TW215056B - - Google Patents

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A6 B6 215056 五、發明説明（1) 本發明傜關於一種抗菌防1抗結倉口腔組合物。更特 定言之，其偽關於一種含有多磷酸鹽抗結石（意即抗牙 垢）劑及可有效抑制牙斑之可相容抗_劑所形成之口腔 组合物，其中防斑有效性偽藉一種抗菌增強劑之存在而 逹最佳化，該抗菌增強劑會加強該抗菌劑之輸送至口腔 表面上，並保持其在口腔表面。 於頒予Gaffar等人之美國專<4,6 2 7 Z .7);頒予 Parran等人之 4,515,772 ;及頒予 Parr a.<1之 4,323,551 中，所描述之口腔組备物中包含多種不同磷酸鹽化 合物。於頒予Gaffar等人之專利中，係採1二ϋ性分 子脱水»及—迸—用一 1窳JI王供應源與一麗合成 線性聚合多羧酸鹽，以抑驅結石形成。於共待審之歐洲 專利申請案89 200 7 1 0. 5中，抗結石有效性傜使用降低 含量之線性分子脱水多磷酸鹽，及併用氟離子供應源與 增加含量之合成線性聚合多碩酸鹽而逹最佳化。 於頒予Parran等人與頒予Parran之專利中，傷單獨採 用水溶性二鹼金屬焦P酸鹽或與四鹼金屬焦磷酸鹽混合。 會抑制結石在牙齒表面上形成之口腔組合物，傜為高 度期望者，因結石為在牙周病症中致病因素之一。因此 ，其降低會促進口腔衛生。 牙斑為結石之前身。但不像結石，牙斑可形成於牙齒 表面之任一部份，特別是包括在齦緣處者。因此，除 了看不見之外，其傜與齒齦炎之發生有關。 -3- 甲 4(210X297 2») (請先閲讀背面之注意事項再填需本頁.) .篆· •訂. •線. A6 B6 215056 五、發明説明（2 ) 因此，一般均高度期望在含有抗結石劑之口腔組合物 中，包括已知可降低牙斑之抗_劑。事實上，此已描述 於頒予Vinson等人之美國專利4,022,550中，其中偽將 一種作為抗結石劑使用之供應鋅離子之化合物，與一種 可有效用以阻滯斑菌生長之抗菌劑混合。已描述極多種 抗菌劑與鋅化合物，其包括陽離子物質，譬如胍化合物 與四级銨化合物，以及非陽離子性化合物，譬如鹵化水 楊醯苯胺與鹵化羥基二苯基酯。 迄今，陽離子性抗ίϊ物質，譬如洗必太（chlorhexidUe )、氣化节乙氧鞍（benzethonium chloride)及氯化十六 烷吡啶，已是最受廣泛研究作為抗菌防斑劑之主題。但 是，儘管其與鋅抗結石劑合併使用，但在與陰離子性物 質譬如多磷酸鹽抗結石劑一起使用時，其仍然不是很有 效。此種無效性被認為是十分令人驚訝的，因多磷酸鹽 為螯合劑，而此螯合作用在以前已知可增加陽離子性抗 _劑之功效。（參閲例如Black著之消毒、殺_及保存 ，第2販，1977年，第915頁，及Hugo箸之細_細胞之 抑制與破壊，1971年，第215頁）。事實上，四级鞍化 合物係存在於頒予Parran之美國專利4,323,551之含有 焦磷酸鹽之牙斑控制用漱口水中，而雙縮二胍防斑劑則 被建議使用於美國專利4, 515, 772-Pa「ran等人之抗結石 焦磷酸鹽口腔組合物中。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .線· 經濟部中.央標準局印裝 之 0 酸 磷 多 之 在 存 劑 石 結 抗 為 作 與 劑 菌 抗 性 子 離 陽 從 甲 4 (210X297 公楚) 專利申請蓀第79 103808號 ROC Patent Λρρίη Νο*79 103808 o-l 中文說明替修正頁-附件（一） X51 t>Uended Pages of the Chinese Specifi Γ民國80年5月4曰修正並送呈 (Amended & Submitted onHay 五、發明説明（3) 令人驚訝的不 抗菌劑是為有 本發明之一

相容性戡點見之，十分令人意外的是其他 效的。 項優黏是某些抗菌劑在抗结石口腔组合物 中是有效的，該组合物中含有一種線性分子狀脱水多磷 種《離子供應源及上述抗菌增強劑，以抑制牙 酸發、 斑形成.。 本發明之另 並使牙斑降低 本發明之另 之防斑、抗结 本發明之其 以明瞭。 根據本發明 此组合物偽在 即 種含有约 磷酸鹽作為抗 量之實質上具 達約4重畺％ 之輸送至口腔 抗菌一增強劑對 0 . 7 2 : 1至小於 尤其是約1 . 6 : 且最佳為約1 . 一優點是，提供一種可有效降低结石形成 連最佳化之组合物。 一優黏差，提供一種可有效降低_炎發生 石口腔组合物。 他優鲇，在考廉下述專利説明窨後，將得 之某些方面，其偽關於一種口腔组合物， 一種口腔可接受之媒質中含肴下列物質， 0.1-3重量％至少一種線性分子狀脱水多 结石劑之有效抗，结石量物質，一種有效防斑 有水不溶性之非隅離子性抗菌劑及期望高 之一種抗菌增強劑，後者會加強該抗菌劑 表面上，並保持其在口腔表面上，其中 多磷酸鹽離子之重量tb，典型上是在超過 4 : 1之範团内，例如由約1 : 1至約3 . 5 : 1 , 1至約2.7:1,較佳為約1.7:1至约2.3:1, 9:1至約2:1。例如，當使用2 %焦磷酸ϊ®納 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X 297公发） 215056 a6 B6 五、發明説明（4 ) (TSPP)(提供約1.3 %焦磷酸鹽離子）與2.5 %抗_增 ΙΞ ο而 1», 點 9 觀 1·之 势方 為配 比及 量性 重全： 之安為 望、例 期性實 度效型 高有-Λ 供斑| _ 提防 ® 某 ，慮1 時考之 劑從望i 強 期d 別 待 π 0 醚基 基苯 苯二二 I - 溴 基二 羥' _ 5 2 1 ,氯-5 三基 '羥4 二 , 一 4 , 2 2 2 a s ，胺 苯 醯 楊 水 溴二 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本百.) 3 3 2 3 3 3 3 胺胺 苯苯 醯醯 楊楊 水水 氛溴 三 一一 一 •装. 溴二 3 3 5 胺 胺 苯苯 醛醯 楊楊 水水 氛氣 四四 正 3 3 荣 基Τ ? 醯溴溴 辛二二 胺(F 胺苯胺胺 苯醯苯苯 醯楊醯醯 楊水楊楊 水基水水 基甲基基 甲 氟甲甲 氟三氟氟 三'三三 ο Γ Π e •訂· 經濟部中.央標準局印製 甲乙丙丁 獻 A I 基基基基 旨旨 酸酸酸酸 甲 甲甲甲 4-ϋ 疙 t2tiff fR· t3t 基基基基 0 0 0 0 lilt 對 對對對

脲 茱 二 ILJS 肀 4 (210X297 公沒） •線· 215056 A6 B6 五、發明説明（5 ) 4 3 0 苯二 稱 對 氣 三 基 甲 氟 三 P 苯二 稱 對 氣二 3 3 物 合 化 F 物是物 如生別集 例衍特同 '-其 ，其 基及括及 鹵酚包酚 間 ο 單 ,} ，類物 物酚合 糸-化 P 同 苯其 二及 稱酚 對括 氱包 三 ί

VI/ I 糸 酚 雙 及 以 多 與 苯此 族二物 芳苯合 及鄰化 基與係 烷酚酚 -二種 酚 基基基基 甲 甲甲乙 2 3 4 4 4 (請先閲讀背面之注意事項再填^本耳) 經濟部中.央標準局印製 正正正第正正 二二二二丙 三 己庚 基基基基 基 甲甲甲甲基基基戊基基 酚酚酚酚酚酚酚酚酚酚酚酚酚酚 .装· •打· •線. 甲 4(210X297 公发) 3l5〇56 A6 B6 五、發明説明（6 )2 -甲氧基- 4- (2 -丙稀基）-齡（Eugenol) 2-異丙基-5-甲基-酣 （Thymol) 經濟部中央標準局印私 C3CI 単 -與 多 -烷甚》 芳烷某卣甚船 甲 基 iikj, -對- -氣 酚 乙 基 -對- -氣 酚 正 -丙 基 -對- .氣 酚 正 -丁 基 -對- 氮 酚 正 -戊 基 -對- .氣 酚 第 二- 戊 基 Jlfcl -對- 氣 酚 正 -己 基 -對- 氯 酚 環 -己 基 •lki _對- 氯 酣 正 -庚 基 -對- 氮 酚 正 -辛 基 -對- 氣 酚 鄰 -氯 酚 甲 基 -鄭- 氯 酚 乙 基 -鄰- 氯 酚 正 -丙 基 -鄭- 氯 酚 正 -丁 基 -鄭- 氮 酚 正 -戊 基 -鄭- 氯 酚 第 二 _ 戊 基 -鄭- 氯 酚 正 -己 基 -鄭- 氯 酚 正 -庚 基 -鄰- 氣 酚 對 -氨 酚 (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •裝· .緣· 肀 4(210X297 公沒） Α6 Β6 五、發明説明（7 ) 鄰 -苄基 likl -對 -氣 酚 鄰 _节基-間 -甲基 ilkJL _對 -氛 酚 鄰 -节基-間 • 間-二 甲： 基 -對 -氯 酚 鄰 -苯乙基 -對 -氯 酚 鄰 -苯乙基- 間 -甲基 -對 -氣 酚 3 - 甲 基 -對 -氣 酚 3 . 5 -二甲基 -對 -氛 酚 6- 乙 基 -3-甲基 -對 -氣 酚 6 - 正 -丙基_ 3 - 甲基 -對 -氛 酚 6- 異 _丙基- 3- 甲基 -對 -氯 酚 2- 乙 基 -3， 5- 二甲基 -對 -氛 酚 6- 第 二 丁基 -3 -甲基 -對. -氛 酚 2- 異 丙 基- 3 » 5-二甲 基 -對 -氯 酚 6- 二 乙 基甲 基 -3 -甲基 -對. -氣 酚 6 - 異 丙 基-2 -乙基-3 - .甲 基 -對' -氯 酚 2- 第 二 戊基 -3 ，5-二 甲 基 ykj, 對 -氯 酚 2- 二 乙 基甲 基 -3 , 5- .二 甲基 -對- -氛 酚 6 - 第 二 辛基 -3 -甲基 iistl -對· -氣 酚 {請先《讀背面之注意事項再瑱寫本頁.) •訂· 經濟部中央標準局印裝 對-溴酚 甲基 乙基 正-丙基 正-丁基 對-溴酚 對-溴酚 對-溴酚 對-溴酚 -9 - •線· 甲 4 (210X297 公潑) 215056 A6 B6 五、發明説明（ 8 ) 正 -戊 基 -對 -溴 酚 第 二- 戊 基 >ikL -對 -溴 酚 正 -己 基 -對 -溴 酚 環 己基 -對 -溴 酚 鄰 -溴 酚 第 戊 基 -鄰. -溴 酚 正 -己 基 -鄰. -溴 酚 正 -丙 基 -間，間-二甲基 -鄰. -溴 酚 2- 苯基酚 ’ 4- 氣- 2- 甲基酚 4- 氯- 3- 甲基酚 4- 氛- 3 , 5 -二甲基酚 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本页) .裝· 經濟部中.央標準局印製 2 , 4-二氛-3 , 5-二甲基酚 3，4, 5，6 -四溴-2 -甲基酚 5-甲基-2-戊基酚 4- 異丙基-3-甲基酚 5- 氣-2-羥基二苯基甲烷 間苯二酚及其衍牛物 間苯二酚 甲基 乙基 正-丙基 正-丁基 -間苯二酚 -間苯二酚 -間苯二酚 -間苯二齡 -1 0 - •訂· •線· T 4 (210X297 公发） A6 B6

_ 五、發明説明（9 ) 正 -戊 基 -間 苯 二 酚 正 -己 基 -間 苯 二 酚 正 -庚 基 -間 苯 二 酣 正 -辛 基 -間 苯 二 酚 正 -壬 基 -間 苯 二 酚 苯 基 -間 苯 二 酚 苄 基 -間 笨 二 酚 苯 乙基 -間 苯 二 酚 苯 丙基 '-間 苯 二 酚 對 -氯 苄基 -間 苯 二 酚 5- 氣 -2 > 4- 二 羥 基 二 苯 基 甲 院 4 ' -氯 -2 $ 4 - 二 羥 基 二 苯 基 甲 院 5 - 溴 -2 t 4- 二 羥 基 二 苯 基 甲 烷 4 ' -溴 -2 9 4 - 二 羥 基 二 苯 基 甲 院 雙酚谷化会物 雙酚A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦.) •裝. •訂· 2，2’-亞甲基雙（4-氛酚） 2, 2'-亞甲基雙（3, 4，6-三氣酚）（六氯苯） 2 , 2 ’-亞甲基雙（4-氣-6-溴酚） 雙（2 -羥基-3, 5-二氛苯基）硫 雙（2 -羥基-5 -氯苄基）硫 抗_劑偽以1有效防斑量存在於口腔組合物中，典型 上為約0.01-5% (重量比），較佳為約0.03-1%且極佳 -1 1 - 甲 4(210X297 公藶) .線. 經濟部中央標準局印製 A6 B6 21505^ 五、發明説明（1〇 ) 為約0,25-0.5%,最佳為約0.25-0. 35 %。此抗菌劑實 質上為水不溶性，意即其在水中之溶解度於25¾下傜小 於約1重量％，且可能甚至小於約0.1 %。若存在一種 可離子化之基團，則溶解度傺在不會發生離子化作用之 pH值下測定。 較佳鹵化二苯基K為三氣散（Triclosan)。較佳酚条 化合物為酚、2, 2’-亞甲基雙（4-氮-6-溴酚）、西荑 (thymol)及由根諾（eugenol)。最佳抗菌防斑化合物為 三氯散。三氣散偽掲€於上述美國專利4,022,880中， 作為抗劑劑，且併用一種可提供鋅離子之抗结石劑，而 於德國專利案35 32 860掲示内容中偽併用一種銅化合 物。於已公告之歐洲專利申請案0161898 (Lane等人） 中，亦掲示在一種經調配之潔牙劑中含有一種具有薄層 間隔小於6 . 0毫撤米之層狀液晶表面活性劑相，作為防 斑劑，且其中可視情況含有一種鋅鹽，而在頒予Saxton 之已公告的歐洲專利申請案0161899中，則在潔牙劑中 含有檸様酸鋅三水合物。 於本文中可有效作為抗結石劑之線性分子狀脫水多辚 酸鹽，傜為習知者，一般採用之形式為其全部或部份中 和之水溶性鹼金屬（例如鉀，旦較佳為鈉）鹽或銨鹽， 及其任何混合物。代表實例包括六偏磷酸鈉、三多磷酸 納、二酸二鈉、單酸二鈉及焦磷酸四鈉，其相應之鉀鹽 等。線性多磷酸鹽相當於（NaP03 )n ，其中η為約2至 -12- 甲 4 (210X297 公芨) (請先閲讀背面之注竟事項再填寫本頁) •裝· •線· 經濟部中央標準局印裝 A6 B6 315056 五、發明説明（11) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 約1 2 5。於本發明中，其在口腔組合物中傜採用大約〇 . 1 至3 %,典型上為1至2.5 %,更典型上為1.5至2 % 重量。當在（NaP〇3 )„中之η為至少3時，該多磷酸鹽 本性為玻璃態。 待別期望之抗結石劑為四鹼金屬焦磷酸鹽，包括其混 合物，譬如焦磷酸四鈉、焦磷酸四鉀及其混合物。因此 ，此口腔組合物中可含有.多礤酸鹽抗結石劑，其簧質上 不含焦磷酸四鈉或實質上不併用焦磷酸四鉀與焦磷四鈉 ,其中焦磷酸鉀對焦运酸鈉之比例為3:1或超過3:1。一 種抗結石劑，焦磷酸四鈉，其佔口腔組合物重量之約2 % ,偽為持別有效的。 菌增強l.U!A)，其會加強前述抗菌劑之輸送至口 腔表面上及保持其在口腔表面上，而所採用的可有效達 成此種增強作用之用量範圍，係為口腔組合物之約0.05 %至約4 %,較佳為約0.1 %至約3%,更佳為約0.5% 至約2 · 5 % (重量比）。 參 經济部中央標準局印裝 AE A可為一種簡單化合物，較佳為一種可聚合之單體 ，更佳為一種聚合物，後述術語完金為通稱，包括例如 寡聚物、均聚物、兩種或多種單體之共聚物、離子聚合 物、嵌段共聚物、接枝共聚物、交聯聚合物及共聚合物 等。AEA可為天然或合成，及水不溶性或較佳為水（唾 液）可溶性或可膨脹性（可水合，可形成凝膠）。其具 有（重量）平均分子量為約100至約1,000, 000 ,較佳 -1 3 - 甲 4(210X297公发） 215056 A6 B6 五、發明説明(12 ) 為约1,000至约1.000,000 ,更佳為约2,000或2,500至 至约 250,000或 500,000。 AEA—般係含有至少一個输送-增強基團，其較佳為酸 性，譬如磺酸、次膦酸*或更佳為次膦酸或羧酸，或其鹽， 例如驗金屬S或技盥，及至少一種有機保持-增強基. .韁 較佳為多値同時具有輸送-增強與保持-增強之基國，後 述基圃較佳偽具有式- (x)n -R,其中X為〇、N、S、S0 、S〇2、P、P0或Si等，R為疏水性烷基、烯基、睡基、 芳基、烷芳基、芳烷i、雜琛或其經鈍性取代之衍生物 ，且η為零或1或更大。上述”經鈍性取代之衍生物”， 偽欲予包括R上之取代基，此取代基通常為非親水性， 及當ΑΕΑ用以增強抗菌劑之輸送並保持於口腔表面上時 ,該取代基不會顯箸干擾Α.Ε Α之所欲功能，該取代基罾 如Cl、Br、 I及羰基等。此種保持-增強基i之説明例， 表列如下。

η X -(X)n R 0 … 甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，第三-丁 基，瓖已基，牛基，笨基，氛苯基，二甲苯基 ,吡啶基，呋喃基，乙醛基，苯甲醛基，丁醛 基，對苯二甲醛基等。 1 0 乙氣基，苄《基，硫代乙醛氣基，苯氧基，乙 -14- 甲 4(210Χ 297公匁） (請先閲讀背面之注竞事項再填寫本頁) •裝· .訂· •線. A6 B6 2i5_ 五、發明説明（工3) 氧羰基.苄氣羰基等。 Η 乙胺基，二乙胺基，丙醯胺基，苄胺基，苯甲 醯胺基，苯乙醯胺基等。 S 硫丁基，硫異丁基，硫烯丙基，硫苄基，硫苯 基，硫丙醯基，苯基硫乙醯基，硫苯甲醯基等ί 50 丁基亞磺醯基，烯丙基亞磺醯基，苄基亞磺醯 基，苯基亞磺醯基等。 S02 丁基磺醯基，烯丙基磺醯基，苄基磺醯基，苯 基磺醯基等： P 二乙基次膦醯基，乙基乙烯基次膦醯基，乙基 烯丙基次膦醯基，乙基苄基次膦醛基，乙基苯 基次膦醯基等。 P0 二乙基大膦醯氣基，乙基乙烯基次膦醯氣基， 甲基烯丙基次膦醯氧基，甲基苄基次膦醯氣基 ，甲基苯基次膦醯氣基等。 51 三甲基矽烷基，二甲基丁基矽烷基，二甲基苄 基矽烷基，二甲基乙烯基矽烷基，二甲基烯丙 基砂院基等。 於本文中採用之輸送-增強基團，連接或以實在的、 黏箸的、凝聚的或其他方式，將AE A (帶有抗菌劑）結 合至口腔（例如牙齒與齒_ )表面，藉以”輸送”抗_劑 至此種表面。有機保持-增強基團，一般是為疏水性， -1 5 - 甲 4(210X297 公沒) (請先閲讀背面之注竟事項再填寫本耳) .¾. .訂. •線. 經濟部中央標準局印裝 A6 B6 215〇56 五、發明説明（14) 連接或以其他方式結合抗菌劑至AEA ,藉以促進抗®劑 對AEA之保持作用，並間接保持在口腔表面上。於一些 情況中，抗菌劑之連接作用偽藉AEA以物理方式捕捉之 ，尤其是當AEA為交聯聚合物時，其結構本性上係提供 增加的位置以供此種捕捉作用。於交聯聚合物中較高分 子量、更具疏水性交聯部份之存在，則進一步促進此抗 '菌劑之物理捕捉至該交聯AEA聚合物，或該交聯AEA聚 合物捕捉。 此AEA較佳為一種_離子性聚合物，其包括含有重複 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印裝 原增以原有或磺 明可同個使合 碩送，中含子了 說，得各為聚 個輸基鐽可原除 或者獲値，在 一 價強至物價或 例基以多望則 少單增合合二子 實強，有期 ， 至、持結.聚他原 A 增質含般大 有的保式此其磺AE1 改為一最 含垂價方-或代 何?ί學佳，逹 傜懸單他地 \ 取 任 W 化較中送 佳接：之其先及以 c之 W 行且況輸 較間垂以優基，份示 S 進-情與 位或懸地不強結部掲 f 式 Α 之用 單接接差較增鏈聯所 f 方AFA 作 複直間較。，之交中送知佳AE質 重値或或上持中為文輸已較合實 各一接式子保鏈作本有以之聚之 ，少直方原或物或於含該圃佳面 架至個近碩 \ 合,-時應基較表 骨有一鄰為及聚結是同是種於腔 或含少、佳基為鍵的未佳兩 。口 鍵佳至式較強作之瞭中較此圍對 之較及方 ，-ii，外明其且有基劑 位且基生上 5¾ 圍子應 ，而含種菌 單子強雙子輸基原 例以時此抗 •裝. •線· 甲 4(210X297 公爱) A6 B6 2150¾6 五、發明説明（15) 物鐽或骨架中含有酸性輸送增強基之重複單位，係構成 該聚合物重量之至少約10%,較佳為至少約50%,更佳 為至少約80%至高逹95%或100%。 根據本發明之較佳具體實施例，AEA包括一種含有重 複單位如下之聚合物，其中一或多値膦酸輸送增強基傜 結合至聚合物鏈中之一或多値碩原子上。此種AEA之實 例為含有下式單位之聚（乙烯基膦酸）： I , -icn2 ycu]- po3h2 但是其未含有保持-增強基。然而，後述類型之基團， 可存在於具有下式單位之聚（1-膦酸基丙烯）中： (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本页.) .裝·

II -[CH - CH] ch3 po3h2 打· 一種供本文使用之較佳的含瞵酸之AEA ,係為含有下 式單位之聚（/9-苯乙烯膦酸）：

III

[CH - CH]-Ph p^3h2 •線· 經濟部中央標準局印裝

其中Ph為苯基，腾酸輸送-增強基與苯基保持-增強基， 傜結合於鏈中之相鄰磺原子上；或為一種由/3-苯乙烯膦酸與乙烯基膝醛氣形成之共聚物，其具有式I -17 甲 4 (210X297 公廣） 經濟部中央標準局印裝 釕$〇5δ Α6 Β6 五、發明説明（16 ) 單位交替或無規則地與上述式I單位結合；或為含有下 式單位之聚（α-苯乙烯膦酸）： IV -[CH2 -----]-

Ph Ρ03Η2 其中輸送-與保持-增強基，傺以雙生方式結合至鐽上。 此等苯乙烯膦酸聚合物及其與其他鈍性乙烯糸不飽和 單體所形成之共聚物，通常具有分子量之範圍在約 2,000至約30,000,較’佳為約2,500至約10,000。此種” 鈍性”單體不會顯著地干擾於本文中作為AE A使用之任 何共聚物之所欲功能。 其他含瞵酸基之聚合物包括，例如具有下式單位之膦酸 化乙烯 V _ [ CH2 ) 1 ACHPO3H2 ] 3Π ~ 其中η可為例如一個整數或具有之數值使得該聚合物之 分子量為約3,000 ;及具有下式單位之聚（丁烯-4, 4- 二隣酸）銷： VI ~ [CH2 - CH----]- CH2 - CH < (P〇3Na2)2 具有下式單位之聚（烯丙基雙（膦酸基乙基胺））： -1 8 - 肀 4(210X 297公尨） ......................................................装..............................打…：..........................線 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) A6 B6 21505^ 五、發明説明（17 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) VII -[CH2 yCH---]- CH2 - N < (P〇3H2)2 其他滕酸化之聚合物，例如聚（烯丙基膦酸基醋酸酯 )、膦酸化之聚甲基丙烯酸酯等，及在歐洲專利公告 0321233中所掲示之雙生二膦酸酯聚合物，均可作為本 文之AEA使用，當然是只要其含有或經改質而含有上文 定義之有機保持-增強基卽可。 於本發明之一方面，’此口腔組合物包括一種口腔可接 受之媒液，一種可有效增強抗@劑抗菌效果之藥劑，其 具有平均分子量為約1,000至約1,000,000,此藥劑中含 有至少一個會增強抗_作用輸送能力之官能基，及至少 一個會增強抗菌作用保持能力之有機基團，含該基團之 藥劑係不為或實質上不為水溶性之鹼金屬或銨合成陰離 子性線性聚合多羧酸鹽，其具有分子量為約1,000至 1,000,000 ,以及多磷酸鹽抗結石劑，譬如鉀與鈉鹽之 混合物，於該組合物中鉀對鈉之比例，傜在至高.小於約 3:1之範圍内，例如由約0.37至約1.04: 1 。 經濟部中央標準局印製 根據另一較佳具體實施例，AEA包括一J合農陰.麗王 性還..合_ .盡..錢^酸.鹽，其亦為鹼性磷酸酶之抑制劑。合成陰 離子性聚合多羧酸鹽及其與各種陽離子性殺菌劑、鋅與 鎂之複合物，其本身已經掲示於下列專利中作為抗結石 劑，例如頒予511601<^51^之美國專利3,429,936;頒予 -1 9 - 甲 4 (210X297 公发） 215056 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（18 ) Gaffar之美國專利4, 152,420 ;頒予Dichter等人之美國 專利3,956,480;頒予Gaffar·之美國專利4, 138,477;及 頒予Gaffar等人之美國專利4, 183,914 。然而，僅在基 本上相應於頒予Gaffar等人之美國專利4,627,977之掲 示文中，才掲示使用此種多羧酸鹽，以抑制焦磷酸鹽抗 結石劑之唾液水解，並合併使用一種提供氟離子來源之 化合物。應明瞭的是，經如此掲示於此數件專利中之合 成陰離子性聚合多羧酸鹽，當含有或經改質而含有上文 定義之保持-增強基可在本發明之組合物舆方法中 有效作為AE A ,且此等掲示内容在某種程度上係併於本 文供參考。 此等合成陰離子性聚合多竣發1常以其自由態酸之形 式使用，或較佳為經部份中和或更佳為經完全中和之水 溶性或水可膨脹性（可水合，可形成凝膠）鹼金屬（例 如鉀，且較佳為納）或錢鹽。m ..... ΜΜΜΛ..乙未I扯蓽廳 IL: 4棄 4 : J 為甲基乙烯基醚/馬來酐之共聚物，其具有分子量（M.W ι·ιι»*·Λι I. rfiT. .·><_ . ιΛΛ—-*^ - *·*·^· 、、.Λ .τ , . 'a,、，从， )為約30,000至約1,000, 000。此等共聚物可得自例如 Gantrez 公司之 AN 139 (M.W. 500,000), AN 119 (M.W 250,000);及較佳為GAF公司之醫藥级S-97 (M.W. 7 0,0 00 ) 〇 其他可有效作為ΑΕΑ之含有或經改質而含有保持-增 強基之聚合多羧酸鹽，包括掲示於上述美國專利 -20 - (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .疚· .訂· 線. 甲 4(210X297 公沒) 215056 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（19 ) 3,956,480中者，譬如馬來酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯 酸羥乙酯、N-乙烯基-2-吡咯酮或乙烯所形成之1:1共聚 物，後者可得自例如Monsanto EMA编號1103, M.W. 10 ,000及EMA 61级，以及由丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或 羥乙酯、丙烯酸甲酯或乙酯、異丁基乙烯基醚或N -乙烯 基-2-吡咯酮所形成之1:1共聚物。 其他掲示於上述美國專利4, 138,477與4, 183 ,914中之 含有或經改質而含有保持-增強基之有效聚合多羧酸鹽 ，包括馬來酐與苯乙_、異丁烯或乙基乙烯基醚之共聚 物，聚丙烯酸，聚衣康酸及聚馬來酸，以及M.W.低達 1,000之磺基丙烯酸寡聚物，可由Uniroyal ND-2提供 通常合適者為經聚合之含有保持-增強基之烯糸或乙 烯糸未飽和羧酸，其上含有經活化之碳-對-磺烯条雙鍵 及至少一個羧基，意即一種酸，其含有易在聚合反應中 發揮功能之烯条雙鍵，此係因其存在於單體分子之相對 於羧基之CX-/S 位置上或為末端亞甲基群之一部份。此 種酸之說明例為丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α -氯丙烯酸、巴豆酸、/3-丙烯藏氧丙酸、花楸酸、a -氮花揪酸、桂皮酸、-苯乙烯基丙酸、黏康酸、衣康 酸、檸康酸、新烏頭酸、戊烯二酸、阿康酸、α -苯基 丙烯酸、2 -苄基丙烯酸、2 -環己基丙烯酸、白芷酸、傘 形花酸、富馬酸、馬來酸及酐。其他可與此等羧酸單體 共聚合之不同烯烴單體，包括醋酸乙烯酯、氣乙烯、馬 來酸二甲酯等。共聚物通常含有足夠羧酸鹽基，以提供 -2 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填窝本页.) _装· •訂· •線. 肀4(210Χ 297公发) A6 B6 經濟部中.央標準局印裂 五、發明説明（21) 基之羧甲基纖維素及其他黏結劑、膠體及薄膜形成劑， 無法有效作為AEA 。 含有次隣酸及/或磺酸輸送增強基之AEA說明例，可 指出者為含有下述單位或部份之聚合物與共聚物，該單位 或部份傜衍生自乙烯基或烯丙基次膦酸及/或磺酸之聚 合反應，而按需要被有機保持-增強基取代於其1或2 ( 或3 )磺原子處者，例如具有如上文定義之式- (X)n -R 。可採用此等單體之混合物，以及其與一或多種鈍性可 聚合乙烯条+飽和單i之共聚物，該單體譬如上述關於 有效的合成陰離子性聚合多羧酸鹽所述者。應注意的是 ，於此等以及其他在本文中有效之聚合AEA ,通常僅有 一値酸性輸送-增強基，結合於聚合物骨架或其上支鍵 中之任何所予磺原子或其他原子上。含有或經改質而含 有懸垂的輸送-增強基與保持增強基之聚扣氣烷，亦可 作為本文.之AEA使用。亦可有效作為本文中之AEA使用 者，為含有或經改質而含有輸送-與保持-增強基之離子 聚合物。離子聚合物傜描述於Kirk-Othmer化學技術百 科全書，第三販，補充卷，第546-573頁，John Wiley and Sons公司販權1984年，其中之敘述併於本文供參考 。亦可有效作為本文AEA使用者，只要其含有或經改質 而含有保持-增強基即可，其偽為聚酯、聚胺基甲酸酯 及合成與天然聚醯胺，包括蛋白質與含蛋白質之物質， 譬如膠原、聚（精胺酸）及其他經聚合之胺基酸。 -23- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本可) .裝· .訂. .線. 甲 4 (210X297 公发） A6 B6 215056 五、發明説明（20) 水溶性。 亦可用於本文中者，為掲示於頒予Chowri等人之美國 專利3,980,767 ;頒予Roberts等人之美國專利 3,935,306 ;頒予Perla等人之美國專利3,919,409;頒 予Harrison之美國專利3,9 1 1,904及頒予Colodney等人 之美國專利3,711,604中作為牙音成份之所諝羧乙烯基 聚合物。其可市購自例如B. V. Goodrich公司，商標為 Carbopol 934、940及941 ,此等產物基本上含有一種 由聚丙烯酸與約0.75兔至約2.0%作為交聯劑之聚烯丙 基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇交聯所形成之膠質水溶性聚 合物，此交聯結構與鐽結傜藉箸抗菌劑等之疏水性及/ 或物理捕捉作用，提供所欲之保持增強作用。聚嗜碩酸 劑有&類似，為與少於0.2 %二乙烯基二醇交聯之聚丙 烯酸，此種較低比例、分子量及/或疏水性之交聯劑， 易於提供降低之保持增強作用，或無保持增強作用。2 ,5-二甲基-1, 5 -己二烯偽為一種更有效的保持-增強 用之交聯劑實例，， 合成的陰離子性聚合多羧酸鹽成份，最常為一種具有 選用鹵素與含氣取代基及鍵結之烴類，例如以酯、醚及 0H基呈現，而當其存在時，在本組合物中通常傜採用至 高約4 % ( —般為至少約0 . 0 5 % )之約略重量。 此AE A亦可包括含有保持-增強基之天然陰離子性聚合 多羧酸鹽。缺乏t文定義之輸送-增強及/或保持-增強 -22- · 甲 4(210X297 公芨) (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁.) .裝· •線. 經濟部中央標準局印裂 ai5〇^6 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（26 ) 超過1 %此物質大於37徽米。 磨光物質在固體或糊狀組合物中，通常偽以約10%至 約99%之重量濃度存在。其在牙音中較佳傜以約1〇%至 約75%範圍内之暈存在，而在牙粉中則為約70%至約99 %。在牙胥中，當磨光物質本性上為含矽物質時，其通 常是以約10-30重量％之量存在。其他磨光物質典型上 是以約30-75重量％之量存在。 於牙音中，其液體媒質可包括水與潤濕劑，典型上以 製劑重量之約10%至南80%範圍之量存在。甘油、丙二 醇、花揪醇及聚丙二醇，為適當潤濕劑/載劑之實例。 亦有利者為水、甘油及花楸醇之液體混合物。於透明凝 膠中，其中折射率為一項重要考慮，則較佳傜採用約 2.5-30重量％水，0至約70重量％甘油及約20-80重量 %花楸醇。 牙脊、乳液及凝膠，典型上係含有 一種天然或合成增稠劑或凝膠化劑，其比例為約0.1至 約10,較佳為約0.5至約5重量％。一種適當增稠劑為合 成水輝石，其為-種合成之膠質鎂鹼金屬矽酸鹽複合黏 土，可得自例如Laporte工業有限公司所銷售之Laponite (例如CP, SP2002, D). Laponite D分析顯示，其大致 重量比為 58.00% Si〇2 , 25.40%Mg0, 3.05¾ Na2 0， 0.98¾ 0，及一些水與微量金屬。其真實比重為 2.53,且其具有外觀體密度（克/毫升，於8 %水份下 -2 8 _ (請先閑讀背面之注意事項再填寫本百) •裝· •打· _線. 肀 4 (210X297 公尨） Α6 Β6 五、發明説明（25) 胺-、酚-及尿素-甲醛，及交聯之聚環氧化物與聚酯。 較佳磨光物質包括結晶性二氧化矽，其具有粒子大小高 逹約5撤米，平均粒子大小高逹約1.1徹米，及表面積 高逹約50,000cm2 /gm ;矽膠或膠質二氣化矽，及複合 的非晶質_金屬鋁矽酸鹽。 當採用肉眼可見的透明凝膠時，一種膠質二氣化矽磨 光劑，譬如以商標SYLOID為名銷售者，如Syloik 72與 Syloid 74,或以商標SANT0CEL為名銷售者，如 Santocel 100,鹼金）i鋁矽酸鹽複合物，為特別有用者 ，因其具有折射率係接近常用於潔牙劑中之凝膠劑-液 體（包括水及/或潤濕劑）糸統之折射率。 經濟部中央標準局印裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁.) •訂· •線. 許多所諝"水不溶性”磨光劑，偽為陰離子性質，且亦 包括少量可溶性物質。因此，不溶性偏磷酸鈉可以任何 適當方式形成，如Thorpe著之應用化學字A,第4販， 第9卷，第510-511頁中所述者。被稱為Madrell氏鹽 與Kurrol氏鹽之不溶性偏磷酸納形式，為適當物質之其 他實例。此等偏磷酸鹽在水中僅顯示撤小溶解度，因此 常被稱為不溶性偏磷酸鹽（IMP)。於其中存在少量可溶 性磷酸鹽物質作為不鈍物，通常為數百分比，替如高達 4重量％。可溶性磷酸鹽物質，一般相佶在不溶性偏磷 酸鹽之情況中偽包括一種可溶性三偏磷酸鈉，若需要時 ，其量可藉水洗滌而降低或消除。此不溶性鹼金屬偏磷 酸鹽，典型上係以粉末形式使用，其粒子大小傜致使不 -27- 甲 4 (210X297 公沒) A6 B6 2150¾6 五、發明説明（24) 述之潤濕劑。一般而言，水對醇之重量比範圍，為約1: 1至約20:1,較佳為約3:1至10:1及更佳為約4:1至約6: 1 。於此類製劑中水-醇混合物之總量，典型上是在製 劑重量之約70至約99.9%範圍内。此醇典型上為乙醇或 異丙醇，乙醇為較佳者。 此種液體與本發明其他製劑之pH值，通常是在約4.5 至約9之範圍内，典型上為約5.5至8 。此pH值較佳是 在約6至約8.0之範圍内。值得注意的是，本發明之組 合物，可在不會實質丄脱鈣或其他方式傷害牙齒釉質之 情況下，在pH值低於5之下，以口服使用。其pH值可以 . 酸（例如檸檬酸或苯甲酸）或鹼（例如氫氣化鈉）或緩 衝液（例如檸揼酸鈉、苯甲酸鈉、碩酸鈉、或重硪酸鈉 、磷酸氫二鈉、磷酸二氫納等）加以控制。 於本發明之某些其他期望形式中，此口睦組合物可實 質水上為固體或湖狀性質，譬如牙粉、牙Μ或一種潔牙 劑，意即牙齎（牙乳液）或凝膠潔牙劑。此種固體或糊 狀口腔製劑之媒質，通常含有牙齒可接受之磨光物質。 磨光物質之簧例為水不溶性偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸 三鈣。二水合磷酸鈣、無水磷酸二鈣、焦磷酸鈣、正礎 酸鎂、磷酸三纟ϋ、碩酸鈣、水合氧化鋁、經煆燒之氣化 鋁、矽酸鋁、矽酸鉻、二氣化矽、膨土、及其混合物。 其他適當磨光物質，包括1962年12月15日公告之美國專 利3,070,510中所述之撤粒狀熱固性樹脂，譬如三聚氰 -26- 甲 4(210X297 公爱) ......................................................¢..............................^…：.........................^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁.) 經濟部中.央標準局印¾ 215056 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（22) 當首先藉著將多磷酸鹽與抗菌劑溶於潤濕劑與表面活 性劑中，再將AEA ,尤其是多羧酸鹽，漸增地加入基中 時，此溶液變得透明，且可以”徹乳液”表示其特徽。當 此多羧酸鹽之量增加，以致其全部口腔製劑中含有至約 2 . 2重量％此多羧酸鹽時，則溶液變得混濁，且可以 ”巨乳液”表示其待戲。於此種”巨乳掖”型組合物中，抗 菌劑之防斑作用，呈現最佳化。 實質上水不溶性非陽離子性抗菌劑對多磷酸鹽抗結石 劑之期望重量比，傜齒過約0 . 7 2 : 1至小於約4 : 1 ,例 如由約1:1至約3.5:1 ,尤其是約1.6:1至約2.7:1 。 為使口腔組合物之抗結石有效性逹最佳化，故期望存 在用以抵抗多磷酸鹽酵素水解之抑制劑。此種藥劑中含 有足以供應25ppm至5,000pp.m氟離子之氟離子源含量， 及高逹3 %或更大之合成陰離子性聚合多羧酸鹽，其具 有分子量為約1,000至約1,000,000,較佳為約30,000至 約 500，000 〇 作為磷酸酶與焦磷酸酶抑制劑成份之氟離子源，或氟 供應成份，傜為此項技藝中習知作為抗_齒劑者。此等 化合物稍可溶於水中或可為完全水溶性。其特徵為其具 有釋放氟離子於水中之能力，以及不會有與口腔製劑中 其他化合物之不欲反應。此等材料傜為無機氟化物鹽，譬 如可溶性鹼金屬、鹼土金屬鹽，例如氟化鈉、氟化鉀、 氟化鈉、氟化鈣、一種銅氟化物（譬如氣化亞銅）、氟 -2 4 - (請先閲讀背面之注竞事項再填寫本页.) •裝· .訂· •線. 甲 4(210X 297公寿） A6 B6 215056 五、發明説明（23) 化鋅、氟化鋇、氟矽酸鈉、氟矽酸鞍、氟結酸鈉、氟錯 酸銨、單氣磷酸納、單-與二-氣磷酸鋁、及氟化焦磷酸 鈉鈣。鹼金屬與錫氟化物，譬如氣化鈉與氟化亞錫，單 氟磷酸鈉（MFP)及其混合物，為較佳者。 供氣化合；^量，在某種程度上傺依化合物種類，其溶 解度及口腔製劑種類而定，但其必須是無毒量，一般為 製劑中之约0.005至約3.0%。在一潔牙劑製劑中，例如 牙膠、牙莆（包括乳劑）、牙粉、或牙片，此種化合物 之量，其可釋出至高-製劑重量之約5,000ppm F離子， 被認為是令人滿意的。可使用任何適當最小量之此種化 合物，但最好使用足量化合物，以釋出約300至2,OOOppm ，更佳為約800至約l,500ppm氟離子。 典型上，在驗金羼氟化物之情況中，以製劑重量為基 準，此成份係以高達約2重量％之量存在，及較佳是在 約0.05%至1 %範圍内。在單氟磷酸鈉之情況中，此化 合物可以約0.1-3 %之量存在，更典型為約0.76%。 於譬如漱口水、錠劑及口香糖之口腔製劑中.供氩化 合物典型上係以足以釋出高達約500ρρπι,較佳為約25至 3〇〇PPm氣離子重之量存在。通常為約0.005至約1.0重量 %之此種化合物存在。 於本發明之某些高度較佳形式中，此口腔組合物可實 質上為液體性質，譬如漱口水或洗濯水。於此種製劑中 ,媒掖典型上為一種水-醇混合物，最好包含一種如下 - 2 5 _ 肀 4 (210X297 公沒) ......................................................^..............................打：…..........................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 經濟部中央標準局印裂 215056 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（29) 醇、脂肪IS胺、多羥醇（例如單硬脂酸花揪聚糖酯）及 聚氣化丙烯（例如Pluronic物質）所形成之縮合産物。 表面活性劑典型上傜以約0.1-5重量％之量存在，較 佳為約1 - 2 . 5重量％。值得注意的是，該表面活性劑有 肋於非陽離子性抗_劑之溶解，於是減少所需要的增溶 潤濕劑之量。 可於本發明口腔製劑中摻人各種其他物質，譬如白化 劑、防腐劑、矽酮油、葉綠素化合物及/或銨化物質， 譬如尿素、磷酸二銨〔及其混合物。此等佐劑，當存在 時，傜以不會有實質上不利影饗所欲性質與特徽之量，摻 入製劑中。應避免會與本發明活性成份複合之大量鋅、 I美及其他金屬鹽與物質（其通常具有可溶性> 。 亦可採用任何適當矯味或增甜物質。適當矯味成份之 實例為矯味油，例如荷蘭薄荷油、薄荷油、冬青油、黃 樟油、丁香油、鼠尾草油、桉樹油、馬焦蘭油、肉桂油 、檸檬油及橘子油，以及水揚酸甲酯。適當增甜劑包括 蔗糖、乳糖、麥穿糖、花楸醇、木糖醇、環己烷胺基磺 酸納、紫蘇叮（P e r i 1 1 a r t i n e ) 、A Μ P (天冬胺醇基苯基 丙胺酸，甲酷）、糖精及其類似物。矯味劑與增甜劑可 適當地個別或一起佔有製劑之約0 . 1 %至5 %以上。再 者，矯味油似乎有肋於抗顏劑劑之溶解。 於本發明之較佳實作中，偽將根據本發明之口腔組合 物，譬如含有本發明組合物之漱口水或潔牙劑，較佳地 -3 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·¥-· •打. •線· T4(210X297 公寿) 經濟部中央標準局印裝 A6 B6 五、發明説明（3〇 ) 以規則方式施予齒釉質上，譬如每天或每兩天或每三天 或較佳為每天1至3次，於pH值約4.5至約9下，通常 為約5.5至約8 ,較佳為約6至8 ,歷經兩週至高逹8 週，或更高達整個生命期。 可將本發明之組合物摻入錠劑、口香糖或其他産物中 ，例如藉在溫熱膠質基材中攪拌，或塗佈膠質基材之外 表面，可指出之說明例為jelutong、橡膠乳液、乙烯質 樹脂等，最好伴隨著習用增塑劑或軟化劑，糖或其他增 甜劑或譬如葡萄糖、/£揪醇及其類似物。 下述實例為本發明本性之進一步說明例，但應明瞭的 是，本發明並不受其限制。於本文及隨文所附申請專利 範圍中所指之所有數量與比例，均為重量比，除非另有 所指。 於下述實例中，三氯散（T r i c 1 〇 s a η )藥劑，2 , 4 , 4 ’ - 三氣-2' -羥二苯基醚傜稱為” TCHE” ；月桂基硫酸鈉傜稱 為”SLS”；以”Gantrez S-97”購自Gi\F公司之禺來酐與 基係被認定為 ” G a n t「e z ” ；焦磷 酸四納被認定為”焦磷酸鹽”；氟化鈉被認定為” N a F ”。 奮例1 於焦磷酸鹽與不同量多碳酸鹽存在下，經由抗_劑對 唾液塗佈的牙齒礦物質羥磷灰石盤之吸附作用，評估藥 劑吸附與釋離牙齒礦物質之防斑/抗牙垢功效。 經評價的牙裔之配方為： -32- 甲4(210X 297公衮） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁.) .¾. •線· ai5〇56 五、發明説明（31) A6 B6

重 量 份 數 A B 甘 油 10 .000 10 .000 小 鹿 角 菜 0 .750 0 .750 花 揪 醇 ( 7 0% 溶 液 ) 30 • 000 30 .000 丙 二 醇 L_»· 'ν’， 0 • 500 0 .500 G a (1 jll· _ n t r e Z 3 . 02¾ r. 19 .000 15.500 二 氧 化 鈦 ? > - * 0 . .500 0 .500 ( 去 離 子 ) 9 . .957 1 L „45i, N a F 0 . ,243 0 .243 糖 精 m 0 . ,300 0 .300 焦 m 酸 鹽 2 . OOO; 氫 氧 化 m (50¾) 1 · 000 1 .000 二 氧 化 矽 磨 光 劑 20 . 000 20 .000 (Z e 〇 d e n t 1 13 ) 二 氣 化 矽 增 稠 劑 (S ylodent 15) 2 . 500 2 • 500 矯 味 油 0 · 950 0 .950 -Τί t' y Λ', S' K1 · . V；' TCHE '之\ 0 . 300 0 .300 SLS . f 2 . 000 2 .000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页.) •^. •線. 經濟部中.央標準局印裝 G a n t r e z為A . .[ ·(活性成份），其在牙裔A中之量為 2 · 5份，而在牙膏B中之量為2 . 0份。 為了測試抗菌劑對唾液塗佈的羥磷灰石圓盤之輸送作 -3 3 - 甲 4(210X297公沒） ai^〇56_^__ 五、發明説明（32) 用，將得自Monsanto公司之羥磷灰石（HA),於以蒸餾水 徹底洗滌，藉真空過濾收集，並允許在371C下乾燥過夜 。以研缽及杵，將已乾燥之HA磨成粉。將150. 00毫克HA 置於 KBr壓九模（Barnes Analytical, Standford, CT.) 之小室中，並於Carver實驗用油壓機中，在l〇,〇〇〇磅下 壓縮6分鐘。將生成之13毫米圖盤，在TheraiQlyne火爐 中，於800 1C下燒結4小時。在一値經冰冷卻之玻璃燒 杯中，收集經由P a r a f〖1 m刺激之全部唾液。於4 1C下， 藉在1 5 , 0 0 0 X g (重力舍數）下離心1 5分鐘，使唾液澄清 ....... — — 。使用UV光照射試樣1.0小時，並於4 °c下同時擬拌， 以進行已澄清的唾液之消毒作用。 經濟部中央標準局印裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁·) 在聚乙烯試管中，以無菌水使各値經燒結之圓盤水合 。然後將水移離，並代以2 · 0 0毫升唾液。經由在3 7 t下 培養此圓盤過夜，並在水浴中連續振盪，則形成一種含 唾液之薄膜。於此項處理後，移開唾液，再將此圓盤以 在潔牙劑液相溶液中含有抗0劑（三氣散）之1 . 0 〇毫升 溶液處理，並在3 7 10下培育，且在水浴中連續振盪。3 0 分鐘後，將圓盤轉移至新試管中，並添加5 . 0 0毫升水， 接箸以V 〇 r t e X溫和振盪此圓盤。然後將圓盤轉移至新試 管中，並重複此洗滌程序兩次。最後，將圓盤小心地轉 移至新試管中，以避免任何液體隨著此圓盤共同轉移。 然後將1 . 0 0毫升甲醇加入圓盤中，並以V 〇 r t e X激烈振盪 。將試樣留置室溫下30分鐘，以在甲醇中萃取出所吸收 -34- 甲 4(210X297 公潑） Α6 Β6 2l5〇56 五、發明説明（33 ) 之二氮散。然後吸出甲醇，並在Beckman Microfuge 11 中，於10, OOOrpm下離心5分鐘，使其澄清。於此項處 理後，將甲醇轉移至HPLC (高性能液相層析）小瓶中， 以測定抗菌劑濃度。於所有實驗中均使用三値重複試樣。 下表摘述其數據： 表 TC HE輸送至唾液塗佈的 牙莆 羥磷灰石圓盤上之量（徹克） A ' 130 B 30 此數據顯示隨著Gantrez量之增加（牙莆 A),則在 TCHE輸送至唾液塗佈的牙齒礦物質上之量亦有極大增加。 窨例2 下列牙膏可有效作為防斑與抗結石組合杨： 重量份數 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本页.) •裝· .訂· 經濟部中央榣準局印製 花 楸 醇 22.00 鹿 角 菜 1.00 氯 氣 化 鈉 (50¾ ) 1.00 Ga n t re Z (1 3 · 0 2 % 溶液） 19.00 水 ( 去 離 子） 2.69 ασ 単 氣 m 酸 銷 0.76 糖 精 鈉 0.30 焦 m 酸 2.00 -35- •線. 甲 4(210X297 公寿） A6 B6

五、發明説明（34 ) 水合氣化鋁 矯味油 TCHE SLS 漱口水 焦磷酸四鈉 Gantrez S- 9 7 甘油 氟化鈉 月桂基硫酸鈉 TCHE 矮味油 水 48.00 0.95 0.30 2.00 份數 2.00 2.50 10.00 0.05 0.20 0.06 0.40 足量至 1 0 0 . 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 叙· 窨例4 •訂· 經濟部中央橾準局印裝

75-80¾糖 1 -20%玉米糖漿 0 . 1 - 1 . 0墙味油 2 %焦磷酸四銷 2.50¾ Gantrez S- 9 7 0 · 0 1 至 0 . 0 5 S； N a F 0.01 至 0_U TCHE 36 •線. T4(210X297 公衮) A6 B6 份數 25.00 17.00 0 . 5至 0 . 10 2 . 0 2 . 5 -- 五、發明説明（35) 1至5 %硬脂酸鎂潤滑劑 0 . 01至 0 . 2 % 水 口香糖 膠質基材 花揪醇（7 〇 % )

TCHE 焦磷酸四納 Gantrez S.97 於前述實例之變化實例中，可省略Gartrez S-97。 (請先M讀背面之注意本項再填:«;r本页 •裝. 經濟部中央標準局印裂 Ρ 香 糖 份 數 m 質 基 材 30 .00 TCHE 0 .50 Ga n t re Z 2 • 00 NaF 0 .05 甘 油 0 .50 結 晶 性 花 揪 醇 53 • 00 焦 磷 酸 四 納 2 .00 矯 味 油 與 水 足 量 至 100 • 00 於 前 述 實 例中 ，當TCHE以各別之酚 2 , 2 '- 亞甲 基 雙 ( 4- 氮 -6 -溴酚） 、由 根諾 (e u g e η ο 1 ) 及 西 莫（t h y m 〇 1 ) 取 代 時 » 及 / 或當 G a n t r e z被 其他AEA取 代 時 ,亦 可得 經 改 -37- .訂· •線· 甲 4 (210X297 公尨） ·· "—ΙΊΊΜΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ|丨丨1 III——IHK—WI—·丨丨丨丨丨·ι"_·__·.ι 1 A6 B6 五、發明説明（36) 良之結果，該其他AEA譬如Carbopols (例如934),或 者具有分子量在約3,000至10,000範圍内之苯乙烯膦酸 聚合物，譬如聚（/9-苯乙烯膦酸），乙烯基隣酸與/3-苯乙烯膦酸酸之共聚物，及聚（α -苯乙烯瞵酸），或 磺基丙烯酸寡聚物，或馬來酐與丙烯酸乙酯之1:1共聚 物。 當焦磷酸鹽（焦磷酸四鈉），以焦磷酸四鈉與焦磷酸 四鉀取代，其中鉀對鈉之重量比為a)0. 37:1; b)l.04:1 ;〇)3:1;及3.5:1時，’可獲得同樣之類似結果。 本發明已針對某些較佳具體實施例加以描述，而應明 瞭的是，熟諳此藝者顯而易見之其改變與變化，均傜包 含在未申請案之範圍及隨文所附申請專利範圍之範《内。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) •装· "38~ 甲 4(210X297公沒） .訂- -線. ai5〇56 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（28 ) 在整個口腔之分散，並使得本發明之組合物更具美容可 接受性。此有機表面活性物質，在本性上較佳為陰離子 、非離子或兩性電解質，最好使用一種能賦予組合物具 有清潔與發泡性質之清潔物質作為表面活性劑。陰離子 表面活性劑之適當實例為高磺脂肪酸單甘油酯單硫酸酯 t----------------------------------- -----.1^.1 g水溶性鹽，譬如氫化椰子油脂肪酸單硫酸化單甘油酯 之鈉鹽，高磺烷基硫酸鹽，譬如月桂基硫酸納，烷芳基 磺酸鹽，譬如十二烷基笨磺酸納，高磺烷基磺基醋酸鹽 ,1, 2 -二羥丙烷磺&之高磺脂肪酸酯，及低碩脂族胺 基羧酸化合物之賁質上飽和之高磺脂族醯基胺化物，譬 如在脂肪酸、烷基或醯基中具有12至16個磺者，及其類 似物。最後所述之醯胺實例，為N -月桂醱基肌胺酸，及 N-月桂醯基、N -肉豆蔻_基、或N -棕擱醯基肌胺酸之鈉 、鉀及乙醇胺鹽，其應該實質上不含皂類或類似之高磺 脂肪酸物質。於本發明口腔組合物中使用此等肌胺酸鹽 化合物，是特別有利的。因此等物質對於抑制酸在口腔 中形成（由於磺水化合物裂解所致），傜顯示出長期的 顯著效果，以及使得齒釉質在酸溶液中之溶解度有所降 低。水溶性非離子性表面活性劑之實例為，環氧乙烷與 各種可和其反應之有長疏水鍵（例如具有約12至20値磺 原子之脂族鏈）之含活性氫化合物所形成之縮合産物， 該縮合産物（”乙氣體（e t h ο X a in e r s Γ’）中含有親水性之 聚氣次乙基部份，譬如聚（氧化乙烯）與脂肪酸、脂肪 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) •裝· •訂· •線· 甲 4(210X297 公芨) 21^0¾6 A6 B6 經濟部中.央標準局印装 五、發明説明（2 7) > 為 1 . 0。 其他適當增稠劑或凝膠化劑，包括鹿角菜、小鹿角菜 、西黃蓍_、澱粉、聚乙烯基吡咯酮、羥乙基丙基纖維 素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、羥乙基纖維素（例如，以Natr〇S〇l供應）、 羧甲基纖維素納、及膠質二氣化矽，譬如細磨Syloid ( 例如 244)。在-些根據本發明所製成之潔牙劑中，特 別是當使用超過約0.35重量％水不溶性抗菌劑，而且一 種含矽磨光物質以小]^約30重量％之量存在時，可期望 包含一種會溶解此抗菌劑之藥劑。此種增溶劑包括潤濕 劑，如多元醇，譬如丙二醇、二丙二醇及己二醇，溶纖 素，譬如甲基溶纖素與乙基溶纖素，植物油與蠟，其在 直鐽上含有至少約12個磺，譬如橄欖油、蓖麻油及石蠟 油，以及脂類，譬如醋酸戊酯、醋酸乙酯及苯甲酸苄酯。 應明瞭的是，正如傳統一樣，此口腔組合物傜經銷售 或以其他方式分配在經適當標示之包裝中。因此，一漱 口水瓶上將有一標籤說明之，事實上為其用法之指示； 以及牙膏、乳液或凝膠通常傜裝在一種軟管中，典型上 為鋁製、内襯鉛或塑膠，或其他擠壓器、泵或加壓分配 器，以計量送出内容物，其上具有一標籤說明之，事實 上為牙膏、凝膠或牙齒乳液之用法指示。 於本發明，組合物中使用rrwii.面适11丄_以1成、增羞 直屬mu...達農II.金凰農,ι癍胤… -29- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁」 .装. •打· •線· 甲 4 (210X297 公衮)

Claims (1)

1 六 '申Α專.Η範30

Λ 7 Β7 CT [)Τ 專利申讅案第79 103808彍 ROC Patent Appln. No. 79 103808 修正之申請專利範園中文本-附件㈠ Aaended Claims in Chinese - F.nr 1 y (民画82年8月>7!日送呈） (Submitted on August ^! , 1993) 1. 一棰口腔组合物，其包括一棰口腔可接受之媒質，該 媒質包含（a)約70-99.9重董％之水一酒精混合物，水 與酒精之比例約為1:1至20:1，此時該口腔組合物為 一漱口水； 或（b)約10-80重量％之水及濕潤劑，該濕潤劑包含甘 油，山梨醣醇丙二醇，約0.卜10重量％之增稠劑•該 增稠劑包含合成之膠狀鎂齡金屬矽醴鹽複合黏土，愛 爾蘭苔，小鹿角菜，黃耆膠，澱粉，聚乙烯吡烙烷嗣 •羥基乙基丙基纖维素，羥基丁基甲基鐵維素•羥基 丙基甲基鐵雒素，羥基乙基鐵維素，羥基甲基繼維素 納或隳狀矽石，及约10-75重置％之不溶於水之牙齒 可接受的磨光劑，其包含不溶於水的褊《酸納、偏磷 酸鉀、磷酸三鈣、脫水磷酸鈣、無水磷酸二鈣、焦磷 -39 93-A\8\9colgat.855-Y -先閱請背Vg之注意事項再填寫木頁 .打· ί?-. 阀 W 標準（CNS) f 仙!^(210χ297公幻 5,000 (H) 六、申 AT B7 LT [)7 iff 部 屮 央 Η 工 合 作 •it 印 酸鈣、正磷酸鎂、磷酸三鎂、磺酸鈣、水合癬土、鍛 燒礬土、矽酸鋁、矽石、蟛海土或熱固性樹脂•此時 該口腔组合物為一牙資或膠狀之潔牙_ ; 且在該媒質中•包含約0.1-3重量％至少一種線性分 子狀脫水多磷酸邇，其為全部或部分中和之水溶性齡 金屬焦磷酸鹽或焦磷酸銨； 含約0.01-5重量％之一種有效防斑量的實質上不溶於 水之如下列之非曝離子抗菌劑：2,4,4’-三氣-2’ -羥 基苯基醚，苯酚，2,2’-亞甲基雙（4-氣-6-溴酚>，由 根諾（eugenol)及西其（thyaol)，及约0.05-4重量 %之抗菌增強劑，此抗囍-增強劑會加強該抗菌劑之 輪送至口腔表面上•並保持其在口腔表面上，其中抗 菌-增強劑對多磷酸鹽離子之重量比，在約1.6:1至 2.7:1之範圍内，該抗菌一增強_係為聚羧酸酯、苯 乙烯膦酸聚合物或磺基丙烯酸寡聚物。 2. 根據申請專利範圍第1項之口腔組合物，其中該鹵化 二苯基醚為2.4,4’-三氯-2’-羥苯基醚。 3. 根據申誚專利範圍第1項之口腔組合物，其中該酚糸 化合物係選自包括紛、西冥（thymol)、由根諾 (eugenol)及2,2’-亞甲基雙（4-氯-6-溴酚）。 "40 t (.JJ w ：y；|-(CNS) f 4；1ί|；ί(2Ι0χ297^«) 81 4. 5,000 -先聞"背面之注意事^再現寫本頁 .^. 2150¾^ AT BT C： i)： 4. 根據申謓專利範匾第1項之口腔組合物，其中該抗菌 «之蛋為约0.25-0.5%。 5. 根據申誚専利範画第1項之口腔組合物，其中該線性 分子狀脫水焦磷酸蘧為一捶鐮金羼焦磷酸鹽，以约 1-2.5重量％之量存在。 6. 根據申請專利範圃第5項之口腔组合物，其中該鹼金 鼷焦磷醏馥為焦磷酸四納。 7. 根據申請專利範匾第1項之口腔组合物，其中抗菌一 增強阐對多磷酸a離子之重量比為約1.7:1至约 2.3:1° 8. 根據申請專利範圍第1項之口腔組合物，其為—種膠 狀之潔牙劑。 9. 根據申請專利範圍第1項之口腔組合物，其為漱口水 (ίτ先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 “" 部 屮 央 乂ί 费 作 it 印 10.根據申請專利範園第1項之口腔組合物，其中該抗 菌-增强劑具有平均分子量為約1,000至约 1,000,000° π·根據申請專利範圍第10項之口腔組合物，其中該抗 菌—增强劑為一種含有多個_送-增强基與有機保 持-增强基之陰離子性聚合物。 -41 - •ί?'. ^ Λ -κΧ,/λ.4111 Ψ Η w (CNS) >p 210 x 297 ) Bl. 4. 5.000 (H) ---_______ [)7 ---_______ [)7 找;;γ部屮失i.i1l-AU工消#合作Tt-印¾ bt C7 ^ Φ^4·ί1ί»ϊ 12. 根據申讅專利範圈第^項之口腔组合物，其中該陰 齄子性聚合物包括一種含有重複箪位之鐽，而各重 複單位中含有至少一镝磧原子^ 13. 根據申請專利範園第12項之口腔组合物.其中各單 位含育至少一鏟輪送-增强基及至少一鴒有檐保持 —增强基，结合至鐽中之相同或相鄰或其他原子上 〇 14'根《申請專利範驪第ίο項之口腔q合物，其中輸送 -增強基包括一羧基或其鹽。 | 15. 根據申誚專利範圍第14項之口腔组合物，其中抗菌 -增強劑係為一種由馬來酸或酐與另一種乙烯糸未 飽和可聚合單體所形成之共聚物或其鹽。 16. 根據申請專利範圃第15項之口腔組合物，其中該其 他單鱧為甲基乙烯基醚· M4:l至1:4莫耳比.與馬 來酸或酐反應。 17. 根據申請專利範圍第16項之口腔組合物•其中該共 聚物具有分子量為约30,000-1,000,000。 18. 根據申請專利範圍第17項之口腔組合物，其中共聚 物具有平均分子量為约70.000。 19. 根據申請專利範圍第10項之组合物•其中抗菌-增 «1. 4. 5.000 (H) (3先兄讀背面之注意事項再填寫冬頁 K: -打 % AT B： CT [)T 六 '申 強割為聚（js—苯乙烯膦酸）、聚U —苯乙烯膦酸） 或由苯乙烯膦酸與另一艟苯乙烯膦酸或者與另一棰鈍 性可聚合乙烯糸未«和單釀所形成之共聚物，或其鹽 〇 20. 根雄申請專利範匾第19項之組合物*其中該抗菌增 強劑具有分子置為约1,000至約30,000。 21. 根據申請專利範園第1項之口腔組合物，其中含有一 棰«醵子-供臁源。 3先聞請背V®之注意事項再填艿本百 ·'"· -¾. .ί?'· 部 屮 央 半 A 15 作 印 Μ 43 - 木紙瓜尺度適川屮闷闷宋橾準（CNS) Ψ4ΑΑ格（2〗〇x297 Ak) 81. 4. 5,000 (Η)