TW203053B

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Publication number: TW203053B
Application number: TW081100320A
Authority: TW
Original assignee: Huhtamaeki Yhthymae Oy
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-31
Publication date: 1993-04-01
Also published as: CN1062533A; CZ119593A3; IE914390A1; EE02950B1; FI89365C; ES2121003T3; ZA9110007B; AU663268B2; NO932256L; CA2098734A1; KR930703336A; AU9080091A; IL100336A0; JPH06504770A; DE69130231T2; EP0570380A1; FI906296A0; US5442101A; HUT64547A; CN1028866C

Description

81. \Z. - ^

A6 B(J 經濟部中央標準局wx消費合作社印製五、發明説明（本發明偽蘭於新穎甲撐雙瞬酸衍生物 y 特別是被鹵素取代的新穎雙瞵酸醯胺和酯醯胺 » 製備谊些新穎化合物的方法以及包括這些新穎化合物的藥學组成物 0 曾經有許多公開刊物揭示甲撐雙 m 酸 » 其鹽或某些四酯類 1 但是只有少數掲示其相對應的部份酯 > 部份醯胺與部份酯 m 胺〇製備甲撐雙睇酸亦被掲示於公開刊物 ♦ • J • A m • C h e m • S 〇 C • 7 8 • ( 1 9 5 6 ) 4 4 5 0 J • C h e m • S 〇 C • ( 1 9 5 9 ) 2 2 7 2 J • A m • C h e m • S 〇 C • 8 4 ( 1 9 6 2 ) 1 8 7 6 • J • 0 Γ 8 • C h e m • 3 5 ( 1 9 7 0 ) 3 1 4 9 ; J • 0 Γ S • C h e m • 3 6 ( 1 9 7 1 ) 3 8 4 3 和 η 磷 » 硫和矽 4 2 » ( 1 9 8 9 ) 7 3 0 於歃洲專利 Φ 請案 3 5 6 ， 8 6 6 號中已掲示了具有抑制膽固酵生物合成活性且可由鹵素任意地取代之甲撐雙瞬酸 Bl 和 m 胺酯〇根據本發明 » 申請人已經發現甲撐雙鹈酸的新類部份醯胺及和部份酯醯胺以及其鹽類 » 在許多方面所表現出來的更有利的特性己超過相對應的雙瞵酸和其鹽類 % 因為其具備較佳的動力學性 I^S 貝和可使用性 t 以及較佳的能力去作為被維護的有機龌的代謝作用中的錯化物先質〇這些化合物很合適的被用來治療相蘭於代謝 m 1 » 該化合物可被來治療骨骼 % (請先閲-4背面之注*?#項再塡寫本頁) -裝. 訂. 本纸張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉

五、發明説明（）統的疾病，持別是骨骼形成和吸收疾病，例如骨質疏鬆症和Pa get疾病，以及治療軟骨組繊疾病，例如沈積和礦物化病況和骨骼形成的疾病。另一方面，作為焦磷酸®類似物，該新穎的被取代的甲撐雙膝酸衍生物亦合適的被用來治療有機體（焦）磷酸鹽功能的疾病，包括那些功能，其中一具備活性，卻有障礙傾向或功能錯誤的有機部份被網合到（焦）磷酸馥或作為一金屬錯化物或上逑的混合物。新穎雙瞵酸鹽直接或透過間接機構調節以自由狀態存在體液中的陽離子和/或焦磷酸鹽化合物的品質和水平，以及其將要结合到從組織中釋出並具備活性並具其將结合者。因此，該化合物可以調節細胞代謝，生長和破壊。結果，該化合物可被用於治療亦邸骨癌和骨癌轉移·異位鈣化（ectopic calcification) 。 (諳先閱;u背而之注*#項再塡寫本頁} .装. 訂· 經濟部中央標準局w工消费合作社印製要需的性擇0 為用〇怍標型指典療的醫鹽的酸佳鸫較雙為撐作甲以的，代為取行穎性新制控和衍胺醛酯酸0 雙撐甲穎新之式通列下具於關像明發本物生本纸張又度適用中國國家橒準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.12. A6 B6 ΰ 五、發明説明（ 0 W1 Q1

C Q2 W3

P 0 . _、0 其中式W1 ，W2 , W3和VV4傾別地為基圃OR1或基_ 或画NRZ R3 ,其中Rl · R2*R3傾別地為氬或直鐽或支鏈，可選擇地未筢和之Cl 一 C3院基，苯基，苯基（Ci 一 C* )焼基或甲砂焼基S i R.3_ ’或基® 和<2和R3與相鄰之SC原子形成嗎琳基，硫代嗎解基，呢症基，裉嚷基，卩丫丁绽，基，苏丙啶基，沘咯浣$ . 3»栏.基，昧睡味哩基，三唑基，四唑基，嗯唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基啶基，吡曝基•噠嗪基或®雜革基，假設於式 I中，基圍W1 W1 , wz , W3和W4至少有一為氫且至少有一為胺基團N團NR2 R3 , Q1和Qz餹別地為氳，氟，氨，溴或碘，包括該化合物之立髏異構，如幾何異構和光學活性異構，以及其藥理上可接受之鹽類。在基圍R1 , R2和R3為烷基，烯基和炔基時，可經濟部中央標準局R工消费合作杜印製包含1到2 2個，分別為2到2 2個碩原子，較佳為1到 7個，分別為2到7艢硪原子，有利情況之下1到4個，分別為2到4痼磺原子。在基匾R1 , R2和R3為環烷基或一烯基時，可包含3到10値碩原子，較佳為5或6傾碩原子，並且其可未取代或已被取代的，例如由Ci —C4較低磺數烷基所本纸張尺度適用ta困家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） ο 3ο

A B 經濟部中史標;|1-场肖工消^合作线卬% 其鐮鉀，，受和鹽而接鹽鋅然可鈉或 ,。上，鹽代基學鹽鋁取Λ 藥鋰，所哌備是鹽基或具別銅，代基其持，取啉是，鹽之 _ 。的屬镁基，氰殊金或7-垸基為特鹼鹽 _ 琛烷均較如鈣述咯者類，如所吡佳留鹽，前如較的靥臑如代 2 物金金由取Q合如土可未和化例鹼画為 1 I ，如基者Q式類例些佳鹽，這較的鹽五、發明説明（）取代。較佳地取代基為璟丙基，一丁基，一戊基，一己基或一庚基或對應之環浣基。 R1 ，R2 , R3和R4為芳基或芳烷基代表單琛芳基或芳烷基，例如苯基和苄基•被Ci _C4較低數磺综基，較低數硪烷氣基或鹵素遘擇性的取代，然而，以未取代的苯基或苄基較佳。鹵素為氱，溴，氟或磺。於甲矽烷基圏S i R3中基園R為含1至4傾硪原子之較低碩數烷基，且持別地為甲基，乙基，異丙基.丁基，持丁基，或其為苯基或R -取代之苯基，且可亦為較低硪數烷基和苯基之不同组合，如二甲基持丁基，甲基異丙基，二甲基笨基，二乙基苯基，甲基特丁基苯基，二異丙基一（2, 6 —二甲基苯基）。當R2和R3與氰原子合併形成一雜琛時，可為跑和環，典型的例如嗎啉基，碕代瞟啉基，呢啶基，帮^基， ^丫丁啶基，氰丙啶基，砒咯烷基，或者為一部份氫化之芳族琛，例如吡咯基，眯唑基，三唑基，四唑基，哚唑基，噻唑基，吡啶基，哺啶基"，吡基，噠〜I基，気雜革基。本纸伕尺度適用中S3家棵孚（CNS)甲4梘格（210x297公 ....................................一 ..............5t..............................訂…：….................^ (诂先«1讀背面之注意事項再填宵本頁) 五、發明說明（级胺，二级胺和三级胺，以及銨鹽，芳番条胺，物的鹽，與羥甲基）胺二甲基胺基甲基胺基乙酵，，N —單烷基胺和季銨鹽，胺醇，如乙基甲烷，1 如鹵素化合物，醇-，二一甲基和乙醇，1 , 2 -二甲乙酵，N - 基乙基）一 O C Γ 〇和雜環銨鹽吡咯，眯唑本發明 (二氛甲撐 (二氡甲撐 A6 B6 脂族条和脂環条和硫酸鹽和氫氧化合乙酵一和三乙酵胺，參（基，以及1 , 1 一乙醇和2 , 2 —二 2 -甲基胺基乙酵和 N , N —二烷基胺 (羥基甲基）一 N, N —乙烷二胺和N -(羥上等謎（a m i η

Ν , Ν -乙 w η e t ，例如丁，吡啶，嘧較佳化合物 )二膝酸P )二瞵酸P 烷二胺， hers 啶，吡咯症，喔琳之實施例以及胺 )和c 烷，帮啶，呢,瞟啉等之鹽類。 r y p t a t e , (锖先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 為： ,一單異丙酯Ρ (二乙醛胺）， -單（二乙醛胺）經濟部屮央局肖工消"合作沁卬^ (二氡甲撐）二辟酸.Ρ, Ρ-雙（二乙醯胺）， (二氛甲撐）二瞵酸單（二乙趦胺）， (二氛甲撐）二膦酸Ρ,-箪（苯基一Ν-甲酷胺） (二氣甲撐）二臃酸單（苯甲趦胺）， (二氯甲撐）二瞵酸Ρ, Ρ’ 一雙（二乙雔胺）。本發明亦關於一種製備式I化合物的方法，其中 a )於式I ’之化合物中本纸張尺度適m中aa家燸孚（as)甲4規格（210x297公釐） ο Α6 Β6 五、發明説明（ Q1· Q2·

C

WJ N w4 其中式Q1和02的定栽間上，W1 , W2 , W3和W4 的定義同上，但氫除外；至少一醱基園OR1和/ 画NR2 R3被水解為一游離羥基園，用以裂儎式I之部份醛胺或部份酯醏胺衍生物，或者 b)於式I ”之甲撐燹膀酸四酸或其部份酯中〇 wl {請先聞"背面之注意事項再填寫本頁)

P

WJ 經濟部t失標$局貞工消赍合作杜印災 Q1. Q2

o V 其可選擇地為酸氣化物之形式，並且其中Q1和之定義同上，基圃W1至W4偽指基BIOR1 ,其中基圈R1 中至少有一者為気，且其餘之基園R1定義間上，在式I ”中含有一羥基園時.至少有一酯基圈OR1被轉化為醯胺基，且在式I”中包括超過一個的羥基時，一游離之羥基以一適當之胺NHR2 R3酵胺化和/或一酯基被轉化為一醯胺基，用以製備至少包括一羥基和一胺基之式I的本纸ft尺度適用中國B家樣孕（CNS)T4規格（2丨0x297公釐） r-4 ΰ 3 ο

A B 五、發明說明部份趦胺或部份酯醛胺，或者 C )式I X之膝酸鹽 0 w1 Y-cW_p

IX 與一活化之磷酸鹽或對匾於式X之瞬酸氫鹽反應 w.

〇 > \\ P-Z

X (锖先聞讀背面之注意事項再填寫本页) w 其中於式中γ為氫，羥基或鹵素或其他離去基，z為氫，鹵素，醯氧基，磺酵氧基，烷氧基或芳氧基，並且W1至 W4與和Q2之定義冏上，或者與對應於式X之亞碟酸鹽反應，或者 d)具下式之雙亞除酸鹽化合物 w 、、 / w 'P-CQ1。2-?、 z

W 2

W 經濟部十央標'"局員工消';?合作汰卬製其中w 1至w 4與q1和α2之定義同上，或者其對醮之膦酸氡鹽化合物，被氧化為式I之化合物，和/或如果需要的話，將所獲得之式I化合物，其中G11 和/或Q2為鹵素，轉化為式I之化合物，其中Q1和/ 或Q2為氳，和/或將所獾得之式I化合物，其中Q1和 /或Q2為鹵素，單一或二脱氫化為式I之化合物.其中本纸張尺度適用中83家墦準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、s、明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Q1和/或Q2為氫，和/或，如果需要的話，藉由酯化作用，酯基移轉作用，Μ按化作用或醯胺基移轉作用，將所播得之式I化合物轉化為如式I其他化合物，和/或，如果需要的話，將所獲得之部份醯胺或部份酸酿胺酸轉化為鹽或者將所獲得之鹽轉化為游離酸。因此，依照其中的一種方法，化合物可經由對醮於式 I之四（醯胺酯）化合物的酯基或醯胺基之蓮擇性水解而製備。因此一化合物可作為起始物質，其中Q1和C12之定義同上並且基圈W1至W4之定義與式I相同，但氫除外，並且基圃W1至W4中至少有一者為胺基圃NR2 R 3 ，並且化合物中所包含之酯基或醯胺基圃至少有一儲或數餾基圃披水解為游離羥基，但至少通含有一醯胺基。水解反應之後，也可接著用色層分析，或著藉箸例如 3 1 P — NMR光譜計處理。當所霈要部份酯的水平逹到其最大值時，可终止該反應，該産物可被分離自反應混合物成為一自由-酸或藉由沈澱成為其鹽。本發明之化合物亦可经由雙膦酸之蓮擇性酯化和醒胺化而製備，因此一四酸（W1至W4 = ΟΗ)可被用作為起始物質，該四酸可為游雜酸或鹽類，如金羼鹽或銨鹽，或者可為其對應之雙除酸四氛化物，以及適當之胺NHR 2 R3 。同樣地，亦可使用適當之部分酯酸，部分醯胺酸或部分酯酵胺酸或其鹽類或其對醮之酸氛化物。酯基可經由酸鹵化物或直接採用習知方法來轉化為一醛胺基。 -11 - 本纸張尺度適用中a困家標準（CNS)f 4¾格(210x297公釐） 0305 五'發明說明（） A6 B6 本發明之部分醯胺和酯截胺亦可由其部分建立P — C P结構而製備 Q1 0 W1 W3 〇\\\ 献

Y-C- P

P-Z 其中於鹵素， W4與丁基化性存在在進行 Q 1和必須被也，其中 h a e 式中Y為氳，羥基或曲素或其他離去基，Z為氳，醛氯基，磺醒氧基，烷翥基或芳氣基.並且W1至 Q1和Q2之定義同上。可使用，例如，氫化納，鋰或二異丙基醯胺鋰之_!。在起始材料當中，遘擇的自由酸位置（R1至R3之基團其中之一為氫）耩合反應之前必須被一數量足夠的鐮中和。而且， Q2基的活性位置也必須被中和，或者該活性位置一保護基保護。可使用 Mi chae 1 i s— Arbuzov 反應的第二反應化合換為一亞磷酸鹽，或者使用M i c 1 -s — ·:·Β e _c :k 'e r 反應，其中 Z 為龙。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. .打. 經濟部4-史標屮局W工;Λ·'ί?合作杜卬¾ 之平水應反化氣備低製較以一予在構可结也 P 胺一捶 C 酯 -和 P 胺從酵應的反明化發霣本用利下 •綠. 本纸張尺度適用中aa家標卓（CNS)T4規格（210x297公釐） ,0301：五、發明說明（）

W 〇

XII

W -CQiQ2-p/

W ϊν

XI / W1

〇 P-CQ1。2-? J XIII Α6 Β6

VT

VI w w 於式中W1至W4舆Q1和Q2之定義同上，亞鷗酸a结構可與氲帱酸鹽结構共存。所有傅統的《化或者其溶液，例如過氧化氳，全鹵素化合物，S馥，离錳酸鹽等均可使用。本發明之化合物亦可藉由鹵化對應之化合物而裂備，其中基團Q1和Q2其中之一或全部為氫，或者可將其中鹵素置換為不同鹵素，或者除去其中之一或全部： (請先聞讀背面之注意事項再填宵本页) 装·

〇 ο ^-P-CQlQ2-P- w4 '2 丨3

W W

I 於式中W1至W4與Q1和QZ之定義同上。鹵化作用之進行將於下文中敘述。本發明雙瞵酸之部份S胺和酯截胺也可籍著進行其它部份酯分子間或分子内的交換反匾而製備。以上反應所使用的四（酯）Μ胺和其對應的四酸起始物質可製備自文獻中已知的方法，如從P—C—P的元件組成其架構，例如使用以上所述的Mi c. hae 1 ί s — -13- 本纸張尺度適用中a S家樣孕（CN S)甲4規格（210 X 297公釐） -訂· 經濟部屮史標爷局齊工消"合作汰印^ L.0 3 0 Ij 3 Α6 _ Β6 五'發明説明（）

Becker — 反應，Michael i s— Ar*buz o v反應或碩陰離子反臛。考量製備一所霈要的部分（酯）醯胺，如果霈要的話 ,可藉由進行置換反匾将裂備成的化合物轉換成其它合遽之化合物。因此，隳胺基和酯基W1至W4可直接或經由相對鼴的亞磷氰化物而轉化，或者鼴用已知方法來轉化。鹵素原子可被加入以取代雙鰣酸鹽或者四（酯）醯胺之磷原子間的碩上的氫，藉此反匾可較佳地輿低石鹽（h ypoha 1 i te)進行。同樣地，傳统之鹵化反鼴，如雙睽酸陰磺離子與含有鹵素元索之強鹼之製備反應或者與N—鹵胺和其他活性鹵化物或多齓化物之鹵化反蠹。碩上之鹵素取代基亦可加入雙膝酸之结構中而成為鹵化之單膦酸酯IX·其中Q1和/或Q2為氫。在該架構中之硪上的鹵素亦可轉換為氬，通常僳藉由親核子脱鹵化反醮，或者揉用習知而轉化為其他豳素。混合之Λ素化合物亦可藉由逐步地進杇上述之曲化反匾·和置換反鼴而製備 (c f .磷與碕，3 7 ( 1 9 8 8 ) 1 )。 - 最佳地，可採用己知光學活性化合物例如光學活性醇於裂備上述起始物質、中間龌和最终産物，或者置換反應過程中，來製備具光學活性之部分醒胺和部分酯醯胺。

本發明化合物的性質可經由下列試驗条统予以完成。測定化合物在鼠顱頂活《外對副甲狀膝苘爾蒙剌激骨骼吸收抑制活性（Reyno 1 ds&Di ns 1 e (C -14- 本纸張尺度適用中aa家樣準（CNS)fM規格（210x297公嫠） {請先聞讀背面之注意事項再填窩本育) _装· •打· •線. A6 B6 五、發明説明（) a 1 c Tiss Res 1970；4：339) 〇表2 抗吸收活性

抑制吸收（％) lOOwM

Clodronate 4 3 (二氰甲撐）雙瞬酸單（二乙醯胺） 4 3 (二《甲撐）雙皤酸Ρ,Ρ* 38 一雙（二乙醯胺） (二氛甲撐 > 雙瞵酸參（二乙醯胺） 44 (二氛甲撐）雙瞵酸Ρ—單異丙酯 44 Ρ —單（二乙S胺） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮史標';11-^8工消"合作;1卬％當考置該化合物僅僅有限度地結合到羥基磷灰石，並部份地抑制結晶生畏，從上表可淸楚的看出本發明之化合物較佳的相對活臛外话性。該化合物提供較佳的治療指數 ,表現較少的副作用。經取代之式I雙瞵酸的部扮藿胺和部份酯雔胺可被用作藥學品，或作為其藥理上合適的鹽類，例如_鹽或銨鹽。該鹽的製備可用（酯）醯胺酸與相對醞的無檐或有檐鍮反應而得。依反應狀況而定，該睡胺或酯醛胺鹽也可從上述反應直接獲得。 -15- 本纸張尺度適用中SS家捃準（CNS)子4規格（210x297公 ,030 五'發明説明（ A6 B6 本發明式I新穎化合物可绶賜投與或非經腸投與。所有傳統投與形式，例如錠片，瘳囊，顆粒，糖漿，溶液，移植物和憨浮液可被使用。而且，所有供裂備的佐劑，製備物的解離和投與，以及安定涮，粘度調節爾和分散酬，缓衝剤均在可使用範園之内。此類佐劑包括i. a.酒石酸鹽和掙樣酸》缓衝癲，醇，EDTA,和其它無籌性複合劑，固臞和液《聚合物 ,和其它组過消毒基質，箱粉，乳糖，甘露糖甲基纖維素 ,滑石粉，矽酸，脂肪酸，明謬，瑾脂一瓊脂，碟酸錚，硬脂酸鎂，動物脂肪和植物脂肪，以及視需要，加味劑和甜味劑。所使用的劑量依許多種因素而定，例如，依所投與方式，種類，使用者年紀，和傾人狀況。每人毎日劑量約為 0.1到1000牽克，通常為1到1〇〇毫克，可一次投與或分成多次使用。以下的例子為一典型的醪囊和一錠 Η : 謬囊毫克/腰囊請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· 活性成份澱粉硬脂酸錤 1 0 . 0毫克 2 0 . 0毫克 1 . 0毫克鍵片活性成份 4 0 . 0毫克 16 衣纸法疋度適用中8 8家樣孚（CNS)甲4規格（210x297公¢) Ό30ϋ3 Α6 Β6 五、洤明説明微結晶讖維素乳塘澱粉滑石粉硬脂酸鎂 2 0 . 0毫克 S 7 . 0毫克 1 0 . 0毫克 4 . 0毫克 1 . 0毫克躭醫療用途而言，本製備物亦可作為内肌肉或非經勝投與使用，例如以一输入溶编液而言，可作為其中的佐劑，如消毒水，磷酸組水衝液，食鹽水，氬氧化銷或鹽酸或其它已知合適此用途的藥學佐爾也可使用。本發明呈醯胺和酯醒胺酸形式的化合物為液體或呈蠟狀，通常可溶於有機溶剤以及在某些情況之下可溶於水。該酯鹽為固饉，結晶或典型為粉末狀物質，其通常非常容易溶於水，在某些情況之下也很容易溶於有機溶剤，但是只有某些結構的型態對所有溶剤的溶解度極差。該化合物非常穩定，在室溫之下的中和溶液中亦是如此。本發明化合物的結構可很容易的被—， 1 3 C - 郭i 1 ρ 一 N M R光譜和F A Β質譜镞霪定，或者在甲矽烷化狀態之下可用E I _質譜儀予以鑑定。對測定瀑度和不純度而言，3 1 P—NMR光謙是相當合適的（85% Hs Ρ〇4 δ = 0)。對極性的化合物而言，可使用例如離子交換和排外HPLC,對四（酯）醛胺和對鼴之甲矽垸化衍生物而言，可使用GLC或GC/MS。從該化合物中可分別測出鈉和其它金屬成份，以及可能的結晶水含 -17- (請先聞磺背面之注意事項再填寫本頁) •装. 本纸a尺度適用中S3家樣準（CNS)f 4規格（210x297公釐） _____B6 五、诠明說明（) 置。從胺鹽當中可测出氮的含量。 (請先閑讀背面之注意事項再填窵本頁) 以下的霄例為本發明的例證，但並不播成對本發明的限制。實施例1 (二氰甲撐）雙睽酸p’ ，P’ 一雙（二乙醒胺）及其二納埴將3. 83克（〇. 〇1其耳）之（二氰甲撐）雙瞵酸P, P —二酯P’ ，P’ 一雙（二乙酵胺）溶於20毫升之無水二氛甲烷中，並於攪拌時加入3. 06克（0. 02莫耳）溴三甲基甲矽烷及3. 00克（0. 02莫耳 )之碘化鈉，接著於室溫下«拌混合物6小時（反應接箸進行NMR分析）。於真空中蒸發溶劑並將殘餘物溶於無水乙醴中。過濾混合物並將攄液於真空中蒸發至固定重置，藉此可獾得定量之（二氮甲撐）雙瞵酸P, P —雯（三由基由矽烷基酯）Ρ’，Ρ’ 一雙（二乙醏胺）的棕色油。將蒸發殘餘物溶於30毫升之甲酵中，並於室溫下嫌拌溶劑5分鐘，接箸在真空中蒸發溶液至重..麗固定，藉此可獲得棕色，黏稠油狀之（二氣甲撐）雙瞵酸Ρ * , Ρ ’ 一雙）二乙鏟胺）。將上述産物溶於35毫升之甲醇一丙酮 (1:1),並於溶液中在ϋ拌和冷卻狀況下加入3毫升 5 N NaOH溶液。於真空中蒸發該溶液並於殘餘物加入丙酮，並攪拌混合物。過濾沈澱，並以丙醑沖洗，再於空氣中乾燥。所得到者為無色结晶，約2. 8克（理論值 ~ 1 8 - 本纸張尺度適用中a 3宋捃準（CNS) Τ 規格（2 Η) X 297公釐）經濟部屮失櫺'"局^工消^合作汰卬货 Ο 3 Ο 〇 Α6 Β6 五· S、明說明（) 之 7 0 % ) 之 ( 二氛甲撐 ) 雙躲酸 Ρ y ， P 9 — 雙 ( 二乙 m ) 二 m 埴 ) 3 1 Ρ — Ν Μ R ( D 2 0 ) 二 d 8 • 6 0 Ρ P m ( P ) » 3 2 • 1 6 Ρ Ρ m ( Ρ 9 ) 9 2 J P P = 1 5 * 6 Η Ζ » 3 J ΡΗ [= 9 • 2 Η % ) 其灘度 > 9 0 % 〇以類似方式可製備下列雙 m 酸醯胺和酯醣胺以及其納 ifi ：由 Ρ > — 乙基 Ρ — 甲基 Ρ * P > — 雙 ( 二乙 m 胺基 ) 二氛甲撐 ) 雙睽酸酯經 Ρ ， Ρ * 一雙 ( 三甲基甲矽烷基 ) P » P 9 _ 雙 ( 二乙醯胺基 ) ( 二氛甲撐 ) 雙酸酯可製備 P » Ρ 9 — 雙 ( 二乙睡胺基 ) ( 二氛甲撐 ) 雯 m 酸 m ( 與實施例 6 對照 ) ( 3 X F — Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 3 1 5 • 6 6 P Ρ m ) » 其可如上所述地轉化為其二 m (3 1 Ρ — N Μ R ( D Ζ 0 ) δ 1 3 • 9 4 P P m ) 〇由 Ρ 9 — 乙基 P 9 Ρ — 二甲基 Ρ ， — m 啉基 ( 二氛甲撐 ) 雙瞬酸酯 ( 參見實施例 4 ) 經 Ρ > P » P > — 參 ( 二甲基甲矽烷基. ) Ρ > — 嗎啉基 ( 二氱甲撐 ) 雙鹈酸酯可製備 P ·， — m 啉基 (二氯甲撐 -) 雙转酸酯 (3 1 P — N Μ R ( D Z 0 ) ： δ 6 * 0 2 ( Ρ ) * 1 8 * 0 6 ( P β ) » 2 J P Ρ = 1 7 * 6 Η Ζ > 及三納塩 ( 3 1 P — N Μ R ( D 2 〇 ) 8 9 * 4 4 Ρ Ρ m ( Ρ ) 1 1 0 • 7 5 Ρ Ρ m ( P 9 ) > Z J Ρ P = 1 8 • 1 Η ζ ) 0 由 Ρ » P > Ρ 9 — 三甲基 P y — 雙丁醯胺 ( 二氛甲撐 ) 雙膦酸酯 ( 參見實施例 4 ) 經 Ρ » P > P ，一參 ( 甲 -19- {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中S3家揉i?(CNS)f 4規格（210x297公,普> 1,0301.? y A6 B6 Μ濟部屮处標'"局尚工消ί合作·^卬1 五、發明說明（ ) 基甲矽烷基 ) P y 一 ( 二丁 m 胺 ( 二氛甲撐雙鸫酸酯可製備 P » — ( 二丁 m 胺 ) ( 二氛甲撐 ) 雙 m m 酯 ( 三銷塩 > 3 1 P — N Μ R ( D 2 0 ) δ 9 • 5 8 Ρ P m ( P ) » ) 1 2 * 5 8 Ρ P m ( Ρ 9 ) 9 Ζ J P. P = 1 5 - 2 Η Ζ ) 〇由 P — 甲基 P 9 — 丁醒胺 ( 二氛甲撐 ) 雙瞬酸醣 ( 參見實施例 6 ) ( 或 Ρ * Ρ > P > — 二甲基 Ρ 9 一 ( 丁醛胺基 ) ( 二氰甲撐 ) 雙睽酸酯 ) 經 P > P > Ρ 9 一參 ( — 甲基甲矽烷基 ) P ， — ( 丁醯胺基 ) 二氛甲撐 ) 雙酸醱可製備 P 9 — ( 丁 m 胺 ) ( 二氱甲播 ) 雙睽酸酯 (3 1 Ρ — N Μ R ( D 2 0 ) δ 7 • 1 1 Ρ P m ( P ) 9 • 9 4 P P m ( P f ) » 2 J Ρ P = 2 1 • 〇 Η Z ) 〇由 P — 乙基 P » Ρ ， — 二甲基 P y — ( 二辛 m 胺 ) ( 二氛甲撐 ) 雙酸酯 ( 參見實施例 4 ) 經 P » P » P » — 參 ( rr 甲基甲矽烷基 ) Ρ 1 — ( 二辛 m 胺 ) ( 二氛甲撐 ) 雙膝酸酯 ) ( 3 1 Ρ — Ν Μ R ( C D c 1 3 ) .： δ — '7 • 1 6 P P m ( P > » 6 • 2 8 P m ( Ρ f ) ， 2 j P Ρ = 2 7 • 2 Η Z ) » 可製備 Ρ 9 — ( 二辛醯胺 ) ( 二氨甲撐 ) 雙 m 酸酯 (3 1 Ρ — Ν Μ R ( C D c 1 3 ) δ 9 • 7 8 P P m ( P ) » 1 5 • 4 1 P P m ( P 9 ) > 2 J Ρ Ρ 2 3 - 2 Η Z ) 及其三納塩 ( 3 1 P — N Μ R ( D Z 0 ) δ 1 2 • 2 3 P Ρ m ( Ρ ) > 1 8 • 0 1 P P m ( Ρ > ) f 2 J Ρ P = 2 2 0 Η Z ) 〇 -20- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸法尺度逋m中SS家俅以（CNS)fM規格（210x297公釐） ^03053 A6 B6 五、S、明説明i ) 由 P 5 — 乙基 P y Ρ 一二甲基 P 9 — ( 苯甲基甲 m 按基 ) ( 二翥甲撐 ) m m 酸酯 ( 參見實施例 4 ) 經 P > P > P ， — 參 ( 三甲基甲矽院基 ) P 9 — ( 苯甲基甲 m 胺基 ) ( 二氛甲撐 ) 雙酸酯可製備 P 9 — ( 苯甲基甲酵胺基 ) ( 二氛甲撐 ) 雙腾酸酯 ) ( 3 1 P — N Μ R ( D 2 0 ) ： δ 1 0 • 3 2 P P m ( Ρ ) 9 1 5 • 6 0 P P m ( P > ) > 2 J P P = 1 4 • 9 Η Ζ ) 〇由 P ， — 乙基 P > Ρ — 二甲基 P 9 — ( 苯甲基甲醒胺基 ) ( 氛甲撐 ) 雙酸脂 ( 參見實施例 1 0 ) 經 P » P > Ρ f — 參 ( 三甲基甲矽烷基 ) P 9 — ( 苯甲基甲醛胺基 ) ( 氯甲撐 ) 雙膦酸可製備 Ρ ， — ( 苯甲基甲 m 胺基 ) ( 氛甲撐 ) 雙膝酸酯〇由 P > P > P y — 三甲基 P 9 — ( 二乙醯胺 ) ( 氛甲撐 ) 雙瞵酸酯 ( 參見實施例 1 0 ) 經 P > P P » — 參 ( 三甲基甲矽烷基 ) P 9 — ( 二乙醒胺基 ) ( 氛甲撐 ) 雙 m 酸酯可製備 P 9 — ( 二乙 m 胺基 ) ( 氛甲撐 ) 雙膝酸酯 ( 三 m 塩 » 3 1 P — N Μ R ( D 2 0 ) = δ 9 • 6 1 P P m ( P ) » 1 7 • 8 4 Ρ Ρ m ( P 9 ) t Ζ J P P = 2 • 9 Η Z ) 〇由 P > P — 二甲基 Ρ ， > P 9 — 雙 ( 二乙醯胺 ) ( 氛甲撐 ) 雙 m 酸酯 ( 參見實施例 1 0 ) 經 Ρ • P — 雙 ( 三甲基甲矽烷基 ) P 9 > Ρ > — 雙 ( 二乙 m 胺基 ) ( 氣甲撐 ) 雙膝酸酯可製備 P i » Ρ ，一雙 ( 二乙 m 胺基 ) ( 氮甲撐 -21- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸汰尺度適用中SS家樣iA(CNS)甲4規格（210x297公货） A6 B6 五、發明說明（) ) 雙瞵酸酯 (二納塩 a $ 1 Ρ — Ν Μ R ( D Z 〇 ) ：δ - 7 • 9 4 P p m ( P ), 3 4 • 1 7 Ρ Ρ m ( Ρ ， ),2 Z J P P = 3 . 1 Η z 〇 ζ J PH = 1 6 • 7 Η Ζ ) 〇由於上述作為起始物霣之 Ρ > Ρ — 二甲基 Ρ 9 ,Ρ # 一雙 (二乙面胺基） (二氰甲撐 ) 雙睇酸酯可以下列方式 {請先閑磧背面之注意事項再填寫本頁) 製備：步隳1 於-75至一 78t：,氰氣環塊及攪拌下，在含有0 .10莫耳LDA (二異丙酵胺鋰）之THF—己烷溶液中，加入於20毫升無水THF中之10. 3 1克（0. 05莫耳）之甲基膝酸雙（二乙醒胺）Μ i p — NMR (CDC13 ) : 534. 63ppm (由甲烷瞵酸二氰化物和二乙胺製備）。在添加完畢後，麻拌混合物15分 M,接著於10毫升無水THF中加入7. 22克（〇·

0 5莫耳）氯膦酸二甲酯•並於-75至- 78t：通缅攪拌1 €分鐮&將混合物之溫度升至5 0 t ,並以5 N H C

1將Ρ Η值調至約5-6。潺合物於室溫下加熱，並於真空下蒸播溶劑。以3x70毫升CHC 13萃取，以 %NaHC〇3溶液和水沖洗合併之萃取物，並乾燥 gS〇4 )及過濾。於真空下蒸發濾液，可得到的15· 7克（理論值之100%)，淡黄色油之P， P_甲基P ’ ，P’ 一雙（二乙Μ胺基）甲撐雙睽酸酯（3 1 P_N MR (CDCls) :525. 4 3 p p m (P) ，25 -22- 本纸張尺度適用中aa家蜞iMCNS)甲4規fs(210x297公釐） 030' 五、發明説明 A6 B6 度方丨酯撐 8P 氡5二 3.1 R 酯基 22 濃之 R 甲甲 .p}.{14\ Μ 甲胺 δ, ，似 mh}3j 基 6 雙 C27N 二醒：} ) 類 N 酸基 22 胺 1ID,· I 酸乙 }， Z 以 |薛胺 δ,m5，c}7 P 瞵二 3p Η 可 ρ«ϋ: } 乙：p<，ll 0(1( 5 胺 1 和乙 >，二}, Rpp 3 和 Icm . 醛 3}二 3P ( 3 ρ Μ ( Ρ ( ) » Dp 4 酯 im和 1 基NmJ 酯rnpcp 一一酸alPICrn脂 C 甲- P2 丙 P 基 ¢8 P 瞵甲 P,DP 甲 DIPP, 異 0, 丙 R3 P 雙酸 6PCP 酸 CP16} 酸 7 異 M. J 撐臃 5 基 <1 膝<基360, 瞵 6IN4 ，-甲基 .甲 R1 基 R 乙 ί.ί 基 .，12 , 稱甲 4 三 M. 甲 Ml 酯 6m甲 6PP，。 i 對 >3ΙΝ5 ίΝ, 酸 2P }2基1>} ，不基 δ, 12 基 IP 转 \ ρ 基 δ 甲 3ΡΖ Ρ 和按 ..ΡΡ, 。胺 Ρ 備雙 91 胺：二 ίίΗ { 稱醯}，->}鏗-製撐 69 醛} 一酯 S8 m 對乙 3P3PZ 乙 3 可甲 ..。乙 3P 酸 P. P 。之二 1 二 <}}64}二 1 ，膝 Ρ5 Ρ% 下：icp 酯m4igim基 22 ZCCP雙 ο 一| 18 以備由 D 備酸 P .由乙 P 胺 δ\Η由 D 備撐 1P 59 製 C 製膝.Ρ5 酸 pii:89 C 製甲 .P •為式 I 可雙 9 II 勝 1乙}7. 丨可}2-7 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸法尺度適用中國a家棵旱（CNS)甲‘丨規格（210><297公f) w 3 .b ο 3

6 6 A B 五、發明説明（) 由甲基鸫酸二甲酯和瞟啉基氡膝酸乙酯膦酸醱（3 1 P-NMR (CDCI3 ) : (514.16ppm)可製備P’ 一乙基P， P—二甲基P，一嗎啉基甲撐雙臃酸醋 (3 1 p-NMR (CDCls ) : 5 2 1. 4 3 p p m (P ) ，23. 3 9 p p m ( P * ) , 2 J p p = 3 . 4 H z ) 〇由（二丁醯胺基）甲基K酸甲酯（3 * p—NMR ( -C D C 1 3 ) : 535. 94ppm)和氛膝酸二甲酯可製備P， P, P’ 一二甲基P’ 一嗎啉基甲撐雙臃酸酯 (3 1 P-NMR (CDC13 ) :524. llppm (P ) ，25. 3 0 p p m (P’）, 2 J p p = 6 . 1 H z ) 〇由甲基瞵酸二甲酯和（二辛S胺基）氛瞵酸乙酯（3 1 P-NMR (CDCI3) : 517. 23ρρπι)可製備P’ 一乙基P,卩一二甲基卩’ 一（二辛醯胺基）甲撐雙睇酸酯（31 P - NMR-LCDC13 ) : <523. .7 0 p p m (-P .) ,-.24. 3. 9一 p — p m ' ( P ’ ) , 2 J p p = 6 . 4 H z ) 〇經濟部十*標爷局®:工消·ίτ·合作ft印5^ (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本页)

由雙（二乙醛胺基）11¾甲酯（3 1 P-NMR ( C D C 1 3 ) : S34. 63ppm)和（二乙醯胺基）氛睇酸乙酯（3 1 P-NMR (CDCI3 ) :316. 5 lppm)可製備P —乙基P, P’ ， P’ 一參（二乙醛胺基）甲撐雙膝酸酯（3 1 P — NMR (CDC13 ): -24- 本纸張尺度適用中國S家堞準（CNS)fM規格（210x297公釐） -0301： A6 B6 經濟部屮夾#11-^肖工消费合作^卬^ 五，Η、明說明（) δ 2 7 • 1 3 P Ρ m ( Ρ ) » 2 7 • 3 5 Ρ Ρ m P ， ) t 2 J P P = 3 * 9 Η 2 ) 〇由甲基霖酸二甲酯和 ( 苯甲基甲醯胺基 ) 氛膦酸乙酯 (3 1 P — N Μ R ( C D C 1 3 ) ： δ 1 7 • 6 9 P P m ) 可裂備 P 9 — 乙基 Ρ 9 Ρ — 二甲基 Ρ 9 — ( 苯甲基甲醒胺基 ) 甲撐雙 m 酸酯 (3 1 Ρ — Ν Μ R ( C D C 1 ) ·* δ 2 4 • 1 9 P Ρ m ( Ρ 3 ) » 2 4 • 2 9 Ρ P m ( P > ) » 2 J P P = 3 • 0 Η Ζ ) 〇由甲基膝酸二甲酯和味啶氛除酸乙酯 ( 3 1 P — N Μ R ( C D C 1 3 ) ) 可製備 Ρ » Ρ » Ρ 9 — 三乙基 P ， — 呢啶甲撐雙猱酸酯〇由甲基睇酸二甲酯和 ( 二烯丙基 m 胺基 ) 氛瞬酸甲酯 (3 1 P — N Μ R ( C D C 1 3 ) ： δ 1 6 • 1 8 P P m ) 可製備 P * Ρ » P 9 — 三甲基 Ρ 9 — ( 二烯丙基醯胺基 ) 甲撐雙膝酸酯〇由甲基 m 酸二甲酯和 ( Ν 一甲基锨 σ秦基 ) 氛膝酸乙酯 (3 1 P — N Μ R ( C D C 1 3 ) ： δ 1 4 • 8 4 P P m 可製備 P y — 乙基 P > Ρ — 二甲基 Ρ 9 — ( Ν — 甲基基 ) 甲撐雙瞵酸酯 ( 3 1 Ρ — Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ 2 1 • 7 2 P Ρ m ( Ρ ) ， 2 3 • 9 2 Ρ Ρ m ( P 9 ) > 2 J P P = 3 • 4 Η Ζ ) 步驟 2 將步驟 1 所獲得 1 5 7 克 ( 〇〇 5 奠耳 ) 甲撐雙 -25- (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 本纸任尺度適用中S3家懔準（CNS}甲4規格（210x297公釐）

五、發明説明（）瞵酸 P P 一二甲酯 Ρ 9 » Ρ y — 雙 ( 二乙酵胺 ) 之蒸發殘餘物溶於 2 0 0 毫升之 C C 1 4 和 2 0 0 毫升 1 0 % 之 N a 0 C 1 溶液中 > 並加入 1 0 克之氰化苯甲基三乙软〇於室溫下 « 拌混合物 4 5 分鐮 ( 反應接著進行 N Μ R 分析 ) 分雄有櫬相並以水沖洗 » 乾燥 ( N a 2 S 0 4 ) 並過濾〇於真空下蒸發濾液 > 因而可 m 得約 1 5 • 3 克 ( 理 ^Δ. m 值之 8 0 % ) 淡色黄色油之 ( 二氰甲撐 ) 雙 m 酸 Ρ » P — 二甲酯 P ， 9 P > — 雙 ( 二乙醱胺 ) ( 3 1 P — Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 2 • 9 1 P P m ( P ) 9 2 5 • 1 3 P P m ( P > ) t 2 J P Ρ = 2 2 • 7 Η Ζ )。濃度為 9 7 % 〇下列對稱和不對稱之 ( 二氱甲撐 ) 雙麟酸酯 m 胺可以類似之方式製備由 P — 乙基 P 9 — 甲基 P — P » — 雙 ( 二乙醯胺基 ) 甲撐雙 m 酸酯可製備 P — 乙基 P 9 一甲基 P 9 P 9 — 雯 ( 二. 乙 m 胺基 ). ( 二氛甲撐 ) 雙 m 酸 _ ( 3 1 P — Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 6 • 3 9 / 1 6 • 4 8 P P m ( P ) » 1 8 • 6 0 / 1 8 • 3 6 P P m ( Ρ 9 ) ， 2 J Ρ P = 2 0 • 5 / 1 7 • 9 Η Ζ ) 0 由 P — 乙基 P > Ρ 9 > Ρ * 一參 ( 二乙醯按 ) 甲撐雙膝酸酯可製備 P — 乙基 Ρ > Ρ f » P > — 參 ( 二乙醛胺 ) ( 二氯甲撐 ) 雙瞵酸酯 (3 1 P 一 N Μ R ( C D C 1 1 ) ； 3 1 7 6 6 P Ρ m ( Ρ ) > 2 6 5 4 P P m ( Ρ 9 -26- (請先《讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •装· _ J· ’綠. 本纸張尺度適用中as家梂準（CNS)T4規格（210x297公釐） -^- ύ ο 3 ο

6 6 A B

五、诠明說明（ I {請先聞讀背面之注意事項再填苒本頁) ),2 Jpp = 20. 7Hz) 〇實施例2 (二氛甲撐）雙瞬酸參（二乙塞胺）及其呢 4. 4克（0. 0 1莫耳）之（二氧甲播）雙典酸p —乙酯P，P’ . P’ 一三（二乙醯胺）（參見實施例1 .)於约l〇〇t：下，在22毫升之哌啶中攪拌1小時·接著将過剩之哌啶於莫空下蒸發。播拌殘餘物並加入1 5毫升無水醚中冷卻，過濾沈蹯.並於空氣中乾燥。所獾得者約為4. 2克（理諭之8596)無色结晶之（二氛甲撐）

雙羁酸參（二乙醒胺）帮啶埴醣（3 1 P_NMR (CD c 1 3 ) :312. 26ppm (P) , 30. 1 9 p p m (P，）, 2 J p p = 1 6 . 5 H z )，其濃度為 99 %，並且以酸處理可播得對«之酸。

以類似方式進行吡啶處理可裂備（二氰甲撐）雙瞬酸參（三乙醛胺）-(N —乙基吡啶》) (3 1 P-NMR (CDCI.3) : δ 1 0 . 2 3 p p m ( P ) ，29. 5 1 p p m (P’）, 2 J p p = 1 7 . 7 H z )。實施例3 P，一嗎啉基（二氰甲撐）雙鸫酸P’ 一乙趣於迺流下»拌1. 85克（0. 005莫耳）之p’ _暍啉基（二氰甲撐）雙瞬酸P，一乙基P，P-二甲酯 (參見實施例4)和Γ. 84克（0. 〇1 2莫耳）之溴化三甲基甲矽垸於30毫升無水CHz C I2中30分鐘 -27- 本纸張尺度適用中國a家樣i'MCNS)甲4規格（210x297公釐） L〇3 ㈨， A6 B6 五、發明説明（) 。將殘餘拌1 5分 8 0%) 一乙酯（ p p m ( 2 2.6 實施例4 (二氰甲將5 p，一三 S拌下加 0 C 1溶物1 . 5 分析）。 H C Ο 3 3 )並過論值之8 ρ ,—三物溶於3 0毫鐘，於真空下黃色油之Ρ ’ 3 1 Ρ - Ν Μ Ρ ) . 13. Hz)，濃度升無水CHs 〇H，並於室通下携蒸發，可獾得約7克（理論之一嗶啉基（二氨甲撐）雙膦酸p’ R ( C D C 1 3 ) :38.29 3 9 ρ p m ( P * ) . 2 J Ρ P = > 8 5 % 〇撐）雙 .5克甲酯P 入含2 液和3 小時，過濾混溶液沖濾。於 5 96 ) 甲酯P 13) : δ 1 2 (Ρ ’），2 j 蒸發殘餘物甲撐）雙睽酸Ρ 酵胺（3 1 Ρ - 睽酸（ (0 .， —— 6克Ν 0克冰於室溫合物，洗合併真空下，無色 9 一一 .0 2 單）二乙 0 2莫耳乙路胺（ a H C〇之混合物下2 . 5 並以甲苯之甲苯萃蒸發濾液油之（二乙醯胺（ ρ p m ( 2 1.4

P P 以類似實施例 ,P , Ν M R (C D C -2 8 - 醒胺及 )之甲參見實 3 ，6 中，接小時（萃取濾取物，，可播氯甲撐 3 ! Ρ Ρ ). Hz) 所述之甲基甲 1 3 ) 其三納撐雙除施例1 8毫升著於0 反鼴接液。以乾燥（得約5 )雙鸫 -Ν Μ 17, ，濃度方式水矽烷酯：δ -

酸 ρ , ρ， )於〇 t， 1 Ο N a t： »拌潺合著以Ν M R 1 Ο % N a Ν a 2 S Ο .8克（理酸 P , P , R ( C D C 0 9 ρ p m > 9 7 % 〇解S (二氰 P，-二乙 9 . 1 Ο P {請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 本纸張足度適用中S S家樣孕（CNS) «Ν規格(210x297公釐）〇3Ub^' 經濟部t *標'-ll-SJN工^"合作悚卬% 五、發明説明（) P m ( P ) > 5 • 2 9 Ρ P m ( P 9 ) • 2 J P P = 2 5 • 7 Η Z ) 而獲得産率約為 9 0 % 之 ( 二氛甲撐 ) 雙瞵酸 ( 單 )' 二乙 m 胺 ( 3 1 Ρ 一 N Μ R ( — C D C 1 3 ) δ 1 0 • 0 0 P P m ( Ρ ) » 1 3 • 9 0 P Ρ m ( P 9 ) » Z J Ρ P = 1 8 • 5 Η Ζ ) 〇産物可藉由以三當 ft 5 N N a 0 Η 溶掖處理該産物之丙钃溶液而轉化為相對應之三 m ifi 〇由水 — 甲酵中结晶而得之三 m m ( 3 1 Ρ — N Μ R ( C D C 1 3 ) = δ 1 0 ♦ 2 3 P P m ( P ) ， 1 5 • 7 2 Ρ P m ( P > ) 9 ζ J P P = 1 5 • 2 Η Ζ ) 濃度大於 9 5 % 〇以類似方式可製備下列對稱和不對稱之 ( 二氰甲撐 ) 雙瞵酸酯醯胺〇由 P > P 一二甲基 P » — 異丙基 P 9 — ( 二乙醯胺基 ) 甲撐雙膝酸酯 ( 參見實施例 1 ) 可製備 Ρ » P — 二甲基 P ， — 異丙基 P 9 — ( 二乙 m 胺基 ) ( 二氯甲播 ) 雙 m 酸酯 ( 3 1 P — N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 2 1 3 P Ρ m ( Ρ ) » 1 3 • 5 0 P P m ( P j ) > 2 J P P = 2 2 • 8 Η Z ) 〇由 P 9 — 乙基 Ρ > P — 二甲基 Ρ ，一嗎啉基甲撐雙膝酸酯 ( 參見實施例 1 ) 可裂備 Ρ 9 一乙基 Ρ » P — 二甲基 P 9 — 嗎啉基 ( 二氯甲撐 ) 雙 m 酸酯 (3 1 P — N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 1 • 6 8 P P m ( Ρ ) t 1 2 • 2 6 P P m ( P 9 ) > 2 J P P = 2 2 4 Η ζ ) 〇 -29- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中困因家俅準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 經濟部屮夾局員工消^合作还卬" 五、诠明説明（）由 P » P > P 9 一三甲基 P > 一 ( 二丁 m 按基 ) 甲撐雙猱酸酯 ( 參見實施例 1 ) 可製備 Ρ » P * Ρ y 一三甲基 P — ( 二丁醛胺基 ) ( 二氛甲撐 ) 雙膝酸酯 ( 3 1 P — Ν Μ R ( C D C 1 3 ) = δ 1 1 . 8 8 Ρ P m ( P ) > 1 6 • 7 8 P Ρ m ( P J» ) » 2 J P Ρ = 2 1 • 3 Η ζ ) 〇由 P 9 — 乙基 P » Ρ — 二甲基 Ρ 9 — ( 二辛醯胺基 ) 甲撐雙瞬酸 ( 參見霣施例 1 ) 可裂備 Ρ 9 — 乙基 Ρ % P 二甲基 P 9 ( 二辛醯胺基 ) ( 二氰甲撐 ) 雙 m 酸酯 (3 1 Ρ — N Μ R ( C D C 1 3 ) = δ 1 1 * 9 3 Ρ Ρ m ( P ) f 1 5 • 1 5 P P m ( Ρ y ) ， Ζ J Ρ P = 2 2 Η Z ) 〇由 Ρ 9 — 乙基 P 9 Ρ 一二甲基 Ρ f — ( 苯甲基甲醯胺基 ) 甲撐雙 ΗΜ» 瞬酯 ( 參見實施例 1 ) 可製備 P y — 乙基 P 1 P — 二甲基 P 9 — ( 苯甲基甲菌胺基 ) ( 二氡甲撐 ) 雯瞵酸酯 ( 3 1 P — N Μ R ( C D C 1 3 ) ： δ 1 1 • 7 0 Ρ P m ( Ρ ) > 1 5 • 0 1 P P m ( Ρ 9 ) > 2 J Ρ P = 2 3 • 0 Η Ζ ) 〇由 Ρ 9 乙基 Ρ » Ρ 一· '二-. 甲基 Ρ 9 — ( 甲發胺基 ) 甲撐雙膝酸 m Z ( 參見實 Sr Μ 9 ) 可裂備 P 9 — 乙基 P » Ρ — 二甲基 P > ( 甲 m 胺基 ) ( 二氯甲撐 ) 雙膝酸酯 (3 1 P — N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 3 • 2 6 P Ρ m ( P ) > Λ 1 0 • 7 5 P P m ( Ρ > ) > 2 J P P = 2 3 • 0 Η Ζ ；〇由 Ρ > P » P y 甲基 Ρ ， ( 丁 m 胺基 ) 甲撐雙 -30- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適冽中國S家捃準（CNS)f 4規fs(210x297公釐） ^030^3 A6 B6 五、發明說明瞵酸酯，可製備 )(二氛甲撐）由 P , P， (參見實施1 ) (二氛甲撐）雙由 P , P , 甲撐雙腾酸酯（乙基P ’ 一二烯 (丁蘧按基 P , P . P J -雙荚酸脂。 P，一三甲基P 可製備P , P . 睽酸_。 P * 一三乙基P 參見實施例1 ) 丙基醛胺（二氨膦酸肆（二乙醛 t溫度下，1 0 化物（由四異丙無水甲苯中，於 2莫耳）二乙胺下«拌混合物1 發濾液，可得到 %)之甲撐雙雜 (請先聞讀背面之注意事項再填其本页) .1· 經濟部屮央標爷局貞工^'!'合作认卬災實施例 (二氮在甲撐雙磷）於 • 4克接箸於物。於 (理論 P - N 度大於蒸所述之 .5克膦酸肆 5 甲撐）雙小於5 0 膝酸四氛 6 0毫升 (0.3 約 5 0 真空下蒸值之8 0 M R ( C 8 5 % 〇發殘餘物方式（於 (理論值 (二乙酵

DC (8 . 0 克，Ο 室溫下邋拌7 2 之8 0 % )，淡胺）（3 l ρ - ’一飱啶基甲撐雙瞵酸酷 Ρ’ 一三甲基Ρ’锨啶基 * 一（二烯丙基醯胺基）可裂镛Ρ, Ρ, Ρ’ 一三甲撐）雙睽酸醮。胺） .0克（0 . 0 4奠耳）基甲撐雙睽酸酯和五氰化約30分鐘内，加入23 於40毫升無水甲苯中，小時，並冷部及過濾混合淡黃色油，約1 2 . 6克酸肆（二乙蘧胺）（31 2 7 . 7 8 p p m )，澳 • 02其耳）以實施例1 小時）氰化，可獲得約7 黃色油之（二氛甲撐）雙 N M R ( C D C 1 3 ): 3 1 本纸張又度適用中國a家丨:Si’A(CNS)甲!規格（210x297公釐） A6 B6 k>.〇30b3 五、發明說明（） 526. 29ppm>其灌度大於90%。 (請先聞讀背面之注意事項再填宵本頁) 以類似方式，從四氛化甲撐雙膦酸可製備下列甲撐和 (二氛甲撐）雙鹪酸肆醛胺：

經肆（二辛醏胺基）甲撐雙髂酸酯（3 1 P_NMR ( c D C 1 3 ) : δ 2 8 • 0 0 P P m ) 可製備肆 ( — 辛钃胺基 ) ( 二氯甲撐 ) 雙瞬酸酯 ( 3 1 P 一 N Μ R ( C D C 1 3 ) = δ 2 6 • 5 0 Ρ Ρ m ) 0 實施例 6 P 9 — 嗎啉基 ( 二氱甲撐 ) 雙 m 酸 P 一甲酯及其二 m 啉埴於約 1 0 0 下，混合 1 8 • 5 克 ( 0 ♦ 0 5 莫耳 ) P 9 — 暍啉基 ( 二氛甲撐 ) 雙膝酸 P » — 乙基 Ρ > P 一二甲酯 ( 參見實施例 4 ) 於 7 0 毫升裉啶中溶液 2 0 分鐘 » 混合物於真空下蒸發〇將殘餘物攪拌至無水乙醚中 » 並過濾以分離沈澱 * 以乙醚冲洗並乾燥至固定重量〇可播得約 2 0 克 ( 理論值之 8 0 % ) » 無色结晶之 P 9 一暍啉基 ( 二氛 =甲撐 ) 雙雔酸 Ρ — 甲酯二啶塩 ( 3 1 P Ν Μ R ( C D Ό 1 3 ) ： δ 0 · .8 2 Ρ P m .( P ) * 9 • 7 0 Ρ Ρ m ( P 9 ) 9 2 j Ρ Ρ = 1 5 • 4 Η Z ) ，其濃度大於 9 7 % » 並且以酸處理可得到相對應之游雄雙瞵酸 (3 1 Ρ — N Μ R ( C D C 1 3 ) ) 〇以類似方式可製備下列對稱之 ( 二氰甲撐 ) 雙酸酯 m 胺 : 由 Ρ > Ρ » Ρ > 一三甲基 P > 一 ( 二乙 m 胺基 ) ( — -32- 經濟部屮央櫺"局齊工消^合作汰卬^ 本纸Λ尺度適用中a a家堞i? (CNS)甲4規格（210 X 297公4·) A6 B6 五、發明説明（）氛甲撐）雙瞵酸酯（¾見實施洌4)可製備P —甲基 (二乙醴胺基）（二氛甲撐）雙膦酸酯（二嗎啉塩，3 1 P-NMR ( Ό z 0) ： δ 1 1 . l〇ppm ( P ) , 1 2. 7 6 p p m (P’ ) , 2 J p p = 1 5 . 3 H z )。由P, P, P’ 一三甲基P;-(二丁睡胺基）（二氛甲撐）雙睽酸酯（參見霄施例4)可製備P —甲基P’ 一（二丁醛胺基）（二氛甲撐）雙睽酸酯（二鈉m, (3 1 P-NMR (Dz Ο) ： δ 1 1 . 1 6 ρ ρ m ( Ρ )， 12. 8 8 ρ ρ m (Ρ’ ) , 2 J ρ ρ = 1 6 . 2 Η ζ ) 由Ρ, Ρ, Ρ’ 一三甲基Ρ’ 一蜎啶基（二氛甲撐）雙瞵酸酯（參見實施例4)可製備Ρ —甲基Ρ’ 一锨啶基 (二氛甲撐）雙瞵酸酯（二哦啶塩，(3 1 Ρ - N M R ( D 2 0 ) :510. 90 (Ρ), 10.41 (P’） ,2Jpp=15.3Hz)〇由Ρ, Ρ, Ρ5 —三乙基P’ 一哌啶基（二烯丙基醛經濟部十史標"局員工^^合作汴卬" (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基）（二氛甲撐）雙瞵酸酯（參見實施例4)可製備Ρ —乙基Ρ’ 一（二烯丙基）（二氨甲撐）雙瞵酸酯（二鈉塩 2 1 p-NMR (Dz 〇) :59. 9 8 ρ p m (Ρ) 5 . 6 Η ζ Ρ Ρ 2. 4 8 ρ p m ( Ρ ), 由Ρ, Ρ, Ρ’ 一三甲基Ρ’ 一（苯基醒胺基）（二氛甲撐）雙瞵酸酯（參見實施洌1)可製備Ρ —甲基Ρ’ -33- 衣纸伕尺度適用中國a家樣莩（CMS)甲4規烙（210x297公釐） ,030- A6 B6 五、洤明説明（）一 ( 苯基链 PB 胺基 ) ( 二氯甲撐 ) 雙膝酸酯 ( 二苯胺埴 9 3 1 P — N Μ R ( D ζ 0 ) ： δ 1 0 2 5 P P m ( P ) > 6 • 6 0 Ρ Ρ m ( P 9 ) * 2 J Ρ P = 1 7 • 3 Η ζ ) 〇由 P > Ρ » P 9 一三甲基 P f — ( 苯基異丙基醯胺基 ) ( 二氰甲撐 ) 雙除酸 ( 參見實施例 1 ) 可製備 Ρ - 甲基 P 9 — ( 苯基異丙醒胺 ( 二氰甲撐 ) 雙羁酸 m ( 雙 ( N — 異丙基苯胺埴 ) » 3 1 P — Ν Μ R ( D 2 0 ) δ 1 0 • 4 8 P P m ( P ) P 6 • 7 4 Ρ P m ( P 9 ) > ζ J P P = 1 7 • 3 Η ζ ) 〇由 P 9 — 乙基 P » P 一二甲基 P 9 — ( 苯甲基甲醯胺基 ) ( 二氛甲撐 ) 雙 m 雙酯 ( 參見資施例 4 ) 可製備 P — 甲基 P y 一 ( 苯甲基甲醯胺基 ) ( 二氨甲撐 ) 雙羁酸酯 ( 二哌啶塩 9 3 1 P — N Μ R ( D Z 0 ) : 3 1 0 • 8 6 ( P P m ( P ) » 1 2 • 2 9 Ρ Ρ m ( P f ) » ζ J P P = 1 5 • 4 Η Ζ ) 〇由 P » Ρ » P -9 - 三甲基 Ρ > — ( 丁 m 胺基 ) ( 二氯甲撐 ) 雙勝酸 -酯 ( 參見貧 χΠϋ 例 1 ) 可製備 P — 甲基 P > — ( 丁醛胺基 ) ( 二氱甲撐 ) 雙瞵馥酯 ( 3 1 P — Ν Μ R ( D Z 0 ) : 5 8 • 1 5 Ρ P m ( P ) ， 9 • 3 0 Ρ Ρ m ( P t ) > Ζ J P P = 2 0 • 2 Η ζ ) 〇由 P 9 — 乙基 P — 甲基 P » P > — 雙 ( 二乙 m 胺基 ) ( 二氛甲撐 ) 雙膝酸酯 ( 參見實施例 1 ) 可製備 P > P 9 _ 雙 ( 二乙 m 胺基 ) ( 二氛甲撐 ) 雙 m 酸酯 ( 二 m -34- (請先閱讀背面之注意事項再堪寫本页) •裝. ’訂. .綠· 本纸張尺度適用中S3家標準(CNS)T4規格(210x297公#) A6 B6 3 1 P - N M R ( D 2 〇）：δ (其他之製備參見實施例1 )實施例7(二氧甲撐）雙瞵酸P’ _異丙_p， _二乙醒胺及其二納塩 3 . 9 4 p p m ) 蒐濟部十央標;|1-局53:工消'1:-合作;1_印货將 7 • 4 克 ( 0 • 0 2 莫耳 ) 之 ( 二 m 甲撐 ) 雙 m 酸 P > — 異丙基 Ρ » P — 二甲基 m P 9 — 二乙睡胺 ( 參見實施例 4 ) 溶於 1 2 0 毫升之無水 C Η 3 C N 中 } 並於攪拌及冷卻下加入 5 • 6 毫升 ( 0 • 0 4 莫耳 ) 之無水三乙胺及 2 0 - 3 毫升 ( 0 • 1 6 其耳 ) 之氯三甲基甲矽院〇混合物於迴流下 % 拌 5 小時 • 並於莫空下蒸發 f 可獲得約 9 • 7 克 ( 理論值之 1 0 0 % ) > 幾近無色油狀之 ( 二甲撐 ) 雙膝酸 Ρ 9 — 異丙基 P > P — 雙 ( = 甲基矽烷基 ) 酯 P > — 二乙 m 胺 (3 1 P — N Μ R ( C D C 1 3 ) δ — 8 * 9 2 Ρ P m ( P ) » 1 4 • 5 1 ( P > ) » 2 j Ρ P = 2 3 • 7 Η Z ) 〇將蒸發殘餘锪於 1 0 0 毫升無水甲酵中混合 1 5 分鐘 > 並於真空下蒸發該混合 m 〇所 m 得為約 6 • 1 克 ( 理論值之 9 0 % ) > 幾近無色之结晶 ( 二氛甲撐 ) 雙 m 酸 Ρ f — 異丙酯 Ρ ，一二乙结胺 ( 3 1 P — Ν Μ R ( C D C 1 3 ) ： δ 8 3 7 P P m ( P ) > 1 5 • 4 2 P P m ( Ρ » ),2 J 以-氫氧化 P P =鈉處理 23. OHz),其蠹度大於97%,且，可使其轉化為對應之二銷塩（3 1 p--35- 本紙張尺度適用中國a家tSiXCNS)甲4規格（210x297公;¢) {請先聞讀背面之注意事項再瑱其本頁) •装· _打- •線. 經濟部屮夾標;ll-^JM工消^合作比卬货五、發明説明（) N Μ R ( D 2 0 ) : δ 7 • 9 3 Ρ Ρ m ( P ) > 2 1 • 8 9 Ρ Ρ m ( Ρ 9 ) » Ζ J P P = 1 5 • 7 Η 2 ) 〇以類似方式可裂備下列不對稱之 ( 二氰甲撐 ) 雙瞵酸酯醏胺由 P 9 — 乙基 P » P — 二甲基 Ρ 9 — ( 苯甲基甲醯胺基 ) ( 二氰甲撐 ) 雙 m 酸 m P ， — 乙基 P » Ρ — 雙 ( 二甲基甲矽院基 ) Ρ > — ( 苯甲基甲醒胺基 ) ( 二氰甲播 ) 雙瞬酸酯可製備 Ρ ， — 乙基 P 9 — ( 苯甲基甲酯胺基 ) ( 二氡甲撐 ) 雙膀酸酯，其可進一步地轉化為對應之二 m ifi 3 1 Ρ — N Μ R ( D Z 0 ) δ 7 • 6 3 P Ρ m ( P ) » 2 3 • 8 6 Ρ Ρ m ( P 9 ) » Ζ J Ρ Ρ = 1 5 • 3 Η Z ) 〇實施例 8 P » Ρ — 雙 ( 二乙醒胺基 ) Ρ > — 甲基 ( 二氰甲撐 ) 雙酸及其三丁胺塩將 7 • 6 6 克 ( 0 • 0 2 莫耳 ) 之 P » P — 雙 ( 二乙醯胺基 ) Ρ > ， P 9 — 二甲基 .( 二氰甲撐 ) 雙睇酸醮 ( 參見實施例 1 ) 和 3 .7 1 克：( 0 0 2 莫耳 ) 之無水三丁時值 p N P 小論 } I 6 J 4 理基 P ， 3 液 ί 胺 -> , 溶克醯 3 ρ Ζ 該 1 乙 c <Η 拌 .二 m m 2 » 1 ( ^ p 下 151丁 P7 流约 I 三 8 1 邏到 P 基 8 II 於得，甲 . P -。可 P 酸 7 P 3 中而之瞵 2 J -彷因狀燹 δ Z m*油丨：，水劑色撐 } > 無溶黄甲 3 , 升發蒼氛 1 P 毫蒸，z:cl ο 下} < D m 2 空％基 c P 於真 8 甲 { P 溶於 9 I R 7 胺並之， Ml 本纸張尺度通用中a a家標孚（CiiS)甲4規格（210x297公货） {請先«1讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂. •緣五、Η、明说明) P = 1 0 > 2 Η Z ， 3 J PH 1 = 9 • 0 Η Ζ ] 其濃度為 9 5 % » 且以馥處理之可蘀出對應之酸 0 實施例 9 ( 二氯甲撐 ) 雙瞬酸 Ρ 9 — 乙基 P — 甲酯 Ρ $ — 苯甲基甲 m 胺及其三丁 m m 將 4 • 4 0 克 ( 0 • 0 1 莫耳 ) 之 ( 二氰甲播 ) 雙 m 酸 P 9 — 乙基 P » Ρ — 二甲酯 P 9 — 苯甲基甲醒胺 ( 參見實施例 4 ) 溶於 2 0 毫升之無水氰仿 > 並加入 1 • 8 5 克 ( 0 • 0 1 莫耳 ) 之三丁胺 9 接著於迺流下攪拌 4 小時 ( 反應後進行 N Μ R 分析 ) > 再於真空下蒸發〇所獾得者為約 5 • 8 克 ( 理必 m 值之 1 0 0 % ) 9 油狀之 ( 二氛甲撐 ) 雙瞵酸 P f — 乙基 Ρ — 甲酯 P 9 — 苯甲基醯胺三丁基甲软塩 (3 X P — Ν Μ R ( C D C 1 3 ) ·· 3 — 4 • 9 4 P P m ( P ) » 1 8 • 7 7 ( P ， ) » 2 J Ρ Ρ = 1 7 • 9 Η Z ) 〇其灌度大於 9 7 % • 且以酸處理可使其轉化為對應之酸〇以類似方式可製備下列不對稱之 ( 二氛甲撐 ) 雙 m 酸酯麼胺 0 由 P 9 — 異丙基 Ρ 9 P — 二甲基 Ρ 9 — ( 二乙 m 胺 ) ( 二氡甲撐 ) 雙酸酯 ( 參見實施例 4 ) 可製備 P > — 異丙基 P — 甲基 ( 二乙 m 胺基 ) ( 二 m 甲撐 ) 雙 m 酸酯三丁基甲铵塩 ( 游離酸 » 3 1 P — N Μ R ( C D C 1 3 ) « δ 8 5 3 P P m » ( P ) » 1 5 1 8 Ρ Ρ m ( P » ) » -37- (請先閱讀背面之注意事項再填窩本頁) 本纸张尺戊通用中a a家孚（CiiS)甲4規格（2! Ο X 297公货）

A6 B6 經濟部屮*櫺爷历肖工消竹合作ίΛ印％五、發明汉明（） 2 J p p = 2 1 . 1Ηζ)〇實施例1 0 (二氛甲撐）雙胰酸（箪）甲醯胺及其三銷堪將1. 68克（0. 005其耳）之甲播燹爵酸P’ 一乙基P· P —二甲酯P，一苯甲基甲醯胺（參見實施例 1)溶於16¾升乙酸中，並加入340毫克10%之P d/C。混合物於室通下氫化2. 5小時，接著遇濾以去除催化劑。於濾液中加入新鮮催化劑，並持鑛氫化3小時。再加人額外之34◦毫克新鮮催化爾和5滴水，並氫化 1 8小時。過濾該混合拂，於真空下蒸發濾液，可獲得囊度大於90%,约0. 75克（理論值之6096)之甲撐雙瞵酸P’ 一乙基P, P —二甲酯P’ 一甲醯胺（3 * P -NMR ( C D C 1 3 ) :524. 7 3 p p m ( P ), 26. 99 (P，）, 2 J p p = 5 . 5Hz)。第化所得之蒸發殘餘物，可形成（二氱甲播）雙转酸P’ 一乙基 P，P — 二甲酯 P ’ -(單）甲醯胺（3 1 p - n M R ( C D C L 3 ) ： a 1 0 . 7 5 P pm ( P ) ,13. 26 (P’ ） , 2 J p p = 2 3 . 0 H z )，其偽依照寶施例 1步琢2,接著依照簧施例1之方法，將P，P, P’ 一酯基團水解經（二氛甲播）雙瞬酸P, P, P’ 一三（三甲基矽烷基）酯P’ 一（單）甲醛胺而得到（二氯甲撐）雙瞵酸（單）甲醛胺。以三當量之5N Nz〇H溶液處理上述産物之丙酮溶液，可得到其對應之三鈉塩色的無色 -3 8 - {請先聞讀背面之注意事項再填窝本页) .¾. _訂· _綠· 本《•張尺度適用中S3家櫺準（CMS) r4規格(210x297公梦) 五、發明説明（）結晶産物.3 {锖先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 實施例1 1 (氛甲撐）雙膝酸P，一乙基p, P-二甲酯P， _苯甲基甲釅胺於Ot下，将含2. 〇克（〇. 005其耳）二氯甲播雙瞵酸P’ 一乙基P, P，一二甲酯P，一苯甲基甲醏胺（參見實施例4)之20毫升之乙酵溶液逐滴加入含有 2. 4克Na2 S03之40毫升水溶液中。在添加完後 ,S拌混合物4 0分鐘（反應接箸進行NMR分析）。當反應停止時，以CHC 1 3萃取該混合物，以水沖洗萃取物，乾燥（Na2 S 0 4 )並過濾。於真空下蒸發濾液，可獲得約1. 5克（理論值之80%)之（氯甲撐）雙除酸P，一乙基P, P-二甲酯P，一苯甲基甲匿胺（3 1 P - N iM R ( C D C 1 3 ) :517.51/17.20 ppm ( P ) , 19. 91/19. 5 2 p p m (P’），z Jpp = 6. 7/1〇. 5 Hz,非對映立驩異構對 ),其為幾近無色之油，濃度大於90%。以類似方式可製備下列對稱及不對稱之（氛甲撐）雙膝酸酯醯按：由P, P, P， _三甲基P，一（二乙醯胺基）（二第甲撐）雙膀酸酯（參見實施例4)可製備P，P，P’ 一三甲基P，一（三乙醯胺基）（氛甲撐）雙瞵酸酯。由P，p —二甲基P，，P，一雙（二乙鏟胺基）< -39- 本紙張尺度適用中aa笮嘌i'MCNS)f，l^f5(210x297公釐） ' A6f 咖。_^_ 五、S、明說明（) 二氛甲撐）雙鸫酸酯（参見實施洌1)可製備P, P —二甲基P’ ， P’ 一雙（二乙韹按基）（氛甲撐）雙猱酸酯經濟部t央標工消资合作·ft印製實施例1 2 ( 二氡甲撐 ) 燹瞬酸 Ρ > Ρ 9 — 雙 ( 特丁基二苯基甲矽烷基 ) P — 甲酯 P 9 — 二丁 m 胺 > (二氛甲撐）雙膝酸！ P , -雙 (特丁基二苯基甲矽烷基 ) P 一三甲基甲矽院酯 P f — 二丁 m 胺以及 (二氛甲撐）雙膝酸P , P， -雙 (持丁基二苯基甲矽烷基 ) P 9 — 二丁 m 胺 > 將 1 • 8 5 克 ( 0 • 0 0 5 莫耳 ) 之 ( 二氛甲撐 ) 雙膜酸 P — 甲酯 P 9 — 二丁 m 胺 ( 參見實施例 6 ) 和 4 • 1 2 克 ( 〇 • 0 1 5 莫耳 ) 之氛化待 — 丁基二苯基甲矽烷於 3 0 毫升之無水 C Η 3 C N 於迴流下 m 拌 3 小時 » 並於真空下蒸發該溶劑〇所獲得者為约 4 • 0 克 ( 理論值之 1 0 0 % ) 之 ( 二氛甲撐 ) 雙 m 酸 P ， P ， — 雙 ( 恃 — 丁基二苯基甲矽垸基 ) P — 甲酯 P 9 — 二丁 m 胺 ( 3 L P — N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 2 • 3 4 / 2 • 2 9 P P m ( P ) > 5 • 2 0 / 4 • 6 1 Ρ P m ( P 9 ) 9 2 J P P = 3 6 • 8 / 2 7 - 9 Η 2 > 非對映立體異構物對 ) * 其濃度大於 8 5 % 〇將 1 6 4 克 ( 〇 • 0 〇 2 莫耳 ) 之 ( 二氛甲撐 ) 雙鸫 m P » P > _ 雙 ( 持 — 丁基二苯基甲矽烷基 ) P 一甲酯 -40- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 訂. •^ 太纸任尺度適m中a a家ίΐ i'MC.'iS) f 4規格（2! Ο X 297公龙） A6 B6 經濟部屮丸瞟节局W工;/i''合作|1印,fl 五、發明説明（） Ρ 9 一二丁 m 胺溶於 1 5 毫升無水 C Η 3 C N 中 » 並加入 2 4 0 毫克 ( 0 • 0 0 2 9 莫耳 ) 之氛二甲基甲矽及 3 3 〇毫克 ( 0 • 0 0 2 莫耳 ) 之 N a I t 並於室溫下 a 拌該混合物 1 小時 t 接著過濾〇於真空下蒸發濾液 > 可獲得棕黃色固龌殘餘物且濃度大於 8 0 % > 約 1 • 7 克 ( 理論值之 9 5 % ) 之 ( 二氛甲撐 ) 雙臃酸 Ρ ， P > — 雙 ( 待 — 丁基二苯基甲矽院基 ) P — 三甲基甲矽院酯 P * 一二丁醛胺 (3 1 Ρ — N Μ R ( C D C 1 3 ) δ — 7 * 1 7 / — 7 - 7 3 Ρ Ρ m ( Ρ ) t 7 • 4 6 / 7 • 4 4 Ρ P m 2 J P P = 2 8 • 9 / 3 1 * 3 Η 2 ) 〇將蒸發殘餘物於 1 0 毫升無水 C Η 3 0 Η 中 m 拌 1 5 分達 » 並於真空下蒸發溶液〇將殘餘物於 2 0 毫升無水 m 中 m 拌 > 並過濾混合物〇於真空下蒸發濾液 » 可獲得蒼黃色固體殘餘物 » 度大於 8 8 % t 約 1 2 克 ( 理 m 值之 g 5 % ) 之 ( 二氛甲撐 ) 雙酸 P > Ρ ， — 雙 ( 待 — 丁基二苯基甲矽垸基 ) P > — 二丁 m 胺 ( 3 1 P 一 N Μ R ( C D C 1 3 ) 3 0 • 〇 7 / — • 1 3 Ρ P m ( Ρ ) * 8 * 4 5 / 7 3 7 P Ρ m ( P 9 ) * Ζ J P P = 2 3 7 / 2 3 Η Ζ ，非對映立證異溝物對 ) 〇實施例 1 3 ( 二溴甲撐 ) 雙膦酸 Ρ 一甲酯 P • P 9 一 P 9 — 参 ( 二乙 m 胺 ) > ( 溴甲撐 ) 雙鸫 m P — 乙酯 Ρ 9 P y > Ρ y 一參 ( 二乙 m 按 ) 以及 ( 溴氛甲撐 ) m m 酸 Ρ — 乙酯 Ρ P 9 -41- {請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 打· 太Μ ;·£尺次適用中a 3 t «旱（as)甲·ί梘烙（：? 10 X 297公；Ϊ) A6 B6 (〇3〇^- 五、發明説明（） ,P ’ _參（二乙蘧按） {诂先W讀背面之注意事項再瑱坧本贳) 於涇由將8. 4克溴加入含4. 6克NaQH之50 毫升水中而製備得的低溴銀鈉溶液中，攪拌情況下（參見簧施例1),10分鐘内，加入已加入50毫升甲苯及5 .〇克氛化苯甲基三乙鈉之7. 4克（0. 02奠耳）甲

撐燹睽酸P -乙酯p, P’ ，P’ 一參（二乙S胺），接箸於大於40T下持鑛攪拌24小時。以CHz C 12萃取混合物，以水沖洗宰取物，乾埋（Na2 S04 )並過濾。於真空下蒸發濾液，可獲得濃度大於90%,约5. 8克（理論值之55%)之（二溴甲撐）雙膦酸P -乙酯 P, P 5 , P，—參（二乙鏗胺）（3 1 P-NMR (C D C 1 3 ) ： δ 1 6 . 9 5 p p m ( P ) , 2 5 . 0 1 P pm (P’）, 2 J p p = 1 6 . 6 H z ) 〇以類似方式可製備P，一乙基P，P —二甲基P’ _ (苯甲基甲酵胺基）甲撐雙勝酸醣和P’ 一乙基P. P-二甲基P，一(苯甲基甲醍胺基）（二溴甲撐）雙鸫酸酯 (s 1 P-NMR (CDCl3 ) ：511. 95ppm (P ) , 1 4 . 5 4 p P m ( P ) > 2 J p p = 1 8 . 1 H z ) 〇

在4· 0克（〇. 01莫耳）（二溴甲撐）雙除酸P ，一乙基P, P —二甲酯P，一苯甲基甲醒胺（如上所述 )於7 0毫升無水酒精中· Of及攪拌情況下，加入含2 .5克SnC lz xHz 〇之1〇〇毫升水，搜拌持缅進 -42- 本纸張尺度適用中aa^t^MCNS'i甲.I^ts(210x297公釐） A6 B6 行 1 5 分 Μ y 再以 C Η C 1 2 萃取 '；! 合物〇乾燥 ( N a 2 S 0 4 ) 並過濾取勘 k 接著於真空下蒸發濾液 » 可 m 潯 ISL 麻度大於 9 0 % > 约 2 9 克 ( 理論值之 7 0 ) 之 { 溴甲撐 ) 雙膝酸 P 9 — 乙基 P 9 Ρ — 二甲酯 P y 苯甲基甲醯胺 ( 3 1 P — N Μ R ( C D C 1 3 ) ： d 1 7 • 2 9 / 1 7 • 2 1 P P m ( Ρ ) > 1 9 • 7 6 / 1 9 • 2 1 ( P 9 ) > 2 J P P = 4 • 5 / 1 0 • 5 Η Z f 非對映立醱異構物對 ) 〇以類似方式可由 Ρ 一乙基 Ρ > P » > Ρ 9 — 參 ( 二乙 m 胺基 ) ( 二溴甲撐 ) 雙 m 酸酯製備 Ρ — 乙基 P ， P 9 ， P > — 參 ( 二乙按 ) ( 溴甲撐 ) 雙瞵酸酯 ( 3 1 P 一 N Μ R ( C D C 1 3 ) ： δ 2 2 • 7 9 / 2 1 • 8 7 P P m ( P ) t 2 5 • 3 7 / 2 4 • 7 1 P Ρ m ( P y ) > Z J P P = 2 • 7 / 1 0 1 Η ，非對映立體異構物對 ) 〇將 4 • 5 克 ( 0 • 〇 1 莫耳 ) ( 溴甲撐 ) 雙瞵酸 P — 乙基 P 9 Ρ 9 > P 9 — 參 ( 二乙發胺 ) 混合入 5 0 毫升甲苯中 > 並和人其中加入 3 • 0 克氛化苯甲基三乙銨〇将混合物加熱至 4 0 — 5 〇 Τ： » 並加入 7 0 毫升 1 0 % N a 0 C i 溶液〇於 4 0 — δ 0 °c 下激烈攬拌該混合物 2 4 小時 > 接著分雞有機 > 並以 2 X 5 0 毫升甲苯萃取水溶液相〇合併之甲苯相以 2 X 1 0 毫升之飽和 N a C 1 溶液冲洗 9 乾燥 ( N a 2 S 0 4 ) 並過濾〇於真空下蒸發濾液 > 可獲约 3 4 克理 m 值之 7 〇 % ) 之 ( 溴氛甲撐 ) 雙瞵馥 P 一 4 3 (熗先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 本紙法尺度適/?!中a a t樣準（C?iS)甲4枵咯（210 X 297公it) L〇3 於 3 A6 B6 五、發明説明 pp醋乙 p c Dc 胺 1m\ 乙 o二 o 0 7 R ΜΝ I Ρ 1 3 /—ν ρ /fEpp 3 2 7 p p 〇 J ) E 對，物 ) 構 , 異 PH ί 立 £映 Ρ 對 Ρ 非 2 · 3 ζ . Η 5 1 2 . \ 1 2 8 7 / • 2 5 · 2 9 ， 1 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· .訂. .綠· s G ο 3 ο -

I 6fi: CD 五、創作説明

第八0——0三二0號申諸專利範圔修正本 .具有通式I之甲播雙除酸酯S胺衍生物： Q1 0 \ W1 / w2

C w? 0 «濟部中夹襟準*?貝工消费合作社印« 其中式W1 ，W2 , W3和w 或圄NRZ R3 ,其中Ri ， _或支鍵，可選擇地未飽和之基（Ci —C4 )烷基或甲矽和R3與相鄰之氮原子形啶基，哌嗪基，1丁啶基，氮，眯唑眯唑基，三唑基，四唑基，嘧啶基啶基，吡嗪基，噠 I 中，基SHWiW1 , W2 , 至少有一為胺基圈N醺N Rz Q 1和Q 2値別地為S ,氟， 4健別地為 R 2 和 R 3 C 1 — C 8 烷基S i R 成ni啉基，丙啶基，吡基，噁唑基嗪基或氮雜 W 3 和 W 4 R 3 , 氰，溴或碘基圃0 R 傾別地為烷基，苯 3 ,或基硫代嗶啉咯烷基， ,睡唑基箪基，假至少有一 1或基氫或直基，苯圔R 2 基，哌吡咯基，吡啶設於式為氫且 ----------------^-------装------.玎-----一衷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中aa家標準（CNS〉甲4洗格（210 X 297公釐）

Claims

經濟部中央襟準局Λ工消费合作社印製六、申請專利範圍包括該化合物之立髏異構，如幾何異構，以及其藥理上可接受之鹽類。、酯陲胺， 2. 如申諸專利範睡第1項之甲撐雙麁酸-柄i物，其為： (二氡甲撐）二膀酸P, P, P，一參（二乙睡胺）， (二氛甲撐）二脘酸P. —單異丙酯P —箪（二乙酵胺） (二氰甲撐）二腠酸P, P —雙（二乙酵胺）， (二氰甲撐）二瞬酸單（二乙酵胺）， (二氣甲撐）二瞬酸P, _單（苯基_N —甲酵胺）， (二氛甲撐）·二膀酸單（苯甲醯胺）· (二氛甲撐）二脘酸P, P，一雙（二乙陲胺）。 3. —種製備如申諸專利範圔第1項之甲播雙鹈酸酯醯胺衍生物的方法，其待擻在於： a )於式I 之化合物中 .. -·· } 0 \ W1 P Ql\ / c r Q〆 \ P ^ \ .0 W4 其中式Q1和Q2的定義同上，W1 ，W2 · w3和”4 的定義同上，但铤除外；至少一酯基圔〇Rl和/或按基鼴NR2 R3被水解為一游雄羥基團，用以製備式1之部本紙張尺度適用中a a家櫟筚（CNS>甲4規格（210 X 2町公;¢) -------------------------裝------tr------線一鐵 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,030^ A7 B7 C7 D7 六、申請專利範团 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 份醒胺或部份酯醛胺衍生物，或者 b)於式I”之甲撐雙R酸四酸或其部份酯中 P

其可選擇地為酸氛化物之形式，並且其中Q1和Q2之定義同上，基画W1至W4葆指基醐OR1 ,其中基圑R1 中至少有一者為氫，且其餘之基圃R1定義同上，在式I ”中含有一羥基國時，至少有一酯基画OR1被轉化為酵胺基，且在式I”中包括超過一個的羥基時，一游離之羥基以一適當之胺NHRZ R3豔按化和/或一酯基被轉化為一醯胺基，用以裂備至少包括一羥基和一胺基之式I的部份醛胺或部份酯醛胺，或者 C)具下式之雙亞瞵酸化合物 w1 χ / w3 2 P-CQLQ2-P 4 W / ' W 後濟部中夹櫺準局黃工消费合作社印製其中W1至W4與Q1和QZ之定義间上，或者其對應之睽释氫鹽化合物，被氣化為式I之化合钧，和/或如果霈要的話，將所獲得之式I化合物，其中Q* 本紙張尺度遑用中B8家»竿（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園或Cl2為鹵素，轉化為式I之化合物，其中Q1和/ 或Q2為簠ί和/或将所獾得之式I化合物，其中Q1和 /或Q2為鹵素，單一或二脱氳化為式I之化合物，其中 Q1和/或Q2為氫，和/或，如果箱要的話，藉由酯化作用，酯基移轉作用，醒胺化作用或醯胺基移轉作用，將所獲得之式I化合物轉化為如式I其他化合物，和/或，如果霹要的話，將所獲得之部份醛胺或部份酯醒胺酸轉化為强或者将所獲得之鹽轉化為游離酸。 4. 一種用於治療鼷於鈣之代謝疾病，a路条统，特別是骨骼形成和吸收性疾病如骨s疏鬆症和柏哲德氏症（ Paget) ,軟骨組織疾病如沈積和礦物化狀況和骨路形成之疾病，有機髖（焦）磷酸《功能的疾病，或骨癌和骨癌移轉，異位鈣化，和之藥學組成物，其待歡在於其包括如申請專利範圍第1項之化合物以作為活性劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫衣頁) t 丁 % «濟部中央標準屬員工消费合作社印製本纸張尺度適用中BB家螵準（CNS)甲4规格（210 X 297公货〉