TW202532058A - 抑制tnap的化合物及其用途 - Google Patents
抑制tnap的化合物及其用途Info
- Publication number
- TW202532058A TW202532058A TW113142508A TW113142508A TW202532058A TW 202532058 A TW202532058 A TW 202532058A TW 113142508 A TW113142508 A TW 113142508A TW 113142508 A TW113142508 A TW 113142508A TW 202532058 A TW202532058 A TW 202532058A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- naphthyridine
- tetrahydro
- oxo
- substituted
- methoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本發明是有關於一種抑制組織非專一性鹼性磷酸酶(tissue-nonspecific alkaline phosphatase，TNAP)的合物，係用於預防或治療與過度表現或過度活化的組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)相關疾病的用途，其中所述化合物為下述化學式1化所示的合物或其藥學上可接受的鹽。
Description
本發明是有關於一種用於抑制組織非專一性鹼性磷酸酶(tissue-nonspecific alkaline phosphatase，TNAP)的化合物及其用途。本發明的研究是在韓國科學技術資訊通信部、貿易、工業和能源部以及衛生和福利部資助的韓國藥物開發基金的支持下進行的(項目編號：RS-2023-00217370)。
在鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatases，ALP) 中，組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)已被證實能夠在骨質礦化(bone mineralization)過程中水解細胞外焦磷酸鹽(extracellular pyrophosphate，ePPi)，可以減少細胞外焦磷酸鹽 (ePPi，是一種形成羥基磷灰石的抑制劑)的數量，並為羥基磷灰石的形成提供磷酸鹽 (Pi)。細胞外焦磷酸鹽(ePPi)和磷酸鹽 (Pi)之間的平衡對於礦化作用至關重要，因此組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)在骨質的形成過程中扮演著重要角色。
組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)在骨頭、肝臟和腎臟中表現，並且在軟骨細胞(chondrocytes)和成骨細胞(osteoblasts)的基質囊泡(matrix vesicles)中表現特別高。已知這種酵素藉由降解焦磷酸鹽(pyrophosphate)(是一種內源性抗鈣化因子(endogenous anti-calcification factor))在體內鈣化以及在不需要的部位(unwanted sites)鈣化(又稱為異位性鈣化(ectopic calcification)，會導致各種疾病)中發揮重要作用。
在異位性鈣化的病變部位，會顯現出組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)的表現量增高或活性升高的現象。因此，抑制組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)有望增加血液和組織中焦磷酸鹽的濃度並抑制異位性鈣化的發生。從而促使組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)抑制劑的開發。
目前已在下述各種疾病中發現異位性鈣化，例如彈性纖維偽黃瘤(pseudoxanthoma elasticum，PXE)、廣泛性嬰兒動脈硬化(generalized arterial calcification of infancy，GACI)、顱骨幹骺端發育不良(craniometaphyseal dysplasia，CMD)、黃韌帶鈣化(ossification of the yellow ligament，OYL)、動脈鈣化(arterial calcification)、關節鈣化(calcification of joints)、變形性關節炎(arthrosis deformans)、骨關節炎(osteoarthritis)、關節僵直(ankylosis of the joint)、特發性嬰兒動脈鈣化(idiopathic infantile arterial calcification，IIAC)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis，AS)、類腫瘤鈣質沈積症(tumoral calcinosis，TC)、進行性骨質發育不全(progressive osseous heteroplasia，POH)、Keutel 綜合症(Keutel syndrome)、與慢性腎衰竭(腎絲球腎炎(glomerulonephritis))相關的血管鈣化、IgA腎病變(IgA nephropathy)(高血壓腎病變和糖尿病腎病變)、繼發性副甲狀腺增生(secondary parathyroid hyperplasia)、轉移性鈣化(metastatic calcification)、鈣化防禦症(calciphylaxis)、頸長肌鈣化性肌腱炎(calcific tendinitis of the longus colli muscle)、進行性肌肉骨化症(Fibrodysplasia Ossificans Progressiva，FOP)、鈣化性主動脈瓣狹窄(calcific aortic stenosis)、結石性心包膜炎(pericarditis calculosa)、動脈粥狀硬化血管鈣化(atherosclerotic vascular calcification)、尿毒症鈣化性動脈病變(calcific uremic arteriopathy，CUA)、川崎氏症(Kawasaki disease)、因肥胖和老化而導致的鈣化、脛動脈鈣化(tibial arterial calcification)、癌症骨轉移(bone metastasis)、假體鈣化(prosthetic calcification)、柏哲德氏症(Paget 's disease)、特發性基底核鈣化(idiopathic basal ganglia calcification，IBGC)、異位性骨化症(heterotopic ossification，HO)、鈣化性主動脈瓣疾病(calcific aortic valve disease，CAVD)、主動脈瓣狹窄(aortic valve stenosis，AVS)、鈣化性肌腱炎(calcific tendinitis)、頸椎後縱韌帶骨鈣化症(ossification of the posterior longitudinal ligament，OPLL)、頸椎前縱韌帶骨鈣化症 (ossification of the anterior longitudinal ligament，OALL)、瀰漫性特發性骨質增生(diffuse idiopathic skeletal hyperostosis，DISH)、半月板鈣化(meniscal calcification)及腹膜鈣化(peritoneal calcification)。
有關組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)抑制劑的專利，目前已公開多種包括苯磺胺(benzene sulfonamide)的技術。例如有國際專利編號第WO 2013/126608號申請案和編號第WO 2017/007943號申請案等。
本發明人開發了一種以苯磺胺為基底但含有稠合吡啶化合物(fused pyridine compounds)的新型組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)抑制化合物結構，從而提出了本發明
本發明的目的是提供一種新型的組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)抑制劑化合物。
本發明的另一個目的是提供因為組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度活化所引起的疾病的預防或治療製劑。
本發明的又一個目的是提供異位性鈣化和/或與其相關的各種疾病的預防或治療製劑。
為了實現上述目的，本發明的一個面向是在提供下述化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
[化學式1]
在化學式1中
R
1為氫、鹵素、未被取代或被取代的苯基，或C
1-10碳烷氧基(alkoxy)；
R
2為氫；
R
3是氫或鹵素；
R
4為氫、鹵素、未被取代或被取代的苯基、未被取代或被取代的5-9元雜芳香基(5-9 membered heteroaryl)、未被取代或被一個或多個鹵素取代的6元環烯基(6 membered cycloalkenyl)、未被取代或被取代的6元雜環烯基(6 membered heterocycloalkenyl)、或C
1-10烷氧基；
R
5為氫或鹵素；
或者
R
1至R
5中兩個相鄰的取代基一起形成-(CH
2)
m-O-、-O-(CH
2)
m-O-或-O-(CH
2)
m-CO-NH-，其餘三個取代基如上所述；
上述被取代的苯基，是被下述取代基中的1至3者所取代，這些取代基是選自於由C
1-10烷氧基、羧基(carboxyl)、未被取代或被取代的C
1-10烷基、被羧基所取代的3-6元環烷基、鹵素和羥基所組成的一族群；或者是在兩個相鄰位置上被取代，以形成-O-(CH
2)
m-O-；其中，被取代的C
1-10烷基，是被羧基、C
1-10烷氧羰基、氨基(amino)或C
1-10烷基氨基羰基(alkylaminocarbonyl)所取代；
被取代的5-9元雜芳香基是被下述取代基中的1至3者所取代，這些取代基是選自於由鹵素、氨基、未被取代的C
1-10烷基、被取代的C
1-10烷基、NH
2CO-、未被取代或被取代的4-6元雜環烷基、C
1-10烷基磺醯基(alkylsulfonyl)、3-6元環烷基(cycloalkyl)、5-6元雜芳香基和苯基(phenyl)所組成的一群；其中，被取代的C
1-10烷基為羧基、C
1-10烷氧羰基、C
1-10烷基氨基羰基、被C
1-10烷基所取代的5-6元雜芳香基、或被一個鹵素、一個或多個鹵素或羥基取代的苯基；且被取代的4-6元雜環烷基被C
1-10烷基或C
1-10烷氧羰基所取代；
被取代的6元雜環烯基是被C
1-10烷氧羰基或C
1-10烷基羰基所取代；
R
6a和 R
6b皆為氫或氧代(oxo)；
R
7為氫、5-6 元雜芳香基、-CO
x-R
8a、-CONR
8bR
8c或C
1-10烷基，其中 x 為 1 或 2，
R
8a和 R
8b各自為未被取代或被取代的C
1-10烷基或C
6-10芳香基，其中被取代的C
1-10烷基是被一個或多個鹵素所取代，或被3-6 個環烷基所取代，
R
8c為氫或與R
8b及其被取代的氮原子一起形成5-6元雜環烷基；
m為1至4的整數；且
n為1至3的整數。
本發明的另一個面向是提供化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽用於預防或治療與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)相關疾病的用途。
在本發明的又一個面向是提供一種用於預防或治療與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)相關疾病的藥物組合物，其包括化學式1的合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
在本發明的再一個面向是提供化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽用於預防或治療異位性鈣化相關疾病的用途。
在本發明的另再一個面向是提供一種用於預防或治療異位性鈣化相關疾病的藥物組合物，其包括化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽來作為活性成分。
此外，本發明也提供了預防或治療與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)相關疾病或異位性鈣化相關疾病的方法，包括向有需要的受試者施予藥學上有效量的上述藥物組合物的步驟。
有益效果
本發明的化合物能有效抑制組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)的活性，進而有效抑制鈣化。因此，本發明的組合物可以有效預防或治療因組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度活化所引起的疾病或與異位性鈣化相關的疾病。
以下對本發明進行詳細描述。
本發明的實施例可以其他各種形式進行修飾，且本發明的範圍不限於下述實施例。任何該技術領域中具有通常知識者應可以理解，本發明的實施例僅係為了更準確地解釋本發明。
此外，除非另有明確說明，整個說明書中所述的「包括」某元件，其並不排除其他元件，而是可以包括其他元件。
在本說明書中，「烷氧基(alkoxy)」是指烷基中有被氧原子取代的基團。此處所述的烷基是指含有直鏈和支鏈的飽和烴。例如，「C
1-6烷基」是指骨架上具有1至6個碳的烷基。具體而言，C
1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基(n-propyl)、異丙基(i-propyl)、正丁基(n-butyl)、異丁基(i-butyl)、叔丁基(t-butyl)、正戊基(n-pentyl)、異戊基(i-pentyl)、叔戊基(t-pentyl)、仲戊基(sec-pentyl)、新戊(基neopentyl)、己基(hexyl)等；C
6烷基為碳原子數為6的完全飽和烴，包括所有能形成碳原子數為6的飽和烴的結構異構物。C
1-10烷氧基包括C
1-6烷氧基、C
1-3烷氧基或甲氧基(methoxy)。
在本說明書中，所述的「烷基(alkyl)」除非另有說明外，其包括直鏈或支鏈的飽和烴殘基。例如，「C
1-6烷基」是指骨架上具有1至6個碳的烷基。具體地，C
1-6烷基可以包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、仲戊基、新戊基、己基等。
本說明書中，所述的「環烷基(cycloalkyl)」除非另有說明外，是指構成環的環狀烴殘基。例如，「3-6元環烷基」是指含有3至6個碳作為環原子的環狀烴殘基。
在本說明書中，所述的「雜環烷基(heterocycloalkyl)」除非另有說明外，是指由 1 至 3 個含有一個或多個(例如，1至5個、1至4個、1至3個、1至2個或1個)雜原子的環組成的一價飽和殘基，其中雜原子是選自於氮(N)、氧(O)或硫(S)。它可以是含有2個或3個環的雙環或三環，其中這2個或3個環可以是彼此橋接、併合(fused)的或螺旋排列(spiro)的雜環烷基。當它由多個環組成時，所述的雜原子可以存在於全部的環中或僅存在於部分的環中。
本說明書中所述的「芳香基(aryl)」是指具有單環或兩個或三個稠合在一起的烴芳環的芳香族基團，C
6-10芳香基是指含有6至10個碳的芳香環化合物，包括苯基或萘基。
本說明書中所述的「雜芳香基(heteroaryl)」除非另有說明外，是指單環或兩環或三環併合的芳香族基團，其中至少有一個芳香族環含有至少一個(例如，1至5個、1至4個、1至3個、1至2個或1個)選自於氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子(其餘的環原子為碳(C))作為環原子。當它由多個環組成時，雜原子可以存在於存在於全部的環中或僅存在於部分的環中。
本說明書中所述的「鹵素(halogen)」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)等鹵素原子，被鹵素取代是指被1個或1個以上的鹵素原子取代。此時取代的鹵素原子的數量可在1至5個的範圍內選擇。
本說明書中所述的「環烯基(cycloalkenyl)」是指環中具有至少一個不飽和雙鍵且不具芳香性(aromaticity)的一價單環基(monovalent monocyclic group)。
本說明書中所述的「雜環烯基(heterocycloalkenyl)」是指含有至少一個(例如至5個、1至4個、1至3個、1至2個或1個) 於氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子作為環原子，且環上具有至少一個不飽和雙鍵的單環基團。
本說明書中所述的「被選自於......中的多個取代基所取代」可以包括被多個不同的取代基所取代，也可以包括被多個相同的取代基所取代。
在本發明的第一實施例中，本發明的化合物可以是以下化學式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類。
[化學式1]
在化學式1中
R
1為氫、鹵素、未被取代或被取代的苯基，或C
1-10碳烷氧基(alkoxy)；
R
2為氫；
R
3是氫或鹵素；
R
4為氫、鹵素、未被取代或被取代的苯基、未被取代或被取代的5-9元雜芳香基、未被取代或被一個或多個鹵素取代的6元環烯基、未被取代或被取代的6元雜環烯基(6 membered heterocycloalkenyl)、或C
1-10烷氧基；
R
5為氫或鹵素；
或者
R
1至R
5中兩個相鄰的取代基一起形成-(CH
2)
m-O-、-O-(CH
2)
m-O-或-O-(CH
2)
m-CO-NH-，其餘三個取代基如上所述；
上述被取代的苯基，是被下述取代基中的1至3者所取代，這些取代基是選自於由C
1-10烷氧基、羧基、未被取代或被取代的C
1-10烷基、被羧基所取代的3-6元環烷基、鹵素和羥基所組成的一族群；或者是在兩個相鄰位置上被取代，以形成-O-(CH
2)
m-O-；其中，被取代的C
1-10烷基，是被羧基、C
1-10烷氧羰基、氨基(amino)或C
1-10烷基氨基羰基(alkylaminocarbonyl)所取代；
被取代的5-9元雜芳香基是被下述取代基中的1至3者所取代，這些取代基是選自於由鹵素、氨基、未被取代的C
1-10烷基、被取代的C
1-10烷基、NH
2CO-、未被取代或被取代的4-6元雜環烷基、C
1-10烷基磺醯基、3-6元環烷基、5-6元雜芳香基和苯基所組成的一群；其中，被取代的C
1-10烷基為羧基、C
1-10烷氧羰基、C
1-10烷基氨基羰基、被C
1-10烷基所取代的5-6元雜芳香基、或被一個鹵素、一個或多個鹵素或羥基取代的苯基；且被取代的4-6元雜環烷基被C
1-10烷基或C
1-10烷氧羰基所取代；
被取代的6元雜環烯基是被C
1-10烷氧羰基或C
1-10烷基羰基所取代；
R
6a和 R
6b皆為氫或氧代(oxo)；
R
7為氫、5-6 元雜芳香基、-CO
x-R
8a、-CONR
8bR
8c或C
1-10烷基，其中 x 為 1 或 2，
R
8a和 R
8b各自為未被取代或被取代的C
1-10烷基或C
6-10芳香基，其中被取代的C
1-10烷基是被一個或多個鹵素所取代，或被3-6 個環烷基所取代，
R
8c為氫或與R
8b及其被取代的氮原子一起形成5-6元雜環烷基；
m為1至4的整數；且被取代的苯基為被羧基取代的環丙基，或未被取代或被取代的C
1-5烷基
n為1至3的整數。
在本發明的第二個實施例中，R
1為氫、鹵素、未被取代或被取代的苯基、或 C
1-5烷氧基，且被取代的苯基為被羧基取代的環丙基，或未被取代或被取代的C
1-5烷基，其中被取代的C
1-5烷基可以被羧基或氨基所取代。
在第三實施方案中，R
4為氫、鹵素、未被取代或被取代的苯基、9元雙環雜芳香基、未被取代或被取代的5-6元雜芳香基、未被取代或被一個或多個鹵素所取代的6元環烯基、未被取代或被取代且含有氧(O)和氮(N)中之一雜原子的6元雜環烯基或C
1-5烷氧基；
被取代的苯基是被1至3個下述取代基所取代。這些取代基是選自C1-5烷氧基、羧基、未被取代或被取代的C
1-5烷基、被羧基取代的環丙基、鹵素和羥基所組成的一族群；或者是在兩個相鄰位置上被取代藉以形成-O-(CH
2)m-O-。其中， 被取代的C
1-5烷基是被羧基、氨基或C
1-5烷基氨基羰基所取代；
被取代的5-6元雜芳香基被1至3個下述取代基所取代。這些取代基是選自鹵素、氨基、未被取代的C
1-5烷基、被取代的C
1-5烷基、NH
2CO-、未被取代或被取代的4-6元雜環烷基、甲基磺醯基、環丙基、6元雜芳香基、苯基組成的一族群。被取代的C
1-5烷基為羧基、C
1-5烷氧羰基、C
1-5烷基氨基羰基、被C
1-5烷基取代的5元雜芳香基、或被一個鹵素、一個或多個鹵素或羥基取代的苯基。且被取代的4-6元雜環烷基是被C
1-5烷基或C
1-5烷氧羰基所取代；
被取代的6元雜環烯基是被C
1-5烷氧羰基或C
1-5烷基羰基所取代；且m可以是1至3的整數。
在第四實施例中，R
1至R
5的兩個相鄰取代基可以是R
1和R
2或R
2和R
3。
在第五實施例中，當R
1至R
5中兩個相鄰的取代基一起形成-(CH
2)m-O-、-O-(CH
2)m-O-或-O-(CH
2)
m-CO-NH-時，其餘三個取代基獨立各自為氫、鹵素或被取代的苯基。其中，被取代的苯基是被羧基取代的3-6元環烷基，或氨基取代的C
1-10烷基所取代，且m可以是1至3的整數。
在第六實施例中，當R
1至R
5中相鄰的兩個取代基為R
1和R
2，且R
1和R
2共同形成-(CH
2)m-O-、-O-(CH
2)m-O-或-O-(CH
2)
m-CO-NH-時，其餘三個取代基各自獨立為氫、鹵素或被取代的苯基；
其中， 被取代的苯基是被羧基取代的環丙基或氨基取代的C
1-5烷基所取代；或者
當R
1至R
5中相鄰的兩個取代基為R
2和R
3，且R
2和R
3共同形成-(CH
2)m-O-或-O-(CH
2)
m-CO-NH-時，其餘三個取代基均為氫；且
m可以是1至2的整數。
在第七實施例中，R
7為氫、6 元雜芳香基、-CO
x-R
8a、-CONR
8bR
8c或C
1-5烷基，其中 x 為 1 或 2。
R
8a為未被取代的或被 1 個鹵素取代的C
1-6烷基；
R
8b為未被取代或被取代的C
1-6烷基或苯基；其中，被取代的C
1-6烷基是被1或2個鹵素、或環丙基所取代；
R
8c為氫或可與R
8b及所其取代的氮原子一起形成6元雜環烷基。
在第八實施例中，R
1為C
1-5烷氧基、鹵素、氫或未被取代或被取代的苯基；
R
2是氫；R
3是氫或鹵素；
R
4為氫、鹵素、未被取代或被取代的苯基、吡唑並吡啶(pyrazolopyridine)、未被被取代或被取代的5-6元雜芳香基、未被取代或被一個或多個鹵素取代的6元環烯基、含有氧(O)和氮(N)中之一雜原子的未取代或被取代的雜環烯基或C
1-5烷氧基；
R
5為氫或鹵素；或者
R
1至
R5中兩個相鄰的取代基共同形成-(CH
2)m-O-、-O-(CH
2)m-O-或-O-(CH
2)
m-CO-NH-，其餘三個取代基各自獨立地為氫、鹵素或被取代的苯基，其中，被取代的苯基是被羧基取代的環丙基，或氨基取代的C
1-3烷基所取代；
被取代的苯基是被C
1-5烷氧基、羧基、未被取代或被取代的C
1-5烷基、或被羧基取代的環丙基所取代；或者被下述1 至 3 個選自鹵素和羥基的取代基所取代；或是在兩個相鄰取代位置形成-O-(CH
2)
m-O-。其中，被取代的C
1-5烷基是被羧基、C
1-5烷氧羰基、氨基或C
1-5烷基氨基羰基所取代；
被取代的5-6元雜芳香基被1至3個取代基所取代。其中該取代基是選自於由鹵素、氨基、未被取代的C
1-5烷基、被取代的C
1-5烷基、NH
2CO-、未被取代或被取代的4-6元雜環烷基、甲基磺醯基、環丙基、6元雜芳香基和苯基所組成的一族群。其中，被取代的C
1-5烷基為羧基、C
1-5烷氧羰基、C
1-5烷基氨基羰基、被 C
1-5烷基取代的5元雜芳香基、或被一個鹵素、或被一個鹵素、或被一個鹵素、或被一個鹵素、或被一個鹵素、或被一個鹵素、一個或多個鹵素或羥基取代的苯基；且被取代的4-6元雜環烷基是被C
1-5烷基或C
1-5烷氧羰基所取代；
被取代的6元雜環烯基是被C
1-5烷氧羰基或C
1-5烷基羰基所取代；
R
6a和 R
6b皆為氫或氧代(oxo)；
R
7為氫、嘧啶基(pyrimidinyl)、-CO
x-R
8a、-CONR
8bR
8c或C
1-5烷基，其中 x 為 1 或 2；
R
8a為未被取代或被 1 個鹵素所取代的C
1-6烷基；
R
8b為未被取代或被取代的C
1-6烷基或苯基；
其中，被取代的C
1-6烷基被1或2個鹵素或環丙基所取代；
R
8c為氫或與R
8b及其被取代的氮原子一起形成嗎啉基(morpholinyl)；
m為1或2的整數；且
n為1至3的整數。
在第九實施例中，R
1至R
5的兩個相鄰取代基可以是R
1和R
2或R
2和R
3。
在第十實施例中，當R
1至R
5中兩個相鄰的取代基為R
1和R
2，且R
1和R
2共同形成-(CH
2)
m-O-、-O-(CH
2)
m-O-或-O-(CH
2)
m-CO-NH-時，
其餘三個取代基各自獨立為氫、鹵素或被取代的苯基，
其中，被取代的苯基是被羧基取代的環丙基、或氨基取代的C
1-5烷基所取代；或者
當R
1至R
5中兩個相鄰的取代基為R
2和R
3，且R
2和R
3共同形成-(CH
2)
m-O-或-O-(CH
2)
m-CO-NH-時，
其餘三個取代基均為氫；且
m可以是1至2的整數。
在第十一實施例中，R
1為氫、鹵素、
或甲氧基；
R
2是氫；
R
3是氫或鹵素；
R
4為氫、鹵素，
或甲氧基；
R
5為氫或鹵素；或者
R
1至R
5中兩個相鄰的取代基一起形成
、
或
；且其餘三個取代基各自獨立地為氫、鹵素或被取代的苯基，其中被取代的苯基是被羧基取代的環丙基或氨基取代的C
1-3烷基所取代；
R
6a和 R
6b皆為氫或氧代(oxo)；
R
7為氫、
或C
1-3烷基；且
n可以是1至3的整數。
在第十二實施例中，化合物或其藥學上可接受的鹽可以是選自下列化合物中的任一種:
＜1＞ 5-氯-2-甲氧基-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)苯磺胺(5-chloro-2-methoxy-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜2＞ 5-溴-2-甲氧基-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)苯磺胺 (5-bromo-2-methoxy-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜3＞ 2,5-二甲氧基-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)苯磺胺(2,5-dimethoxy-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜4＞ 5-氟-2-甲氧基-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)苯磺胺(5-fluoro-2-methoxy-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜5＞ 5-溴-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-bromo-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)；
＜6＞ 5-氯-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-chloro-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜7＞ 2,5-二甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2,5-dimethoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜8＞ 5-氟-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-fluoro-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜9＞ 5-溴-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-bromo-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜10＞ 5-溴-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-bromo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)；
＜11＞ 2-溴-5-氟-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)苯磺胺 (2-bromo-5-fluoro-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜12＞ 2-溴-4,6-二氟-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)苯磺胺(2-bromo-4,6-difluoro-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜13＞ 5-氯-2-甲氧基-N-(5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜卓-3-基)苯磺胺(5-chloro-2-methoxy-N-(5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜14＞ 5-溴-2-甲氧基-N-(5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜卓-3-基)苯磺胺(5-bromo-2-methoxy-N-(5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜15＞ 5-氟-2-甲氧基-N-(5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜卓-3-基)苯磺胺(5-fluoro-2-methoxy-N-(5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜16＞ 2,5-二甲氧基-N-(5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜卓-3-基)苯磺胺(2,5-dimethoxy-N-(5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜17＞ 5-溴-N-(5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜卓-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-bromo-N-(5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)；
＜18＞ N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)；
＜19＞ N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)；
＜20＞ 5-氯-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-chloro-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)；
＜21＞ 5-氟-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-fluoro-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)；
＜22＞ 5-氯-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-chloro-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)；
＜23＞ 5-氟-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-fluoro-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)；
＜24＞ N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-磺胺(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6-sulfonamide)；
＜25＞ 3-氧代-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-6-磺胺(3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine-6-sulfonamide)；
＜26＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜27＞ 2-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸甲酯(methyl 2-(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetate)；
＜28＞ 2-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(methyl 2-(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetate)；
＜29＞ 5-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜30＞ 4,4'-二甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-磺胺(4,4'-dimethoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonamide)；
＜31＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(pyridine-4-yl)benzenesulfonamide)；
＜32＞ 1-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷-1-羧酸(1-(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid)；
＜33＞ 2-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(2-(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetic acid)；
＜34＞ 4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxylic acid)；
＜35＞ 2-(4'-氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(2-(4'-fluoro-2'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetic acid)；
＜36＞ 1-(4'-氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷-1-羧酸(1-(4'-fluoro-2'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid)；
＜37＞ 1-(3',5'-二氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷-1-羧酸(1-(3',5'-difluoro-2'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid)；
＜38＞ 1-(4-(7-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(1-(4-(7-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid)；
＜39＞ 4'-(氨基甲基)-4-氟-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-2-磺胺鹽酸鹽(4'-(aminomethyl)-4-fluoro-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide hydrochloride)；
＜40＞ 4'-(氨基甲基)-3,5-二氟-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-2-磺胺鹽酸鹽(4'-(aminomethyl)-3,5-difluoro-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide hydrochloride)；
＜41＞ 5-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-(4-(aminomethyl)phenyl)-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)；
＜42＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(ethyl 2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)propanoate)；
＜43＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)propanoic acid)；
＜44＞ 5-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(2-aminopyrimidine-5-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜45＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜46＞ 3',5'-二氟-4'-羥基-4-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-磺胺(3',5'-difluoro-4'-hydroxy-4-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonamide)；
＜47＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(tert-butyl 2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)acetate)；
＜48＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)acetic acid)；
＜49＞ 3-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoate)；
＜50＞ 3-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(3-(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoic acid)；
＜51＞ 5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide);
＜52＞ 4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate)；
＜53＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯磺胺鹽酸鹽(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl)benzenesulfonamide hydrochloride)；
＜54＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide)；
＜55＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide)；
＜56＞ 2-溴-5-氟-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2-bromo-5-fluoro-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜57＞ 2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2-methoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazole-4-yl)-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜58＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺(2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)-2-methylpropanamide)；
＜59＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(ethyl 2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)-2-methylpropanoate)；
＜60＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)-2-methylpropanoic acid)；
＜61＞ 5-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜62＞ 5-(5,6-二氫-2H-吡喃-3-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜63＞ 4-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3-磺胺(4-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonamide)；
＜64＞ 4',4'-二氟-4-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3-磺胺(4',4'-difluoro-4-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonamide)；
＜65＞ 2-甲氧基-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2-methoxy-5-(1-(1-methylpiperidine-4-yl)-1H-pyrazole-4-yl)-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜66＞ N-乙基-2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(N-ethyl-2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)actamide)；
＜67＞ N-乙基-3-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙醯胺(N-ethyl-3-(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanamide)；
＜68＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(ethyl 2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)acetate)；
＜69＞ 5-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-惡二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-(1-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazole-5-yl)ethyl)-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜70＞ 2-甲氧基-5-(1-(1-(3-甲基-1,2,4-惡二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2-methoxy-5-(1-(1-(3-methyl-1,2,4-oxadiazole-5-yl)ethyl)-1H-pyrazole-4-yl)-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜71＞ 5-(1-(1-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-(1-(3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole-5-yl)ethyl)-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜72＞ 5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜73＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide)；
＜74＞ 5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜75＞ 2-甲氧基-5-(1-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2-methoxy-5-(1-(methylsulfonyl)-1H-pyrazole-4-yl)-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜76＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide)；
＜77＞ 5-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(6-fluoropyridine-3-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜78＞ 5-(2-氨基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(2-amino-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜79＞ 2-甲氧基-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2-methoxy-5-(1-(oxetane-3-yl)-1H-pyrazole-4-yl)-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜80＞5-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜81＞ 5-(1-異丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-isopropyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜82＞ 5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜83＞ 5-(異噁唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(isoxazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜84＞ 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(3,5-dimethylisoxazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜85＞ 4-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 4-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)piperidine-1-carboxylate)；
＜86＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯磺胺鹽酸鹽(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1-(piperidine-4-yl)-1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide hydrochloride)；
＜87＞ 5-溴-2-甲氧基-N-(6-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-bromo-2-methoxy-N-(6-methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜88＞ 3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-((5-bromo-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)；
＜89＞ 3-((2,5-二甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-((2,5-dimethoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)；
＜90＞ 5-氟-2-甲氧基-N-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺鹽酸鹽(5-fluoro-2-methoxy-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide hydrochloride)；
＜91＞ 5-氟-2-溴-N-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺鹽酸鹽(5-fluoro-2-bromo-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide hydrochloride)；
＜92＞ 5-氯-2-甲氧基-N-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺鹽酸鹽(5-chloro-2-methoxy-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide hydrochloride)；
＜93＞ 5-溴-2-甲氧基-N-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺鹽酸鹽(5-bromo-2-methoxy-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide hydrochloride)；
＜94＞ 2,5-二甲氧基-N-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺鹽酸鹽(2,5-dimethoxy-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide hydrochloride)；
＜95＞ 3-((5-氟-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸乙酯(ethyl 3-((5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)；
＜96＞ 3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸乙酯(ethyl 3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)；
＜97＞ 3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸乙酯(ethyl 3-((5-bromo-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)；
＜98＞ 新戊基3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(neopentyl 3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)；
＜99＞ 新戊基3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(neopentyl 3-((5-bromo-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)；
＜100＞ 新戊基3-((5-甲氧基-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(neopentyl 3-((5-methoxy-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)；
＜101＞ 2-氟乙基-3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(2-fluoroethyl-3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)；
＜102＞ 2-氟乙基-3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(2-fluoroethyl3-((5-bromo-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)；
＜103＞ 2-氟乙基-3-((5-甲氧基-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(2-fluoroethyl-3-((5-methoxy-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)；
＜104＞ 3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-異丙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-아isopropyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide);
＜105＞ 3-((5-氟-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-異丙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-아isopropyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide);
＜106＞ 3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺)-N-戊基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-pentyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)；
＜107＞ 3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-(2,2-二氟乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-(2,2-difluoroethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)；
＜108＞ 3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-(2,2-二氟乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-bromo-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-(2,2-difluoroethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)；
＜109＞ 5-氯-2-甲氧基-N-(6-(嗎啉-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-chloro-2-methoxy-N-(6-(morpholine-4-carbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜110＞ 5-溴-2-甲氧基-N-(6-(嗎啉-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-bromo-2-methoxy-N-(6-(morpholine-4-carbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜111＞ 3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-bromo-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-methyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)；
＜112＞ 5-氯-N-(6-異丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2-甲氧基苯磺胺(5-chloro-N-(6-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide)；
＜113＞ 5-溴-N-(6-異丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2-甲氧基苯磺胺(5-bromo-N-(6-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide)；
＜114＞ 3-5-氯-2-甲氧基-N-(6-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(3-5-chloro-2-methoxy-N-(6-(pyrimidine-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜115＞ 3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-苯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-phenyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)；
＜116＞ 3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-(環丙基甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-(cyclopropylmethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)；
＜117＞ 3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-(2-氟乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-(2-fluoroethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)；
＜118＞ 5-氯-N-(6-(3,3-二甲基丁醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2-甲氧基苯磺胺(5-chloro-N-(6-(3,3-dimethylbutanoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide)；
＜119＞ 5-溴-N-(6-(3,3-二甲基丁醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2-甲氧基苯磺胺(5-bromo-N-(6-(3,3-dimethylbutanoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide)；
＜120＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1-(pyridine-4-yl)-1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide)；
＜121＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide)；
＜122＞ 5-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-(tert-butyl)-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；
＜123＞ 5-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-butyl-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；以及
＜124＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1-phenyl-1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide)。
本發明所述的化學式1所示的化合物，可以以藥學上可接受的鹽的形式來提供，其中「藥學上可接受的鹽」一詞是指該化合物是一種含有羧酸或胺基官能基，並藉由離子鍵結所形成的鹽，且是藥學上可接受的。本發明的所述的化學式1所示的化合物可以以藥學上可接受的鹽的形式來使用。其中，所述的鹽較佳為是採用藥學上可接受的游離酸(free acid)所形成的酸附加鹽(acid addition salt)。本文所述的酸附加鹽可以從下述無機酸(例如，鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝酸、亞磷酸)中獲得；或從無毒有機酸(例如，脂肪族單/二羧酸鹽(aliphatic mono/dicarboxylate,)、苯基取代的鏈烷酸酯(phenyl-substituted alkanoate)、羥基鏈烷酸酯(hydroxy alkanoate)、鏈烷二酸酯(alkandioate)以及脂肪族/芳香族磺酸(aliphatic/aromatic sulfonic acids)等)中獲得；亦或從有機酸(例如，醋酸、苯甲酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸(maleic acid)、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、富馬酸(fumaric acid)等)中獲得。藥學上無毒的鹽類包括硫酸鹽(sulfate)、焦硫酸鹽(pyrosulfate)、硫酸氫鹽(bisulfate)、亞硫酸鹽(sulphite)、亞硫酸氫鹽(bisulphite)、硝酸鹽(nitrate)、磷酸鹽(phosphate)、磷酸一氫鹽(monohydrogen phosphate)、磷酸二氫鹽(dihydrogen phosphate)、偏磷酸鹽(metaphosphate)、焦磷酸鹽(pyrophosphate)、氯化物(chloride)、溴化物(bromide)、碘化物(iodide)、氟化物(fluoride)、乙酸鹽(acetate)、丙酸鹽(propionate)、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽(caprylate)、丙烯酸鹽(acrylate)、甲酸鹽(formate)、異丁酸鹽(isobutylate)、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽(heptanoate)、丙炔酸鹽(propiolate)、草酸鹽(oxalate)、丙二酸鹽(malonate)、琥珀酸鹽(succinate)、辛二酸鹽(suberate)、卡巴酸鹽(cabacate)、富馬酸鹽(fumarate)、蘋果酸鹽(maliate)、丁炔-1,4-二酸鹽(butyne-1,4-dioate)、己烷-1,6-二酸鹽(hexane-1,6-dioate)、苯甲酸鹽(benzoate)、氯苯甲酸鹽(chlorobenzoate)、甲基苯甲酸鹽(methylbenzoate)、二酸鹽硝基苯酸鹽(dinitrobenzoate) 、羥基苯甲酸鹽(hydroxybenzoate)、甲氧基苯甲酸鹽(methoxybenzoate)、鄰苯二甲酸鹽(phthalate)、對苯二甲酸鹽(terephthalate)、苯磺酸鹽 (benzenesulfonate)、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)、氯苯磺酸鹽(chlorobenzenesulfonate)、二甲苯磺酸鹽(xylenesulfonate)、苯乙酸鹽(phenylacetate)、苯丙酸鹽phenylpropionate)、苯丁酸鹽(phenylbutylate)、檸檬酸鹽(citrate)、乳酸鹽lactate、羥基丁酸鹽(hydroxybutylate)、乙醇酸鹽(glycolate)、蘋果酸鹽(malate)、酒石酸鹽(tartrate)、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、丙磺酸鹽(propanesulfonate)、萘-1-磺酸鹽(naphthalene-1-sulfonate)、萘-2-磺酸鹽(naphthalene-2-sulfonate)和扁桃酸鹽(mandelate)。
本發明所述的酸附加鹽可以藉由本領域中具有通常知識者已知的常規方法來製備。例如，將化學式1所示的衍生物溶於甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等有機溶劑中，加入有機酸或無機酸以誘導沉澱。然後，過濾沉澱物並加以乾燥，以得到鹽。或藉由減壓蒸餾移除溶劑和過量的酸，乾燥後得到鹽。或將沉澱物在有機溶劑中結晶，得到相同的產物。
藥學上可接受的金屬鹽，可以利用鹼來製備。鹼金屬或鹼土金屬鹽是經由下列製程所獲得：將化合物溶於過量的鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物溶液中；過濾不溶性複合鹽；將剩餘溶液蒸發並乾燥。此時，金屬鹽較佳可製成藥學上可接受形式的鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。且相對應的銀鹽，可以藉由將鹼金屬或鹼土金屬鹽與適當的銀鹽(例如硝酸銀)反應而獲得。
化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的之用途詳述如下:
在本發明的一個面向中，化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽可用於抑制組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)。
在本發明的另一個面向中，化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，可以藉由抑制組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)來改善或治療與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度活化相關的疾病。
在本發明的又一個面向中，化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，可以藉由抑制組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)來改善或治療與異位性鈣化相關的疾病。
本發明的一個實施例是有關於化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，以用來預防或治療與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAPT)過度表現或過度活化相關疾病。
本發明的另一個實施例是有關於一種用於預防或治療與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度活化相關的疾病的藥物組合物，其包含化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分或活性成分。
本發明的又一個實施例是有關於一種預防或治療與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度活化相關的疾病時使用的藥物組合物，其包含化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分或活性成分。
本發明的再一實施例是有關於一種治療與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度活化相關疾病的方法，此方法是向有需要的受試者施予藥學上有效量的化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的又再一實施例是有關於一種使用化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽以製備用於預防或治療與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度活化相關疾病的藥物的用途。
在本發明中，與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度活化相關疾病包括與異位性鈣化相關的疾病。與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度活化相關疾病包括下述疾病，但並非以此為限：彈性纖維偽黃瘤、廣泛性嬰兒動脈硬化、顱骨幹骺端發育不良、黃韌帶鈣化、動脈鈣化、關節鈣化、變形性關節炎、骨關節炎、關節僵直、特發性嬰兒動脈鈣化、僵直性脊椎炎、類腫瘤鈣質沈積症、進行性骨質發育不全，Keutel 綜合症、 與慢性腎衰竭(腎絲球腎炎)相關的血管鈣化、IgA腎病變 (高血壓腎病變和糖尿病腎病變)、繼發性副甲狀腺增生、轉移性鈣化、鈣化防禦症、頸長肌鈣化性肌腱炎、進行性肌肉骨化症、鈣化性主動脈瓣狹窄、結石性心包膜炎、動脈粥狀硬化血管鈣化、尿毒症鈣化性動脈病變、川崎氏症、因肥胖和老化而導致的鈣化、脛動脈鈣化、癌症骨轉移、假體鈣化、柏哲德氏症、特發性基底核鈣化、異位性骨化症、鈣化性主動脈瓣疾病、主動脈瓣狹窄、鈣化性肌腱炎、頸椎後縱韌帶骨鈣化症、頸椎前縱韌帶骨鈣化症、瀰漫性特發性骨質增生、半月板鈣化及腹膜鈣化。
上述藥物組合物還可以包括藥學上可接受的添加劑。
化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽可以通過口服或非消化道(orally or parenterally)的方式給藥，並且可以採用一般藥物製劑的形式加以使用。配製時，通常使用常用的稀釋劑或輔料(excipients)，例如填充劑、增量劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑和界面活性劑等進行製備。口服固體製劑有錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑和膠囊劑。這些固體製劑是藉由將一種或多種化合物與一種或多種合適的賦形劑(例如澱粉，碳酸鈣，蔗糖或乳糖，明膠等)混合來製備的。除簡單的輔料之外，還可以使用(例如硬脂酸鎂、滑石粉等)潤滑劑(lubricants)。口服給藥的液體劑型有混懸液、溶液、乳劑及糖漿。上述劑型除一般使用的簡單稀釋劑如水、液體石蠟外，還可含有濕潤劑、甜味劑、芳香劑、防腐劑等各種輔料。用於非消化道給藥的製劑為無菌水溶液、水不溶性賦形劑、混懸液和乳劑。水不溶性賦形劑和懸浮液可以含有丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)、可注射酯(例如，乙醇酸酯(ethylolate))等。
包含有化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽用以作為活性成分的藥物組合物，可以透過非消化道給藥，非消化道給藥的方式包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射或胸腔內注射(intrathoracic injection)。
為了將化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽製備成用於非消化道給藥的製劑，先將化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽與穩定劑或緩衝劑在水中混合，得到溶液或混懸液，然後配製成安瓿或小瓶。本發明的組合物可以是無菌的並且還含有防腐劑、穩定劑、可濕性粉劑或乳化劑、調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑、以及其他有治療作用的物質，並且該組合物可以通過常規的混合、製粒或包衣方法製備。
口服劑型如有錠劑、丸劑、硬/軟膠囊、溶液、混懸劑、乳劑、糖漿劑、顆粒劑、酏劑、錠劑等。這些製劑除了活性成分外，還可以包括稀釋劑(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸)和潤滑劑(例如，二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鹽及其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇)。錠劑可以包括黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrolidone)。如果需要，還可以另外包括崩解劑，例如澱粉、瓊脂糖、海藻酸或其鈉鹽或共沸混合物(azeotropic mixtures)和/或吸收劑、著色崩解劑、調味劑和甜味劑。
在本發明中，「藥學上有效量(pharmaceutically effective amount)」一詞是指含有能產生預防、改善或治療效果的劑量範圍，其劑量範圍可隨病情的嚴重程度、劑型而不同，使用次數亦可隨受試者的年齡、體重、體質而不同。在本發明的一個具體實施例中，化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，可以使用例如0.001 毫克/公斤(mg/kg)或更多的量，包含在本發明的藥物組合物中，較佳為0.1mg/kg或更多、1mg/kg或更多、10mg/kg或更多、100mg/kg或更多、或250mg/kg或更多，並且可以包含在不會引起致命毒性的用量範圍之內。例如，可以在10g/kg以下、或1g/kg以下的範圍中選擇。本發明的藥物組合物中化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的含量上限可以由本領域中具有通常知識者在適當的範圍內進行選擇與調整。
在本發明中，「預防(prevention)」一詞是指藉由對未患有與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度激活相關疾病的受試者給藥、或使其攝取應用本發明的藥物組合物，提前預防發生與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度激活相關疾病的症狀，從而抑製或阻斷與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度激活相關疾病的症狀。
在本發明中，「治療(treatment)」一詞是指包括對患有腎病的受試者施予本發明的藥物組合物而完全治愈與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度激活相關疾病的症狀，以及部分治愈、改善和減輕與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度激活相關疾病的症狀。
本發明所述化學式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽可以依照下述反應式來加以製備:
[反應式1]
上述反應式1中，R
1至R
7及n如本說明書中的化學式1所定義。Y可以是鹵素，特別是氯(Cl)。
上述反應可以在鹼(較佳為胺鹼(amine base))存在下進行。其中，所述的鹼較佳包括三級胺(tertiary amine)，例如三乙胺(triethylamine)、吡啶(pyridine)等。反應溫度沒有特別限制，例如可以在5°C至40°C之間或在室溫下進行反應。然而，反應物的初始混合可以在低溫下進行，例如，0℃以下，或在-30至0℃下，在混合後再將溫度升高。上述反應可在有機溶劑(例如，二氯甲烷，THF，乙醚或氯仿)中進行。
以下將提供本發明的化合物的具體實施例及其製備方法。但下數實施例僅用於例示理解本發明，並非用以限制本發明的申請專利範圍。
＜ 製備中間體的實施例 ＞
本發明所用中間體的合成方法如下:
中間體 1 3- 氨基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯並 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮 (3-amino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-5-one) 的製備 : 步驟1:製備5-溴-2-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(ethyl 5-bromo-2-(bromomethyl)nicotinate):
將5-溴-2-甲基煙酸酯(5-Bromo-2-methylnicotinate) (9.70克(g), 39.75毫莫耳(mmol), 1.0當量(eq)) 溶於100 毫升(mL)四氯化碳中，然後在室溫下攪拌下緩慢加入 N-溴琥珀醯亞胺(azobisisobutyronitrile)(7.07g，39.75mmol，1.0eq)。將反應溫度升至90℃，攪拌16小時。使用TLC確認反應進程。反應完成後，將溫度降至室溫。將混合物在室溫下過濾並用乙酸乙酯和石油醚洗滌。使用水和乙酸乙酯(3×30ml)萃取濾液。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，並濃縮濾液。採用矽膠管柱層析(silica gel column chromatography) ，使用乙酸乙酯/石油醚5％作為展開溶劑(developing solvent)，將濃縮的混合物加以純化，得到目標化合物為紅色固體(11.10g，產率：混合物)。
LCMS (m/z):322.06(M+H)。
步驟2:製備3-溴-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-5-酮(3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-5-one)
在密封的反應容器中加入110mL氨-異丙醇溶液(2 M，IPA)，並在0℃下向其中加入5-溴-2-(溴甲基)煙酸酯(5.60g，17.44mmol，1.0eq)。將混合物升溫至室溫並攪拌16小時。使用TLC確認反應進程。反應完成後，將混合物過濾並用80％乙酸乙酯/石油醚洗滌。將清洗後的固體乾燥，得到目標化合物(2.70g，產率64％(第二步反應的結果))。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d
6): δ4.41 (s,2H), 8.30 (d,
J= 2.20 Hz, 1H), 8.89 (d,
J= 2.20 Hz, 1H), 8.94 (brs, 1H).
LCMS (m/z) : 215.06 (M+H).
步驟3:製備1. 3-氨基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-5-酮
將 3-溴-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-5-酮(3.80g, 17.92mmol, 1.0eq) 溶於 45mL脫氧二甲基亞砜(deoxygenated dimethylsulfoxide)溶液中。在室溫下將氨水溶液(25%)(6.09ml，89.62mmol，5.0eq)、碘化銅(I)(1.36g，7.17mmol，0.4eq)、碳酸鉀(12.36g，89.62mmol，5.0eq)和 L-脯氨酸(1.64g，14.34mmol，0.8eq)加入混合溶液中。將混合物在120℃下攪拌16小時。使用TLC確認反應進程。反應完成後，將反應混合物的溫度降至室溫。將混合物在室溫下以矽藻土墊(celite pad)過濾並用10％甲醇/二氯甲烷洗滌。將濾液減壓濃縮。採用矽膠管柱層析將濃縮後混合物加以純化，以2％甲醇/乙酸乙酯為展開劑，得到目標化合物，為黃色固體(1.50g，產率：56％)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ 4.20 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.12 (d,
J= 2.75 Hz, 1H), 8.10 (d,
J= 2.50 Hz, 1H), 8.52 (brs, 1H)。
LCMS (m/z) : 150.15 (M+H)。
中間體 2 3- 氨基 -7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -5(6H)- 酮 (3-amino-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-5(6H)-one) 的製備 : 步驟1:製備3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)
在室溫下，將 4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(Tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate)(0.70g, 3.51mmol, 1.0eq)和1-甲基-3,5-二硝基吡啶-2(1H)-酮(1-methyl-3,5-dinitropyridine-2(1H)-one) (0.70g，3.51mmol，1.0eq) 加入10mL氨水(2M甲醇溶液)中。使用微波反應器將混合物在120℃下攪拌30分鐘。使用TLC確認反應進程。反應完成後，將反應混合物的溫度降至室溫。用水和乙酸乙酯萃取濃縮的混合物。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，並濃縮濾液。採用矽膠管柱層析，使用28％乙酸乙酯/石油醚作為展開溶劑，將濃縮的混合物加以純化，得到固體目標化合物(0.8g，產率：82％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.51 (s, 9H), 3.12 (t,
J= 5.88 Hz, 2H), 3.80 (t,
J= 6.00 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 8.23 (d,
J= 2.40 Hz, 1H), 9.25 (d,
J= 2.25 Hz, 1H)。
LCMS (m/z) : 280.20 (M+H)。
步驟2:製備3-硝基-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-nitro-5-oxo-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)
室溫下，將含有 3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)的溶液(6.50g，23.29mmol，1.0eq)，與 95 mL 四氯化碳和 12 mL 乙腈(acetonitrile)的混合溶液一起攪拌，並加入 40mL高碘酸鈉(sodium periodate)水溶液(14.88g，69.89mmol，3.0eq)和20mL氯化釕(ruthenium chloride)水溶液(1.44g，6.98mmol，0.3eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時。使用TLC確認反應進程。反應完成後，將混合物以矽藻土墊過濾。用水和二氯甲烷萃取濾液。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，並濃縮濾液。採用矽膠管柱層析，使用25％乙酸乙酯/石油醚作為展開溶劑，將濃縮的混合物加以純化，得到固體目標化合物(3.60g，產率：53％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.60 (s, 9H), 3.35 (t,
J= 6.48 Hz, 2H), 4.14 (t,
J= 6.36 Hz, 2H), 9.17 (d,
J= 2.69 Hz, 1H), 9.47 (d,
J= 2.45 Hz, 1H)。
LCMS (m/z) : 294.25 (M+H)。
步驟3:製備3-氨基-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-amino-5-oxo-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)
將含有叔丁基 3-硝基-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6 (5H)-羧酸酯(tert-butyl 3-nitro-5-oxo-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)的溶液(3.60g，12.28mmol，1.0eq)，與100mL乙醇和30mL水的混合溶液一起攪拌，並加入氯化銨(3.25g，61.43mmol，5.0eq)和鐵(2.75g，49.14mmol，4.0eq)。將混合物在80℃下攪拌3小時。使用TLC確認反應進程。反應完成後，將混合物的溫度降至室溫，將混合物通過矽藻土墊進行過濾，並減壓濃縮。用水和乙酸乙酯萃取濃縮的混合物。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，並濃縮濾液。採用矽膠管柱層析，使用80％乙酸乙酯/石油醚作為展開溶劑，將濃縮的混合物加以純化，得到目標化合物(1.70g，產率：53％)。
LCMS (m/z) : 264.22 (M+H)。
步驟4: 製備3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮
在0℃下20 mL二氯甲烷溶液中，將三氟乙酸(4.97ml，64.63mmol，10.0eq)在0℃下緩慢加入含有3-氨基-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.70g，6.46mmol，1.0eq)的溶液中，同時進行攪拌。將混合物在室溫下攪拌4小時。使用TLC確認反應進程。反應完成後，將混合物濃縮，並以2M氨水(2M甲醇溶液)進行鹼化。將鹼化的混合物減壓濃縮。採用矽膠管柱層析，使用95％乙酸乙酯/石油醚作為展開溶劑，將濃縮的混合物純化得到固體目標化合物(1.04g，產率：99％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 2.82 (t,
J= 6.75 Hz, 2H), 3.36 (td,
J= 6.75, 2.75 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.34 (d,
J= 2.75 Hz, 1H), 7.90 (brs, 1H), 7.95 (d,
J= 2.75 Hz, 1H)。
LCMS (m/z) : 164.08 (M+H)。
中間體 3 3- 氨基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 吡啶並 [3,2-c] 氮雜 -5- 酮 (3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepine-5-one) 的製備 步驟1:製備3-氨基環己-2-烯-1-酮氫溴酸鹽(3-aminocyclohex-2-en-1-one hydrobromide)
在室溫下，將47%溴化氫水性溶液(Aq. HBr solution)加入溶於500ml乙醇的3-氨基環己-2-烯-1-酮(3-aminocyclohex-2-en-1-one)溶液中，並將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。使用TLC確認反應進程。反應完成後，減壓蒸發反應混合物以獲得殘留物。將殘渣與甲苯共蒸餾，得到3-氨基環己-2-烯-1-酮氫溴酸鹽(40.0g)。
步驟2:製備3-溴-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(3-bromo-7,8-dihydroquinoline-5(6H)-one)
在室溫下，將 2-溴丙二醛(2-溴丙二醛)(34.60g，229.16mmol，1.1eq)加入至溶解於600ml乙醇的3-氨基環己-2-烯-1-酮氫溴酸鹽(3-aminocyclohex-2-en-1-one hydrobromide)溶液中(40.0g，208.33mmol，1.0eq)。將反應混合物加熱至80℃並在相同溫度下攪拌16小時。使用TLC和LC-MS確認反應進程。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，減壓蒸發，得到殘留物。殘渣用水處理並用乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、並將濾液減壓蒸發以獲得混合物。採用矽膠管柱層析加以純化，並以30％乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到3-溴-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(28.0g)。
LC-MS(M+H): 225.99。
步驟3:製備 (E)-3-溴-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮肟((E)-3-bromo-7,8-dihydroquinoline-5(6H)-one oxime)
在室溫下，將鹽酸羥胺(24.26g，346.66mmol，3.0eq)和乙酸鈉(28.42g，346.66mmol，3.0eq)加入至由3-溴-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(26.0g，115.55mmol，1.0eq) 與甲醇和水的混合溶液(325.0mL, 4:1)混合攪拌後的溶液之中。將反應混合物加熱至85℃並在相同溫度下攪拌16小時。使用TLC和LC-MS確認反應進程。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，減壓蒸發，得到殘留物。用水稀釋殘餘物以沉澱固體。將沉澱的固體過濾，用正戊烷洗滌，真空乾燥，得到(E)-3-溴-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮肟(16.0g)。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.80-1.86(m, 2H), 2.63-2.68(m, 2H), 2.81-2.84(m, 2H), 8.20-8.24(m, 1H), 8.55-8.61(m, 1H), 11.57(s, 1H)。
LC-MS(M+H): 241.17。
步驟4:製備3-溴-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜卓-5-酮(3-bromo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepine-5-one)
於0℃下，將五氧化二磷(13.43g，93.33mmol，1.4eq)和 N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)(2.60mL，33.33mmol，0.5eq)加入至溶解於磷酸鹽氯化物 (128mL)中的(E)-3-溴-7,8-二氫喹啉-5 (6H)-酮肟((E)-3-bromo-7,8-dihydroquinoline-5(6H)-one oxime)(16.0 g，66.66 mmol，1.0eq)攪拌溶液。將反應混合物加熱至100℃，並在相同溫度下攪拌3小時。使用TLC和LC-MS確認反應進程。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，減壓蒸發，得到殘留物。將殘渣用3N的氫氧化鈉溶液鹼化，並用乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並將濾液減壓蒸發以獲得混合物。採用矽膠管柱層析加以純化，並以80％乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到3-溴-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜-5-酮(2.20g)。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.96-2.00(m, 2H), 2.88-2.91(m, 2H), 2.96-3.02(m, 2H), 8.03(d, J = 2.45Hz, 1H), 8.37(brs, 1H), 8.70(d, J = 2.20Hz, 1H)。
LC-MS((M+2) +H, isotope mass): 242.92。
步驟5:製備3-氨基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜-5-酮
將L-脯胺酸(0.843g，7.33mmol，0.8eq)、碘化銅(I)(0.696g, 3.66 mmol，0.4eq)和碳酸鉀 (6.32g，45.83mmol，5.0eq)加至溶解於二甲基亞砜(33.0mL)的3-溴-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜卓-5-酮(3-bromo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepine-5-one)(2.20 g，9.16 mmol，1.0eq)攪拌溶液之中。然後在室溫下向密封管中加入25％氨水溶液(3.11mL，45.83mmol，5.0eq)。將反應混合物加熱至120℃並在相同溫度下攪拌16小時。使用TLC和LC-MS確認反應進程。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，減壓蒸發，得到殘留物。將殘渣用10％甲醇的二氯甲烷溶液稀釋，通過矽藻土墊進行過濾，並將濾液減壓蒸發，得到混合物。混合物經-NH矽膠管柱層析加以純化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫，採用乙腈(acetonitrile)進行重結晶(recrystallized)，得到3-氨基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜-5-酮(0.34g，21％)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.87(quin, J = 6.82Hz, 2H), 2.73(t, J = 7.25Hz, 2H), 2.93(q, J = 6.42Hz, 2H), 5.31(s, 2H), 7.05(d, J = 2.75Hz, 1H), 7.89(d, J = 2.75Hz, 1H), 8.02(t, J = 5.50Hz, 1H)。
LC-MS(M+H): 178.12。
中間體 4 新戊基 -3- 氨基 -7,8- 二氫 -1,6- 萘基吡啶 -6(5H)- 羧酸酯 (neopentyl-3-amino-7,8-dihydro-1,6-naphthylpyridine-6(5H)-carboxylate) 的製備步驟1:製備新戊基-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸酯(neopentyl-3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthylpyridine-6(5H)-carboxylate)
在0℃下，將新戊基氯甲酸甲酯(Neopentyl carbonochloroformate)(0.24mL，1.611mmol，1.5 eq)緩慢加入至包含3-硝基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(3-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine)(192mg，1.074mmol，1.0eq)和三乙胺(trimethylamine)(0.6mL，4.296mmol，4eq)的溶液中，在6mL二氯甲烷溶液中攪拌混合。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用TLC確認反應進程。用水和乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，並濃縮濾液。採用矽膠管柱層析，使用乙酸酯/己烷作為展開溶劑，將濃縮的混合物加以純化得到固體目標化合物(0.304g，產率：96％)。
LCMS (m/z) : 294.1 (M+H)。
步驟2:製備新戊基-3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸酯(neopentyl-3-amino-7,8-dihydro-1,6-naphthylpyridine-6(5H)-carboxylate)
在 0℃下，將 4,4’-聯吡啶(4,4’-Bipyridine)(32mg，0.208mmol，0.2eq)緩慢加入至包含新戊基-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸酯(neopentyl-3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthylpyridine-6(5H)-carboxylate)(304mg，1.038mmol，1.0eq)和四羥基二硼 (tetrahydroxydiboron)(279mg，3.113mmol，3.0 eq)的溶液中，在2mL二甲基甲醯胺(tetrahydroxydiboron)溶液中攪拌混合。將混合物再攪拌30分鐘，然後升溫至室溫並攪拌1小時以上。使用TLC確認反應進程。用水和乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，並濃縮濾液。採用矽膠管柱層析，使用甲醇/二氯甲烷作為展開溶劑，將濃縮的混合物加以純化得到固體目標化合物(158mg，產率：58％)。
LCMS (m/z) : 264.1(M+H)。
中間體 5 2- 氟乙基 -3- 氨基 -7,8- 二氫 -1,6- 萘基吡啶 -6(5H)- 羧酸酯 (2-fluoroethyl-3-amino-7,8-dihydro-1,6-naphthylpyridine-6(5H)-carboxylate) 的製備步驟1:製備2-氟乙基-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸酯
(2-fluoroethyl-3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthylpyridine-6(5H)-carboxylate)在 0℃下，將2-氟乙基碳氯甲酸酯(2-Fluoroethyl carbonochloroformate)(0.15mL，1.611mmol，1.5eq)緩慢加入至包含3-硝基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶 (192mg，1.074mmol，1.0eq)和和三乙胺(0.6mL，4.296mmol，4eq)的溶液中，在6mL二氯甲烷溶液中攪拌混合。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用TLC確認反應進程。用水和乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，並濃縮濾液。採用矽膠管柱層析，使用乙酸酯/己烷作為展開溶劑，將濃縮的混合物加以純化得到固體目標化合物(0.280g，產率：97％)。
LCMS (m/z):270.2(M+H)。
步驟2:製備2-氟乙基-3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸酯
2-氟乙基-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸酯可以依照製備中間體4步驟2的方法進行反應，得到目標化合物固體(179mg，產率72％)。
LCMS (m/z) : 240.2 (M+H)。
中間體 6 3- 氨基 -N- 戊基 -7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 甲醯胺 (3-amino-N-pentyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide) 的製備步驟1:製備3-硝基-N-戊基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-nitro-N-pentyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)
依實施例104步驟1的製備方法，以1-戊胺作為胺取代基進行反應，得到目標化合物(181mg，產率:86%)。
LCMS (m/z) : 293.1 (M+H)。
步驟2:製備3-氨基-N-戊基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺
3-硝基-N-戊基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺依照製備中間體4步驟2的方法進行反應，得到目標化合物(153mg，產率94％)。
LCMS (m/z):263.1(M+H)。
中間體 7 3- 氨基 -N-(2,2- 二氟乙基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 甲醯胺 (3-amino-N-(2,2-difluoroethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide) 的製備步驟1:製備N-(2,2-二氟乙基)-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(N-(2,2-difluoroethyl)-3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)
以2,2-二氟乙烷-1-胺鹽酸鹽(2,2-difluoroethane-1-amine hydrochloride)作為胺取代基，依實施例104步驟1的製備方法進行反應，得到目標化合物(69mg，產率21％)。
LCMS (m/z):287.1(M+H)。
步驟2: 製備3-氨基-N-(2,2-二氟乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺
N-(2,2-二氟乙基)-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺依照中間體4步驟2的製備方法進行反應，得到目標化合物(59mg，產率96％)。
LCMS (m/z):257.1(M+H)。
中間體 8 (3- 氨基 -7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 基 )( 嗎啉 ) 甲酮 ((3-amino-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-yl)(morpholino)methanone) 的製備步驟1: 製備N-嗎啉代(3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲酮(N-morpholino(3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-yl)methanone)
依實施例104步驟1的製備方法，以嗎啉(morpholine)作為胺取代基進行反應，得到目標化合物(72mg，產率44％)。
LCMS (m/z) : 293.1 (M+H)。
步驟2: 製備(3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)(嗎啉)甲酮
N-嗎啉代(3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲酮依照製備中間體4步驟2的方法進行反應，得到目標化合物(63mg，產率97％)。
LCMS (m/z):263.1(M+H)。
＜ 實施例：組織非專一性鹼性磷酸酶 (TNAP) 抑制劑化合物的製備 ＞
藉由下述實施例對本發明進行更具體的說明。但本發明的內容不受下述實施例的限制。
實施例 1 5- 氯 -2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯並 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備 在0℃，將三乙胺(0.03mL， 0.249mmol，2.0eq)加入包含5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(5-chloro-2-methoxybenzenesulfonyl chloride)(30mg，0.124mmol，1.0eq)和中間體1(3-氨基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-5-酮)(20.42mg，0.137mmol，1.1eq)的20 mL二氯甲烷溶液之中。將混合物在室溫下攪拌12小時。使用TLC確認反應進程。反應完成後，濃縮混合物。採用矽膠管柱層析，使用甲醇/二氯甲烷作為展開溶劑，將濃縮的混合物加以純化得到固體目標化合物(22mg，產率：50％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ10.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.44 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.69 (dd,
J= 2.9, 1.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.20 (dd,
J= 8.2, 1.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
LCMS (m/z) : 345.1 (M+H)。
實施例 2 5- 溴 -2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯並 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯(5-bromo-2-methoxybenzenesulfonyl chloride)與中間體1的化合物進行反應，得到目標化合物(17mg，產率41％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47-8.40 (m,1H), 7.82-7.75 (m,1H), 7.74 (dq,
J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (q,
J= 1.9 Hz, 1H), 7.14 (dt,
J= 8.9, 1.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
LCMS (m/z) : 398.1 (M+H)。
實施例 3 2,5- 二甲氧基 -N-(5- 氧代 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯並 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使2,5-二甲氧基苯磺醯氯(2,5-dimethoxybenzenesulfonyl chloride)與中間體1的化合物進行反應，得到目標化合物(20mg，產率45％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.44 (t,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.65 (t,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
LCMS (m/z) : 350.2 (M+H)。
實施例 4 5- 氟 -2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯並 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-氟-2-甲氧基苯磺醯氯(5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonyl chloride)與中間體1的化合物進行反應，得到目標化合物(24mg，產率32％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.48-8.39 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
LCMS (m/z) : 338.1 (M+H)。
實施例 5 5- 溴 -N-(5- 氧代 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯並 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -7- 磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-溴-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺醯氯(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonyl chloride)與中間體1的化合物進行反應，得到目標化合物(32mg，產率46％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 4.61 (td,
J= 8.9, 3.4 Hz, 2H), 4.29 (d,
J= 3.4 Hz, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 409.9 (M+H)。
實施例 6 5- 氯 -2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯與中間體2的化合物(3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮)進行反應，得到目標化合物(28mg，產率37％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.49 (s, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.41-3.26 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 368.1 (M+H)。
實施例 7 2,5- 二甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使2,5-二甲氧基苯磺醯氯與中間體2的化合物進行反應，得到目標化合物(24mg，產率31％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.36 (s, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 364.2 (M+H)。
實施例 8 5- 氟 -2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-氟-2-甲氧基苯磺醯氯與中間體2的化合物進行反應，得到目標化合物(25mg，產率32％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.46 (s, 1H), 8.30 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.19 (dd,
J= 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (q,
J= 5.8, 5.3 Hz, 2H), 2.88 (t,
J= 6.7 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 352.2 (M+H)。
實施例 9 5- 溴 -2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯與中間體2的化合物進行反應，得到目標化合物(42mg，產率36％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.30 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.15 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (td,
J= 6.7, 2.8 Hz, 2H), 2.89 (t,
J= 6.7 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 412.1 (M+H)。
實施例 10 5- 溴 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -7- 磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-溴-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺醯氯與中間體2的化合物進行反應，得到目標化合物(29mg，產率41％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.34-8.25 (m, 1H), 8.12-8.04 (m, 1H), 7.88-7.78 (m, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 4.68-4.57 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 2H), 3.23-3.07 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 425.0 (M+H)。
實施例 11 2- 溴 -5- 氟 -N-(5- 氧代 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯並 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使2-溴-5-氟苯磺醯氯(2-bromo-5-fluorobenzenesulfonyl chloride)與中間體1的化合物進行反應，得到目標化合物(110mg，產率80％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.48 (dt, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 8.00 – 7.79 (m, 2H), 7.63 (dt, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 7.50 – 7.41 (m, 1H), 4.29 (s, 2H)。
LCMS (m/z) : 387.2 (M+H)。
實施例 12 2- 溴 -4,6- 二氟 -N-(5- 氧代 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯並 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使2-溴-4,6-二氟苯磺醯氯(2-bromo-4,6-difluorobenzenesulfonyl chloride)與中間體1的化合物進行反應，得到目標化合物(55mg，產率49％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.53 – 8.43 (m, 1H), 7.78 – 7.64 (m, 2H), 7.64 – 7.50 (m, 1H), 4.30 (s, 2H)。
LCMS (m/z) : 405.1 (M+H)。
實施例 13 5- 氯 -2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 吡啶並 [3,2-c] 氮雜卓 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯與中間體3的化合物進行反應，得到目標化合物(23mg，產率29％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.34 – 8.08 (m, 2H), 7.74 – 7.45 (m, 3H), 7.31 – 7.09 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.92 – 2.64 (m, 4H), 1.96 – 1.75 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 382 (M+H)。
實施例 14 5- 溴 -2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 吡啶並 [3,2-c] 氮雜卓 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯與中間體3的化合物進行反應，得到目標化合物(25mg，產率33％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.33 – 8.08 (m, 2H), 7.83 – 7.65 (m, 2H), 7.62 – 7.47 (m, 1H), 7.19 – 6.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.92 – 2.64 (m, 4H), 1.98 – 1.75 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 427 (M+H)。
實施例 15 5- 氟 -2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 吡啶並 [3,2-c] 氮雜卓 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依實施例1的製造方法，使5-氟-2-甲氧基苯磺醯氯與中間體3的化合物進行反應，得到目標化合物(21mg，產率25％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.32 – 8.10 (m, 2H), 7.61 –7.38 (m, 3H), 7.26 – 7.13 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.92 – 2.68 (m, 4H), 1.99 – 1.75 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 366 (M+H)。
實施例 16 2,5- 二甲氧基 -N-(5- 氧代 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 吡啶並 [3,2-c] 氮雜卓 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使2,5-二甲氧基苯磺醯氯與中間體3的化合物進行反應，得到目標化合物(15mg，產率19％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.30 – 8.13 (m, 2H), 7.56 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.1, 1.5 Hz, 1H), 7.19 – 7.06 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.91 – 2.69 (m, 4H), 1.94 – 1.76 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 378 (M+H)。
實施例 17 5- 溴 -N-(5- 氧代 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 吡啶並 [3,2-c] 氮雜卓 -3- 基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -7- 磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-溴-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺醯氯與中間體3的化合物進行反應，得到目標化合物(18mg，產率24％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.35 – 8.15 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 30.9, 6.8 Hz, 4H), 1.95 – 1.81 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 439 (M+H)。
實施例 18 N-(5- 氧代 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯並 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -7- 磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使2,3-二氫苯並呋喃-7-磺醯氯與中間體1的化合物進行反應，得到目標化合物(13mg，產率20％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.44 – 8.37 (m, 1H), 7.65 – 7.56 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.62 – 4.52 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.19 – 3.13 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 332 (M+H)。
實施例 19 N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -7- 磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使2,3-二氫苯並呋喃-7-磺醯氯與中間體2的化合物進行反應，得到目標化合物(9mg，產率14％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.35 – 8.21 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (dt, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.90 – 6.75 (m, 1H), 4.65 – 4.49 (m, 2H), 3.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 2.95 – 2.82 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 346 (M+H)。
實施例 20 5- 氯 -N-(5- 氧代 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯並 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -7- 磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-氯-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺醯氯(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonyl chloride)與中間體1的化合物進行反應，得到目標化合物(17mg，產率23％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 – 8.37 (m, 1H), 7.73 – 7.59 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 4.70 – 4.52 (m, 2H), 4.29 (q, J = 3.5, 2.8 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 366 (M+H)。
實施例 21 5- 氟 -N-(5- 氧代 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯並 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -7- 磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺醯氯(5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonyl chloride)與中間體1的化合物進行反應，得到目標化合物(11mg，產率16％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.44 (dt, J = 7.0, 3.3 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 7.47 – 7.30 (m, 1H), 7.28 –7.12 (m, 1H), 4.70 – 4.48 (m, 2H), 4.29 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 350 (M+H)。
實施例 22 5- 氯 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -7- 磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-氯-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺醯氯與中間體2的化合物反應，得到目標化合物(13mg，產率18％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.35 – 8.25 (m, 1H), 8.16 – 8.02 (m, 1H), 7.88 – 7.79 (m, 1H), 7.52 (q, J = 3.7, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 4.70 – 4.54 (m, 2H), 3.41 – 3.32 (m, 2H), 3.18 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.89 (tt, J = 6.3, 2.8 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 380 (M+H)。
實施例 23 5- 氟 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -7- 磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺醯氯與中間體2的化合物進行反應，得到目標化合物(9mg，產率14％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.36 – 8.26 (m, 1H), 8.17 – 8.02 (m, 1H), 7.89 – 7.78 (m, 1H), 7.38 (dt, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 7.22 – 7.10 (m, 1H), 4.70 – 4.54 (m, 2H), 3.41 – 3.31 (m, 2H), 3.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.89 (td, J = 6.7, 2.8 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 364 (M+H)。
實施例 24 N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-2,3- 二氫苯並 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -6- 磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-磺醯氯(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6-sulfonyl chloride)與中間體2的化合物進行反應，得到目標化合物(3mg，產率3％)。
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (tt, J = 4.4, 2.3 Hz, 2H), 6.95 – 6.83 (m, 1H), 4.29 – 4.18 (m, 4H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 362 (M+H)。
實施例 25 3- 氧代 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯並 [b][1,4] 惡嗪 -6- 磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-6-磺酰氯(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine-6-sulfonyl chloride)與中間體2的化合物進行反應，得到目標化合物(15mg，產率13％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 – 7.27 (m, 3H), 7.18 – 7.13 (m, 2H), 3.49 – 3.44 (m, 2H), 3.12 – 3.02 (m, 4H)。
LCMS (m/z) : 375 (M+H)。
實施例 26 2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使2-甲氧基苯磺醯氯(2-methoxybenzenesulfonyl chloride)與中間體2的化合物進行反應，得到目標化合物(10mg，產率41％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.29 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 – 7.79 (m, 1H), 7.76 – 7.67 (m, 1H), 7.60 – 7.46 (m, 1H), 7.18 – 7.07 (m, 1H), 7.05 – 6.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.32 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 10.2, 8.4 Hz, 3H)。
LCMS (m/z) : 364 (M+H)。
實施例 27 2-(4'- 甲氧基 -3'-(N-(5- 氧代 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯並 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙酸甲酯的製備將實施例 2 的化合物(50mg，0.126mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(methyl 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)phenyl)acetate)(39mg，0.138mmol)、碳酸鉀(K
2CO
3)(35mg，0.251mmol)和四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh
3)
4)(15mg，0.013mmol)的混合物加入二氧六環:水(dioxane:water=4:1)(30mL)中，並在密封管中加熱100℃持續2小時。將溶液用鹽水(200mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。採用管柱層析將產物加以純化，得到2-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸甲酯，為白色固體(35mg，60％)。
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.90 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.48 – 7.41 (m, 2H), 7.34 – 7.29 (m, 2H), 7.12 – 7.05 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 2H)。
LCMS (m/z) : 468 (M+H)。
實施例 28 2-(4'- 甲氧基 -3'-(N-(5- 氧代 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯並 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙酸的製備將 氫氧化鈉(11mg，0.267mmol)加入至溶解實施例 27 的化合物(25mg，0.053mmol)的THF/水(50mL，3:1)的溶液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌24小時。真空除去THF並以1N鹽酸酸化所得溶液。加入更多的水(50mL)並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水溶液。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。採用管柱層析將粗產物加以純化，得到2-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(15mg，62％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.21(s,1H),10.72–10.45(m,1H),8.84–8.71(m,1H),8.53–8.38(m,1H),7.98–7.60(m,3H),7.50(dd,J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 7.34 – 7.11 (m, 2H), 6.83 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (s, 2H)。
LCMS (m/z) : 454 (M+H)。
實施例 29 5-(2,3- 二氫苯並 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -6- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使(2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硼酸((2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6-yl)boronic acid)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(12mg，產率21％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 7.7, 4.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 – 7.80 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.24 – 7.12 (m, 1H), 7.06 – 6.95 (m, 2H), 6.93 – 6.80 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.88 – 3.80 (m, 2H), 3.38-3.20 (m, 2H), 2.91 – 2.81 (m, 2H), 1.75 – 1.62 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 468 (M+H)。
實施例 30 4,4'- 二甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使(4-甲氧基苯基)硼酸((4-methoxyphenyl)boronic acid)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(9mg，產率17％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.39 – 8.27 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 – 7.83 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 – 7.46 (m, 2H), 7.04 – 6.90 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.37 – 3.31 (m, 2H), 2.91 – 2.80 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 440 (M+H)。
實施例 31 2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使4-吡啶硼酸(4-pyridineboronic acid)與實施例9的化合物發生進行反應，得到目標化合物(16mg，產率32％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.39 – 8.28 (m, 1H), 8.13 – 8.04 (m, 2H), 8.05 – 7.98 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 – 7.58 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.35 – 3.31 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 411 (M+H)。
實施例 32 1-(4'- 甲氧基 -3'-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 環丙烷 -1- 羧酸的製備按照實施例 27 的製造方法，使1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(methyl1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylate)與實施例 9 的化合物發生反應，得到 1-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷-1-甲酸甲酯 (40 mg，產率 66%)。
依照實施例28的製造方法，使1-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷-1-羧酸甲酯進行反應，得到目標化合物(531mg，產率 53%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 – 7.78 (m, 3H), 7.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.38 – 7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.13 (dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 3H), 2.85 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.12 (d, J = 4.2 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 494 (M+H)。
實施例 33 2-(4'- 甲氧基 -3'-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙酸的製備依照實施例 27 的製造方法，使2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯與實施例 9 的化合物進行反應，得到 2-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸甲酯(10mg，產率: 63%)。
依照實施例28的製造方法，使2-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺酰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸甲酯進行反應，得到目標化合物(5mg，產率％8)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.06 – 7.72 (m, 4H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.83 (s, 3H)。
LCMS (m/z) : 468 (M+H)。
實施例 34 4'- 甲氧基 -3'-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸的製備依照實施例27的製造方法，使4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(methyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)benzoate)與實施例9的化合物進行反應，以得到4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(48mg，產率: 84%)。
依照實施例28的製造方法，使4’-甲氧基-3’-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1’-聯苯]-4-羧酸甲酯進行反應，得到目標化合物(10mg，產率21％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.10 – 7.85 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 454 (M+H)。
實施例 35 2-(4'- 氟 -2'-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙酸的製備依照實施例 27 的製造方法，使 2-甲基 2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酸酯(2-methyl 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)phenyl)acetate)與實施例56的化合物進行反應，得到2-(4'-氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸甲酯(9mg，產率15%)。
依照實施例28的製造方法，使2-(4'-氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸甲酯進行反應，得到目標化合物(2mg，產率:4％)。
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 – 7.91 (m, 1H), 7.58 – 7.50 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.50 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 456 (M+H)。
實施例 36 1-(4'- 氟 -2'-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 環丙烷 -1- 羧酸的製備依照實施例27的製造方法，使1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸甲酯(methyl 1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylate)與 2-溴-5-氟-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺反應，得到1-(4'-氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷-1-羧酸甲酯(11mg，產率:18%)。
依照實施例28的製造方法，使1-(4'-氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷-1-羧酸甲酯進行反應，得到目標化合物(2mg，產率3%)。
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.01 – 7.77 (m, 2H), 7.42 – 7.17 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.18 – 1.11 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 482 (M+H)。
實施例 37 1-(3',5'- 二氟 -2'-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 環丙烷 -1- 羧酸的製備依照實施例1的製造方法，使2-溴-4,6-二氟苯磺醯氯(2-bromo-4,6-difluorobenzenesulfonylchloride)與中間體2化合物進行反應，得到2-溴-4,6-二氟-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺醯胺(2-Bromo-4,6-difluoro-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)(510mg，產率:66%)。
按照實施例27的製造方法，使1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸甲酯與2-溴-4,6-二氟-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺醯胺進行反應，得到1-(3',5'-二氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷-1-羧酸甲酯(16mg，產率32%)。
依照實施例28的製造方法，使1-(3',5'-二氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷-1-羧酸甲酯反應，得到目標化合物(2mg，產率3%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) Methanol-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 – 7.02 (m, 6H), 3.32 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 1.52 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.12 (p, J = 3.8 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 500 (M+H)。
實施例 38 1-(4-(7-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -5- 基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1- 羧酸的製備依照實施例 27 的製造方法，使1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸甲酯與實施例 5 的化合物進行反應，得到1-(4-(7-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)苯基)環丙烷-1-羧酸甲酯(31mg，產率47%)。
依照實施例28的製造方法，使1-(4-(7-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)苯基)環丙烷-1-羧酸甲酯進行反應，得到目標化合物(2mg，3%)。
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 – 8.02 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 15.8, 2.2 Hz, 1H), 7.46 – 7.34 (m, 2H), 7.34 – 7.16 (m, 3H), 4.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.59 – 3.40 (m, 2H), 3.32 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.05 – 2.88 (m, 2H), 1.52 (ddd, J = 6.8, 4.3, 2.3 Hz, 2H), 1.16 – 1.05 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 506 (M+H)。
實施例 39 4'-( 氨基甲基 )-4- 氟 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 磺胺鹽酸鹽的製備依照實施例27的製造方法，使叔丁基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)芐基)氨基甲酸酯(tert-butyl(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)benzyl)carbamate)與2-溴-5-氟-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺發生反應，得到叔丁基((4'-氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)氨基甲酸酯(Tert-butyl((4'-fluoro-2'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)carbamate) (108mg，產率82%) 。
將叔丁基((4'-氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)氨基甲酸酯溶於1ml甲醇中，加入0.5ml鹽酸(溶於二噁烷(dioxane)中) ，並將混合物在室溫下攪拌1小時。反應結束後進行濃縮，並用乙醚洗滌，得到目標化合物(63mg，產率71%)。
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 – 7.79 (m, 2H), 7.49 – 7.38 (m, 3H), 7.34 – 7.24 (m, 3H), 4.16 (s, 2H), 3.61 – 3.53 (m, 3H), 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 467 (M+H)。
實施例 40 4'-( 氨基甲基 )-3,5- 二氟 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 磺胺鹽酸鹽的製備依照實施例27的製造方法，使叔丁基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)芐基)氨基甲酸酯與2-溴-4,6-二氟-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺進行反應，以得到叔丁基((3',5'-二氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)氨基甲酸酯(Tert-butyl((3',5'-difluoro-2'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)carbamate)(46mg，產率35%)。
將叔丁基((3',5'-二氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)氨基甲酸酯溶於1ml甲醇中，加入0.5ml鹽酸(溶於二噁烷中)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。反應結束後進行濃縮，並用乙醚洗滌，得到目標化合物(25mg，產率:22%)。
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.32 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.61 – 7.18 (m, 5H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。
LCMS (m/z) : 445 (M+H)。
實施例 41 5-(4-( 氨基甲基 ) 苯基 )-N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -7- 磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使叔丁基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)芐基)氨基甲酸酯與實施例5的化合物進行反應，以得到叔丁基(4-(7-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)芐基)氨基甲酸酯(Tert-butyl(4-(7-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)carbamate)(28mg，產率43%)。
將叔丁基(4-(7-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)芐基)氨基甲酸酯溶於1ml甲醇中，加入0.5ml鹽酸(溶於二噁烷中)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。反應完成後，濃縮反應物並以1N的氫氧化鈉水溶液調節pH直至9至10。加入更多的水(50 mL)並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水溶液。用鹽水洗滌合併的有機層，並以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。採用管柱層析將混合物加以純化得到目標化合物(10mg，19%)。
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 – 7.29 (m, 4H), 4.01 (s, 1H), 3.71 – 3.39 (m, 6H), 2.97 (s, 3H)。
LCMS (m/z) : 451 (M+H)。
實施例 42 2-(4-(4- 甲氧基 -3-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸乙酯的製備依照實施例 27 的製造方法，使 2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(ethyl 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolane-2-yl)-1H-pyrazole-1-yl)propanoate)與實施例 9 的化合物進行反應，以得到目標化合物(21mg，產率：17％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.31 – 8.27 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 – 7.75 (m, 1H), 7.79 – 7.70 (m, 3H), 7.54 – 7.49 (m, 1H), 7.15 – 7.11 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40 – 3.29 (m, 2H), 3.25 – 3.18 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.25-1.10 (m, 3H)。
LCMS (m/z) : 500(M+H)。
實施例 43 2-(4-(4- 甲氧基 -3-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸的製備依照實施例28的製備方法，使實施例42的化合物進行反應，得到目標化合物(11mg，產率：65％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.30 (d, J = 23.1 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.89 – 7.71 (m, 3H), 7.50 – 7.45 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 – 4.99 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.39 – 3.23 (m, 2H), 2.90 – 2.80 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。
LCMS (m/z) : 472 (M+H)。
實施例 44 5-(2- 氨基嘧啶 -5- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)pyrimidine-2-amine)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(14mg，產率:45％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.53 – 8.41 (m, 2H), 8.32 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 7.83 – 7.72 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (dt, J = 6.9, 3.0 Hz, 3H), 2.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 427 (M+H)。
實施例 45 2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-5-( 吡唑並 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(6mg，產率:18％)。
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.04 – 8.00 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.61 – 3.53 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 450 (M+H)。
實施例 46 3',5'- 二氟 -4'- 羥基 -4- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯酚(2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)phenol)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(16mg，產率:47％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.47(s,1H),10.32(s,1H),8.36–8.28(m,1H),8.09(s,1H),7.92–7.84(m,2H),7.87–7.78(m,1H),7.34–7.26(m,2H),7.21(dt,J = 7.5, 3.4 Hz,1H), 3.85 (s, 3H), 3.34 – 3.26 (m, 2H), 2.89 – 2.81 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 462 (M+H)。
實施例 47 2-(4-(4- 甲氧基 -3-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸叔丁酯的製備依照實施例27的製造方法，使2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(tert-butyl 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolane-2-yl)-1H-pyrazole-1-yl)acetate)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(19mg，產率15％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.32 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 – 8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 3H), 7.79 – 7.71 (m, 1H), 7.20 – 7.13 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.34 – 3.26 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。
LCMS (m/z) : 514 (M+H)。
實施例 48 2-(4-(4- 甲氧基 -3-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸的製備將實施例47的化合物溶於1ml甲醇中，向其中加入1ml鹽酸。以 TLC 檢查混合物並用1N的氫氧化鈉水溶液將pH值調節至 5。採用管柱層析將反應物加以純化，得到目標化合物(9mg，產率:63%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.33 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.16 – 8.10 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 – 7.85 (m, 1H), 7.82 (q, J = 3.3, 2.7 Hz, 2H), 7.78 – 7.71 (m, 1H), 7.20 – 7.13 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.35 – 3.28 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 458 (M+H)。
實施例 49 3-(4'- 甲氧基 -3'-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 丙酸乙酯的製備依照實施例27的製造方法，使3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)phenyl)propanoate)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(20mg，產率54％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.35 – 8.31 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 – 7.87 (m, 2H), 7.87 – 7.80 (m, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 2H), 7.31 – 7.19 (m, 3H), 4.00 (qt, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.91 – 2.77 (m, 4H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 1.6 Hz, 3H)。
LCMS (m/z) : 510 (M+H)。
實施例 50 3-(4'- 甲氧基 -3'-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 丙酸的製備依照實施例28的製造方法，使實施例49的化合物進行反應，得到目標化合物(12mg，產率：85％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.35 – 8.27 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 – 7.78 (m, 3H), 7.52 – 7.40 (m, 2H), 7.33 – 7.18 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.92 – 2.72 (m, 4H), 2.56 – 2.48 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 482 (M+H)。
實施例 51 5-(3,6- 二氫 -2H- 吡喃 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(16mg，產率53％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.36 – 8.26 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 1H), 7.69 – 7.59 (m, 1H), 7.19 – 7.08 (m, 1H), 6.23 – 6.11 (m, 1H), 4.21 – 4.12 (m, 1H), 3.95 – 3.88 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 – 3.68 (m, 2H), 3.41 – 3.32 (m, 2H), 2.94 – 2.77 (m, 2H), 2.42 – 2.24 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 416 (M+H)。
實施例 52 4-(4- 甲氧基 -3-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 ) 苯基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 羧酸叔丁酯的製備依照實施例27的製造方法，使4-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(34mg，產率55％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.35 – 8.22 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 – 7.80 (m, 1H), 7.77 – 7.67 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
LCMS (m/z) : 515 (M+H)。
實施例 53 2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-5-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 苯磺胺鹽酸鹽的製備將實施例52的化合物溶於1ml甲醇中，向其中加入0.5ml 鹽酸(溶於二噁烷中)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。反應結束後，進行濃縮，並用乙醚洗滌，得到目標化合物(35mg，產率：83％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.32 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 1H), 7.72 – 7.57 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 9.5, 3.4 Hz, 1H), 6.17 – 6.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 – 3.58 (m, 2H), 3.39 – 3.13 (m, 4H), 2.94 – 2.79 (m, 2H), 2.64 – 2.52 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 415 (M+H)。
實施例 54 2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-5-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-1H-pyrazole)與實例9的化合物進行反應，得到目標化合物(32mg，產率55％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.40 – 8.27 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.94 – 7.68 (m, 5H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.96 – 3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 – 3.52 (m, 1H), 2.94 – 2.80 (m, 2H), 2.18 – 1.82 (m, 4H), 1.74 – 1.43 (m, 4H)。
LCMS (m/z) : 484 (M+H)。
實施例 55 2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-5-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯磺胺的製備將實施例54的化合物溶於1ml甲醇中，向其中加入0.5ml 鹽酸(溶於二噁烷中)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。反應完成後，用1N的氫氧化鈉將反應物的pH值調至介於9至10之間。加入更多的水(50 mL)並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水溶液。將合併的有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並濃縮。混合物經管柱層析純化得到目標化合物(15mg，產率：31%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.32 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 1H), 7.72 – 7.57 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 9.5, 3.4 Hz, 1H), 6.17 – 6.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 – 3.58 (m, 2H), 3.39 – 3.13 (m, 4H), 2.94 – 2.79 (m, 2H), 2.64 – 2.52 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 400 (M+H)。
實施例 56 2- 溴 -5- 氟 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使2-溴-5-氟苯磺醯氯(2-bromo-5-fluorobenzenesulfonylchloride)與中間體2的化合物劑進行反應，得到目標化合物(80mg，產率55％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.46 – 8.31 (m, 1H), 8.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.77 (m, 3H), 7.56 – 7.37 (m, 1H), 3.44 – 3.33 (m, 2H), 2.99 – 2.83 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 401 (M+H)。
實施例 57 2- 甲氧基 -5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊環-2-基)-1H-吡唑與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(12mg，產率40％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.37 – 8.27 (m, 1H), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 – 7.67 (m, 3H), 7.22 – 7.10 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.39 – 3.30 (m, 2H), 2.92 – 2.79 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 414 (M+H)。
實施例 58 2-(4-(4- 甲氧基 -3-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 甲基丙醯胺的製備依照實施例27的製造方法，使2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺(2-methyl-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-1H-pyrazole-1-yl)propanamide)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(8mg，產率23％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.40 – 8.23 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.93 – 7.66 (m, 4H), 7.26 (s, 2H), 7.22 – 7.05 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41 – 3.30 (m, 2H), 2.91 – 2.82 (m, 2H), 1.71 (s, 6H)。
LCMS (m/z) : 485 (M+H)。
實施例 59 2-(4-(4- 甲氧基 -3-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 甲基丙酸乙酯的製備依照實施例27的製造方法，使2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(ethyl 2-methyl-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-1H-pyrazole-1-yl)propanoate)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(28mg，產率45％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.42 – 8.25 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.95 – 7.68 (m, 5H), 7.23 – 7.09 (m, 1H), 4.11 – 3.98 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.93 – 2.83 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.15 – 1.00 (m, 3H)。
LCMS (m/z) : 514 (M+H)。
實施例 60 2-(4-(4- 甲氧基 -3-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 甲基丙酸的製備依實施例28的製造方法使實施例59的化合物進行反應，得到目標化合物(12mg，產率：20％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.43 – 8.25 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.96 – 7.69 (m, 4H), 7.24 – 7.07 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.42 – 3.32 (m, 2H), 2.94 – 2.81 (m, 2H), 1.73 (s, 6H)。
LCMS (m/z) : 486 (M+H)。
實施例 61 5-(1- 乙醯基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例 27 的製造方法，使 1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-yl)ethane-1-one)與實施例 9 的化合物進行反應，得到目標化合物(14mg，產率：46％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.33 – 8.20 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 – 7.78 (m, 1H), 7.76 – 7.63 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 457 (M+H)。
實施例 62 5-(5,6- 二氫 -2H- 吡喃 -3- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使2-(5,6-二氫-2H-吡喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(14mg，產率46％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 1H), 7.69 – 7.59 (m, 1H), 7.59 – 7.41 (m, 1H), 7.20 – 7.04 (m, 1H), 6.24 – 6.11 (m, 1H), 4.36 – 4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 – 3.58 (m, 2H), 3.40 – 3.29 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 416 (M+H)。
實施例 63 4- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-2',3',4',5'- 四氫 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(2-(cyclohex-1-en-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(15mg，產率30％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.35 – 8.21 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 – 7.77 (m, 1H), 7.69 (dt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 7.62 – 7.47 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 6.13 – 5.99 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.32 (dd, J = 7.1, 3.2 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 6.0, 5.5 Hz, 2H), 2.30 – 2.17 (m, 2H), 2.16 – 2.03 (m, 2H), 1.73 – 1.59 (m, 2H), 1.58 – 1.43 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 414 (M+H)。
實施例 64 4',4'- 二氟 -4- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-2',3',4',5'- 四氫 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使2-(4，4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(2-(4,4-difluorocyclohex-1-en-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(8mg，產率25％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.39 – 8.24 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 – 7.81 (m, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 1H), 7.68 – 7.57 (m, 1H), 7.13 (tt, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.38 – 3.29 (m, 2H), 2.93 – 2.80 (m, 2H), 2.76 – 2.50 (m, 4H), 2.23 – 2.02 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 450 (M+H)。
實施例 65 2- 甲氧基 -5-(1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(1-methyl-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolane-2-yl)-1H-pyrazole-1-yl)piperidine)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(12mg，產率33％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 – 7.62 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.82 – 2.68 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.98 – 1.91 (m, 4H)。
LCMS (m/z) : 497 (M+H)。
實施例 66 N- 乙基 -2-(4-(4- 甲氧基 -3-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺的製備將實施例 48 的化合物 (20mg，0.044mmol)、EDCI (13mg，0.066mmol)、乙胺 (4mg，0.087mmol)、HOBt (6mg，0.044mmol) 和 DIPEA (9mg，0.066mmol) 的混合物在二氯甲烷 (20ml) 小時中攪拌 24 小時。用水稀釋反應混合物並用二氯甲烷進行萃取。將萃取物用鹽水洗滌，並無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。使用管柱層析將殘渣加以純化，得到目標化合物(8mg，產率：38%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 – 7.63 (m, 4H), 7.54 – 7.45 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.89 – 2.72 (m, 6H), 1.02 – 0.97 (m, 3H)。
LCMS (m/z) : 485 (M+H)。
實施例 67 N- 乙基 -3-(4'- 甲氧基 -3'-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 丙醯胺的製備依實施例66的製備方法，使實施例50的化合物進行反應，得到目標化合物(11mg，產率：52％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.36 – 8.28 (m, 1H), 8.10 – 8.02 (m, 1H), 7.94 – 7.86 (m, 2H), 7.86 – 7.77 (m, 2H), 7.47 – 7.40 (m, 2H), 7.25 – 7.21 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.91 – 2.72 (m, 6H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.34 – 2.29 (m, 2H), 0.96 – 0.90 (m, 3H)。
LCMS (m/z) : 509 (M+H)。
實施例 68 2-(4-(4- 甲氧基 -3-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯的製備依照實施例27的製造方法，使2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(ethyl 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-1H-pyrazole-1-yl)acetate)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(11mg，產率31％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.39 – 8.26 (m, 1H), 8.21 – 8.08 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 – 7.67 (m, 4H), 7.24 – 7.09 (m, 1H), 5.07 – 4.95 (m, 2H), 4.20 – 4.03 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.40 – 3.29 (m, 2H), 2.94 – 2.77 (m, 2H), 1.21 – 1.15 (m, 3H)。
LCMS (m/z) : 486 (M+H)。
實施例 69 5-(1-(1-(3- 異丙基 -1,2,4- 惡二唑 -5- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備將實施例 55 的化合物 (50mg，0.125 mmol)、碳酸鉀(35mg，0.250mmol)和5-(1-氯乙基)-3-異丙基-1,2,4-惡二唑(5-(1-chloroethyl)-3-isopropyl-1,2,4-oxadiazole) (24mg，0.138mmol)的混合物在 DMF(10ml)中攪拌24小時。用水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯進行萃取。將萃取物用鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。採用管柱層析將殘渣加以純化得到目標化合物(22mg，產率：39%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.36 – 8.25 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 – 7.84 (m, 4H), 7.25 – 7.09 (m, 1H), 6.09 – 5.93 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.89 – 2.83 (m, 4H), 2.72 – 2.68 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.20 (s, 6H)。
LCMS (m/z) : 538 (M+H)。
實施例 70 2- 甲氧基 -5-(1-(1-(3- 甲基 -1,2,4- 惡二唑 -5- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例69的製造方法，使5-(1-氯乙基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(5-(1-chloroethyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazole)與實施例55的化合物進行反應，得到目標化合物(6mg，產率43％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.37 – 8.28 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 – 7.82 (m, 3H), 7.81 – 7.68 (m, 2H), 7.21 – 7.13 (m, 1H), 5.90-5.75 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.88 – 2.83 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)。
LCMS (m/z) : 510 (M+H)。
實施例 71 5-(1-(1-(3-(4- 氟苯基 )-1,2,4- 惡二唑 -5- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例69的製造方法，使5-(1-氯乙基)-3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(5-(1-chloroethyl)-3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole)與實施例55的化合物進行反應，得到目標化合物(11mg，產率31％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.54 – 8.40 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 – 7.67 (m, 5H), 7.56 – 7.34 (m, 2H), 7.21 – 7.14 (m, 1H), 6.18 – 6.10 (m, 1H), 5.89 – 5.74 (m, 1H), 4.47 – 4.30 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.94 – 2.80 (m, 2H), 2.77 – 2.59 (m, 2H), 1.94 (s, 3H)。
LCMS (m/z) : 590 (M+H)。
實施例 72 5-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使1-異丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊環-2-基)-1H-吡唑(1-isopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolane-2-yl)-1H-pyrazole)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(18mg，產率34％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.32 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 – 7.67 (m, 4H), 7.22 – 7.10 (m, 1H), 4.52 – 4.37 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.95 – 2.80 (m, 2H), 1.39 (s, 6H)。
LCMS (m/z) : 442 (M+H)。
實施例 73 2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-5-(1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolane-2-yl)-1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(21mg，產率37％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 – 8.28 (m, 2H), 8.12 – 8.00 (m, 2H), 7.97 – 7.81 (m, 2H), 7.30 – 7.17 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39 – 3.30 (m, 2H), 2.92 – 2.80 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 468 (M+H)。
實施例 74 5-(1- 環丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1H-吡唑(1-cyclopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolane-2-yl)-1H-pyrazole)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(23mg，產率43％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.37 – 8.24 (m, 1H), 8.22 – 8.12 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 – 3.61 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.92 – 2.77 (m, 2H), 1.09 – 0.98 (m, 2H), 0.96 – 0.85 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 440 (M+H)。
實施例 75 2- 甲氧基 -5-(1-( 甲基磺醯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使1-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(1-(methylsulfonyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-1H-pyrazole)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(21mg，產率36％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 8.45 – 8.28 (m, 2H), 8.10 – 7.99 (m, 2H), 7.99 – 7.82 (m, 2H), 7.28 – 7.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.38 – 3.29 (m, 2H), 2.92 – 2.78 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 478 (M+H)。
實施例 76 2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-5-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1H-吡唑(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolane-2-yl)-1H-pyrazole)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(17mg，產率29％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.36 – 8.28 (m, 1H), 8.24 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 – 7.83 (m, 2H), 7.83 – 7.68 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.42 – 4.27 (m, 1H), 3.99 – 3.86 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50 – 3.36 (m, 2H), 3.36 – 3.29 (m, 2H), 2.93 – 2.78 (m, 2H), 1.99 – 1.87 (m, 4H)。
LCMS (m/z) : 484 (M+H)。
實施例 77 5-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)pyridine)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(22mg，產率42％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.45 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.38 – 8.29 (m, 1H), 8.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 – 7.95 (m, 1H), 7.94 – 7.85 (m, 2H), 7.34 – 7.16 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.91 – 2.80 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 429 (M+H)。
實施例 78 5-(2- 氨基 -4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-2-amine)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(18mg，產率30％)。
Yīzhào shílì 27 de zhìzào fāngfǎ, shǐ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.37 – 8.21 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (tt, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.1, 4.6 Hz, 1H), 7.54 – 7.42 (m, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.28 – 7.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39 – 3.30 (m, 2H), 2.94 – 2.77 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 495 (M+H)。
實施例 79 2- 甲氧基 -5-(1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1H-吡唑(1-(oxetane-3-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolane-2-yl)-1H-pyrazole)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(16mg，產率29％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.42 – 8.24 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.98 – 7.82 (m, 3H), 7.83 – 7.71 (m, 1H), 7.26 – 7.09 (m, 1H), 5.59 – 5.42 (m, 1H), 4.95 – 4.77 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.41 – 3.29 (m, 2H), 2.94 – 2.74 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 456 (M+H)。
實施例 80 5-(1-(2- 羥乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇(2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolane-2-yl)-1H-pyrazole-1-yl)ethane-1-ol)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(25mg，產率47％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.40 – 8.27 (m, 1H), 8.17 – 8.07 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 – 7.73 (m, 3H), 7.64 – 7.43 (m, 1H), 7.23 –7.09 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.14 – 4.06 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 – 3.66 (m, 2H), 3.40 – 3.30 (m, 2H), 2.92 – 2.77 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 444 (M+H)。
實施例 81 5-(1- 異丙基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1-isopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(15mg，產率41％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.37 – 8.18 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.92 – 7.79 (m, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.51 (m, 1H), 7.29 – 7.17 (m, 1H), 4.64 – 4.47 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.40 – 3.30 (m, 2H), 2.95 – 2.80 (m, 2H), 1.55 – 1.26 (m, 6H)。
LCMS (m/z) : 510 (M+H)。
實施例 82 5-(1- 乙基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1-ethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(9mg，產率25％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.33 – 8.24 (m, 1H), 8.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 – 7.80 (m, 1H), 7.77 – 7.68 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 – 7.09 (m, 1H), 4.29 – 4.03 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.40 – 3.31 (m, 2H), 2.96 – 2.82 (m, 2H), 1.47 – 1.31 (m, 3H)。
LCMS (m/z) : 496 (M+H)。
實施例 83 5-( 異噁唑 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異噁唑(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)isoxazole)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(13mg，產率45％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.36 – 8.15 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.90 – 7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.49 (m, 1H), 7.30 – 7.18 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.39 – 3.28 (m, 2H), 2.93 – 2.78 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 401 (M+H)。
實施例 84 5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異噁唑(3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)isoxazole)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(14mg，產率45％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.37 – 8.16 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 – 7.75 (m, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.47 (m, 1H), 7.28 – 7.15 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.37 – 3.25 (m, 2H), 2.90 – 2.75 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.1 (s, 3H)。
LCMS (m/z) : 429 (M+H)。
實施例 85 4-(4-(4- 甲氧基 -3-(N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 氨磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯的製備依照實施例27的製造方法，使4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(tert-butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolane-2-yl)-1H-pyrazole-1-yl)piperidine-1-carboxylate)與實施例9的化合物進行反應，得到目標化合物(25mg，產率59％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.37 – 8.17 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 – 7.81 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 – 7.67 (m, 1H), 7.58 – 7.40 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 – 4.38 (m, 1H), 4.35 – 4.17 (m, 2H), 4.04 – 3.96 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.87 – 2.79 (m, 2H), 2.04 –1.92 (m, 2H), 1.82 – 1.71 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
LCMS (m/z) : 583 (M+H)。
實施例 86 2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-5-(1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯磺胺鹽酸鹽的製備依實施例53的製造方法使實施例85的化合物進行反應，得到目標化合物(14mg，產率：37％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.40 – 8.30 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 – 7.82 (m, 3H), 7.75 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 4.52 – 4.38 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.41 – 3.21 (m, 4H), 3.14 – 2.95 (m, 2H), 2.94 – 2.81 (m, 2H), 2.24 – 2.04 (m, 4H)。
LCMS (m/z) : 483 (M+H)。
實施例 87 5- 溴 -2- 甲氧基 -N-(6- 甲基 -5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯與3-氨基-6-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(3-amino-6-methyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-5(6H)-one)進行反應，得到目標化合物(2mg，產率8％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.30 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 – 7.70 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (td, J = 6.7, 2.8 Hz, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 427 (M+H)。
實施例 88 3-((5- 溴 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 羧酸叔丁酯的製備 步驟 1:製備 3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-amino-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)
依照製備中間體4步驟2的方法，使3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯進行反應，得到目標化合物(840mg，94%)。
步驟 2:製備 3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
依照實施例1的製造方法，使5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯與3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯發生反應，得到目標化合物(201mg，產率39％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 – 7.67 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)。
LCMS (m/z) : 499 (M+H)。
實施例 89 3-((2,5- 二甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 羧酸叔丁酯的製備依照實施例1的製造方法，使2,5-二甲氧基苯磺醯氯與3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯發生反應，得到目標化合物(125mg，產率69％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 2H), 7.17 – 7.06 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)。
LCMS (m/z) : 450 (M+H)。
實施例 90 5- 氟 -2- 甲氧基 -N-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺鹽酸鹽的製備依照實施例53的製造方法，使3-((5-氟-2-甲氧基苯基)磺醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6 (5H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-((5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)進行反應，得到目標化合物(34mg，產率98％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 9.1, 8.0, 3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 338 (M+H)。
實施例 91 5- 氟 -2- 溴 -N-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺鹽酸鹽的製備依照實施例53的製造方法，使3-((5-氟-2-溴)磺醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6 (5H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-((5-fluoro-2-bromo)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)進行反應，得到目標化合物(128mg，產率95％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 – 7.71 (m, 2H), 7.52 – 7.30 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 387 (M+H)。
實施例 92 5- 氯 -2- 甲氧基 -N-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺鹽酸鹽的製備依照實施例53的製造方法，使3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)反應，得到目標化合物(22mg，產率99％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 354 (M+H)。
實施例 93 5- 溴 -2- 甲氧基 -N-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺鹽酸鹽的製備依照實施例53的製造方法，使3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯反應，得到目標化合物(169mg，產率96％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 – 7.68 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.37 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 399 (M+H)。
實施例 94 2,5- 二甲氧基 -N-(5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺鹽酸鹽的製備依照實施例53的製造方法，使3-((2,5-二甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯進行反應，得到目標化合物(111mg，產率99％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.18 – 7.06 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 350 (M+H)。
實施例 95 3-((5- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 羧酸乙酯的製備 步驟 1:製備3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
室溫下將 4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.3g，41.656mmol，1.0eq)和 1-甲基-3,5-二硝基吡啶-2(1H)-酮(9.124g，45.822mmol，1.1q)加入 80 mL 甲醇中，再加入 20mL 2M氨溶液 (於2M甲醇溶液中)。將混合物在70℃下攪拌12小時以上。使用TLC確認反應進程。反應完成後，將反應物的溫度降至室溫。將混合物減壓濃縮。用水和乙酸乙酯萃取濃縮的混合物。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，並濃縮濾液。採用矽膠管柱層析，使10％乙酸乙酯/己烷作為展開溶劑，將濃縮的混合物加以純化，得到固體目標化合物(7.732g，產率：66％)。
LCMS (m/z) : 280.20 (M+H)。
步驟 2:製備 3-硝基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶
在將3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯溶液(1.0g，3.58mmol，1.0eq)與10 mL甲醇溶液攪拌混合的同時，在 0℃ 下緩慢加入含有 4 M鹽酸的二噁烷溶液(4.47ml，17.90mmol，5.0eq))。將混合物在室溫下攪拌4小時。使用TLC確認反應進程。反應完成後，將混合物濃縮並以 2M氨溶液 (於2M甲醇溶液中)鹼化。將鹼化的混合物減壓濃縮並用水和乙酸乙酯進行萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，將濾液濃縮，得到固體目標化合物(0.61g，產率：95％)。
LCMS (m/z) : 180.1 (M+H)。
步驟 3:製備3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸乙酯(ethyl-3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthylpyridine-6(5H)-carboxylate)
在0℃下，將氯甲酸乙酯(Ethyl chloroformate)(227mg，2.095mmol，1.2eq)緩慢加入含有3-硝基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(313mg，1.746mmol，1.0eq)和三乙胺(212mg，2.095mmol，1.2eq)的溶液中，在6mL二氯甲烷溶液中攪拌混合。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用TLC確認反應進程。用水和乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，並濃縮濾液。採用矽膠管柱層析，使用20％乙酸乙酯/己烷作為展開溶劑，將濃縮的混合物加以純化，得到固體目標化合物(7.732g，產率：66％)。
LCMS (m/z) : 252.2 (M+H)。
步驟 4:製備3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸乙酯(ethyl-3-amino-7,8-dihydro-1,6-naphthylpyridine-6(5H)-carboxylate)
在0℃下，將 4,4'-聯吡啶(23mg，0.150mmol，0.2eq)緩慢加入含有3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸乙酯 (188mg，0.748mmol，1.0eq))和四羥基二硼(201mg，2.245mmol，3.0eq)的溶液中，在2mL二甲基甲醯胺溶液中攪拌混合。將混合物另外攪拌30分鐘，然後升溫至室溫並攪拌1小時以上。使用TLC確認反應進程。用水和乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，並濃縮濾液。採用矽膠柱層析，以5％甲醇/二氯甲烷為展開溶劑，將濃縮後混合物加以純化，得到固體目標化合物(135mg，產率：81％)。
LCMS (m/z) : 222.2 (M+H)。
步驟 5:製備3-((5-氟-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸乙酯
在0℃下，將三乙胺(0.03mL，0.249mmol，2.0eq)加入含有5-氟-2-甲氧基苯磺醯氯(30mg，0.134mmol，1.0eq)和3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸乙酯(32mg，0.147mmol，1.1eq)的溶液中，在2mL二氯甲烷溶液中攪拌混合。將混合物在室溫下攪拌12小時。使用TLC確認反應進程。反應完成後，濃縮混合物。採用矽膠管柱層析，以甲醇/二氯甲烷為展開劑，將濃縮後混合物加以純化，得到固體目標化合物(19mg，產率：35％)。
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 3.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.03 – 6.93 (m, 2H), 4.58 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.16 (tq, J = 7.0, 3.3, 2.8 Hz, 2H), 4.07 – 3.99 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.27 (tt, J = 7.0, 2.7 Hz, 3H)。
LCMS (m/z) : 410.0 (M+H)。
實施例 96 3-((5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 羧酸乙酯的製備依照實施例1的製造方法，使5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯與3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸乙酯進行反應，得到目標化合物(21mg，產率39％)。
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.73 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.01 – 6.89 (m, 2H), 4.63 – 4.55 (m, 2H), 4.20 – 4.12 (m, 2H), 4.04 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.26 (dt, J = 7.1, 3.8 Hz, 3H)。
LCMS (m/z) : 426.0 (M+H)。
實施例 97 3-((5- 溴 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 羧酸乙酯的製備依照實施例1的製造方法，使5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯與3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸乙酯反應，得到目標化合物(27mg，產率54％)。
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.90 – 7.83 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (s, 4H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 – 4.02 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS (m/z) : 470.0 (M+H)。
實施例 98 新戊基 3-((5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 羧酸酯的製備在0℃下，將三乙胺(0.03mL，0.249mmol，2.0eq)加入含有5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(30mg，0.134mmol，1.0eq)和新戊基-3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸酯(39mg，0.147mmol，1.1eq)的溶液中，在2mL二氯甲烷溶液中攪拌混合。將混合物在室溫下攪拌12小時。使用TLC確認反應進程。反應完成後，濃縮混合物。採用矽膠管柱層析，使用甲醇/二氯甲烷作為展開溶劑，將濃縮的混合物加以純化，得到固體目標化合物(42mg，產率：72％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (dt, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.85 – 3.81 (m, 3H), 3.68 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 0.89 – 0.83 (m, 9H)。
LCMS (m/z) : 468.1 (M+H)。
實施例 99 新戊基 3-((5- 溴 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 羧酸酯的製備依照實施例1的製造方法，使5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯與新戊基-3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸酯反應，得到目標化合物(26mg，產率58％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.04 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.84 – 3.79 (m, 3H), 3.70 – 3.66 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.86 (d, J = 5.2 Hz, 9H)。
LCMS (m/z) : 512.0 (M+H)。
實施例 100 新戊基 3-((5- 甲氧基 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 羧酸酯的製備依照實施施例1的製造方法，使5-甲氧基-2-甲氧基苯磺醯氯(5-methoxy-2-methoxybenzenesulfonyl chloride)與新戊基-3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸酯反應，得到目標化合物(43mg，產率87％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.79 – 3.72 (m, 3H), 3.70 – 3.55 (m, 7H), 2.71 (s, 2H), 0.85 (d, J = 9.2 Hz, 9H)。
LCMS (m/z) : 464.1 (M+H)。
實施例 101 2- 氟乙基 -3-((5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 羧酸酯的製備依照實施例1的製造方法，使5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯與2-氟乙基-3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸酯進行反應，得到目標化合物(37mg，產率67％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.06 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 – 7.17 (m, 1H), 4.68 – 4.61 (m, 1H), 4.51 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 4.30 – 4.25 (m, 1H), 4.22 – 4.17 (m, 1H), 3.83 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 444.0 (M+H)。
實施例 102 2- 氟乙基 -3-((5- 溴 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 羧酸酯的製備依照實施例1的製造方法，使5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯與2-氟-3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸酯(2-fluoro-3-amino-7,8-dihydro-1,6-naphthylpyridine-6(5H)-carboxylate)進行反應，得到目標化合物(36mg，產率71％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.08 – 8.01 (m, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 4.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 5.6, 3.8 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.73 (s, 2H)。
LCMS (m/z) : 487.9 (M+H)。
實施例 103 2- 氟乙基 -3-((5- 甲氧基 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 羧酸酯的製備依照實施例1的製造方法，使5-甲氧基-2-甲氧基苯磺醯氯與2-氟乙基-3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘基吡啶-6(5H)-羧酸酯進行反應，得到目標化合物(22mg，產率44％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.09 – 8.01 (m, 1H), 7.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.23 – 7.18 (m, 1H), 7.14 – 7.05 (m, 2H), 4.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 4.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 7.8, 4.3 Hz, 1H), 3.79 – 3.72 (m, 3H), 3.71 – 3.65 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 440.0 (M+H)。
實施例 104 3-((5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-N- 異丙基 -7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 甲醯胺的製備 步驟 1:製備N-異丙基-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(N-isopropyl-3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)
在0℃下，將4-硝基苯甲醯氯(4-Nitrophenyl carbonochloridate)(216mg，1.07mmol，1.5eq)緩慢加入包含3-硝基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(130mg，0.716mmol，1.0eq)和三乙胺(0.20mL，1.43mmol，2.0eq)溶液中，在2mL二氯甲烷溶液中攪拌混合。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用TLC監測反應過程以確定起始原料 3-硝基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶是否消耗。在0℃下將異丙胺(0.19 mL, 2.15 mmol, 3.0當量)緩慢加入混合物中。將混合物在室溫下攪拌2小時。使用TLC確認反應進程。反應完成後，用水和乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，並濃縮濾液。採用矽膠管柱層析，使用70％乙酸乙酯/己烷作為展開溶劑，將濃縮的混合物加以純化，得到固體目標化合物(166mg，產率：87％)。
LCMS (m/z) : 265.1 (M+H)。
步驟 2:製備3-氨基-N-異丙基-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-amino-N-isopropyl-3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)
依照製備中間體4步驟2的方法，使用N-異丙基-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺進行反應，得到目標化合物(89mg，產率61％)。
LCMS (m/z) : 235.1 (M+H)。
步驟 3:製備3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-異丙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺
依照實施例1的製造方法，使5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯與3-氨基-N-異丙基-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺進行反應，得到目標化合物(22mg，產率40％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 – 7.59 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.83 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.71 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.01 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 6H)。
LCMS (m/z) : 439.0 (M+H)。
實施例 105 3-((5- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-N- 異丙基 -7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 甲醯胺的製備依照實施例1的製造方法，使用5-氟-2-甲氧基苯磺醯氯與3-氨基-N-異丙基-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺進行反應，得到目標化合物(38mg，產率66％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.04 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (tt, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.44 (tt, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 7.22 – 7.16 (m, 2H), 6.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.84 – 3.78 (m, 3H), 3.70 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 6.1, 4.1 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.04 – 0.97 (m, 6H)。
LCMS (m/z) : 423.1 (M+H)。
實施例 106 3-((5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-N- 戊基 -7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 甲醯胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯與3-氨基-N-戊基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺進行反應，得到目標化合物(27mg，產率47％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 – 7.58 (m, 2H), 7.23 – 7.16 (m, 2H), 6.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.19 (dt, J = 13.6, 8.5 Hz, 5H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
LCMS (m/z) : 467.1 (M+H)。
實施例 107 3-((5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 甲醯胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-氟-2-甲氧基苯磺醯氯與3-氨基-N-(2,2-二氟乙基)-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-amino-N-(2,2-difluoroethyl)-3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)進行反應，得到目標化合物(9mg，產率21％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.22 – 7.17 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.08 – 5.75 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.85 – 3.81 (m, 3H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42 – 3.31 (m, 3H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 461.0 (M+H)。
實施例 108 3-((5- 溴 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 甲醯胺的製備依照實施例1的製造方法，使用5-氟-2-甲氧基苯磺醯氯與3-氨基-N-(2,2-二氟乙基)-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺進行反應，得到目標化合物(30mg，產率68％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.05 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78 – 7.70 (m, 2H), 7.21 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.91 (td, J = 56.3, 4.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.82 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 – 3.30 (m, 3H), 2.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 505.0 (M+H)。
實施例 109 5- 氯 -2- 甲氧基 -N-(6-( 嗎啉 -4- 羰基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯與(3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)(嗎啉)甲酮進行反應，得到目標化合物(14mg，產率33％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.04 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.70 – 7.64 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.88 – 3.81 (m, 3H), 3.53 (q, J = 4.8 Hz, 4H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 4.9 Hz, 4H), 2.79 – 2.72 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 467.0 (M+H)。
實施例 110 5- 溴 -2- 甲氧基 -N-(6-( 嗎啉 -4- 羰基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯與(3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)(嗎啉)甲酮進行反應，得到目標化合物(25mg，產率53％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.04 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (ddt, J = 14.3, 5.6, 3.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.17 – 7.12 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.53 (q, J = 4.9, 3.8 Hz, 4H), 3.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 – 3.10 (m, 4H), 2.76 (d, J = 6.2 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 511.0 (M+H)。
實施例 111 3-((5- 溴 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-N- 甲基 -7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 甲醯胺的製備 步驟 1:製備3-N-甲基-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-N-methyl-3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)
使用甲胺(methamine)作為胺取代基，依照實施例104步驟2的製備方法進行反應，混合物無需純化即可用於下一步。
步驟 2:製備3-N-甲基-3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-N-methyl-3-amino-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)
依照製備中間體4步驟2的方法，使用3-N-甲基-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺進行反應，得到目標化合物(10mg，產率12％)。
步驟 3:製備3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺
依照實施例1的製造方法，使5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯與3-N-甲基-3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6 (5H)-甲醯胺反應，得到目標化合物(3mg，產率13％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 – 7.54 (m, 2H), 7.20 – 7.16 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)。
LCMS (m/z) : 456.0 (M+H)。
實施例 112 5- 氯 -N-(6- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-2- 甲氧基苯磺胺的製備 步驟 1:製備6-異丙基-3-硝基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(6-isopropyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine)
將 3-硝基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(300mg，1.0eq)溶於 10 ml 四氫呋喃(tetrahydrofuran)中。將丙酮(0.17ml，2.0eq)、DIPEA(1.0 ml，5 eq)和三乙醯氧基硼氫化鈉(triacetoxysodiumborohydride)(504 mg，2.0 eq)加入上述混合物中，並在室溫下攪拌 3小時。反應完成後，以碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯萃取混合物。將所得的有機溶劑層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。採用管柱層析將濃縮物加以純化，得到目標化合物(50mg，產率:20%)。
步驟 2:製備6-異丙基-3-氨基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(6-isopropyl-3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine)
依照中製備間體4步驟2的方法，使用6-異丙基-3-硝基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶進行反應，得到目標化合物(40mg，產率92％)。
步驟 3:製備5-氯-N-(6-異丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2-甲氧基苯磺胺
依照實施例1的製造方法，使5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯與6-異丙基-3-氨基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶進行反應，得到目標化合物(5mg，產率12％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.0 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.70 – 7.64 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 – 2.85 (m, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS (m/z) : 396.0 (M+H)。
實施例 113 5- 溴 -N-(6- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-2- 甲氧基苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯與6-異丙基-3-氨基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶反應，得到目標化合物(3mg，產率6％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.64 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 – 2.75 (m, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
LCMS (m/z) : 441.0 (M+H)。
實施例 114 3-5- 氯 -2- 甲氧基 -N-(6-( 嘧啶 -2- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備 步驟 1:製備3-硝基-6-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(3-nitro-6-(pyrimidine-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine)
將3-硝基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(200mg，1.0eq)、2-溴嘧啶(2-bromopyrimidine)(138mg，1.1eq)、叔丁醇鈉(sodium tert-butoxide)(152mg，2.0eq)、BINAP(24mg，0.05eq)和Pd
2(dba)
3(15mg，0.02eq)加入3ml甲苯中。在以氮置換之後，將混合物在100℃下攪拌12小時。用TLC確認後，用矽藻土墊過濾。將所得溶液濃縮，使用管柱層析進行純化，得到目標化合物(110mg，產率：53％)。
步驟 2:製備3-氨基-6-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(3-amino-6-(pyrimidine-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine)
依照製備中間體4步驟2的方法，使用3-硝基-6-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶進行反應，得到目標化合物(40mg，產率85％)。
步驟 3:製備3-5-氯-2-甲氧基-N-(6-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺
依照實施例1的製造方法，使5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯與3-氨基-6-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶進行反應，得到目標化合物(5mg，產率6％)。
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 432.0 (M+H)。
實施例 115 3-((5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-N- 苯基 -7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 甲醯胺的製備 步驟 1:製備3-硝基-N-苯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-nitro-N-phenyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)
依照實施例104步驟1的製造方法，以苯胺(aniline)作為胺取代基進行反應而合成的混合物，反應結束後，用水和乙酸乙酯進行萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，並濃縮濾液。採用矽膠管柱層析，使用乙酸乙酯/己烷作為展開溶劑，將濃縮的混合物加以純化，得到固體目標化合物(61mg，產率：27％)。
LCMS (m/z) : 299.3 (M+H)。
步驟 2:製備3-氨基-N-苯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-amino-N-phenyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)
依照製備中間體4步驟2的方法，使用3-硝基-N-苯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺進行反應，得到目標化合物(42mg，產率76％)。
LCMS (m/z) : 257.1 (M+H)。
步驟 3:製備3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-苯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺
依照實施例1的製造方法，使5-氟-2-甲氧基苯磺醯氯與3-氨基-N-苯基-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-amino-N-phenyl-3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)反應，得到目標化合物(36mg，產率60％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 – 7.99 (m, 1H), 7.73 – 7.56 (m, 2H), 7.47 – 7.36 (m, 2H), 7.30 – 7.14 (m, 4H), 6.97 – 6.85 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.92 – 3.80 (m, 3H), 3.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 473.0 (M+H)。
實施例 116 3-((5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-N-( 環丙基甲基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 甲醯胺的製備 步驟 1:製備N-(環丙基甲基)-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(N-(cyclopropylmethyl)-3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)
依照實施例104步驟1的製造方法，以環丙基甲胺鹽酸鹽(cyclopropylmethanamine hydrochloride)作為胺取代基進行反應而合成的混合物，反應結束後，用水和乙酸乙酯進行萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，並濃縮濾液。採用矽膠管柱層析，使用乙酸乙酯/己烷作為展開溶劑，將濃縮的混合物加以純化，得到固體目標化合物(72mg，產率：23％)。
LCMS (m/z) : 277.1 (M+H)。
步驟 2:製備3-氨基-N-(環丙基甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-amino-N-(cyclopropylmethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)
依照製備中間體4步驟2的方法，使用N-(環丙基甲基)-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺進行反應，得到目標化合物(39mg，產率61％)。
LCMS (m/z) : 247.1 (M+H)。
步驟 3:製備3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-(環丙基甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺
依照實施例1的製造方法，使5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯與3-氨基-N-(環丙基甲基)-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺進行反應，得到目標化合物(36mg，產率46％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 – 10.26 (m, 1H), 8.05 (dt, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 7.63 (ddt, J = 14.1, 5.3, 3.2 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 3H), 3.54 (dt, J = 8.3, 4.8 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 6.8, 5.3 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 5.9, 5.3 Hz, 2H), 0.86 (s, 1H), 0.30 (dtt, J = 8.2, 5.8, 3.5 Hz, 2H), 0.08 (qd, J = 6.5, 4.1 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 451.0 (M+H)。
實施例 117 3-((5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 磺胺基 )-N-(2- 氟乙基 )-7,8- 二氫 -1,6- 萘啶 -6(5H)- 甲醯胺的製備 步驟 1:製備N-(2-氟乙基)-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(N-(2-fluoroethyl)-3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)
依照實施例104步驟1的製造方法，以2-氟乙烷-1-胺鹽酸鹽作為胺取代基進行反應，合成的混合物，反應結束後，用水和乙酸乙酯進行萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉處理，並濃縮濾液。採用矽膠管柱層析，使用乙酸乙酯/己烷作為展開溶劑，將濃縮的混合物加以純化，得到固體目標化合物(55mg，產率：18％)。
LCMS (m/z) : 269.1 (M+H)。
步驟 2:製備3-氨基-N-(2-氟乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-amino-N-(2-fluoroethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)的製備
依照製備中間體4步驟2的方法，使用N-(2-氟乙基)-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺進行反應，得到目標化合物(46mg，產率94％)。
LCMS (m/z) : 239.1 (M+H)。
步驟 3:製備3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-(2-氟乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺
依照實施例1的製造方法，使5-氟-2-甲氧基苯磺醯氯與3-氨基-N-(2-氟乙基)-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺反應，得到目標化合物(23mg，產率35％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.60 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.44 – 4.37 (m, 3H), 4.32 – 4.27 (m, 1H), 3.85 – 3.81 (m, 3H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.27 – 3.22 (m, 1H), 2.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H)。
LCMS (m/z) : 443.0 (M+H)。
實施例 118 5- 氯 -N-(6-(3,3- 二甲基丁醯基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-2- 甲氧基苯磺胺的製備 步驟 1:製備3,3-二甲基-1-(3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁烷-1-酮(3,3-dimethyl-1-(3-nitro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-yl)butane-1-one)
將3-硝基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(100mg，1.0eq)溶於2ml二氯甲烷(methylene chloride)中，在0℃下加入0.13ml三乙胺。在相同溫度下將3,3-二甲基丁醯氯(3,3-Dimethylbutanoylchloride)(65mg，1.05eq)緩慢加入混合溶液中。將混合物升溫至室溫並攪拌1小時。透過TLC確認反應終止，將反應物濃縮並無需進一步純化用於下一步反應(140mg)。
步驟 2:製備1-(3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3,3-二甲基丁烷-1-酮(1-(3-amino-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-yl)-3,3-dimethylbutane-1-one)
依照製備中間體4步驟2的方法，使用3,3-二甲基-1-(3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁烷-1-酮進行反應，得到目標化合物(61mg，產率48％)。
LCMS (m/z) : 248.3 (M+H)。
步驟 3:製備5-氯-N-(6-(3,3-二甲基丁醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2-甲氧基苯磺胺
依照實施例1的製造方法，使5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯與1-(3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6 (5H)-基)-3,3-二甲基丁烷-1-酮發生反應，得到目標化合物(10mg，產率18％)。
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.07 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.74 – 4.63 (m, 2H), 3.97 – 3.79 (m, 5H), 2.85 (d, J = 33.0 Hz, 3H), 2.38 (s, 2H), 0.99 (dd, J = 43.6, 8.9 Hz, 9H)。
LCMS (m/z) : 452.9 (M+H)。
實施例 119 5- 溴 -N-(6-(3,3- 二甲基丁醯基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-2- 甲氧基苯磺胺的製備依照實施例1的製造方法，使5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯與1-(3-氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6 (5H)-基)-3,3-二甲基丁烷-1-酮發產生應，得到目標化合物(15mg，產率24％)。
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.14 – 8.03 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 34.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 22.5 Hz, 2H), 4.00 – 3.78 (m, 5H), 2.86 (dd, J = 33.2, 6.1 Hz, 3H), 2.39 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.99 (dd, J = 42.0, 4.6 Hz, 9H)。
LCMS (m/z) : 497.4 (M+H)。
實施例 120 2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-5-(1-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-1H-pyrazole-1-yl)pyridine)與實施例9的化合物反應，得到目標化合物(16mg，產率46％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.69 – 8.54 (m, 2H), 8.34 (dd, J = 4.0, 2.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.11 – 8.00 (m, 2H), 7.96 – 7.82 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.37 – 3.30 (m, 2H), 2.90 – 2.79 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 477.5 (M+H)。
實施例 121 2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-5-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使1’,3’,5’-三甲基-4-(4,4，5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1’H-1,4’-聯吡唑(1',3',5'-trimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-1'H-1,4'-bipyrazole)與實施例9的化合物發生反應，得到目標化合物(18mg，產率52％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 1H), 7.45 – 7.37 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.38 – 3.31 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。
LCMS (m/z) : 442.5(M+H)。
實施例 122 5-(1-( 叔丁基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使1-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(1-(tert-butyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-1H-pyrazole)與實施例9的化合物反應，得到目標化合物(12mg，產率36％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28–8.19 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92–7.83 (m, 2H), 7.82–7.71 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.93 – 2.78 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
LCMS (m/z) : 456.5(M+H)。
實施例 123 5-(1- 丁基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使1-丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(1-butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-1H-pyrazole)與實施例9的化合物發生反應，得到目標化合物(18mg，產率54％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 2H), 7.79 – 7.66 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.90 – 2.79 (m, 2H), 1.79 – 1.64 (m, 2H), 1.24 – 1.15 (m, 2H), 0.90 – 0.78 (m, 3H)。
LCMS (m/z) : 456.5(M+H)。
實施例 124 2- 甲氧基 -N-(5- 氧代 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 )-5-(1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯磺胺的製備依照實施例27的製造方法，使1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑與實施例9的化合物發生反應，得到目標化合物(21mg，產率60％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.39 – 8.30 (m, 1H), 8.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.09 – 7.99 (m, 2H), 7.93 – 7.80 (m, 4H), 7.54 – 7.41 (m, 2H), 7.34 – 7.18 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.37 – 3.30 (m, 2H), 2.91 – 2.79 (m, 2H)。
LCMS (m/z) : 476.5(M+H)。
實施例1至實施例124所製備的化合物的結構式如下表1所示:
〔表1〕
實驗例 1 ：組織非專一性鹼性磷酸酶 (TNAP) 活性的抑制
藉由比色分析法(colorimetric assay)來分析本發明所提供的化合物，如何抑制組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)的活性。
實驗依照鹼性磷酸酶測定試劑套組 ab83369 (alkaline phosphatase assay kit ab83369)的方案進行。
使用 ab83369 中所包含的ALP分析緩衝液(ALP assay buffer)，將酵素(TNAP，組織非專一性鹼性磷酸酶)、基質(pNPP，對硝基苯基磷酸鹽(p-nitrophenyl phosphate))和化合物全部製備為儲備液。
- TNAP 酵素：使用ALP分析緩衝液將濃度為 0.2μg/μl 的 TNAP原液稀釋至0.2ng/μl。
-基質：將pNPP溶解於ALP分析緩衝液中，製成5 mM，然後稀釋至1mM。
- 使用ALP分析緩衝液將溶解在DMSO中的測試化合物和陽性對照組化合物(positive control compounds) (MLS-0038949、SBI-425 和 DS-1211)稀釋10倍。
進行測量 IC
50，將受測試化合物的濃度在0至10μM之間分為 11個部分(0、1、5、10、25、50、100、250、500、1000 和 10000 nM)，包括零。
將濃度為0.2ng/μl 的TNAP酵素分裝到96孔盤(Costar)中(10μl/孔)，並加入10倍稀釋的受測試化合物(15μl/孔)。將培養皿在室溫下避光培養(incubated)10分鐘，以使酵素和化合物發揮作用。培養後，在96孔盤的每個孔中加入125μl，1 mM 基質(pNPP)，並將96孔盤在避光狀態下於室溫培養2小時，以使酵素、基質和受測試化合物進行反應。使用微孔板讀數儀 (microplate reader ，Tecan spark) 測量波長在405 nm 處的吸光值， 並使用 GraphPad Prism 9 來計算 IC
50。藉由吸光值來計算對硝基苯酚(p-nitrophenol)的生成量，並藉由對對硝基苯酚的生成量，來評估受測試化合物抑製組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)活性的程度。計算出抑制50%的化合物濃度作為IC
50值。受測試化合物的IC
50值，係以陽性對照組(190nM)的IC
50為基礎來加以確定。
結果如下表2所示:
〔表2〕
| 實施例 | IC 50 | 實施例 | IC 50 | 實施例 | IC 50 | 實施例 | IC 50 |
| 1 | B | 32 | B | 63 | C | 94 | B |
| 2 | B | 33 | B | 64 | D | 95 | C |
| 3 | B | 34 | C | 65 | D | 96 | B |
| 4 | B | 35 | A | 66 | D | 97 | C |
| 5 | C | 36 | B | 67 | C | 98 | C |
| 6 | A | 37 | D | 68 | B | 99 | C |
| 7 | A | 38 | D | 69 | C | 100 | C |
| 8 | B | 39 | B | 70 | C | 101 | B |
| 9 | A | 40 | D | 71 | D | 102 | B |
| 10 | C | 41 | D | 72 | B | 103 | B |
| 11 | D | 42 | A | 73 | C | 104 | B |
| 12 | D | 43 | B | 74 | C | 105 | B |
| 13 | C | 44 | C | 75 | C | 106 | C |
| 14 | C | 45 | C | 76 | C | 107 | B |
| 15 | C | 46 | C | 77 | C | 108 | B |
| 16 | C | 47 | C | 78 | D | 109 | B |
| 17 | D | 48 | B | 79 | C | 110 | B |
| 18 | D | 49 | B | 80 | C | 111 | B |
| 19 | D | 50 | B | 81 | B | 112 | C |
| 20 | D | 51 | C | 82 | A | 113 | C |
| 21 | D | 52 | C | 83 | B | 114 | B |
| 22 | C | 53 | C | 84 | B | 115 | B |
| 23 | D | 54 | C | 85 | C | 116 | B |
| 24 | D | 55 | C | 86 | C | 117 | B |
| 25 | D | 56 | C | 87 | C | 118 | B |
| 26 | B | 57 | C | 88 | C | 119 | B |
| 27 | C | 58 | D | 89 | B | 120 | C |
| 28 | B | 59 | C | 90 | C | 121 | C |
| 29 | C | 60 | C | 91 | D | 122 | B |
| 30 | D | 61 | C | 92 | B | 123 | B |
| 31 | C | 62 | B | 93 | B | 124 | C |
表示IC
50值時，「A」為10nM以下，「B」為10nM以上且小於100nM，「C」為100nM以上且小於1000nM(1μM)，「D」為1000nM(1μM)以上。在陽性對照組的IC
50值中，DS-1211表現為B，而MLS-0038949和SBD-425表現為C。
實驗例 2 ： saos-2 細胞中抗鈣化效果的評估
1. saos-2 細胞的製備
為了證實受測化合物在saos-2細胞中抑制鈣化的效果(其中，鈣化是由過度表現的組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)所誘導產生)，將saos-2細胞在37℃、95%濕度、5%CO2的培養箱中的培養基中培養。使用添加了10% FBS(Gibco)和1%Pen/Strep (Gibco)的RPMI-1640(Corning)作為培養基。
Saos-2細胞以1.5×104細胞/孔的密度接種於48孔盤中，在穩定2天之後，當細胞飽合度(confluence)率達到80％至90％時用於實驗。
2.saos2細胞的成骨分化(Osteogenic differentiation)
將saos-2細胞在48孔(培養)盤中培養至細胞飽合度80％至90％之後，移除培養基並替換為成骨培養基(osteogenic medium，OM)。使用含有10% FBS、1% Pen/Strep、100nM地塞米松(dexamethasone)(Sigma)、10mMβ-甘油磷酸鹽(β-glycerophosphate)(Sigma) 和 0.05 mM L-抗壞血酸 (Sigma) 的 DMEM (Gibco) 作為骨培養基(OM)。以骨培養基(OM)誘導saos-2細胞成骨分化7天，每2至3天更換一次骨培養基(OM)。
3.藉由成骨分化和受測試化合物來評估抑制鈣化的程度
在以骨培養基(OM)誘導saos-2細胞鈣化時，除對照組(OM)外，其餘細胞均以濃度為0.5、1、5、10μl的組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)抑制劑測試化合物，並在骨培養基(OM)的更換週期中進行治療。此時，將MLS-0038949、SBI-425和DS-1211化合物一起治療，作為陽性對照組進行比較。
4.使用茜素紅染色(Alizarin Red staining)對鈣化進行定性和定量
以骨培養基(OM)誘導7天之後，從48孔盤的每一個孔中移除培養基，並用PBS清洗培養盤兩次。用4%多聚甲醛(paraformaldehyde)固定細胞1小時，然後去除固定劑並用去離子 (DW)清洗兩次。將ARS溶液加入培養盤中並震動1小時以染色細胞。當細胞被充分染成紅色時，去除染料，用DW仔細清洗細胞，乾燥，然後拍攝染色細胞的照片。紅色區域代表骨培養基(OM)引起的鈣化，根據紅色程度判斷鈣化的程度。為了量化這一點，將10％的十六烷基氯化吡啶(cetylpyridinium chloride)分配到培養盤的孔中並溶解染料。將染料溶解溶液轉移到96孔盤的每個孔中，並在波長540nm處測量吸光值。
以骨培養基(OM)的吸光度為基礎，對受測試化合物進行分析，將光度的降低程度估計為鈣化的抑製程度。
結果
受測試化合物在saos-2細胞中對抑制鈣化的效果表現如下：以受測試化合物的治療濃度1μM為計算基準，抑制50％以上表示為「A」，抑制50％以下表示為「B」，無效表示為「C」。陽性對照組在saos-2細胞中均表現出抑制鈣化的功效A。
〔表3〕
實驗例 3 ： Warfarin 誘發鈣化的小鼠動物模型實驗
| 實施例 | 抑制鈣化的效果 | 實施例 | 抑制鈣化的效果 | 實施例 | 抑制鈣化的效果 | 實施例 | 抑制鈣化的效果 |
| 1 | A | 32 | A | 63 | C | 94 | A |
| 2 | A | 33 | A | 64 | C | 95 | A |
| 3 | A | 34 | A | 65 | C | 96 | A |
| 4 | A | 35 | A | 66 | C | 97 | A |
| 5 | B | 36 | A | 67 | B | 98 | A |
| 6 | A | 37 | C | 68 | A | 99 | C |
| 7 | A | 38 | C | 69 | C | 100 | A |
| 8 | A | 39 | A | 70 | A | 101 | C |
| 9 | A | 40 | C | 71 | C | 102 | A |
| 10 | A | 41 | C | 72 | A | 103 | A |
| 11 | A | 42 | A | 73 | A | 104 | A |
| 12 | C | 43 | A | 74 | A | 105 | A |
| 13 | A | 44 | A | 75 | A | 106 | A |
| 14 | A | 45 | A | 76 | A | 107 | A |
| 15 | A | 46 | A | 77 | A | 108 | A |
| 16 | A | 47 | A | 78 | C | 109 | A |
| 17 | C | 48 | A | 79 | A | 110 | A |
| 18 | C | 49 | A | 80 | A | 111 | A |
| 19 | C | 50 | A | 81 | A | 112 | C |
| 20 | C | 51 | A | 82 | A | 113 | C |
| 21 | C | 52 | A | 83 | A | 114 | A |
| 22 | A | 53 | B | 84 | A | 115 | A |
| 23 | C | 54 | A | 85 | C | 116 | A |
| 24 | C | 55 | A | 86 | C | 117 | A |
| 25 | C | 56 | A | 87 | C | 118 | A |
| 26 | A | 57 | A | 88 | A | 119 | A |
| 27 | A | 58 | B | 89 | A | 120 | C |
| 28 | A | 59 | A | 90 | B | 121 | C |
| 29 | A | 60 | A | 91 | C | 122 | C |
| 30 | B | 61 | A | 92 | A | 123 | A |
| 31 | A | 62 | A | 93 | A | 124 | C |
1. 動物：C57BL/6小鼠 (OrientBio, Sungnam-city, Korea)
性別：雄性。
到達年齡：C57BL/6(6週)。
飼養：動物飼養在帶濾網蓋的聚碳酸酯籠中，每籠5只，飼養在溫度(25℃)和濕度(45%至55%)受控的無菌潔淨室中。光照:黑暗循環為12小時:12小時，並可自由提供消毒過的食物和水。
指引：所有動物均按照大邱韓醫大學機構動物照護和使用委員會(Gyeongsan, Korea)的規定進行治療。
2. 一般實驗方法：體內給藥
讓小鼠適應一週後，將它們分成各組並進行測試。
適應一週後，將各組隨機分組。
將小鼠分為四組：不進行任何治療的(A)組、以Warfarin和維生素K1(vitamin K1)誘導鈣化的(B)組、口服0.5％羧甲基纖維素(carboxymethyl Cellulose，CMC)的(C)組，和施予受測試化合物的下述組別:選擇實施例1的化合物作為受測試化合物的(K)組，和選擇實施例6的化合物作為受測試化合物的(L)組。除未接受治療的對照組(正常)外，所有組別均於上午 8:00 注射Warfarin和維生素K1，並於晚上 8:00 單獨注射Warfarin，持續 4 週。
從各組取得心臟組織樣本並用於分析。
除未接受治療的對照組（正常）外，所有組別均於上午 8:00 注射華法林和維生素 K1，並於晚上 8:00 單獨注射華法林，持續 4 週。
從各組取得心臟組織樣本並用於分析。
將單一心臟樣本沿著升主動脈的起點/根部區域橫向切開，每次切一片。然後根據收到的所有樣本準備組織學切片。將所有橫切的心臟主動脈瓣(cardiac-aortic valve)切片在10％中性緩衝福馬林中固定24小時，以製備組織學樣本。將樣本嵌入石蠟(paraffin)後，在每個石蠟塊上製備兩個厚度為 3μm至 4μm 的連續切片，分別用蘇木精和伊紅 (hematoxylin & eosin，HE) 染色以進行一般組織病理學檢查或用von Kossa (VK) 染色以進行鈣沉積檢查。為了觀察更詳細的變化，利用電腦輔助影像分析程序和組織學攝影系統計算了本組織病理學分析中HE染色的主動脈瓣平均厚度(μm)和主動脈瓣區域浸潤的發炎細胞數量(細胞個數/mm
2)，以及VK染色的主動脈瓣平均鈣化面積(％/mm
2)。如表4所示，與鈣化-誘導組相比，本發明的化合物治療組的發炎細胞數量減少，鈣化面積明顯減少。
同時，由第1圖顯示的染色結果可見，在Warfarin和維生素K1誘導的鈣化組(B)中，藉由HE的染色可以得知，由於發炎加重，組織厚度增加，發炎細胞聚集。鈣化增加的區域經由von Kossa染色被染成黑色，並且在使用實施例1和實施例6所提供的化合物進行治療的組別(K，L)中，變黑的區域明顯減少。
〔表 4〕
實驗例 4 ：維生素 D 誘發鈣化的小鼠動物模型實驗
| 組別 | 平均厚度 (μm) | 發炎細胞數量(細胞個數/mm 2) | 鈣化面積 (%/mm 2) |
| 一般組(A) | 72.06±8.31 | 25.20±13.31 | 1.00±0.33 |
| 鈣化組(B) | 155.74±14.12 | 385.20±70.34 | 5.75±0.95 |
| 載體治療組(C) | 152.30±8.78 | 386.80±77.92 | 5.77±0.58 |
| 實施例1治療組(K) | 112.42±10.81 | 144.40±43.12 | 2.45±0.64 |
| 實施例6治療組(L) | 91.69±15.70 | 80.40±14.90 | 1.16±0.30 |
實驗動物準備方法與實驗例3類似，除正常組外，其餘四組均每天一次皮下注射高劑量(6.5Π×105 IU/Kg）維生素D3，共注射3天，誘導鈣化。實施例1和6的化合物從施予維生素D3的第一天起一起口服，以後每天給藥一次，連續5天不給予維生素D3，共給藥8天。
樣品的取得和分析與實驗例3相同。如表5所示，與鈣化-誘導組相比，使用本發明化合物進行治療的組別，其發炎細胞數目減少，且鈣化面積明顯減少。
同時，根據第2圖顯示的染色結果可知，在高劑量維生素D3誘導的鈣化組(B)中，藉由HE染色可以確認由於發炎加重，組織厚度會增加，發炎細胞會聚集。鈣化增加的區域經過von Kossa染色會被染成黑色。且在使用實施例1和6所提供的化合物進行治療的組別(K，L)中，變黑的區域明顯減少。
【表5】
| 組別 | 平均厚度(μm) | 發炎細胞數量(細胞個數/mm 2) | 鈣化面積 (%/mm 2) |
| 一般組(A) | 43.05±10.30 | 22.80±10.06 | 1.30±0.56 |
| 鈣化組(B) | 113.80±23.85 | 184.89±19.37 | 12.89±2.18 |
| 載體治療組(C) | 112.55±12.34 | 182.22±23.14 | 13.19±2.54 |
| 實施例1治療組(K) | 64.26±12.34 | 110.89±21.64 | 7.95±1.16 |
| 實施例6治療組(L) | 51.76±10.39 | 58.89±17.32 | 2.44±0.92 |
經實驗例1至4證實，本發明的化合物不僅能有效抑制組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)，還能有效抑制異位性鈣化並減緩其進展。因此，預期本發明的化合物在預防或治療與組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)過度表現或過度活化相關的疾病或與異位性鈣化相關的疾病方面非常有用。
無
第1圖是本發明一實施例的化合物在warfarin誘發(warfarin-induced)的鈣化動物模型中抑制發炎及鈣化的一組照片；以及
第2圖是本發明一實施例的化合物在維生素D誘導的鈣化動物模型中抑制發炎及鈣化的一組照片。
無。
Claims (14)
- 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其係由下述化學式1所示： [化學式1] 在化學式1中 R 1為氫、鹵素、未被取代或被取代的苯基，或C 1-10碳烷氧基(alkoxy)； R 2為氫； R 3是氫或鹵素； R 4為氫、鹵素、未被取代或被取代的苯基、未被取代或被取代的5-9元雜芳香基(5-9 membered heteroaryl)、未被取代或被一個或多個鹵素取代的6元環烯基(6 membered cycloalkenyl)、未被取代或被取代的6元雜環烯基(6 membered heterocycloalkenyl)、或C 1-10烷氧基； R 5為氫或鹵素； 或者 R 1至R 5中兩個相鄰的取代基一起形成-(CH 2) m-O-、-O-(CH 2) m-O-或-O-(CH 2) m-CO-NH-，其餘三個取代基如上所述； 該被取代的苯基，是被下述複數個取代基中的1至3者所取代，該複數個取代基是選自於由C 1-10烷氧基、羧基(carboxyl)、未被取代或被取代的C 1-10烷基、被羧基所取代的3-6元環烷基、鹵素和羥基所組成的一族群；或者是在兩個相鄰位置上被取代，以形成-O-(CH 2) m-O-；其中，該被取代的C 1-10烷基，是被羧基、C 1-10烷氧羰基、氨基(amino)或C 1-10烷基氨基羰基(alkylaminocarbonyl)所取代； 該被取代的5-9元雜芳香基是被下述複數個取代基中的1至3者所取代，該複數個取代基是選自於由鹵素、氨基、未被取代的C 1-10烷基、被取代的C 1-10烷基、NH 2CO-、未被取代或被取代的4-6元雜環烷基、C 1-10烷基磺醯基(alkylsulfonyl)、3-6元環烷基(cycloalkyl)、5-6元雜芳香基和苯基(phenyl)所組成的一群；其中，該被取代的C 1-10烷基為羧基、C 1-10烷氧羰基、C 1-10烷基氨基羰基、被C 1-10烷基所取代的5-6元雜芳香基、或被一個鹵素、一個或多個鹵素或羥基取代的苯基；且該被取代的4-6元雜環烷基被C 1-10烷基或C 1-10烷氧羰基所取代； 該被取代的6元雜環烯基被C 1-10烷氧羰基或C 1-10烷基羰基所取代； R 6a和 R 6b皆為氫或氧代(oxo)； R 7為氫、5-6 元雜芳香基、-CO x-R 8a、-CONR 8bR 8c或C 1-10烷基，其中 x 為 1 或 2； R 8a和 R 8b各自為未被取代或被取代的C 1-10烷基或C 6-10芳香基，其中被取代的C 1-10烷基是被一個或多個鹵素所取代，或被3-6 個環烷基所取代； R 8c為氫或與R 8b及其被取代的氮原子一起形成5-6元雜環烷基； m為1至4的整數；且 n為1至3的整數。
- 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1為氫、鹵素、未被取代或被取代的苯基、或 C 1-5烷氧基，且該被取代的苯基為被羧基取代的環丙基，或未被取代或被取代的C 1-5烷基；其中該被取代的C 1-5烷基被羧基或氨基所取代。
- 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4為氫、鹵素、未被取代或被取代的苯基、9元雙環雜芳香基、未被取代或被取代的5-6元雜芳香基、未被取代或被一個或多個鹵素所取代的6元環烯基、未被取代或被取代且含有氧(O)和氮(N)中之一雜原子的6元雜環烯基或C 1-5烷氧基； 該被取代的苯基是被1至3個下述複數個取代基所取代，該複數個取代基是選自C1-5烷氧基、羧基、未被取代或被取代的C 1-5烷基、被羧基取代的環丙基、鹵素和羥基所組成的一族群；或者是在兩個相鄰位置上被取代藉以形成-O-(CH 2)m-O-；其中，該被取代的C 1-5烷基是被羧基、氨基或C 1-5烷基氨基羰基所取代； 該被取代的5-6元雜芳香基被1至3個下述複數個取代基所取代。該複數個取代基是選自於鹵素、氨基、未被取代的C 1-5烷基、被取代的C 1-5烷基、NH 2CO-、未被取代或被取代的4-6元雜環烷基、甲基磺醯基、環丙基、6元雜芳香基、苯基所組成的一族群；該被取代的C 1-5烷基為羧基、C 1-5烷氧羰基、C 1-5烷基氨基羰基、被C 1-5烷基取代的5元雜芳香基、或被一個鹵素、一個或多個鹵素或羥基取代的苯基；且該被取代的4-6元雜環烷基是被C 1-5烷基或C 1-5烷氧羰基所取代； 該被取代的6元雜環烯基是被C 1-5烷氧羰基或C 1-5烷基羰基所取代；且 m是1至3的整數。
- 如請求項3所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中當R 1至R 5中兩個相鄰的取代基一起形成-(CH 2)m-O-、-O-(CH 2)m-O-或-O-(CH 2) m-CO-NH-時，其餘三個取代基獨立各自為氫、鹵素或被取代的苯基； 其中，該被取代的苯基是被羧基取代的3-6元環烷基或氨基取代的C 1-10烷基所取代；且 m是1至3的整數。
- 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中當R 1至R 5中相鄰的兩個取代基為R 1和R 2，且R 1和R 2共同形成-(CH 2)m-O-、-O-(CH 2)m-O-或-O-(CH 2) m-CO-NH-時，其餘三個取代基各自獨立為氫、鹵素或被取代的苯基； 該被取代的苯基是被羧基取代的環丙基，或氨基取代的C 1-5烷基所取代；或者 其中，當R 1至R 5中相鄰的兩個取代基為R 2和R 3，且R 2和R 3共同形成-(CH 2)m-O-或-O-(CH 2) m-CO-NH-時，其餘三個取代基均為氫；且 m是1至2的整數。
- 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 7為氫、6 元雜芳香基、-CO x-R 8a、-CONR 8bR 8c或C 1-5烷基，其中 x 為 1 或 2； R 8a為未被取代的或被 1 個鹵素取代的C 1-6烷基； R 8b為未被取代或被取代的C 1-6烷基或苯基；其中，該被取代的C 1-6烷基是被1或2個鹵素、或環丙基所取代； R 8c為氫或與R 8b及所其取代的氮原子一起形成6元雜環烷基。
- 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1為C 1-5烷氧基、鹵素、氫或未被取代或被取代的苯基； R 2是氫； R 3是氫或鹵素； R 4為氫、鹵素、未被取代或被取代的苯基、吡唑並吡啶(pyrazolopyridine)、未被被取代或被取代的5-6元雜芳香基、未被取代或被一個或多個鹵素取代的6元環烯基、含有氧(O)和氮(N)中之一雜原子的未取代或被取代的雜環烯基或C 1-5烷氧基； R 5為氫或鹵素；或者 R 1至 R5中兩個相鄰的取代基共同形成-(CH 2)m-O-、-O-(CH 2)m-O-或-O-(CH 2) m-CO-NH-，其餘三個取代基各自獨立地為氫、鹵素或被取代的苯基；其中，該被取代的苯基是被羧基取代的環丙基或氨基取代的C 1-3烷基所取代； 被取代的苯基是被C 1-5烷氧基、羧基、未被取代或被取代的C 1-5烷基、或被羧基取代的環丙基所取代；或者被1 至 3 個選自鹵素和羥基的取代基所取代；或者是在兩個相鄰取代位置形成-O-(CH 2) m-O-；其中，該被取代的C 1-5烷基是被羧基、C 1-5烷氧羰基、氨基或C 1-5烷基氨基羰基所取代； 該被取代的5-6元雜芳香基被下述複數個取代基之1至3者所取代，其中該複數個取代基是選自於由鹵素、氨基、未被取代的C 1-5烷基、被取代的C 1-5烷基、NH 2CO-、未被取代或被取代的4-6元雜環烷基、甲基磺醯基、環丙基、6元雜芳香基和苯基所組成的一族群；其中，被取代的C 1-5烷基為羧基、C 1-5烷氧羰基、C 1-5烷基氨基羰基、被C 1-5烷基取代的5元雜芳香基、或被一個鹵素、一個或多個鹵素或羥基取代的苯基；且該被取代的4-6元雜環烷基是被C 1-5烷基或C 1-5烷氧羰基所取代； 該被取代的6元雜環烯基是被C 1-5烷氧羰基或C 1-5烷基羰基所取代； R 6a和 R 6b皆為氫或氧代(oxo)； R 7為氫、嘧啶基(pyrimidinyl)、-CO x-R 8a、-CONR 8bR 8c或C 1-5烷基，其中 x 為 1 或 2； R 8a為未被取代或被 1 個鹵素所取代的C 1-6烷基； R 8b為未被取代或被取代的C 1-6烷基或苯基； 其中，該被取代的C 1-6烷基被1或2個鹵素或環丙基所取代； R 8c為氫或與R 8b及其被取代的氮原子一起形成嗎啉基(morpholinyl)； m為1或2的整數；且 n為1至3的整數。
- 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R 1為氫、鹵素、 或甲氧基； R 2是氫； R 3是氫或鹵素； R 4為氫、鹵素， 或甲氧基； R 5為氫或鹵素；或者 R 1至R 5中兩個相鄰的取代基一起形成 、 或 ；且其餘三個取代基各自獨立地為氫、鹵素或被取代的苯基；其中該被取代的苯基是被羧基取代的環丙基或氨基取代的C 1-3烷基所取代； R 6a和 R 6b皆為氫或氧代(oxo)； R 7為氫、 或C 1-3烷基；且 n是1至3的整數。
- 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽係選自下列化合物所組成的一族群： ＜1＞ 5-氯-2-甲氧基-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)苯磺胺(5-chloro-2-methoxy-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜2＞ 5-溴-2-甲氧基-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)苯磺胺 (5-bromo-2-methoxy-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜3＞ 2,5-二甲氧基-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)苯磺胺(2,5-dimethoxy-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜4＞ 5-氟-2-甲氧基-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)苯磺胺(5-fluoro-2-methoxy-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜5＞ 5-溴-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-bromo-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)； ＜6＞ 5-氯-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-chloro-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜7＞ 2,5-二甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2,5-dimethoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜8＞ 5-氟-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-fluoro-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜9＞ 5-溴-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-bromo-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜10＞ 5-溴-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-bromo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)； ＜11＞ 2-溴-5-氟-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)苯磺胺 (2-bromo-5-fluoro-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜12＞ 2-溴-4,6-二氟-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)苯磺胺(2-bromo-4,6-difluoro-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜13＞ 5-氯-2-甲氧基-N-(5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜卓-3-基)苯磺胺(5-chloro-2-methoxy-N-(5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜14＞ 5-溴-2-甲氧基-N-(5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜卓-3-基)苯磺胺(5-bromo-2-methoxy-N-(5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜15＞ 5-氟-2-甲氧基-N-(5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜卓-3-基)苯磺胺(5-fluoro-2-methoxy-N-(5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜16＞ 2,5-二甲氧基-N-(5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜卓-3-基)苯磺胺(2,5-dimethoxy-N-(5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜17＞ 5-溴-N-(5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮雜卓-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-bromo-N-(5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)； ＜18＞ N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)； ＜19＞ N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)； ＜20＞ 5-氯-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-chloro-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)； ＜21＞ 5-氟-N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-fluoro-N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)； ＜22＞ 5-氯-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-chloro-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)； ＜23＞ 5-氟-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-fluoro-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)； ＜24＞ N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-磺胺(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6-sulfonamide)； ＜25＞ 3-氧代-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-6-磺胺(3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine-6-sulfonamide)； ＜26＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜27＞ 2-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸甲酯(methyl 2-(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetate)； ＜28＞ 2-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(methyl 2-(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetate)； ＜29＞ 5-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜30＞ 4,4'-二甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-磺胺(4,4'-dimethoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonamide)； ＜31＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(pyridine-4-yl)benzenesulfonamide)； ＜32＞ 1-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷-1-羧酸(1-(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid)； ＜33＞ 2-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(2-(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetic acid)； ＜34＞ 4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxylic acid)； ＜35＞ 2-(4'-氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(2-(4'-fluoro-2'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetic acid)； ＜36＞ 1-(4'-氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷-1-羧酸(1-(4'-fluoro-2'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid)； ＜37＞ 1-(3',5'-二氟-2'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷-1-羧酸(1-(3',5'-difluoro-2'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid)； ＜38＞ 1-(4-(7-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(1-(4-(7-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid)； ＜39＞ 4'-(氨基甲基)-4-氟-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-2-磺胺鹽酸鹽(4'-(aminomethyl)-4-fluoro-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide hydrochloride)； ＜40＞ 4'-(氨基甲基)-3,5-二氟-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-2-磺胺鹽酸鹽(4'-(aminomethyl)-3,5-difluoro-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide hydrochloride)； ＜41＞ 5-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-磺胺(5-(4-(aminomethyl)phenyl)-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide)； ＜42＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(ethyl 2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)propanoate)； ＜43＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)propanoic acid)； ＜44＞ 5-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(2-aminopyrimidine-5-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜45＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜46＞ 3',5'-二氟-4'-羥基-4-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-磺胺(3',5'-difluoro-4'-hydroxy-4-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonamide)； ＜47＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(tert-butyl 2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)acetate)； ＜48＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)acetic acid)； ＜49＞ 3-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoate)； ＜50＞ 3-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(3-(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoic acid)； ＜51＞ 5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide); ＜52＞ 4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate)； ＜53＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯磺胺鹽酸鹽(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl)benzenesulfonamide hydrochloride)； ＜54＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide)； ＜55＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide)； ＜56＞ 2-溴-5-氟-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2-bromo-5-fluoro-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜57＞ 2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2-methoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazole-4-yl)-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜58＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺(2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)-2-methylpropanamide)； ＜59＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(ethyl 2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)-2-methylpropanoate)； ＜60＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)-2-methylpropanoic acid)； ＜61＞ 5-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜62＞ 5-(5,6-二氫-2H-吡喃-3-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜63＞ 4-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3-磺胺(4-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonamide)； ＜64＞ 4',4'-二氟-4-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3-磺胺(4',4'-difluoro-4-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonamide)； ＜65＞ 2-甲氧基-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2-methoxy-5-(1-(1-methylpiperidine-4-yl)-1H-pyrazole-4-yl)-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜66＞ N-乙基-2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(N-ethyl-2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)actamide)； ＜67＞ N-乙基-3-(4'-甲氧基-3'-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙醯胺(N-ethyl-3-(4'-methoxy-3'-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanamide)； ＜68＞ 2-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(ethyl 2-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)acetate)； ＜69＞ 5-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-惡二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-(1-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazole-5-yl)ethyl)-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜70＞ 2-甲氧基-5-(1-(1-(3-甲基-1,2,4-惡二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2-methoxy-5-(1-(1-(3-methyl-1,2,4-oxadiazole-5-yl)ethyl)-1H-pyrazole-4-yl)-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜71＞ 5-(1-(1-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-(1-(3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole-5-yl)ethyl)-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜72＞ 5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜73＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide)； ＜74＞ 5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜75＞ 2-甲氧基-5-(1-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2-methoxy-5-(1-(methylsulfonyl)-1H-pyrazole-4-yl)-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜76＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide)； ＜77＞ 5-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(6-fluoropyridine-3-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜78＞ 5-(2-氨基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(2-amino-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜79＞ 2-甲氧基-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(2-methoxy-5-(1-(oxetane-3-yl)-1H-pyrazole-4-yl)-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜80＞5-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜81＞ 5-(1-異丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-isopropyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜82＞ 5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜83＞ 5-(異噁唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(isoxazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜84＞ 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(3,5-dimethylisoxazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜85＞ 4-(4-(4-甲氧基-3-(N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)氨磺醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 4-(4-(4-methoxy-3-(N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)sulfamoyl)phenyl)-1H-pyrazole-1-yl)piperidine-1-carboxylate)； ＜86＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯磺胺鹽酸鹽(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1-(piperidine-4-yl)-1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide hydrochloride)； ＜87＞ 5-溴-2-甲氧基-N-(6-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-bromo-2-methoxy-N-(6-methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜88＞ 3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-((5-bromo-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)； ＜89＞ 3-((2,5-二甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-((2,5-dimethoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)； ＜90＞ 5-氟-2-甲氧基-N-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺鹽酸鹽(5-fluoro-2-methoxy-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide hydrochloride)； ＜91＞ 5-氟-2-溴-N-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺鹽酸鹽(5-fluoro-2-bromo-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide hydrochloride)； ＜92＞ 5-氯-2-甲氧基-N-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺鹽酸鹽(5-chloro-2-methoxy-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide hydrochloride)； ＜93＞ 5-溴-2-甲氧基-N-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺鹽酸鹽(5-bromo-2-methoxy-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide hydrochloride)； ＜94＞ 2,5-二甲氧基-N-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺鹽酸鹽(2,5-dimethoxy-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide hydrochloride)； ＜95＞ 3-((5-氟-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸乙酯(ethyl 3-((5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)； ＜96＞ 3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸乙酯(ethyl 3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)； ＜97＞ 3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸乙酯(ethyl 3-((5-bromo-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)； ＜98＞ 新戊基3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(neopentyl 3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)； ＜99＞ 新戊基3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(neopentyl 3-((5-bromo-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)； ＜100＞ 新戊基3-((5-甲氧基-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(neopentyl 3-((5-methoxy-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)； ＜101＞ 2-氟乙基-3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(2-fluoroethyl-3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)； ＜102＞ 2-氟乙基-3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(2-fluoroethyl3-((5-bromo-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)； ＜103＞ 2-氟乙基-3-((5-甲氧基-2-甲氧基苯基)磺胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(2-fluoroethyl-3-((5-methoxy-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate)； ＜104＞ 3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-異丙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-아isopropyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide); ＜105＞ 3-((5-氟-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-異丙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-아isopropyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide); ＜106＞ 3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺)-N-戊基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-pentyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)； ＜107＞ 3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-(2,2-二氟乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-(2,2-difluoroethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)； ＜108＞ 3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-(2,2-二氟乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-bromo-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-(2,2-difluoroethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)； ＜109＞ 5-氯-2-甲氧基-N-(6-(嗎啉-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-chloro-2-methoxy-N-(6-(morpholine-4-carbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜110＞ 5-溴-2-甲氧基-N-(6-(嗎啉-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-bromo-2-methoxy-N-(6-(morpholine-4-carbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜111＞ 3-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-bromo-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-methyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)； ＜112＞ 5-氯-N-(6-異丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2-甲氧基苯磺胺(5-chloro-N-(6-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide)； ＜113＞ 5-溴-N-(6-異丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2-甲氧基苯磺胺(5-bromo-N-(6-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide)； ＜114＞ 3-5-氯-2-甲氧基-N-(6-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(3-5-chloro-2-methoxy-N-(6-(pyrimidine-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜115＞ 3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-苯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-phenyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)； ＜116＞ 3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-(環丙基甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-(cyclopropylmethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)； ＜117＞ 3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺胺基)-N-(2-氟乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺(3-((5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonamido)-N-(2-fluoroethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxamide)； ＜118＞ 5-氯-N-(6-(3,3-二甲基丁醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2-甲氧基苯磺胺(5-chloro-N-(6-(3,3-dimethylbutanoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide)； ＜119＞ 5-溴-N-(6-(3,3-二甲基丁醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2-甲氧基苯磺胺(5-bromo-N-(6-(3,3-dimethylbutanoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide)； ＜120＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1-(pyridine-4-yl)-1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide)； ＜121＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide)； ＜122＞ 5-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-(tert-butyl)-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)； ＜123＞ 5-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)苯磺胺(5-(1-butyl-1H-pyrazole-4-yl)-2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)benzenesulfonamide)；以及 ＜124＞ 2-甲氧基-N-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)苯磺胺(2-methoxy-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-yl)-5-(1-phenyl-1H-pyrazole-4-yl)benzenesulfonamide)。
- 如請求項1至9之一者所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽係用於抑制組織非專一性鹼性磷酸酶(tissue-nonspecific alkaline phosphatase，TNAP)。
- 一種藥物組合物，用於預防或治療與過度表達或過度活化的組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)相關的複數個疾病，其特徵在於，採用包含請求項1至9之一者所述之化合物或其藥學上可接受的鹽作為一活性成分，其中該複數個疾病係選自於下述疾病所組成的一族群: 彈性纖維偽黃瘤(pseudoxanthoma elasticum，PXE)、廣泛性嬰兒動脈硬化(generalized arterial calcification of infancy，GACI)、顱骨幹骺端發育不良(craniometaphyseal dysplasia，CMD)、黃韌帶鈣化(ossification of the yellow ligament，OYL)、動脈鈣化(arterial calcification)、關節鈣化(calcification of joints)、變形性關節炎(arthrosis deformans)、骨關節炎(osteoarthritis)、關節僵直(ankylosis of the joint)、特發性嬰兒動脈鈣化(idiopathic infantile arterial calcification，IIAC)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis，AS)、類腫瘤鈣質沈積症(tumoral calcinosis，TC)、進行性骨質發育不全(progressive osseous heteroplasia，POH)、Keutel 綜合症(Keutel syndrome)、與慢性腎衰竭(腎絲球腎炎(glomerulonephritis))相關的血管鈣化、IgA腎病變(IgA nephropathy)(高血壓腎病變和糖尿病腎病變)、繼發性副甲狀腺增生(secondary parathyroid hyperplasia)、轉移性鈣化(metastatic calcification)、鈣化防禦症(calciphylaxis)、頸長肌鈣化性肌腱炎(calcific tendinitis of the longus colli muscle)、進行性肌肉骨化症(Fibrodysplasia Ossificans Progressiva，FOP)、鈣化性主動脈瓣狹窄(calcific aortic stenosis)、結石性心包膜炎(pericarditis calculosa)、動脈粥狀硬化血管鈣化(atherosclerotic vascular calcification)、尿毒症鈣化性動脈病變(calcific uremic arteriopathy，CUA)、川崎氏症(Kawasaki disease)、因肥胖和老化而導致的鈣化、脛動脈鈣化(tibial arterial calcification)、癌症骨轉移(bone metastasis)、假體鈣化(prosthetic calcification)、柏哲德氏症(Paget 's disease)、特發性基底核鈣化(idiopathic basal ganglia calcification，IBGC)、異位性骨化症(heterotopic ossification，HO)、鈣化性主動脈瓣疾病(calcific aortic valve disease，CAVD)、主動脈瓣狹窄(aortic valve stenosis，AVS)、鈣化性肌腱炎(calcific tendinitis)、頸椎後縱韌帶骨鈣化症(ossification of the posterior longitudinal ligament，OPLL)、頸椎前縱韌帶骨鈣化症 (ossification of the anterior longitudinal ligament，OALL)、瀰漫性特發性骨質增生(diffuse idiopathic skeletal hyperostosis，DISH)、半月板鈣化(meniscal calcification)以及腹膜鈣化(peritoneal calcification)。
- 如請求項11所述之藥物組合物，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽係用於抑制組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)。
- 一種治療與過度表達或過度活化的組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)相關疾病的方法，包括向至少一有需要的受試者施用藥學上有效量的如請求項1至8之一者所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
- 一種製備如請求項1至8之一者所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以作為預防或治療與過度表達或過度活化的組織非專一性鹼性磷酸酶(TNAP)相關疾病之藥物的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2023-0152806 | 2023-11-07 | ||
| KR20230152806 | 2023-11-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202532058A true TW202532058A (zh) | 2025-08-16 |
Family
ID=95481914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW113142508A TW202532058A (zh) | 2023-11-07 | 2024-11-06 | 抑制tnap的化合物及其用途 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102790313B1 (zh) |
| TW (1) | TW202532058A (zh) |
| WO (1) | WO2025100970A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100356979C (zh) * | 2000-02-03 | 2007-12-26 | 卫材R&D管理有限公司 | 整联蛋白表达抑制剂 |
| EP2817292B1 (en) * | 2012-02-22 | 2019-12-18 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Sulfonamide compounds and uses as tnap inhibitors |
| WO2017160069A1 (ko) * | 2016-03-15 | 2017-09-21 | 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 | 신규한 벤젠설폰아미드 유도체 및 이의 용도 |
-
2024
- 2024-11-06 TW TW113142508A patent/TW202532058A/zh unknown
- 2024-11-06 KR KR1020240155794A patent/KR102790313B1/ko active Active
- 2024-11-07 WO PCT/KR2024/017551 patent/WO2025100970A1/ko active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2025100970A1 (ko) | 2025-05-15 |
| KR102790313B1 (ko) | 2025-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11746091B2 (en) | Cannabinoid receptor modulators | |
| KR101181194B1 (ko) | 바이아릴 에터 우레아 화합물 | |
| KR102001745B1 (ko) | 키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물 | |
| CN102459258B (zh) | 1,2,4-三唑并[1,5a]吡啶衍生物的制备和用途 | |
| KR20200120930A (ko) | 헤테로시클릭 화합물, 이의 응용 및 이를 포함하는 의약 조성물 | |
| BRPI0721058A2 (pt) | Derivados de heteroaril piridopirimidona substituídas | |
| JP2018502930A (ja) | ＴｒｋＡキナーゼの阻害剤 | |
| JP2025519219A (ja) | アザキノリノン誘導体、その調製方法及びその使用 | |
| CN105008367A (zh) | 作为钾离子通道抑制剂的吡咯并三嗪类化合物 | |
| BR122022001938B1 (pt) | Composto derivado de amina heterocíclica, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do dito composto para prevenir ou tratar doenças autoimunes ou cânceres | |
| TW202334140A (zh) | 作為骨髓細胞上表現之觸發受體２促效劑之雜環化合物及其使用方法 | |
| JP4616003B2 (ja) | ３−置換−４−ピリミドン誘導体 | |
| CN110831937A (zh) | 嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的Tyro3相关疾病的预防或治疗用组合物 | |
| JP2020500177A (ja) | ３，４−ビピリジルピラゾール誘導体、およびその製造方法およびその医療応用 | |
| TW201835079A (zh) | ６－吡唑－［１，２，４］三唑並［４，３－α］吡啶－３－醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| WO2023063851A1 (en) | Inhibitors of human aldosterone synthase (cyp11b2) | |
| KR20180027050A (ko) | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| TW202532058A (zh) | 抑制tnap的化合物及其用途 | |
| JP2005289808A (ja) | ３−置換−４−ピリミドン誘導体 | |
| JP7025542B2 (ja) | Ｔｇｆ－ベータ阻害剤としてのオキサジアゾール及びチアジアゾール | |
| CN114746425A (zh) | 作为lpa受体2抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物 | |
| CN114181205B (zh) | 吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途 | |
| RU2783521C1 (ru) | Ингибиторы цитохрома 11В2 человека | |
| HK40067957A (zh) | 作为lpa受体2抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物 | |
| WO2025128933A1 (en) | Gaba-a receptor positive allosteric modulators and methods of use thereof |