尺度边用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公:¢)
J T.L 6 6 ΛΒ 明 説 明 發 Λ 五 保 地 當 適 基 苄 為 佳 較 及 基 甲 苯 三 基 丁 三 芏13 3s0 苯 。 ，之0 0 之 基 烷 芳 或 基 m 烷 換 置 物 合 化 由 中 氧進 氳中 如酵 ί 乙 物如 化劑 «溶 氫性 屬悚 金於 鹼 如熱 ，加 鐮不 在或 或加 在 ， 不下 足在 U上存 程便之 製方丨 在應納 反化 ，成 分化 部轉 性而 酸化 之酸 ΠΙ或 物， 合來 化出 偽離 X 分 -式 下形 件的 條鹽 應依 反可 性 ， 0 0 在為 若物 。産 行則 式 形 之 酯 成 護 保 經 可 其 則 胺 或 氛 用 利 0 可 ，式換 基形置 羧之之 性鹽12 酸成OR 俱護 , X 保中 若子Μ 。離程 酸陽裂 由以在 自或
基 時 要 必 之 行 UIS 進 熱 加 不 或 加 中 酵 乙 如 。 ，護 劑保 溶經 性可 惰 X 兩行 之進 \1中 胺酵 二乙 用如 利’ 是劑 法溶 製性 之惰 I 在 物及 合熱 化加 環為 雙佳 ，較 中 ， C)應 程反 裂換 在置 次 接苄 -是 VBI如 體例 間基 中護 經保 -基 驟胺 步 〇 兩化 分環 可及 應護 反保 則脱 ，述 護所 保中 被d) 氮法 若裂 。如 之著 甲 基 甲 二 。如 之劑 除溶 移性 化惰 氫於 用物 利化 可氮 物叠 生屬 衍金 基鹼 代用 取利 其可 \)· » 6 基法 羰製 氧 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準/.JA工消赀合作社，Lp3i 用 ， 採行 若進 〇 中 行苯 進甲 熱如 加 ， 時剤 要溶 必性 , 惰 下在 在可 存應 之反 銨則 化 ， 氯錫 在丁 , 三 中化 胺氮 醛叠 鹽 其 或 酸 由 自 5 R 之 及應 4 對 i 得 而 3 R 法 若方 ，他 中其 〇 f 或 化程解 酸製水 著在用 接 利 或 基 烷 係 可 基 等 此 則 本紙張尺度边用中SS家標準（CNS)甲4規格（210x297公犮) A 6 Π 6
五、發明説明（9) 化合物X之熱解可在惰性高沸鲇溶劑，如甲苯中.於 硪酸氫納之存在下加热，而得式中A係烯撐之化合物I 。同樣地，此製程可用來製備欲得式中A俱烯撐之化合 物之前述製程所痛之開始物質。 本發明亦提供製迤化合物I所痛之中間釅。此等中間 體包含前述之化合物IV及VB,及裂造化合物IX所箱的中 間體X I 〇 (XI) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) R120
N-A-CN R2 裝· 此等中間體可用單一通式XII或其鹽表示 ,ϊτ
(ΧΠ) 線- ri2c/ 經濟部中央標準而Α工消奸合作社卬似 N-A-X2 R13 式中X2係CN, COOR14 〔其中R14係氫，Ci — 6烷基或 羧基保護基〕，-PiHOREMOR16)〔其中R15及R15係氫 或Ci — 6烷基〕，3, 5 -二氣-1, 2，4 -噁二唑烷基或 任意被保護之5 -四唑基， R12及A如前述， 11 本紙張尺度边用中國國家樣準（CNS) T4規格（210x297公及) A 6 B 6 辦一I充 --- 丨 五、發明説明（I。） R13俱M，Cl - 6院基，C2 - 6嫌基，C? -12苯院 基或- Z-NHP,其中P俗胺基保護基及Z如前述。 本發明亦包含中間體XII之裂法，俗使前述之化合物 VI和化合物X I I I反應， HR13 N-A-X2 (XIII) (式中A, RD及X2如前述）而得對應之化合物XII。 在強鹼之存在下，以化合物R2 -halo (式中halo俗鹵 素，如氮或溴，R2如前述，但不是氫）進行化合物
κη〇^ ^ΝΗ-Α-Χ2 (式中R12, Α及X2如前述）之烷化，而得對應之化合 物 XI I 〇 在任一前述製程中用來製備最後産物及中間體之開始 物質為已知化合物或可依己知化合物之類似製法製備之 〇 本發明之化合物可依常法裂備，包含： ⑴在當量的氫氣化納之存在下，以胺基酸（H2NAX)置換 3-胺基-4-烷氣-3-琛丁烯-卜基，2-二酮之烷氣基，而得式中 R2係氫之衍生物； ⑵使3，4 -二烷氣-3-環丁烯-1, 2 -二酮和胺（H2NR2) 反應，接著以氫化納為鹾，在二甲基甲醯胺中，以所欲 -1 2 - 本紙56：尺度边用中Η國家樣準（CNS)甲4規格（2】dx297公垃） (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝- -6 線- 經濟部屮央標準;:JCCX工消赀合作社印31 ML: Λ 6 Β 6 五、發明説明（“） 經濟部中央標準工消费合作社卬梵 R1基 胺 所胺 用}二成2-應。鈉3Εη2 羰 及 2ΝΙ9欲而以的 利-4酸變ί 反得酸032)1,氧 H2保 所’，欲 。=2鸫轉和下而磺4!^«-苄-酸 肢脫 和sees下所 酸U得法胺在，在-A(c除-N由 的酯 詷 在以 由 2 可常二存基乃ΒΓΗ-移基自 欲丁 二 _ 存或 自Et,依烷之羰法和-N- 化羰得 所三2-1 之 \ 成 3應可之醇氣製胺}-3氫氣可 以第 ，^-納及 變P0反酯護甲苄之二基氧用丁基 後使-1M 化， 轉 2 酮酸保 \ 如物撐護烷利三丁 然酸 烯 ^氫化 而CH二膝N-納，應烷保二。第三 ，甲 丁 y 在烷 理 22-。由化基反之 ί4-基除第 化如 琿S,N-處CH,述可氫護鹽護如，氣移裂 烷酸3-M 中行 矽H--1所物硼保酸保鹽P3烷而分 N-以 ®)s胺進。甲-N烯 7 應氛N-鸫N-酸)?値理酸 行並 U2S0)»!三 η 丁例反在除胺使瞵-4一處甲 進， 院Et甲ala溴丨琛如胺酯移二，胺=2換酸以1 一 ^2 In 酯基 - 3 基-用 H3 ，二乙以之中二{ 置甲。 丁氣 彳P0甲2豸可tg-Bg的二化護醇之 2 可以化 Ξ ^ 3’A-ll(R_sg2NMKl:5silssmKlMIEt，或ίι 第的 使Ν-在豳 Μ 酸Η2琛開瞵用單於保 3應基致 酸餘 ，2 可基1!晓如一，一燹 。}利之，單Ρ0反護導 羧其 法(Η體烷R1之 ，4吖酸基著始下 。1酮保可 鹵換 同酸間的 Ν 得胺3,二由乙接開在應Η-二Ν-, 的置 ·，⑶基中欲Η2所二和氣自氧，⑷存反-Ν-基基 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中国國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及） n/i - 111!1 Λ 6 13 6
五、發明説明（I >) ⑸在二甲基甲醯胺中的單一 N -苄氣羰基二胺可和B r - A -C02 -t-Bu在二異丙乙胺存在下烷化。中間産物CBZ-NH C Η Ν Η - A - C Ο t - B u 和 3 , 4 -二烷氣-3 -環丁烯-1 , 2 -二氣反E並將烷氣雄取代之。以氫化中間産物鉛至琛 化作用以移除N -保誰雄。第三丁基绖甲酸處理至裂解以 釋出自由酸。 ⑹單N -第三丁氣谀二胺可依常法以Br-A-CN進行烷化。 中間插 BOC-NH-(CH2 )n -NH-A-CN和 3, 4 -二院氣-3-琛 丁烯2-二阑反應可置換一倨烷«基。以甲酸處理， 移除N -保護基可導致琛化。使腈和疊负化納及氱化较在 二甲基甲醛胺中加熱可轉變成四唑。若二胺之烷撐橋含 有羥基，則在整個反應過程中，其可氣任意地被保護著 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本页) 經濟部屮央標準劝员工消赀合作社印31 在所有的反應中，反應物為己知，可購得，或依蕖劑 化學師所熟知之方法製得。 本發明化合物可含一個或多値不對稱碩原子（例如若 任一 R6〃°是烷基或任一 R6 , R8及RiQ係羥基），則本 化合物可有不同的立體異構物之形式。所有的立體異構 物形式均屬於本發明之範圍内。本化合物可例如是光學 活性形式之消旋物。光學活性形式可由消旋物解析或利 用不對稱合成而得。 Η以非限制本發明範圍之實施例說明本發明代表化合 物之製法。 例1 : Ν- (2-胺基-3，4-二氣-1-環丁烯-卜基）点-丙胺酸 _ 1 4 一 本紙尺度边用中國a家標準（CNS)甲4規格（210x297公犮） ..!;充修補： re ΛΒ, 五、發明説明（Η) 以1.26克，14豪某耳丙胺敢在14奄升，ιν, “毫 莫耳氫氣化鈉溶液之溶液處理2.0克，14毫其耳3胺基_4_ 乙氣-3-琛丁烯2_二酮/100奄升乙酵溶篏。在室溫5 5小 時 後 • 過油 !所得黄 色固Μ , 以乙醉洗， 离度 真空濃缩， 得 2 . 6克純 製之播題化合物， 為納鹽 » 産率8 6 96 ，熔點 28 0 - 28 2 eC ;红外狳光箝I R ( K B r , c 团 -1 )：18 10; 質讃Μ (-FAB) 2 05 (Μ-Η ,13) 183 (H-Na 9 44), 17 5 (17), 14 8 (1 0 0) ;核磁共 振逬1 Η NHR (D2 0 .400 MHz): δ 3 . 59 (b r s , 2Η), 2.31 (t ,J = 6 Η ζ , 2Η)； ;核 磁共振 譜 13 C NHR (D 2 〇 , 400MHz) *· PPl 1 8 2 •01, 18 1 .61, 17 9 . 30 ,1 68.94, 168.54, 41.18, 3 7 .97 . 元 素 分 析： C 7 Η 7 NaN 2 〇 4 • 1/2 Η 2 0 計 算 : C, 3 9 . 0 8 ; H , 3.75; N , 13 . 02 實 m ： C， 38.78; H, 3.48; N , 12. 8 6 a)同 法 ，使 化學計量 的3-胺基-4-乙氧- 3-環丁嫌 ~ 1. 2-二 酮和甘 按酸 乙酯縮合 ，可得N- (2-胺基 -3 ► 4-二 氣- 卜璨 丁 烯 ) 甘胺酸乙酯 ，熔點23 1 - 2 3 3 °C 〇 元 素 分 析： C 8 Η ίο N 2 0 4 計 算 ： C , 48.49； Η , 5.09; Ν , 14 . 14 實 m ； C , 48.40; Η , 4.90; N , 14. 02 b)彷 例 1 , 但以甘胺酸代替/3 -丙胺酸， 可得Ν- (2- 胺基- 3， 4 » 一 二氣 -1-璟丁 烯）甘按 酸之納鹽3 /4水 合物 ，熔黏 2 1 0- 21 5°C (分解） ο 經濟部屮央標準/i'JA工消赀合作社印¾ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 線- 本紙5fc尺度边用中a Η家<5準(⑽⑺規格(21Γ1χ29?公· ii尤 五、發明説明（Μ) 元 素 分 析 • C 6 Η 5 N a Ν 2 〇 4 •4/ 3 Η 2 0 計 算 ： C， 3 3 . 3 4 Η , 3 . 5 8; N , 12.9 6 寅 測 ： C , 3 3 . 3 6 Η , 3 . 2 6; N , 13.1 2 C ) 同 搛 地 > 在 例 1 中 以4 -胺 丁酸 代替 β -丙胺酸， 可得 4- C (2 •-胺基 3, 4- 二 氣- 卜琛 丁烯 )胺基〕 丁酸 納 〇 部分 水 合 物 » 熔 點 2 4 0 - 24 3°C (分解） 〇 元 % 分 析 ·· Cs Η 9 Ν a Ν 2 0 4 • 0 . 58 Η 2 0 計 算 C , 4 1 . 67 Η , 4 . 4 4 ; N , 12.1 5 寅 測 C , 4 1 . 2 7 Η , 4 . 0 4; N , 12.0 3 例 z 2- [ 2- C (2 -胺基 3, 4-二 :零 -1-琛 丁烯 1 - •基） 胺 ψ〕 乙基 1 -1 2 , 4 -暌二_烷-：? ,5 -二酗 在 0 · 9 0克 1 4 . 〇毫莫耳 2 - (2-胺乙基） -1 , 2 4 -噁二 唑 院 -3 t 5 - 二 -氳溴酸 鹽 / 100 毫升 乙 醇中 加 入 0 · 5 6克 4. 0毫莫 耳 3- 胺 -4 -乙 氣- 3-琿丁烯 1» 2-二酮 / 20€ 升 乙 醇 溶 液 〇 以 8 毫 升 ,1 N , 8毫 莫耳 氫 氣化 鈉 溶 液處理 反 應 混 合 物 9 在 室 溫 攪拌2 4小時 〇過 濾 所得 沉 m ,溶於 水 中 1 通 入 離 子 交 換 圓柱（ AG , 5 0 W- Χ2 ,10 0 - 2 0 〇目， (請先閲讀背而之注意事项再塡寫本頁) 裝- 訂 線_ 經濟郎屮央碟準"JA工消伤合作·认印災 H +型），以水洗提。凍乾洗提液，得0.45克標題化合 物，為乳白色固體，部分水合物，産率45%,熔點225 °C (分解）；I R (KBr , c a -1 ) 3 3 0 0 , 3 1 4 0 , 1 8 2 0 ,
1 7 4 0 , 1 7 2 0 , 1 6 4 0 ; MS ( + FAB) 241 (MH+ ) ; 1 Η N HR (DMSO , 400 MHz): ί 12.4 (br s, N B) -16- 本紙張尺度逍用中困Η家標準（CHS)甲4規格（210x297公诠)
Λ 6 Β 6 五、發明説明 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) ,7.5 (br s , 3 NH) , 4.0-3.5 (π, 4 Η.) ; 13 C Ν Η R ( D Η S 0 , 4 0 0 MHz): ppm 1 8 3.7 2 , 1 8 3 . 6 3 , 1 7 0 . 0 0 , 16 8 . 96 > 15 8. 17. 15 2 . 72 , 5 0.4 1 . 41.68. 元 % 分 析 C β Η θ Ν 4 〇 & • 0 . 4 5 Η 2 〇 計 算 ： C , 38 . 70 ; Η , 3 .61; Ν , 11 · 56 實 m ： C, 3 9 . 10 ； Η , 3 .24; Ν , 2 2. 19 a)仿 例 1 及2 之反應 條 件， 由冷 -丙 胺酸及4-乙氣- 3- 甲 胺 -3 -珥 丁 烯-1 ,2· -二酮， 可得 Ν- C 2 - (甲胺基）-3, 4- 二 m -1 -琛丁烯〕 β - 丙 胺酸 納， 1 / 4水，熔點3 1 0 °C ( 分 解 ) 〇 元 素 分 析 C β Η 9 Ν aN 2 0 4 * 1/4 Η 2 0 計 算 ; C, 4 2. 77 ; Η , 4 .26; Ν , 1 2 . 4 7 實 m : C, 4 2 . 77 ; Η , 3 .88 ; Ν , 12. 5 3 b)同 法 > 由3- 苄胺-4 -乙m - 3-環 丁烯-1 , 2 -二醑和 β - 丙 胺 酸 反 應可 得3 -C c 3 , 4 -二氣-2 -〔（苯甲基） 胺 -1 -琛丁 烯 〕胺 基〕 丙酸納，1/2水， 熔點298-302t (分 解 ) 〇 元 素 分 析 Cl4 Η 13 Ν aN 2 0 4 * 1/2 Η 2 0 計 算 C, 5 5 . 08 ; Η , 4 .62; Ν , 9.1 8 實 m C, 54 . 74 ; Η , 4 .53; Ν , 9.0 6 例 3 N- 〔 2-胺基-3, 4-: 二氡 -1 -環丁 稀-1 -基 )-Ν- ( 2-丙烯） 甘胺酚 經濟部屮央標準工消"合作社印51 -17- 本紙尺度边用中國Η ·冬诰準（CNS)甲4規格（2】0x297公楚） A 6 B 6 經濟部屮央標準工消奸合作社印31 五、發明説明（I Θ 在室溫以2.3毫升，31毫某耳丙烯胺/ 40毫升乙酵溶 液處理5.2克，31毫其耳3, 4-二乙氣-3-琛丁烯-1, 2- 二酮/ 80毫升乙6?溶液，歴2小時。典空漘缩反應混合 物，得5.6克粗製之1-(2 -丙烯胺）-2 -乙氣-3, 4 -二氧 -1-琛丁烯，為淡黃色固《。使粗製中間體溶於50毫升 無水二甲基甲S胺中.在餌氣下滴入1.5克，60%, 37 毫契耳氫化鈉/ 50毫升無水二甲基甲S胺懸浮液中。以 6 . 0毫升，3 7毫莫耳溴醋酸笫三丁酯冷卻陰離子，闱拌 反應混合物1.5小時，倒入500毫升水中，以2X 200毫 升醋酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥，得N- (2 -乙氣-3, 4- 二氣-1-環丁烯-1-基）-N-(2-丙烯）甘胺酸1, 1-二甲 基乙酯。急驟層析（圔柱10厘米直徑，以20%醋酸乙酯 /石油醚洗提）純製，得4.56克，50%黃色油體； 1 H NHR ( C D C 1 a , 3 0 0 MHz): ί 5.88-5.72 ( s , 1 Η ), 5 . 3 5 - 5 . 2 2 (m , 2 Η) , 4.8 0 - 4.6 8 (η, 2 Η) , 4.35, 4.08 (d , J = 7 Η ζ , 2 Η) , 4.2 8, 3 . 9 5 (s, 2 Η) , 1.48 (2，9 Η ),1.45 ( t , J = 7 Hz, 3 Η). 在室溫，於裝有2.5克，85毫莫耳Ν-(2-乙氧-3, 4- 二氣-1-環丁烯-1-基）-Ν- (2-丙烯）甘胺酸1, 1-二甲 乙酯之燒瓶中，加入25毫升氨/乙醇。5小時後，濃缩 反應混合物，急驟層析純製（5厘米直徑，以5Χ甲醇/ 二氯甲烷洗提.得1.6克（71%産率）Ν- (2-胺基-3，4-二氣-1-琛丁烯-1-基）-Ν-(2-丙烯）甘胺酸1，1-二甲 一 1 8 - 本紙张尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公犮） (請先閱讀背而之注意事项再填寫本頁)
Λ 6 B 6 經濟部中央標準XJCX工消费合作杜印51 五、發明説明（，>) 基乙酯，為白色固體，熔點175-176 °C ; IR (KBr， c··1 ):3300, 3140, 1810, 1740, 1670, 1650; MS (El): 2 6 6 (Η + , 34)， 2 1 0 ( 2 4 ), 1 6 5 ( 1 0 0 ), 1 0 9 ( 5 4 ), 95 (89), 6 8 (68); 1 H NHR (DMSO, 400 Μ H z) : ί 7.70 (br s, NH2 ), 5.84-5.77 (·, 1H), 5.26 (d, J=17 Hz, 1H), 5.19 (d, J=10 Hz, 1H), 4.3-4.0 (br a, 4 H) , 1.39 ( s , 9H ). 使1.6克，6.0毫莫耳N- (2-按基-3, 4-二氣 -1-琿丁烯-1-基）-N-(2-丙烯）甘胺酸1, 1-二甲基乙 酯在20毫升甲酸中樓拌24小時，脱保護。港缩反應混合 物，和二氛甲烷共沸蒸皤，再结晶（操作不易，出油數 次），得0.80克（62%産率）標題化合物· 1/4水合物 ，熔點 172-175 °C; IR UBr, cm*1 ) : 3 3 3 0 , 3 1 8 0 , 1810, 1720, 1640; MS (El): 210 (M+ , 75), 165 ( 3 4 ) , 1 0 9 ( 4 1 ) , 9 5 ( 1 0 0 ) , 6 8 ( 6 3 ) ; 1 H NHR (DMSO ,4 0 0 Η H z ) : «S' 12.94 (br s, OH), 7.70 (s, NH2 ). 5.86-5.77 (·, 1H), 5.26 (d, J=17 Hz, 1H), 5.19 ( d, J=10 Hz, 1H), 4.3-4.0 (br m, 4H). 元素分析 C9 H10N2 〇4 · 1/4 H2 0 計算：C，5 0 . 3 5 ; H , 4 . 9 3 ; N， 1 3 . 0 5 實測：C， 50.13; H， 4.82; N， 12.86 a)仿例3，但以2-甲基丙烯胺為開始反應物，可得N- (2 -胺基-3，4-二氣-1-環丁烯）-N- (2-甲基-2-丙烯）甘胺 -19 本紙張尺度边用中國S家標準（CNS)甲4規格（2丨0x297公;?η (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 線. 經濟部屮央標準Λ,ΙΑ工消"合作社卬製 Λ 6 13 6 _五、發明説明（β) 酸，熔點 1 8 4 - 1 8 6 π。 元索分析 C10H12N2 〇4 · 0.1 Hz 〇 計算：C, 53.14; Η, 5.44; N, 12.39 寅測：C, 53.09; Η, 5.38; Ν, 12.16 b>同例3之法，以苄胺為開始反應物，可得Ν- (2-胺基-3 ,4-二《-1-璟丁烯）-N-(苯甲基）甘胺酸，熔點177-17 9。。〇 元索分析C13H12N2O4 計算：C, 60.00; H, 4.65; N, 10.76 寅测：C, 59·74; Η, 4·60; N, 10.61 例4 ： 〔2-〔（2-胺基-3, 4-二氣-1-琛丁烯-卜基）胺基]乙基] κ m 在4.00克，23·5毫莫耳3, 4-二乙氣-3-琢丁烯-1, 2- 二_ /100毫升乙酵溶液中，加入5.43克，30.0克毫莫 耳2-胺乙基勝酸二乙酯/100毫升乙酵，歴1小時。放 置過夜，使反應混合物預吸收於矽膠上，急琢雇析純製 (5.5厘米直徑，以2.5-10%異丙醇/二氛甲烷梯度洗 提），得 3.98 克（55% 産率）〔2-〔 （2 -乙氧-3, 4 -二 氣-1-琛丁烯-卜基）胺基〕乙基〕膦酸二乙酯油體，放置 固化，熔點 66-68 °C ; IR (KBr, cb·1 )·· 3400， 3180， 1800, 1700, 1600; MS ( +FAB): 306 (MH+ , 100), 278 (14), 137 (14), 109 (35); "H NMR (CDC13 , -2 0 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙尺度边用中困困家標準（CNS)甲4規格（210x297公诠） Ο
A 6 B6 五、發明説明（19) 4 C 10 MHz) : d 6.58, 6.46 ( b r s ,NH), 4 . 7 5 (b r η , 2H), 4.21-4. 07 («, 4H), 4.00 ,3.75 (b r 9 2Η), 2 _ ,08 (d of t ,J = 1 7 .5及 6 · 5 Η ζ ,2H)， 1.4 6 (b r η » 3H), 1.35 ( t ,J = 7 Hz, 6 Η )- 在 裝有滴掖 灞斗及 氰氣入 口之 燒瓶中 ，放 置 1 . 69克， 5 .5«某耳〔2 -t ( 2 -乙氣_ 3 . 4 -二氣- 1-琿 丁 烯 - 1 _基 ) 胺 基〕乙基〕 瞬酸二 乙酯/ 40毫升100%乙酵溶液。 將 190«升鉋和《 /乙酵放在滴液漏斗中，滴入1小時。在 室溫m拌24小時，然後爽空濃缩^使所得固體由甲酵/ 醋酸乙酯中再结晶，得1 . 27克（82%産率）〔2-〔 （ 2- 胺基-3，4-二氣-卜琛丁烯-卜基）胺基〕乙基〕睇酸二乙酯 ，熔點 150-152 *C 分解；IR (KBr, c··1 ): 180 5, 1650 ; MS ( + F A B) : 2 7 7 (HH + , 1 0 0 ) , 1 8 2 (20), 109 ( 1 5 ); 1 H NHR (DHSO , 4 0 0 Η H z) : «ϊ 7.5 (br s , 3 NH), 4.1 -3.9 (a. 4H), 3.7-3.6 (a, 2H), 2.11 (d of t, J= 17 . 5及 7.5 Hz , 2 Η), 1.22 (t , 6Η). 元素 分 析 C ίο Η 17 N 2 〇 5 Ρ · 1/5 Η 2 〇 計算 : C , 4 2.9 2 ; Η, 6.27; Ν , 10.01 實測 ； C , 4 2 . 9 0 ; Η , 6.05; Ν , 10.00 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝_ 線_ 經濟"屮央谍準'"3工消々合"士.;p^ 在気氣下，將装有回流冷凝管及預先抽真空之燒瓶中 放入0.90克，3.2毫契耳〔2-〔 （2-胺基-3, 4-二氣-：!-琛 丁烯-1-基）胺基〕乙基〕瞵酸二乙酯♦ 1/5水合物/ 4 2毫 升乾燥1, 2-二氛乙烷。經由針筒，在燒瓶中加入 本紙尺度边用中國B家標準（CNS)甲4規格(2〗0x297公犮）
經濟:!,1中失擐华：工济疗^ί1Ξ.;±·:Ι,κ 升，19.8毫其耳溴三甲矽烷，加熱回流反應混合物10分 鏡。典空濃縮混合物，使所得绣色固《溶於80*升脫離 子水中。以2X100豪升二乙醚洗，真空濃縮。使所得绣 色固體由甲酵及水/醋酸乙酯中再结晶，得0.360克（ 産率50%)標題化合物，為淡黄色固β,熔點230-239 •C (分解）;I R (KBr , c··1 ): 1 7 9 0; 1 H NHR (DMSO , 4 0 0 HHz ) : 7.5 ( br s , 3 Η Η ) , 3.67 ( br s , 2 Η ), 1.85 ( d of t , J = 17.5及 7.5 Hz, 2H ). 元素分析 C6H9N205P.1/5H20 計算：C , 3 2 . 2 1 ; H , 4 · 2 4 ; N , 1 2 . 5 2 實測：C, 32.20; H, 4.00; N, 12.46 a) 仿例4,但以胺甲基睽酸二乙酯為反應物，可得[〔 (2-胺基-3, 4-二氣-1-琛丁烯）胺基〕甲基〕瞵酸· 3/4水 合物，熔點220-250 °C (分解）。 元素分析 C s Η 7 N 2 0 5 P · 3/4 Η 2 0 計算：C, 27.35; Η， 3.90; Ν, 12.76 實潮：C, 27.72; Η, 3.39; Ν, 12.39 b) 仿例4,以3 -胺丙膝酸二乙酯為反應物，可得〔3-〔 (2-胺基-3, 4-二氣-1-環丁烯-1-基）胺基〕丙基〕瞵酸， 熔點220-230 °C (分解）。 元素分析C 7 H u N 2 0 s P 計算：C, 35.91; Η， 4.74; N, 11.96 SSH : C, 35.94 ; Η, 4.57; Ν, 11.76 一 11- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線* 本紙尺度遑用中SS家櫺準（CNS)甲4規格（2〗0Χ297公¢) 14 vi i Λ丄 οώ
66 ΛΒ 五、發明説明（>丨） 經濟部+央標準而β工消赀合作社印5i C)仿 例 4 ! ，由4 -孩 ;丁基瞵 酸二‘ 乙酯， 可捐 ^ 4- C ( 2- 胺 基-3 ί t 4- 二 氣 小環 丁 嫌-1 -基 )胺; 基〕丁基〕 膦酸 ♦ 1/4 水合 物 > 熔 點 2 2 0 - 2 4 2°C (分解） 〇 元 素 分 析 C a Η 13 N 2 〇 5 P · 1 /4 Η 2 0 計 算 ： C , 38 . 0 3 ；Η . 5 .38 ; Ν , 11 .0 9 實 m ： C, 38 . 0 9 ；Η , 5 .01; Ν , 11 .0 9 例 ： 〔 (E)- 4- 〔（2-肢 :基-3, 4 -二氣-1 - 環 丁: 播-1- 基 ] 胺 基]- 2 ； -丁 1 es m 在 氣 下， 以 5毫升 8 5 % 水合 肼 處 理8 . 58克 » 2 5.4 奄 契 耳 (E)- 4-( N- 酞醯亞 按） -2-丁烯- 1-基 3 m 酸 二乙 酯 ( 依 Co η η el等 氏 ,”有機化學期刊" • 54期 » 3 3 59頁， 1989 年 之 方法 製 得）， 加熱 回流 1 5分 鐘。 使 質 上固 態 之 反 應 混 合物 漫 m ,分 配於 2 5 0毫升2 .5 Ν氳氣化納及1 5 0 毫 升 二 氛 甲烷 之 間，S 拌30分鐘 〇 分 離後 t 以 2 X 15 0 毫 升 二 氣 甲 烷萃 取 水層， 收集 有機 層 > 以硫 酸 鈉 乾 燥， 濃 m 得 5 . 3 2 克， 2 5 毫莫耳 〔（E )-4- 胺 -2 -丁烯- 1 - 基 〕膝 酸 二 乙 酯 溶於 1 0 0毫升乙酵中後， 滴入4 . 3 2克， 2 5 . 4毫 莫 耳 3， 4 -二乙氣-3-琛 丁烯 -1 , 2 - 二 嗣/ 1 0 0毫升乙醇 溶 液 中 $ 歴1 . 5 小時。 放置 過夜 « 濃 缩反 應 混 合 物， 急 驟 層 析 純 製（ 7 . 5厘米直徑， 以3 % 甲 酵/ 二 氛 甲 烷洗 提 ) > 得 7 . 15克 » 85 %産 率，〔 (E )- 4 - C (2- 乙 氣 -3 丨，4 - 二 氣 -1 -琛丁烯-1 -基）胺基 〕-2 -丁烯 ] 除 酸二乙酯， 為淡 -23- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線· 本紙張尺度边用中國B家橒準（CHS)甲4規格（210x297公茇） 1 1 經濟部中央標準X'JA工消费合作社印31 Λ 6 Β 6 五、發明説明（》>) 黃 色 油 體 ,1 Η N HR ( CD Cl 3 f 2 0 0 HH z )： ：δ 6 .5 (b r S , Ν Η ), 5 .7 5-5.6 6 (η 2 Η ), 4 1.77 (q • J = 7 Hz 1 2H), 4 . 2 3 ( b r s , 2 Η) * 4 . 2 - 4 . 0 (Β , 4 Η ). 2 .61 (d of d , J = 2 2 及7 Hz, 2 Η ), 1 .4 6 (t :» J = 7 Hz ,3H), 1 .33 (t , J = 7 Hz • 6 Η ). 混 合 2 3 5毫升 Ά / 乙 酵 和 7 · 15克 * 2 1 .6毫其 耳 〔（Ε )-4 -ί ：( 2- 乙 氣-3, 4- .二 氣 -1 -琛 丁 烯-1 -基 ) 胺基〕 -2 - •丁烯 〕瞵酸二乙酯，攪拌溶液3天，然後蒸發。由甲酵/醋 酸乙酯中再結晶以移除黃色雜質，又以急驟層析（7.5 厘米直徑，以5%甲酵/二氛甲烷洗提）去除更具極佳 的雜質。由甲醇/醋酸乙酯中（最後腥積為200毫升）
中再結晶，得4.43克（産率68% ) 〔（E)-4-〔 （ 2-胺基-3 I ,4-二氣-1-環丁烯-卜基）胺基〕-2-丁烯〕瞵酸二乙酯 ，為叢毛狀白色固體，熔點145-147 "C; IR (KBr, cur1) :3 2 8 0, 3 1 0 0, 1 8 0 0 , 1 6 4 0 ; MS (+ FAB ) : 3 0 3 (MH+ , 1 0 0 ), 1 3 5 ( 6 2 ); 1 Η N HR (DMSO , 4 0 0 Μ Ηz) : ί 7.5 ( br s, 3ΝΗ), 5.74-5.68 (ι, 1H), 5.57-5.48 (a, 1H), 4.09 (br s, 2H), 4.02-3.91 (m, 4H), 2.64 (d of d, J = 2 1 . 7 Hz，2 H) , 1.19 (t, J = 7 Hz, 6 H).
元素分析CuHisNz 05 P 計算：C， 47.68; H， 6.34; N， 9.27 實測：C, 47.46; H, 5.95; N， 9.21 在氮氣下，加熱回流1.〇克，3.3毫莫耳〔（£)-4-〔（ -24- 本紙張尺度通用中Η因家樣準（CNS)甲4規格（210父25)7公犮） (請先閱讀背而之注意事項再頊寫本頁) 裝* 訂'
2-胺基-3, 4-二氣-1-環丁烯-1-基）胺基〕-2-丁烯〕瞵酸 二乙酯及4.6毫升，35毫契耳溴三甲矽烷/30*升無色1 ,2 -二氯乙烷溶液2Q分鐘，然後冷卻及蒸發〇使殘餘物 溶於150«升水中，以2X75«升二乙醚洗。濃缩水 由甲酵/醏酸乙酯中再结晶（最後體積為1〇〇毫升）， 得 0.59克（産率 71% ) 〔（E)-4-〔 （ 2-胺基-3, 4-二氣- 卜琛丁烯-1-基）胺基〕-2-丁烯〕瞵酸，1/3水合物，為 黃色固體熔點 220-23IKC (分解）；IR (KBr. c··1) : 3 2 8 0 , 3 1 0 0 , 1 8 0 0, 1 6 4 0 ; M S ( - FA B ) : 2 4 5 ( H-H ); NMR (DHSO, 400 ΗHz):ί 7.47 (br s, 3 NH), 5.6 3 - 5 . 5 8 (m, 2 H) , 4.10 (br s, 2 H) , 2.38 ( d of d,J = 2 1 及 6Hz,2H). 元素分析 C8 HuN2 05 P. 1/3 H2 0 計算：C, 38.11; H, 4.66; N, 11.11 實測：C, 38.10; H, 4.46; N, 11.00 例： 〔2-〔 （ 2-胺基-3, 4-二氣-卜琛丁烯-1-基）甲胺基〕乙基 1 m m 在m氣下，以3.23克，10.6毫莫耳例4所製〔2-〔〔 2-乙氧_3, 4-二氣-1-琛丁烯-卜基）胺基〕乙基〕膦酸二 乙酯/ 20毫升二甲基甲醯胺溶液處理500毫克，12.5毫 莫耳氫化納/15毫升無水二甲基甲睡胺之0 °C冷懸浮液 。加入0.78毫升，12. 5毫莫耳碘甲烷，移除冰浴3Q分鐘 -2 5 - 本紙5fc尺度边用中S國家榀準（CNS)甲4規格（2〗0x297公茇) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 線- 211564 P-2- } /£ Λ 6 13 6 五、發明説明（Μ) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) ，然後又引入20«升IN氫氯酸溶液。將反應混合物倒入 200 «升水中，以2x2〇〇毫升二氛甲烷萃取，以硫酸錤 乾在4Q*C髙度典空（1毫米汞柱）濃编。急®層析 純裂（7·5埋米直徑，以2.5%甲醉/二氯甲烷洗提）粗 産物，得3.00克（産率89%) 〔 2-〔 （2 -乙氧-3, 4 -二 氣-1-琢丁嫌-卜基）甲胺基〕乙基〕路酸二乙酯，為油臞 ;IR (純物質，cm-1 ) 1805，1715, 1620; MS ( + FAB): 320 (MH+ , 100), l〇9 (20); NMR (CDCla , 400 MHz) :<ϊ 4.78-4.74 (·, 2H), 4.16-4.09 (·, 4H), 3.94, 3.68 (, 2H), 3.35, 3.19 (s, 3H), 2.15-2.09 (n, 2H), 1.48-1.44 (. 3fl), 1.34 (t, J=7 Hz, 6H). 混合3.00克，9.40毫其耳〔2-〔 （2-乙氣-3, 4-二氣 -1-琛丁烯-1-基）甲胺基〕乙基〕聆酸二乙酯/40¾升乙 广 醇溶液及70*升氛/乙酵溶液，放置18小時。真空瀑缩 ,使固體由甲醇/醋酸乙酯中再結晶（最後體積50毫升 ),得 2.10克（産率 77% ) 〔 2-〔（ 2-胺基-3, 4-二氣- 1-琛丁烯-1-基）甲胺基〕乙基〕膦酸二乙酯，為固醴， 熔點 130-132 -C ; IR (KBR, CB-1 ):3320, 3160, 1800， 1 6 7 0，1 6 5 0, 1 6 4 0 ; MS ( + FAB): 291 (ΜΗ + , 100), 經濟部屮央標準而只工消费合作社印51 196 ( 2 2 ), 109 ( 2 0 ); 1 H NMR (DMSO , 4 0 0 Η Η z) : <5 7.61 (br s, NB2 ), 4.02-3.94 (β, 4H), 3.74 (br s, 2H), 3.13 (br s, 3H), 2.13 (d of t， J=18及 7.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7 Hz, 6H). -2 6 - 本紙尺度逍用中囷Η家榣準(CNS)甲4規格(210X297公¢) 經濟部屮央標準而ΚΧ工消费合作社印5i •· .... T- _L 補克 五、發明説明（ 元 素 分 析 Cii Η 19 N 2 〇 5 P 計 算 ： c, 4 5 . 5 2; Η , 6 .6 0 ; Ν , 9 . 6 5 m ： C, 4 5 . 4 1； Η , 6 .5 5 ； N . 9 . 6 5 在 氮 氣 下 1 以2 . 0毫升， 1 5*其耳 溴三甲矽烷處理6 6 0 毫 克 » 2. 3* 莫 耳〔2- C (2 -胺基-3, 4 -二氣- -1- .琿 丁 烯- 1- 基 ) 甲i 按基〕 乙基〕 瞵酸 二. 乙酯/ 20毫升 無 水 1 , 2 -二 氛 乙 院 愍 浮 液 ,加熱 回 流 1 0分鏡 〇 蠹縮 黄 色 溶 液 .使所 得 固 髏 溶 於 7 5 毫升水 中 以 2x5 0毫 升二乙醚洗， 蒸發 〇 使 固 體 溶 於 沸騰甲 醇 中 • 過濾 9 加入 醋 酸 乙 酯 濃缩（ 最 後 體 積 為 7 5 毫升） » 得 3 1 0毫 克 (58 % 産 率 ) 標題化 合 物 熔 點 2 3 0 - 2 6 0。。 (分解）； I R (Κ B r • CD -I )： 3 3 4 0 > 1 8 0 0 Η S ( - F A Β )： 2 3 3 ( Η- Η ，3 2 ) 9 14 8 (100); 1 Η NM R (D MS 0 , 4 0 0 MHz): δ 7 . 62 (b r S * NH 2 ), 3 . 68 ( b r S > 2 Η ) , 3 .1 6 (b r s , 3 Η ), 1 . 9 0 ( d of t , J = 18及 7 . 5 Hz ，2Η). 元 素 分 析 C Ί Η 11 Ν 2 〇 5 P 計 算 ： C , 3 5 . 9 1； Η , 4 • Ί 4 ； Ν , 11 • 9 6 實 測 ： C , 3 5 . 5 2; Η , 4 .7 9 ； Ν， 11 * 83 a ) 仿 例 6 9 但 採用胺 甲 基 联 酸二 乙 酯為 開 始 反 應 物，可 得 C C (： 2-胺基-3, 4- _二 氣 -1 -琛丁 烯 - 1-基 ) 甲 胺 基 )甲基 3 m 酸 ·> 熔 點 245-25 0°C (分解） 〇 元 素 分 析 C 6 Η 9 Ν 2 0 5 P 計 算 ； C , 3 2 . 74 ; Η , 4 .1 2 ； Ν , 12 . 7 3 -27- (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度边用中SB家標準（CNS)甲4規格（2Ϊ0Χ297公货） 2il如 j 1 Λ 6 13 6 五、發明説明卜b)
If 1¾ ： c , 3 2.6 2 ; H , 4.15; N , 12.87 m 7 ：a-?. 二 n 丫够 ar 祐「 2 - ( 7 8 4 0 1 辛-1 (6) 經濟部屮央標準而β工消费合作社印51 忧-2-某）Z.甚Ί IK酚 在笛氣下，裂備3.06克，16*某耳（2-胺乙基）胺基 甲酸苯甲酯，2.88克.16毫契耳（2-氧乙基）鸫酸二乙 酯及1.00克，16¾契耳氰硼氫化納/ 90¾升乾燥甲酵溶 液。加入氫氮酸/甲酵，直到溶液保持略呈酸（PH 6.5 )。3小時後，又加入0.25克，4.0毫其耳银®氫化納， 放置反應過夜。以濃氫氛酸進行酸化至PH 1.5,真空移 除甲醇，以25毫升水稀釋殘餘物。以3 X25毫升二乙醚 洗後，以1N氫氣化納溶液鹾化水層至PH 10,以固態氮 化鈉飽和，然後以3X 50毫升氛仿萃取。使有機層以碕 酸納乾燥，預吸牧於矽膠上，急驟層析纯製（3厘米直 徑，以5-10%甲醇/二氣甲烷梯度洗提），得2.90克（ 51%産率）〔2-〔〔 2-(二乙氣瞵醛）乙基〕胺基〕乙基 〕胺基甲酸苯甲酯，為淡黃色油；IR (純物質，cur1)·· 3300， 1715; MS (+FAB): 359 (MH+ ， 100)， 91 (70); 1 H NMR ( C D C 1 a，4 0 0 Μ H z) : ί 7.36 (m, 5 H) , 5.46 (b r s , N H ) , 5.10 ( s , 2 H ) , 4.16-4.02 ( is , 4 H ), 3.29 ( q , J = 5 . 5 Hz , 2 H ) , 2.89 (d of t, J= 1 7¾ 7 Hz ，2 H ) , 2.75 (t , J = 5 . 5 Hz , 2 H) , 1.95 (d of t, J = 18及 7 Hz, 2 H ) , 1.82 (b r s, N H) , 1.31 (t, J = 7 Hz, _ 2 8 - 本紙張尺度边用中a Η家炫準（CNS)甲4規格（210X297公¢) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- -5 線·
A 6 13 6 五、發明説明（】？） 6H ). (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 元素分析 C16Hz7N2 〇s P. 4/5 H2 Ο 計算：C, 51.55; Η, 7.73; N, 7.51 S ： C , 5 1.69; H , 7-83; N , 7.53 在気氣下，於裝有3. 79克10%把/炭之燒瓶中，依序 加入3.79克，10¾某耳〔2-〔 〔2-(二乙氣瞵醛）乙基 〕胺基〕乙基〕胺基甲酸苯甲酯/50毫升乙醇及10.4毫升 ,110¾契耳1, 4 -琛己二烯。携拌懸浮液過夜，绖••塞 里"（Celite)矽藻土過濾，預吸收在矽膠上，急驟層析 純製（7厘米直徑，以硫酸纟ϋ乾燥過之氫氣化銨/甲酵 /二氛甲烷5/10/85洗提），得1.98克（産率88%)〔 2-〔 （2-胺乙基）胺基〕乙基〕ϋ酸二乙酯，為黃色油釀 ;MS (+FAB): 225 (ΜΗ+ ， 9), 194 (100), 166 (34)，
138 (71), 120 (38), 57 (39), 44 (32); ^ NHR (CDCla , 4 0 0 ΗHz) : ί 4 . 18 - 4 .04 (π, 4Η), 2.91 (d of t， J=15及 7 Hz, 2Η), 2·80 (t, J=5.5 Hz, 2Η), 2 . 6 8 (t , J = 5 . 5 H z，2 H )，1 . 9 8 (d o f t，J = 1 8 及 7 H z ,2H), 1.68 (br s, 3 NH), 1.33 (t, J=7 Hz, 6H). 經濟部屮央橒準ΑΑ工消设合作社卬5i 在22毫升回流的乙醇中分別經注射泵注入3，4 -二乙 氧-3-環丁烯-1，2-二酮（1·27毫升，8.6毫奠耳）之10 毫升乙酵溶液及〔2-〔 （2-胺乙基）胺基〕乙基〕除酸二 乙酯（1.92克，8. 6毫契耳）之1〇毫升乙醇溶液。回流 過夜後，使红褐色溶液預吸附在矽，上，急驟層析純裂 -29- 本紙尺度边用中8 Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公犮) _π 6 _ 五、發明説明（β) (7厘米直徑，以2.5-10%甲酵/醋酸乙酯梯度洗提） ,再結晶（甲醉/醋酸乙酯），得0.78克（産率30%) 〔2 - ( 7 , 8 -二氣-2 . 5 -二 Ρ丫 燹琛並〔4 · 2 . 0〕辛-1 ⑹-
烯-2-基）乙基〕胲酸二乙酯，為黃棕色固熔點115 -1 1 6 °C ; IR(KBr. cm·1 ): 3 1 7 0, 1 7 8 0, 1 6 6 0; H S ( + FAB) : 3 0 3 (Η Η + , 1 0 0 ), 1 0 9 ( 3 8 ); 1 Η Ν Η R ( C D C 1 3 ,4 0 0 Η Η ζ ) : ί 7.64 (b r s, Ν Η ) , 4.16-4.06 (·, 4 Η) ,3.8 0 - 3.73 ( β , 2 Η) , 3 . 6 3 - 3.6 0 (η, 2 Η) , 3.48 (t, J = 5 Ηζ , 2 Η ) , 2.31 (d of t, J = 1 8¾ 7. 5 Hz, 2 Η ), 1.33 (t , J = 7 Hz, 6 Η ).
元素分析CuHxsN? 05 P 計算：C, 47.68; Η, 6.34; Ν, 9.27 實_ : C, 47.39; H, 6.32; Ν, 9.22 在氮氣下加熱回流0.78克，2.6毫莫耳〔2- (7, 8 -二 氣-2, 5 -二卩丫雙環並〔4.2.0〕辛-1⑹-烯-2-基）乙基 〕瞵酸二乙酯及2.1毫升，16毫莫耳溴三甲矽烷/ 30毫 升乾燥1, 2 -二氛乙烯溶液20分鐘。真空濃縮冷卻之反 經濟部屮央標準·工消你合作社卬3i (請先閲讀背而之注意卞項再項寫本页) 應混合物，使殘餘物溶於1QQ毫升水中，以3X5Q毫升二 乙醚洗。濃缩水層，使殘餘物由25毫升水及300毫升甲 醇中再結晶，過濾移除固態黃棕色雜質。濃縮濾液，由 水/異丙醇中再结晶，得Q. 37克（産率58%)標題化合 物，為黃色固體，熔點22Q-270°C,分解；IR (ΚΒι·, cb -1 ) : 1 8 0 0 ; MS (-FAB) : 245 ( Μ - Η ) ; 1 Η Ν Η R (DMS0/ -3 0 - 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及）
五、發明説明（〕<?) ..1
J J A 6 ^_B_6 一滴 DC1，400 ΗΗζ):ί 3.58-3.51 (m, 2 H) , 3.40-3.33 (b, 4H), 2.07-1.98 (a, 2H), 元素分析（：8 HuN2 Os P 計算：C, 39.04; H, 4.50; N, 11.38 實拥：C, 38.60; H, 4.30; N, 11.11 m P,: 「2- (8. q -二镢ft -二吖够瑁祐「只.2.〇1千-1出-忧- 2-¾ ) -7.某]庙酚 在氮氣下，製備6.11克，29¾其耳（3-胺丙基）胺基 甲酸苯甲酯，5.24克，29毫莫耳（2-氣乙基）膝酸二乙 酯及2.73克，43毫契耳氛硼氫化納/100毫升乾燥甲醇 溶液。加入氫氛酸/甲醇，直到溶液輅帶酸性（PH 6.5) 。數小時後，以濃氫氛酸使反應酸化（pH 1.5),真空移 除溶劑，以25毫升水稀釋。以3X3Q毫升二乙醚洗，以 1N氫氣化納溶液鹼化水層至PH 10,以固態氣化納飽和 ,然後以3X 50毫升氯仿萃取。以硫酸納乾燥有機層， 預吸附在矽膠上，急驟層析純製（7厘米直徑，以5-20 %甲醇/二氯甲烷梯度洗提，得3.86克（産率36%)〔 3-〔 〔2-(二乙氣瞵醯）乙基〕胺基〕丙基〕胺基甲酸苯 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中央標準X'JA工消赀合作社印51 甲 酯， 為 蟣狀固體 :I R (純 物 質，cm·1): 33 0 0, 1 7 2 0 , 12 5 0, 10 3 0; MS (+ FAB ) :3 7 3 (ΜΗ + , 10 0), 9 1 (90); 1 Η Ν MR (CDC 1 a ,4 0 0 MHz ): δ 7.36-7.29 (π , 5Η), 5 . 58 (b r s，NH), 5.09 (s， 2 Η), 4.15-4.04 (® , 4Η), -31- 本紙5fc尺度遑用中B Η家榀準（CNS)甲4規格（210x297公足）
經濟部中央缥準工消费合作社卬处 3 . 2 9 (q , J =6 Η Ζ , 2 Η ) 9 2.91 ( d of t , J= 1 6及 7 Hz , 2 Η )， 2 .71 (t > J = 6 Η ζ 9 2 Η ) , 1.98 (d ο f t , J =1 8及 7 Hz » 2Η), 1 .7 0 (Ρ, J = 6 Hz , 2 Η ), 1 . 3 1 ( t ， J = 7 Hz > 6 Η ). 在 2 . 3毫升， 1 6¾其耳3 ,4 -二乙 氧 -3-琢丁烯- 1 , 2 - 二 酮 / 5 5¾ 升 乙 酵 溶液 中 ,慢慢加 入 3.17 克， 8 . 5毫契 耳 〔3- 〔〔2 -( 二 乙 氣膝醛） 乙基〕胺 基 〕丙 基〕胺基甲 1 酸 苯 甲 酯/ 4 0 毫 升 無水 乙 酵溶液， 歴 45分 鐘。 放 置 過夜 後 » 使 反m 混 合 物 預吸 附 在矽膠上 1 急驟 層析 純 裂 (7 厘 米 直 徑， 以 2 . 5- 10% 甲 醇/二氛 甲 院梯 度洗 提 ) ,得 3 . 7 5克 (産 率 8 9 % )C 3 - C C 2-( 二 乙氣 m m ) 乙 基〕 ( 2- 乙 m -3, 4 準二 氣 -1-環丁烯-卜基） 胺 :基〕 丙基 ]1 按基 甲 酸 苯 甲酯 9 為 粘 稠油’ 體 ;1 Η NM R (CD C1 3 , 4 0 0 HHz )： δ 7 . 3 5 ( m , 5 H) ,5 . 4 5 (b r ia , N Η ),5 .09 (s S 2H), 4 . 8 0 -4 .7 1 (田 9 2 Η ),4 .1 6-4.09 ( ffl， 4 Η ) ,3 . 9 0 -3 .4 8 (Β > 4 Η )，3 .2 3 - 3 . 2 0 ( η , 2 Η )，2 . 1 6 -2.0 5 (m * 2H ), 1 . 85 -1 .79 (田 > 2Η ),1 .4 7 , 1.41 (t .J = 7Hz , 3H) > 1 . 3 4 ( t , J =7 Η ζ , 6H). 在 氮 氣下 ， 於 裝 有2 · 11 克1 0 %耙 / 炭之 燒瓶 中 依 序加 入 2 . 11 克， 4 . 2毫莫耳 〔3 -C C 2- (二乙氣脘醛） 乙基 ( 2 - 乙氣- 3, 4 '二 氣-1 -環丁烯-1-基） 胺基 〕丙 基 〕胺 基 甲 酸 苯甲 酯 / 18 0毫升無水乙醇及4 • 3毫 升， 4 5 毫 莫耳 1 , 4 -環己二嫌。 攢拌5 小時後，經矽藻土（ c e 1 i t e <s> ) -32- (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝- - 線< 本紙5fc尺度边用中囷S家棕準（CNS)肀4規格（210x297公茇） 五、發明説明) 體 固 0 粗 得 縮 濃 空 裒 濾 過 酯 乙 酸 醋 及0 甲 由 洗 烷 己 以 濾 過 品 結 再 中 升 奄 ο 2 為 楨 脰 金 克 % 2 6 率0 並 琛 燹 吖 為 物 合 水 半 酯 乙二 酸 基 乙 \1/ 基 - 2- 烯 ^- 壬 點 熔 體 固 色 白 乳
W (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)
D /V d 及 裝-
-5T η Η 13 c 析 分 素 元 ο 2 算 計 測 實 Η
N N 線. 流 回 熱 加 下 氣0 在 克 耳 莫 毫 經濟部屮央標準i'JKX工消贽合作社.Lp5i 氣 並 環 雙 ίγ 乙 N)/ 基- 2 I 烯 I⑺ 1X 一 壬 本紙張尺度边用中®國家樣準（CNSpr· 4規格(210X297公及) 五、發明説明（ρ) Λ 6 13 6 基〕隣酸二乙酯及.1 · 2彔升，3 2窀其耳溴三甲矽烷/ 5 Ο r€升乾燥1 , 2 -二氣乙烷溶液2 Q分餽。典空潑縮冷卻之反憋混合物，使殘餘物溶於1 〇 〇毫水中，以3 X 7 5毫升二
經濟部屮央標準沿U工消*：合作社印M 乙 m 洗 〇 真 空 移除水 分， 使 所得 固體 由水 及丙 m 中 再結 晶 > 得 0 . 9 1 克 (産率 7 8 % ;) [2- (8 , 9 -二氧- 2 , 6 _ 二 吖 環 並 [ 5 . 2 . 〇] 士- 1(7) -m -2-基〕膦酸· 1/5 水 合 物， 為 黃 色 固 體 > 熔點2 6 0-2 7 8°c (分解） ；I R ( K Β r , cm -1 )： 18 0 0 * 1 Η Ν Μ R (D M S 0 一滴 D C 1 , 4 0 0 MHz ): δ 3.85 3 . 7 9 (m , 2 Η) ,3 .35 -3 · 3 2 (m , 2 Η ), 3 . 2 5 - 3 . 2 3 ( Π1 , 2 Η ), 1 .9 7 - 1 . 8 7 (m , 4 Η ). 元 素 分 析 C 9 Η 13 Ν 2 〇 5 Ρ * 1 /5 Η 2 〇 計 算 : C, 4 0 . 9 8 ; Η , 5 . 12; Ν , 10.6 8 實 測 : C , 4 0 . 9 8; Η , 4 . 9 8; Ν , 10.3 8 例 9 : Γ 2 - ( 4- 羥 -8 ,9 _ 一 氣- 1、 fi-二 μ 丫猙 環祐 「5. 2 r 0 ] 千- (請先閲讀背而之注意卞項再填寫本頁) 裝- 訂 線-
表紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公及） Λ 6 Β 6
五、發明説明（>>) 經濟部中央標準而S工消"合作社印製 1 (τ)-烯--甚）7.某1 趑酴 以水浴雒持27.0克，0.300某耳1, 3 -二胺-2-羥丙烷 /270¾升乾燥乙腈溶液於室溫，以23.0¾升，0.100契 耳二硪酸燹第三丁酯/ 90¾升乙腈溶液處理歴2小時， 同時撖烈地機械式报拌，然後放S過夜。真空《縮反應 混合物，使殘餘物溶於250毫升加有溴甲酚綠之鹽水 。以1N氫氛酸溶液處理混合物，直到變成黃色，以 3X 250毫升二氛甲烷洗，然後加入2.5N氫氣化納溶液進 行鹾化至PH 12。以15X 250毫升氛仿萃取産物.以硫酸 納乾燥，濃縮得7.76克（産率41%) (3 -胺-2-羥丙基 )胺基甲酸1. 1-二甲基乙酯，為白色固體，熔點77-79 °C ; I R ( KBr , cm·1 ):3 3 6 0, 1 6 8 0; H S ( + F A Β ) : 191 ( HH + , 4 2 ), 1 3 5 ( 1 0 0 ), 5 8 ( 7 8 ); 1 Η N MR (CDC 1 3 , 4 0 0 H Hz ) : ci 5.04 ( br s , N H ) , 3.6 5 - 3.6 0 ( n , 1 H ), 3 . 3 4 - 3.2 2 (n, 1H) , 3.12-3.05 (m, 1H) , 2.83 ( d of d, J = 13及 4 Hz, 1H) , 2.63 (d of d, J=13及 7.5 Hz , 1H), 1.44 (s, 9H). 在氡氣下製備7.73克，41毫其耳（3-胺基-2-羥丙基） 胺基甲酸1, 1-二甲基乙酯，6. 52克，62毫莫耳碩酸納 及11.8毫升，65毫莫耳2-溴乙基薛酸二乙酯/150毫升 無水乙醇溶液。加熱回流混合物過夜，真空濃缩。使殘 餘物溶於1 5 0毫升氯仿，然後預吸附於矽膠上，急驟層 析純製（7厘米直徑，以2.5-20 %甲醇/二氣甲烷梯度 -3 5 - 本紙5fc尺度逍用中a Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公犮） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 線< 補充 Λ 6 Β 6 經濟部屮央櫺準乃只工消货合作社印似 五、發明説明（Μ) 洗提），得11. 16克（産率77%) 〔3-〔 〔2-(二乙氣 膝醯）'乙基〕胺基〕-2-羥丙基〕胺基甲酸1,卜二甲基乙 酯，為無色油醱：IR (純物質，CBT1 ): 3320， 1710， 1 2 5 0, 1 1 7 0, 1 0 4 0; MS ( + FAB): 3 5 5 (Η Η + , 68)，255 (90)，5 8 ( 1 0 0 ); 1 H NMR ( C D C 1 3 , 4 0 0 ΜH z) : d 5.23 (br s, NH), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.77 (b, 1H), 3.32-2.90 (·, 4H). 2.73 (d of d, J=12及 3.5 Hz, 1H), 2.58 (d of d, J=12及 8.5 Uz, 1H), 2.00 (d of t , J = 1 8¾ 7 Hz, 2 H) , 1.43 (s , 9 H) , 1.32 (t, J = 7 Hz , 6 H ). 在氮氣下，於5 . 0毫升，3 4毫莫耳3 , 4 -二乙氣-3 -環 丁烯-1, 2 -二酮/180*升無水乙酵溶液中慢慢加入 12. 11克，34毫莫耳〔3-〔 〔2-(二乙氧鸫酵）乙基〕 胺〕-2-羥丙基〕胺基甲酸1, 1-二甲基乙酯/60毫升乙 醇溶液，歴1小時。在室溫攪拌混合物過夜，然後真空 濃缩。在150毫升氯仿中溶解殘餘物，預吸附在矽膠上 ，急驟層析純製，（7厘米直徑，以2.5-15%甲醇/二 氯甲烷梯度洗提），得11.34克（産率70%) 〔3-〔〔 2-(二乙氣瞵醛）乙基〕（2-乙氣-3 , 4-二氣-1-環丁 烯-卜基）胺基〕-2-羥丙基〕胺基酸1,卜二甲乙酯，為 澄清粘稠油體；IR (純物質，CB·1 ): 3350, 1800, 1 7 0 0: 1 H NMR ( CD C 1 3 , 4 0 0 Μ H z ) : 5.37, 5.19 (br s , N丑），4.8 2 - 4.7 2 ( π , 3H) , 4.16-3.11 ( η , 1 1 Η ), -36- 本紙張尺度边用中Η B家榣準（CNS)甲4規格（210X297公垃) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- *ΐτ- 線- 經濟部屮央標準而只工消赀合作社印¾ 乂、.. 五、發明説明㈠-/) 2 . 2 4 -2 .1 4 ( y 2 Η ), 1 .4 7 - 1.43 (丨， 1 2 Η ),1 .32 (t 1 J = 7 Hz * 6 Η ). 在 «1 氣 下 製 術 11 .3 4克， 2 4« Μ耳 〔3 - C C 2 _(二 :乙 氣 m m ) 乙 基 ) ( 2 - 乙 氣 -3 ，4 - 二氣 -1 -環丁烯-卜 基 ) 胺 ) -2 -羥丙基〕 胺基甲酸1 ,1 - 二甲 基 乙 酯/ 10 0 毫 升 9 6 % 甲 酸 i容 液 » 在 室 溫 攪 拌 過夜 。輿 空 濃 縮反 應混 合 物 1 使 所 得 粘 稠 黃 色 油 醴 溶 於 1 2 0毫升無水乙酵， 滴入1 6 . 毫 升 1 9 6 毫 Μ 耳 二 異 丙 基 乙 胺/ 3 6 0 毫 升 無水 乙酵 溶 液 中 > 歴 1 . 5 小 時 〇 加 熱 回 流 反應 混合 物 過 夜後 ,真 空 濃 编 i 使 殘 餘 物 溶 於 15 0 毫 升 氮仿 ,預 吸 附 在矽 膠上 > 急 驟 層 析 纯 裂 ( 9 厘 米 直 徑 * 以5- 2 0 % 甲 醇 / 二 氛甲 院 梯 度 洗 提 ) » 得 5 . 94克 ( 産 率 7 4 % )C 2 - ( 4 -羥 ~ 8 , 9- 二 氧 -2 t 6 - 二 吖 雙 環 並 C 5 . 2 . 0〕壬~ 1⑺- 烯 -2-基〕膝酸 二 乙 酯 i 為 白 色 固 體 » 熔 點 169- 1 7 1 °C ; I R ( Κ B r , C -1 )： 3 3 3 〇， 3 2 0 〇 , 1 8 0 0， 1 2 5 0 , 1 0 3 0; Μ S (+ F A B ): 3 3 3 (M Η 4 1 1 0 0 )， 1 8 5 ( 5 0 )， 1 79 (78); 1 Η N M R (CDC 1 3 1 > 4 0 0 MH z ) :δ 7 . 18 ( b r S > ΝΗ), 4 . 5 2 - 4 . 4 4 ( m，1 H) j 4 . 2 0 ( in , 1 Η) f 4 . 14 -4 .0 4 (Β , 4H)， 3 .7 9 - 3 . 7 0 ( B , 2 Η )， 3 .5 7 - 3 . 5 4 (Π , 2 H) 9 3.36 (d , J =1 4 Hz ,1H )， 2 . 3 3 -2 .1 3 (a > 2 Η ), 1 .3 2 (d 〇 f t , J =1 3及7 Hz , 6 H) 元 素 分 析 Ci3 Η 21 Ν 2 〇 6 P 計 算 ； C， 4 6 . 8 9 ； Η , 6 .3 7 ; N , 8.43 實 測 ； C, 4 7 . 0 7 ； Η , 6 .1 1 ； N， 8.37 -37- (請先閲讀背而之·;i意亊項再填寫本頁) 裝. 線. 本紙張尺度逍用中國S家標準（C N S)甲4規岱（210 X 2 97公垃)
Λ 6 Β 6_ 五、發明説明 在氮氣下，於2.5克，7.5¾契耳〔2-(4-羥-8，9-二 氣-2, 6-二吖雙琛並〔5.2.0〕壬-1⑺-烯-2-基）乙基 〕联酸二乙酯/100«升乾燥1, 2 -二«乙烷溶液中，加 入9.2毫升，60*荚耳溴三甲矽烷。加熱回流反謳混合 物20分鐘後，真空濃縮，使所得黄橙色泡沫《溶於1〇〇 *升水中。以3X100毫升乙鼬洗水液，真空濃縮，使所 得固體由水/異丙酵中再结晶，得1.79克（産率8696) 〔2- (4 -羥-8, 9 -二氧-2, 6 -二吖雙環並〔5.2.0〕壬- 1⑺-烯-2-基）乙基〕联酸· 1/6水合物，為淡黃色固醱 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準i.Joc工消赀合作社印¾ > 熔 點 268-27 o°c ( 分 解 ) I R ( KB r , c ID "； 1 )： 34 8 0 * 3 2 2 0 * 18 2 0; H S (- F ΑΒ ): 2 7 5 (Μ -Η 9 2 2 ), 1 4 8 ( 10 〇 ) 1 Η Ν Μ R (D M S 0 — 滴 DC 1 , 4 0 0 Μ Ηζ ): δ 3 . 9 0 ( m , 1 H) 1 3 . 85 -3 .7 4 (m ，2 Η) f 3 . 4 6 (d, J =1 3 Hz > 1 Η )， 3 .3 4 did » J = 1 3及 7 Η Ζ , 1 Η) * 3 .28 ( 田， 2 H) » 1 . 98 -1 .8 9 (π > 2 Η )· 元 素 分 析 C 9 Η 03 Ν 2 〇 6 Ρ • 1 /6 Η 2 0 計 算 ： C， 3 8 . 72 ; Η t 4 . 8 1 ； Ν， 1 0 . 0 3 實 測 : C , 3 8 . 4 6; Η ) 4 . 5 9 ； Ν , 1 0 . 0 3 a ) 仿 例 9 ,但 以2 * 2 - 二 甲 基-1 3 - 丙 二 胺 為 反 應 物 > 可 得 C 2 - (4 , 4 - 二 甲 基 -8 » 9 - 二 氣 -2 » 6 - 二 吖 雙 環 並 C 5 . 2 . 〇〕 壬- 1⑺ -烯- 2 - 基 ) 乙 基 ] m 酸 単 水 合 物 * 熔 點 2 6 5 - 2 8 2 °C ( 分 解 ) 〇 元 素 分 析 Cii Η 17 Ν 2 〇 5 ,Ρ * Η 2 〇 裝- .-=6 線. 本紙張尺度迻用中國國家橒準（CNS)甲4規格（210x297公茇)
五、發明説明 經濟部屮央標準而只工消奸合作社卬5i
計 算 C, 4 3.14; Η， 6.25 ；Ν , 9 . 1 5 寅 測 ： C , 4 2.98; Η , 6.04 ；Ν , 9.0 2 b)仿 例 9 > 但以1 , 3 - -丙二 胺及3 -溴 丙基鸫酸二乙酯為 反 應 物 ， 可 得〔3- ( 5 , 9- 二《 - 2 . 6 -二吖燹環並 〔5 • 2 .0 3 壬 -1⑺ -嫌-2 - 基） 丙基〕联 酸， 熔 點 2 4 4 - 2 4 8。。〇 元 索 分 析 C id 11 IS N 2 0 s Ρ 計 算 ： C , 4 3.80; Η , 5.51 ；Ν , 1 0 . 2 3 賁 mu 测 ： C, 4 3.93; Η , 5.42 ；Ν , 1 0 . 18 C)仿 例 9 1 但以1 , 3 -丙二 胺及（ Ε)- (3 -氛-1 - 丙 烯 ) m 酸 二 乙 酯 為 反應物， 可得〔（ Ε ) - 3 - (8 ,9 -二氣- 2 , 6 -二 rr 雙 環 並 C 5.2.0〕 壬 -1⑺ -嫌_ 2 -基 )- 1 - 丙烯 ] m 酸 • 1 /6水合物， 熔點2 5 5 - 2 7 5。。（分 解） 〇 元 素 分 析 C ίο Η 13 Ν 2 〇 5 Ρ · 1/6 Η 2 0 計 算 C, 4 3.64; Η， 4.88 ；Ν , 10. 18 實 測 C, 4 3.69; Η， 4.68 ；Ν , 1 0 . 0 2 10 8 . 9 二氩- 2 . 6- — IT 锣環 並「5 t 2 . 〇 ] 千 -1⑺ -烯- 2- 贿 1 在 氮 氣 冷 卻7 . Q8克 34毫莫耳 (3 -胺 丙 基） 胺 基 甲 酸 苯 甲 酯 及 4 . 5毫升， 26毫莫 耳Ν , N-二異 丙 基乙 胺 / 10 0 毫 升 無 水 二 甲基甲 匿胺溶液至1 〇 °c , 以 2 . 80毫 升 9 17 毫 莫 耳 溴 醋 酸 第三丁 酯處理歴5分 鐘。 1 小 時後 > 移 除 冷 卻 浴 t m 拌 反混合 物過夜， 倒入 5 0 0 毫升水中， 以2 .5 N -39- (請先閱讀背而之注意事項再埙寫本頁) 裝- •可- 線< 本紙張尺度逍用中國Θ家標準（CNS)以規格（210x297公及) 2ll〇^ - Λ 6 13 6 經濟部屮央標準，^Α工消贽合作社卬5i 五、發明説明（对） 氫 氣 化 納 溶 液 進 行 鐮化 至 PH 1 2 〇 以 2 X 2 5 0 毫 升 二氰甲 取 水 層 * 以 硫 酸納 乾 燥 9 宾空 加熱 濃编 » 移 除二甲 基 甲 m 胺 〇 急 琛 層 析純 製 殘 餘 物（ 9厘 米直 徑 » 以 2 . 5 - 3 . 5 %甲酵/ <二氱甲烷梯度洗提）， 得4 • 50克 (産率82 % ) C 3- C C ( 1 , 1-二甲基乙氧羰）甲基〕 胺〕 丙基 ) 胺 基 甲 酸 苯 甲 酯 ,為 淡 黄 色 油》 . 1 H NMR (CD C1 a , 2 0 0 Η Η z ) :δ 7 . 3 5 (a， 5 H) I 5.43 (b r S , N Η ), 5.09 (s > 2 Η )， 3 .3 5- 3 . 2 4 ( η , 4 H) ,2 . 68 ( t, J =6 .5 Hz, 2 Η ), 1 .6 8 (Ρ • J = 6.5 Hz » 2H ),1 • 46 (S , 9Η )· 在 氮 氣 下 > 於 2 . 〇毫升， 1 3毫契耳3 , 4 -二 乙 氣 -3 -琛 丁 烯 -1 1 2 - 二 酮 / 6 0毫 升 乙 酵 溶液 中， 慢慢 加 入 4 . 4 9克 , 13 .9 毫 莫 耳 C 3 - C C ( 1 . 1 -二甲基乙氣羰） 甲基〕 胺 丙 基 ] 胺 基 甲 酸苯 甲 酯 / 6 0毫 升乙 醇溶 液 » 歴1小 時 〇 反 m 3 . 5 小 時 後， 使 混 合 物預 吸附 在矽 膠 上 ,急驟 層 析 ( 7 . 5 厘 米 直 徑， 以 3 0 至 6 0 % 醋酸 乙酯 / 石 油醚梯 度 洗 提 ) * 得 5 . 26克， (9 1 % 産率 )C 3 -C 〔 (1 ,1-二 甲 基 乙 氣 激 ) 甲 基 ]- (2 -乙氣-3 , 4 -二氣- 1 - 環 丁烯-1 -基） 胺〕 丙基〕 胺基甲酸苯甲酯， MS (+ C I ): 4 4 7 (« Η + 9 1 0 0 )， 3 9 1 (38 )； 1 Η N MR (CDC 1 3 » 4 0 0 MHz ): δ 7 • 3 5 (进 > 5Η )， 5.5 5， 4 .9 7 (b Γ Μ , NH) » 5 . 10 ( s , 2Η ), 4 .7 5 , 4 .7 3 (q， J = 7 Hz ,2 Η )，4 .29, 3 .9 9 ( s , 2 Η ), 3 • 7 4， 3 .4 9 (t， J = 6 . 5 Hz , 2H), 3.2 9- 3 . 11 ( ·, 2Η ), 1 .8 4 - 1 . 75 ( B， 2 H) t 1 . 48 , 1.47 (s， 9 H) ,1.45 -40- (請先閲讀背而之注意帘項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規铬（210x297公釐) A 6 13 6 五、發明説明（分) 經濟部屮央標準局：工消赀合作社，Lp5i -1 .4 0 (Β 1 3 Η ). 在 氣 下 ， 於 2 0 °c 冷卻 之裝有5 . 2 5¾ 1 〇 % 把 / 炭堍瓶 中 » 依 序 加 入 5 . 2 5克 ,1 1 .8毫Μ耳 C 3 -〔〔 ( 1 , 1 -二 甲 基 乙 氣 羰 ) 甲 基 ] -( 2 -乙 氧 -3， 4 - 二氣- 1 - 環 丁烯-1 -基） 胺〕 丙基〕 胺基甲 酸苯 甲 酯/ '50 〇毫升 乙 酵 ,1 1* 升 > 0 . 12 其 耳 1 , 4 -環己 二烯 > 歴5 分 鐘β 5 小時後， 使 懸 浮 液 經 矽 m 土 (C e 1 i t e⑨ )過濾 ，以1升 乙 酵 充分地 洗 〇 蒸 發 乙 酵 » 使 殘 餘物 i容於二氛 甲烷，急 驟 層 析純裂 ( 7 . 5厘米直徑， 以2 • 5至 3S；甲酵/ 二氛甲烷 梯 度 洗提） 得 2 . 59克 ( 産 率 8 2 % ) ( 8 , 9 - 二《 -2 ,6 -二吖雙琛並 [ 5 . 2 . 〇〕 壬- 1⑺- 烯 -2 - 基） 醋 酸1 ,1 -二甲 基 乙 酯，為 白 色 固 龌 t 熔 點 16 7- 1 68°C ; I R (Κ Br , C Β -1 )·· 3 2 0 0 , 18 0 0 » 1 7 2 0 ； MS ( E I )： 2 6 6 (Μ + ) 4 2 ),2 1 0 (3 3 ), 16 6 (3 7 ) 16 5 (1 0 0 ), 1 54 (5 8)， 13 8 (37 ), 7 0(58) » 1 Η Ν H R (D Η SO > 4 0 0 Μ Η z ): δ 8 . 6 2 (b r s 9 NH ),4.3 (s > 2 Η )， 3 .3 6 - 3 . 2 7 (a • 4 Η ), 1 . 9 1 (B , 2 H) 9 1.40 (s > 9 Η ). 元 素 分 析 Cia Η is N 2 0 4 計 算 ： C， 58 . 6 3 9 Η , 6 . 8 1 ； Ν , 10 .52 實 潮 ： C， 5 8 . 5 7 ； Η, 6 . 7 8 ; Ν , 10 .40 在 室 溫 以 3 . 5毫升， 2 . 5 Ν 8 .7 毫莫耳 氫氣化鈉溶液處 理 2 . 2 9克 > 8 . 6 0 毫 莫 耳8 I 9- 二 氧- 2 , 6-二 r 「雙環並〔 5 . 2 . 〇〕 壬- 1⑺- 烯 -2 -基 ) 醋 酸 1 , 卜二 二甲基 乙 酯 / 80毫 -41- (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- 線. 本紙尺度边用中Κ Η家樣準（CNS)甲4規格(210x297公没） 2ίϋ 五、發明説明（4·ρ) Λ 6 Β 6 經濟部中央標準杓只工消费合作社印災 升 乙 酵 溶 液 » 攪 拌過 夜。 過 濾懸 浮 液 » 以醋 酸 乙酯 洗 » 使 所 得 固 體 由 甲 m / 水/ 異 丙酵 ( 最 後 鳢稹 5 0 毫升 ) 再 结 晶 » 得 1 - 4 3克 (産 率6 6 % )( 8 , 9 -二氣 2 ! 6-二 m r 雙 琛 並 C 5 . 2 . 0〕 壬_ 1⑺- 烯 -2-基） 醋酸納 •水合物， 熔 點 2 8 0 - 3 0 0 DC ( 分解） Η s (- F A Β): 2 3 1 (M -Η , 3 7 ), 2 0 9 (M -N a , 1 0 0 )；1 Η N M R (DHS0- -滴 D C 1， 4 0 0 ΜΗ z ) ： δ 4 .4 0 (s » 2 Η ) ,3 .36- 3 . 2 5 ( , 4 H) ,1 .89 (Β , 2 Η). 元 素 分 析 C 9 Η 9 N 2 N a 0 4 • Η 2 〇 計 算 ： C . 4 3 . 2 1 ； Η , 4 . 4 3 ； Ν , 11 .2 0 實 測 ： C , 4 3 . 2 9 Η , 4.3 8 ; Ν , 11 .3 2 a )仿 例 10 » 但 以 3 -m 丙酸 乙 酯為 反 m 物 ,可 得 3-( 8 , 9 -二《 - 2 , 6 -二 η r 雙琛並 〔5 .2.0 ) -1⑺ -烯 -2 - 基） 丙 酸 m * 1 1/ 2化合物 ，熔點3 10 °C ( 分 解 ) 〇 元 素 分 析 Cio Η 11 N 2 N a 0 4 Ρ _ 1.5 Η 2 0 計 算 C , 4 4 . 0 4 Η , 4.9 9 ； N , 10 .2 7 實 測 C , 4 4 . 2 8 Η , 5 . 1 5 ; N , 10 .2 4 例 11 2- Γ (1 H) -四 ΒΦ - 5 _某 )甲 華 Ί -2 R- 二 吖¥ 環 並「 2 t 0 1 壬.- 1⑺- 烯 -8 9- 二胞 使 6 . 0 0 克 > 3 4 毫莫 耳（ 3 - 胺丙 基 ) 胺 基甲 酸 1 , 1 _ 一 甲 基 乙 酯 ( 依 S a a r i等氏， II 藥物 化 學 期 刊 3 3期， 9 7 頁 9 19 90 年 之 方 法製 備） / 90毫 升 無 水 乙醇 溶 液依 序 以 3 _ 96 克 * 3 7 毫 莫 耳碩 酸納 t 2 . 6 毫 升 9 3 7毫 莫 耳溴 乙 腈 4 2 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙悵尺度通用中國S家標準（CNS)甲4規格（210x297公及) 211ϋ 6 ^~~一 五、發明説明（ή) A 6 Ο 6 / 3 0 豪升 乙酵 溶液 處 理 4 5分鐘β 在 室 溫 m 拌 過 夜 » 過 濾 堍 瓶 中之 内含 物. 預 吸 附 在矽驪 上 9 急 驟 m 析 純 製 ( 7 厘 米 直徑 ,以 2 . 5 X 甲 醉 / 二氛甲 烷 洗 提 ) 9 得 3 . 99克 ( 産 率 55 % )C 3-( 氰 甲 胺 )丙基 3 胺 基 甲 酸 1 , 1 -- :甲 基 乙 酯. 為黄 色油 Η 9 I R (純物 質 > cm·4 )： 3 3 3 0 , 2 2 4 0 ,17 0 0; MS ( + C I) ： 2 14 ( ΗΗ ^ 1 r ：〇) t 187 (7 6) ) 15 8 (10 0 ).1 3 1 ( 4 4 ); 1 H NMR (C DC 1 3 t 4 0 0 Η Hz )： δ 4 . 8 0 (b r s , NH), 3 .6 1 (s , ,2 Η ), 3 .ί ! 2 (q > J = 6 . 5 Hz 1 2 Η ),2 .7 9 (t , J = 6 . 5 Hz : ,2Η ), 1 .6 9 (P J = 6 . 5 Hz » 2 Η )，1 .45 (s , 9 Η )_ 以 3.90 克， 18¾ Μ 耳 C 3 - (氰 甲 胺 ) 丙 基 ) 胺 基 甲 酸 1 , 1 -二甲基乙酯/ 3 0毫升乙 酵處理2 • 6毫 升 » 18 毫 其 耳 3 , 4 -二乙氣- 3-氰 丁 烯 -1 ,； 2 -二 嗣 / 9 C 1毫 升 無 水 乙 酵 溶 液，歴90分鐘。經40小時後，蒸發反應混合物，溶於二 氛甲烷，預吸附在矽膠上，急驟層析純製（7厘米直徑 ，以0-5%甲醇/二氣甲烷梯度洗提），得5. 48克（産 (請先閲讀背而之注意卞項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線- 經濟部屮央標準工消"合作社卬51 率 9 0 % )C 3 - c ( 氰甲基） -( 2 - 乙 氧 -3 , 4 -二 氣 -1 -環 丁 烯 -1 -基） 胺 〕丙基〕胺基甲 酸 1 , 1 -二 甲 基乙酯， 為 黃 色 油 體； I R (純 物質，CB ^):3 3 6 0 , 18 0 0 ；Η S (+ FAB )： 2 8 2 (76 ), 2 38 (98) ， 1 58 (1 0 0 ); 1 Η Ν MR (c DC 1 3 9 4 0 0 MHz) :δ 4 . 81 (q , J =7 Hz 9 2 Η ), 4 . 7 5 (b Γ S , NH ), 4 .45, 3 . 6 6 (s, 2H), 3.84 f 3 . 6 0 (b r η « 2H ), 3 . 2 6 -3 • 15 (m , 2H ),1.91 (P， j =6 .5 Ηζ 9 2 Η ) ) 1 . 5 0 -43- 本紙張尺度边用中®國家;Ιί準（CNS)甲4規格（210x297公,¢) A 6 13 6 2ii〇6- 五、發明説明（4>) (t , J = 7 Hz, 3 H) , 1.45 ( s , 9 H ). 在餌氣下製備5.48克，16毫契耳〔3-〔（氰甲基）-(2-乙氣-3, 4-二氧-1-琿丁烯-1-基）胺〕丙基〕胺基 甲酸1, 1-二甲乙酯/ 40*升96%甲酸溶液。24小時後 ，移除溶劑，在異丙酵中溶解殘餘物，濃缩數次。加入 40毫升乙酵，《拌懇浮液過夜，過濾，得1.50克（産率 48%) (8, 9 -二氣-2, 6 -二吖雙環並〔5.2.0〕壬-1 ⑺ -烯-2-基）乙腈.1/8水合物，熔點215-218 °C ; IR ( KBr, cm·1 ): 3 2 2 0, 1 8 1 0 ; MS (DEI) : 191 (M+ , 57),
135 (41), 70 (41), 43 (70), 41 (100); 'H NMR (DMSO , 4 0 0 MHz ) : δ 8.83 (b r s, N H) , 4.84 ( s, 2 H) ,3.40-3.30 (i, 4H), 1.95 (b, 2H). 元素分析 C 9 Η 9 N 3 0 2 · 1/8 H 2 0 計算：C, 55.93; H, 4.69; N, 21.74 實測：C, 55.99; H, 4.76; N, 21.90 在氮氣下，於1.54克，8.0毫莫耳（8, 9-二氣-2, 6- 二吖雙環並〔5.2. 0〕壬-1⑺-烯-2-基）乙腈：1/8水合 物/35毫升乾燥二甲基甲醛胺溶液中，加入0.79克，12 毫莫耳叠氪化納及0.65克，12毫契耳氛化銨《慢慢加熱 反應混合物至125 °C,維持在此溫度2小時，冷卻至室 溫，然後過濾。使濃縮之濾液溶於水中，蒸發。使殘餘 物由甲醇中再结晶，得1.18克（産率61¾) 2-〔（1H -四 唑-5-基）甲基〕-2, 6 -二吖雙環並〔5.2.0〕壬-1W- -4 4 - 本紙張尺度逍用中國S家榣準(CNS)甲4規格i'210xW7公及) (請先閲讀背而之注意亊項再填寫本页) 裝* 線. 經濟部中央標準i';A工消赀合作社印¾ Λ 6 Β 6
五、發明説明 經濟部十央標準而^工消奸合作社印5i 烯 -8 » 9 - 二 嗣. 1 / 3水合物，為 灰白色结晶， 熔點2 6 4 - 2 6 7eC ; I R (KBr 1 c ® -1 ) : 3 2 0 0 ,1 8 10; 1 Η Ν H R ( D Η SO , 4 0 0 Μ Η z ) :δ 8 . 7 0 ( s， Ν Η ) , 5 .24 (S， 2 Η) .3.34- 3 . 2 8 (·， 4 Η ), 1 . 9 2 (a , 2 H ). 元 素 分 析 C 9 Hid N 6 0 2 · 1 / 3 Η 2 0 計 算 ： c, 4 5.00 ; Η , 4.48; Ν, 3 4 .98 * m ： C, 4 5.28 : Η , 4.21; Ν， 3 4 • 76 a)仿 例 11 » 但以 3 - 溴 丙腈為反應物 ,可 得 2- [2-(1 Η- 四 唑 -5 -基） 乙基〕 - 2 , 6 -二吖 雙環並 [5 .2 • 0〕壬- 1⑺ -烯- 8 , 9 -二酮， 熔黏 255-262 °C ( 分解 ) 0 元 素 分 析 C ID Η 12 N 6 0 2 計 算 C, 4 8.38 ； Η , 4.87; Ν， 3 3 • 85 實 m C, 4 8.10 ； Η , 4.80; Ν , 3 4 • 19 例 12 Γ ( 9 . 1 0-二 璧[ -2 .7 -二卩丫等璟 並「 {>, 2 t 0 1 3? - 1 (8)- 烯 -2 -革） r. μ m m 維 持 3 0 毫 升〇 . 3 0 Μ 耳 1，4 -二 胺丁烷/ 9 〇毫升乾燥 四 氫 呋 喃 溶 液 於 0。。， 激烈攙拌， 以2 3毫升， 0 .1 0莫耳 二 磺 酸 雙 第 三 丁酯 / 9 0 毫升四‘氫呋喃 處理 1 . 5小時後， 放 置 過 夜 〇 真 空濃 缩 反 應混合物， 在 1 0 0毫升水中溶解 殘 餘 物 » 加 入 溴甲 酚 綠 。以1 Ν氫氛酸 溶液 處 理 混合物， 直 到 m 變 成 黃 色， 以 2 X 2 5 0毫升二 :氛 甲烷 洗 » 然後以2 .5 N 氫 氣 化 納 溶 液齩 化 至 pH 12。以 6 X 2 5 0 毫 升 氛仿萃取産 -45- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本页) 本紙張尺度逍用中HS家橒準（CNS)甲4規格（210x297公茇) Λ 6 13 6 經濟部中央標準劝3工消"合作社卬31 五、發明説明（44) 物，以硫酸納乾燥，濃缩得13.4克（産率71%) (4 -胺 丁基）胺基甲酸1, 1-二甲基乙酯，為黃色油體；IR ( 纯物質，c * -1 ) ·· 3 3 5 0， 1 7 0 0 ; M S ( E I ) : 1 8 8 ( Μ + , 4 ), 1 3 2 ( 5 6 ), 1 1 5 ( 3 3 ), 7 0 ( 1 0 0 ) ; 1 H NMR (CDC1 3 , 4 0 0 Η Η z) : d 4.76 (b r s, N H) , 3.11 (q, J = 6 Hz, 2 H) ,2.70 (t , J = 6 Hz, 2H) , 1.5 8 - 1 . 4 5 (n, 4 H ) , 1.43 (s , 9 H ). 在氮氣下，裂備13.3克，71毫契耳（4-胺丁基）胺基 甲酸1, 1-二甲基乙酯，11. 25克，106毫莫耳硪酸銷及 2 0毫升，1 0 4毫莫耳2 -溴乙基鸫酸二乙酯/ 1 5 0毫升無水 乙酵溶液。加熱回流混合物過夜，然後真空》縮。使殘 餘物溶於150毫升氛仿，然後預吸附在矽謬上，急驟層 析純製（7厘米直徑，以5-30%甲酵/二氛甲烷梯度洗 提，得13.7克（産率55%) 〔4-〔 〔2-(二乙氣暌醛） 乙基〕胺〕丁基〕胺基甲酸1, 1-二甲基乙酯，為無色 油體;MS ( + FAB ) : 353 (Μ Η + , 1 0 0 ), 150 ( 6 8 ), 56 (83); 1 Η N M R ( C D C 1 3 , 4 0 0 Μ H z ) : 5.01 ( b r s , N H ),4.17-4.03 (n, 4 H) , 3.15-3.08 (n, 2 H ) , 2.92 (d of t, J = 15及 7.5 Hz , 2 H) , 2.84 ( b r s , N H ) , 2.66 (b r t, J = 7 Hz , 2 H) , 2.02 (d of t , J= 1 8¾ 7 . 5 Hz , 2 H) , 1.5 6 - 1 . 5 2 (n, 4 H) , 1.43 ( s , 9 H) , 1.33 ( t , J =7 Hz , 6 H ). 在5.8毫升，39毫莫耳3, 4-二乙氣-3-環丁烯-1, 2- -4 6 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙5良尺度通用中a國家:Ιί準（CNS)甲4規格（210X297公犮） 2iibt>4 Λ 6 Ιί 6 五、發明説明（4r) 經濟部屮央標準X,JA工消赀合作社印3i 二詷/ 2ϋ〇豪升無水乙酵溶液中，於氘氣下，慢慢加入 13.7克，39毫其耳〔4-〔 〔2-(二乙氧鸫S)乙基〕胺 基甲酸1,卜二甲基乙齙/ 75豪升乙酵溶液，然後真空 濃縮。使殘餘物溶於150毫升氛仿，預吸附在矽睡上， 急驟層析純製（9厘米直徑，以2.5%甲酵/二氛甲烷洗 提）得16.8克（産率90%) 〔4-〔 〔2-(二乙《瞬醯） 乙基〕（2-乙氣-3, 4-二氣-1-琛丁烯-1-基）胺〕丁基 〕胺基甲酸1, 1-二甲基乙酯，為黃色粘稠油體。 在氮氣下製備16.8克，35¾莫耳〔4 -〔 〔2-(二乙氣 膝S)乙基](2-乙氣-3 , 4-二氣-1-環丁烯-1-基）胺 〕丁基〕胺基甲酸1, 1-二甲基乙酯/100毫升96%甲酸 溶液，在室溫«拌過夜。然後真空濃编反應混合物，使 所得粘稠黃色油醱溶於125毫升無水乙醇·，滴入17毫升 ,98毫莫耳二異丙基乙胺/ 3 7 5毫升無水乙酵溶液，歴 1.5小時。加熱回流過夜後，真空濃縮反應混合物，使 殘餘物溶於15Q毫升氛仿，預吸附在矽膠上，急驟層析 純製（9厘米直徑，以5-10%甲醇/二氣甲烷梯度洗提 )，得 9.65 克（産率 83%) 〔2- (9, 10-二氧-2, 7-二 吖雙環並〔6.2.0〕癸-1⑻-烯-2-基）乙基〕鸫酸二乙 酯，為淡黃色固體，熔點103-105 °C; IR (KBr, cm-i): 3 0 , 1 7 9 5; MS ( + F A B ) : 331 (MH+ , 100), 3440, 32 109 (31); 1 Η N M R (CDC1 s N H ) , 4 (d of t, 1.33 ( t , .1 4 ( b r .16-4.05 (m, 6H), 3.39-3.36 (m, 4H), 2.1 J = 1 9 及 7 . 5 H z，2 H ) , 1 . 7 4 - 1 . 6 8 ( m，4 H )， J = 7 H z , 6 H ). -47- 本紙张尺度逍用中囷0家榣準仰5)甲4規格（2]〇父297公及) (請先閲讀背而之注意苹項再填寫本頁) 裝· 線- 21.U64 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準而0工消"合作社印31 五、發明説明（&) 元 素 分 析 Ci4 Η 23 N 2 〇 5 P 計 算 ： C, 5 0 . 9 1; Η , 7 .02; Ν , 8.48 » 測 ： C, 5 0 . 76 ; Η . 6 .82; Ν , 8.37 在 氣 下， 於2 .60 克 ,2 3 奄荑 耳〔2- (9 ,ίο -二 氧-2 • 7 - 二 吖 並 〔6 . 2 . 0〕癸-1⑻-烯-2 -基 )乙 基〕 m 酸 二 乙 酯 /30 0毫 升乾燥1 , 2 -二 氯甲烷 溶液中， 加 入25 克 » 16 0毫莫耳溴 三甲矽烷。 加熱回流反應 混合 物2 5分 鐘 ， 然 後 真空 瀛缩， 使 所得 暗绣 色油饈 溶於2 5 0 «升水 中 » 以 3X250 毫升乙 m 洗水 液， 然後典 空濃縮， 使 所得 黃 橙 色 固 體由 10 0 -rftr 升 水中 再結 晶，得 3 . 8 0克 (産 率6 0 % ) C 2 - (9 , 10 -二 氣 -2 , 7 -二 Κ丫雙環 並 [6.2 • 〇〕 癸- 1⑻- 烯 -2 -基） 乙 基〕 联酸· 水合物，為黃 褐色 固醱， 熔 點 2 6 6 - 2 7 1 °C ( 分解） ；I R ( Κ R Γ , C ΙΒ -1 ):335 〇 , 3 2 6 0 > 18 0 0 ； MS ( -FAB ): 2 7 3 ( Μ - Η ) ;1 Η Ν MR (DHS 0 , 4 0 0 MHz ) :δ 8 .3 2 (b r S , N H), 3.94 -3.87 (ffl , 2H) ,3 .31- 3 . 2 8 (Β , 2 Η ) ,3 .2 2 -3 .18 (π , 2Η) , 1 .96 -1.8 7 ( B > 2 Η )， 1 .6 1 - 1 . 4 9 (m , 4 H). 元 素 分 析 Cio Η 15 N 2 0 5 P · Η 2 0 計 算 ·· C , 4 1 . 10; Η , 5 .86; Ν , 9.59 實 m ; C , 4 1. 2 2; Η , 5 .76; Ν , 9.65 仿 例 7 ,可 得下列 化 合物 ： 例 13 ; C (E )- 3 - (7 , 8 -二氣-2， 5 - 二 m r雙 環並 [4 .2.0 ] 辛-1 ⑹_ 嫌_ 1- 基） -1-丙烯〕瞵酸 > -4 8 - (請先閲讀背而之注意带項再填寫本頁) 裝. 訂 線- 本紙張尺度边用中Η國家橒準（CNS)甲4規格（210x297公¢) Λ 6 13 6 五、發明説明（4?) 例 14: 〔3- (7, 8 -二氣-2, 5 -二吖雙琛並〔4.2.0〕辛 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) -1⑹-烯-2 -基）丙基〕瞵酸， 測定本發明化合物對於3- (2 -羧昵阱-4-基）丙基-1-睽酸（CPP)〔在老Η腦均質中NMDA受《中已知為競争性 NMDA抗劑〕之结合抑制能力，可證實本化合物可做為競 争性NMDA抗劑β依照Murphy等氏，"藥理》驗療法"， 240期⑶，778頁，1987年，自老鼠腦均質中去除内生麩 胺酸鹽鹽後，以（3H) CPP (8nM)試驗化合物孕育，在2 3 °C 各缓衝1 5分鐘，使最後體體為2毫升。以試驗化合物置換 放射配合體之量以用NMDA置換放射配合體之百分率表示 。能量換50%標示之CPP之試驗化合物之抑制港度由劑 量-效應評估求之。 本化合物之此等性質亦可直接由本代表化合物對於雄 性瑞 士白鼠〔C D - 1 種，C h a r 1 e s ϋ i v e r , 1 8 - 2 2 克重，绝 經濟部中央標準劝Q工消费合作社印^ 食18小時後，在觀察箱中放置30分鐘〕之NMD A抗劑性質 説明之。白鼠預先以代表性化合物處理，30分鐘後，以 NMDA處理（195毫克/仟克，腹膜内，全身肌陣攣之 ED90劑置）。然後觀察3Q分鐘，注意開始金身肌陣孿 (不能控制的後腿抓擦及/或軀幹肌内抽描，失去伸直 之反射能力）及死亡之潛伏期，並決定50%有效劑量 EDM。依此標準之試法所得本化合物之活性列於下表中 -49- 本紙張尺度边用中SS家榣準（CNS)甲4規格(2丨X297公及) 出心- 五、發明説明（4?) 表 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準XJA工消1V合作社印製 化合物 (例號） CPP结合之50!t 抑制濃度 I Cso (徹米） 對抗NHDA引起死亡之 50 %有效劑置 EDso (*克/仟克） 1 1.6 >10 0 1(a) 19 0 >100 1(b) 2.3 >10 0 1(c) 10.2 >10 0 2 5 . 2 >10 0 2(a) 19.6 >10 0 2(b) >10 0 >10 0 3 10.5 >10 0 3(a) 3 0 >10 0 3(b) 5 0 % ( 1 0 0 ) >10 0 4 0.471 2 8.7 4(a) >10 >10 0 4(b) 2.59 >10 0 4(c) 68% ( 1 0 ) >30 5 5 2% ( 1 0) >30 6 1 . 0 5 0 % ( 5 0 ) 6(a) >10 >15 0 7 0.092 6 . 2 8 0.030 2.1 -50- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙乐尺度边用中困S家橒準（CNS)甲4規格（210x297公足) ，，-‘ A 6_Hi 五、發明説明（4·9) 表 0 之 合 結 抗 對 物 合 化 號 例 度米 潘徹 /1\ 制 抑 50 B0 之 丨 t I ^ 量 死!|仟 起 克 毫 量 劑 效 有 % ο
IX 1A 度其 濃則 Η ， 微一不 其表 則率 ，分 示百 表以 率制 分抑 百亡 以死 換若 置 ， 之地 合樣 结同 ρ ο CP中 若弧 中括 表於 列 止 防 夠 能 中 體 活 鼠 白 在 物 合 化 〇 明 中發 弧本 括知 於可 列表 量由 劑 和 可 其 ο 亡 死 之 起 4 - 阱 哌 羧 (請先閱讀背而之注意帘項再填寫本頁) 性 争 競 之 知 已 劑 競 - 置 基位 丙合 }结 基争 酸 0 因 經濟部屮央標準而只工消赍合作社印製 療 台 能 亡 死 之 起 0 弓 劑DA 抗ΝΜ DA止 ΝΜ防 之地 性效 争有 競能 為物 物合 合化 化明 明發 發本 本 經頓 神丁 的亨 關 ， 相病 及氏 損黙 受海 胞滋 細耳 腦阿 搦症 掊呆 如 S ，年 病老 疾含 統包 条 ， 經病 神疾 樞性 中變 本紙張尺度边用中a S家標準（CNS)<H規格（210x297公及) iliac· Λ 6 Β 6
五、發明説明（iO 經濟部屮央標準局β工消赀合作社卬31 , 因引乳DA服 鹽 調壓粉性，至硬維低 ，許 血 供而哺NM者 可 為，。活合含，缠， 漿理 绝 提 《之明 患 許 做劑料使混為鈣，烷 糖藥 部 尚脊病發 供 理 可流材乃率佳酸膠咯 ，於 腦 ，激疾本 體 藥 亦助覆片比較磷明吡 液浮 , 外刺性之 攜 其 身，包錠的片如，烯 化懸 瘓 物之變5劑 或 本劑為。適錠例粉乙 乳或 癱 合酸種劑 藥 I 其充可得合及含澱聚 ，於 性 化基此效 用 物 ，« 亦而依末包，， 液溶 腦 潁胺使有 配 合 質，其體體粉體精納 浮可 大 新性係經 或。化。物劑；攜攜。攜糊素 懸分 ,。供激法神 ，態述物種浮劑狀之得態，維 ，成 少缩提刺方護 用液前成多懸解粉質而固耱纖 液性 過蒌述及療保 使或有组和，崩入性寸的乳基。溶活 糖腦前瀲治及 純態含劑種劑片摻缩尺適，甲脂備 。 血小如刺之搦 單固供藥一定錠末壓及合搪羧樹裂物 ，腦除渡病描 可呈提之含安或粉的狀。蔗，換來成 風橋明過疾抗 物可亦體包，劑分要形分，素交用組 中膀發體性用 合體明攜可劑合成必之成石維子是之 -攬本受變服 化攜發可體滑粘性有欲性滑繼離體壓 病撖 ，^經者 明劑本許攜潤，活具所活，基及攘加 蹈及此NM神患。發藥是理態，劑乃和成之鎂甲蠼態及 舞癇因部之物劑本。於藥固劑肋劑分製 ％ 酸，點液劑 氏癩 腦起動抗 用 及 味縮末成壓99脂素熔 酏 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本页) 本紙張尺度適用中Η Η家:準（CNS)甲4規格(210x297公茇） 經濟部屮央標準XJOC工消赀合作社印¾ ._ij__ 五、發明説明（_Sr/ ) 可液態攜體，如水、有機溶劑，藥理許可油及/或脂。 液態攜醱可含其他合適之藥劑添加劑，如溶解化劑，乳 化劑，缓衝劑，防腐劑，增甜劑，調味劑，懸浮劑，增 稠劑，智色劑，粘度調節劑，溶解化劑或滲透壓調節劑 。口服劑及賊外用劑中合適的液態攜體例如水（部分含 有前述添加劑，如繼維素衍生物，較佳為羧甲基維素 溶液），醇（包含單羥酵及多羥酵，如二酵類）及其衍 生物，油類（例如分餾之椰子油及花生油）。腸外劑中 之搞體亦可為油酯，如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。消 毒形式之腸外劑採用殺菌過之液態攤醴。加壓組成物之 液態攜體可為鹵化烴或其他藥理許可推進劑。 呈殺菌溶液或懸浮液形式之液態藥劑組成物可用於例 如肌内、腹膜内或皮下注射。殺菌溶液亦可用於靜脈内 注射。呈液態或固態組成物形式之本化合物亦可用於口 服。 較佳為，藥劑組成物呈單位劑型，如錠片或膠囊。在 此種形式中，组成物可次分成單位劑量，其中含合適量 的活性成分；單位劑型可呈包裝之形式，如粉包，管瓶 ,安瓿，預充填之針劑或含液體小藥囊。單位劑型可例 如是謬囊或錠片本身，或是適當數量的任何此種包裝形 式之組成物。 為決定本化合物對中樞神經變性疾病之治療有效量， 醫生只要令患者口服由約1毫克/仟克逐漸上升至約20 -5 3 - (請先閲讀背而之注意卞項再填窍本頁) 裝- .-1°- 線. 本紙張尺度边用中a國家橒準（CNS)甲4規格（210X297公茇) 五、發明説明（h A 6 B 6 g 整之化採之症劑 ,調射明則力之防 度天注發，慊起預 程 \ 内本症記引的 輕克肌以呆之激效 減毫或要癡良刺有 候 Q 内若氏改渡得 症10脈。黙於過求 之至酹之海對之可 欲 1 。定滋置體而 所约果決耳劑受 ， 致由效術阿物酸係 播。的技如蕖基關 到果欲的例估胺之 直效所同，評性果 ,之致相退如激效 量劑播用減例刺欲 劑抗可利力-由所 之DA，可斑法置似 克NMS亦12方衡類 仟此劑蛋防觀或之 \ 估之劑預主，輕 克評續效物更偽減 。 毫可連有合取關候量 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準XJOC工消赀合作社印焚 本紙張尺度逍用中a a家標準（CNS)甲4規格（210x297公及)

Claims (1)

  1. A7 B7 C7 D7 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 六、申請專利範圍 第81100363號「[[2-(胺基-3, 4-二氣琿丁烯-1-基）胺基 ]烷基]」専利案 1. 一種化合物，其中化學式為： Sj_ ' ) \ HN N-A-X R1 R2 式中R1傜氫，Ci - 6烷基或C7 R2傜氫，Ci - 6烷基，C2 苯烷基； 或 R1 及 R2 — 起 偽 -CH 2 CH 2 - . -CH 2 C (R 6 ) (R 7 ) CH 2 -或- CH2 C (R 8 ) ( R 9 ) - C ( R 10 ) ( R 11 ) C Η 2 -， 其中R6, R8及R1(3各自镯立，僳氫，Ci - 6烷基或 羥基，及R7, R9及R11各自獨立，係氫或Ci — 6烷 基； A — 6烷撐或C2 - 6烯撐； X傜C02R3，其中R3俗氫或Ci _ 6烷基，或係 P(0)(0R4)(0Rs),其中R4及R5各自獨立，像氫或 Ci - 6烷基，3, 5 -二氣-1, 2, 4 -噁二唑烷-2-基或 5-四唑基； 或其藥理許可鹽。 2. 根據申諳專利範圍第1項之化合物，式中R1及R2各 自獨立，係氫，甲基，丙烯基，甲基丙烯基或苄基， 或 R1 及 R2 — 起像- CH2 CH2 -, -CH 2 C (R 6 ) (R 7 ) (82年3月修正）(I) -12苯烷基； -6嫌基或C7 -12 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A7 B7 C7 D7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 六、申請專利範園 CH 2 -或-CH 2 C (R 8 ) (R 9 ) - C (R10 ) (R11 ) CH 2 -,其中 Re, R8及自獨立，偽氳，Ci - 6烷基或羥基 ,R 7 . Re及R11各自》立.偽氫或Ci - 6烷基；A - 4烷撐，或反2-丁烯撐，X偽羧基，胯趦或 5-四唑基者；或其藥理許可邇。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，包含(2 -胺 基-3，4-二氡-1-環丁烯-1-基）/3-丙胺酸，或其藥 理許可鹽。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，包含(2 -胺基 -3, 4-二氣-1-琛丁烯-卜基）甘胺酸乙酯，n-(2-胺 基-3，4-二氣-1-琿丁烯-1-基）甘胺酸，4-〔 （2-胺 基-3，4-二氣-1-環丁烯-1-基）胺基〕丁酸，或其藥 理許可馥。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，包含2-〔2-〔（ 2 -胺基-3 , 4 -二氣-卜環丁烯-；1 -基胺基〕乙基〕-工， 2, 4-噁二唑烷-3, 5-二酮。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，包含(2-(甲 胺基）-3, 4-二氧-卜環丁烯-卜基〕丙胺酸，3-〔 (3, 4-二氣-2-〔（苯甲基）胺基〕-1-環丁烯-；!-基 〕胺基〕丙酸，或其藥理許可鹽。 7. 根據申誚專利範圍第1項之化合物，包含N- (2 -胺基 -3，4 -二氣-1-環丁烯-1-基）-H- (2 -丙烯）甘胺酸， -2- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝· 訂· -線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A7 B7 C7 D7 申請專利範圍 或其藥理許可鹽。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，包含N- (2-胺基 -3, 4-二氣-1-環丁烯-1-基）-N-(2-甲基-2-丙烯） 甘胺酸，H-(2-胺基-3, 4-二氣-1-環丁烯-1-基）-N -(苯甲基）甘胺酸，或其藥理許可鹽。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，包含〔2-〔 （2- 胺基-3, 4-二氣-1-環丁烯-1-基）胺基〕乙基〕膝酸 ，或其藥理許可鹽。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，包含〔〔（2- 胺基-3, 4-二氣-1-環丁烯-1-基）胺基〕甲基〕瞵酸 [3-[(2-胺基-3, 4-二氣-1-環丁烯-1-基）胺基丙基 〕瞵酸，〔4-〔 （2-胺基-3, 4-二氣-1-環丁烯-卜基 )胺基〕丁基〕瞵酸，或其藥理許可鹽。 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，包含〔（E)-4- 〔（2 -胺基-3, 4 -二氧-1-琛丁烯-卜基）胺基〕-2 -丁 烯〕瞵酸，或其藥理許可鹽。 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，包含〔2-〔（ 2-胺基-3, 4-二氣-1-環丁烯-1-基）甲胺〕乙基〕膦酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鹽 可 許 理 藥 其 或 含 包 物 合 化 之 項 第 圍 範 利 專 請 串 據 根 基 I - 烯 丁 環。 - 鹽 -1可 氣許 二 理 4-藥 ，其 -3或 基 ， 胺酸 基 甲 J 基 胺 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 申請專利範園 A7 B7 C7 D7 14. 根據申請專利範圍第1項之化合物，包含〔2_(7 ,8 -二氣5 -二丨丫雙環並〔4.2.0〕辛_1⑹嫌_2 -基 )乙基〕瞵酸，或其·藥理許可鹽。 15. 根據申諳專利範圍第1項之化合物，包含〔2_(8 9 氣 吖雙琛並〔5 . 2 . 0〕壬-1⑺-烯-2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基）乙基〕鸫酸，或其藥理許可鹽。 16. 根據申謓專利範圍第1項之化合物，包含〔2-(4- 羥-8 , 9 -二氣-2 , 6 -二吖燹琿並〔5 . 2 . 0〕壬-1⑺-烯 -2-基）乙基〕瞵酸，或其藥理許可邇。 17. 根據申請専利範圍第1項之化合物，包含〔2- (4 ,4 -二甲基-8. 9 -二氣-2，6 -二吖雙琛並〔5.2.0〕 壬-1⑺-烯-2-基）乙基〕联酸，〔3。（8, 9-二氧-2 ,.6 -二吖雙環並〔5.2.0〕壬-1⑺-烯-2-基）丙基〕 换酸，〔（E)-3-(8, 9-二氣-2 · 6-二吖燹琛並〔5 · 2 . 0〕壬-1⑺-烯-2-基）-1-丙烯〕转酸，或其藥理許可 鹽》 18. 根據申諳專利範圍第1項之化合物，包含8, 9-二 氣-2, 6-二吖燹琛並〔5.2.0〕壬-1⑺-烯-2-醋酸， 或其藥理許可鹽。 19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，包含3- (8, 9 -二氣-2，6-二吖雙環並〔5.2.0〕壬-1⑺-烯-2-基） 丙酸，或其藥理許可鹽β 20. 根據申諳專利範圍第1項之化合物，包含2-〔 （1Η -四唑-5-基）甲基〕-2，6 -二ΪΥ雙環並〔 〇〕壬- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家镖準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A7 B7 C7 ___D7_ 六、申請專利範圍 1⑺-烯-8, 9-二酮，或其藥理許可鹽β 21·根據申請專利範圍第1項之化合物，包含2-〔2-( 1Η -四唑-5-基）乙基〕-2, 6 -二吖雙環並〔5.2.0〕 壬-1⑺-烯-8，3-二酮，或其藥理許可强。 22.根據申請専利範圍第2項之化合物 包含〔2_ (g ，10-二氣-2，7-二吖雙琛並〔6.2.0〕癸-1⑻-烯- 2-基〕鸫酸，或其藥理許可豳。 ------------------------裝------.玎-----^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺及適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）
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