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CN114929701B - 一种pde3/pde4双重抑制剂的结晶及其应用 - Google Patents

一种pde3/pde4双重抑制剂的结晶及其应用 Download PDF

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CN114929701B
CN114929701B CN202180008505.0A CN202180008505A CN114929701B CN 114929701 B CN114929701 B CN 114929701B CN 202180008505 A CN202180008505 A CN 202180008505A CN 114929701 B CN114929701 B CN 114929701B
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Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
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Abstract

一种式(I)的三并环类化合物或其药学上可接受的盐的结晶及其制备方法，以及其在制备治疗与PDE3和/或PDE4相关疾病的药物中的应用。

Description

一种PDE3/PDE4双重抑制剂的结晶及其应用
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年01月15日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202010043882.5号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及作为PDE3/PDE4双重抑制剂的结晶，及其在治疗与PDE3/PDE4相关疾病、具体涉及慢性阻塞性肺病(COPD)中的应用。
背景技术
磷酸二酯酶(PDE)属超家族酶系，包含11个家族，每个家族参与不同的信号传导，调节不同的生理过程。其中，PDE3是人气道平滑肌(ASM)中主要的磷酸二酯酶，抑制PDE3会提高细胞内cAMP的浓度，使支气管平滑肌松弛。而PDE4在促炎介质和抗炎介质的表达中起主要调节作用，PDE4抑制剂能够抑制炎症细胞释放有害介质。因此，原则上一个对PDE3和PDE4都有抑制作用的抑制剂将会兼具β-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张效果(bronchodilation)和吸入糖皮质激素的抗炎功效(anti-inflammatory action)。双重靶向功能性的互补具有比单独靶向更大功效的理论基础，通过单药达到目前只能通过联合用药才能达到的治疗效果，克服联合用药药物成分理化性质无法完全匹配的缺陷，简化给药方式，方便定量给药剂量。
Victoria Boswell et al，J.Pharmaco.Experi.Therap.2006，318，840-848和WO200005830报道了化合物RPL554和RPL565，具有长效支气管扩张和抗炎作用的药效，以及溶解度差、血浆清除率高等理化性质，适宜吸入给药，但是数据同时也显示其PDE4的抑制活性无法令人满意，抗炎效果不够理想，因此需要开发同时具备良好的PDE3/4的抑制活性的化合物。一般希望药物在以下方面具有优良的性质：药物活性、药代动力学、生物利用度、吸湿性、熔点、稳定性、溶解性、纯度、易制备等，以满足药物在生产、储存和制剂等方面的需求，因此，需要开发PDE3/4的抑制活性的化合物的结晶。
发明内容
一方面，本申请提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐的结晶：
在一些实施方案中，本申请提供了式(I)化合物的结晶。
另一方面，本申请还提供了式(I)化合物的A型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.14±0.2°、6.98±0.2°、8.20±0.2°和11.50±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述A型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.14±0.2°、6.56±0.2°、6.98±0.2°、8.20±0.2°、11.50±0.2°、12.66±0.2°、13.94±0.2°和16.35±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述A型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.14±0.2°、6.56±0.2°、6.98±0.2°、8.20±0.2°、9.35±0.2°、11.50±0.2°、12.66±0.2°、13.94±0.2°、14.52±0.2°、16.35±0.2°、21.52±0.2°和24.57±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述A型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的4、5、6、7、8、9、10、11或12个衍射峰：4.14±0.2°、6.56±0.2°、6.98±0.2°、8.20±0.2°、9.35±0.2°、11.50±0.2°、12.66±0.2°、13.94±0.2°、14.52±0.2°、16.35±0.2°、21.52±0.2°和24.57±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述A型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的4、5、6、7或8个衍射峰：4.14±0.2°、6.56±0.2°、6.98±0.2°、8.20±0.2°、11.50±0.2°、12.66±0.2°、13.94±0.2°和16.35±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述A型结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表1表示：
表1
编号 2θ角(±0.2°) 相对强度(％) 编号 2θ角(±0.2°) 相对强度(％)
1 4.14 34.6 13 19.80 10.4
2 6.56 56.0 14 20.67 10.3
3 6.98 100.0 15 21.52 16.4
4 8.20 60.0 16 21.93 4.0
5 9.35 27.1 17 22.33 4.0
6 11.50 73.0 18 22.91 8.2
7 12.66 27.2 19 23.94 9.5
8 13.94 41.8 20 24.57 14.0
9 14.52 12.3 21 25.16 7.5
10 16.05 4.5 22 27.75 9.0
11 16.35 41.1 23 29.17 7.2
12 18.87 7.7
本申请的一些实施方案中，上述A型结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图1所示。
本申请的一些实施方案中，上述A型结晶，其差示扫描量热曲线在146.23±2℃和/或162.19±2℃处有吸热峰。
本申请的一些实施方案中，上述A型结晶，其差示扫描量热曲线在172.65±2℃和/或241.73±2℃处具有放热峰。
本申请的一些实施方案中，上述A型结晶，其差示扫描量热曲线在146.23±2℃和162.19±2℃处有吸热峰，并在172.65±2℃和241.73±2℃处具有放热峰。
本申请的一些实施方案中，上述A型结晶，其差示扫描量热图谱如图2所示。
本申请的一些实施方案中，上述A型结晶的热重分析曲线在118.40±2℃处失重达0.4611％；在118.40±2℃至185.65±2℃之间失重0.8796％；在185.65±2℃至260.07±2℃之间失重7.177％。
本申请的一些实施方案中，上述A型结晶，其热重分析图谱如图3所示。
另一方面，本申请提供了一种A型结晶的制备方法，包括将式(I)化合物从甲醇溶剂中析出的步骤。
在一些实施方案，上述操作在40℃搅拌条件下进行。
另一方面，本申请还提供了式(I)化合物的B型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.81±0.2°、13.96±0.2°、15.01±0.2°、17.95±0.2°和24.73±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述B型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.81±0.2°、8.38±0.2°、11.16±0.2°、13.96±0.2°、14.47±0.2°、15.01±0.2°、17.95±0.2°、24.73±0.2°和26.13±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述B型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.81±0.2°、8.38±0.2°、11.16±0.2°、13.96±0.2°、14.47±0.2°、15.01±0.2°、16.76±0.2°、17.95±0.2°、20.83±0.2°、24.73±0.2°和26.13±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述B型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.81±0.2°、8.38±0.2°、9.13±0.2°、11.16±0.2°、11.60±0.2°、12.82±0.2°、13.96±0.2°、14.47±0.2°、15.01±0.2°、16.76±0.2°、17.95±0.2°、18.91±0.2°、20.83±0.2°、24.36±0.2°、24.73±0.2°、25.78±0.2°和26.13±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述B型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的5、6、7、8、9、10、11、12或更多个衍射峰：5.81±0.2°、8.38±0.2°、9.13±0.2°、11.16±0.2°、11.60±0.2°、12.82±0.2°、13.96±0.2°、14.47±0.2°、15.01±0.2°、16.76±0.2°、17.95±0.2°、18.91±0.2°、20.83±0.2°、24.36±0.2°、24.73±0.2°、25.78±0.2°和26.13±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述B型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的5、6、7、8、9、10或11个衍射峰：5.81±0.2°、8.38±0.2°、11.16±0.2°、13.96±0.2°、14.47±0.2°、15.01±0.2°、16.76±0.2°、17.95±0.2°、20.83±0.2°、24.73±0.2°和26.13±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述B型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的5、6、7、8或9个衍射峰：5.81±0.2°、8.38±0.2°、11.16±0.2°、13.96±0.2°、14.47±0.2°、15.01±0.2°、17.95±0.2°、24.73±0.2°和26.13±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述B型结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表2表示：
表2
编号 2θ角(±0.2°) 相对强度(％) 编号 2θ角(±0.2°) 相对强度(％)
1 5.81 47.9 17 17.69 20.9
2 8.38 23.7 18 17.95 69.7
3 9.13 15.4 19 18.91 15.0
4 10.57 8.2 20 20.21 8.0
5 11.16 46.9 21 20.83 24.3
6 11.60 17.6 22 21.25 5.3
7 11.77 6.2 23 22.96 9.9
8 12.82 16.5 24 24.14 5.1
9 13.96 99.5 25 24.36 19.5
10 14.47 38.4 26 24.73 100.0
11 15.01 80.7 27 25.48 11.1
12 15.71 8.0 28 25.78 19.9
13 16.03 9.1 29 26.13 61.8
14 16.54 9.2 30 29.05 12.5
15 16.76 24.4 31 29.37 6.3
16 17.47 8.3
本申请的一些实施方案中，上述B型结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图4所示。
本申请的一些实施方案中，上述B型结晶，其差示扫描量热曲线在247.70±2℃处具有放热峰。
本申请的一些实施方案中，上述B型结晶，其差示扫描量热图谱如图5所示。
本申请的一些实施方案中，上述B型结晶的热重分析曲线在155.75±2℃处失重达0.4870％；在155.75±2℃至262.18±2℃之间失重达7.287％。
本申请的一些实施方案中，上述B型结晶，其热重分析图谱如图6所示。
另一方面，本申请提供了一种B型结晶的制备方法，包括将式(I)化合物从乙醇和水的混合溶剂中析出的步骤。
在一些实施方案，上述操作在40℃搅拌条件下进行。
另一方面，本申请还提供了式(I(化合物的C型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.57±0.2°、6.41±0.2°、7.18±0.2°和14.34±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述C型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.57±0.2°、6.41±0.2°、7.18±0.2°、11.58±0.2°、12.84±0.2°、13.21±0.2°、14.34±0.2°、16.05±0.2°和23.41±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述C型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.57±0.2°、6.41±0.2°、7.18±0.2°、9.07±0.2°、11.58±0.2°、12.84±0.2°、13.21±0.2°、14.34±0.2°、16.05±0.2°、18.15±0.2°、19.26±0.2°、20.85±0.2°和23.41±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述C型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个衍射峰：4.57±0.2°、6.41±0.2°、7.18±0.2°、9.07±0.2°、11.58±0.2°、12.84±0.2°、13.21±0.2°、14.34±0.2°、16.05±0.2°、18.15±0.2°、19.26±0.2°、20.85±0.2°和23.41±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述C型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的4、5、6、7、8或9个衍射峰：4.57±0.2°、6.41±0.2°、7.18±0.2°、11.58±0.2°、12.84±0.2°、13.21±0.2°、14.34±0.2°、16.05±0.2°和23.41±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述C型结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表3表示：
表3
编号 2θ角(±0.2°) 相对强度(％) 编号 2θ角(±0.2°) 相对强度(％)
1 4.57 38.7 13 18.15 9.6
2 6.41 39.3 14 18.68 6.8
3 7.18 100.0 15 19.26 11.8
4 9.07 12.4 16 19.76 5.4
5 10.15 6.3 17 20.10 6.7
6 11.18 3.9 18 20.85 10.4
7 11.58 31.3 19 22.74 5.6
8 12.84 36.7 20 23.41 25.7
9 13.21 29.3 21 25.14 5.1
10 13.98 7.1 22 25.82 6.8
11 14.34 70.9 23 28.82 6.2
12 16.05 39.6
本申请的一些实施方案中，上述C型结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图7所示。
本申请的一些实施方案中，上述C型结晶，其差示扫描量热曲线在152.26±2℃和/或247.92±2℃处有放热峰。
本申请的一些实施方案中，上述C型结晶，其差示扫描量热图谱如图8所示。
本申请的一些方案中，上述C型结晶的热重分析曲线在152.80±2℃处失重达1.1460％；在152.80±2℃至262.77±2℃失重达7.871％。
本申请的一些实施方案中，上述C型结晶，其热重分析图谱如图9所示。
另一方面，本申请提供了一种C型结晶的制备方法，包括将式(I)化合物从乙腈中析出的步骤。
在一些实施方案，上述操作在40℃搅拌条件下进行。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为硫酸盐、对甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物的盐的结晶。
另一方面，本申请还提供了式(I)化合物的硫酸盐；在一些实施方案中，上述式(I)化合物的硫酸盐选自式(II)化合物，
另一方面，本申请还提供了式(II)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.84±0.2°、9.58±0.2°、11.97±0.2°和14.75±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(II)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.84±0.2°、9.58±0.2°、10.93±0.2°、11.97±0.2°、14.31±0.2°、14.75±0.2°、16.49±0.2°和24.42±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(II)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.84±0.2°、9.58±0.2°、10.93±0.2°、11.97±0.2°、12.72±0.2°、13.93±0.2°、14.31±0.2°、14.75±0.2°、16.49±0.2°、17.91±0.2°、19.25±0.2°、19.90±0.2°、20.57±0.2°、24.42±0.2°和25.70±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(II)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个衍射峰：4.84±0.2°、9.58±0.2°、10.93±0.2°、11.97±0.2°、12.72±0.2°、13.93±0.2°、14.31±0.2°、14.75±0.2°、16.49±0.2°、17.91±0.2°、19.25±0.2°、19.90±0.2°、20.57±0.2°、24.42±0.2°和25.70±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(II)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的4、5、6、7或8个衍射峰：4.84±0.2°、9.58±0.2°、10.93±0.2°、11.97±0.2°、14.31±0.2°、14.75±0.2°、16.49±0.2°和24.42±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(II)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表4表示：
表4
编号 2θ角(±0.2°) 相对强度 编号 2θ角(±0.2°) 相对强度
1 4.84 88.1 15 19.90 18.8
2 7.42 4.7 16 20.57 10.7
3 9.58 76.3 17 21.21 4.2
4 10.26 5.6 18 22.50 9.3
5 10.93 26.6 19 22.97 5.2
6 11.97 90.1 20 23.57 5.1
7 12.72 13.6 21 24.42 39.4
8 13.93 15.1 22 24.39 6.2
9 14.31 24.4 23 25.70 10.5
10 14.75 100 24 27.31 7.7
11 16.49 20.9 25 27.70 4.5
12 17.91 17.2 26 29.42 8.8
13 18.44 8.7 27 32.23 4.8
14 19.25 10.5
本申请的一些实施方案中，上述式(II)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图10所示。
另一方面，本申请还提供了式(I)化合物的对甲基苯磺酸盐；在一些实施方案中，上述式(I)化合物的对甲基苯磺酸盐选自式(III)化合物，
另一方面，本申请还提供了式(III)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.53±0.2°、12.48±0.2°和13.11±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(III)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.53±0.2°、10.87±0.2°、12.48±0.2°、13.11±0.2°、16.58±0.2°和25.03±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(III)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.53±0.2°、10.87±0.2°、12.48±0.2°、13.11±0.2°、14.04±0.2°、16.58±0.2°、25.03±0.2°、25.56±0.2°和26.66±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(III)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7、8或9个衍射峰：6.53±0.2°、10.87±0.2°、12.48±0.2°、13.11±0.2°、14.04±0.2°、16.58±0.2°、25.03±0.2°、25.56±0.2°和26.66±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(III)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5或6个衍射峰：6.53±0.2°、10.87±0.2°、12.48±0.2°、13.11±0.2°、16.58±0.2°和25.03±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(III)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表5表示：
表5
编号 2θ角(±0.2°) 相对强度(％) 编号 2θ角(±0.2°) 相对强度(％)
1 6.53 100 10 20.49 4.5
2 9.69 4.7 11 21.44 5.1
3 10.87 11.1 12 22.01 7.2
4 12.48 28.7 13 24.13 6.6
5 13.11 57.4 14 25.03 11.2
6 14.04 9.1 15 25.56 8.3
7 15.91 4.8 16 26.66 8.2
8 16.58 15.9 17 27.67 4.9
9 18.67 7.8 18 28.25 4.8
本申请的一些实施方案中，上述式(III)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图11所示。
本申请的一些实施方案中，上述式(III)化合物的结晶的热重分析曲线在148.23±2℃处失重达1.785％；在148.23±2℃至240.99±2℃之间失重达5.790％。
本申请的一些实施方案中，上述式(III)化合物的结晶，其TGA图谱如图12所示。
另一方面，本申请还提供了式(I)化合物的甲磺酸盐；在一些实施方案中，上述式(I)化合物的甲磺酸盐选自式(IV)化合物，
本申请还提供了式(IV)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.22±0.2°、18.85±0.2°、22.62±0.2°和24.45±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(IV)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.22±0.2°、12.58±0.2°、16.43±0.2°、17.90±0.2°、18.85±0.2°、22.62±0.2°、24.45±0.2°和25.87±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(IV)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.22±0.2°、12.58±0.2°、16.43±0.2°、17.08±0.2°、17.90±0.2°、18.85±0.2°、19.23±0.2°、19.72±0.2°、22.62±0.2°、23.27±0.2°、24.45±0.2°和25.87±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(IV)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.22±0.2°、12.58±0.2°、13.88±0.2°、15.49±0.2°、16.04±0.2°、16.43±0.2°、17.08±0.2°、17.90±0.2°、18.54±0.2°、18.85±0.2°、19.23±0.2°、19.72±0.2°、20.02±0.2°、20.51±0.2°、22.62±0.2°、23.27±0.2°、24.45±0.2°、24.83±0.2°、25.42±0.2°、25.87±0.2°、26.09±0.2°和29.53±0.2°。
本中请的一些实施方案中，上述式(IV)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个衍射峰：11.22±0.2°、12.58±0.2°、13.88±0.2°、15.49±0.2°、16.04±0.2°、16.43±0.2°、17.08±0.2°、17.90±0.2°、18.54±0.2°、18.85±0.2°、19.23±0.2°、19.72±0.2°、20.02±0.2°、20.51±0.2°、22.62±0.2°、23.27±0.2°、24.45±0.2°、24.83±0.2°、25.42±0.2°、25.87±0.2°、26.09±0.2°和29.53±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(IV)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的4、5、6、7、8、9、10、11或12个衍射峰：11.22±0.2°、12.58±0.2°、16.43±0.2°、17.08±0.2°、17.90±0.2°、18.85±0.2°、19.23±0.2°、19.72±0.2°、22.62±0.2°、23.27±0.2°、24.45±0.2°和25.87±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(IV)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的4、5、6、7或8个衍射峰：11.22±0.2°、12.58±0.2°、16.43±0.2°、17.90±0.2°、18.85±0.2°、22.62±0.2°、24.45±0.2°和25.87±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(IV)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表6表示：
表6
编号 2θ角(±0.2°) 相对强度(％) 编号 2θ角(±0.2°) 相对强度(％)
1 8.71 9.3 19 23.27 19.0
2 11.22 91.6 20 24.06 8.2
3 12.58 49.1 21 24.45 75.1
4 13.88 11.5 22 24.83 18.1
5 15.49 11.4 23 25.10 11.4
6 16.04 23.7 24 25.42 16.9
7 16.43 51.1 25 25.87 28.4
8 17.08 25.9 26 26.09 18.2
9 17.90 32.5 27 26.76 8.5
10 18.54 31.5 28 27.22 7.8
11 18.85 100.0 29 27.93 10.1
12 19.23 28.1 30 28.87 9.6
13 19.72 27.3 31 29.17 9.7
14 20.02 13.5 32 29.53 13.8
15 20.51 14.0 33 31.14 7.1
16 20.86 10.2 34 32.46 8.3
17 21.26 10.1 35 33.63 9.6
18 22.62 79.6 36 36.2.9 6.4
本申请的一些实施方案中，上述式(IV)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图13所示。
本申请的一些实施方案中，上述式(IV)化合物的结晶，其差示扫描量热曲线在191.35±2℃有吸热峰和/或222.21±2℃处有放热峰。
本申请的一些实施方案中，上述式(IV)化合物的结晶，其差示扫描量热图谱如图14所示。
本申请的一些实施方案中，上述式(IV)化合物的结晶的热重分析曲线在168.57±2℃处失重达5.427％；在168.57±2℃至192.84±2℃处失重达4.678％；在192.84±2℃至238.22±2℃失重达4.621％。
本申请的一些实施方案中，上述式(IV)化合物的结晶，其热重分析图谱如图15所示。
另一方面，本申请还提供了式(I)化合物的马来酸盐；在一些实施方案中，上述式(I)化合物的马来酸盐选自式(V)化合物，
另一方面，本申请还提供了式(V)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.83±0.2°、6.62±0.2°、9.50±0.2°和10.98±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(V)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.83±0.2°、6.62±0.2°、9.50±0.2°、10.98±0.2°、17.16±0.2°、19.05±0.2°、24.71±0.2°和25.16±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(V)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.83±0.2°、6.62±0.2°、9.50±0.2°、10.98±0.2°、11.59±0.2°、13.23±0.2°、16.27±0.2°、17.16±0.2°、19.05±0.2°、21.63±0.2°、24.71±0.2°和25.16±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(V)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的4、5、6、7、8、9、10、11或12个衍射峰：5.83±0.2°、6.62±0.2°、9.50±0.2°、10.98±0.2°、11.59±0.2°、13.23±0.2°、16.27±0.2°、17.16±0.2°、19.05±0.2°、21.63±0.2°、24.71±0.2°和25.16±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(V)化合物的结晶，其使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的4、5、6、7或8个衍射峰：5.83±0.2°、6.62±0.2°、9.50±0.2°、10.98±0.2°、17.16±0.2°、19.05±0.2°、24.71±0.2°和25.16±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述式(V)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表7表示：
表7
编号 2θ角(±0.2°) 相对强度(％) 编号 2θ角(±0.2°) 相对强度(％)
1 5.83 12.3 10 19.72 2.8
2 6.62 100.0 11 21.00 3.3
3 9.50 11.7 12 21.63 4.1
4 10.98 14.7 13 24.71 8.9
5 11.59 3.8 14 25.16 8.2
6 13.23 4.3 15 26.39 3.6
7 16.27 4.1 16 28.75 2.3
8 17.16 10.2 17 30.55 2.0
9 19.05 9.5 18 33.27 3.2
本申请的一些实施方案中，上述式(V)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图16所示。
本发明的一些实施方案中，上述式(V)化合物的结晶的热重分析曲线在155.26±2℃处失重达1.928％。
本申请的一些实施方案中，上述式(V)化合物的结晶，其热重分析图谱如图17所示。
另一方面，本申请提供了上述式(I)化合物的盐的制备方法，包括将式(I)化合物与四氢呋喃混合，然后加入酸(或碱)的水溶液，分离得到对应的盐。
又一方面，本申请提供包含所述上述结晶的结晶组合物，其中，所述结晶占结晶组合物重量的50％以上，较好为80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
所述式(I)化合物通过如下方法制备：
(1)化合物1-2a进行反应制备得到化合物BB-4；
(2)化合物BB-4与5-羟基-3-甲基-1，2，3-三氮唑-4-羧酸反应制备得到式(I)化合物。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物的制备方法，所述方法包括如上步骤(1)和步骤(2)。
再一方面，本申请提供了化合物1-2a的制备方法，包括如下步骤：化合物BB-1与化合物1-1a进行反应制备得到化合物1-2a
又一方面，本申请提供了化合物1-2a或其药学上可接受的盐
又一方面，本申请提供了化合物BB-4的制备方法，包括如下步骤：
(a)化合物BB-1与化合物1-1a进行反应制备得到化合物1-2a；
(b)化合物1-2a进行反应制备得到化合物BB-4；
又一方面，本申请提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐
所述式(I)化合物通过如下方法制备：
(1’)化合物BB-1与化合物1-1a进行反应制备得到化合物1-2a；
(2’)化合物1-2a进行反应制备得到化合物BB-4；
(3’)化合物BB-4与5-羟基-3-甲基-1，2，3-三氮唑-4-羧酸反应制备得到式(I)化合物；
又一方面，本申请提供了式(I)化合物的制备方法，所述方法包括如上步骤(1’)、步骤(2’)和步骤(3’)。
在一些实施方案中，化合物1-2a的制备步骤在溶剂的存在下进行；在一些实施方案中，所述溶剂选自乙腈和水。
在一些实施方案中，化合物1-2a的制备步骤在碱的存在下进行；在一些实施方案中，所述碱选自碳酸锂。
在一些实施方案中，化合物1-2a通过如下方法制备：化合物BB-1和化合物1-1a溶于乙腈中，然后加入碳酸锂和水进行反应。
在一些实施方案中，化合物1-2a的制备步骤的反应温度为100℃。
在一些实施方案中，化合物1-2a的制备步骤的反应时间为70小时。
在一些实施方案中，化合物1-2a的制备步骤中，化合物BB-1与化合物1-1a的摩尔比为1∶6。
在一些实施方案中，化合物BB-4的制备步骤在氯化氢的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物BB-4的制备步骤在溶剂存在下进行；在一些实施方案中，所述溶剂选自甲醇。
在一些实施方案中，化合物BB-4通过如下方法制备：化合物1-2a在氯化氢的甲醇溶液中进行反应得到化合物BB-4。
在一些实施方案中，化合物BB-4的制备步骤的反应温度为60℃。
在一些实施方案中，化合物BB-4的制备步骤的反应时间为2小时。
在一些实施方案中，化合物BB-4的制备步骤还包括反应结束后，用石油醚和乙酸乙酯处理的步骤。
在一些实施方案中，通过化合物BB-4制备式(I)化合物的步骤在溶剂存在下进行；在一些实施方案中，所述溶剂选自二氯甲烷。
在一些实施方案中，通过化合物BB-4制备式(I)化合物的步骤在碱的存在下进行；在一些实施方案中，所述碱选自三乙胺。
在一些实施方案中，通过化合物BB-4制备式(I)化合物的步骤在缩合剂的存在下进行；在一些实施方案中，所述缩合剂选自HATU。
在一些实施方案中，通过化合物BB-4制备式(I)化合物的步骤中，5-羟基-3-甲基-1，2，3-三氮唑-4-羧酸与化合物BB-4的摩尔比为1∶(1-1.2)。
在一些实施方案中，通过化合物BB-4制备式(I)化合物的步骤的反应温度为20℃。
在一些实施方案中，通过化合物BB-4制备式(I)化合物的步骤的反应时间为16小时。
又一方面，本申请提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐
所述式(I)化合物通过如下方法制备：化合物1-4b进行反应制备得到式(I)化合物
又一方面，本申请提供了式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：化合物1-4b进行反应制备得到式(I)化合物。
又一方面，本申请提供了化合物1-4b的制备方法，所述方法包括：化合物BB-4与化合物1-3b进行反应制备得到化合物1-4b
又一方面，本申请提供了化合物BB-4的制备方法，所述方法包括：化合物1-1b进行反应制备得到化合物BB-4
又一方面，本申请提供了化合物1-1b的制备方法，所述方法包括：化合物BB-1与化合物a进行反应制备得到化合物1-1b
其中X选自卤素。
在一些实施方案中，X选自Cl或Br；在一些实施方案中，X选自Br。
又一方面，本申请提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐
所述式(I)化合物通过如下方法制备：
(i)化合物BB-4与化合物1-3b进行反应制备得到化合物1-4b；
(ii)化合物1-4b进行反应制备得到式(I)化合物。
又一方面，本申请提供了式(I)化合物的制备方法，所述方法包括如上所述的步骤(i)和步骤(ii)。
又一方面，本申请提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐
所述式(I)化合物通过如下方法制备：
(i’)化合物1-1b进行反应制备得到化合物BB-4；
(ii’)化合物BB-4与化合物1-3b进行反应制备得到化合物1-4b；
(iii’)化合物1-4b进行反应制备得到式(I)化合物。
又一方面，本申请提供了式(I)化合物的制备方法，所述方法包括如上所述的步骤(i’)、步骤(ii’)和步骤(iii’)。
又一方面，本申请提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐
所述式(I)化合物通过如下方法制备：
(i”)化合物BB-1与化合物a进行反应制备得到化合物1-1b；
(ii”)化合物1-1b进行反应制备得到化合物BB-4；
(iii”)化合物BB-4与化合物1-3b进行反应制备得到化合物1-4b；
(iv”)化合物1-4b进行反应制备得到式(I)化合物；
其中X选自卤素。
在一些实施方案中，X选自Cl或Br；在一些实施方案中，X选自Br。
又一方面，本申请提供了式(I)化合物的制备方法，所述方法包括如上所述的步骤(i”)、步骤(ii”)、步骤(iii”)和步骤(iv”)。
又一方面，本申请提供了化合物1-1b或其药学上可接受的盐
又一方面，本申请提供了化合物1-4b或其药学上可接受的盐
在一些实施方案中，化合物1-1b的制备步骤在溶剂的存在下进行；在一些实施方案中，所述溶剂选自2-丁酮。
在一些实施方案中，化合物1-1b的制备步骤在催化剂的存在下进行；在一些实施方案中，所述催化剂选自磷酸钾，例如无水磷酸钾。
在一些实施方案中，化合物1-1b的制备步骤在助溶剂的存在下进行；在一些实施方案中，所述助溶剂选自碘化钠。
在一些实施方案中，化合物1-1b的制备在磷酸钾和碘化钠的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物1-1b的制备步骤中，化合物BB-1与化合物a的摩尔比为1∶3。
在一些实施方案中，化合物1-1b的制备步骤的反应温度为90℃。
在一些实施方案中，化合物1-1b的制备步骤的反应时间为18小时。
在一些实施方案中，化合物BB-4的制备步骤在溶剂的存在下进行；在一些实施方案中，所述溶剂选自四氢呋喃。
在一些实施方案中，化合物BB-4的制备步骤在硼烷-二甲硫醚的存在下进行。
在一些实施方案中，化合物BB-4的制备步骤的反应温度为20-25℃。
在一些实施方案中，化合物BB-4的制备步骤的反应时间为18小时。
在一些实施方案中，化合物BB-4的制备步骤中，包括如下步骤：在0℃的条件下，将化合物1-1b加入到四氢呋喃和硼烷-二甲硫醚的混合物中，然后升高温度进行反应。在一些实施方案中，升高温度至20-25℃进行反应。
在一些实施方案中，化合物BB-4的制备步骤中，包括如下步骤：反应一段时间后(例如18小时)降低温度(例如降低至0℃)；进一步的，还包括降低温度后加入甲醇的步骤；进一步的，还包括在加入甲醇后调节pH值的步骤；进一步的，还包括调节pH值后的产物浓缩的步骤；进一步的，还包括纯化的步骤。
在一些实施方案中，所述加入甲醇后调节pH值的步骤中，调节pH值至2-3。
在一些实施方案中，所述加入甲醇后调节pH值的步骤中，使用盐酸调节pH值。
在一些实施方案中，在化合物1-4b的制备步骤中，化合物BB-4和化合物1-3b的摩尔比为1∶(1-15)。
在一些实施方案中，化合物1-4b的制备步骤在缩合剂的存在下进行；在一些实施方案中，所述缩合剂为N，N-羰基二咪唑。
在一些实施方案中，化合物1-4b的制备包括如下步骤：化合物1-3b先与缩合剂(例如N，N-羰基二咪唑)进行反应，然后再与化合物BB-4进行反应得到化合物1-4b。
在一些实施方案中，化合物1-4b的制备步骤中，化合物1-3b与活化剂进行反应的步骤在溶剂的存在下进行；在一些实施方案中，所述溶剂选自二氯甲烷。
在一些实施方案中，化合物1-4b的制备步骤中，化合物1-3b与活化剂进行反应的步骤的反应温度为25℃。
在一些实施方案中，化合物1-4b的制备步骤中，化合物1-3b与活化剂进行反应的步骤的反应时间为5小时。
在一些实施方案中，在化合物1-4b的制备步骤中，化合物1-3b与活化剂进行反应后，再与化合物BB-4进行反应的步骤在溶剂的存在下进行；在一些实施方案中，所述溶剂选自DMF。
在一些实施方案中，在化合物1-4b的制备步骤中，化合物1-3b与活化剂进行反应后，再与化合物BB-4进行反应的步骤的反应温度为20-25℃。
在一些实施方案中，在化合物1-4b的制备步骤中，化合物1-3b与活化剂进行反应后，再与化合物BB-4进行反应的步骤的反应时间为18小时。
在一些实施方案中，在化合物1-4b的制备步骤中，还包括反应结束后加入甲醇进行处理的步骤。
在一些实施方案中，通过化合物1-4b制备式(I)化合物的步骤在溶剂的存在下进行；在一些实施方案中，所述溶剂选自三氟乙酸和醋酸的混合溶剂。
在一些实施方案中，三氟乙酸和醋酸的体积比为5∶1。
在一些实施方案中，通过化合物1-4b制备式(I)化合物的步骤的反应温度为90-100℃。
在一些实施方案中，通过化合物1-4b制备式(I)化合物的步骤的反应时间为48小时。
在一些实施方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为结晶，所述结晶为式(I)化合物的A型结晶、式(I)化合物的B型结晶或者式(I)化合物的C型结晶。
在一些实施方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为硫酸盐、对甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。
本申请化合物BB-1通过如下方法进行制备：
另一方面，本申请提供了制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的结晶的方法，包括：通过上述的式(I)化合物或其盐的制备方法中的任一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐；以及将式(I)化合物或其药学上可接受的盐从选自如下的溶剂中析出：甲醇、乙醇和水的混合溶剂、乙腈、四氢呋喃与水的混合溶剂。在一些具体实施方案中，本申请提供了制备式(I)化合物的药学上可接受的盐的结晶的方法，包括式(I)化合物的盐从四氢呋喃与水的混合溶剂中析出。在另一些具体实施方案中，本申请提供了制备式(I)化合物的药学上可接受的盐的结晶的方法，包括：将式(I)化合物与四氢呋喃混合，向其中加入酸(和或碱)的水溶液进行反应，式(I)化合物的盐以结晶的形式从四氢呋喃与水的混合溶剂中析出。
又一方面，本申请提供一种药物组合物，该药物组合物中包含治疗有效量的本申请所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、上述结晶或其结晶组合物。本申请的药物组合物中可含有或不含有药学上可接受的辅料。此外，本申请的药物组合物可进一步包括一种或多种其它治疗剂。
另一方面，本申请还提供了预防或治疗哺乳动物中的与PDE3和/或PDE4相关病症的方法，包括对需要该预防或治疗的哺乳动物、优选人给予治疗有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其结晶、其结晶组合物、或其药物组合物。
另一方面，本申请还提供了上述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其结晶、其结晶组合物、或其药物组合物在制备用于预防或治疗与PDE3和/或PDE4相关病症的药物中的应用。
另一方面，本申请还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其结晶、其结晶组合物、或其药物组合物用于预防或治疗与PDE3和/或PDE4相关病症的用途。
另一方面，本申请还提供了用于预防或治疗与PDE3和/或PDE4相关病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其结晶、其结晶组合物、或其药物组合物。
本申请的一些实施方案中，所述与PDE3和/或PDE4相关病症选自哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
技术效果
本申请式(I)化合物具有显著的双重PDE3和PDE4抑制作用，并且对人外周血单核细胞(hPBMC)中TNF-α有显著的抑制作用，在LPS(lipopolysaccharide，脂多糖)诱导的大鼠急性肺损伤模型中也显示出优异的抗炎作用；具有高的体内血浆清除率，低的口服血浆系统暴露量以及低的口服生物利用度，局部途径给药安全性好；对人肝微粒体细胞色素P450的5种同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)抑制作用低，无药物-药物相互作用风险；降低BALF白细胞总数，具有显著抗炎效果，且起效剂量低；降低气道阻力指数Penh。
本申请式(I)化合物的结晶及其药学上可接受盐的结晶在药物活性、药代动力学、生物利用度、吸湿性、熔点、稳定性、溶解性、纯度、易制备等方面具备优势，以满足药物在生产、储存、运输和制剂等方面的需求。
本申请式(I)化合物的制备方法中，方法2可一步得到胺乙基取代化合物，反应体系干净，无需传统方法中引入酰胺或者氰基后再进一步还原。方法3采用无基因毒性的溴乙酰胺替代基因毒试剂溴乙腈，为药物合成开发降低了安全性风险。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
需要说明的是，在粉末X-射线衍射光谱中，峰的位置或峰的相对强度可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，峰的位置可能存在误差，2θ值的测定误差可以为±0.2°。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本申请的范围。
需要说明的是，对于同种晶型，DSC的吸热峰出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，吸热峰的位置可能存在误差，误差可以为±5℃，可以为±3℃。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本申请的范围。
所述词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising或等同物应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”，作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药学上可接受的辅料”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述辅料的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请所述结晶或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本申请所述结晶的治疗有效量为从约0.0001到20mg/Kg体重/天，例如从0.001到10mg/Kg体重/天。
本申请所述结晶的剂量频率由患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受晶型的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受晶型的每日剂量。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。
在本文中，除非另有说明，各参数值(包括2θ值、反应条件)均被视为由术语“约”修饰，以反映各值存在的测量等误差，例如相对于给定值，存在±5％的误差。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
下面会通过实施例具体描述本申请，这些实施例并不意味着对本申请的任何限制。
本申请的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本申请，这些实施例并不意味着对本申请的任何限制。
本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本申请所使用的溶剂可经市售获得。本申请采用下述缩略词：DMSO代表二甲基亚砜；TsOH代表对甲基苯磺酸；MsOH代表甲磺酸。
粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)
仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪；光管：Cu，kα，
差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
附图说明
图1为式(I)化合物的A型结晶的XRPD谱图；
图2为式(I)化合物的A型结晶的DSC谱图；
图3为式(I)化合物的A型结晶的TGA谱图；
图4为式(I)化合物的B型结晶的XRPD谱图；
图5为式(I)化合物的B型结晶的DSC谱图；
图6为式(I)化合物的B型结晶的TGA谱图；
图7为式(I)化合物的C型结晶的XRPD谱图；
图8为式(I)化合物的C型结晶的DSC谱图；
图9为式(I)化合物的C型结晶的TGA谱图；
图10为式(II)化合物的结晶的XRPD图谱；
图11为式(III)化合物的结晶的XRPD图谱；
图12为式(III)化合物的结晶的TGA图谱；
图13为式(IV)化合物的结晶的XRPD图谱；
图14为式(IV)化合物结晶的DSC谱图；
图15为式(IV)化合物的结晶的TGA谱图；
图16为式(V)化合物的结晶的XRPD图谱；
图17为式(V)化合物的结晶的TGA图谱；
图18为式(I)化合物的B型结晶的DVS图；
图19为BALF白细胞总数；
图20为乙酰甲胆碱Mch诱导下肺功能检测(气道阻力指数Penh)。
具体实施方式
为了更好的理解本申请的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本申请的内容所做的限制。
中间体BB-1的合成
步骤1：化合物BB-1-2的合成
氮气氛围下，化合物BB-1-1(21.10g)和氰基乙酸乙酯(11.00g，10.38mL)的混合物在100℃下搅拌16小时。反应完毕后，将混合物冷却至70℃，慢慢滴加乙醇(30mL)，有大量固体析出。过滤，滤饼减压干燥得到产物BB-1-2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.26(t，J＝5.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(br s，1H)，6.71(d，8.0Hz，1H)，4.00(q，J＝6.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.59(s，2H)，3.31-3.23(m，2H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H).MS-ESI m/z：263.1[M+H]+.
步骤2：化合物BB-1-3的合成
氮气氛围下，将三氯氧磷(379.50g，230.00mL)升温至85℃，分批加入化合物BB-1-2(26.00g)。反应混合物在85℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，减压蒸馏除去大部分三氯氧磷。向剩余物中加入二氯甲烷(200mL)，用水(100mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤去除干燥剂，减压浓缩。所得粗品经乙酸乙酯(20mL)打浆纯化得到化合物BB-1-3。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.16(s，1H)，6.83(s，1H)，4.62(s，1H)，4.12(q，J＝6.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.35(d，J＝6.4Hz，2H)，2.84(t，J＝6.4Hz，2H)，1.44(t，J＝6.8Hz，3H).MS-ESI m/z：245.1[M+H]+.
步骤3：化合物BB-1-4的合成
在0℃下，向98％浓硫酸(12.88g，128.69mmol，7.00mL)中分批加入化合物BB-1-3(1.00g)。反应混合物在27℃下搅拌3小时。反应完毕后，将混合物加入到冷水(15mL)中，然后滴加氢氧化钠水溶液(4mol/L，32mL)调节pH值至中性，再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，减压浓缩，得到化合物BB-1-4。
MS-ESI m/z：263.1[M+H]+.
步骤4：化合物BB-1-5的合成
在0℃下，将钠(2.42g)分批加入到乙醇(80mL)中。混合物在28℃搅拌0.5小时后，向溶液中分批加入化合物BB-1-4(6.90g)，在80℃下搅拌0.5小时。随后一次性加入碳酸二乙酯(9.32g，9.51mL)，该混合物继续在80℃下搅拌5小时。反应完毕后，混合物冷却至室温，慢慢加入冰水(30mL)，然后用稀盐酸(2mol/L，53mL)调节pH值至中性，有大量固体析出，过滤，所得滤饼经乙醇(10mL)打浆纯化得到化合物BB-1-5。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.22(br s，1H)，7.35(s，1H)，6.95(s，1H)，6.22(s，1H)，4.09(q，J＝6.8Hz，2H)，3.90(br s，2H)，3.83(s，3H)，2.89(br s，2H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H).MS-ESI m/z：289.1[M+H]+.
步骤5：化合物BB-1-6的合成
室温下将化合物BB-1-5(5.00g)溶于三氯氧磷(30mL)中。氮气氛围下，反应混合物于100℃搅拌16小时。反应完毕后，减压蒸馏除去大部分溶剂。加入水(100mL)，用二氯甲烷(150mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物BB-1-6。MS-ESI m/z：306.9[M+H]+.
步骤6：化合物BB-1的合成
室温下将化合物BB-1-6(925.67mg)溶于异丙醇(8mL)中，加入2，4，6-三甲基苯胺(2.10g)。氮气氛围下，反应混合物于90℃搅拌15小时。反应完毕后，混合物降至室温，减压浓缩，所得残留物经乙醇(6mL)打浆纯化得到化合物BB-1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.85(br s，1H)，7.27(s，1H)，6.97(s，1H)，6.90(s，2H)，6.45(s，1H)，4.10(q，J＝6.8Hz，2H)，3.90(t，J＝6.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.87(t，J＝6.0Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.11(s，6H)，1.37(t，J＝6.8Hz，3H).MS-ESI m/z：406.2[M+H]+.
化合物BB-4的合成
步骤1：化合物BB-4-1的合成
室温下将化合物BB-1(1.00g)溶于2-丁酮(35mL)中，依次加入2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(3.76g)、碳酸钾(3.07g)和碘化钠(2.22g)。氮气氛围下，反应混合物于85℃搅拌72小时。反应完毕后，混合物浓缩除去大部分有机溶剂，加水(30mL)、乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，所得残留物经快速硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1～3∶1)纯化得到化合物BB-4-1。
MS-ESI m/z：579.3[M+H]+.
步骤2：化合物BB-4的合成
室温下将化合物BB-4-1(500.00mg)溶于三氯甲烷(3mL)和乙醇(3mL)中，加入水合肼(152.67mg，85％纯度)。氮气氛围下，混合物于28℃搅拌16小时。反应完毕后，混合物浓缩除去大部分有机溶剂，加水(15mL)、二氯甲烷(15mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到化合物BB-4。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.95(s，1H)，6.85(br s，2H)，6.66(s，1H)，5.31(s，1H)，4.14(t，J＝6.8Hz，2H)，4.05(q，J＝6.8Hz，2H)，3.91(t，J＝6.4Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.90-2.86(m，4H)，2.22(s，3H)，1.95(br s，6H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H).MS-ESI m/z：449.2[M+H]+.
实施例1：式(I)化合物的制备
方法1
20℃下将5-羟基-3-甲基-1，2，3-三氮唑-4-羧酸(18.50mg)溶于DCM(1mL)中，向其中加入HATU(8.80mg)和三乙胺(57.40μL)后搅拌2小时，随后向其中加入化合物BB-4(50mg)，保持该温度继续搅拌16小时。混合物用DCM稀释至10mL后用水(30mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩蒸除溶剂得粗产品。粗产品经prep-HPLC分离纯化得黄色固体目标式(I)化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝6.94(s，2H)，6.87(s，1H)，6.77(s，1H)，5.52(s，1H)，4.48(t，J＝6.0Hz，2H)，4.15(s，3H)，4.12-4.08(m，2H)，4.01(t，J＝6.0Hz，2H)，3.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.06(s，6H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H).MS m/z[M+H]+574.1.
方法2
第一步：化合物1-1a的制备
将N-Boc-乙醇胺(50g，48.08mL)和对甲苯磺酰氯(70.96g)溶于甲基叔丁基醚(500mL)中，向其中加入氢氧化钾(52.21g)后，升温至80℃回流4小时。混合物冷却至室温，倒入冰水混合物(1000mL)中，分离出有机相。水相用甲基叔丁基醚(100mL*2)萃取。合并有机相，用冷水(1000mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩蒸除溶剂，得28.5g黄色油状液体粗产品1-1a，粗产品无需纯化可直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ(ppm)2.15(s，4H)，1.47(s，9H)。
第二步：化合物1-2a的制备
将化合物BB-1(2g)和化合物1-1a(4.24g)溶于乙腈(17mL)中，向其中加入碳酸锂(2.19g)和水(3mL)后升温至100℃搅拌70小时。混合物冷却后静置，过滤除去沉淀，滤液减压浓缩蒸除溶剂后和50mL水混合，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，用0.5M氢氧化钠溶液(100mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化得1.08g浅黄色固体目标化合物1-2a。
MS-ESI(m/z)：549.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ(ppm)6.91(s，2H)，6.85(s，1H)，6.75(s，1H)，5.49(s，1H)，4.36(t，J＝5.9Hz，2H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，4.00(t，J＝6.1Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.56-3.48(m，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.06(s，6H)，1.39(s，12H)。
第三步：化合物BB-4的制备
将化合物1-2a(1g)和4M氯化氢-甲醇溶液(20mL)混合均匀后加热至60℃搅拌2小时。混合减压浓缩蒸除溶剂得浅黄色油状液体粗产品。粗产品中加入20mL石油醚和5mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后过滤，收集固体，干燥得淡黄色固体目标化合物BB-4(810mg，收率91.63％)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ(ppm)7.16(s，2H)，6.98(s，1H)，6.80(s，1H)，5.68(s，1H)，4.72(br s，2H)，4.22(br s，2H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.48(br s，2H)，3.08(br s，2H)，2.37(s，3H)，2.30(s，6H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)。
第四步：化合物(I)的制备
20℃下将5-羟基-3-甲基-1，2，3-三氮唑-4-羧酸(18.50mg)溶于DCM(1mL)中，向其中加入HATU(8.80mg)和三乙胺(57.40μL)后搅拌2小时，随后向其中加入化合物BB-4(50mg)，保持该温度继续搅拌16小时。混合物用DCM稀释至10mL后用水(30mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩蒸除溶剂得粗产品。粗产品经prep-HPLC分离纯化得黄色固体目标式(I)化合物(22mg，收率37.2％)。
MS-ESI(m/z)：574.5[M+1]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ(ppm)6.94(s，2H)，6.87(s，1H)，6.75(s，1H)，5.51(s，1H)，4.47(br t，J＝6.0Hz，2H)，4.14(s，3H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，4.01(br t，J＝5.9Hz，2H)，3.85(br t，J＝5.9Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.92(br t，J＝6.0Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.05(s，6H)，1.41(t，J＝6.9Hz，3H)。
方法3
第一步：化合物1-1b的制备
20℃下将2-丁酮(12L)加入到50L夹套釜中。搅拌下加入化合物BB-1(615g)和2-溴乙酰胺(612.4g)。然后向体系中加入无水磷酸钾(1.57kg)和碘化钠(665.4g)。反应混合物在氮气保护下加热至90℃搅拌18小时。反应液冷却至室温后向其中加入水(12L)，搅拌1小时后过滤得到的固体，真空干燥得到黄色固体目标化合物1-1b(575g，收率81.96％)。
MS-ESI(m/z)：463.23[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.49(br s，1H)，7.06(br s，1H)，6.95(s，1H)，6.82(s，2H)，6.69(s，1H)，5.33(s，1H)，4.66(s，2H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，3.91(br t，J＝6.0Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.90(br t，J＝5.9Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.92(s，6H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)。
第二步：化合物BB-4的制备
20℃下向干燥的50L夹套釜中加入四氢呋喃(8.6L)后，搅拌下向釜中滴加硼烷-二甲硫醚溶液(10M，950mL)。滴加完毕后将温度降至0℃后向其中加入化合物1-1b(440g)，关闭冷却装置，自然回温至20-25℃后继续搅拌反应18小时。将反应液冷却至0℃，向其中滴加甲醇(～1.5L)淬灭至无气泡产生后继续向反应液中滴加3M盐酸溶液(～800mL)将pH调节至2-3。反应液减压浓缩蒸除溶剂。残留物用二氯甲烷溶解后，加入饱和碳酸氢钠溶液，将pH值调至7-8，分液，水相用二氯甲烷(3000mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，浓缩产物经快速柱层析分离纯化得到125g目标化合物BB-4。
MS-ESI(m/z)：449.25[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.91(br s，2H)，6.96(s，1H)，6.87(s，2H)，6.69(s，1H)，5.35(s，1H)，4.41(br t，J＝5.8Hz，2H)，4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，3.92(br t，J＝5.8Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.21(br s，2H)，2.90(br t，J＝5.8Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.98(s，6H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)。
第三步：化合物1-4b的制备
20℃下将化合物1-3b(68.68g)溶于二氯甲烷(700mL)中，向其中加入N，N-羰基二咪唑(61.56g)后于25℃下搅拌5小时。用饱和食盐水(700mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物加入DMF(675mL)中溶解，分批加入化合物BB-4(95g)，加料完毕后在20-25℃下搅拌18小时。向反应液中加入甲醇(675mL)，搅拌1小时后过滤得到目标化合物1-4b(120g，收率81.49％)。
MS-ESI(m/z)：694.33[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.36(t，J＝6.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96-6.87(m，3H)，6.82(s，2H)，6.66(s，1H)，5.14(s，2H)，4.31(br t，J＝6.3Hz，2H)，4.16(s，3H)，4.06(q，J＝6.8Hz，2H)，3.86(br t，J＝5.8Hz，2H)，3.75-3.66(m，5H)，3.62(s，3H)，2.86(br t，J＝5.9Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.91(s，6H)，1.33(t，J＝6.9Hz，3H)。
第四步：化合物(I)的制备
20℃下将化合物1-4b(120g)溶于三氟乙酸(1000mL)和冰乙酸(200mL)混合溶剂中加热至90-100℃搅拌48小时。反应液减压浓缩除除大部分溶剂，残留物用DCM(1000mL)溶解后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7-8，分液分离出有机相和水相，水相用DCM(1000mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩蒸除溶剂得目标式(I)化合物(80g，收率80.60％)。
MS-ESI(m/z)：574.27[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.73-7.65(m，1H)，6.94(s，1H)，6.84(s，2H)，6.66(s，1H)，5.32(s，1H)，4.35(t，J＝6.1Hz，2H)，4.12-4.01(m，5H)，3.88(t，J＝6.1Hz，2H)，3.70(q，J＝6.1Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.87(br t，J＝6.0Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.93(s，6H)，1.33(t，J＝6.9Hz，3H)，0.90-0.90(m，1H)。
实施例2：式(I)化合物的A型结晶的制备
将50mg式(I)化合物加入到4mL玻璃瓶中，向其中加入1mL无水甲醇后升温至40℃搅拌48小时。自然冷却至室温，离心分离出固体，真空干燥得34mg固体，即为A型结晶。其XRPD谱图如图1所示，DSC谱图如图2所示，TGA谱图如图3所示。
实施例3：式(I)化合物的B型结晶的制备
将50mg式(I)化合物加入到4mL玻璃瓶中，向其中加入1mL无水乙醇和0.2mL水后升温至40℃搅拌48小时。自然冷却至室温，离心分离出固体，真空干燥得46mg固体，即为B型结晶。其XRPD谱图如图4所示，DSC谱图如图5所示，TGA谱图如图6所示。
实施例4：式(I)化合物的C型结晶的制备
将50mg式(I)化合物加入到4mL玻璃瓶中，向其中加入1mL乙腈后升温至40℃搅拌48小时。自然冷却至室温，离心分离出固体，真空干燥得37mg固体，即为C型结晶。其XRPD谱图如图7所示，DSC谱图如图8所示，TGA谱图如图9所示。
实施例5：式(I)化合物的盐的制备
将100mg式(I)化合物加入到4mL玻璃瓶中，向其中加入2mL无水四氢呋喃后加热至70℃搅拌1小时使具充分溶解，冷却至40℃，向具中加入对应的酸或碱(具体规格和用量见表8)与0.1mL水配置而成的溶液后保持该温度继续搅拌12小时。混合物离心分离出固体沉淀，真空干燥得固体，即式(I)化合物的结晶形式的对应盐。
表8各盐型的制备
实施例6：式(I)化合物的B型结晶固体稳定性研究
高效液相色谱分析方法(HPLC)
HPLC方法色谱条件参见下表：
色谱柱：Zorbax SB C-18，4.6mm×150mm，5μm(PDS-HPLC-007)
流动相A：0.1％TFA in water
流动相B：100％ACN
样品配制：采用乙腈与水的混合溶剂(乙腈∶水＝50∶50(v/v))溶解样品。
固体稳定性放样方法
考察化合物在以下条件放置的稳定性，并在不同的时间点取样检测含量。准确称重式(I)化合物的B型结晶约5mg置于干燥洁净的玻璃瓶中，一式两份，摊成薄薄一层，作为正式供试样品，放置于影响因素试验条件下(60℃)、(相对湿度92.5％)、光照(总照度1.2×106Lux·hr/近紫外200w·hr/m2)、(40℃，相对湿度75％)、(60℃，相对湿度75％)，其样品为完全暴露放样，用铝箔纸盖上，扎上小孔。在5天、10天、1月、2月、3月进行取样分析。光照(可见光1200000Lux，紫外200W)条件下放置的样品为室温完全暴露放样。实验结果见表9。
表9固体稳定性样品含量分析结果(5d、10d、1M、2M、3M)
RRT/Norm％ 总杂％
0天 0.11
60℃_5天 0.10
60℃_10天 0.11
92.5％RH_5天 0.11
92.5％RH_10天 0.10
遮光 0.11
光照 0.10
40℃-75％RH-10天 0.10
60℃-75％RH-10天 0.10
40℃-75％RH-1个月 0.10
60℃-75％RH-1个月 0.10
40℃-75％RH-2个月 0.08
40℃-75％RH-3个月 0.09
由此可见，本申请的式(I)化合物的结晶在高温、高湿或光照条件下均具有良好的稳定性，在测试期间杂质无增长。
实施例7：式(I)化合物的B型结晶的吸湿性研究
仪器型号：SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
测试条件：取样品(10-20mg，实施例3制备得到的B型结晶)置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.01％/min(最短：10min，最长：180min)
干燥：0％RH下干燥120min
RH(％)测试梯级：10％
RH(％)测试梯级范围：0％-90％-0％。所得动态蒸汽吸附(DVS)图如图18所示。
由图18可以看出，本申请的式(I)化合物的结晶的吸湿性小。
实验例1：体外检测化合物对PDE 3A酶的抑制活性
实验目的：根据荧光偏振测定AMP/GMP表达，即示踪AMP/GMP抗体结合来表示酶的活性。
试剂：
实验缓冲溶液：10mM Tris-HCl(pH 7.5)，5mM MgCl2，0.01％Brij 35，1mM二硫苏糖醇(DTT)，和1％DMSO。
酶：重组人源PDE3A(基因登录号NM_000921；氨基酸669端)用N端GST标签在Sf9昆虫细胞中的杆状病毒来表达，其分子量＝84kDa。
酶作用物：1μM cAMP
检测：AMP2/GMP2抗体和AMP2/GMP2 AlexaFluor633示踪。
操作步骤：
1.将重组人源PDE3A酶和酶作用物(1μM cAMP)分别溶解到新鲜制备的实验缓冲液中；
2.将上述PDE3A酶缓冲溶液转移到反应孔中；
3.通过声学技术(回声550；毫微升范围)将100％DMSO溶解的化合物加到PDE3A酶缓冲溶液反应孔中，并在室温下孵育10分钟；
4.将酶作用物缓冲溶液加到上述反应孔中以启动反应；
5.在室温下孵育1小时；
6.添加检测混合物(AMP2/GMP2抗体和AMP2/GMP2 AlexaFluor633示踪)以终止反应，并在缓慢混合下孵育90分钟。荧光偏振测定范围是Ex/Em＝620/688。
数据分析：荧光偏振信号根据AMP/GMP标准曲线和通过Excel软件计算相对DMSO对照的酶活性百分比，换算成nM。曲线拟合使用GraphPad Prism(绘制医学图标)。实验结果见表10。
实验例2：体外检测化合物对PDE 4B酶的抑制活性
实验目的：根据荧光偏振测定AMP/GMP表达，即示踪AMP/GMP抗体结合来表示酶的活性。
试剂：
实验缓冲溶液：10mM Tris-HCl(pH 7.5)，5mM MgCl2，0.01％Brij 35，1mM DTT，和1％DMSO。
酶：重组人源PDE4B(基因登录号NM_002600；氨基酸305端)用N端GST标签在Sf9昆虫细胞中的杆状病毒来表达，其分子量＝78kDa。
酶作用物：1μM cAMP
检测：AMP2/GMP2抗体和AMP2/GMP2 AlexaFluor633示踪。
操作步骤：
1.将重组人源PDE4B酶和酶作用物(1μM cAMP)分别溶解到新鲜制备的实验缓冲液中；
2.将上述PDE4B酶缓冲溶液转移到反应孔中；
3.通过声学技术(回声550；毫微升范围)将100％DMSO溶解的化合物加到PDE4B酶缓冲溶液反应孔中，并在室温下孵育10分钟
4.将酶作用物缓冲溶液加到上述反应孔中以启动反应
5.在室温下孵育1小时
6.添加检测混合物(AMP2/GMP2抗体和AMP2/GMP2 AlexaFluor633示踪)以终止反应，并在缓慢混合下孵育90分钟。荧光偏振测定范围是Ex/Em＝620/688。
数据分析：荧光偏振信号根据AMP/GMP标准曲线和通过Excel软件计算相对DMSO对照的％酶活性，换算成nM。曲线拟合使用GraphPad Prism(绘制医学图标)。实验结果见表10：
表10化合物体外筛选测试结果
本申请的化合物具有显著的双重PDE3和PDE4抑制作用。
实验例3：比格犬药代动力学试验
本研究受试动物选用雄性比格犬，应用LC-MS/MS法定量测定比格犬经静脉注射或灌胃给予式(I)化合物不同时间点的血浆中的药物浓度，以评价式(I)化合物在比格犬体内的药代动力学特征。
将式(I)化合物的澄清溶液经头静脉或隐静脉注射到两只10-12公斤的比格犬体内，并将式(I)化合物的澄清溶液灌胃给予两只10-12公斤的比格犬(过夜禁食)。动物均于给药后0.0333、0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时从外周静脉采血约500μL转移至含有0.85-1.15mg的K2EDTA*2H2O抗凝剂商品化离心管中，4℃、3000g离心10min取血浆。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlinTM Version 6.3(Pharsight，Mountain View，CA)药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。
表11化合物在比格犬中的药代动力学参数
本申请的化合物具有高的体内血浆清除率，低的口服血浆系统暴露量以及低的口服生物利用度。
实验例4：人肝微粒体细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的抑制作用
将CYP的5种同工酶的一共5个特异性探针底物非那西丁(Phenacetin，CYP1A2)、双氯芬酸(Diclofenac，CYP2C9)、(S)-美芬妥英((S)-Mephenytoin，CYP2C19)、右美沙芬(Dextromethorphan，CYP2D6)和咪达唑仑(Midazolam，CYP3A4)分别与人肝微粒体以及式(I)化合物共同孵育，加入还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动反应，在反应结束后对样品处理并采用液相色谱串联质谱联用(LC-MS/MS)法定量检测特异性底物产生的5种代谢产物对乙酰氨基酚(Acetaminophen)、4’-羟基双氯芬酸(4’-Hydroxydiclofenac)、4’-羟基美芬妥英(4’-Hydroxymephenytoin)、右啡烷(Dextrorphan)、1’-羟基咪达唑仑(1’-Hydroxymidazolam)的浓度，以计算相应的半抑制浓度(IC50)。
表12式(I)化合物对于五种CYP酶的抑制作用参数
本申请化合物对人肝微粒体细胞色素P450的5种同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)抑制作用低。
实验例5：烟熏诱导的大鼠急性肺损伤模型中的药效研究
实验动物
雄性Sprague-Dawley大鼠(上海斯莱克实验动物有限公司提供)，SPF级，体重约200g。
实验流程
1.动物到达设施后适应性饲养一周，按体重随机分为6组；
2.实验第1-3天，雾化各组对应的化合物30分钟，然后模型组及各化合物处理组的动物烟熏暴露1小时，间隔4小时后，再次烟熏暴露1小时。香烟烟雾每天暴露2次，连续3天暴露。对照组动物暴露于室内空气；
3.实验第4天，雾化各组对应的化合物30分钟，在模型组及各化合物处理组的动物雾化吸入暴露150μg/mL的LPS 15分钟、3小时后(距开始雾化的时间)烟熏暴露1小时，再检测动物肺功能(Penh和F)，CO2安乐死动物后收集肺泡灌洗液用于细胞计数。
4.给药处理
给药方式：全身暴露雾化装置以最大雾化率(约12mL)雾化待测化合物及参考化合物，30分钟。
给药频率：每天早上烟熏之前雾化给药或溶剂30分钟，第4天在LPS雾化吸入前给药。
5药效终点测量
(1)BALF(肺泡灌洗液)白细胞总数；
(2)乙酰甲胆碱Mch诱导下肺功能检测(气道阻力指数Penh)；
表13实验分组
组别 动物数量 雾化溶液化合物浓度 给药时间
模型组 10 - 每天第一次烟熏前30min
式(I)化合物低剂量组 10 0.05mg/ml 每天第一次烟熏前30min
式(I)化合物高剂量组 10 0.15mg/ml 每天第一次烟熏前30min
实验结果见图19及图20。
本申请化合物在烟熏诱导的大鼠急性肺损伤模型中能够降低BALF白细胞总数及气道阻力指数Penh。
实验例6：体外检测化合物对人外周血单核细胞TNF-α的抑制活性
实验目的：根据人外周血单核细胞(hPBMC)中TNF-α的水平来表达测试化合物细胞水平的抗炎活性。
操作步骤：
1.采集正常人全血，EDTA抗凝管抗凝；
2.Ficoll密度梯度离心分离PBMC，计数，调整细胞浓度为2×106/ml；
3.U底96孔板，每孔加入细胞2×105、LPS 1ng/ml，将式(I)化合物分别制备成100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pM浓度的DMSO溶液，每孔200μL体系；
4.培养24小时，收取上清；
5.ELISA检测上清中TNF-α的水平，Graphpad Prism软件拟合抑制曲线并计算IC50。
实验结果见表14：
表14化合物体外测试结果
本申请化合物对人外周血单核细胞(hPBMC)中TNF-α有显著的抑制作用。

Claims (50)

1.式(Ⅰ)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.14±0.2°、6.56±0.2°、6.98±0.2°、8.20±0.2°、11.50±0.2°、12.66±0.2°、13.94±0.2°和16.35±0.2°，
2.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.14±0.2°、6.56±0.2°、6.98±0.2°、8.20±0.2°、9.35±0.2°、11.50±0.2°、12.66±0.2°、13.94±0.2°、14.52±0.2°、16.35±0.2°、21.52±0.2°和24.57±0.2°。
3.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图1所示。
4.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的结晶，其差示扫描量热曲线在146.23±2℃和/或162.19±2℃处有吸热峰。
5.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的结晶，其差示扫描量热曲线在172.65±2℃和/或241.73±2℃处具有放热峰。
6.式(Ⅰ)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，在下列2θ角处具有衍射峰：5.81±0.2°、8.38±0.2°、11.16±0.2°、13.96±0.2°、14.47±0.2°、15.01±0.2°、16.76±0.2°、17.95±0.2°、20.83±0.2°、24.73±0.2°和26.13±0.2°，
7.如权利要求6所述的式(Ⅰ)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，在下列2θ角处具有衍射峰：5.81±0.2°、8.38±0.2°、9.13±0.2°、11.16±0.2°、11.60±0.2°、12.82±0.2°、13.96±0.2°、14.47±0.2°、15.01±0.2°、16.76±0.2°、17.95±0.2°、18.91±0.2°、20.83±0.2°、24..36±0.2°、24.73±0.2°、25.78±0.2°和26.13±0.2°。
8.如权利要求6所述的式(Ⅰ)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图4所示。
9.如权利要求6所述的式(Ⅰ)化合物的结晶，其差示扫描量热曲线在247.70±2℃处具有放热峰。
10.式(Ⅰ)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，在下列2θ角处具有衍射峰：4.57±0.2°、6.41±0.2°、7.18±0.2°、11.58±0.2°、12.84±0.2°、13.21±0.2°、14.34±0.2°、16.05±0.2°和23.41±0.2°，
11.如权利要求10所述的式(Ⅰ)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，在下列2θ角处具有衍射峰：4.57±0.2°、6.41±0.2°、7.18±0.2°、9.07±0.2°、11.58±0.2°、12.84±0.2°、13.21±0.2°、14.34±0.2°、16.05±0.2°、18.15±0.2°、19.26±0.2°、20.85±0.2°和23.41±0.2°。
12.如权利要求10所述的式(Ⅰ)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图7所示。
13.如权利要求10所述的式(Ⅰ)化合物的结晶，其差示扫描量热曲线在152.26±2℃和/或247.92±2℃处有放热峰。
14.式(II)化合物的结晶其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，在下列2θ角处具有衍射峰：4.84±0.2°、9.58±0.2°、10.93±0.2°、11.97±0.2°、14.31±0.2°、14.75±0.2°、16.49±0.2°和24.42±0.2°。
15.如权利要求14所述的式(II)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，在下列2θ角处具有衍射峰：4.84±0.2°、9.58±0.2°、10.93±0.2°、11.97±0.2°、12.72±0.2°、13.93±0.2°、14.31±0.2°、14.75±0.2°、16.49±0.2°、17.91±0.2°、19.25±0.2°、19.90±0.2°、20.57±0.2°、24.42±0.2°和25.70±0.2°。
16.如权利要求14所述的式(II)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图10所示。
17.式(III)化合物的结晶其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，在下列2θ角处具有衍射峰：6.53±0.2°、10.87±0.2°、12.48±0.2°、13.11±0.2°、14.04±0.2°、16.58±0.2°、25.03±0.2°、25.56±0.2°和26.66±0.2°。
18.如权利要求17所述的式(III)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图11所示。
19.式(IV)化合物的结晶其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，在下列2θ角处具有衍射峰：11.22±0.2°、12.58±0.2°、16.43±0.2°、17.90±0.2°、18.85±0.2°、22.62±0.2°、24.45±0.2°和25.87±0.2°。
20.如权利要求19所述的式(IV)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，在下列2θ角处具有衍射峰：11.22±0.2°、12.58±0.2°、16.43±0.2°、17.90±0.2°、18.85±0.2°、22.62±0.2°、24.45±0.2°和25.87±0.2°。
21.如权利要求19所述的式(IV)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，在下列2θ角处具有衍射峰：11.22±0.2°、12.58±0.2°、16.43±0.2°、17.08±0.2°、17.90±0.2°、18.85±0.2°、19.23±0.2°、19.72±0.2°、22.62±0.2°、23.27±0.2°、24.45±0.2°和25.87±0.2°。
22.如权利要求19所述的式(IV)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，在下列2θ角处具有衍射峰：11.22±0.2°、12.58±0.2°、13.88±0.2°、15.49±0.2°、16.04±0.2°、16.43±0.2°、17.08±0.2°、17.90±0.2°、18.54±0.2°、18.85±0.2°、19.23±0.2°、19.72±0.2°、20.02±0.2°、20.51±0.2°、22.62±0.2°、23.27±0.2°、24.45±0.2°、24.83±0.2°、25.42±0.2°、25.87±0.2°、26.09±0.2°和29.53±0.2°。
23.如权利要求19所述的式(IV)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图13所示。
24.如权利要求19所述的式(IV)化合物的结晶，其差示扫描量热曲线在191.35±2℃有吸热峰和/或222.21±2℃处有放热峰。
25.式(V)化合物的结晶其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，在下列2θ角处具有衍射峰：5.83±0.2°、6.62±0.2°、9.50±0.2°、10.98±0.2°、17.16±0.2°、19.05±0.2°、24.71±0.2°和25.16±0.2°。
26.如权利要求25所述的式(V)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，在下列2θ角处具有衍射峰：5.83±0.2°、6.62±0.2°、9.50±0.2°、10.98±0.2°、11.59±0.2°、13.23±0.2°、16.27±0.2°、17.16±0.2°、19.05±0.2°、21.63±0.2°、24.71±0.2°和25.16±0.2°。
27.如权利要求25所述的式(V)化合物的结晶，其使用Cu Kα辐射的XRPD图谱如图16所示。
28.式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为硫酸盐、对甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐：
29.权利要求28所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐，所述式(Ⅰ)化合物的硫酸盐选自式(II)化合物，
30.权利要求28所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐，所述式(Ⅰ)化合物的对甲基苯磺酸盐选自式(III)化合物，
31.权利要求28所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐，所述式(Ⅰ)化合物的甲磺酸盐选自式(IV)化合物，
32.权利要求28所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐，所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐选自式(V)化合物，
33.结晶组合物，包含权利要求1-27任一项所述的结晶，其中，所述结晶占结晶组合物重量的50％以上。
34.权利要求33所述的结晶组合物，包含权利要求1-27任一项所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的结晶，其中，所述结晶占结晶组合物重量的80％以上。
35.权利要求33所述的结晶组合物，包含权利要求1-27任一项所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的结晶，其中，所述结晶占结晶组合物重量的90％以上。
36.权利要求33所述的结晶组合物，包含权利要求1-27任一项所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的结晶，其中，所述结晶占结晶组合物重量的95％以上。
37.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-27任一项所述的结晶、权利要求28-32任一项所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐或权利要求33-36任一项所述的结晶组合物。
38.制备式(Ⅰ)化合物的方法，包括：通过方法1或方法2制备式(Ⅰ)化合物；其中，
所述方法1包括：(1)化合物1-2a进行反应制备得到化合物BB-4；(2)化合物BB-4与5-羟基-3-甲基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸反应制备得到式(Ⅰ)化合物，
所述方法2包括：化合物1-4b进行反应制备得到式(Ⅰ)化合物
39.如权利要求38所述的方法，其中通过方法1制备式(Ⅰ)化合物，并且其中，化合物BB-1与化合物1-1a进行反应制备得到化合物1-2a，
40.如权利要求38所述的方法，其中通过方法2制备式(Ⅰ)化合物，并且其中，化合物BB-4与化合物1-3b进行反应制备得到化合物1-4b，
41.化合物BB-4的制备方法，所述方法包括：化合物1-1b进行反应制备得到化合物BB-4，
42.化合物1-2a或其药学上可接受的盐，其在制备中的应用，
43.化合物1-1b或其药学上可接受的盐，其在制备中的应用，
44.化合物1-4b或其药学上可接受的盐，其在制备中的应用，
45.如权利要求41所述的方法，其中，化合物BB-1与化合物a进行反应制备得到化合物1-1b
其中X选自卤素。
46.如权利要求45所述的方法，其中，X选自Cl或Br。
47.如权利要求45所述的方法，其中，X选自Br。
48.权利要求28-32任一项所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐的制备方法，包括：将式(I)化合物与四氢呋喃混合，然后加入酸的水溶液，分离得到对应的药学上可接受的盐。
49.权利要求1-27任一项所述的结晶的制备方法，包括：将式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐从选自如下的溶剂中析出：甲醇、乙醇和水的混合溶剂、乙腈、或四氢呋喃与水的混合溶剂；
或者，将式(Ⅰ)化合物与四氢呋喃混合，向其中加入酸和/或碱的水溶液进行反应，式(Ⅰ)化合物的盐以结晶的形式从四氢呋喃与水的混合溶剂中析出。
50.权利要求1-27任一项所述的结晶、权利要求28-32任一项所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐、权利要求33-36任一项所述的结晶组合物、或权利要求37所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与PDE3和/或PDE4相关病症的药物中的应用。
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