JPH06506701A

JPH06506701A - 精神弛緩剤の２−置換パーヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン

Info

Publication number: JPH06506701A
Application number: JP5506025A
Authority: JP
Inventors: ブライト，ジーン・マイケル; デサイ，キシヨール・アムラトラル; シーガー，トーマス・フランシス; スモラレツク，テレーサ・アネツト
Original assignee: フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date: 1991-09-25
Filing date: 1992-08-14
Publication date: 1994-07-28
Anticipated expiration: 2011-01-10
Also published as: NZ244473A; MX9205385A; DK0607163T3; US5565453A; IL103204A; TW215090B; CN1071167A; CA2118936A1; FI941377A7; DE69215886D1; FI941377L; WO1993006101A1; PL170889B1; MY108303A; ES2096099T3; NO941084D0; HUT71488A; BR9206541A; GR3022483T3; PT100891A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】引蚊彫ρ旦」員士１シヒ月辷旦輩エニュニ旺ピラジン魚咀Ω貨量本発明は、以下に定義する式（Ｉ）で表されるある種の２−置換バーヒドローＩＨ−ピリド（１，２−ａ）ピラジン、この化合物を含む医薬組成物及びそれによる精神病の治療方法に関する。

本出願人の所有に係る係属中のアメリカ国特許出ｔｆ１０７／６６１．７９１号（１９９１年２月２７日出願）［特願平４−５０５１８３］は、ラセミ体及び光学活性体のパーヒドロ−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンに関するもので、その開示を本明細書に参照してその一部とする。この化合物は、式：〔式中、ＺはＨ又はＣ２であり、Ｙは０又はＳであり、ｎは１゜２．３又は４であり、Ｌ及びＸが一緒の場合：（式中、Ｙ　はＣＨ２，Ｓ、Ｏ又はＮＨであり、Ｙ　及びＹ　は別々の場合は各々独立して水素又はメチルであり、−緒の場合は（ＣＨ２）、であり、ｐは１又は２であり、ｑは２，３．４又は５であり、ｒはＯ又は１である）で表される〕を有する。

１９９０年９月１１日発行の米国特許第４．９５６．３６８号は、８−　［４− ［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８−アザスピロ（４，５）デカン−７，９−ジオンの各種代謝物やプロドラッグ調剤を開示している。これらは精神異常治療に有用であり、殊に原構造、転位化合物、並びにそれらの種のプロドラッグ調剤において、特定部位が酸素化されたものがそうである。格別好ましい化合物群の一つは、一般式：（式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ及びオキソであり：Ｒ２は水素、メチル、ヒドロキシル、アルコキシ及びアシルオキシであり：Ｒ３は水素、ヒドロキシ及びメトキシであり；Ｒ４は水素、メチル及びオキソであり：そしてＸはｓ、ｓｏ及びＳ０２である）（式中、ＸａはＮ又はＣＨであり、Ｌａはピラゾロ、トリアゾロ、テトラシロ又は環状イミド基のいずれかを示す）で表されるパーヒドロ−ＩＨ−ピリド［１，２’−ａ）ピラジンが、有効な不安解消活性を有すると報告されている（Ｂｒｉｑｈｔ及びＤｅｓａｌによるＰＣＴ国際出願公開−０９０１０８１４４号）。

種々の化合物が精神病の治療に役立つ神経弛緩活性を有するとされている。これらには、式：〔式中、ｔは１又は２であり、Ａｒはナフチル又は種々の二環式ヘテロアリール基のひとつ（例えばベンズイソチアゾイル）であり、Ｘｂ及びＹｂは付属するフェニル基と一緒になって同様の二環式へテロアリール基を形成する〕で表されるピペリジン誘導体（Ｌｏｗｅ　ｌ［等による米国特許第４，８３１゜０３１号）、並びに式：〔式中、Ｑはある種の二環式へテロアリール基を示し、Ａｌｋはアルカンジイルであり、Ｘ　はＯ，Ｓ、ＮＨ又は置換ＮＨを示す〕で表される化合物が含まれる（にｅｎｎｉｓ等の米国特許第４，９５７，９１６号）。

几肌０！致本発明は、２−置換バーヒドロ−ＩＨ−ピリド（１，２−ａ）ピラジンに関するもので、この化合物は、式ニー０６）アルキル、フェニル又は置換フェニルである］を有する。

及咀凶註坦皇脱朋本発明は、式■を有する２ａ−オキソ置換パーしドロー１）］−ピリド（１，２ −ａ）ピラジンに関し、その２ａ位における立体化学がＲ又はＳであるもの；或いは式（Ｉ）で２ａＲ，７Ｓ、９ａＳの立体化学を有する化合物と、式（Ｉ）で２ａＳ、７Ｓ、９ａＳの立体化学を有する化合物とから成るジアステレオマー混合物：及び医薬的に許容可能なその酸付加塩であり、ＲはＨ又はＲｌＣ（−〇）であり、ここでＲ１は（ｃ　−ｃ　）アルキル、７エ二ル又は置換フェニルであるものに関する。

本発明でいう用語“アルキル”は、６炭素原子までの直鎖又は分岐の炭素鎖を意味する。

用語“置換フェニル”は、（ｃｌ　Ｃｅ）アルキル、（Ｃ，−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ニトロ及びトリフルオロフェニルがら選ばれる、１又は２置換基を有するフェニル環を意味する。

別の観点からすると、本発明は神経弛緩有効量の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容可能な担体とから成る、精神異常治療用の医薬組成物に関する。

また別の観点からすると、本発明はそのような治療を要する精神病患者に、神経弛緩有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することから成る、精神異常治療方法にも関連する。

本発明において好ましい化合物は、式■においてＲがＨであり、化合物が２ａＲ，７Ｓ、９ａＳの立体化学を、若しくは２ａＳ。

７Ｓ、９ａＳの立体化学を有するか、又は上記２化合物の混合物であるものである。

本発明は容易に実施することができる。好ましい態様にあって（１りのアミンを過剰の３．３−テトラメチレン無水グルタル酸と加熱して、アメリカ国特許出願０７／６６１．７９１号（１９９１年２月２７日出願）［特願平４− ５０５１８３］記載のように式■の中間体とする。

別法として、この環状イミドを実質的に１等量の環状無水物を一般にはより温和な温度条件の下に反応して半アミドキナの中間体を得、これを無水酢酸等のより入手容易な無水物と加熱して環化することにより調製してもよい。

式■及び■の化合物、並びに他の中間体の調製法の詳細については、製造例１〜１２に記載しである。

式■でＲがＨであるものは、弐■中のグルタルイミド部分の対応するアルカリ金属モノエル−ト塩［■を十分強いアルカリ金属陰イオン塩基、例えばビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムと処理して得る］の不活性溶媒中のカンフオールスルホニルオキサシリジンによる酸化、次いで反応物を水性酸性化することによって式■の化合物から調製することができる。この反応は低温で実施するのがよく、−６０℃〜−７８℃が適当であることが判明した。結果物は単離して、化学系当業者には明らかな常法により精製する。

式■でＲがＲ’　Ｃ（−〇）であるものは、式■でＲがＨであるものを適当な酸ハライド又は酸無水物、即ちＲｌＣ（−〇）Ｘ又は（ＲＣ（＝Ｏ）＞２０［ここでＲは（ｃｌ−ｃ６）アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、Ｘは塩素又は臭素である］と反応させて調製するのが便利である０反応は不活性溶媒中で酸受容体と共に行なうのがよい、この反応条件は臨界的なものではなく、化学系当業者には明らかなものである。

臨床的に有効な全ての抗精神病剤は、Ｄ−２受容体へのドーパミン結合を阻害し、ドーパミンで媒介される動物の挙動に対し機能的拮抗作用を示す、標準的な抗精神病剤は多種多様な神経伝達物質受容体と相互作用するが、Ｄ−２結合阻害能力は臨床的な経口用量と非常に高い相関関係を示す唯一のものである（Ｃｒｅｅｓｅ等、５ｃｉｅｎｃｅ、１９２：４８１−４８３．１９７６）　、この臨床作用は、精神分裂病患者の死後の脳の研究（Ｌｅｅ等、Ｎａｔｕｒｅ、　２７４：８９７，１９７８）で実証されているように、前脳への中辺縁−中皮質（ｎｅｓｏｌｉｌｂｉｃ−ｎｅｓｏｃｏｒｔｉｃａｌ　）ドーパミン集中（ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ　）への作用、特に増加した受容体密度によって引き起こされるドーパミン過敏性の阻害によって生じると考えられている。

式（Ｉ）の本発明化合物がＤ−２受容体での結合を置換する（ｄｉｓｐｌａｃｅ）相対的能力を以下で説明するように標準的な放射性配位子ホモジネート結合技術に従って測定した。成熟したオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙラット（検定毎に３匹）を断頭し、脳を素早く取り出して、原状付属器官−被殻を解剖した。１００ｍＭ　ＮａＣｌと１ｍＭ　ＭｇＣりとを含む５０容量の水冷５０ｍＭトリス−ＨＣｆｆｉ緩［ｉ液中で組織を均質化し、ｐＨを７．２に調整した。

この混合物を２度それぞれ２０．ＯＯＯＸｇで１５分間遠心分離し、そのたびに上清を捨てて、ベレットを新しい１ｕｌｌ液に再度懸濁させて、均質化した。最終ベレットを緩衝液に再度懸濁させて、４度を５．６■／ｍｌにした０次いでこの組ｍ懸濁液を、固定濃度の３Ｈ−スピロベリドール（０，２ｎＭ）と種々の濃度の試験薬とを含む管内に加えた。ｆｌ！！の管は緩衝液のみ（“ｔｏｔａｌ” ）又は（＋）ブタクラモール飽和濃縮物（１０μＭ−“ブランク”）を含んでいた。管（ｆｉ終容量１．０ｍ１）を３７℃で１５分間インキュベートし、次いでガラス繊維フィルターを用いて真空下で素早く濾過し、Ｂｒａｎｄｅ　ｌ細胞採取機内において１２ｍ１の水冷緩衝液で洗浄した０次いでフィルターを除去し、５＋ｍｌのＢｅｃｋｉａｎ　Ｒｅａｄｙｓａｆｅシンチレーション液を使用して、シンチレーション計数計でカウントした。得られた計数を使用して、ＩＣ５ｏ、即ち各被検化合物で結合を半分阻害するのに必要な試験薬の外挿濃度を出した（　Ｌｅｙｓｅｎ等、Ｂｉｏｃｈｅｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｎａｃｏｌｏｇｙ、２７：３０７−３１６　（１９７８）の方法）。

更に本発明の化合物の抗精神病活性を、標準的な手続きに基づく方法を使用して神経弛緩活性によって実証した。ある方法では、成熟したオスのＳｐｒａｇｕｅ −Ｄａｗｌｅｙラットに適量の試験化合物を皮下注射して前処理した。３０分後、０．１％アスコルビン酸塩溶液に溶解した１　ｒａｔ／　ｋｓｒの塩酸アポモルヒネを全てのラットに腹腔的注射した。塩酸アポモルヒネの注射から５分、１５分、２５分、３５分及び４５分後のラットの挙動を以下の常開症的基準で評価した。ｏ−ｔｉ敏であるが、動かない；１＝篭の中で動く；２＝断続的に鼻で息をする；３＝絶えず鼻で息をし、断続的に口で息をする。神経弛緩活性のある化合物で薬剤治療を行ったグループは治療を行わなかった対照ラットと比べて、常開症の得点全体はドーパミン受容体での拮抗作用能力に応じて下がる。

本発明の化合物はその生理活性によって、ヒトの患者の精神病を治療するのに有効となる０例えばこれらの化合物は、精神分裂病型の精神病の治療に有効である。特にこれらの化合物は精神病患者の不安、激昂、過剰攻撃、緊張及び社会的又は感情的隠とんのような症状を排除又は改善するのに役立つ。

式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩はヒトの患者に単独で、又は好ましくは医薬的に許容できる担体又は希釈剤と組み合わせた医薬組成物として、標準的な医薬慣行に従って投与する。これらの組成物は経口投与又は非経口投与する。非経口投与には、特に静脈内投与及び筋肉的投与が含まれる。更には式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物中での活性成分対担体の重量比は通常１：６〜２：１、好ましくは１：４〜１：１である。しかしながら特定の場合には、選択する比率は活性成分の溶解度、意図する用量及び正確な投与経路のような要因に依存する。

本発明の神経弛緩剤を経口投与する場合、化合物を例えば錠剤若しくはカプセルの形態で又は水溶液若しくは懸濁液として投与する０錠剤を経口投与する場合、使用できる担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれる。潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を加えてもよい、カプセル形態で経口投与する場合に有効な希釈剤はラクトース及び乾燥したコーンスターチである。

経口投与で水性懸濁液が必要なときには、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせることができる。所望とあれば、甘味料及び／又は芳香剤を加えることができる。筋肉内及び静脈内投与の場合、活性成分の滅菌溶液を製造することができる。溶液のｐＨは適切に調整して、緩衝すべきである。静脈内投与の場合、溶質の全濃度を調整して、調製物を等張にすべきである。

精神病治療のために本発明の薬剤をヒトの患者で使用する場合、−日当たりの用量は通常、処方する医師が決定する。更には、用量は個々の患者の年令、体重及び感受性、並びに患者の症状の重さによって異なる。しかしながら大抵の場合、精神病の治療に有効な一日当たりの用量は、１回で投与するのであれ、何回かに分けて投与するのであれ、また経口投与であれ、非経口投与であれ約１〜５００ ■、好ましくは約５〜１００Ｎである。これらの範囲以外の用量を使用せねばならない場合もあり得る。

以下の実施例は単に更に例示するためのものである０本明細書で使用する命名法（例えば相対立体化学（Ｒ”　、Ｓ”　）及び絶対立体化学（Ｒ，Ｓ））は、Ｒｉｇａｕｄｙ等によるＩＵＰＡＣＮ０１ｅｎＣ１ａｔＵｒｅｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７９版、　Ｐｅｒｇａｎｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｖ　Ｙｏｒｋ）に基づく。

衷臆盟上（７Ｓ、９ａＳ）−２（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パーヒトｏ− ７−（２−（（２ａＳ）−２ａ−ヒドロキシ−３，３−テトラメチレングルタルイミド）エチル）−ＩＨ−ピリド（１，２−ａ）ピラジン及び＜７３．９ａＳ）　−２−（ベンゾ［ｄ］インキサシ−ルー３−イル）パーヒドロ−７−（２−（（２ａＲ）−２ａ−ヒドロキシ−３，３−テトラメチレングルタルイミド）エチル）−１Ｈ−ピリド（１，２−ａ）ピラジン、２つのジアステレオマーの・合物　イ合物Ｉ、Ｒ＝Ｈ光学活性（７Ｓ、９ａＳ）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（３，３−テトラメチレングルタルイミド）エチル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ）ピラジン（製造例１２．５６３■ 、１．２５社）の−７８℃に冷却した無水テトラハイドロフラン中の撹拌溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｎｉｃａｌ　Ｃｏ、　）の無水テトラハイドロフラン中の１．０Ｍ溶液１．３７ｏ１（１，３７々１を全部一度に加えた。−７８°Ｃで１５分撹拌の後、（＋）−（２Ｒ。

８ａＳ）−（カンフオールスルホニル）オキサシリジン（５７０■、２　、５　＃Ｌ−Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｎｉｃａｌ　Ｃｏ、　）を加え、温度範囲一６０ ℃ないし一７８°Ｃで２．５時間反応物を撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶ｉ（５ｍｌ）の添加により酸性とし、溶媒を減圧除去した。残渣をよく撹拌した塩化メチレン／炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ＝８．５）混合物（５Ｏｍｌずつ）に溶解した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水して固体まで減圧濃縮した。全サンプルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、３２’−６３メツシユ、容量比１００：　１．２５の塩化メチレン／メタノールでまず溶出、次第に系の極性を増してついには容量比１００：２．５の塩化メチレン／メタノールで溶出）に付し、１８０■（３１％収率）の標記化合物（２つのジアステレオマーの混合物）を無色非晶質固体として得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）Ｒ（（容量比９：１の塩化メチレン／メタ９．２９．３．２９．７，３０．４，３２．５．３４．１，３５゜９．３８．３．４４．６．４４．８，４８．２，５３．７，５４゜２．６０．２，６１．３，７４．３，１１０．５，１１６．２゜１２２．１，１２２．２，１２９．５，１６１．１，１６４．０゜１７０、８．１７５．１　；ＭＳｍ／ｚ４６８　（Ｍ、　Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４０４）。

（−）−（２Ｒ，８ａＲ）−（カンフオールスルホニル）オキサシリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ　ＣｈｅＩＩｉｃａｌ　Ｃｏ、　）を酸化剤として用いた場合にも、同じ製品（ジアステレオマー混合物）が得られる。

ジアステレオマーの両者が存在することは、カイラルＨＰＬＣジアステレオ選択的アッセイにより確認された。

設鳳豊上トランス−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸シス−ピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチル（２０ｇ。

０．０７７”、）と、サリチルアルデヒド＜　３０１１１　、約０．０１４−）と、酢酸（２００ａ＋Ｉ）とを合わせ、還流下で２４時間加熱した。

混合物を冷却し、真空ストリップして、濃厚油状物を得た。この残留物を３００ｍ１のイン１０ピルアルコール中に取り、再度ストリップして、２００ｍ１にした。この時点までに生成物が沈澱し始めた。２時間粗砕した後に、−過し、空気乾燥して、表題物質を回収した（９．２０ｇ；融点：１８４℃（軟化）、１９１〜２゜３．６２　（ｓｅｐｔｅｔ、２Ｈ）　、３．１５　（ｔ、ＩＨ）　、２．９０　（ｉ、ＩＨ）　、２．３０　（ｍ、２Ｈ）、１．７４　（ｉ、２Ｈ）　。

母液をストリップして、更に残存するトランス−異性体を含む未精製のシス−５ −（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン１４．５２ｇを回収した。

この材料は、本方法でシス−ピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルの代わりに再循環させるのに適している。

サリチルアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用しても同一の生成物が得られたが、所望のシス酸とトランス酸との平衡混合物の製造にはより時間がかかった。

設遣医ｌトランス及びシス−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸の３＝１゛　合シス−ピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチル（１１２ｇ。

０．５６”、）と、サリチルアルデヒド＜３ｍｌ、０．０５６”Ｊと、氷酢酸（６００ｍ＋）とを合わせ、得られた混合物を約１００℃で６０時間加熱した。混合物を冷却し、次いで真空ストリップして、ａ原油状物を得た。これを８００ｍ１のイソプロピルアルコールと撹拌すると、表題物質６１．７ｇ　（５９％）が結晶化した。物質の比率を　ＨＮＭＲ＜　Ｄ２０　、３００　ＭＨｚ　）で測定した。３゜１３ＰＰｍ（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝１．４．５Ｈｚ）でのピークはトランスであることを示し、３．３ｐｐｍ　（ｄｄ、ＩＨ）でのピークはシスであることを示した。

製造例３トランス−ピペリジン−２，５−ジカルボン　ジメ　ルの塩　塩方法Ａ前製造例の表題の物質混合物（１５，１ｇ、０．０８％）を２００ｍ１のメタノールに懸濁させ、Ｎ２下、０〜５℃で撹拌した。

塩化チオニル（７、３５ｍｌ　、　０　、　１　％　）を約５分間で滴下しな。

３０分後、混合物を室温に暖め、１時間後還流下で６時間暖めた。

冷却すると、表題物質（６，８ｇ）が反応混合物から結晶化した。

母液をストリップして、容量を少なくし、イソプロピルアルコールで２００ｍ１に希釈して、第２及び第３の生成物（５，３ｇ及び０．６３ｇ）を得た０表題物質の合計収率は６７％であった（融点：２０７〜２０９°Ｃ）０分析計算値：　Ｃ，４５，４８，Ｈ，６，７９，Ｎ、５．８９゜実測値：　Ｃ，４５，３４：Ｈ，６，５５；Ｎ、５．８２゜母液から回収できるシス−ピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルを前述した製造例１又は２の出発材料として再循環させる。

方法Ｂ同様にして、製造例１の表題物質を本製造例の表題物質に変換する。

製造例４ラセミ体のトランス−１−（２−（フタルイミド）エチル）ピペリジン−２，５ −ジカルボン　ジメチル炭酸ナトリウム（５００ｇ、４．７２”ｋ＞を水（３２）に加えた物と、トランス−２，５−ピペリジンジカルボン酸ジメチルエステル塩酸塩（２８０ｇ、１．１８−）を塩化メチレン（４，５１）に加えた物とを十分に撹拌した二相混合物に、２−フタルイミドエチルトリフレーｔ−（４１７ｇ、１．２９−）を塩化メチレン（３１）に溶解した溶液を定常流として３時間で加えた。有機相を分離し、水性相を新しい塩化メチレン（３１）で抽出した。

合わせた有機抽出物を水（３１）で、次いでブライン（３ｊりで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、最後に真空濃縮して固体を得た。残留物全体を還流エーテル（３ｊり中で１５分間強く撹拌して、摩砕した。室温に冷ました後に、溶液をヘキサン（３１）中に注入し、得られた混合物を１８時間撹拌した。？過して表題物質を収集し、浦上物をヘキサン（１１）で洗った。減圧乾燥により標記化合物（４３７，３ｇ、９９．１％収率）を無色固体として得た。ＴＬＣＲ−ｒ　（酢酸エチル／塩化メチレン−１：１容量比、ヨードプラチナ鳴ｉり：０．５゜製造例５ラセミ体の（７Ｒ”　、９ａＳ”　）−４，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒトＤ−２Ｈ，３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１−オン−７−カルボン酸メチルメタノール（３ｊり中の１９４ｇ　＜０．５２’、）の製造例４の表題物質の懸濁液をよく撹拌し、５７．１ｇ　（１，１４−）のヒドラジン−水塩をこれに加えた０反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。塩化メチレン（２りを添加し、混合物を１時間激しく撹拌した。生じた白色固体を沢別し、枦上物は塩化メチレン（１りで洗ってから捨てた。濾液の減圧濃縮により無色固体を得、粒状化して還流塩化メチレン（３ｊりと１０分間激しく撹拌した。混合物を冷却濾過し、得られな濾液を減圧ａ！ＩＩすると象牙色固体としての標題化合物（８９，４ｇ、８１．６％収率）を得た。ＴＬＣＲｆ　（塩化メチレン／メタノール−９：１容量比、ヨードプラチナ噴Ｎ）：０．３８゜設遣豊立ラセミ体の（７Ｒ”　、９ａＳ”　）−パーヒドロ−７−（ヒドロキシメチル） −１Ｈ−ピリド　１，２−ａ）ピラジン製造例５のアミドエステル標題化合物（２４４ｇ、１．１５′Ｅｋ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５．５ｊり中の撹拌スラリーに、反応混合物温度を４０℃未満に保ちながら、水素化リチウムアルミニウム（１，０Ｍ溶液、２．３３Ｒ，２，３３−）を窒素下に滴下した。

混合物を１８時間還流加熱した０周囲温度に冷やした反応物に注意深く水（９０ｃｏｔ　）を滴下し、１５％水酸化ナトリウム水溶液＜　９００１１　）を、最後にさらに水（２７０［１１１）を加えて混合物を１時間撹拌した。不溶無機塩を戸別し、得られた濾液を減圧：ａＩｌｉＩシテ、木製ｍ例（７）標！！！化合ｅｌ　（１７９，４ｇ、　９０゜６％収率）を淡黄色固体として得た。さらに精製せずに次工程に使用できる程度に純粋であった。ＴＬＣＲ，（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝３：１：０．１容量比、ヨードプラチナ噴霧）二〇、１９゜設遣医ヱラセミ体の（７Ｒ”　、９ａＳ”　）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３ −イル）−パーしドロー７−（しドロキシメチル）−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ）ピラジン製造例６のアルコールアミン標題化合物＜１７９．４ｇ、１゜０５□）、３−クロロ−１，２−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（１９４，２ｇ、１．２６−）及び１，８−ジアザビシクロ［５゜４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、１９７．９ｇ、１．３０−）のピリジン（４０００１１）中の撹拌溶液を、１００℃に１８時間加熱した。３５℃に冷やしてから、水（３Ｒ）、塩化メチレン＜２．５７り＝最後に飽和炭酸ナトリウム水（２１）を加え、生ずる２混合合物を激しく３時間撹拌した。撹拌中に生ずる黄褐色固体沈澱を戸別し、Ｐ上物をまず水で、次いでヘキサンで（各々ＩＱ）洗ってから、減圧乾燥した。全試料（２１６ｇ）をインプロパツール（６３０ｍｌ）とすりつぶし、濾過減圧乾燥すると、本製造例の標題化合物＜１５４．５ｇ、５１％収率）を淡黄褐色粉体として得た。さらに精製せずに次工程に使用できる程度に純粋であった。ＴＬＣＲｆ　（塩化メチレン／メタノール−９＝１容量比１．ヨードプラチナ！霧＞　：　０．５０．”ＣＮＭＲ＜ＣＤＣｌ３＞δ１６４．０，１６１．１，１２９．５，１２２．３，１２２゜１．１１６．２，１１０．５，６６．３，６０．３，５８．７゜５４．３，５３．７，４８．３，３９．１，２９．０，２６．７゜ラセミ体の（７Ｒ’　、９ａＳ”　）−２（ベンゾ［ｄ］インキサシ−ルー３−イル）−パーヒドロ− ７−（メタンスルボニルオキシメチル）−１Ｈ−ピリド［１２−ａ　ピラジン製造例７のアルコール標題化合物（１５４，０ｇ、０．５４−）及びトリエチルアミン（８１，７６ｍ１．５９．６ｇ、０．５８９−）の塩化メチレン（３，０Ｉｌ）中の５℃に冷却した撹拌溶液に、塩化メチレン（３５０ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（４３，５５ｍ１．６４．５ｇ、０．５６３’４）を３０分かけて滴下した。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール−９：１容量比、ヨードプラチナ噴霧）で監視すると、さらにに時間撹拌した後の反応混合物は反応不完全であることが示された。追加のトリエチルアミン（８゜２３ｍ１，６．０ｇ、５９．３社）及び塩化メタンスルホニル（４゜３２ｍ１．６．４ｇ、５５．９礼）を塩化メチレン（２０ｍｌ　）の溶液として滴下した後、さらにに時間撹拌した後に反応の完結が認められた。水（３１）及び塩化メチレン（１，５ｆｆｉ＞を加え、２混合合物を激しく撹拌してから、有機相と水相を分離した。水相を新しい塩化メチレン（１，５１＞で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２ｉずつ２回）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧濃縮により標記化合物（１，７８，０ｇ、９０゜２％収率）を黄褐色固体として得た。ＴＬＣＲｆ　（塩化メチレン／メタノール−９：１容量比、ヨードプラチナ噴霧）：０．２４゜Ｍ５ｍ／ｚ３６５．１　（Ｍ、　Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３０４Ｓ）　、ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６４．０，１６０．９，１２９．６，１２２゜４．１２２．１，１１６．０，１１０．５，７１．９，５９．９゜５７．７，５４．０，５３．３，４８．１．３７．４．３５．９゜２８．４，２６．２゜製造例９ラセミ体の（７Ｓ’　、９ａＳ”　）−２−（ベンゾ［ｄ］インキサシ−ルー３ −イル）−７−（シアンメチル）パーしドローＬＨ−ピリド［１，２−ａ　ピラジン製造例８のメシレート標題化合物（１７７，５ｇ、０．４８６□）及びシアン化ナトリウム（３５，７ｇ、０．７２９−）のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（３，Ｏｎり中の撹拌溶液を１８時間１１０℃に加熱した。溶媒を減圧除去し、生じた黄褐色固体残渣を水／塩化メチレン（各々２．５ｊり２相混合物に溶解した。混合物を激しく撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。各相を分離して、水相を新しい塩化メチレン（１，５！、）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（ＩＪずつ２回）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧濃縮により標記化合物（１３７，３ｇ、９５．３％収率）を黄褐色固体として得た。ＴＬＣＲｆ　（酢酸エチル／ヘキサン＝１＝１容量比、ヨードプラチナ噴霧）：　０．２０．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６４゜０．１６１．０，１２９．６，１２２．４，１２２．０．１１７゜９．１１６．０，１１０．５，５９．９，５９．５，５３．９゜５３．３．４８．１，３２．９，２９．６，２８．７，２２．１゜この状態では、７，９ａ −の水素はトランスのままである。

Ｋ鳳医上旦ラセミ体の＜７３”　、９ａＳゞ）−７−（２−アミノエチル）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パーヒドロ−ＩＨ〜ピリド［１，２−ａ］ピラジン製造例９のニトリル標題化合物（１３６，９ｇ、０．４６２−）の無水テトラヒドロフラン（３，５Ｒ）中の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム（１，０Ｍ溶液。

６９３Ｇ１１．０．６９３”−）を１時間かけて滴下した０反応物を６時間還流加熱し、周囲温度で１８時間撹拌し、最後に水／テトラヒドロフラン（各々２６ｅｏｌ及び３０ｍ１）、水酸化ナトリウム１５％水溶’Ｋｌ　（２６ｍｌ　）及び水（８０（ＩＩｌ）を慎重に滴下して反応を止めた。混合物をに時間撹拌した。無水硫酸ナトリウム（４００ｇ）を加え、無機塩を戸別した。？上物をテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）及び塩化メチレン（ＩＩｌ）で洗った。洗液を集め、濾液と合わせて得られた溶液を減圧′ａ縮すると、本製造例の標題化合物（１３１，９ｇ、９５％収率）が黄色固体として得られた。ＴＬＣＲｆ　（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝９：Ｉ：０．１容量比、ヨードプラチナ噴霧）：　０．２８．”ＣＮＭＲ＜ＣＤＣｌ３＞δ１６４．０，１６１．１，１２９．４，１２２゜２．１２２．１．１・１６．２，１１０．４，６１．７，６０．２゜５４．２．５３．８，４８．３，３９．７，３８．７，３３．９゜３０．７，２９．４゜光学活性の（７Ｓ、９ａＳ）−７−（２−アミノエチル）−２−（ベンゾ［ｄ］インキサシ−ルー３−イル）パーヒトｏ　−Ｉ　Ｈ−ピリド［１，２−ａ）ピラジン製造例１０のアミン標題ラセミ化合物（１３１，５ｇ、０．４３８□）を還流エタノール（２，ｉ）に溶解した。Ｓ−（＋）−マンデル酸＜６６．６ｇ、０．４３８％）を添加すると透明溶液が得られ、これを徐々に冷やし周囲温度に１８時間放置した。

無色結晶性塩晶を戸別し、戸上物をジエチルエーテル（３００ｍｌずつ）で３回洗い減圧乾燥すると、部分的に分割された無色結晶性塩（９２，６ｇ、融点２０５−２１０℃）が得られた。全試料をエタノール（１，８４り中で１時間還流すると溶液−懸濁液が得られ、これを周囲温度に冷やして濾過した。Ｐ上物をジエチルエーテル（３００ｍｌずつ）で２回洗い減圧乾燥すると、無色結晶性塩（７５，６ｇ、融点２１４−２１７℃）が得られた。これは光学分割かさらに進み、Ｓ−（＋）−マンデル酸塩としての（７３，９ａＳ）−（−）−エナンチオマーが単離されたものである。

再度全試料をエタノール（１１）中で０．５時間還流し、これを周囲温度に冷やして１８時間放置した。濾過に続き沢上物のジエチルエーテル洗浄及び減圧乾燥により、無色結晶（６６，３ｇ。

融点２１６−２１８”Ｃ）か得られた。エタノール（１１）を結晶化溶奴に用いるこの結晶化工程をさらに５回繰り返すと、分割された（７Ｓ、９ａＳ）　（）　−Ｉ：ナンチオマーのＳ−（＋）−マンデル酸塩（４５，１ｇ、融点２２３− ２２４℃）が得られた。

全試料を塩化メチレン（２，５Ｒ）／水（１，４ｊりの２混合合物に溶かし、飽和炭酸ナトリウム水でｐＨを９に調整した０層を分離し、水相を新しい塩化メチレン（２１）で抽出した。有機抽出物を合わせ無水’ｔＡ酸ナトリウムで脱水して減圧濃縮すると、７゜９ａ−水素置換基を持つトランスの本製造例の標題化合物（２９゜９ｇ、４５．４％収率）が無色非晶質固体として得られた。［α］Ｄ −８．６５°　（ｃ＝３．７３．塩化メチレン）、　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δニラセミアミンのそれと一致。

ラセミ（±）−アミンが本製造例の（７３，９ａＳ）−（−）−アミンに光学分割された事実は、対応する（７Ｒ，９ａＲ）−（＋）−アミン誘導体のカイラルモッシャーアミド誘導体の１９ＦＮＭＨによる対比検討により確認された。後者のモツシャーアミド誘導体についての単結晶Ｘ線回折により、本製造例の標題化合物の絶対立体化学をめた。

製造例１２光学活性の（７Ｓ、９ａＳ）−２−（ベンゾ［ｄ］インキサシ−ルー３−イル）パーヒドロ−７−（２−＜３．３−テトラメチレングルタルイミド）エチル）− １Ｈ−ピリド［１，２−ａ）ピラジンキシレン（６０ｍｌ、沸点範囲１３９−１４４℃）中の製造例１１の（７Ｓ、９ａＳ）−（−）−アミン表題物質（１，５３ｇ。

５．０９社）と無水３．３−テトラメチレングルタル＃！ｉ（０，９４ｇ　、　５　、５９４Ｌ、　Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｎｉｃａｌ　Ｃｏ、　’）との混合物を撹拌し１５分間１５０’Ｃで加熱した。キシレンを慎重に減圧除去しくかなりの発泡を伴う）、粗製非環化酸−アミド［ＴＬＣＲｆ　（塩化メチレン／メタノール−９：１容量比、ヨードプラチナ噴霧）＝０．４５］を琥珀色固体として得た。このものは特に精製することなく、次のイミド生成に使用できる程度に純粋であった。

全試料を無水酢！（４２ｍｌ）中で２．５時間１００−１１０℃に撹拌加熱した０反応混合物を減圧：ａｍして得られた固体残渣を、飽和炭酸ナトリウム水でＰＨを９．５に調整し、よく撹拌した塩化メチレン（６０ｍｌ）／水（５０ｏｏ１）の混合物に分配した。水相を分離して等容の新しい塩化メチレンで抽出した。

有機抽出物を合わせて減圧濃縮すると、黄色の固体が生じた。全試料をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇシリカゲル、３２−６３メツシユ、最初塩化メチレンで、次いでメタノールを加えて溶離系の極性を増し、Ａｔ＆は塩化メチレン／メタノールを容量比９７：３とする）に付し、ＴＬＣ（過マンガン酸カリウム噴霧）で溶離系の変動を監視すると、標題化合？Ｖ（１，４０ｇ、６１％収率）を無色非晶質固体として得た５　［αｌ　Ｄ　４．６’　（ｃ＝２．３゜塩化メチレン）、ＴＬＣＲ，（酢酸エチル、ヨードプラチナ噴霧）：　０．２５ｃＨＲＭＳｍ／ｚ４５０．２６３９　＜ｍ、Ｃ２６Ｈ３４０３Ｎ４）、ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１７２．１，１６４．０゜１６１．１，１２９．５，１２２．２（２）、１１６．２，１１０．５，６１．３，６０．２，５４．２．５３．８．４８．２゜４４．９，３９．５．３７．５，３７．４．３４．２，３２．６゜３０．４，２９．３．２４．２゜この非晶質試料（２３０■）をイソプロパツール（２の１ずつ）から２回結晶化すると、無色結晶（１５０■、６５．２％収率。

融点１５７−１５８°Ｃ）が得られた。非晶質のものと結晶性のものとのスペクトル特性及び旋光度は、同一であった。カイラルタイプＡＧＰ　（α１１１ｇ蛋白）カラムを用いてのエナンチオ選択的定量的高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ，移動相：０．０１Ｍ燐酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル／ジメチルオクチルアミン＝９００：　１００：０．２．流速：０．９ｃｏｌ／顯、３ｉ：外ＨＰＬＣ検出波長：２１５ｎｎ）を開発した。この分析法により、＠跋化合物製品の光学純度は≧９５％であることが見出だされた。

フロントページの続き（７２）発明者　シーガー、トーマス・フランシスアメリカ合衆国、コネテイカット・０６３５５、ミスティック、オークウッド・ロード・７７（７２）発明者　スモラレツク、テレーサ・アネットアメリカ合衆国、コネテイカット・０６３３９、レドヤード、シュウビル・ロード・９９１

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、［式中、Ｒは水素又はＲ１Ｃ（＝Ｏ）であり、ここでＲ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ニトロ及びトリフルオロメチルから選ばれた１ないし２個の置換基で置換された置換フェニルである］を有し、その２ａ位における立体化学がＲ又はＳである化合物、並びにその医薬上許容可能な酸付加塩。
２．Ｒが水素であり、２ａＲ，７Ｓ，９ａＳの立体化学を有する請求項１に記載の化合物、及びＲが水素であり、２ａＳ，７Ｓ，９ａＳの立体化学を有する請求項１に記載の化合物である、請求項１に記載の化合物から成るジアステレオマー混合物。
３．実質上そのジアステレオマーを含まない、Ｒが水素であり、２ａＲ，７Ｓ，９ａＳの立体化学を有する請求項１に記載の化合物。
４．実質上そのジアステレオマーを含まない、Ｒが水素であり、２ａＳ，７Ｓ，９ａＳの立体化学を有する請求項１に記載の化合物。
５．神経弛緩有効量の請求項１に記載の化合物及び医薬上許容可能な担体とから成る、ヒト患者の精神異常を治療するための医薬組成物。
６．（７Ｓ，９ａＳ）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（（２ａＳ）−２ａ−ヒドロキシ−３，３−テトラメチレングルタルイミド）エチル）−１Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン及び（７Ｓ，９ａＳ）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（２ −（（２ａＲ）−２ａ−ヒドロキシ−３，３−テトラメチレングルタルイミド）エチル）−１Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンを製造する方法であって、（７Ｓ，９ａＳ）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パーヒドロ−７ −（２−（３，３−テトラメチレングルタルイミド）エチル）−１Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンを、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムと反応不活性溶媒中で反応させ、次いで（＋）−（２Ｒ，８ａＳ）−（カンフォールスルホニル）オキサジリジンと反応させ、酸性化し、前記（７Ｓ，９ａＳ）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（（２ａＳ） −２ａ−ヒドロキシ−３，３−テトラメチレングルタルイミド）エチル）−１Ｈ −ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン及び（７Ｓ，９ａＳ）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（（２ａＲ）−２ａ−ヒドロキシ−３，３−テトラメチレングルタルイミド）エチル）−１Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンを単離する方法。