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A 6 B6 咖04? 五、發明説明（） 抗»紳病荣祐二Of烷衍Φ物t 發明背軎

Indian J. Chem., Sect B 1982, 21B(10), 914-18 發表一条列的（肢苯氣基）（芳六氲吡昧基）丙烷（I).其具 強力中樞神經糸統抑制、低血壓的、α-腎上膝受《神經 阻斷、抗發炎，以及利尿活性。化合物中的RNH = p-Nlfc和 P =〇-Me0是一個有效的解致類神經瘸症狀劑。 酬 0-〇(叫 〇n@r1 (丨） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂-

Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 57, 142, 972和Fr. Denande FR 2, 477, 542申諳，化式（H>的化合物做為抗 組嫌肢、抗-攻擊性和腎上腺素頡抗的試劑，為有效用的 中植神經糸統_劑。R是氫、烷基、苯烷基、烷烯基、烷 炔基；Z是H-苯亞肢基、（未 > 取代的苯亞甲基；η是氣或1; Ζ *是鏈烯；及Ζ 2是C0、CH (0Η)、未取代的申乙烯基或亞 乙基。 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) _B6 五、發明説明（）

歃洲專利申請EP 170,213發表一系列的戊二酵亞肢 衍生物做為抗焦嫌和抗高血壓藥劑。 Fozardet.al.Br. J. Pharmacol. 90, 273PU987)發表 8-[4-(1,4-苯並二呷 烷-2-基甲肢基）丁基]-8-氮螵[4,5]癸烷-7,9-二酮（MDL 72832)為一傾選擇性，以及立髖特異性[(-)-MDL 72832鍵 結能力是在5-111^受«之右旋異構物的32倍]的5-HT1AS 體配位子。

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. *ΐτ· -線· 歐洲専利EP 236,930發表一糸列的2-取代的-烷基-1,2-〒異硫〇ί-3-酮1,1-二氣衍生物，做為有效力的抗焦 盧和抗高血壓藥雨。2-(4-(2,3-二氫-1,4-苯並二氣-2-基） 甲肢基）丁基）-1,2-苯並異硫唑-3(2H)-酮1,卜二氣，被待 別地發表申請。 本紙張尺度通用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公*) Λ 6 Β6 20304? 五、發明説明（）

Neth 6,407,012申誚通式（厘）的化合物，做為鑛靜、 催眠和降血壓_劑.其中R、户和P是氫、鹵素、（1-6硪） 烷基或（1-6硪）氣-烷基，並且η是一傾2-6的整數。在造些 化學结構中，以Ρ和Ρ是含氣取代基為較佳之化合物。

Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP58,219,114申請類似的化合 物.其中在苯氣基部份的2傾氣取代基，以一個亞甲基、亞 乙基或亞丙基橋連接。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)

歐洲專利申請EP 175,541發表一条列的肢烷氣苯並 哝喃酮（IV),做為有效的抗精神病和抗焦®試爾，其中P 是芳基或異芳基六氬吡啉基或六氫吡啶基，R是氫、低级 烷基、三氟甲基或低鈒烷氣基，以及η是一值由2至5的整 數。 5_ 本紙張尺度边用中a國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) Λ 6 B6 五、發明説明（

OtCH^nR1 (IV ) 太發明夕椹沐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提供一群新奇的抗精神病的藥劑，具化式 裝*

N^(CH2)n"°~ fR10 R12 .?τ 其中 户和P4各別是氳、1至6値硪原子的烷基、1至6镳硪 原子的烷氣基、7至12個磺原子的芳烷氣基、2至 6個硪原子的烷醯氣基、羥基、豳基、胺基、單-或二烷肢基，其中各烷基含1至6镅硪原子、2至6 個硪原子的烷酵肢基，或磺醯肢基，或P和户一 起形成亞甲二氣基、亞乙二氣基，或亞丙二氣基 P是氫或1至6鏟磺原子的烷基； 6. 本紙張尺度遑用中Β國家楳毕(CNS)T4規格(210X297公*) 0304? 五、發明説明（ Λ 6 13 6 η是整數2、3或4其中之一； Ρ12是ΝΡ户•其中Ρ和Ρ各別是氫、1至6鵪硪原子的 烷基、4至7傾磺原子的環烷基、2至6餹磺原子的 烷醯基、7至12掴碩原子的芳醯基、1至6桓硪原子 的烷《基或6至10傾硪原子的芳殲基，或r或户一 起形成一掴3-7元的聚亞甲基環； 产是氫，或當與产時.产和产完成一痼6元瑪 0〇 其中X是氣或NP,其中π是氫或 1至6傾碩原子的烷基； 或一値其藥學上可接受的鹽。 在上面所描述的化合物群中，具化式：

nr4r5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装* 訂- 其中 护和P各別是氫、1至6傾硪原子的烷基、1至6傾硪 原子的烷氣基、7至12個碩原子的芳烷氣基、2至 6镝硪原子的烷酵氣基、羥基、鹵基、肢基、單-或二烷肢基，其中各烷基含1至6個硪原子、2至6 1 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) A 6 B6 ,03047 五、發明説明（） 傾硪原子的烷醯肢基，或磺醯肢基，或和 起形成亞甲二氣基、亞乙二氣基，或亞丙二氣基； Ρ是氫或1至6fi硪原子的烷基； η是整數2、3或4其中之一； 产和护各別是氫、1至6籲硪原子的烷基、4至7傾职 原子的環烷基、2至6傾磺原子的烷醯基、7至12 個硪原子的芳藹基、1至6傾硪原子的烷礓基或6 至10個硪原子的芳《基，或r或户一起形成—傾 3-7元的聚亞甲基環； 或一傾其_學上可接受的鹽。 在這些化合物中，較佳者是那些其中和P是氫、 氟基、羥基、1至6隹磺原子的烷氣基或2至6鹤《原子的烷 醯氣基、或一起形成亞甲二氣基、亞乙二氣基，或亞丙二 氧基環；P和护是氬或1至6傾硪原子的烷基；η和P3與上面 定義同，並且由氣與苯肢基部份的基連接是在間位位置。 此外，本發明之類別包含化合物，其具化式：

其中 虚線代表可灌擇性不飽和； 护和庐各別是氫、1至6個硪原子的烷基、1至6傾磺 本紙張尺度逍用中國8家標準(CNS)甲4規格(210X297公¢) A 6 B6 haMiki—— 五、發明説明（） 原子的烷氣基、7至12傾硪原子的芳烷氣基、2至 6個硝原子的烷醯氣基、羥基、鹵基、肢基、單-或二烷肢基，其中各烷基含1至6镧硪原子、2至6 徧硪原子的烷醯肢基，或磺醯肢基，或P和浐一 起形成亞甲二氣基、亞乙二氣基，或亞丙二氣基； Θ是氫或1至6傾硪原子的烷基； η是整數2、3或4其中之一； X是氣或ΝΡ,其中Ρ是氫或1至6餹磺原子的烷基； 或一個其藥學上可接受的鹽。 在這些化合物中，較佳者是那些其中Ρ和Ρ4各別是 氟基、氫、1至6傾磺原子的烷氣基或2至6鴒磺原子的烷酵 氣基，或一起形成亞甲二氣基、亞乙二氣基，或亞丙二氣 基琛；η、ΧΡ是如上定義，及由氣聯接至鄰薫草酸内酯 (Χ = 0)或2-羥喑啉（Χ = Ν护）在7的位置。 最佳者是那些其中Ρ和产是位於苯並二〇|烷的位置 6和/或7,並且定義為氫、氬基、羥基、1至4值磺原子的烷 氣基或2至4個硪原子的烷蘩氣基，或0和0 —起形成一傾 亞甲二氣基、亞乙二氣基或亞丙二氣基琛；P是氫或1至4 值碩原子的烷基；η是3;其产是P5以及产是氫，的Γ和 户是氬，並且氣與苯肢部份的基連接是在間位，並且當产 和产結合時，X是氣，並且氣與蓊草素部份的基連接在位置 7,並且以實線代替虛線.代表其為不飽和鍵。在本發明所 有的化合物中，以苯並二啤烷甲烷肢的組態是S為較佳。在 本専利申諳案全文中，本發明産品的名稱，沒有注明苯並 二嗶烷甲烷肢的绝對組態，則是欲表示其包含R和S異構物， 以及R和S異構物的混合物。 S. 本紙張尺度逍用中困國家標毕(CNS)肀4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ A 6 B6 ^0304ϊ 五、發明説明（） 藥學上可接受的鹽，為那些由有機酸和無機酸衍生 而來的，如：乙酸、乳酸、檸櫬酸、酒石酸、躭珀酸、順 丁烯二酸、反丁烯二酸、丙二酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、 硝酸、硫酸、甲烷《酸，以及類似已知可接受的酸。 本發明之化合物由傅統方法製備。例如，将適當地 被取代的苯並二柙烷甲烷肢.在一鹤酸去除劑，如溶於一 溶劑中，如二甲基甲眯.的二異丙乙肢，存在下，與一傾 適當的硝笨氣烷基鹵化物結合，並且在80-1001C加熱24小 時，接箸在硪上的鉑上.用氫邇原硝基（1)。»—掴可選擇 的方法是，在類似的情況下，苯並二呷烷甲基鹵化物或甲 苯磺鹽酸可舆適當的肢烷氣硝苯結合，並且延長加熱時間， 同樣地接箸在磺上的鉑上，用氫邇原（2)。肢成份亦可能與 一個適當地被取代的醛，和一値還原劑，如氰氫硼化納結 合，或與適當的氯酸結合，接著用一傾試劑，如甲硼烷/THF 還原睡肢。苯肢氮可能用傳統方法烷化、醯化，或烷-或芳 «化；但是在某些情況下，硝基邇原前，須先保護苯並二 睥烷甲烷肢。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 1SL· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) ^03047 五、發明説明（ Λ 6 Β 6 (1) Hal、 (CH^

no2 +

F^NHo

* NEt(i-P〇2 2. Hj/Pd-C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3Hl^、 (CH^

NO + R1 2

Y V = Hal, tosyloxy 裝- 訂- 適合於上面步驟的硝苯氣烷基鹵化物，為已知之化 合物；肢烷氧硝苯可能由它們，如上面所示方法，方便地 被製備出。 將適當地被取代的苯並二噚烷甲烷肢在一傾酸去除 劑，如溶於一溶劑中，如二甲基甲脒的二異丙乙肢存在下， 舆一適當的烷基鹵化物结合，並且在80-10013加熱247小時 (3)。另一個可選擇的方法是，在類似的情況下，將一籲苯 並二柙烷鹵化甲基或甲苯磺酸鹽與適當的肢烷氧薰草素或 肢烷氣羥睹啉結合，並且延長加熱時間（4)。肢成份亦可能 與一掴適當地被取代的醛，和一镧還原劑.如《氫硼化納

LL 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 03〇 Λ 6 Β6 五、發明说明（） ，或與適當的«酸結合，接著用一個試麵，如甲明院/ THF赛原。 (3) Hal、 .〇 R3NH;

O (4) R3 HN、<CH2)n

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 装- 訂 逋合於上面步思的鹵烷氣薰草素和羥睹啉為已知之 化合物；肢烷氣薫草素和羥睹啉，可能由它們，如上面所 示之方法，方便地製備出。 醛舆羧酸亦可容易地被熟稔此技術的人製餾出。苯 並二啤烷甲烷肢本身為已知之化合物，或它們可以方便地 由適當的櫛基醛，經由下面簡述的步《衍生出。笨並二聘 烷甲烷肢亦可能用傳統方法，分解成它們的鏡像異構物. 或較佳的是，它們可在下面步驟中，直接由（2R)-(-)-縮水 12. 本紙張尺度逍用中B B家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) L03㈣-- 五、發明説明（） 甘油3-硝基苯礙酸腰（對S笨並二Of烷甲烷肢）或（2R)-( + ) 缩水甘油3-硝基苯磺酸麴（對R鏡像異構物）於下面表氯酵 的位置而製備。

RlR"0X

1. acylation 2. reduction nh2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本發明之化合物是多巴肢自主受器肋w;即是，它 們做為讕節神經傳遞多巴肢的合成及禪放。因此它們對於 治療擬多巴肢条統失謂有效，如精神分裂症、巴金森 (Parkinson)疾病和Tourett症候群。造種藥雨對於胞突结 合後的多巴肢D*受臑是部份的肋器，並且因此用於治療藥 物成«。本發明之某些化合物亦具對5-羥色肢5-HTia之离 親合力，並且因此，像是5 -翔色肢蕖巴士派酮（buspirone) 它們用於治療各種中楣神經糸統失諝，如憂鬱、焦嫌、睡 13. 本紙張尺度逍用中困國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) Λ 6 Β6 五、發明説明（ 眠和吃的失諝、性櫬能障礙和相_的两題，為有效的抗抑 制劑和抗焦嫌蕖劑。 本發明之化合物對多巴歧合成的效果，由Walters和 Roth, Naunyn-Schaiedeberg's Arch. Phanacol. 296：5-14, 1976的方法確立，其方法為，將老鼠（雄性，Sprague-Dawley, Charles River, 200-350 克）在給予 7 - 丁内酯 (GBL; 750毫克/公斤，肤膜内的，以抑制擬多巴肢脈流）10 分鐘前，以及在^0-1015(100¾克/公斤，腹膜内的，以防 止多巴轉換成多巴肢）20分鐘前，給予賦形體或試驗動物。 給予NSD-1015三十分鐘後，將全部老鼠斬首，並且取出细 胞核聚髓和紋狀以供分析用。組鐵用過鹽酸萃取後， 將萃取物置於礬土管柱上，以收集並濃缩多巴和其它兒茶 酚。然後將此析出液進行HPLC分析，用霣化偵察，以定量 存在的多巴濃度。在上面所使用的情況下，多巴肢自受艤 助_會抑制多巴的累積。下面報告之結果是，代表本發明 之化合物，在本試驗之结果，以皮下注射於遴緣<L>的或紋 狀體的（S)腦組織中，在10毫克/公斤，抑制多巴累稹％。 本發明化合物之抗糖神病的效力，根據Martin和 Bendensky, J. Pharmacol. Exp. Terap. 229:706-711, 1984的方法，確認化合物減低老鼠蓮動活力的能力，做更 進一步的確立，其方法為將老鼠（雄性，CF-1, Charles River, 20-30克）注射賦形體或不同劑置的每一種_劑， 並且在黑暗的房間内，用自動紅外光活性偵測器（Omintech 8x8 inch開放領域）測量蓮動活力30分鐘。給_後，從10至 20分鐘，收集水平的活力計算值，由此用逆預測之非直線 回歸分析，計算出EDw’s。本發明之化合物，在本試驗中 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂_

£ P

1A 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210父297公进) -，tv Λ 6 _ 06_ 五、發明説明（） 之結果，報導於下面。 對多巴技D2受饑的親和力，由Field, et al.,

Brain Res., 136. 578 (1977)和YanaBura et a 1 · , eds ., Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y.(1978)的標準實驗的試驗步R確立，在其中將均霣化 邊線的腦組繊，與3 H-螵環映哝啶酮和各穢濃度試驗化合 物一起培養，過濾及淸洗，並且與氫《閃爍混合液（National Diagnostics) — 起搖晃，並且於一値 Packard 460 CDW爍 計數器中計算。代表本發明之化合物，在本試驗之结果亦 報告於下。 對5-羥色肢5-HT-ia受鼸的親和力，根據Hall et a 1 . , J . Heuroche·. 44 . 1685 (1985),的步想，测試申 誚專利之化合物，用[3 H]8-0HDPAT (二丙肢四氫薈）取代 5-HT1A5-羥色肢受體能力來確立。用此步_可類推申請専 利之化合物具有buspi rone之特性，其為一餡抗焦慮效力的 樣準，並且與本發明之化合物一樣，表現出對5-HT1A 5-羥 色肢受體次常型的有效親和力。buspirone的抗焦嫌效力， 被認為至少部份是因為它的5-HTia受釀的親和力（Vander Maclen et al., Eur J. Phareacol. 1986, 129(1-2)133-130)。 前面四段中，標準實驗的試驗步《之結果如下：

減少麵肋 （IC5〇(nH)或 (EDs〇«^/公斤， 9680 uH)

化雜 10»京/公F? ST) 5-ΗΤιλ 例1 33 (L)/46 ⑸ 0.38 525 nM 4 nM 例2 -22 (L) 例3 64(L)/66(S) 0.16/0.15 51 nM 8 nM 15 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂· '線- ^030^ ^_B_6 五、發明説明（） mm mm (ICs〇(nM)或 mtm (EDs〇*5g/^yf, mi) wm) lO^r^y^ff SC) 5~HTia m 70 (L)/71 ⑸ 0.0¾ 50/45 nM 15 nM 例5 31 (L)/30 ⑸ 例6 23(L)/30(S) M7 27(L)/19(S) 1.34 70% (1.0) 72 nM 16 nM 例8 42.9 (L) 鑛(1.0) 例9 0.19 100¾ (0.1) 例10 70.9 (L) 1.8 1621 nM 117 nM 例11 13.0(L) 例12 17.4 (L) 100% (0.1) 例13 9.1(L) 89% (0.1) 例14 53.7 (L) 10.5 (sc) 22% (0.1) 例15 7.6 (L) 0^(1.0) 20% (0.1) 例16 59.9(L) 1.4 387 nM 12 nM 例17 28 (L) 2596(1.0) 92% (0.1) 例18 10.6(L) 45%(0.1) 例19 11.5 (L) 85%(l.〇) 8296(0.1) m mi 39 (L)/ 1(S) -12 (L) 0.58 112 nM 0.5 nM m 20 (L) mi 60(L)/18(S) 1.62/2.04 337/730 nM 112 nM m 76 (L)/73 ⑸ 0.19 10090(1.0) 6 nM im m 1.5(L)/51.3 ⑸ 50 (L) 3.5 104 nM m 21.7 (L) 1.6 (1.0) 卿 獅 細 24.0 37.7 (L) 2.8 78^(0.1) 61.6(L) 1.6 82 nM 例J32 6.9(L)/18(L) 100% (0.1) 細 19.5 66% (0.1) 伊J34 9.2 23% (0.1) 伊J35 25.9(L) 55% (0.1) 綱 7.3(L) 35% (1.0) m 9.4(L) 61% (1.0) 96% (0.1) 獅 23 (L) 21^(1.0) 67%(0.1) m 25 (L) 92%(l.〇) 95% (0.1) 綱 mi 48 (L) 1.8 81% (1.0) 6(L) 897 nM 94%(0.1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 因此，本發明之化合物對於神經傳遞多巴歧的合成， 具有顯著的影锻，如此對於治療擬巴多肢失調，如精神分 裂症、Parkinson疾病、Tourette症候群和藥物上«有效。 必須注意例2和例21中具5-甲氣基的化合物，不會抑制多巴 1L· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) Λ 6 Β6 五、發明説明（） 轉換成多巴肢。事實上這些化合物是不具活性的。但是， 它們可代謝成相對應的5-羥基衍生物，其為多巴轉換作用 之活性抑制劑，如例6之産物所示。因此，例2和例21的産 物是對於相對應5-羥基同功異質體的前驅藥。某些化合物 亦被證明，對5-羥色肢541^和多巴肢D2受齷次常型具 高親和力，並且因此對於治療，使用抗精神病、抗抑制_ 和抗焦慮藥劑可逢效果的多-中幄神經条統失調，有效用。 如此，本發明之化合物，可經由口服或非經腸給予霈要的 病人，在減輕焦盧、抑鬱或各種精神的症狀有效用。 適用於固態載體，可包括一傾或一値以上之物質， 其亦可笛做調味劑、潤滑劑、溶解化劑、懸浮鬭、缜充劑、 助滑劑、壓縮助剤、結合劑或錠爾蛻變劑或包覆物質。若 為粉末，載體為細粒固體，其為與細粒活性成份混合一起 的混合物。若為錠劑，活性成份是與一個必須具備®縮性 質的載體，以適酋的比例混合，並且壓縮成所需的形狀和 大小。粉末與錠劑以含多至99%的活性為較佳。適當的固 態載體包括，例如磷化鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、 糊精、澱粉、動物醪、纖維、甲基纖維、期甲基納纖維、 聚乙烯吡咯啶、低融點鼸和離子交換樹脂。 液態載體可用於製備溶掖、懸浮液、乳化液、糖漿 和藥液。本發明之活性成份可溶於或懸浮於一傾藥學上可 接受的液態載龌.如水、一錮有機溶劑、兩者之混合物， 或藥學上可接受的油或脂。掖態載钃可含其它適當的蕖學 添加物，如溶解化劑、乳化爾、缓街劑、防腐劑、甜味劑、 調味劑、懸浮W、濃厚劑、色素、黏性調節《、穩定麵或 滲透壓-諝節劑。口服與非經腸給予的適當的液態載臑，包

II 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 線· ^0304? Λ 6 Β6 五、發明説明（） 括水（待別是含上面的添加物，如纖維衍生物，以羧甲基納 纖維溶液為較佳）、乙酵（包括如，一元酵和多元酵，如乙 二酵）和它們的衍生物，和油（如分皤的椰子油和花生油）。 針對非經除給予，載體亦可為一油性酯，如乙基油酸獮和 異丙基肉MS酸鹽。無菌液態載體，可用於非經賭給予的 無菌液態形式組成物。 無菌溶液或懸浮液之液態藥學組成物，可使用於， 例如肌肉内、腹膜内或皮下注射。無睹溶液亦可經靜脈給 藥。口服可為液態或固態組成物爾型。 _學組成物以單一劑量型式為較佳，例如為錠劑或 醪囊。於此型式中，組成物再次分為單一劑，含適當份 量的活性成份；單位藥劑型式可包装一起的組成物，如小 袋裝的粉末、含液體的藥水瓶、注射_水小瓶、預先«裝 的針劑、含液鳢小袋。單一藥劑型式本身可為，例如醪囊 或錠劑，或其可為適當數量以包裝型式的任何逭類组成物。 用於治療一待殊性的精神病、抑鬱或焦盧狀態，其 劑量必須由主治醫師主觀地決定。遷涉到的變數，包括待 殊性的精神病、抑鬱的程度或焦*的狀況.和病人的身體 大小、年齡和反應模式。 下列之例蘭述本發明代表化合物之製備方法。 例1 N-LVU-睢茱氬甚）丙某Ί-2..Ί-二M-1.4-荣拍二呷¥-2-甲烷lί¾ 將2,3-二氫-1,4-苯並二時英-2-甲烷肢（2.52克， 15.3毫莫耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基氛（2.99克，13.9毫契 IS. 本紙張尺度逍用中a國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ « - >_B6_ 五、發明説明（） 耳）、二異丙乙基肢（13.75毫升，79毫莫耳）和碘化納（2.31 克，15.4毫莫耳）在200¾升的DMF中結合.並且在氮氣下. 95t：加熱18.5小時。然後在真空中將溶劑除去，並且將殘 留物在矽謬上層析，用1%甲酵/二氯甲烷做為溶析液。收 集含産物的部份（Rf = 0.75在矽睡tic上，用5%甲酵/二氛甲 烷），並且在真空中濃縮，以産生2.46克褐色的油。將此油 溶於125¾升的甲酵，並且加入0.75克10%在磺上的鉑，以 及2毫升的4N異丙酵酸HC1。於50磅毎平方寸壓力，在一 Parr儀器上，將混合物氫化4小時。將混合物通過寅式《遇 濾，在真空中濃縮，並將殘留物中加入4N的鹽酸/異丙酵， 且由異丙醇中再結晶以産生1.63克灰色固體的標題化合物. 二氯化氫.融點223-228Ό。 元素分析：C1S HiaN 2 0 3 ♦ HC1 計算值：C, 55.82 ; H, 6.25 ; 7.23 發現值：C, 55.97 ; H, 6.34 ; N, 7.31 例2 料-「3-(3-丨$笨氮基）丙某1-2..?-二氩-5-申氬甚-1.4-笼祐 二py域-2-田烷1$ 將2,3-二氫-5-甲氣基-1,4-苯並二啤英-2-甲烷肢鹽 酸（2.21克，9.54¾荑耳>、3-(3-硝苯氧基）丙基氮（1.95 克，9.76毫莫耳）、二異丙乙基技（6.8毫升.39毫其耳）和 碘化納（7.35克，49毫其耳）在100毫升的DMP中結合.並且 在氮氣下，80-1001加熱3天。然後在真空中將溶爾除去， 並且將殘留物在矽睡上層析，先用30%乙酸乙酯/petty醚， 然後用2.5%甲酵/二氱甲烷做為溶析液。收集含産物的部 15- 本紙張尺度逍用中a B家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ hi

^ i· »' i〇30^：V Λ 6 B 6 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 份，並且在真空中濃缩，以産生2.04克硝苯氣烷基衍生物。 將此溶於200毫升的甲酵/水中，加入0.36克在硪上的鉑和3 毫升的4N異丙酵酸HC1,並且於50磅毎平方寸壓力，在一 Parr儀器上，將混合物氫化3小時。將混合物通過寅式鹽過 濾，在真空中濃縮，並且將殘留物由異丙酵中再结晶以産 生1.45克白色固體的摞題化合物，二氣化氳，四分之一水 合物，融點230-236*0。 元素分析：Ci9HmN2 CU ♦ 2HC1. 1/4Η2〇 計算值：C, 54.10 ; H, 6.33 ; N, 6.64 發現值：C, 54.47 ; H, 6.50 ; 6.32

MA Ν-Γ3-(3-Ι!$3£ 氫某）丙某 1-2.3-二氫-7-掷某-1 .4-茱祐二 神¥ -2-甲烷胺 將2,3-二氫-7-〒氣基-1,4-苯並二柙英-2-甲烷肢鹽 酸（1.49克· 5.49毫莫耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基氯（1.13 克，5.66毫奠耳）、二異丙乙基丨$(4.0毫升，23毫莫耳）和 碘化銷（4.18克，27.9毫莫耳）在150毫升的DMF中結合，並 且在氮氣下，80-1001C加熱24小時。然後在真空中将溶劑 除去，並且將殘留物在矽驥上層析，用梯度溶析，開始以 二氰甲烷，並且以1.5%甲酵/二氯甲烷結束，做為溶析液。 收集含産物的部份，並且在真空中濃缩，以産生0.82克褐 色油狀的硝苯氣烷基衍生物。將此溶於75*升的乙酵中， 加入0.20克5%在硪上的鉑，並且於50磅毎平方寸S力，在 一Parr儀器上，將混合物氫化24小時。將混合物通過寅式 鹽過濾，在真空中濃縮，並將殘留物中加入3毫升4N的鹽

2SL 本紙張尺度遑用中國a家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) Λ 6 136 k,0304? 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸/異丙酵，且由50毫升的異丙酵中再結晶以産生0.47克灰 褐色固體的樣題化合物，二氰化氫，四分之一水合物，嫌 點 173Ό 〇 元素分析：C w H N * 0 4 · 2HC1 ♦ 1/4¾ 0 計算值：C, 53.01 ; H, 6.05 ; H, 6.87 發現值：C, 53. 15 ; H, 6.01 ; N, 6.56 2,3-二氳-6-甲基-7-羥基-|<-[3-(3-肢苯氣基>丙基]- 1.4- 苯並二時英-2-甲烷肢是經由2,3-二氫-6-甲基-7-羥基- 1.4- 苯並二呀英-2-甲烷肢和3-(3-硝苯氣基）丙基溴，於DMF 中，在二異丙乙基肢的存在下•以類似的方法反應，製備而 得，接著在10%硪上的鉑上氫化，並且經由將4N的HC1/IPA 加入一無鐮基的乙酵酸溶液，接笔加入三體積的醚，而轉化 為二氣化氫（融點230-232*0 )。 兀素分析：Ci?H2+H；i Ο* · 2HC1 計算值：C, 54.68 ; H, 6.28 ; N, 6.71 發現值：C, 54.64 ; H, 6.30 ; N, 6.48 例4 (S)-H-[3-(3-_$ 笨氮某 >丙某·1-2.3-二氫-7-揮甚-1.4-荃 祐二W?班-2-甲烷昨 將（S)-2,3-二氫-7-羥基-1,4-苯並二英-2-甲烷肢 (2.37克，13.1毫莫耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基氨（2.18克， 10.1毫莫耳）、二異丙乙基肢（9.0毫升，52毫奠耳）和磧化 納（2.84克，19毫契耳）在175毫升的DHF中结合，並且在氮 氣下，97"0加熱25小時。然後在真空中將溶劑除去，並且 將殘留物在矽膠上層析.用梯度溶析，開始以0.5%的甲

2LL 本紙張尺度逍用中Β Β家標準(CNS)肀4規格(210X297公釐） ίυ03ϋ4ϊ' _Β6 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇/二氰甲烷，並且以1.5¾甲酵/二氨甲烷结束.做為溶 析液。收集含産物的部份，並且在真空中濃缩，以産生 2.87克紫色半固醱的硝苯氣烷基衍生物。將此溶於125毫 升的乙醇中，加入0.30克10%在硪上的鉑，並且於50磅毎 平方寸壓力，在一Parr儀器上，將混合物氫化24小時。將 混合物通過寅式鹽過濾，在真空中濃缩，並將殘留物在管 柱矽膠上，用1%甲酵/二氯甲烷層析。收集含産物的部份 (Rf = 0.26在矽膠上，用5%甲酵/二氛甲烷），在真空中濃 縮，並將殘留物中加入4毫升的4N的鹽酸/異丙酵，且由異 丙醇中再結晶以産生1.1克茶色固體的榡題化合物.單氯化 氫，融點 182-185*0, [aU* =-43.4° 。 元素分析 • C 18 Η 2〇 N 2 0 ♦ • 2HC1 計算值： C, 53.61 ；Η, 6.00 ; Η, 6.95 發現值： C, 53.46 ；Η. 6.13； Ν. 6.83 Ν-ΓΧ3-盹荣S某）丙甚1-2.3-二氫-6-辉甚-1.4-荣祐二 呷班-2-甲烷胺 將2,3-二氫-7-羥基-1,4-苯並二呷英-2-甲烷I安（2.37 克，13.1毫莫耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基氰（2.20克，10.2 毫莫耳）、二異丙乙基肢（9.0毫升，53.3毫莫耳）和磺化納 (2.81克，18.8毫奠耳）在175毫升的DMF中结合，並且在氮 氣下，80-100*0加熱2天。然後在真空中將溶劑除去，並且 將殘留物在管柱矽膠上層析.用梯度溶析，開始以0.5%的 甲酵/二氛甲烷，並且以1.5%甲醇/二氱甲烷結束，做為溶 析液。收集含産物的部份，並且在稟空中濃縮，以産生3.70

VL 本紙張尺度遑用中B B家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) k,03047 Λ 6 B6 五、發明説明（） 克褐色油狀的硝苯氣烷基衍生物。將克此物質3.19克溶於 75毫升的乙酵中，加入0.50克10%在磺上的鉑，以及7.0毫 升的4N鹽酸/異丙酵，並且於50磅毎平方寸E力，在一 Parr 儀器上，將混合物氫化7天，在第2和6天時，另外再加入催 化劑。將混合物通過寅式鹽過濾，在真空中濃縮，並將由 75毫升的異丙酵中再結晶以産生0.95克灰掲色固體的橛題 化合物，二氯化氫，半水合物，融點242-245T；。 元素分析：Ci* H22N2 0▲ · 2HC1 · 1/2H: 0 計算值： C, 52.44 ; H, 6.11 ; N, 6.79 發現值： C, 52.67 ; H, 6.06 ; N, 6.80 例6 N -「3-0睢荣氲甚）丙某卜2.二氫-5-揮某-1.4-茱祐二 闻琪-2-申烷昨 將如上面例2中製備之N-[3-(3-肢苯氣基）丙基]-2, 3-二氫-5-甲氣基-1,4-苯並二呀英-2-甲烷丨安二氯化氫四 分之一水合物（0.79克，1.9牽莫耳），溶於26.5毫升的48% HBr中，並且在氮下回流23小時。一旦冷卻，將混合物用 250毫升水稀釋，並且小心地用固髓二磺酸納中和。然後用 2份200¾升的3:1二氯甲烷/異丙酵萃取，並且將收集的萃 取物用飽和氯化納水溶液清洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾， 在真空中濃縮至乾。將殘留物在管柱矽膠上層析，用含1毫 升/升銨水溶液的5%甲醇/二氱甲烷溶析。收集含産物的部 份，並且在真空中囊縮，並在殘留物中加入4毫升4N的鹽 酸/異丙醇，且由20毫升異丙酵中再結晶以産生0.33克茶色 固體的標題化合物，二氯化氫。 Z2. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 本紙張尺度通用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) Λ 6 Β6 L0304? 五、發明説明（） 元素分析：C» 〇4 ♦ 2HC1 計算值： C, 53.61 ; H, 6.00 ; N, 6.95 發現值： C, 53.83 ; H. 6.33 ; 6.55 m 7 fm-M-丨3-(3-肢苯Μ某）丙基卜2.3-二氩-7-痴甚-1 A-芏 祐二拥域-9-ff烷肢 將（R)-2,3-二氫-7-羥基-1,4-苯並二呀英-2-甲烷肢 (5.63克，31.0¾契耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基氛（6.27克， 29.1毫莫耳 >、二異丙乙基肢（15.5毫升，89毫莫耳 > 和碘化 納（4.25克，28.4«契耳）在200毫升的DHF中結合，並且在 氮氣下，77*0加熱24小時。然後在真空中將溶劑除去，並 且將殘留物在矽謬上管柱層析，用梯度溶析，開始以0.5% 的甲醇/二氱甲烷，並且以2.5%甲酵/二氱甲烷結束，做為 溶析液。收集含産物的部份，並且在真空中濃縮，以産生 3.29克淡褐色油狀的硝苯氣烷基衍生物。將此溶於1〇〇毫升 的乙酵中，加入0.75克10%在硪上的鉑，並且於50磅毎平 方寸壓力，在一 Parr儀器上，將混合物氫化3天。將混合物 通過寅式鹽過濾，在真空中濃縮，並將殘留物中加入10毫 升41<的11(：1/1?4,且由70毫升異丙酵中再結晶以産生2.13克 茶色固體的標題化合物，二氛化氫，融點181-190t, [a U， =+42.7。 （MeOH)〇 元素分析：C 1S H N 2 0 * · 2HC1 計算值： C. 53.61 ; Η, 6.00 ; N，6.95 發現值：C, 53.36 ; Η, 5.77 ; N , 7.00 2Α 本紙張尺度逍用中a困家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. LG304? Λ 6 Β6 五、發明説明（）m « N-「3-(3-H$荣ffi某1丙甚1-2.3-二氩-7-甲值某-1.4-苌祐 二两箄-2-甲烷眯 將2,3-二氫-7-甲氣基-1,4-苯並二押英-2-甲烷肢 (3.8克，20毫莫耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基溴（5.2克，20毫 莫耳）和二異丙乙基肢（2.6克，20毫莫耳）在200毫升的DMF 中结合，並且在氮氣下，100P加熱24小時。然後在宾空中 將溶劑除去，並且將殘留物在100克矽謬上管柱層析，先用 二氯甲烷，再用氰仿，最後以2%甲酵/氣仿做為溶析液。 收集含産物的部份，並且在真空中濃縮，以産生3.25克黄 色固體。將一份（1.25克，3.3毫其耳）此物質溶於200毫升 的乙醇中，並且加入0.50克10%在碩上的鉑，以及4毫升的 4N異丙醇酸鹽酸。於50磅每平方寸壓力，在一 Parr儀器上， 將混合物氫化24小時。將混合物通過寅式鹽過濾，在舆空 中濃縮，並將殘留物由75毫升異丙醇中再結晶，以産生1.0 克白色固體的標題化合物，二氱化氫，融點210-212C。 元素分析 :C 19 Η N 1 0 4 • 2HC1 計算值： C, 54.68 ；Η, 6.28 ； Ν, 6.71 發現值： C, 54.34 ；Η, 6.10; Ν, 6.71 2,3-二氫-6-甲基-7-甲氧基-H-[3-(3-B5笨氧基）丙 基]-1,4 -苯並二時英_2 -甲院肢是經由2,3 -二氫-6-甲基- 7-甲氧基-1,4-苯並二嗶英-2-甲烷丨安和3-(3-硝苯氣基）丙基 溴，於DMF中，在二異丙乙基肢的存在下，以類似的方法反 應，製備而得，接著在10%在硪上的鉑上氫化，並且如上 面所述，轉化成二氱化氫（融點237-2381)。 元素分析：C20 H w N 2 0 * · 2HC1 2L· 本紙張尺度遑用中a Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ⑽ϋ47—— 五、發明説明（） Λ 6 Β6 計算值： C，55.69 ; Η, 6.54 ; Ν, 6.49 發現值：C, 54.68 ; Η, 6.64 ; Ν, 6.19 Μ 9 (S)_-N-Lm-盹茏氬甚）丙某1-2.3-二氫-1.4-¾妝二晡 英·2-甲烷昨 將（5)-2,3-二氣_1，4-苯並二押英_2_甲院肢（3.5克， 21毫莫耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基溴（5.5克，21毫莫耳 >和 二異丙乙基肢（2.7克，21毫契耳）在100毫升的DMF中結合， 並且在氮氣下，80-90t：加熱24小時。然後在真空中将溶劑 除去，並且將殘留物再溶解於350毫升的二氰甲烷中，用250 毫升份量的飽和二磺酸納水溶液和飽和的氰化納溶液清洗， 在硫酸納上乾燥，過濾，在真空中蒸發至乾。將殘留物在/ 100克矽謬上管柱靥析，用梯度溶析，開始以氱仿，並且以 2%溶於甲醇中的氱仿結束，做為溶析液。收集含産物的部 份，並且在真空中濃縮，以産生3.85克橘色的油。將一份 (1.25克，3.6毫莫耳）此油溶於150毫升的甲醇中，加入0.50 克10%在碩上的粕，以及3毫升的4Ν異丙醇酸鹽酸。並且於 50磅每平方寸壓力，在一 Parr*儀器上，將混合物氫化24小 時。將混合物通過寅式鹽過濾，濃缩，並且将殘留物由50 毫升異丙醇中再結晶，以産生1.1克白色固體的樣題化合 物，融點 245-247T0。 ： Ci* Η 22 Η* 03 ♦ 2HC1 計算值·· C, 55.82 ; Η, 6.25 ; N, 7.23 發現值： C. 55.61 ; Η, 6.17 ; N. 7.10 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)肀4規格(210X297公«) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ,. Λ 6 _Be_ 五、發明説明（）

MJA (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-『3-(3-眩笨«基）丙某二氫-R.7-凸田二g.甚-1. 4 -茏#二Of琪-2 -甲烷8f 將2· 3-二氫-6,7-亞甲二氣基-1,4-苯並二啤英-2-甲 烷肢（3.59克，17毫契耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基溴（4.42 克，17毫契耳）、二異丙乙基肢（14.8毫升，85毫莫耳）和碘 化銷（2.80克，18.7毫莫耳）在200毫升的DMF中结合，並且 在氮氣下，95 υ加熱過夜。然後在真空中將溶劑除去•並 且將殘留物與熱甲酵一起磨碎，以産生一黃色固鳢。將此 懸浮於氣仿中，並且用飽和的二硪酸納水溶液清洗，將有 機相用硫酸鎂乾燥，過濾，在真空中濃縮。將殘留物矽醪 上管柱層析，用5%甲醇/氯仿做為溶析液。收集含産物的 部份，並且在真空中濃縮，以産生3.80克黃色的油。將一 份（1.8克，4.6毫莫耳 > 此油溶於50%的甲醇-水中，並且加 入0.49克10%在硪上的鉑，以及1.15毫升的4Ν異丙醇酸鹽 酸。於50磅毎平方寸壓力，在一 Parr儀器上，将混合物氩 化過夜，通過寅式鹽過濾，在真空中濃缩，並將殘留物乙 醇中再結晶，以産生0.62克灰色固體的標題化合物，二氱 化氫，融點211-212它。 元素分析：C Η 22 N 2 0 s · 2HC1 計算值： C, 52.91 ; H, 5.61 ; N, 6.49 發現值：C, 53.10; H, 5.71; N, 6.43 〇-2,3-二氫-6,7-亞甲二氣基-1<-[3-(3-肢苯氣基） 丙基]-1,4-苯並二呷英-2-甲烷丨安是經由（S)-2,3-二氫-6, 7-亞甲二氣基-1,4-苯並二嗶英-2-甲烷肢和3-(3-硝苯氣 基）丙基溴於DMF中，在二異丙乙基肢的存在下，以類似的 21 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) Λ 6 B 6 L0304> 五、發明説明（） 方法反應，製備而得，接著在10%在硪上的鉑上氫化，並 且如上面所述，轉化成二氨化氫（融黏229-231¾ )。 元素分析：Cw H2aN2 〇s ♦ 2HC1 計算值： C, 52.91 ; Η, 5.61 ; N, 6.49 發現值：C, 52.69 ; Η. 5.52 ; Ν, 6.43 (1〇-2,3-二氫-6,7-亞甲二氣基-1<-[3-(3-肢苯氣基） 丙基]-1,4-苯並二〇?英-2-甲烷肢是經由（R)-2,3-二氫-6, 7-亞甲二氣基-1,4-苯並二啤英-2-甲烷肢和3-(3-硝苯氣 基）丙基溴於DMF中，在二異丙乙基肢的存在下，以類似的 方法反應，製備而得，接著在10%在磺上的鉑上氫化，並 且轉化成二氣化氫（融點 221-223<〇,[〇(]§|»^011 = + 44.6)。 兀素分析：CisHiaHz Os · 2HC1 計算值： C, 52.91 ; Η, 5.61 ; N, 6.49 發現值：C, 52.76 ; H. 5.93 ; N. 6.45 例11 H -「3-(3-11¾荣«甚）丙甚卜？.3-二氩-8-甲g某-1.4-茏祐 二押英-2-甲烷 將2.3-二氫-8-甲氣基-1,4-苯並二〇f英-2-甲烷肢 (3.8克，20毫契耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基溴（5.2克，20 毫莫耳）和二異丙乙基肽（2.6克，20毫奠耳）在150毫升的 DMF中結合，並且在氘氣下，801C加熱24小時。然後在真 空中將溶劑除去，並且將殘留物在100克矽膠上管柱層析， 先用二氱甲烷，再用氛仿，最後以2%甲酵/氛仿做為溶析 液。收集含産物的部份，並且在真空中濃縮，以産生5.5克 暗色的油。將此物質溶於150毫升的甲酵中，並且加入0.50 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公«) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 線. ^0304? Λ 6 136 五、發明説明（） 克10%在磺上的鉑•以及10毫升的4N異丙酵酸鹽酸。於50 磅每平方寸壓力，在一 Par*「儀器上，將混合物氫化24小時。 然後將混合物通過寅式鹽過濾，在熱盤上沸騰時用木炭處 理。第二次通過寅式鹽過濾後，將混合物在一熱盤上加熱 至沸騰，並且逐漸用異丙酵取代溶劑。然後將驩積減至75 毫升，並且諶其冷卻，以産生2.2克黃色固臞的樣題化合 物，二氛化氫，單水合物，融黏200-205t。 元素分析：Cis>H2*N；i 0·♦ ♦ 2HC1 · ΗϊΟ 計算值：C, 52.42 ; Η, 6.48 ; Ν, 6.44 發現值：C, 52.39 ; Η, 6.38 ; Η , 6.48 例12 ^-「3-(3-丨$苯氬基）丙某卜2.3-二氩-8-卸甚-1.4-荣#二 阀每-2-甲烷盹 將如上面例11中製備之Ν- [3-(3-肢苯氯基）丙基]-2. 3-二氫-8-甲氣基-1,4-苯並二柙英-2-甲烷枝二氯化氫水合 物（1.2克，2.75毫契耳）.溶於25毫升的48%叩「中，並且 在氮下回流過夜。將混合物用300毫升水稀釋，小心地用固 體硪酸納中和，並且用200毫升的3:1二氱甲烷/異丙醇萃 取2次。將收集的萃取物用飽和氯化納水溶液淸洗，在硫酸 鎂上乾燥，過濾，在真空中濃縮。在殘留物中加入2毫升4Ν 的鹽酸/異丙酵，且由50毫升異丙酵中再結晶，以産生0.37 茶色固體的標題化合物，二氱化氫，四分之一水合物，融 點249-2551 〇 ： Ci»H2aN2 〇4 · 2HC1 · 1/4H2 0 計算值： C, 53.01; H, 6.05; N, 6.87 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210x297公«：) ~~~ ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂- 線. ^0304? A 6 B6 五、發明説明（） 發現值：C, 52.89 ; H, 6.18 ; N, 6.76 例13 N-「3-(3-8$茱簋某）芮某1-2.3-二氬-7-氩-1.4-荣祐二拥 班-2-甲烷眯 將2,3-二氮-7-氯-1,4-苯並二啤英-2-甲烷肢（2.08 克，8.81毫莫耳）、3-(3-硝苯氣基〉丙基溴（2.09克，8.04 毫奠耳）和二異丙乙基肢（7.0毫升，40.2毫莫耳）在200毫升 的DMF中結合，並且在氮氣下，8〇·〇加熱3天。然後在真空 中將溶劑除去，並且將殘留物在矽膠上管柱層析，用50至 60%乙酸乙酯/己烷做為溶析液。收集含産物的部份，並且 在真空中濃縮，以産生0.40克的硝苯氣烷基衍生物。將此 溶於100毫升的甲醇中，並且加入0.1.1克10%在硪上的鉑， 以及2毫升的4Ν異丙醇鹽酸。於50磅毎平方寸壓力，在一 Parr儀器上，將混合物氫化1小時。將混合物通過寅式强過 濾，在真空中濃缩，並將殘留物由異丙醇中再结晶2次，以 産生0.13克白色固體的標題化合物，二氱化氫，四分之三 水合物，融點210-212¾。 元素分析：C!* H 2iN2〇3 .2HC 1.3/411*0 計算值： C, 49.67 ; H, 5.67 ; N, 6.43 發現值：C, 49.66 ; H, 5.99 ; N, 6.01 M.14 Ν-「3-(3-Ι$荣氣荖）丙某 1-2.3-二M-fi.7-二田篋甚-1.4-茱祐二睥每-2-申烷睢 將2,3-二氳-6,7-二甲氣基-1,4-苯並二啤英-2-甲烷 肢（6.23克，28毫莫耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基溴（7.28克. 本紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< U3304V 五、發明説明（） 28毫奠耳）和二異丙乙基肢（24.4克，0.14契耳）在200¾升 KJDMF中結合，並且在氮氣下，95Ό加熱過夜。然後在真空 中將溶劑除去，並且將殘留物溶解於氯仿中.並且用飽和 的二磺酸納水溶液淸洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾，在真空 中濃縮。將殘留物在矽醪上管柱層析，用5%甲醇/氛仿做 為溶析液。收集含産物的部份.並且在真空中濃缩，以産 生5.86克黄色固體。將一份（2.0克，4.9毫契耳 > 此固體溶 於乙酵（200毫升）中，並且加入1.0克10%在磺上的鉑，以 及3.0毫升的4N異丙酵鹽酸。於50磅每平方寸壓力，在一 Parr儀器上，將混合物氫化遇夜，過濾，在真空中濃缩成 一白色固體，由甲醇/異丙醇中再結晶.以産生2.06克乳白 色固體的標題化合物，二氯化氫，級黏220-22210« 元素分析：C20 H w H 2 〇s ♦ 2HC1 計算值：C, 53.70 ; H, 6.31 ; N, 6.26 發現值：C, 53.61; Η, 6.49; N, 6.18 2,3-二氫-6,7-亞乙二氣基-«-[3-(3-丨5苯氣基>丙 基]-1,4-苯並二啤英-2-甲烷肢是經由2,3-二氫-6,7-亞乙 二氣基-1,4-苯並二啤英-2-甲烷肢和3-(3-硝苯氣基）丙基 溴於DMP中，在二異丙乙基肢的存在下，以類似的方法反 應，製備而得，接著在10%在硪上的鉑上氩化，並且如上 面所述，轉化成二氱化氫（融點231-235TC)。 元素分析：C20HmN2 〇s · 2HC1 計算值： C, 53.94 ; H, 5.88 ; N, 6.29 發現值： C, 53.96 ; H. 6.15 ; N, 5.97 Λ 6 Β6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國圉家榉準(CNS)肀4規格(210x297公«) ^0304? Λ 6 Β6 五、發明説明（） m is Η 二Γ3-(3-·φ 茱篋某、诉某 l-2.3-二氬-R·ft-二宙氬¾-1.4-苯並二呷箪-?-田烷胂 將2,3-二氫-5,6-二甲氣基-1,4-苯並二聘英-2-甲烷 篇安（3.83克，17毫莫耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基溴（4.42克， 17«莫耳）和二異丙乙基肢（14.8克，85毫莫耳）在200毫升 的DMF中結合，並且在氮氣下，95t!加熱過夜。然後在真空 中將溶劑除去，並且將殘留物溶解於氱仿中，並且用飽和 的二硪酸納水溶液清洗，在硫酸镁上乾燥，過濾，在真空 中濃縮。將殘留物在矽_上管柱層析，用5%甲酵/氛仿做 為溶析液。收集含産物的部份，並且在真空中濃缩.以産 生3.53克黃色的油。將一份（2.0克，4.9毫莫耳 > 此固體溶 於乙醇（200毫升）中，並且加人1.0克10%在硪上的鉑.以 及4N異丙醇豔酸（至pH3)。於50磅毎平方寸壓力，在一 Parr 儀器上，將混合物氫化過夜，過濾，在真空中濃缩成一白 色固體，並且由甲酵/異丙酵中再結晶，以産生1.77克白色 固醱的標題化合物，二氛化氫，四分之一水合物，融點205-207C 〇 元素分析：Os ♦ 2ΗΠ· 1/4Η2〇 計算值： C, 53. 16 ; Η, 6.36 ; N, 6.20 發現值： C, 52.86 ; Η, 6.35 ; H, 6.08 例lfi 「3- Π-胺荣氤某）丙某卜2.二氣-7-氟-1.4-笨並二呷 箪-2-申烷睢 將2.3-二氫-7-氟-1.4-苯並二柙英-2-甲烷肢（4.5 本紙張尺度通用中鼷國家標準(CNS)甲4規格(210x297公¢) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· L0304? A 6 0 6 五、發明説明（） 克，24毫契耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基溴（6.24克，24毫荑 耳）和二異丙乙基肢（20.1克，0.12莫耳）在200毫升的DMF中 結合，並且在氟氣下，951：加熱過夜。然後在真空中將溶 爾除去，並且將殘留物溶解於氰仿中.並且用鉋和的二硪 酸納水溶液清洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾，在真空中濃縮。 將殘留物在矽謬上管柱層析，用5%甲酵/氣仿做為溶析液。 收集含産物的部份，並且在真空中濃缩，以産生3.0克暗黄 色的油。將一份（2.0克，5.5毫莫耳）此溶於乙酵（100毫升） 中，並且加入1.0克10%在硝上的鉑，以及4N異丙酵鹽酸 (至PH3)。於50磅每平方寸®力，在一 Parr儀器上，將混合 物氫化過夜，通過寅式邇過濾，在真空中》縮成一乳白色 固體，並且在矽膠上管柱層析，用5%的甲醇/異丙醇（加入 1毫升/升銨水溶液）。收集含産物的部份，並且在真空中蒸 發，加入4N的鹽酸/異丙醇，且由甲醇/異丙醇中再結晶； 但是.所得固體證明被氛化銨污染。將産物通過一甲酵溶 液的琥珀酸鹽（Anberlite). IRA-400 (0H)離子交換樹脂， 再轉化成自由驗，並且在真空中濃缩。在真空中貯存過夜 後，將殘留物加入4N鹽酸/異丙醇，再由甲酵/異丙醇中結 晶一次，以産生0.32克茶色固醴的標題化合物，單氰化氫， 半水合物，融點209-212T。 元素分析：C 1β Η N 2 0 3 ♦ 2HCI · 1/2Η2 0 計算值： C, 52.18; H, 5.84； N, 6.76 發現值： C, 52.09 ； H, 5.62 ； N, 6 · 56 (S)-2,3-二氫-7-氣-Η-[3-(3-肢苯氣基）丙基]-1,4-苯並二啤英-2-甲烷肢是經由（S)-2,3-二氫-7-« -1,4-苯並 二阀英-2-甲烷肢和3-(3-硝苯氣基）丙基溴於DMF中，在二 11 本紙張尺度逍用中困國家標毕(CNS)甲4規格(210父297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. ^03047 A 6 136 五、發明説明（） 異丙乙基肢的存在下，以類似的方法反應，製備而得，接 著在10%在碩上的鉑上氫化，並且如上面所述，轉化成二 氱化氫（融點 212-2131C , [ or ] !? MeOH = -47.4)。 元素分析：C w Η N 2 0 3 ♦ 2HC1 計算值：C , 53.34 ; Η , 5.72 ; Ν , 6.91 發現值·· C, 53.21 ; Η, 5.65 ; Ν, 6.60 (R)-2,3-二氬-7-氟-Κ-[3-<3-肢苯氣基）丙基]-1,4-苯並二聘英-2-甲烷肢是經由（R )-2,3-二氫-7-氟-1,4-苯並 二砰英-2-甲烷肢和3-(3-硝苯氣基>丙基溴於0«?中，在二 異丙乙基肢的存在下，以類似的方法反應，製備而得，接 著在10%在碩上的鈷上氫化，並且如上面所述，轉化成二 氱化氫（融酤 222-2241： · [a Us MeOH = + 47.9)。 元素分析：CieH2iHi03 . 2HC1 計算值：C, 53.34 ; H, 5.72 ; 6.91 發現值：C, 53.57 ; H, 5.82 ; N, 6.72 例17 (S)-N-『3-(3-B$苯氣基）丙甚1-八.?-二氬-7-甲氩甚-1.4-荣#二砰琺-2-申烷盹 將（S)-2,3-二氫-7-甲氣基-1,4-苯並二啤英-2-甲烷 肢氯化氫（7.42克，32.0毫奠耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基溴 (7.644克，29.4毫莫耳）和二異丙乙基肢（8.0毫升.46毫莫 耳）在300毫升的DMF中結合，並且在氮氣下，86C加熱26小 時。然後在真空中將溶劑除去.並且將殘留物溶解於二氛 甲烷中，用飽和二磺酸納水溶液和飽和的氯化納水溶液清 洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾，在真空中濃縮。將殘留物在 2A 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS)肀4規格(210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -線- Λ 6 13 6 L03047 五、發明説明（） 500克矽膠上管柱層析，用70%乙酸乙酯/氯仿做為溶析液。 收集含産物的部份.並且在真空中濃縮，以産生4.5克褐色 的油。將此溶於甲醇（125¾升）中，加入0.86克10%在硪上 的鉑，以及6.0毫升的4N異丙酵鹽酸。於50磅毎平方寸壓 力，在一 Parr儀器上，將混合物氫化過夜，通過寅式鹽過 濾，在真空中灌縮，並將殘留物另外再加入4H異丙酵鹽酸. 且在甲醇/異丙醇中結晶，以産生2.07克白色固體的禳題化 合物，二氱化氫，半水合物，融黏204-2081。 元素分析：C Η μ Μ 2 0 4 ♦ 2HC1 · 1/2¾ 0 計算值： C, 53.53 ; Η, 6.38 ; Ν, 6.57 發現值： C. 53.47 ; Η, 6.14 ; Ν, 6.43 (R )-2,3-二氫-7-甲氣基-Ν-[3-(3-肢苯氣基）丙基]- 1.4- 苯並二哼英-2-甲烷肢是經由（R )-2,3-二氫-7-甲氣基- 1.4- 苯並二呷英-2-甲烷肢和3-(3-硝苯氣基）丙基溴於DMF 中，在二異丙乙基肢的存在下，以類似的方法反應，製備 而得，接箸在10%在硪上的鉑上氬化，並且如上面所述， 轉化成二氯化氫（融點 197-1991C , [a ] g1 MeOH = + 37.3)。 元素分析：C19 〇4 · 2HC1 計算值： C, 54.68 ; H. 6.28 ; N, 6.71 發現值·· C, 54.50 ; H, 6.37 ; 6.68 例18 H-「mug采薏某）丙某卜？.3-二氬-fi. 8-二田氳甚-1 .4-荃祐二呷每-2-甲烷1$ 將2,3-二氫-6,8-二甲氣基-1,4-苯並二英-2-甲烷 B安氯化氫（6.24克，23.8毫契耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基溴 15. 本紙張尺度通用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂· 線< 五、發明説明（） (6.51克，21.4毫其耳）和二異丙乙基肢（4.5毫升，26毫莫 耳）在315毫升的DMF中结合•並且在氪氣下，80-10010加熱 24小時。然後在真空中將溶薄I除去，並且將殘留物溶解於 二氱甲烷中，用300毫升的飽和二磺酸納水溶液清洗，在硫 酸鎂上乾燥，過濾，在真空中濃縮。將殘留物在300克矽謬 上管柱層析，先用30%乙酸乙酯/二氛甲烷，然後再用1% 甲酵/二氯甲烷做為溶析液。收集含産物的部扮，並且在真 空中濃缩，以産生4.6克的油。將此溶於甲酵（175毫升）中， 加入0.7克10%在磺上的鉑，以及6.0毫升的4Ν異丙酵鹽酸。 於42磅每平方寸壓力，在一 Parr儀器上，將混合物氫化過 夜，通過寅式鹽過濾，在真空中濃缩，並將殘留物另外再 加入4N異丙醇鹽酸，且在甲酵/異丙酵中結晶，以産生1.14 克白色固體的標題化合物，二氱化氫，半水合物，融點123-1281C 〇 元素分析：CaoHwh 〇s · 2HC1 ♦ 1/2队 0 計算值：C, 52.63 ; Η, 6.40 ; N, 6. 13 發現值： C, 52.63 ; Η, 6.37 ; Ν, 6. 14 例19 N-f 3-(3-11¾荣氬某）丙甚卜二氪-7-镩甚-8-甲某-1.4-荣加二睬每-2-申烷睢 將2,3-二氫-7-羥基-8-甲基-1,4-苯並二〇?英-2-甲 烷肢（0.70克，3.6毫契耳）、3-(3-硝苯氣基）丙基溴（0.94 克，3.6毫莫耳）和二異丙乙基肢（0.47毫升，3.6毫契耳）在 50毫升的DMF中結合，並且在氮氣下，801C加熱24小時。然 後在真空中將溶劑除去，並且將殘留物溶解於氱仿中，用 as. Λ 6 Β 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂 線. 本紙張尺度边用中8困家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) Λ 6 B6 五、發明説明（） 飽和二硪酸納水溶液清洗，在硫酸_上乾燥，過濾，在真 空中濃縮。將殘留物在矽膠上管柱層析，先用氛仿，然後 用2%甲酵/氯仿做為溶析液。收集含産物的部份，並且在 真空中濃縮，以産生暗黃色的油。將此溶於甲醇（100毫升） 中，加入0.5克10%在磺的鉑，以及5毫升的4N異丙酵鹽酸。 於50磅毎平方寸壓力，在一Parr儀器上，將混合物氫化過 夜，通過寅式鹽過濾，在真空中*缩成一乳白色固體，並 且在矽膠上管柱層析，用5%甲醇/氛仿（加入1毫升/升銨水 溶液）。收集含産物的部份，並且在真空中蒸發，並將加入 4N HC1/IPA,且由異丙酵中再結晶，以産生0.32克黄色固 體的標題化合物，二氛化氫，水合物，異丙酵溶劑合物， 融點156T：。 元素分析：C Η μ N 2 0 4 · 2HCI · Η2 Ο · i-C 3 Η « 0 計算值： C, 54.21 ; Η, 7.45 ; Ν, 5.75 發現值： C, 54.62 ; Η. 7.07 ; Ν. 5.58 Κ) 7-「3-「「（2.3-二氫-1.4-茱妝二岬班-2-甚1田甚1炫甚1芮 «某卜2Η-1-荣祐酿哺-2-酮 將2,3-二氫-1,4-苯並二英-2-甲烷肢（1.7克，10 毫莫耳）、7-(3-氣丙《基）壎草素（2.4克，10毫奠耳）、二 異丙乙基丨$(1.3毫升，10毫莫耳）和磺化銷（5.0克，33毫莫 耳）在100毫升的N -甲基pyrrolidinone中結合，並且在氛氣 下，8〇υ加熱24小時。然後將溶薄除去，並且用300毫升的 二氱甲烷取代。將混合物用等量體積的飽和二磺酸納水溶 液和飽合氯化納水溶液清洗，在硫酸納上乾燥，過濾，在 21 本紙張尺度逍用中國困家標毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線_ ,ν.ν Λ 6 136 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 真空中濃縮。將殘留物在100克矽謬上管柱層析，用氯仿做 為溶析液。收集含産物的部份（Rf=〇.15在矽膠tic上.用1% 甲醇/氯仿），並且在真空中濃縮。將殘留物加入4H異丙酵 鹽酸，且由異丙醇中結晶，以産生1.1克茶色固體的樣題化 合物，單氱化氫，融點213-21510。 元素分析：C*· Hm HOs · HC1 計算值：C, 62.45 ; H, 5.49 ; N, 3.47 發現值： C, 62.67 ; H, 5.65 ; N, 3.37 例21 7-「3-「「（？..V二M-5-甲氣某-1.4-荣祐二呷班-2-某）甲某1 睢甚1而氦某1-2H-1-茱祐酿酿-2-酗 將2,3-二氳-5-甲氣基-1,4-苯並二押英-2-甲烷肢 (1.29克，6.61毫莫耳）、7-(3-氛丙氣基）草素（1.59克， 6.7毫莫耳）、二異丙乙基扠（2.5毫升，14.35毫契耳）和礒 化納（4.96克，33.1毫莫耳）在75毫升的DMF中結合，並且在 氮氣下，80-100¾加熱3天。然後將溶劑除去，並且用二氯 甲烷取代。將混合物用等麗«積的飽和二磺酸納水溶液和 飽合氯化鈉水溶液清洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾.在真空 中濃缩。將殘留物在矽醪上管柱層析，用30%乙酸乙酯/二 氣甲烷做為溶析液。收集含産物的部份（Rf = 0.25在矽_ tic 上，用2.5%甲醇/二氛甲烷），並且在真空中瀑縮，將殘留 物（0.68克）在溶解於二氯甲烷中，並且在一熱盤上煮沸， 用異丙酵逐漸取代二氛甲烷。加入2N HC1/異丙醇（4毫升）. 遇濾收集樣題化合物，於在真空中乾燥。此方法可 産生0.64克的白色固體，單氯化氫，融點202-204T：。 本紙張尺度逍用中8 B家標毕(CNS)肀4規格(210x297公«:) Λ 6 B 6 五、發明説明（） 元素分析：Caa HZ3 HO, . HC1 計算值：c , 60. gi ; Η , 5.57 ; K , 3.23 發現值：C, 61.04 ;Η· 5.46; Ν, 3.13 h「3- f二氪-7-笼甲氮某-1 .4-荣祐二睐每-2-¾、申 基1技苯道氩某UH-1 -芏#酿酿-2-酗 將2,3-二氫-7-苄氣基-1,4-苯並二〇f英-2-甲烷胺 (1.47克，5.42毫荑耳）、7-(3-氮丙氣基）嫌草素（1.30克， 5.45毫其耳）、二異丙乙基肢（4.〇毫升.23毫莫耳）和碘化 鈉（4.17克，28毫莫耳）在150毫升的DMF中結合，並且在氮 氣下，80-100TC加熱2天。然後將溶劑除去，並且用二氣甲 烷取代。將混合物用等量體積的飽和二硪酸納水溶液和飽 合氱化納水溶液清洗，在硫酸纟ϋ上乾燥，過濾，在真空中 濃縮。將殘留物在矽_上管柱層析，先用二氯甲烷，然後 用0.5%甲醇/二氯甲烷，並且最後用1%甲醇/二氰甲烷做 為溶析液。收集含Rf = 0.26在矽謬Uc上，用2.5%甲酵/氛 仿的物質的部份，並且在真空中濃缩，將殘留物加入4.0毫 升的4N異丙酵鹽酸，且在50毫升異丙酵中結晶，以産生 0.66克乳白色固醱的樣題化合物，單氣化氫，融點179-181t 〇 元素分析：C« NO* · HC1 計算值： C, 65.94 ; Η, 5.53 ; Ν, 2.75 發現值： C, 65.60 ; Η, 5· 19 ; Ν，2‘91 aa. 本紙張尺度逍用中sa家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ Λ 6 Β6 五、發明説明（ ΐ二[3-「ί(2·3-;氣-6-荃氳甚-u-蒹妝二W每-2-某）申 基1肢基1丙S甚-茱祐酿_ -2-酗 將2· 3-二氫-6-苄氣基-1,4-苯並二哼英-2-甲烷肢 (2.4克，8.85毫契耳）、7-(3-氛丙氣基）嫌草素（2.15克. 9.0毫莫耳）、二異丙乙基肢（7.〇毫升，40.2毫莫耳）和碘化 鈉（1.35克，9.0毫莫耳）在200毫升的DMF中結合，並且在氮 氣下，108C加熱2天。然後將溶劑除去，並且用二氯甲烷 取代。將混合物用等量體積的水清洗，在硫酸镁上乾燥， 過濾，在真空中濃縮。將殘留物在矽謬上管柱層析，用1% 甲醇/二氯甲烷做為溶析液。收集含産物的部份（Rf = 0.27在 矽腠tic上，用2.5%甲醇/二氱甲烷），並且在真空中濃縮， 將殘留物再溶解於二氛甲烷中，並且在一熱盤上煮沸，用 異丙醇逐漸取代溶劑。一旦加入6毫升的4N HC1/異丙醇. 並冷卻，沉澱出1.22克灰褐色固體的標題化合物，融點184 1871 ,單氣化氫。 元素分析：C2* Ν〇6 · ΗΠ 計算值： C, 65.94 ; Η, 5.53 ; N , 2.75 發現值： C, 65.74 ; Η, 5.49 ; 2.96 m 24 " 7-「3-「「（2.3-二氫-6-揮某-1.4-笨並二押雄-2-甚）田某1 时甚1丙氤某1-2H-：!-荣並喊_-2-酮 將上面例4中製備之7-[3-[[(2,3-二氫-6-苯甲氣基-1,4-苯並二〇f英-2-基）甲基]肢基]丙氧基]-2H-：!-苯並哝 喃-2-酮氯化氫（0.82克，1.6毫莫耳 溶於150毫升的水 本紙張尺度通用中8 8家糾(⑽T 4祕⑽X297公；¢) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂* 線. Λ 6 Β6 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 和10毫升的甲酵中，加入300毫克5%在硪上的鉑，並且於 25磅每平方寸靨力，在一 Part*儀器上，將混合物氫化4.5小 時。然後将其通遇寅式鹽過濾，在真空中濃缩至乾燥。將 殘留物再溶解於甲醇中，並且在一熱盤上煮沸，用異丙酵 逐渐取代甲醇，並且另外再加入2.8毫升的4N HC1/異丙醇。 一旦冷卻，可沉澱出0.37克白色固體的標題化合物，融點 244t： (d),單氣化氫。 元素分析：C21 Η2Ι ΝΟί · HC1 計算值： C, 60.07 ; Η. 5.28 ; 3.34 發現值： C, 59.77 ; Η. 5.38 ; Ν, 3.11 例25 7-「3-「Γ (2.二氫-7-辉某-1.4-荣# 二時箄-2-某）甲某 1 昤甚1芮舊.甚1-2Η-1-^祐曠醸-2-_ 將2,3-二氫-7-羥基-1,4-苯並二聘英-2-甲烷肢（3.00 克，16.6¾莫耳）、7-(3-氯丙氣基）嫌草素（2.95克，12.4 毫莫耳）、二異丙乙基肢（8.0毫升，46.0毫莫耳）和碘化鈉 (2.58克，17.2毫其耳）在150毫升的DMF中結合，並且在氮 氣下，80-100¾加熱2天。然後將溶劑除去，並且用二氮甲 烷取代。將混合物用等量體積的飽和二硪酸納水溶液和飽 合氣化納水溶液清洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾，在真空中 濃縮。將殘留物在矽藤上管柱層析，先用二氰甲烷，然後 用0.25%甲酵/二氣甲烷做為溶析液。收集含産物的部份， 並且在真空中濃縮，並且將純的自由籲（1.0克，0外可得 純度較低2.0克）再溶於甲醇，在一熱盤上煮沸，用異丙醇 逐漸取代甲酵。加入4N HC1/IPA(4毫升），過濾收集樣題化 41 本紙張尺度遑用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙） Λ 6 Β6 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物，於801C,在輿空中乾燥。此方法可産生0.76克的灰 褐色固體，單氰化氳，融點2521C。 元素分析：Cu Η η HOi · HC1 計算值：C, 60.07 ; Η, 5.28 ; N, 3.34 發現值：C, 59.73 ; Η, 5.59 ; N, 3.31 例26 5 -「3 -「Π2.·?-二氣-1.4 -茱祐二卩華琺-2 -某）田甚1肢某1丙 氬某1-2(1Η)-Ι1$啉顯 將2,3-二氫-1,4-苯並二砰英-2-甲烷肢（0.56克. 4.0毫荑耳）、5-(3-氣丙氧基）2-羥睹啉（0.70克，3.1毫Μ 耳）、二異丙乙基肢（0.65毫升，5.0毫莫耳）和碘化鈉（1.0 克，6.5毫莫耳）在50毫升的DMF1中結合，並且在氮氣下， 801C加熱24小時。然後將溶劑除去，並且用250毫升二氣甲 烷取代。將混合物用等量體積的飽和二硪酸納水溶液和飽 合氯化納水溶液清洗，在硫酸納上乾燥，過濾，在真空中 濃縮。將殘留物在50毫克矽膠上管柱層析，用一梯度溶析. 開始以氛仿，並且用2%溶於氛仿的甲酵結束。收集含産物 的部份，並且在真空中濃縮，將殘留物加入4Ν HC1/異丙 醇，且在異丙醇中結晶，以産生125毫克茶色固體的標題化 合物，單氛化氫.四分之一水合物，融黏242-244Τ。 元素分析：C 2Ι Η ϊ2 Ν ζ 0 ♦ ♦ HC1 ♦ 1/4¾ 0 計算值： C, 61.91 ; H, 5.81 ; 6.88 發現值：C, 61.94 ; H, 5.90 ; N, 6.80 12. 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐)

Λ 6 Β6 五、發明説明（） M.27 (S)-7- Γ3- Γ「（2.3-二氣-6-辉甚-1.4-茱祐二 Of 琺-2-某）甲 某1肢某1丙篋某1-2H-1-荣祐哝酗 將（S)-2,3-二氫-6-羥基-1,4-苯並二Of英-2-甲烷肢 (2.89克，16.0毫莫耳）、7-(3-氱丙氣基）薫草素（3.46克， 14.5毫契耳）、二異丙乙基肢（12.5¾升，72毫莫耳）和碘化 納（2.20克.14.7毫莫耳）在200毫升的DMF中結合，並且在 氮氣下，80-1001C加熱24小時。然後在真空中將溶劑除去。 將殘留物在矽醪上管柱層析，先用0.5%甲醇/二«甲烷， 然後1%甲醇/二氱甲烷，最後用3%甲酵/二氯甲烷做為溶 析液。收集含産物的部份（Rf = 0.45在矽醪上，用5%甲醇/ 二氣甲烷 並且在矽膠上再層析，先用75%乙酸乙酯/二 氛甲烷，然後用2%甲醇/二氱甲烷做為溶析液。含産物之 部份在真空中濃縮，並且將純自由鱷（0.98克）再溶解於甲 醇中，在一熱盤上煮沸，用異丙醇逐漸取代甲醇。加入4N HC1/異丙醇，並且過濾收集標題化合物，在80C宾空中乾 燥。此方法可産生0.71克白色固體，單氣化氫，融點236-239Ό 〇 元素分析：C H u N0 6 · HC1 計算值：C, 60.07 ; H, 5.28 ; N, 3.34 發現值：C, 59.95 ; Η , 5.26 ; Η , 3.53 m 28 7- Γ3-「「（2.二值-7-田倕甚-1 .4-茱並二柙铤-2-某）甲某1 8安基1丙氬某1-2H-1-芏祐酿_ -2-覼 將2,3-二氫-7-甲氣基-1,4-苯並二聘英-2-甲烷肢 il (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝* 線- 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CUS)甲4規格(210X297公龙) 五、發明説明（） (3.8克，20毫莫耳）、7-(3-氯丙氣基）薰草素（4.8克，20毫 莫耳）、二異丙乙基丨$(2.6克，20毫其耳）和碘化納（5.0克， 33毫莫耳）在200毫升的DMF中結合，並且在氮氣下，100它 加熱24小時。然後在真空中將溶劑除去，並且用500毫升的 二氣甲烷取代。將混合物用300毫升份量的鉋和二硪酸納水 溶液和飽和氯化納水溶液淸洗，在硫酸納上乾燥，過濾， 並且在真空中濃縮。將殘留物在100克矽膠上管柱層析，先 用二氣甲烷，然後氛仿，最後用溶於氱仿的甲酵做為溶析 液。收集含産物的部份，並且在真空中濃缩，將殘留物加 入5.0毫升的4N異丙酵鹽酸，且在100毫升異丙醇中結晶， 以産生3.2克白色固體的標題化合物，單氱化氫，融點223-225¾。 兀素分析：CiaHzsNOi · HC1 計算值： C, 60.90 ; H, 5.58 ; N,· 3.23 發現值：C, 61.09 ; H, 5.42 ; N, 3.32 m 29 <R)-7- [3 - [ [ 二氫-fi-辉某-1.4-荣# 二睐箄-2-某）申 某1胺甚1丙氩某1-2H-1-茱祐晡鮪-2-酗 將（R)-2,3-二氫-6-羥基-1,4-苯並二哼英-2-甲烷肢 (2.58克，14.2毫莫耳）、7-(3-氣丙氣基）薰草素（3.08克， 12.9毫莫耳）、二異丙乙基肢（10毫升，57毫莫耳）和碘化納 (1.98克，13.2毫莫耳 > 在175毫升的DMF中結合，並且在氮 氣下，941C加熱24小時。然後在真空中將溶W除去。將殘 留物在矽膠上管柱層析，用1%甲醇/二氱甲烷做為溶析液。 收集含産物的部份（Rf = 〇.45在矽膠上，用5%甲酵/二氣甲 41 Λ 6 Β 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 本紙張尺度遑用中曲Η家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公ft) 五、發明説明（） 烷），並且在真空中濃缩，将純自由齡再溶解於甲醇中，並 且在一熱盤上煮沸，用異丙醇逐漸取代甲醇。加入4N HC1/ 異丙醇，並且過濾牧集標題化合物。經另外2次由異丙醇中 再結晶後，可得0.35克白色固鳢，單氱化氫，融黏236-242¾ 〇 元素分析：C 21 Η μ N0 « · HC1 計算值：C, 60.07 ; H. 5.28 ; N, 3.34 發現值：C. 60.12 ; H, 5.20 ; N, 3.26 例30 1_-「3-「「（2.3-二氣-6-7.睹氬甚-1.4-荣#二呷班-?-某）田 某1昨某1芮氬甚卜2H-1-荣祐酿晡- P-Hil 將如上面例5中製備之7-[3-[[(2,3-二氫-6-羥基-1, 4-苯並二啤英-2-基）甲基]肢基]丙氧基]-2H-卜苯並酿喃-2-酮氯化氫（0.10克，0.24毫莫耳），溶於50毫升的冰醑酸 中，並且將3.05毫升（43毫莫耳）的氯化乙醯基，在30分鐘 内，一份量一份量的加入，在此過程，將反匾混合物用一 熱槍徐徐地加熱。然後在真空中將溶劑和過多的試劑除去， 並且加入二乙基醚。靜置過夜，結晶出0.030克單氯化氫 的標題化合物，融點175它。 兀素分析：CmHuNOh · HC1 計算值·· C, 59.81; H, 5.24; N, 3.03 發現值：C, 59.42 ; H, 5.39 ; N, 2.98 MU 7-「3-17(2.3-二氮-7.-揮基-1.4-芏祐二睐域-；)-某）田葚1 乙胺某1丙氩某1-2H-1-茱祐酿随酗 45. Λ 6 Β6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -^1· 本紙張尺度逋用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙)

AbI 五、發明説明（） 將N-乙基-2,3-二氫-7-羥基-1,4-苯並二呷英-2-甲 烷肢（2.11克，13.1毫莫耳）、7-(3-氣丙氣基）薰草素（3.44 克，14.4毫契耳）、二異丙乙基肢（11毫升，63.2毫莫耳）和 碘化納（1.98克· 13.2毫莫耳）在175毫升的DMF中結合，並 且在氮氣下，94t：加熱2天。然後在真空中將溶劑除去，將 殘留物在矽膠上管柱層析，先用0.5%甲酵/二氱甲烷，然 後用1.5%甲酵/二氯甲烷做為溶析液。收集含産物的部份， 並且在真空中濃縮，將殘留物再溶解於二氱甲烷中，並且 在一熱盤上煮沸，用異丙酵逐漸取代二氛甲烷。加入4H HC1/異丙醇（4毫升）.並且過濾收集標題化合物。第2次由 異丙醇中再結晶，可産生0.73克白色固體，單氱化氫，融 點 208-2151C。 C23 Η« ΝΟί ♦ HC1 計算值： C, 61.68 ; Η, 5.85 ; 3.13 發現值： C, 61.71 ; Η, 5.97 ; N, 2.96 例32 7-LV「「（2..V二 Μ -7-氣-1 .4-茱 # 二砰茧-2-某）珥甚 18穷 某 1丙 S 甚 酿-2-酮 將2,3-二氫-7-氮-1,4-苯並二啤英-2-甲烷肢（1.72 克，8.62毫莫耳）、7-(3-氯丙氣基）薰草素Π.88克，7.88 毫莫耳）、二異丙乙基肢（7.5毫升，43.1毫莫耳）和碘化納 (1.37克，9.14毫契耳）在200毫升的DMF中结合，並且在氮 氣下，80-100X：加熱3天。然後在真空中將溶劑除去，将殘 留物在矽_上管柱層析，先用0.5%甲醇/二氱甲烷，然後 用1%甲醇/二氣甲烷做為溶析液。收集含産物的部份，並 本紙張尺度遑用中B國家楳毕(CNS)甲4規格(210X297公龙) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂_ -線- Λ 6 Β6__ 五、發明説明（） 且在真空中濃缩，在此過程中自由齡開始在溶液中出現。 過濾收集此物質，加入4N HC1/異丙酵，且由異丙酵中再结 晶，可産生0.27克白色固龌，單氯化氫，融黏235-242*0。 元素分析：Ch H2〇C1N0s ♦ HC1 計算值：C, 57.55 ; H, 4.83 ; N, 3.20 發現值：C, 57.19 ; H, 4.86 ; N, 3.07 例33 L-「3 -「[(2.3-二氣-7-田氣某-1.4-茏#二呷箄-?.-甚、田等1 甲8安基1丙氬某1-2H-1-茱祐酿喃-2-麵I 將7-[3-[[(2,3-二氫-7-甲氣基-1,4-苯並二啤英-2-基）甲基]肢基]丙氣基]-2H-1-苯並酿喃-2-酮氛化氫（2.2 克，5.0毫莫耳）溶於1〇〇毫升的DMF中，並且加入700毫克 (5.0毫莫耳）的碘化甲基，接箸加入2.6克<20毫莫耳）的二 異丙乙肢。將混合物在氮氣下，80Ϊ：加熱24小時。然後在 真空中將溶劑除去，並且用300毫升的二氣甲烷取代。混合 物用300毫升份量的飽和二磺酸納水溶液和飽和飽和氛化納 水溶液清洗，在硫酸鈉上乾燥.過濾，並且在真空中濃縮。 將殘留物在100克矽膠上管柱層析純化，用氰仿做為溶析 液，加入2.5毫升的4N異丙酵鹽酸，且在異丙醇中結晶， 以産生0.20克單氣化氫的標題化合物，鼬酤176-1781。 元素分析：C23 Η25 Η〇έ · HC1 計算值： C, 61.67 ; Η, 5.85 ; Ν. 3.13 發現值：C, 61.71 ; Η, 5.62 ; Ν, 3.25 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂' 線- 41 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货） 五、發明説明（ Λ 6 B6

®L2A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-「3-Γ Γ (2-¾-二氩-6-辉某-1.4-荣並二 〇f 每-2-某）甚 1 田1$某1WM甚1-2H-1-荣#酿_-2-酮 將N-甲基_2,3-二氫-6-羥基-1,4-苯並二〇f英-2-甲 烷肢（3.68克，17.3毫契耳）、7-(3-氯丙氣基）薰草素（4.15 克，17.4毫某耳）、二異丙乙基肢U.4毫升.25.3毫荑耳） 和碘化鈉（2.59克.17.3¾莫耳）在75毫升的DMF中結合，並 且在氮氣下，9613加熱26小時。然後在真空中將溶劑除去， 將殘留物在矽謬上管柱層析，先用1%甲酵/二氰甲烷，然 後用2¾甲醇/二氛甲烷做為溶析液。收集含産物的部份， 並且在真空中濃縮，加入4N HC1/異丙醇和二乙基醚，且殘 留物在異丙醇中結晶，可産生1.71克白色固體，單氛化氫， 四分之一水合物，融點186-193T：。 元素分析：CMHZ3N0i ·Η(：1·1/4Η2〇 計算值： C, 60.28 ; Η, 5.63 ; Ν, 3.19 發現值： C, 60.21 ; Η, 5.59 ; Ν. 3.17 例35 (S) -7-「.?-「「（2.3-二氣-6.7-亞甲二 ffi 甚-1 .4-茏祐二呷班-2-某）申某1丨$某Ί丙氬某1-2卜：1-茱#酿繃蝙 將（S)-2,3-二氫-6,7-亞甲氧基-1,4-苯並二哼英-2-甲烷肢氣化氫（5.50克，22.4毫莫耳）、7-(3-氱丙氧基）薰 草素（5.49克，23.0毫奠耳）、二異丙乙基丨$(39.0毫升，224 毫莫耳）和碘化鈉（3.45克，23.0毫莫耳）在200毫升的DMF中 結合，並且在氮氣下，80*0加熱24小時。然後在真空中將 溶劑除去，用氣仿取代。將混合物用等量體積的飽和二硪 本紙張尺度通用中《國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) ...，.·ί

Λ 6 Β6 五、發明説明（） 酸鈉水溶液處理，並且將水溶液相用3:1氣仿-異丙醇逆萃 取。用水清洗收集的有機萃取物，在無水硫酸鎂上乾燥. 過濾並且在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上管柱層析，用 二氱甲烷做為溶析液。收集含産物的部份<Rf = 〇.59在矽鼷 tic上，用1:5:95氫氣化銨-甲醇-氯仿），在真空中濃缩， 並且將殘留物再溶解於甲醇中，在一冰浴中用4N HC1/異丙 醇酸化至pH<3,可沉澱出一白色固體。將此由甲酵中在結 晶，並且與少量的異丙酵一起磨碎，以産生1.50克乳白色 結晶固體的標題化合物，單氱化氫，融點244-245*0。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析 * C 12 Η ϊΐ NO τ ♦ HC1 計算值： C, 59.00； Η, 4.95 ; Ν, 3.13 發現值： C, 59.07 ; Η, 4.92 ; Ν, 2.94 裝· 消旋物7-[3-[[(2,3-二氫-6,7-亞甲二氣基-1,4-苯 並二D?英-2-基）-甲基]肢基]丙氣基]-2H-1-苯並哝喃-2-酮 是經由消旋物2,3-二氫-6.7-亞甲二氣基-1,4-苯並二啤英-2-甲烷肢和7-(3-溴丙氣基）薰草素於DMF中，在二異丙乙基 S安的存在下，以類似的方法反應，製備而得，接箸如上面 所述，轉化成氣化氰鹽（融點220-2230。 元素 分析 -C aa H 2t NO ί • HC1 計算 值： c, 58. gg ； H, 4.95 ； N, 3.13 發現值： c, 58. 59 ； H, 4.98 ； N, 3.13 例36 (S)- 7-「3. -m2.3- 二氤 -6.7 -亞甲 二想某-1. 4-笼祐 二啤琺 2-華 )甲寒 i 1 B安某 Ί丙氬某1 -2H-1 -茱並酿喃 -2-麵 將 (S)- 7-[3-[[(2,3-二氫- 6,7-亞甲二氣基- 1 · 4-苯 本紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) 訂 線- Λ 6 Β6 五、發明説明（） 並二Q?英-2-基）甲基]肢基]丙氣基]-2H-：!-苯並酿喃-2-酮 路氣化氫（0.60克，1.3毫莫耳）、碘乙烷（0.16毫升，2.0毫 莫耳）和二異丙乙基肢（2.26毫升，13.0毫契耳）在50毫升的 DMF中結合，並且在氮氣下，601加熱2天。然後在真空中 將溶劑除去，將殘留物溶於二氱甲烷中，並且用等量體積 的飽和二硝酸納水溶液清洗。將水溶液部份用二氯甲烷逆 萃取，並且用水清洗收集的有機部份，在無水硫酸鎂上乾 燥，過濾並且在低壓下濃缩。將殘留物在矽醪上管柱層析， 用二氣甲烷做為溶析液。收集含産物的部份，在奥空中濃 縮，並且將殘留物再溶解於甲醇中，在一冰浴中，用4Ν HC丨/異丙醇酸化至ρΗ<3。將混合物用異丙酵稀適以沉澱出 一白色固醱，將此由甲酵中在結晶，以産生0.25克的標題 化合物，單氣化氫，融點2091C。 元素分析：C μ Η « Ν0、· HC1 計算值： C, 60.57 ; Η, 5.51 ; N, 2.94 發現值：C, 60.44 ; Η, 5.27 ; Ν. 2.91 例37 (5)-7-Γ3-ΓΓ(2.3-二氫-7-甲値甚-1.4-茱邡二昨箪-?-甚） g某Ί胺某1丙氩某1-2H-1-茱祐酿醏-2-酮 將2,3-二氫-7-甲氣基-1,4-苯並二〇?英-2-甲烷肢 (11.5克，49.8毫莫耳）、7-(3-溴丙氣基）薰草素（14.2毫 升，50.0毫莫耳）和二異丙乙基肢（12毫升，68.9毫莫耳）在 350毫升的DMF中結合，並且在氮氣下，9〇υ加熱24小時。 然後在舆空中將溶劑除去.用300毫升二氱甲烷取代。加入 等量體積的飽和二碩酸納水溶液後，立刻沉澱出一白色固 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂

L 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 。〇的0_^ 五、發明説明（） 體。將此過濾，並且再溶解於550毫升的溫甲酵中，加入35 毫升的4N異丙酵酸。將此溶液在一熱盤上煮沸，並且用 異丙烷逐渐取代溶劑。一旦冷卻，可沉澱出0.54克白色固 臑的標題化合物，單氯化氫，四分之一水合物，融黏225-227t：。結果産量另外可産生6.1克的産物。 元素分析：（：21Η»Ν0ί · ΗΠ· 1/4H*0 計算值：C, 60.27 ; H, 5.57 ; H, 3.19 發現值：C. 59.98 ; H, 5.45 ; N, 3.04 (S)-7 - [3-[[ (2,3 -二氫-7-戴-1,4-苯並二神英-2-基）甲基]肢基]丙氣基]-2H-1-苯並眠喃-2-酮是經由（S)-2, 3-二氫-7-氟-1,4-苯並二呀英-2-甲烷肢和7-(3-溴丙氣基） 薫草素於DMF中，在二異丙乙基肢的存在下，以類似的方法 反應，製備而得，接箸如上面所述，轉化成氱化氫鹽（融點 224¾ , [a ] g* MeOH = -46.5)〇 元素分析 • C 21 Η 2〇 FN0 5 · HC1 計算值： C, 59.79 ； Η, 5.02 ； N, 3.32 發現值： C, 60.15； Η, 5.02； N, 3.31 7-「3-「「（2.3-二氪-6.8-二甲氬某-1.4-茏#二呷雄-2-某） 申甚1 7.昤某1丙氩某1 -2H-1 -¾祐酿鏰酗 將2,3-二氫-6,8-二甲氣基-1,4-苯並二呷英-2-甲烷 肢氯化氫（3.58克，13.7毫奠耳）、7-(3-溴丙氣基）薰草素 (3.35毫升，11.8毫莫耳）和二異丙乙基肢（3.25毫升，18.7 毫莫耳）在200毫升的DMF中結合.並且在氮氣下，96C加熱 2天。然後在真空中将溶劑除去，用二氛甲烷取代。將混合 51 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)肀4規格(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物用等量體積的飽和二硪酸納水溶液清洗，在硫酸鎂上乾 燥，過濾並且在真空中濃缩。將殘留物在300克矽_上管柱 層析，先用二氨甲烷，然後用196甲醇/二氯甲烷做為溶析 液。收集含産物的部份，在真空中濃缩，並且所得之自由 齡再溶解於甲醇中，加入7毫升的4N異丙醇鹽酸。將此溶液 在一熱盤上加熱至沸騰，並且用異丙烷逐漸取代溶劑。一 旦冷卻，可沉澱出0.87克白色固體的標題化合物（融點184- 187¾ ), 單氩化氫。 元素分析 ：C 23 Η 26 CINO'l • HC1 計算值： C, 59.55； Η , 5.65； Ν, 3.02 發現值： C, 59.22 ; Η, 5.63 ； Κ, 3.08 訂- (S)-7 -「3二氣-7-挥某-1.4-荣妝二珣 ¥-2-某）申 基1丨$某1丙氩甚1-2H-1-荣#酿晡-2-_ 將（S)-2,3-二氫-7-羥基-1,4-苯並二D?英-2-甲烷Ϊ安 (3.53克，16.2毫莫耳>、7-(3-溴丙氣基）薰草素（4.17毫 升，14.7毫莫耳）和二異丙乙基肢（5.00毫升，28.7毫莫耳） 在300毫升的DMF中結合，並且在氮氣下，861C加熱24小時。 然後在真空中將溶劑除去，用二氯甲烷取代。將混合物用 等量體積的飽和二硪酸鈉水溶液清洗，在硫酸鎂上乾燥， 過濾並且在真空中濃縮。將殘留物在300克矽膠上管柱層 析，先用75%乙酸乙酯/二氛甲烷，然後用2%甲醇/二氣甲 烷做為溶析液。收集含産物的部份，在真空中濃縮，並且 將自由鹼再溶解於甲醇中。加入5毫升的4N異丙醇鹽酸，將 此溶液在一熱盤上加熱至沸騰，並且用異丙烷逐漸取代溶 &2. 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) Λ 6 136 五、發明説明（） 劑。一旦冷卻，可沉澱出2.24克白色固體的檩題化合物， 單氛化氫，融點245-248¾。 元素分析：Ca Hu N0« · HC1 計算值·· C, 60.07 ； Η, 5.28 ； Η, 3.34 發現值： C, 59.92 ； Η, 5.31 ； Ν, 3.31 (S)-7-[3-f「（2.3-二氩-7-挥某-1·4-芏枋二呷箄-?-甚、甲 甚1乙丨安基1丙氮某1-2Η-1-荣祐畈醣 將（S)-7-[3-[[(2,3-二氫-7-羥基-1,4-苯並二阀英-2-基）甲基]肢基]丙氣基]-2H-1-苯並喊喃-2-類I氱化氬 (0.89克，2.13毫荑耳）、二異丙乙基肢（0.80毫升，4.59毫 奠耳）和碘乙烷（0.24毫升，3.0毫莫耳）在DMF中結合，並且 在氪氣下，60=加熱15小時。然後在真空中將溶劑除去， 用75毫升二氰甲烷取代。將混合物用等量體積的飽和二硪 酸鈉水溶液淸洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾並且在真空中濃 縮。將殘留物（1.82克）在75克矽膠上管柱層析，先用0.5% 甲醇/二氛甲烷，然後用2%甲醇/二氱甲烷做為溶析液。收 集含産物的部份，在真空中濃縮，並且將自由齡再溶解於 甲醇中。加入2.8毫升的4H異丙酵鹽酸，將此溶液在一熱盤 上加熱至沸騰，並且用異丙烷逐漸取代溶劑。一旦冷卻， 可沉澱出0.66克黃色固體的標題化合物，單氯化氫.四分 之一水合物，融點204-2071C。 元素分析：C23H25N〇4 ·Η(：1·1/4Η2〇 計算值： C, 61.06 ; Η, 5.90 ; Ν, 3.09 發現值： C, 61.22 ; Η, 5.75 ; Ν, 2.93 本紙張尺度逍用中Β國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 五、發明説明（ 例41 Λ 6 13 6 7-「3-「「（2.3-二氫-1.4-荣#二岬堪-2-甚、田其1乙盹某1 丙氲基Ί-2Η-1-采祐酿酺-2-_ 將Η -乙基-2,3-二氫-1,4-苯並二呼英-2甲烷肢（4.67 克，24.2毫莫耳）、7-(3-溴丙氣基）薫草素（6.92克，24.4 毫莫耳）和二異丙乙基肢（6.70毫升，38.5毫莫耳）在300毫 升的DMF中結合，並且在氮氣下，76它加熱24小時。然後在 真空中將溶劑除去，用二氱甲烷取代。將混合物用等量體 積的飽和二硪酸納水溶液清洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾並 且在真空中濃縮。將殘留物（10克）在225克矽謬上管柱層 析，用40%乙酸乙酯/二氱甲烷做為溶析液。收集含産物 的部份，在真空中濃縮，將殘留物中加入30毫升的4H異丙 醇鹽酸，且在異丙醇中結晶，以産生4.94克白色固體標題 化合物，單氣化氫，融點147-1521C。 元素分析：C23 Η» NO; ♦ HC1 計箄值： C, 63.95 ; H, 6.07 ; N, 3.24 發現值： C, 63.74 ; H, 5.91 ; H, 3.06 &4. (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 線_ 本纸張尺度通用中a Η家標準(CHS)甲4規格(210x297公;8：)

Claims (1)

1. 'ύ: Α7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 第8Π03485號「抗精神病苯二噁烷衍生物」專利案 (82年2月修正） L 一種化合物，具下式：

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺準局工消費合作社印製 其中 R1和R2各別是氫、1至6値硪原子的烷基、1至6痼 磺原子的烷氣基、7至12個硪原子的苯烷氣基、2至 6値硪原子的烷Μ氯基、羥基或豳基，或以和R2 — 起形成亞甲二氣基、亞乙二氣基，或亞丙二氣基； R3是氫或1至6痼硪原子的烷基； η 是整數2、3或4其中之一； R12是NR、5 ,其中R4和R3各別是氫、1至6値碩原子 的烷基或4至7個硪原子的環烷基； Rll>是氳，或當與R12時，R 1(>和R 12完成一値6元環 — —裝------訂---一 I Α — 本纸張又度適用中团國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） fa AT B7 C? D7

   x^〇 六、申諳專利範園 其中x是氣或ΝΡ .其中π是氫 或1至6傾硪原子的烷基； 或其_學上可接受的發。 2·如申謓專利範圍第1項之化合物，其中Ρ和Ρ &別是 氫、氣基、羥基、1至6痼硪原子的烷氣基或2至6傾碳原子 的烷醛氣基，或一起形成亞甲二氣基、亞乙二氣基，或亞 丙二氣基環；Ρ和护各別是氫或1至6個碩原子的烷基；並 且由氧與苯歧基部份的基連接是在間位位置，或-(CHi 〇-鍵结在薫草素或2-羥of啉核的位置7,其中η侪如申請專利 範圍第1項定義；或其藜學上可接受的鹽。 fa先聞讀背面之ii意事項再填寫本百 •災· -打：f 經濟部屮夬櫺準局3工消贽合作社印^ 3.如申諳專利範圍第1項之化合物，其化式：

   CH2-NK3-(CH2)3—Ο

   NH? .線 本紙張尺度連用中aa家搮準（CNS)f4規格（210x297公釐） A I B7 C7 D7 六、申請專利範圊 其中 或其 P和P各別是氫、«基、羥基、1至4個硪原子的烷 氧基、2至4傾磺原子的烷酵氣基、或一起形成一 含1至3個硪原子的亞烷二氣基琿； P是氫或1至4値碩原子的烷基； 藥畢上可接受的馥，其中的苯並二哼烷甲烷I安部 份是S-组態 4·.如申請專利範圍第1項之化合物，其化式：

   ch2nhch2ch2ch2o

   (請先聞讀背面之注意事項再填荈本頁) •菸· •訂…j 铯濟部中央檁準局貝工消贽合作社印製 其中e1和产各別是氫、氣基'羥基、1至6艏磺原子的烷氣 基、2至6偭硪原子的烷醛氣基，或和起形成亞甲二 氧基、亞乙二氣基或亞丙二氣基，或其蕖學上可接受 的鹽，其中的苯並二啤英甲烷肢部份是s-組態。 5.如申請專利範圍第1項之化合物，是N-[3-(3-肢苯氣 基）丙基]-2,3 -二氫-7 -羥基-1,4 -苯並二呷英-2-甲院肢， 本纸法尺度適用中SS家樣準（CNS)f 4規格（210x297公贫） •綠·

   AT B7 C7 D7 六、申請專利範® 或其藥學上可接受的鹽。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，是N- [3- (3-肢苯氣 基）丙基]-2,3-二氫-6-羥基-1.4-苯並二呷英-2-甲烷丨安，-或其蕖學上可接受的鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，是N-[3-(3-肢苯氧基） 丙基]-2.3-二氫-7-甲氣基-1.4-苯並二呀英-2-甲烷丨安，或 其藥學上可接受的鹽。 8. 如申諳專利範圍第1項之化合物，是[3-(3-肢笨氧基） 丙基]-2,3-二氫-6,7-亞甲二氣基-1,4-苯並二哼英-2-甲烷 I!安，或其藥學上可接受的發。 、9.如申請專利範圍第1項之化合物，是N-[3-(3-肢苯氣 基）丙基]-2,3-二氫-6,7-二甲氣基-1,4-苯並二Q?英-2-甲 烷肢，或其藥學上可接受的鹽。 (請先5?-?背面之注意事項再唭寫本百 .¾. .打----f 铉濟部中央櫺準局员工消贽合作社印製 .線 1(3.如申請專利範圍第1項之化合物，是N-[3-(3-肢苯氣 基）丙基]-2,3-二氫-7-氣基-1,4-苯並二坪英-2-甲烷B安， 或其藥學上可接受的鹽。 本纸任尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）

   六、申諳專利範圍 經濟部中夬標準局員工消费合作社印敗 II·如申請專利範圍第1項之化合物，是7-[3-[[(2,3-二氣-6-羥基-1,4-苯並二〇?英-2-基）甲基]β安基]丙氣基]-2H-1-苯並赃喃-2-酮，或其藥學上可接受的鹽。 12*如申謓專利範圍第1項之化合物，是7-[3-[[(2,3-二氫-7-羥基-l·4-苯並二聘英-2-基）甲基]肢基]丙氣基]-2H-l-苯並哝喃-2-酮，或其蕖學上可接受的鹽。 U如申請專利範圍第1項之化合物，是5-[3-[[(2,3-二氫· 1,4-苯並二Q?英-2-基）甲基]肢基]丙氣基]-2(1Η)-：1-ιΐ砉啉 酮，或其藥學上可接受的鹽。 Μ.如申請專利範圍第1項之化合物，是7- [3- [ [ (2,3-二氫-7-甲氣基-1,4-苯並二Q?英-2-基）甲基]Β安基]丙氣基]-2Η-1-苯並哌喃-2-酮，或其藥學上可接受的鹽。 15.如申諳專利範圍第1項之化合物，是7-[3-[[(2,3-二氫-6-乙醯氣基-1,4-苯並二吒英-2-基）甲基]歧基]丙氣基]-2Η-1-苯並酿喃-2-_，或其_學上可接受的鹽。 本纸ft尺度適用中a a家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先M"背面之注意事項再瑱寫本頁) k. •打—| A 7 C7 ___D7_ 六、申請專利範® 16.如申請專利範圍第1項之化合物，是7-[3-[[(2,3-二氬-7-羥基-1,4-苯並二哼英-2-基）甲基]乙忮基]丙氣基]-2H-1-苯並赃喃-2-酮，或其藥學上可接受的鹽。 (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁 •襄. 經濟部屮央標準局員工消费合作社印敗 •綠. 本纸張尺度適用中國困家橒準（CNS)甲4規格（210x297公釐）