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TW202515878A - Ｔｒｅｍ２促效劑 - Google Patents

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TW202515878A
TW202515878A TW113122490A TW113122490A TW202515878A TW 202515878 A TW202515878 A TW 202515878A TW 113122490 A TW113122490 A TW 113122490A TW 113122490 A TW113122490 A TW 113122490A TW 202515878 A TW202515878 A TW 202515878A
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史蒂芬 波屈透得
薇吉妮 布拉姆
茱莉 夏彭蒂耶
弗朗切斯科 瑪麗亞 艾蜜莉亞 迪
圭多 加利
路卡 克勞迪歐 顧比
沃爾夫崗 古巴
樂藍 約翰 哈姆
瑪麗 波爾 依姆赫夫
費歐恩 蘇姍娜 歐哈拉
亞當 安吉利奎 佩特尼
芙蘿爾 瑪麗 奧德 瑞格傑尼
尼可拉斯 塞登
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明提供具有通式 (I) 的化合物， 其中 A 1、A 2、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、R 4及 R 7係如本文所述，包括該等化合物的組成物、製造該等化合物之方法及在與 TREM2 相關聯的疾病的治療或預防中使用該等化合物之方法。 ***

Description

TREM2　促效劑
本發明涉及適用於哺乳動物之治療或預防之有機化合物，且特定而言涉及用於帕金森病、類風濕性關節炎、阿滋海默症、肌肉萎縮性側索硬化症、Nasu-Hakola 病、額顳葉失智症、多發性硬化症、普里昂疾病及中風之治療或預防的第二型髓系細胞觸發受體 (TREM2) 促效劑。
小神經膠質細胞係常駐於中樞神經系統 (CNS) 中之免疫細胞，其透過突觸修剪及去除凋亡神經元，在 CNS 發育及維持腦恆定方面發揮著至關重要的作用 (Paolicelli R.C. 等人, Science 2011, 9;333(6048):1456-8 doi: 10.1126/science.1202529)。小神經膠質細胞亦係回應於神經退化性病況及神經病理病變的關鍵參與者，其中它們轉變為活化狀態，該活化狀態之特徵在於細胞增生、細胞激素及神經保護因子之表現及分泌、遷移至病變部位以及對死亡細胞及碎片之吞噬作用。(Lue L.F. 等人, Mol.Neurobiol. 2010, 41(2-3):115-28, doi: 10.1007/s12035-010-8106-8)。
小神經膠質細胞在其表面上表現眾多受體，該等受體在感知環境變化及實現複雜的串擾調控其生理功能方面發揮著關鍵作用。
TREM2 (第二型髓系細胞觸發受體) 係這些細胞表面受體中之一者，其在腦中於小神經膠質細胞上選擇性表現，並在其存活及活化中發揮著關鍵作用 (Colonna, M. 等人, Nat Rev Immunol 3, 445–453 (2003). https://doi.org/10.1038/nri1106)。TREM2 係單程跨膜受體，其屬於免疫球蛋白超家族 (Ig-SF)。它由一配體結合細胞外免疫球蛋白變異類域 (IgV) 及後隨一長柄域、單個跨膜螺旋及一不具有訊息傳遞基序的短胞質尾構成。下游訊息傳遞係透過其與效應蛋白 DAP12 之交互作用媒介的，該效應蛋白為一種跨膜二硫鍵連接之接頭二聚體，其在細胞膜處之表現及細胞定位依賴於TREM2，且與經由離胺酸-天冬胺酸交互作用 (K156-D50) 形成傳訊複合體的 TREM2 跨膜螺旋相關聯 (Zhong L. 等人, J Biol Chem.2015;290(25):15866–77)。鑑於其胞外域短，DAP12 缺乏配體結合能力。TREM2 之內源性配體包括各種分子，該等分子包括磷脂、醣脂、脂蛋白、細胞碎片、髓磷脂及 Aβ 寡聚物。對 TREM2/DAP12 複合體之刺激誘導 DAP12 胞質域中免疫受體酪胺酸基活化基序 (ITAM) 內的兩個酪胺酸殘基磷酸化，其導致對 Syk 激酶之募集以活化下游傳訊分子。
TREM2 之活化在小神經膠質細胞傳訊及功能中發揮著關鍵作用，包括存活、遷移、澱粉樣蛋白斑塊隔離、β-澱粉樣蛋白吞噬作用、髓磷脂碎片清除及在神經退行性環境中從穩態狀態向疾病相關小神經膠質細胞 (DAM) 狀態之轉換 (Condello, C. 等人, Nat Commun 6, 6176, 2015, doi: org/10.1038/ncomms7176；Poliani 等人, J Clin Invest, 2015 May;125(5):2161-70, doi: 10.1172/JCI77983；Zhao 等人, Neuron, 2018 Mar 7;97(5):1023-1031.e7, doi: 10.1016/j.neuron.2018.01.031；Keren-Shaul H. 等人, Cell, 2017 Jun 15;169(7):1276-1290.e17. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.018)。
TREM2 之遺傳變異體與多種神經退化性疾病有關 (Hou J. 等人Molecular Neurodegeneration (2022) 17:84; doi: org/10.1186/s13024-022-00588-y)。導致缺乏 TREM2 表現之 TREM2 變異體被鑑別為 Nasu-Hakola 病 (NHD) 或多囊性脂膜性骨發育不良伴硬化性腦白質病 (PLOSL) (一種致命病況，其呈現為進行性老年前期失智症且特徵在於髓磷脂缺失及骨異常，與骨髓細胞小神經膠質細胞及蝕骨細胞中 TREM2 之表現一致) 之病因 (Paloneva, J. 等人，Am J Hum Genet. 2002,71(3):656-62, doi: 10.1086/342259)。類似地，TREM2 之錯義突變與帕金森病 (PD)、肌肉萎縮性側索硬化症 (ALS) 及額顳葉失智症 (FTD) 之風險增加相關聯。其中若干 TREM2 變異體與小神經膠質細胞功能受損及其對神經退化性疾病之反應減弱有關。(Kleinberger, G. 等人, Sci.Transl.Med.2014, 6, 243ra86)。
再者，全基因體關聯研究 (GWAS) 顯示，TREM2 的許多罕見之功能喪失 (LoF) 變異體與遲發阿滋海默症 (LOAD) 風險增加之間存在密切聯繫 (Guerreiro R. 等人, N Engl J Med.2013, 368(2):117–27；Jonsson T. 等人, N Engl J Med.2013, 368(2):107–16)。其中，R47H 變異體 (一種 LoF 突變，與 TREM2 胞外域內之結構改變相關聯，導致結合內源性配體之能力受損) 與 LOAD 之風險增加 3 倍相關 (Sudom, A. 等人，J Biol Chem. 2018 10;293(32):12634-12646; doi: 10.1074/jbc.RA118.002352)。正在進行研究以闡明 TREM2 LoF 突變導致 AD 的機制。攜帶這些突變的患者可能存在受損之小神經膠質細胞功能，包括細胞外集合體 (例如，澱粉樣蛋白及髓磷脂碎片) 及凋亡神經元之清除減少，最終降低了他們對抗疾病的能力並增加了他們對神經退化的易感性。事實上，在 TREM2 或 DAP12 缺陷小鼠模型中觀察到小神經膠質細胞活化減少且無法聚集在澱粉樣蛋白斑塊周圍，確認了 TREM2 傳訊在小神經膠質細胞功能及回應於阿滋海默症病理特徵中的核心作用。
鑑於所有該等證據，對 TREM2 之藥理活化似乎是一種可行的治療幹預。本文所揭露之小分子係 TREM2 之有效且具選擇性之促效劑。
在第一方面中，本發明提供式 (I) 化合物 (I) 其中 A 1、A 2、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、R 4及 R 7係如本文中所定義。
在進一步的態樣中，本發明提供了包含式 (I) 化合物之組成物、製造式 (I) 化合物之方法及使用式 (I) 化合物之方法。
定義
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵 (包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式) 及/或如此揭示之任何方法或程序之所有步驟可以任何組合形式組合，惟此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書 (包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式) 中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或程序之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語「烷基」係指具有 1 至 6 個碳原子之單價或多價，例如單價或雙價直鏈或支鏈飽和烴基 (「C 1-6-烷基」)，例如 1、2、3、4、5、或 6 個碳原子。在一些實施例中，烷基基團含有 1 至 4 個碳原子，例如 1、2、3 或 4 個碳原子。又在其他實施例中，烷氧基含有 1 至 3 個碳原子。烷基的一些非限制實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基（異丙基）、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、及 2,2-二甲基丙基。烷基之特佳但非限制性實例係甲基、三級丁基及 2,2-二甲基丙基。
術語「烷氧基」是指經由氧原子接附至母分子部分之如先前所定義之烷基。除非另外說明，否則烷氧基基團含有 1 至 6 個碳原子 (「C 1-6-烷氧基」)。在一些實施例中，烷氧基基團含有 1 至 4 個碳原子，例如 1、2、3、或 4 個碳原子。又在其他實施例中，烷氧基含有 1 至 3 個碳原子。烷氧基之一些非限性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基。烷氧基的特別優選但非限制性的實例是甲氧基。
術語「鹵素」或「鹵基」是指氟 (F)、氯 (Cl)、溴 (Br)、或碘 (I)。較佳的是，術語「鹵素」或「鹵基」是指氟 (F)、氯 (Cl) 或溴 (Br)。「鹵素」或「鹵基」之特別優選但非限制性的實例是氟 (F) 和氯 (Cl)。
如本文中所使用的術語「環烷基」是指具有 3 至 10 個環碳原子之飽和單環或雙環烴基團 (「C 3-10-環烷基」)。在一些較佳實施例中，環烷基基團為具有 3 至 8 個環碳原子之單環烴基團。「雙環環烷基」是指由兩個具有兩個共同碳原子的飽和碳環組成的環烷基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接。較佳的是，環烷基基團為具有 3 至 6 個環碳原子，例如具有 3、4、5、或 6 個碳原子之單環烴基團。環烷基之一些非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、1-雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.1.0]己基、降莰烷基及 1-雙環[2.2.2]辛基。環烷基之特佳、但非限制性實例為環丙基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.1.0]己基及環己基。
術語「芳基」係指具有總共 6 至 10 個環成員 (「C 6-C 10-芳基」)之單環、雙環、或三環碳環系統，其中該系統中之至少一個環係芳族的。芳基之一些非限性實例包括苯基及 9H-茀基（例如 9H-茀-9-基）。芳基的特別優選但非限制性的實例是苯基。
術語「雜芳基」係指總共具有 5 至 6 個環成員之一價或多價單環環系統，其中該環系統係芳族的且含有一個或多個雜原子。較佳的是，雜芳基包含獨立地選自 O、S 及 N 之 1、2、3 或 4 個雜原子。最佳的是，雜芳基包含獨立地選自 O、S 及 N 之 1 至 2 個雜原子。雜芳基之一些較佳、但非限制性實例包括噻唑基 (例如，噻唑-2-基)；㗁唑基 (例如，㗁唑-2-基)；㗁二唑基；1,2,4-㗁二唑-5-基；吡啶基 (例如，2-吡啶基)；吡唑基 (例如，吡唑-1-基)；三唑基；四唑基；吡𠯤基；及咪唑基 (例如，咪唑-1-基)。雜芳基之一些較佳、但非限制性實例包括吡啶基及吡唑基。
術語「雜環基」係指具有 3 至 6 個環原子之飽及或部分不飽及單環系統，其中該等環原子中之 1、2、或 3 者為選自 N、O 及 S 之雜原子，其餘環原子係碳。較佳的是，該等環原子中之 1 個至 2 個係選自 N 及 O，其餘環原子係碳。雜環基基團之一些非限制性實例包括四氫吖唉基、哌啶基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、哌啶基、1,2-二氫吡啶基、哌啶基、吡咯啶基、四氫噻吩基及硫雜環丁烷基。雜環基之特佳、但非限制性實例包括 1,2-二氫吡啶基及氧雜環丁烷基。
術語「鹵烷基」是指如本文所定義之烷基基團，其中烷基基團之氫原子中之至少一者已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子替代、最佳的是被氟替代。鹵烷基之特佳但非限制性實例為三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基及 2,2,2-三氟乙基。
術語「烷氧基烷基」係指如本文所定義之烷基基團，其中該烷基基團之至少一個氫原子業經烷氧基基團 (較佳的是甲氧基) 取代。較佳的是，「烷氧基烷基」係指烷基基團，其中該烷基基團之氫原子中之 1 個業經烷氧基基團 (較佳的是甲氧基) 取代。烷氧基烷基之特佳、但非限制性實例為 2-甲氧基乙基。
術語「環烷基烷基」係指如本文所定義之烷基基團，其中該烷基基團之至少一個氫原子業經環烷基基團 (較佳的是環丙基) 取代。較佳的是，「環烷基烷基」係指烷基基團，其中該烷基基團之氫原子中之 1 個業經環烷基基團 (較佳的是環丙基) 取代。環烷基烷基之特佳但非限制性實例係環丙基甲基。
術語「環烷基烷氧基」係指如本文所定義之烷氧基基團，其中該烷氧基基團之至少一個氫原子業經環烷基基團 (較佳的是環丙基) 取代。較佳的是，「環烷基烷氧基」係指烷氧基基團，其中該烷氧基基團之氫原子中之 1 個業經環烷基基團 (較佳的是環丙基) 取代。環烷基烷氧基之特佳但非限制性實施例係環丙基甲氧基。
術語「環烷氧基」係指如本文所定義之環烷基基團，其中該環烷基基團透過氧原子與母體分子結合。環烷氧基之一個特佳但非限制性實例為環丁基氧基。
術語「雜環基烷基」係指如本文所定義之烷基基團，其中該烷基基團之至少一個氫原子業經雜環基基團 (較佳的是氧雜環丁烷基) 取代。較佳的是，「雜環基烷基」係指烷基基團，其中該烷基基團之氫原子中之 1 個業經雜環基基團 (較佳的是氧雜環丁烷基) 取代。雜環基烷基之一個特佳、但非限制性實例為氧雜環丁烷基甲基。
術語「雜環基烷氧基」係指如本文所定義之烷氧基基團，其中該烷氧基基團之至少一個氫原子業經雜烷基基團 (較佳的是氧雜環丁烷基) 取代。較佳的是，「雜環基烷氧基」係指烷氧基基團，其中該烷氧基基團之氫原子中之 1 個業經雜環基基團 (較佳的是氧雜環丁烷基) 取代。雜環基烷氧基之一個特佳、但非限制性實例為氧雜環丁烷基甲氧基。
術語「雜環基氧基」係指如本文所定義之雜環基基團，其中該雜環基基團透過氧原子與母體分子結合。雜環基氧基之一個特佳、但非限制性實例為氧雜環丁烷基氧基。
術語「醫藥上可接受之鹽」意指保有自由鹼或自由酸的生物有效性及特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽。該鹽是與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者、特別是鹽酸的無機酸形成，和諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及類似者之有機酸形成。另外，這些鹽可藉由將無機鹼或有機鹼加到游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽類包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。
本文所述的式 (I) 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物、例如像是外消旋物、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
縮寫「TREM2」係指在骨髓細胞 2 上表現之觸發受體。
如本文中所使用的術語「治療」包括：(1) 抑制病狀、病症或病況（例如在維持治療之情況下，遏制、減少或延緩疾病的至少一個臨床或亞臨床症狀之發展或其復發）；及/或 (2) 緩解病況（亦即使病狀、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退）。對待治療的患者的益處在統計學上是顯著的，或者至少對於患者或醫師是可察覺的。然而，應瞭解的是，當將藥物投予於患者以治療疾病時，結果可能未必總是有效的治療方法。
如本文中所使用，術語「預防（法）(prophylaxis)」包括：預防或延緩哺乳動物（尤其是人）發展之病狀、病症或病況的臨床症狀之出現，該哺乳動物（尤其是人）可能罹患或易患病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀。
本發明之化合物
在第一態樣中，本發明提供式 (I) 化合物 (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： A 1、X 1及 X 2係各自獨立地選自 N 及 CH； A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 1係選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 2係選自 C 6-C 10-芳基、5 員至 6 員雜芳基及 C 3-C 10-環烷基，其中該 C 6-C 10-芳基、5 員至 6 員雜芳基及 C 3-C 10-環烷基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：鹵素、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 3係選自 5 員至 6 員雜芳基及 3 員至 6 員雜環基，其中該 5 員至 6 員雜芳基及 3 員至 6 員雜環基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：鹵素、氰基、胺基、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基、鹵基-C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基氧基、3 員至 6 員雜環基、鹵基-3 員至 6 員雜環基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷氧基及 3 員至 6 員雜環基氧基； R 4係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 5及 R 6係各自獨立地選自氫及鹵素；且 R 7係選自氫及 C 1-C 6-烷基。
在一進一步態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A 1、X 1及 X 2係各自獨立地選自 N 及 CH； A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 1係選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 2係選自 C 6-C 10-芳基及 C 3-C 10-環烷基，其中該 C 6-C 10-芳基及 C 3-C 10-環烷基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：鹵素、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 3係選自 5 員至 6 員雜芳基及 3 員至 6 員雜環基，其中該 5 員至 6 員雜芳基及 3 員至 6 員雜環基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：鹵素、氰基、胺基、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 6 員雜環基； R 4係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 5及 R 6係各自獨立地選自氫及鹵素；且 R 7係選自氫及 C 1-C 6-烷基。
在一進一步態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為式 (Ia) 化合物 (Ia) 其中： A 1、X 1及 X 2係各自獨立地選自 N 及 CH； A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 1係選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 2係選自 C 6-C 10-芳基及 C 3-C 10-環烷基，其中該 C 6-C 10-芳基及 C 3-C 10-環烷基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：鹵素、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 3係 5 員至 6 員雜芳基，其視情況經獨立地選自 C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基及 C 3-C 10-環烷基之 1 至 3 個取代基取代； R 4係選自氫及 C 1-C 6-烷基；且 R 5及 R 6係各自獨立地選自氫及鹵素。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    X 1及 X 2兩者均為 CH；或 (ii)   X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (iii)  X 1為 N 且 X 2為 CH。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (ii)   X 1為 N 且 X 2為 CH。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 1為 CH 且 X 2為 N。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 1為 N 且 X 2為 CH。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 1及 X 2兩者均為 CH。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 1為 CH。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 1為 N。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 5及 R 6兩者均為氫，或 R 5及 R 6兩者均為鹵素。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 5及 R 6兩者均為氫，或 R 5及 R 6兩者均為氟。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 2為 O。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： A 2為 CR 5R 6； R 5及 R 6兩者均為氫，或 R 5及 R 6兩者均為氟。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為式 (II) 或 (III) 化合物： (II) (III) 其中變數係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為式 (II) 化合物： (II) 其中變數係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為式 (III) 化合物： (III) 其中變數係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1為 C 1-C 6-烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1為甲基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自甲基及 CHF 2。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自 C 6-C 10-芳基、C 3-C 10-環烷基、及包含 1 至 2 個獨立地選自 N、O 及 S 之雜原子的 5 員至 6 員雜芳基，其中該 C 6-C 10-芳基、C 3-C 10-環烷基及 5 員至 6 員雜芳基視情況經獨立地選自鹵素及鹵基-C 1-C 6-烷基之 1 至 3 個取代基取代。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自苯基、吡啶基、環己基、雙環[3.1.0]己烷及雙環[1.1.1]戊烷，其中該苯基、環己基、雙環[3.1.0]己烷及雙環[1.1.1]戊烷視情況經獨立地選自氟、氯、CHF 2及 CF 3之 1 至 3 個取代基取代。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自 C 6-C 10-芳基及 C 3-C 10-環烷基，其中該 C 6-C 10-芳基及 C 3-C 10-環烷基視情況經獨立地選自鹵素及鹵基-C 1-C 6-烷基之 1 至 3 個取代基取代。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自苯基、環己基、及雙環[1.1.1]戊烷，其視情況經獨立地選自氟、氯、及 CHF 2之 1 至 3 個取代基取代。
在一進一步特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自：
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自苯基、環己基、及雙環[1.1.1]戊烷，其中該苯基、環己基、及雙環[1.1.1]戊烷視情況經獨立地選自氟、氯、CHF 2、及 CF 3之 1 至 3 個取代基取代。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係經 1 至 3 個鹵素取代基取代之苯基。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係經選自氟及氯之 1 至 3 個取代基取代之苯基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自：
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為 。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自包含 1 至 3 個獨立地選自 N、O 及 S 之雜原子且其餘原子為碳的 5 員至 6 員雜芳基、包含 1 至 2 個獨立地選自 N、O 及 S 之雜原子且其餘原子為碳的 3 員至 6 員雜環基，其中該 5 員至 6 員雜芳基視情況經獨立地選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基、鹵基-C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基氧基、3 員至 6 員雜環基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷基、及 3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷氧基之 1 至 2 個取代基取代，且其中該 3 員至 6 員雜環基視情況經獨立地選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基、鹵基-C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基氧基、3 員至 6 員雜環基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷氧基、及側氧基之 1 至 2 個取代基取代。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、及 1,2-二氫吡啶，其中該吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、及1,2,4-㗁二唑基視情況視情況經獨立地選自甲基、乙基、異丙基、CHF 2、CF 3、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、環丙基、環丁基、二氟環丁基、環丙基甲基、環丁基氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基甲基、及氧雜環丁烷基甲氧基之 1 至 2 個取代基取代，且其中該 1,2-二氫吡啶視情況經獨立地選自甲基、乙基、異丙基、CHF 2、CF 3、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、環丙基、環丁基、二氟環丁基、環丙基甲基、環丁基氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基甲基、氧雜環丁烷基甲氧基、及側氧基之 1 至 2 個取代基取代。
在一個較佳的實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自包含 1 至 3 個獨立地選自 N、O 及 S 之雜原子且其餘原子為碳的 5 員至 6 員雜芳基、包含 1 至 2 個獨立地選自 N、O 及 S 之雜原子且其餘原子為碳的 3 員至 6 員雜環基，其中該 5 員至 6 員雜芳基視情況經選自 C 1-C 6-烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 10-環烷基、及 3 員至 6 員雜環基之 1 個取代基取代，且其中該 3 員至 6 員雜環基經側氧基及視情況選用的一個另外的選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、及 C 3-C 10-環烷基之取代基取代。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、及 1,2-二氫吡啶，其中該吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、及1,2,4-㗁二唑基經選自甲基、甲氧基、環丙基、及氧雜環丁烷基之 1 個取代基取代，且其中該 1,2-二氫吡啶經側氧基及視情況選用的一個另外的選自甲基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、及環丙基之取代基取代。
在一進一步特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自：
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2-二氫吡啶，其中該吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、及1,2,4-㗁二唑基視情況經選自甲基、CF 3、甲氧基、環丙基、及氧雜環丁烷基之 1 至 2 個取代基取代，且其中該 1,2-二氫吡啶視情況經獨立地選自甲基、CF 3、甲氧基、環丙基、氧雜環丁烷基、及側氧基之 1 至 2 個取代基取代。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自吡啶基及吡唑基，其中該吡啶基及吡唑基經選自被選自甲基、甲氧基、及環丙基之 1 個取代基取代。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自：
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自：
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4係選自氫及甲基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為氫。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為甲基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 7係選自氫及甲基。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 7為 C 1-C 6-烷基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 7為甲基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    X 1及 X 2兩者均為 CH；或 (ii)   X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (iii)  X 1為 N 且 X 2為 CH； A 1係選自 N 及 CH； A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 1係選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 2係選自 C 6-C 10-芳基、C 3-C 10-環烷基及包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 2 個雜原子的 5 員至 6 員雜芳基，其中該 C 6-C 10-芳基、C 3-C 10-環烷基及 5 員至 6 員雜芳基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：鹵素及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 3係選自：包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 3 個雜原子、其餘原子為碳的 5 員至 6 員雜芳基；以及包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 2 個雜原子、其餘原子為碳的 3 員至 6 員雜環基，其中該 5 員至 6 員雜芳基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 2 個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基、鹵基-C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基氧基、3 員至 6 員雜環基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷氧基，且其中該 3 員至 6 員雜環基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 2 個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基、鹵基-C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基氧基、3 員至 6 員雜環基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷氧基及側氧基； R 4係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 5及 R 6兩者均為氫，或 R 5及 R 6兩者均為鹵素；且 R 7係選自氫及 C 1-C 6-烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    X 1及 X 2兩者均為 CH；或 (ii)   X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (iii)  X 1為 N 且 X 2為 CH； A 1係選自 N 及 CH； A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 1係選自甲基及 CHF 2； R 2係選自苯基、吡啶基、環己基、雙環[3.1.0]己烷及雙環[1.1.1]戊烷，其中該苯基、環己基、雙環[3.1.0]己烷及雙環[1.1.1]戊烷係視情況經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：氟、氯、CHF 2及 CF 3； R 3係選自吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基及 1,2-二氫吡啶，其中該吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基及 1,2,4-㗁二唑基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 2 個取代基取代：甲基、乙基、異丙基、CHF 2、CF 3、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、環丙基、環丁基、二氟環丁基、環丙基甲基、環丁基氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基甲基及氧雜環丁烷基甲氧基，且其中該 1,2-二氫吡啶係視情況經獨立地選自以下的 1 至 2 個取代基取代：甲基、乙基、異丙基、CHF 2、CF 3、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、環丙基、環丁基、二氟環丁基、環丙基甲基、環丁基氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基甲基、氧雜環丁烷基甲氧基及側氧基； R 4係選自氫及甲基； R 5及 R 6兩者均為氫，或 R 5及 R 6兩者均為氟；且 R 7係選自氫及甲基。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (ii)   X 1為 N 且 X 2為 CH； A 1為 CH； A 2為 O； R 1係選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 2係選自 C 6-C 10-芳基及 C 3-C 10-環烷基，其中該 C 6-C 10-芳基及 C 3-C 10-環烷基係經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：鹵素及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 3係選自：包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 3 個雜原子、其餘原子為碳的 5 員至 6 員雜芳基；以及包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 2 個雜原子、其餘原子為碳的 3 員至 6 員雜環基，其中該 5 員至 6 員雜芳基係經選自以下的 1 個取代基取代：C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 6 員雜環基，且其中該 3 員至 6 員雜環基係經側氧基及視情況選自以下的一個另外取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 3-C 10-環烷基； R 4為氫；且 R 7為 C 1-C 6-烷基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (ii)   X 1為 N 且 X 2為 CH； A 1為 CH； A 2為 O； R 1係選自甲基及 CHF 2； R 2係選自經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代的苯基、環己基及雙環[1.1.1]戊烷：氟、氯及 CHF 2； R 3係選自吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基及 1,2-二氫吡啶，其中該吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基及 1,2,4-㗁二唑基係經選自以下的 1 個取代基取代：甲基、甲氧基、環丙基及氧雜環丁烷基，且其中該 1,2-二氫吡啶係經側氧基及視情況選自以下的一個另外取代基取代：甲基、異丙基、2,2,2-三氟乙基及環丙基； R 4為氫；且 R 7為甲基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    X 1及 X 2兩者均為 CH；或 (ii)   X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (iii)  X 1為 N 且 X 2為 CH； A 1係選自 N 及 CH； A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 1為 C 1-C 6-烷基； R 2係選自苯基、環己基及雙環[1.1.1]戊烷，其中該苯基、環己基及雙環[1.1.1]戊烷視情況經獨立地選自氟、氯、CHF 2及 CF 3之 1 至 3 個取代基取代； R 3係選自吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2-二氫吡啶，其中該吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、及1,2,4-㗁二唑基視情況經選自甲基、CF 3、甲氧基、環丙基、及氧雜環丁烷基之 1 至 2 個取代基取代，且其中該 1,2-二氫吡啶視情況經獨立地選自甲基、CF 3、甲氧基、環丙基、氧雜環丁烷基、及側氧基之 1 至 2 個取代基取代； R 4係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 5及 R 6兩者均為氫，或 R 5及 R 6兩者均為鹵素；且 R 7係選自氫及 C 1-C 6-烷基。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    X 1及 X 2兩者均為 CH；或 (ii)   X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (iii)  X 1為 N 且 X 2為 CH； A 1係選自 N 及 CH； A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 1為 C 1-C 6-烷基； R 2為經 1 至 3 個鹵素取代基取代之苯基； R 3係選自吡啶基及吡唑基，其中該吡啶基及吡唑基經選自甲基、甲氧基、及環丙基之 1 個取代基取代； R 4係選自氫及甲基； R 5及 R 6兩者均為氫，或 R 5及 R 6兩者均為鹵素；且 R 7為 C 1-C 6-烷基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： A 1、X 1及 X 2全部為 CH； A 2為 O； R 1為甲基； R 2為經選自氟及氯之 1 至 3 個取代基取代之苯基； R 3係選自吡啶基及吡唑基，其中該吡啶基及吡唑基經選自甲基、甲氧基、及環丙基之 1 個取代基取代； R 4為氫；且 R 7為甲基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (Ia) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    X 1及 X 2兩者均為 CH；或 (ii)   X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (iii)  X 1為 N 且 X 2為 CH； A 1係選自 N 及 CH； A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 1為 C 1-C 6-烷基； R 2係選自苯基、環己基及雙環[1.1.1]戊烷，其中該苯基、環己基及雙環[1.1.1]戊烷視情況經獨立地選自氟、氯、CHF 2及 CF 3之 1 至 3 個取代基取代； R 3係選自吡啶基及吡唑基，其中該吡啶基及吡唑基經選自甲基、甲氧基、及環丙基之 1 個取代基取代； R 4係選自氫及 C 1-C 6-烷基；且 R 5及 R 6兩者均為氫，或 R 5及 R 6兩者均為鹵素。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (Ia) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    X 1及 X 2兩者均為 CH；或 (ii)   X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (iii)  X 1為 N 且 X 2為 CH； A 1係選自 N 及 CH； A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 1為 C 1-C 6-烷基； R 2為經 1 至 3 個鹵素取代基取代之苯基； R 3係選自吡啶基及吡唑基，其中該吡啶基及吡唑基經選自甲基、甲氧基、及環丙基之 1 個取代基取代； R 4選自氫及甲基；且 R 5及 R 6兩者均為氫，或 R 5及 R 6兩者均為鹵素。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (Ia) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A 1、X 1及 X 2全部為 CH； A 2為 O； R 1為甲基； R 2為經選自氟及氯之 1 至 3 個取代基取代之苯基； R 3係選自吡啶基及吡唑基，其中該吡啶基及吡唑基經選自甲基、甲氧基、及環丙基之 1 個取代基取代；且 R 4為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物係選自： 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(3S)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-1-哌啶基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(3S)-4,4-二氟-3-(1-甲基吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(2-甲基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(2-甲基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮甲酸鹽 (formiate)； 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6R)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6R)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2R)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2S)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]-2,3-二甲基嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6R)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-甲基-6-側氧吡啶-3-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]-2,3-二甲基嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1H-吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1H-吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6S)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6R)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6S)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6R)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丁基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丁基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丁基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丁基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]-9-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(2-氟苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-乙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-乙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2S,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1,5-二甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1,5-二甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(2-環丙基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(2-環丙基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[2-(環丙基甲氧基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[2-(環丁氧基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[2-[2-(環丙基甲氧基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[2-[2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[(1R,5S)-6,6-二氟-3-雙環[3.1.0]己基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-[6-酮基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[6-酮基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1-甲基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(三氟甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-環丙基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(2-環丙基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮；以及 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物係選自： 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(3S)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-1-哌啶基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(3S)-4,4-二氟-3-(1-甲基吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(2-甲基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(2-甲基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮甲酸鹽； 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6R)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6R)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2R)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2S)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]-2,3-二甲基嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6R)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-甲基-6-側氧吡啶-3-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮；及 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物係選自： 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]-2,3-二甲基嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮；以及 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]-2,3-二甲基嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在一個特定實施例中，本發明提供根據如本文所述之式 (I) 的化合物的醫藥上可接受之鹽。在一進一步特定實施例中，本發明提供如本文所述的根據式 (I) 之化合物作為遊離鹼或酸。
在一些實施例中，式 (I) 化合物由其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換的同位素標記。此等經同位素標記（即放射性標記）之式 (I) 化合物被視為在本揭露之範圍內。可併入至式 (I) 化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、及碘之同位素，諸如但不限於分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I、及 125I。某些經同位素標記之式 (I) 化合物（例如併有放射性同位素者）適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚 (即 3H) 及碳-14 (即 14C) 由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。例如，式 (I) 化合物可富集 1、2、5、10、25、50、75、90、95 或 99 百分比之給定同位素。
用諸如氘 (即 2H) 之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如延長之 活體內半衰期或降低之劑量需求。因此，本文所揭露之化合物之氘代形式應理解為在本發明之範圍內。
用正電子發射同位素 (諸如 11C、 18F、 15O 及 13N) 取代可適用於正電子發射斷層攝影術 (PET) 研究，以用於檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式 (I) 化合物通常可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者已知之習知技術或藉由類似於如下文所闡述之實例中所描述之方法的方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前所採用的未經標記之試劑來製備。
製造方法
本發明的式 (I) 化合物的製備可依序或收斂式合成途徑進行。以下通用方案中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非有相反指示，否則用於以下方法之描述的取代基及指數具有本文中所給出之意義。
若起始物質、中間體或式 (I) 化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在施加此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當之保護基（如 T.W.Greene 及 P.G.M.Wutts 之 「Protective Groups in Organic Chemistry」 第 5 版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y. 中所描述）。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。
若起始物質或中間體含有立構中心，則式 (I) 化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物之形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如手性 HPLC、手性 SFC 或手性結晶來分離。外消旋化合物可例如經由非鏡像異構物鹽藉由用光學純酸結晶或藉由鏡像異構體分離，藉由特定層析方法，使用手性吸附劑或手性沖提液而分離成其鏡像異構體。同樣，有可能分離含有立構中心之起始物質及中間體，以獲得非鏡像異構性/鏡像異構性富集起始物質及中間體。在式 (I) 化合物之合成中使用此等非鏡像異構性/鏡像異構物富集起始物質及中間體將通常產生相應的式 (I) 之非鏡像異構物/鏡像異構物富集化合物。
本領域技術人員將認識到，在合成式 (I) 化合物中-如果不希望如此-將採用「正交保護基策略 (orthogonal protection group strategy)」，其允許一次裂解幾個保護基而不影響分子中的其他保護基。正交保護原則為此項技術中熟知且亦描述於文獻 (例如，Barany 及 R. B. Merrifield, J. Am. Chem.Angew. Soc. 1977, 99, 7363；H. Waldmann 等人, Angew.Chem.Int. Ed.Engl. 1996, 35, 2056) 中。
熟習此項技術者將認識到，反應順序可視中間體之反應性及性質而變化。
更詳細地，式 (I) 化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。此外，對於文獻中所描述之影響所描述反應的反應條件，參見例如： Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第 2 版 , Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) 。發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，惟該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良反應且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述之反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對於本發明並非關鍵。便利的是在 -78℃ 至回流之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素（尤其反應溫度及試劑之性質）而有很大變化。然而，0.5 小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間體及化合物。反應順序不限於方案中所呈現之順序，然而，視起始物質及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。
若起始物質或中間體非商業上可獲得或其合成未描述於文獻中，則其可以類似於用於相近類似物之現有程序之方式或如實驗部分中所概述來製備。
本文中使用以下縮寫： ℃                  攝氏度 1H                  質子 Å                   埃 Alk                烷基 c                    濃度 CAS              化學摘要服務社註冊號 CH 3CN          乙腈 CO 2二氧化碳 DIPEA          N,N-二異丙基乙胺 DMEM          達爾柏克氏改良伊格爾氏培養基 (Dulbecco's modified eagle medium) DMF             N,N-二甲基甲醯胺 DMSO           二甲基亞碸 DMSO-d6     六氘代二甲基亞砜 EC 50半數最大有效濃度 eq                  當量 ESI                電灑離子化法 Ex.                實例 FBS               胎牛血清 g                    克 g/L                克每公升 h                    小時 HATU           六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲 HBTU           六氟磷酸苯并三唑四甲基脲 HCOOH        甲酸 HEK              人胚胎腎 HPLC            高效液相層析法 J                    偶合常數 kg                  公斤 M                  莫耳 m/z                質荷比 MeOH           甲醇 mg                 毫克 MgSO 4硫酸鎂 MHz              百萬赫 min                分鐘 ml                  毫升 mm                毫米 mmol             毫莫耳 MPLC           中壓液相層析法 MS                質譜法 Na 2SO 3亞硫酸鈉 Na 2SO 4硫酸鈉 NaHCO 3碳酸氫鈉 neg.               負 NH 4Cl           氯化銨 nm                 奈米 NMR             核磁共振譜法 pH                 氫指數 pos.               正 psi                 磅每平方英寸 R 右，根據 Cahn–Ingold–Prelog 優先規則 RP                 逆相 RPM              每分鐘轉數 s                    秒 S 左，根據 Cahn–Ingold–Prelog 優先規則 SFC               超臨界流體層析法 TLC               薄層層析法 µl                   微升 µm                 微米 µmol              微莫耳 Xantphos       (9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃(xanthene) -4,5-二基)雙(二苯基磷烷) αD                 589 nm 處之比旋光 δ                    化學位移 (百萬分點)
方案 1
具有通式 Ia 及 Ib 之化合物可如方案 1 中所述來製備，其中藉由首先使中間體 II 與硼酸 (或硼酸衍生物) III 在鈀催化之條件下 (鈀源諸如 (1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II) 或四(三苯基膦)鈀(0) 及鹼諸如碳酸銫或碳酸鈉) 反應，以形成化合物 IV。可使該中間體於偶極非質子溶劑 (諸如二甲基甲醯胺、二甲基亞砜或 N-甲基吡咯啶酮) 中在鹼 (如 N,N-二異丙基乙胺、三乙胺等) 存在下與胺 V 反應，以形成 Ia (親核取代)。此外，可使用鈀催化之偶合條件 (鈀源諸如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、適當之配體諸如 Xantphos 及鹼諸如碳酸銫或叔丁醇鈉) 使化合物 IV 與胺 V 反應，以形成化合物 Ia (金屬催化偶合)。對於 C-連接之衍生物 Ib 之合成，可使用鈀催化之條件使中間體 IV 直接與有機鋅試劑 VI 反應，或者首先使用鈀催化劑及鹼與硼酸衍生物 VII 反應以形成中間體 VIII，然後可藉由用適當之試劑如氫氣及催化劑處理來還原，以形成化合物 Ib。較佳之催化劑為乙酸乙酯、乙醇或甲醇中之鈀炭或氧化鉑，其中添加或不添加另外的試劑 (如氧化鎂或三乙胺)。
方案 2
具有通式 II 之化合物可如方案 2 中所述來製備，其中藉由使雜環化合物 IX 與酮酯 X 在酸 (如多磷酸或路易斯酸諸如三氯化鉍) 存在下於升高之溫度下反應。
方案 3
此外，具有通式 IV 之化合物可如方案 3 中所述，藉由首先使雜環化合物 IX 與硼酸 (或硼酸衍生物，R 2較佳的是芳族或雜芳族) III 在鈀催化之偶合條件下 (鈀源諸如 (1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II) 或四(三苯基膦)鈀(0) 及鹼諸如碳酸銫或碳酸鈉) 反應以形成化合物 XI 來製備。然後，可使該中間體在酸 (如多磷酸或路易斯酸諸如三氯化鉍) 存在下於升高之溫度下與酮酯 X 反應，以形成化合物 IV。
方案 4
此外，具有通式 Ib 之化合物可如方案 4 中所述來製備，其中藉由首先使中間體 IV 與雙(品納可合)二硼在鈀催化之條件下 (鈀源諸如 (1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II) 或四(三苯基膦)鈀(0) 及鹼諸如碳酸銫或碳酸鈉) 反應，以形成化合物 XII。可使用鈀催化劑及鹼使該中間體與三氟甲磺酸酯 XIII 反應以形成中間體 VIII，然後可將其藉由用適當之試劑如氫氣及催化劑處理來還原，以形成化合物 Ib。
方案 5
此外，具有通式 IVa 之化合物 (R 2較佳的是脂環族) 可如方案 5 中所述，藉由首先使雜環化合物 XIV 與羧酸 XV 在氧化偶聯條件下反應 (使用例如含有過硫酸銨之二甲基亞砜於在 0℃ 至 50℃ 之溫度下，Minisci 反應) 以形成化合物 XIa。然後，可使該中間體在酸 (如多磷酸或路易斯酸諸如三氯化鉍) 存在下於升高之溫度下與酮酯 X 反應，以形成化合物 IVa。
方案 6
此外，具有通式 Ib 之化合物可如方案 6 中所述來製備。首先使中間體 XII 與三氟甲磺酸酯 XVI 在鈀催化條件下 (鈀源諸如 (1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II) 或四(三苯基膦)鈀(0) 及鹼諸如碳酸銫或碳酸鈉) 反應，以形成化合物 XVII。同樣，可使中間體 IV 與硼酸酯衍生物 XVIII 在鈀催化條件下 (鈀源諸如 (1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II) 或四(三苯基膦)鈀(0) 及鹼諸如碳酸銫或碳酸鈉) 反應，以同樣形成化合物 XVII。在下一步驟中，將該中間體藉由用適當之試劑如氫氣及催化劑處理來還原，以形成化合物 XIX。然後可藉由本領域技術人員已知且發表於各種文獻綜述 (諸如 J. Chem.Rev., 2022, 4(3), 255-271) 中之多步反應，將酯官能基轉化為各種雜環殘基 R 3。
方案 7
此外，具有通式 Ib 之化合物可如方案 7 中所述，藉由對化合物 XX 之後期修飾來製備。殘基 R3’ 至殘基 R3 的此類轉化包括保護基之去除、鹵素-碳交換反應 (諸如溴至甲基) 或烷基化反應 (例如在 NH-吡唑或 NH-吡啶酮上)，並可根據文獻中發表的用於相關化合物之已知條件來進行。
在一個態樣中，本發明提供製造本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽之方法，其中該方法係如方案 1 至 7 中任一項所述。
在一個態樣中，本發明提供當根據本文所述之方法中之任一者製造時的如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
TREM2 激動性活性
本發明之化合物為 TREM2 促效劑。因此，在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物用於復原有需要之個體之人 TREM2 功能之用途。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物，其使用於復原有需要之個體之人 TREM2 功能之方法中。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物用於製備藥物中之用途，該藥物用於復原有需要之個體之人 TREM2 功能。
在一進一步態樣中，本發明提供一種用於復原有需要之個體之人 TREM2 功能之方法，該方法包含向該個體投予有效量之如本文所述之式 (I) 化合物。
使用表現人 TREM2 及 DAP12 之 HEK 細胞株測量根據本發明之式 (I) 化合物之 TREM2 促效劑效力。在小分子配體與 TREM2 受體結合後，DAP12 募集並活化 Syk 激酶。用商業 AlphaLisa 試劑套組測量經裂解的細胞中所得磷酸化 Syk 含量之增加。
為進行測定，將冷凍之 HEK293-TREM2/DAP12 細胞解凍、調整，並藉由使用 Certus 以 20,000 個細胞每孔鋪板於 384 孔盤中之不含 Phenolred 且補充有 5% FBS 之 10 μL DMEM 培養基中。
將劑量反應之化合物 (1:3) 用 DMSO 稀釋 (最高濃度 10 mM)，並使用 ECHO (0 uM 至 20 uM) 從低無效體積平盤添加至細胞中，稀釋 500 倍 (20 nL 於 10 µl 細胞懸浮液中；最高濃度 20uM，所有孔中之 DMSO 濃度為 0.2%)。亦添加中性 (DMSO) 及刺激劑 (1 μM 工具化合物) 對照。
將細胞於 37℃、5% CO2 及 95% 濕度下孵育 30 分鐘。在化合物添加並孵育後，藉由使用 Certus 添加 2.5 μL 裂解緩衝液。快速離心後，將平盤於室溫及暗處以 450 RPM 振搖 30 分鐘。完全裂解後，藉由 Certus 將 AlphaLisa 試劑添加至裂解物中，並使用 Pherastar 酶標儀測量螢光強度 (激發：680nm/發射：615nm)。EC 50值係藉由使用 Genedata Screener 來計算，歸一化至 DMSO、及對工具化合物之 100% 活性。
如上述測定中所測量的根據本發明之式 (I) 化合物之 TREM2 激動性效力呈現於表 1 中。如上述測定中所測量的參考化合物之 TREM2 激動性效力呈現於表 2 中。
表 1
實例 hTREM2 EC 50(µM)
1 0.327
2 1.01
3 0.078
4 0.086
5 1.27
6 0.729
7 2.33
8 0.042
9 0.193
10 0.570
11 0.218
12 0.074
13 0.639
14 2.29
15 0.355
16 0.489
17 1.17
18 0.339
19 0.128
20 0.297
21 0.712
22 0.024
23 0.117
24 0.680
25 2.06
26 0.100
27 0.141
28 3.25
29 0.617
30 0.228
31 0.073
32 0.095
33 0.045
34 0.046
35 0.392
36 0.452
37 0.536
38 0.172
39 0.608
40 0.144
41 0.134
42 1.53
43 1.63
44 0.264
45 0.092
46 0.432
47 1.08
48 0.885
49 0.801
50 1.370
51 0.121
52 2.33
53 3.67
54 3.40
55 3.175
56 4.700
57 1.640
58 0.229
59 0.043
60 0.673
61 0.211
62 0.755
63 0.947
64 0.367
65 4.88
66 0.586
67 0.027
68 0.979
69 0.027
70 0.033
71 1.410
72 0.194
73 2.42
74 0.114
75 0.057
76 0.517
77 0.810
78 0.446
79 0.602
80 0.024
81 0.740
82 0.149
83 3.87
84 0.020
85 0.356
86 0.016
87 0.022
88 0.094
89 0.070
90 0.436
91 0.030
92 0.015
93 0.260
94 0.004
95 0.071
96 1.160
97 0.893
98 0.777
99 0.086
100 0.598
101 0.171
102 0.007
103 0.050
104 1.605
105 1.863
106 0.006
107 0.028
108 4.253
109 1.950
110 0.011
111 4.624
112 0.012
113 0.105
114 0.074
115 0.005
116 0.054
117 0.010
118 0.021
119 0.165
120 0.037
121 0.024
122 0.565
123 0.145
124 0.154
125 0.029
126 0.013
127 0.214
128 0.109
129 0.003
130 0.034
131 0.003
132 0.044
133 0.006
134 0.131
135 0.021
136 0.005
137 0.111
138 0.003
139 0.129
140 0.236
141 0.302
142 0.022
143 0.047
144 0.004
145 0.019
146 0.145
147 0.020
148 0.010
149 0.032
150 0.008
151 0.051
152 0.010
153 0.083
154 0.115
155 0.027
156 0.004
157 0.072
158 0.012
159 0.103
160 0.010
161 0.013
162 0.063
163 0.005
164 0.006
165 1.272
166 0.009
167 0.094
168 0.063
169 0.039
170 0.131
171 1.372
172 0.043
173 0.065
174 0.040
175 0.024
176 0.003
177 0.150
178 0.081
179 0.013
180 0.063
181 0.142
182 0.037
183 0.006
184 0.014
185 0.068
186 0.011
187 0.002
188 1.911
189 0.009
190 0.003
191 0.006
192 0.002
193 0.004
194 0.032
195 0.017
196 0.003
197 0.283
198 0.171
199 0.005
200 0.388
201 0.450
202 0.095
203 0.077
204 0.006
205 0.123
206 0.204
207 0.286
208 0.093
209 5.500
210 0.025
211 0.045
212 0.215
213 0.027
214 0.381
215 0.016
216 2.617
217 0.180
218 0.048
219 0.228
220 0.046
221 0.126
222 0.047
223 0.078
224 0.371
225 0.231
226 0.013
227 0.003
228 0.069
229 0.016
230 0.011
231 0.006
232 0.004
233 0.006
234 0.008
235 0.008
236 0.823
237 0.007
238 0.005
239 0.022
240 0.013
241 0.002
242 1.974
243 0.005
244 0.038
245 0.006
246 0.020
247 0.014
248 0.010
249 0.007
250 0.078
251 0.005
252 0.007
253 0.008
254 0.007
255 0.008
256 0.003
257 0.005
258 0.015
259 0.004
260 0.018
261 0.005
262 0.042
263 0.008
264 0.011
265 0.022
266 0.004
267 0.005
268 0.008
269 0.010
270 0.092
271 0.195
272 0.012
273 0.094
274 N.a.
275 0.044
276 0.002
277 0.224
278 0.042
279 0.003
280 0.874
281 N.a.
282 0.219
283 0.007
284 0.284
285 0.005
286 0.018
287 0.002
使用本發明之化合物
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用為治療活性物質。
在一進一步態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之個體之與人 TREM2 功能喪失相關聯之病況之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量之如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如本文所述之醫藥組成物。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或本文所述之醫藥組成物，其使用於治療或預防有需要之個體之與人 TREM2 功能喪失相關聯之病況之方法中。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或本文所述之醫藥組成物在治療或預防有需要之個體之與人 TREM2 功能喪失相關聯之病況之方法中之用途。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或本文所述之醫藥組成物在藥物之製備中之用途，該藥物使用於治療或預防有需要之個體之與人 TREM2 功能喪失相關聯之病況。
在一個實施例中，與人 TREM2 功能喪失相關聯之該病況係選自帕金森病、類風濕性關節炎、阿滋海默症、肌肉萎縮性側索硬化症、Nasu-Hakola 病、額顳葉失智症、多發性硬化症、普里昂疾病及中風。
在一較佳實施例中，與人 TREM2 功能喪失相關聯之該病況為帕金森病。
在一較佳實施例中，與人 TREM2 功能喪失相關聯之該病況為類風濕性關節炎。
在一較佳實施例中，與人 TREM2 功能喪失相關聯之該病況為阿滋海默症。
在一較佳實施例中，與人 TREM2 功能喪失相關聯之該病況為肌肉萎縮性側索硬化症。
在一較佳實施例中，與人 TREM2 功能喪失相關聯之該病況為 Nasu-Hakola 病。
在一較佳實施例中，與人 TREM2 功能喪失相關聯之該病況為額顳葉失智症。
在一較佳實施例中，與人 TREM2 功能喪失相關聯之該病況為多發性硬化症。
在一較佳實施例中，與人 TREM2 功能喪失相關聯之該病況為普里昂疾病。
在一較佳實施例中，與人 TREM2 功能喪失相關聯之該病況為中風。
醫藥組成物及投予
在一個態樣中，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含如本文中所述之式 (I) 化合物和治療惰性載劑。
在一個實施例中，提供根據實例 288 或 289 之醫藥組成物。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥物 (例如以醫藥製劑的形式)。醫藥製劑可以內部投予，諸如口服（例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式）、鼻內（例如以鼻噴霧劑的形式）或直腸（例如以栓劑的形式）。但是，投予亦可以腸胃外進行，諸如肌肉內或靜脈內（例如以注射溶液的形式）。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機助劑加工以製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之此等佐劑。
軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合的佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合的佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合的佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽類、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適配各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予之情況下，分成較佳 1 至 3 個獨立劑量（其可由例如相同量組成）的約 0.1 mg 至 20 mg/kg 體重，較佳約 0.5 mg 至 4 mg/kg 體重（例如約 300 mg/個體）之每日劑量應為適當的。然而，應清楚，當顯示有所指示時，可超出本文中給出之上限。
實例
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，申請專利範圍不應被解釋為限於實例的範圍。
如果製備例為鏡像異構物的混合物，則純鏡像異構物可藉由本文所述方法或熟習本技術領域者已知的方法分離，諸如手性層析法（例如，手性 SFC）或結晶。
式 I 化合物可含有若干非對稱中心，且可以光學上純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物 (例如外消旋物)、光學上純非鏡像異構物、或非鏡像異構物之混合物的形式存在。根據 Cahn-Ingold-Prelog 順序規則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。對於專利中描述的化合物，絕對立體化學係任意分配的。
如果沒有另外說明，所有反應實例和中間體均在氬氣環境下製備。
本文所揭露及描述之化合物已使用 Biovia Draw 22.1 之 IUPAC 命名功能命名。如果在所描繪之結構與賦予該結構之名稱之間存在差異，則以所描繪之結構為准。
以下中間體係根據本文所提供之程序來製備、可商購獲得或可根據文獻程序來製備。
中間體 A1：7-溴-9-碘-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將 5-溴-3-碘-吡啶-2-胺 (CAS 381233-96-1, 2.0 g, 6.69 mmol)、2-甲基乙醯乙酸乙酯 (CAS 609-14-3, 965 mg, 0.97 ml, 6.69 mmol) 及多磷酸 (1.0 g, 6.69 mmol) 之混合物於 120℃ 攪拌 90 分鐘。將反應混合物用水吸收，用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，並用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之乙酸乙酯，0% 至 100%) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (1.07 g，產率 40%)，MS m/z：378.8 [M+H] +，ESI pos。
中間體 A2：9-溴-7-氯-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於中間體 A1，由 3-溴-5-氯-吡𠯤-2-胺 (CAS 76537-18-3) 代替 5-溴-3-碘-吡啶-2-胺來製備標題化合物。黃色固體，MS m/z：290.0 [M+H] +，ESI pos。
中間體 A3：7-溴-2-(二氟甲基)-9-碘-3-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將多磷酸 (31.8 g, 132 mmol) 添加至 4,4-二氟-2-甲基-3-側氧-丁酸乙酯 (5.3 g, 26.5 mmol) 與 2-胺基-5-溴-3-碘吡啶 (3.17 g, 10.6 mmol, 0.4 eq) 之混合物中。於 120℃ 攪拌 1.5 小時後，將混合物冷卻至室溫，用飽和 NaHCO 3水溶液 (300 ml) 淬滅，並用乙酸乙酯 (2 x 250 mL) 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸發。將粗材料藉由急速層析 (矽膠，於氯仿中之乙腈，0% 至 50%) 純化，以獲得 7-溴-2-(二氟甲基)-9-碘-3-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (0.34 g，產率 3%)。MS m/z：414.8 [M+H] +，ESI pos。
中間體 A4：9-溴-7-氯-2-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於中間體 A1，使用 3-溴-5-氯-吡啶-2-胺代替 5-溴-3-碘-吡啶-2-胺及 3-丁酮酸乙酯 (CAS 141-97-9) 代替 2-甲基乙醯乙酸乙酯來製備標題化合物。黃色固體，MS m/z：273.0 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B1：7-溴-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
於室溫向 7-溴-9-碘-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 A1，260 mg，0.68 mmol) 於二㗁烷 (7 ml) 中之溶液中添加 (4-氯-2-氟-苯基)硼酸 (179 mg, 1.03 mmol) 及 2 M 碳酸銫水溶液 (1.03 ml, 2.06 mmol)。將混合物用氬氣脫氣，然後添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (56 mg, 0.069 mmol, 0.100 eq)。將混合物於 60℃ 攪拌過夜，然後用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經 MgSO 4乾燥並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (在矽膠上，於庚烷中之乙酸乙酯，0% 至 50%) 純化，以獲得白色固體狀標題化合物 (221 mg，產率 81%)，MS m/z：383.0 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B2：7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
於室溫向 9-溴-7-氯-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 A2, 290 mg, 1.01 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (6 ml) 中之溶液中添加 (4-氯-2-氟-苯基)硼酸 (263 mg, 1.51 mmol) 及碳酸銫水溶液 (1.51 ml, 3.02 mmol)。將混合物用氬氣脫氣，然後添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (82 mg, 0.10 mmol, 0.10 eq)。將混合物於 60℃ 攪拌 3 小時，然後用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之乙酸乙酯，0% 至 100%) 純化，並將所獲得之材料用甲基三級丁基醚研製，以獲得黃色固體狀標題化合物 (177 mg，產率 49%)，MS m/z：338.0 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B3：7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
步驟 1：6-氯-4-(4-氯-2-氟-苯基)嗒𠯤-3-胺
向 4-溴-6-氯-嗒𠯤-3-胺 (CAS 446273-59-2, 1.00 g, 4.8 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (20 ml) 中之溶液中添加 (4-氯-2-氟-苯基)硼酸 (836 mg, 4.8 mmol) 及碳酸銫 (4.69 g, 14.4 mmol)。將混合物用氬氣脫氣，添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷 (392 mg, 0.48 mmol, 0.10 eq)，並將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。將混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，二氯甲烷 / 甲醇，0% 至 10%) 純化，以得到深棕色固體狀 6-氯-4-(4-氯-2-氟-苯基)嗒𠯤-3-胺 (852 mg，產率 69%)，MS m/z：258.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
於室溫向 6-氯-4-(4-氯-2-氟-苯基)嗒𠯤-3-胺 (100 mg, 0.388 mmol) 於 2-甲基乙醯乙酸乙酯 (559 mg, 564 µl, 3.87 mmol) 中之懸浮液中添加三氯化鉍 (12 mg, 0.038 µmol, 0.10 eq)，並將混合物於 120℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO 3溶液稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之乙酸乙酯，0% 至 50%) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (62 mg，產率 43%)，MS m/z：338.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B4：7-溴-9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於中間體 B1，使用 (4-氯苯基)硼酸代替 (4-氯-2-氟-苯基)硼酸來製備標題化合物。白色固體，MS m/z：365.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B5：7-溴-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向 4-氯-2-氟苯基硼酸 (75 mg, 0.43 mmol) 及 7-溴-2-(二氟甲基)-9-碘-3-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 A3，320 mg，0.62 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (17 ml) 與水 (1.7 ml) 中之混合物中之攪拌溶液中添加碳酸銫 (603 mg, 1.85 mmol)。將混合物脫氣，用氬氣填充，並添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (50 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。於 60℃ 攪拌 18 小時後，將混合物在真空中蒸發。將殘餘物用水稀釋 (100 ml) 並用乙酸乙酯 (2 x 100 ml) 萃取，然後將合併之有機層透過無水硫酸鈉過濾，並在真空中蒸發。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱XBridge 19 x 100 mm，60% 水-乙腈，4 ml/min 乙腈) 純化，以獲得淺棕色固體狀標題化合物 (103 mg，產率 40%)。MS m/z：417.0 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B6：7-氯-9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
步驟 1：5-氯-3-(4-氯-2,6-二氟-苯基)吡𠯤-2-胺
在手套箱中，向 (3-溴-5-氯-吡𠯤-2-基)胺 (500 mg, 2.4 mmol) 於甲苯 (7.5 ml) 中之溶液中添加 (4-氯-2,6-二氟-苯基)硼酸 (600 mg, 3.12 mmol) 及二異丙基乙胺 (930 mg, 7.2 mmol)。將混合物用氬氣脫氣，然後添加氯(巴豆基)(三-三級丁基膦)鈀(II) (CAS 1334497-00-5, 48 mg, 0.12 mmol)，並將混合物於 80℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取三次，隨後用二氯甲烷萃取五次。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，並濃縮至乾。將粗材料藉由急速層析 (C18，於水中之乙腈，10% 至 100%) 純化，以得到黃色固體狀 5-氯-3-(4-氯-2,6-二氟-苯基)吡𠯤-2-胺 (193 mg，產率 29%)。MS m/z：276.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：7-氯-9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將 5-氯-3-(4-氯-2,6-二氟-苯基)吡𠯤-2-胺 (170 mg, 0.616 mmol)、2-甲基乙醯乙酸乙酯 (888 mg, 897 µl, 6.16 mmol) 及多磷酸 (85 mg) 於室溫混合，並將混合物於 120℃ 攪拌 6 小時。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，並濃縮至乾。將粗材料藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之乙酸乙酯，0% 至 50%) 純化。將所獲得之材料用甲基三級丁基醚懸浮，並攪拌 5 分鐘，然後將其濾除。將固體用甲基三級丁基醚洗滌，然後在真空中乾燥，以獲得黃色固體狀標題化合物 (156 mg，產率 71%)。MS m/z：356.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B7：7-氯-9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
步驟 1：6-氯-4-(4-氯-2,6-二氟-苯基)嗒𠯤-3-胺
向 (4-溴-6-氯-嗒𠯤-3-基)胺 (491 mg, 2.36 mmol) 於三級戊醇 (7.5 ml) 中之溶液中添加 (4-氯-2,6-二氟-苯基)硼酸 (680 mg, 3.53 mmol) 及二異丙基乙胺 (913 mg, 7.07 mmol)。將混合物用氬氣脫氣，然後添加 PdCl 2(amphos) (CAS 887919-35-9, 250 mg, 0.15 mmol)，並將混合物於 50℃ 攪拌 2.5 小時。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取三次，隨後用二氯甲烷萃取五次。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，並濃縮至乾。將粗材料藉由急速層析 (C18，於水中之乙腈，10% 至 70%) 純化，以得到淺棕色固體狀 6-氯-4-(4-氯-2,6-二氟-苯基)嗒𠯤-3-胺 (214 mg，產率 33%)。MS m/z：276.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：7-氯-9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
於室溫向 6-氯-4-(4-氯-2,6-二氟-苯基)嗒𠯤-3-胺 (210 mg, 0.76 mmol) 及 2-甲基乙醯乙酸乙酯 (1.1 g, 1.11 ml, 7.61 mmol) 中之混合物中添加三氯化鉍 (24 mg, 0.076 mmol, 0.10 eq)，並將混合物於 120℃ 攪拌過夜。將反應混合物用飽和 NaHCO 3溶液稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾。將粗材料藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之乙酸乙酯，0% 至 40%) 純化，以獲得棕色固體狀標題化合物 (152 mg，產率 55%)，MS m/z：356.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B8：7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於中間體 B1，使用中間體 A4 代替中間體 A1 來製備標題化合物。白色固體，MS m/z：323.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B9：7-氯-9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於中間體 B3，在步驟 a) 中使用3-溴-5-氯-吡𠯤-2-胺代替 4-溴-6-氯-嗒𠯤-3-胺並使用 (4-氯苯基)硼酸代替 (4-氯-2-氟-苯基)硼酸來製備標題化合物。黃色固體，MS m/z：320.0 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B10：7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
步驟 1：5-氯-3-(4-氯-2-氟-苯基)吡𠯤-2-胺
於室溫向 (3-溴-5-氯-吡𠯤-2-基)胺 (2.5 g, 12.0 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (50 ml) 中之溶液中添加 (4-氯-2-氟-苯基)硼酸 (2.51 g, 14.4 mmol) 及 3 M 碳酸銫溶液 (12 ml, 36 mmol)。將混合物用氬氣脫氣，添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (980 mg, 1.2 mmol, 0.10 eq)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾。將粗材料用甲基三級丁基醚研製，以得到淺棕色固體狀 5-氯-3-(4-氯-2-氟-苯基)吡𠯤-2-胺 (2.2 g，產率 64%，純度 90%)，MS m/z：258.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在小瓶中，將 4,4-二氟-3-酮基-2-甲基-丁酸乙酯 (CAS 425394-84-9, 3.49 g, 19.4 mmol)、多磷酸 (250 mg) 5-氯-3-(4-氯-2-氟-苯基)吡𠯤-2-胺 (500 mg, 1.94 mmol) 混合。將該小瓶密封，並將反應過夜加熱至 140℃。添加另一份 4,4-二氟-3-酮基-2-甲基-丁酸乙酯 (3.49 g, 19.37 mmol) 及多磷酸 (250 mg)。將反應密封，並於 140℃ 再攪拌 6 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水及乙酸乙酯稀釋。將有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並使揮發物蒸發。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (197 mg，產率 26%)。MS m/z：374.2 [M+H] +，ESI pos.。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.86 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 10.1 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 7.30 - 6.82 (m, 1H), 2.31 (t, J = 1.9 Hz, 3H)。
中間體 B11：7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於中間體 B3，使用 4,4-二氟-3-酮基-2-甲基-丁酸乙酯代替 2-甲基乙醯乙酸乙酯來製備標題化合物。淺棕色固體，MS m/z：374.0 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B12：7-溴-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
步驟 1：5-溴-3-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤-2-胺
向 (5-溴吡𠯤-2-基)胺 (300 mg, 1.72 mmol) 於二甲基亞碸 / 水 (600/1) 中之溶液中添加 3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (3.11 g, 17.2 mmol)。在將氬氣通入反應混合物中鼓泡的同時使該反應混合物脫氣。在氬氣下，添加過硫酸銨 (2.36 g, 10.3 mmol) 於經吹驅之二甲基亞碸 / 水 (600/1) 中之新鮮製備溶液，並將混合物於 40℃ 攪拌 20 小時。將反應混合物用 NaHCO 3飽和溶液淬滅，並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 35% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀 5-溴-3-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤-2-胺 (190 mg，產率 31%)，MS m/z：308.2 / 310.2 [M+H] +，ESI pos.。
步驟 2：7-溴-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
於室溫向 5-溴-3-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤-2-胺 (170 mg, 0.55 mmol) 與 2-甲基乙醯乙酸乙酯 (796 mg, 805 µl, 5.52 mmol) 之混合物中添加三氯化鉍 (17 mg, 0.055 mmol, 0.10 eq)，並將混合物於 100℃ 攪拌 18 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO 3溶液稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於二氯甲烷中之甲醇，0% 至 10%) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (111 mg，產率 52%)，MS m/z：388.2 / 390.2 [M+H] +，ESI pos.。
中間體 B13：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在氬氣下向 7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 B2，1.5 g，4.44 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (27 ml) 中之溶液中添加雙(品納可合)二硼 (1.35 g, 5.32 mmol)、乙酸鉀 (1.31 g, 13.3 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (367 mg, 0.445 mmol, 0.10 eq)。將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌 20 小時。冷卻至室溫後，反應混合物經矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮並藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 100% 乙酸乙酯) 純化，以得到橙色油狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (1.8 g，產率 85%)。
中間體 B14：7-氯-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
步驟 1：6-氯-4-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嗒𠯤-3-胺
向 3-胺基-6-氯嗒𠯤(600 mg, 4.63 mmol) 於 9 二甲基亞碸 / 水 (600/1；9 ml) 中之溶液中添加 3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (7.5 g, 46.3 mmol)。在將氮氣通入反應混合物中鼓泡的同時使該反應混合物脫氣。在氮氣下，添加過硫酸銨​ (6.34 g, 27.79 mmol) 於經吹驅之二甲基亞碸 / 水 (600/1) 中之新鮮製備溶液，並將混合物於 40℃ 攪拌 20 小時。將反應混合物用 NaHCO 3飽和溶液淬滅，將 pH 調節到 8 至 9，並用乙酸乙酯 (200 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮至乾。將殘餘物首先藉由製備型 HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150 x 25 mm x 10 µm，移動相：水 + 0.25% 甲酸 / 乙腈 10% 至 15%，流速 25 ml/min) 純化，以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚 / 乙酸乙酯 = 100 : 1 至 1 : 1) 進一步純化，以得到淺黃色固體狀 6-氯-4-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嗒𠯤-3-胺 (190 mg，產率 17%)，MS m/z：246.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：7-氯-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
向 6-氯-4-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嗒𠯤-3-胺 (190 mg, 0.77 mmol) 於甲苯 (5 ml) 中之溶液中添加 2-甲基乙醯乙酸乙酯 (556 mg, 3.87 mmol) 及對甲苯磺酸 (27 mg, 0.15 mmol)，並將混合物在氮氣氣氛下於 110℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入水 (150 ml) 中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至 pH=8，然後用乙酸乙酯 (100 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (100 ml) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由層析 (矽膠，石油醚 / 乙酸乙酯 = 1/1) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (200 mg，產率 79%)，MS m/z：326.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B15：7-溴-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於中間體 B12，在步驟 1) 中使用 4,4-二氟環己烷 甲酸代替 3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸來製備標題化合物。淺黃色固體，MS m/z：372.1 / 374.1 [M+H] +，ESI pos.。
中間體 B16：7-氯-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於中間體 B14，在步驟 1) 中使用 4,4-二氟環己烷 甲酸代替 3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸來製備標題化合物。黃色固體，MS m/z：328.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B17：7-溴-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於中間體 B12，在步驟 1) 中使用 3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸代替 3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸來製備標題化合物。淺黃色固體，MS m/z：370.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B18：7-氯-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於中間體 B14，在步驟 1) 中使用 3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸代替 3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸來製備標題化合物。淺黃色固體，MS m/z：344.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B19：7-氯-2,3-二甲基-9-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於中間體 B2，在步驟 1 中使用 [6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸代替 (2,4-二氟苯基)硼酸來製備標題化合物。黃色固體，MS m/z：355.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 B20：9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於中間體 B13，使用中間體 B6 代替中間體 B2 來製備標題化合物。橙色油狀物，MS m/z：366.0 [M+H] +(對應於硼酸)，ESI pos.。
中間體 B21：7-氯-2,3-二甲基-9-[外消旋-(1R,5S)-6,6-二氟-3-雙環[3.1.0]己基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於中間體 B14，在步驟 1) 中使用 6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸代替 3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸來製備標題化合物。黃色油狀物，MS m/z：326.0 [M+H] +，ESI pos。
中間體 名稱 結構 來源
C1 2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉 商業的， CAS 1375963-52-2
C2 2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉 商業的， CAS 1211523-01-1
C3 3-(1-甲基吡唑-4-基)哌啶 商業的， CAS 1340528-88-2
C4 2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉 商業的， CAS 2091599-93-6
C5 2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉 已知， CAS 1780917-09-0
C6 4,4-二氟-3-(1-甲基吡唑-4-基)哌啶 已知， CAS 2738350-76-8
C7 2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉 已知， CAS 2738496-25-6
中間體 C1 之手性分離：
將 2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉 (中間體 C1) 藉由手性 SFC (管柱 AD-H，5 µm，100 x 4.6 mm，20% 至 40% MeOH + 0.2% 二乙胺) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物的 (+)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉 (+)-C1 及作為第二沖提鏡像異構物的 (-)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉 (-)-C1。(+)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉：黃色油狀物，αD(589nm) 20℃ = +13.36° (c = 0.1 g/l, MeOH)。
中間體 C8：2-甲氧基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡啶
步驟 1：[6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
在氬氣下向 2-甲氧基異菸鹼醛 (1.0 g, 7.29 mmol) 於二氯甲烷 (10 ml) 中之溶液中添加 3-丁炔-1-醇 (767 mg, 0.833 ml, 10.94 mmol)。然後將混合物冷卻至 -10 ℃，並添加三氟甲磺酸 (3.28 g, 1.92 ml, 21.9 mmol)。於 -10℃ 攪拌 30 分鐘後，將混合物溫熱至室溫並繼續攪拌過夜。將反應混合物用飽和 NaHCO 3溶液稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之乙酸乙酯，0% 至 100%) 純化，以得到無色油狀 [6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (870 mg，產率 32%)，MS m/z：340.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：2-甲氧基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡啶
向 [6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (870 mg, 2.31 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (15 ml) 中之溶液中添加雙(品納可合)二硼 (1.17 g, 4.62 mmol)、乙酸鉀 (906 mg, 9.23 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (189 mg, 0.231 mmol, 0.10 eq)。將混合物用氬氣吹驅並回填三次，然後於 90℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之乙酸乙酯，0% 至 80%) 純化，以得到無色油狀 2-甲氧基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡啶 (656 mg，產率 81%)，MS m/z：318.3 [M+H] +，ESI pos。
中間體 名稱 結構 來源
C9 1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡唑 已知， CAS 2738350-63-3
C10 2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉 商業的， CAS 1509286-40-1
C11 1-環丙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡唑 已知， CAS 2738495-81-1
C12 2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)嗎啉 商業的， CAS 1444103-32-5
中間體 C13 ：4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]-2-(三氟甲基)吡啶
類似於中間體 C8，由 2-(三氟甲基)異菸鹼醛代替 2-甲氧基異菸鹼醛來製備標題化合物。淺黃色油狀物，MS m/z：356.3 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C14 ：2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉
步驟 1：2-氯-1-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)乙酮
在氮氣氣氛下，於 -70℃ 向 4-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑 (CAS 938066-17-2, 32.0 g, 115 mmol) 於四氫呋喃 (350 ml) 中之溶液中添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物 (1.3 M，於四氫呋喃中，133 ml，173 mmol)，並將混合物於 -70℃ 攪拌 0.5 小時。然後在氮氣下於 -70℃ 逐滴添加 2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺 (CAS 67442-07-3, 19 g, 138 mmol) 於四氫呋喃 (100 ml) 中之溶液，並於 0℃ 攪拌 1.5 小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液 (500 ml) 中，並將水相用乙酸乙酯 (300 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (300 ml x 3) 洗滌，用無水 Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚 / 乙酸乙酯 = 100:1 to 2:1) 純化，以得到淺黃色油狀 2-氯-1-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)乙酮 (25.0 g，產率 95%)。MS m/z：145.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：2-[苄基(2-羥基丙基)胺基]-1-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)乙酮
向2-氯-1-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)乙酮 (25.0 g, 109.32 mmol) 於二甲基亞碸 (250 ml) 中之淺黃色溶液中添加碳酸鉀 (30.2 g, 219 mmol)、碘化鉀 (18.15 g, 109.3 mmol) 及 1-(苄基胺基)丙-2-醇 (CAS 27159-32-6, 18.06 g, 109.32 mmol)，並將混合物於 20℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入水 (500 ml) 中，並用乙酸乙酯 (300 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (300 ml x 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 MPLC (管柱：Spherical C18，20-45 µm，100 Å；移動相：水 + 0.1% 甲酸 / 乙腈 10-15%，流速 200 ml/min) 純化。將溶析液用氫氧化銨調節到 pH 為 8，並用乙酸乙酯 (500 ml x 3) 萃取，將合併之有機層用鹽水 (500 ml) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮，以得到淺黃色油狀 2-[苄基(2-羥基丙基)胺基]-1-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)乙酮 (26.0 g，產率 66%)。MS m/z：358.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3：1-[苄基-[2-羥基-2-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)乙基]胺基]丙-2-醇
於 0℃ 向 2-[苄基(2-羥基丙基)胺基]-1-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)乙酮 (26.0 g, 72.7 mmol) 於甲醇 (260 ml) 中之溶液中添加硼氫化鈉 (8.26 g，218 mmol，分批多次添加)，並將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。將混合物於 0℃ 至 5℃ 緩慢倒入飽和氯化銨水溶液 (1000 ml) 中，攪拌 0.5 小時，並將水層用二氯甲烷 (300 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (300 ml) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮，以得到淺黃色油狀 1-[苄基-[2-羥基-2-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)乙基]胺基]丙-2-醇 (24.0 g，產率 92%)。將產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS m/z：360.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4：4-苄基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉
於 20℃ 向 1-[苄基-[2-羥基-2-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)乙基]胺基]丙-2-醇 (24.0 g, 66.8 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (96 ml) 中之溶液中緩慢添加水 (48 ml) 及鹽酸 (37%，於水中，48 ml，576 mmol)。將反應混合物於 110℃ 攪拌 2 小時，然後冷卻至室溫，並將 pH 藉由飽和 NaHCO 3水溶液調節到 8。將水層 (1000 ml) 用二氯甲烷 (300 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (500 ml x 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 MPLC (管柱：Spherical C18，20-45 µm，100 Å；移動相：水 + 0.1% 甲酸 / 乙腈 10% 至 15%，流速 150 ml/min) 純化，以得到淺黃色油狀產物 4-苄基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉 (14.0 g，產率 82%)，MS m/z：258.2 [M+H] +，ESI pos.， 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 4.99 - 4.64 (m, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 1H), 2.21 - 1.80 (m, 2H), 1.17 (dd, J = 6.4, 15.8 Hz, 3H)。
步驟 5：4-苄基-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉
向 4-苄基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉 (1.0 mg, 3.89 mmol) 於二甲基甲醯胺 (20 ml) 中之溶液中添加碳酸銫 (3.17 g, 9.71 mmol) 及 3-碘氧雜環丁烷 (1.07 g, 5.83 mmol)，並將混合物於 50℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入水 (200 ml) 中，並用乙酸乙酯 (100 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (100 ml x 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 MPLC (管柱：Spherical C18，20-45 µm，100 Å；移動相：水 + 0.1% 甲酸 / 乙腈 40% 至 60%，流速 70 ml/min) 純化，以得到淺黃色油狀 4-苄基-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉 (850 mg，產率 70%)。MS m/z：314.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 6：2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉
將 4-苄基-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉 (1.0 g, 3.19 mmol) 於甲醇 (20 ml) 中之懸浮液用氬氣脫氣 3 次，然後將鈀碳 (10%, 340 mg) 添加至反應中，並將氣相交換為氫氣 3 次。將反應在氫氣氣氛 (15 Psi) 下於 50℃ 攪拌 12 小時，然後冷卻至室溫，並透過矽藻土墊過濾。將濾液在真空中濃縮，以得到淺黃色油狀 2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉 (680 mg，產率 96%)。MS m/z：224.2 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C15 ：2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉
類似於中間體 C14，在步驟 2) 中由 2-(苄基胺基)乙醇代替 1-(苄基胺基)丙-2-醇來製備標題化合物。淺黃色油狀物，MS m/z：210.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C16 ：1-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡啶-2-酮
類似於中間體 C8，由 1-甲基-6-側氧-吡啶-3-甲醛 (CAS 98279-50-6) 代替 2-甲氧基異菸鹼醛來製備標題化合物。棕色油狀物，MS m/z：318.2 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C17 ：[6-(2-溴-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
在 100 ml 三頸燒瓶中，在氬氣下於 25℃ 引入 2-溴異菸鹼醛 (2.0 g, 10.75 mmol)、3-丁炔-1-醇 (1.13 g, 1.23 ml, 40.87 mmol) 及二氯甲烷 (23 ml)。將反應混合物冷卻至 0℃，分批添加三氟甲磺酸 (4.84 g, 2.86 ml, 32.26 mmol)，並將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘，然後於室溫攪拌 4 小時。將反應混合物倒入飽和 NaHCO 3溶液中，並用二氯甲烷萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 40% 乙酸乙酯) 純化，以得到無色液體狀標題化合物 (1.2 g，產率 23%)。
中間體 C18 ：1-環丙基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡唑
類似於中間體 C8，由 1-環丙基吡唑-4-甲醛 (CAS 1082066-00-9) 代替 2-甲氧基異菸鹼醛並由 4-戊炔-2-醇代替 3-丁炔-1-醇來製備標題化合物。棕色油狀物 MS m/z：331.2 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C19 ：1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡唑
步驟 1：[6-(1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
向 500 ml 三頸燒瓶中裝入 1H-吡唑-4-甲醛 (20.0 g, 208 mmol)，並於 25 ℃ 在氮氣流下添加 3-丁炔-1-醇 (21.9 g, 312 mmol)。在攪拌的同時，於 -10 ℃ 分批添加三氟甲磺酸 (55.2 ml, 624 mmol)，並將混合物於 -10℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入 NaHCO 3水溶液 (400 ml) 中，並用二氯甲烷 (200 ml x 3) 萃取。將合併之層用鹽水 (200 ml) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Unisil C18，250 x 100 mm x 10 µm，水 + 0.1% 甲酸 / 乙腈，流速 350 ml/min) 純化，以得到 [6-(1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (24.0 g，產率 39%)，MS m/z：299.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：[6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
向 [6-(1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (4.0 g, 13.41 mmol) 於二甲基甲醯胺 (32 ml) 中之溶液中添加 3-碘氧雜環丁烷 (12.3 g, 67.1 mmol) 及碳酸銫 (8.74 g, 26.8 mmol)，並將反應混合物於 50℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物添加至水 (160 ml) 中，並用乙酸乙酯 (160 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (160 ml x 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18，150 x 40 mm x 15 µm，水 + 0.225% 甲酸 / 乙腈，流速 60 ml/min) 純化，以得到黃色油狀 [6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (440 mg，產率 9%)。MS m/z：355.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3：1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡唑
向 [6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (325 mg, 0.81 mmol) 及雙(品納可合)二硼 (246 mg, 0.97 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 ml) 中之懸浮液中添加乙酸鉀 (965 mg, 2.42 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (66 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq)。在用氮氣脫氣三次後，將所得混合物在氮氣下於 90℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物添加至水 (20 ml) 中，並用乙酸乙酯 (10 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (10 ml) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由層析 (矽膠，石油醚，醚 = 1:1) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (108 mg，產率 36%)。MS m/z：333.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C20 ：三甲基-[2-[[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷
步驟 1：[6-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
於 0℃ 向 [6-(1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (參見中間體 C19 步驟 1，2.0 g，6.71 mmol) 於四氫呋喃 (20 ml) 中之溶液中添加三級丁醇鋰 (1.075 g, 13.4 mmol)，並將溶液於 0℃ 攪拌 0.5 小時。然後逐滴添加 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 (1.78 ml, 10.06 mmol)，並將混合物在氮氣氣氛下於 20℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入水 (500 ml) 中，將水層分離並用乙酸乙酯 (300 ml x 3) 萃取。將合併的有機層經 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚 / 乙酸乙酯 = 3 : 1 至 1 : 1) 純化，以得到黃色油狀 [6-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (2.0 g，產率 70%)，MS m/z：429.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：三甲基-[2-[[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷
向 [6-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (2.1 g, 4.9 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (20 ml) 中之溶液中添加雙(品納可合)二硼 (1.49 g, 5.88 mmol)、乙酸鉀 (1.44 g, 14.7 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (200 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq)，將混合物藉由氮氣脫氣三次，並於 90℃ 攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入水 (200 ml) 中，並用乙酸乙酯 (200 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (200 ml) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮純化，以得到棕色油狀標題化合物 (2.1 g，產率 63%)，將其不經進一步純化即直接使用，MS m/z：407.3 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C21 ：4-(4-溴四氫哌喃-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑
在氬氣氣氛下，將 1-(三氟甲基)吡唑-4-甲醛 (870 mg, 5.3 mmol) 與 3-丁烯-1-醇 (401 mg, 0.48 ml, 5.57 mmol) 於二氯甲烷 (7.5 ml) 中合併。然後於 0℃ 逐滴添加氫溴酸 (33%，於乙酸中，1.29 g，0.91 ml，15.91 mmol)，並將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。將混合物小心地倒入飽和 NaHCO 3溶液 (100 ml) 中，並將所得溶液用二氯甲烷 (3 x 100ml) 萃取，經 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 25% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色油狀 4-(4-溴四氫哌喃-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑 (1.25 g, 79%)。MS m/z：299.0 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C22 ：三甲基-[2-[(4-嗎啉-2-基吡唑-1-基)甲氧基]乙基]矽烷
步驟 1：2-[[4-(4-苄基嗎啉-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
於 0℃ 向 4-苄基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉 (CAS 2228909-51-9, 930 mg, 3.82 mmol) 於四氫呋喃 (10 ml) 中之溶液中添加三級丁醇鋰 (1.02 g, 7.64 mmol)，並將溶液於 0℃ 攪拌 1 小時。然後緩慢逐滴添加 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 (1.01 ml, 5.73 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物倒至氯化銨水溶液 (50 ml) 中，並藉由乙酸乙酯 (50 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉溶液 (10 ml x 3) 洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (管柱：spherical C18 20 mm 至 45 mm，100 Å，移動相：水 / 0.1% 甲酸- 乙腈，0% 至 100%，流速 80 ml/min) 純化，以得到無色油狀 2-[[4-(4-苄基嗎啉-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1.2 g，產率 84%)。MS m/z：374.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：三甲基-[2-[(4-嗎啉-2-基吡唑-1-基)甲氧基]乙基]矽烷
在氮氣氣氛下，向 2-[[4-(4-苄基嗎啉-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (820 mg, 2.2 mmol) 於甲醇 (5 ml) 中之溶液中添加鈀碳 (10%, 233 mg)。然後將反應在真空中脫氣，並添加氫氣 (3 次)。將混合物在 45 Psi 之氫氣環境下於 50℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫透過矽藻土墊過濾，並將濾液在真空中濃縮，以得到無色油狀三甲基-[2-[(4-嗎啉-2-基吡唑-1-基)甲氧基]乙基]矽烷 (610 mg，產率 98%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.55 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 2.4, 10.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 1.8, 11.4 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 2.8, 11.3 Hz, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 2.1, 12.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 1.87 (s, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.00 - 0.04 (m, 9H)。
中間體 C23 ：三甲基-[2-[[4-(6-甲基嗎啉-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷
類似於中間體 C22，在步驟 1) 中使用 4-苄基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉 (參見中間體 C14) 代替 4-苄基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉來製備標題化合物。淺黃色油狀物，MS m/z：298.2 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C24 ：4-(4-溴四氫哌喃-2-基)-1-(二氟甲基)吡唑
步驟 1：4-(4-溴四氫哌喃-2-基)-1H-吡唑
在氬氣下，向 1H-吡唑-4-甲醛 (3.0 g, 31.2 mmol) 於二氯甲烷 (43 ml) 中之溶液中添加 3-丁烯-1-醇 (2.46 g, 2.94 ml, 32.8 mmol)。將混合物於 40℃ 超音波處理 5 分鐘，然後於 0℃ 逐滴添加氫溴酸 (33%，於乙酸中，23.0 g，16.2 ml，93.6 mmol) 中之溶液中，並將反應混合物於室溫攪拌 3 小時。小心地添加飽和 NaHCO 3水溶液，直至達到中性 pH，並將混合物用二氯甲烷萃取若干次。合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並濃縮。將粗材料藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 50 % 乙酸乙酯 / 乙醇 3:1) 純化，以得到白色固體狀 4-(4-溴四氫哌喃-2-基)-1H-吡唑 (4.6 g，產率 64%)。MS m/z：231.1 / 233.0 [M+H] +，ESI pos.。
步驟 2：4-(4-溴四氫哌喃-2-基)-1-(二氟甲基)吡唑
在氬氣下，於室溫向 (溴二氟甲基)膦酸二乙酯 (CAS 65094-22-6, 1.73 g, 1.15 ml, 6.49 mmol) 於乙腈 (40 ml) 中之溶液中添加氟化鉀 (754 mg, 13 mmol) 及 4-(4-溴四氫哌喃-2-基)-1H-吡唑 (1.0 g, 4.33 mmol)。將反應混合物超音波處理 5 分鐘，然後於 40℃ 攪拌 8 小時。冷卻至室溫後，將混合物過濾，並將液體濃縮至乾。將粗材料藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色油狀 4-(4-溴四氫哌喃-2-基)-1-(二氟甲基)吡唑 (1.3 g，產率 98%)。MS m/z：281.1 / 283.1 [M+H] +，ESI pos.。
中間體 C25 ：2-(1-環丁基吡唑-4-基)嗎啉
步驟 1：4-苄基-2-(1-環丁基吡唑-4-基)嗎啉
向 4-苄基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉 (CAS 2228909-51-9, 500 mg, 2.05 mmol) 於二甲基甲醯胺 (5 ml) 中之溶液中添加溴環丁烷 (832 mg, 6.16 mmol) 及碳酸鉀 (568 mg, 4.11 mmol)，並將混合物於 120℃ 攪拌 48 小時。將混合物過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18，150 x 25 mm x 10 µm，水 + 0.1% 甲酸 / 乙腈，流速 60 ml/min) 純化，以得到黃色油狀 4-苄基-2-(1-環丁基吡唑-4-基)嗎啉 (400 mg，產率 65%)。MS m/z：298.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：2-(1-環丁基吡唑-4-基)嗎啉
在氮氣下，向 4-苄基-2-(1-環丁基吡唑-4-基)嗎啉 (400 mg, 1.34 mmol) 於甲醇 (5 ml) 中之溶液中添加鈀碳 (10%, 143 mg)。將反應用氫氣脫氣 3 次，並在 45 Psi 之氫氣氣氛下於 50℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並透過矽藻土墊過濾。將濾液在真空中濃縮，以得到無色油狀標題化合物 (260 mg，產率 93%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 2.6, 10.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 3H)。
中間體 C26 ：1-環丁基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡唑
步驟 1：[6-(1-環丁基吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
向 [6-(1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (參見中間體 C19 步驟 1，1.0 g，3.35 mmol) 於二甲基甲醯胺 (15 ml) 中之溶液中添加 碘環丁烷 (3.05 g, 16.77 mmol) 及碳酸銫 (2.18 g, 6.71 mmol)，並將反應混合物於 50℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物添加至水 (40 ml) 中，並用乙酸乙酯 (20 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 ml x 3) 洗滌，並經 Na 2SO 4乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18，150 x 40 mm x 15 µm，水 + 0.225% 甲酸 / 乙腈，流速 60 ml/min) 純化，以得到淺黃色油狀 [6-(1-環丁基吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (0.35 g，產率 30%)。MS m/z：353.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：1-環丁基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡唑
向 [6-(1-環丁基吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (350 mg, 0.99 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 ml) 中之溶液中添加雙(品納可合)二硼 (303 mg, 1.19 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (40 mg, 0.05 mmol, 0.05 eq) 及乙酸鉀 (292 mg, 2.98 mmol)。將混合物用氮氣脫氣三次，並將反應在氮氣下於 90℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入水 (30 ml) 中，並用乙酸乙酯 (20 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 ml x 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物 (328 mg，產率 99%)。MS m/z：331.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C27 ：[6-[1-(環丙基甲基)-6-側氧-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
步驟 1：[6-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
在惰性氣氛下，將 6-酮基-1H-吡啶-3-甲醛 (3 g, 24.4 mmol) 及 3-丁炔-1-醇 (2.56 g, 2.78 ml, 36.6 mmol) 於室溫溶解於二氯甲烷 (65 ml) 中。將所得溶液冷卻至 -10℃，並小心地逐滴添加三氟甲磺酸 (11.0 g, 6.5 ml, 73.1 mmol)。將反應混合物於 -10℃ 攪拌 30 分鐘，然後於室溫攪拌 4 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO 3溶液淬滅，並用二氯甲烷萃取三次。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於二氯甲烷中之甲醇，0% 至 10%) 純化，以獲得淺黃色膠狀 [6-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (4.85 g，產率 60%)，MS m/z：326.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：[6-[1-(環丙基甲基)-6-側氧-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
於室溫向 [6-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (1.5 g, 4.61 mmol) 於乙腈 (20 ml) 中之溶液中添加溴甲基環丙烷 (934 mg, 671 µl, 6.92 mmol) 及碳酸鉀 (1.27 g, 9.22 mmol)，並將混合物於 90℃ 攪拌 18 小時。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於二氯甲烷中之甲醇，0% 至 4%) 純化，以獲得淺黃色固體狀標題化合物 (1.24 g，產率 67%)，MS m/z：380.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C28 ：1-(環丙基甲基)-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡啶-2-酮
於室溫向 [6-[1-(環丙基甲基)-6-側氧-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (中間體 C27，800 mg，2.11 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (12 ml) 中之溶液中添加乙酸鉀 (828 mg, 8.44 mmol) 及雙(品納可合)二硼 (803 mg, 3.16 mmol)。將混合物用氬氣脫氣，然後添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (172 mg, 0.211 mmol, 0.10 eq)。將反應混合物於 90℃ 攪拌 2 小時，然後將其用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於二氯甲烷中之甲醇，0% 至 3%) 純化，以獲得棕色液體狀標題化合物 (585 mg，產率 58%)，MS m/z：358.2 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C29 ：[6-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
於室溫向 [6-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (參見中間體 C27 步驟 1，1.75 g，5.38 mmol) 於 1,2-二氯乙烷 (30 ml) 中之溶液中添加環丙基硼酸 (1.02 g, 11.84 mmol)、2,2'-聯吡啶 (924 mg, 5.92 mmol)、乙酸銅(II) 一水合物 (1.18 g, 5.92 mmol) 及碳酸鈉 (1.31 g, 12.4 mmol)，並用空氣鼓泡 3 分鐘。將混合物在空氣氣氛下於 70℃ 攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋，並用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於二氯甲烷中之甲醇，0% 至 40%) 純化，以獲得淺黃色油狀 [6-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (1.37 g，產率 61%)，MS m/z：366.0 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C30 ：1-環丙基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡啶-2-酮
於室溫向 [6-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (中間體 C29，950 mg，2.6 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (13 ml) 中之溶液中添加乙酸鉀 (1.02 g, 10.4 mmol) 及雙(品納可合)二硼 (991mg, 3.9 mmol)。將混合物用氬氣脫氣，然後添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (212 mg, 0.26 mmol, 0.10 eq)。將混合物於 90℃ 攪拌 1 小時，然後將其用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於二氯甲烷中之甲醇，0% 至 40%) 純化，以獲得棕色油狀標題化合物 (775 mg，產率 61%，純度 70%)，MS m/z：344.2 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C31 ：4-(4-溴四氫哌喃-2-基)-1-甲基-吡唑
在氬氣下，向 1-甲基吡唑-4-甲醛 (2 g, 18.2 mmol) 於二氯甲烷 (25 ml) 中之溶液中添加 3-丁烯-1-醇 (1.38 g, 1.64 ml, 19.1 mmol)。於室溫添加一批氫溴酸 (33% 於乙酸中之溶液 (13.4 g, 9.9 mL, 54.5 mmol))，並將反應混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物小心地用飽和 NaHCO 3溶液淬滅並用乙酸乙酯洗滌。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯 / 乙醇 = 3:1) 純化，以得到淺黃色油狀 4-(4-溴四氫哌喃-2-基)-1-甲基-吡唑 (2.87 g，產率 62%)，245.1 [M+H] +，ESI pos.。
中間體 C32 ：1-(2-甲氧基乙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡唑
類似於中間體 C26，在步驟 1 中使用 2-溴乙基甲基醚代替碘環丁烷來製備標題化合物。黃色固體，MS m/z：335.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C33 ：[6-[1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-6-側氧-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
於室溫向 [6-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (參見中間體 C27 步驟 1，1.25 g，3.84 mmol) 於乙腈 (17 ml) 中之溶液中添加 3-(溴甲基)氧雜環丁烷 (871 mg, 625 ul, 5.76 mmol) 及碳酸鉀 (1.06 g, 7.69 mmol)，並將混合物於 90℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於二氯甲烷中之甲醇，0% 至 10%) 純化，以獲得淺黃色油狀標題化合物 (1.06 g，產率 66%)，MS m/z：396.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C34 ：2-氯-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡啶
類似於中間體 C8，由 2-氯異菸鹼醛代替 2-甲氧基異菸鹼醛來製備標題化合物。淺黃色油狀物，MS m/z：322.2 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C35 ：2-甲氧基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡啶
類似於中間體 C8，由 6-甲氧基菸鹼醛​代替 2-甲氧基異菸鹼醛來製備標題化合物。黃色油狀物，MS m/z：318.3 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C36 ：[6-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
類似於中間體 C8 (步驟 1)，由 6-酮基-1H-吡啶-3-甲醛代替 2-甲氧基異菸鹼醛來製備標題化合物。棕色油狀物，MS m/z：326.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C37 ：[6-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
類似於中間體 C8 (步驟 1)，由 1,5-二甲基吡唑-4-甲醛代替 2-甲氧基異菸鹼醛來製備標題化合物。淺黃色液體，MS m/z：327.4 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C38 ：[6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
類似於中間體 C8 (步驟 1)，由 1,3-二甲基吡唑-4-甲醛代替 2-甲氧基異菸鹼醛來製備標題化合物。淺黃色液體，MS m/z：327.5 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C39 ：[6-(1-甲基-6-側氧-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
類似於中間體 C8 (步驟 1)，由 2-酮基-1-甲基-異菸鹼醛代替 2-甲氧基異菸鹼醛來製備標題化合物。淺黃色油狀物，MS m/z：340.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C40 ：[6-(1-環丁基-6-側氧-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
類似於中間體 C8 (步驟 1)，由 1-環丁基-6-酮基-菸鹼醛代替 2-甲氧基異菸鹼醛來製備標題化合物。淺黃色油狀物，MS m/z：358.3 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C41 ：1-環丁基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡啶-2-酮
類似於中間體 C8，由 1-環丁基-6-酮基-菸鹼醛代替 2-甲氧基異菸鹼醛來製備標題化合物。淺黃色油狀物，MS m/z：358.3 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C42 ：[6-(1-異丙基-6-側氧-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
類似於中間體 C8 (步驟 1)，由 1-異丙基-6-酮基-菸鹼醛代替 2-甲氧基異菸鹼醛來製備標題化合物。棕色油狀物，MS m/z：368.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C43 ：[6-(2-甲基-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
類似於中間體 C8 (步驟 1)，由 2-甲基異菸鹼醛代替 2-甲氧基異菸鹼醛來製備標題化合物。橙色油狀物，MS m/z：324.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C44 ：[6-(2-環丙基-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
類似於中間體 C8 (步驟 1)，由 2-環丙基吡啶-4-甲醛代替 2-甲氧基異菸鹼醛來製備標題化合物。黃色油狀物，MS m/z：350.0 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C45 ：[6-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-側氧-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
步驟 1：1-(3,3-二氟環丁基)-6-側氧-吡啶-3-甲酸甲酯
於 0℃ 向 6-酮基哌喃-3-甲酸甲酯 (CAS 6018-41-3, 3.3 g, 21.4 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (30 ml) 中之溶液中添加 (3,3-二氟環丁基)胺鹽酸鹽​ (CAS 637031-93-7, 3.38 g, 23.6 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (3.04 g, 4.1 ml, 23.6 mmol)。於 0℃ 攪拌 30 分鐘後，使混合物溫熱至室溫，並添加 4-(二甲基胺基)吡啶 (523 mg, 4.28 mmol) 及 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (5.34 g, 27.8 mmol)，並於室溫繼續攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之 10% 至 100% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀 1-(3,3-二氟環丁基)-6-側氧-吡啶-3-甲酸甲酯 (1.44 g，產率 28%)。MS m/z：244.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：1-(3,3-二氟環丁基)-5-(羥基甲基)吡啶-2-酮
在氬氣下，於 -78℃ 向 1-(3,3-二氟環丁基)-6-側氧-吡啶-3-甲酸甲酯 (1 g, 4.11 mmol) 於甲苯 (30 ml) 中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁溶液 (1.2 M，於甲苯中，10.28 ml，12.34 mmol)，並將混合物於 -78℃ 攪拌 3 小時。然後添加乙醚，並使混合物溫熱至 0℃。添加水 (10 µl)、1 M 氫氧化鈉溶液 (0.5 ml)，並再次添加水 (20 µl)，並將所得混合物於室溫攪拌 10 分鐘。添加 Na 2SO 4，並將混合物於室溫再攪拌 10 分鐘。將懸浮液過濾，將固體用二氯甲烷 / 甲醇沖洗並將所得溶液濃縮至乾，並不經進一步純化即用於下一步驟。橙色固體，MS m/z：216.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3：1-(3,3-二氟環丁基)-6-側氧-吡啶-3-甲醛
向 1-(3,3-二氟環丁基)-5-(羥基甲基)吡啶-2-酮 (880 mg, 4.09 mmol) 於二氯甲烷 (25 ml) 中之溶液中添加二氧化錳 (3.56 g, 40.9 mmol)，並將混合物於室溫攪拌過夜。反應混合物經矽藻土過濾，並在減壓下蒸發溶劑，以得到橙色固體狀 1-(3,3-二氟環丁基)-6-側氧-吡啶-3-甲醛，將其不經進一步純化即用於後續反應。MS m/z：214.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4：[6-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-側氧-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
在氬氣氣氛下，於室溫向 1-(3,3-二氟環丁基)-6-側氧-吡啶-3-甲醛 (590 mg, 1.38 mmol) 於二氯甲烷 (8 ml) 中之溶液中添加 3-丁炔-1-醇 (146 mg, 158 µl, 2.08 mmol)。將反應冷卻至-10℃，並逐滴添加三氟甲磺酸 (623 mg, 366 µl, 4.15 mmol)。將混合物於 -10℃ 攪拌 1 小時，然後於室溫攪拌 3.5 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO 3溶液稀釋，並用二氯甲烷萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾。將粗材料不經進一步純化即用於後續反應 (662 mg，產率 35%，純度 30%)，紅色膠狀物，MS m/z：416.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C46 ：1-(3,3-二氟環丁基)-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡啶-2-酮
類似於中間體 C28，由中間體 C45 ​代替中間體 C27 來製備標題化合物。紅色固體，MS m/z：394.3 [M+H] +，ESI pos。
中間體 C47 ：5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]-1-(三氟甲基)吡啶-2-酮
步驟 1：1-(3,3-二氟環丁基)-6-側氧-吡啶-3-甲酸甲酯
在 185 ml 羰基化反應器中，將 5-溴-1-(三氟甲基)-2-吡啶酮 (1.5 g, 6.2 mmol) 溶解於甲醇 (50 ml) 中。然後添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (177 mg, 0.217 mmol) 及三乙胺 (1.78 g, 2.45 ml, 17.85 mmol)。將反應器用 7 bar 之氬氣沖洗 3 次，並用 10 bar 之一氧化碳沖洗五次。然後將反應器用 8 bar 之一氧化碳填充，加熱至 70℃，並攪拌過夜，持續 18 小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所獲得之粗產物藉由管柱層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯) 純化，以得到白色固體狀 1-(3,3-二氟環丁基)-6-側氧-吡啶-3-甲酸甲酯 (1.23 g，產率 90%)，MS m/z：222.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：5-(羥基甲基)-1-(三氟甲基)吡啶-2-酮
在氬氣下，於 -78℃ 向 1-(3,3-二氟環丁基)-6-側氧-吡啶-3-甲酸甲酯 (750 mg, 3.39 mmol) 於甲苯 (22 ml) 中之溶液中添加二異丁基氫化鋁溶液 (1.2 M，於甲苯中，8.5 ml，10.2 mmol)。將反應混合物於 -78℃ 攪拌 1.5 小時，然後用乙醚稀釋。於 0℃，添加水 (7 mg, 7 µl, 386 umol)、氫氧化鈉 (1 M, 386 µL, 386 µmol)，並再次添加 (17 mg, 17 µl, 956 µmol)，並將所得混合物攪拌 10 分鐘，溫熱至室溫。添加 Na 2SO 4以乾燥。將懸浮液於室溫再攪拌 10 分鐘，然後過濾。將過濾器殘餘物用二氯甲烷及甲醇沖洗，將濾液濃縮至乾，以獲得粗產物，將其不經進一步純化即用於下一步驟。紅色固體，MS m/z：194.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3：6-側氧-1-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛
向 5-(羥基甲基)-1-(三氟甲基)吡啶-2-酮 (520 mg, 2.69 mmol) 於二氯甲烷 (20 ml) 中之溶液中添加二氧化錳 (2.34 g, 26.9 mmol)，並將反應混合物於室溫攪拌 96 小時。混合物經矽藻土過濾，並將所得濾液在減壓下濃縮，以得到紅色油狀 6-側氧-1-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛 (175 mg，14%，純度 40%)，將其不經進一步純化即用於後續反應，MS m/z：192.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4：[6-[6-側氧-1-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯
在氬氣氣氛下，於室溫向 6-側氧-1-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛 (175 mg, 0.458 mmol) 於二氯甲烷 (3 ml) 中之溶液中添加 3-丁炔-1-醇 (48 mg, 52 µl, 0.688 µmol)。將反應冷卻至-10℃，並經由注射器逐滴添加三氟甲磺酸 (206 mg, 121 µl, 1.37 mmol)。將混合物於 -10℃ 攪拌 60 分鐘，然後使其達到室溫，並於環境溫度攪拌 3 小時。完成後，將反應混合物用飽和 NaHCO3 溶液稀釋，並用二氯甲烷萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na2SO4 乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於二氯甲烷中之 0% 至 5 % 甲醇) 純化，以得到淺黃色液體狀 [6-[6-側氧-1-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (35 mg，14%，純度 70%)，MS m/z：394.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 5：5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]-1-(三氟甲基)吡啶-2-酮
向 [6-[6-側氧-1-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (35 mg, 89 µmol) 於 1,4-二㗁烷 (1 ml) 中之溶液中添加乙酸鉀 (35 mg, 0.356 mmol) 及雙(品納可合)二硼 (29 mg, 0.116 mmol)。將混合物用氬氣脫氣，然後添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (7.3 mg, 8.9 umol, 0.100 eq)，並將反應混合物於 80℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na2SO4 乾燥，並濃縮至乾，以得到標題化合物棕色液體狀 (59 mg，產率 89%，純度 50%)，將其不經額外純化即用於後續步驟。MS m/z：372.3 [M+H] +，ESI pos。
中間體 D1：4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲酸
步驟 1：4-(三氟甲基磺醯氧基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯
於 0℃ 向 4-酮基四氫哌喃-2-甲酸乙酯 (CAS 287193-07-1, 2.32 g, 2 ml, 13.5 mmol) 及 2,6-二-三級丁基-4-甲基吡啶 (3.33 g, 16.2 mmol) 於二氯甲烷 (46 ml) 中之混合物中添加三氟甲磺酸酐 (7.62 g, 4.56 ml, 27.0 mmol)。添加後移除冰浴，並將混合物於 35℃ 攪拌過夜。將反應混合物在攪拌下倒入冰冷碳酸氫鈉溶液 (60 ml) 中，然後用水稀釋。將水層分離，並用二氯甲烷反萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將粗材料藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯) 純化，以得到無色液體狀 4-(三氟甲基磺醯氧基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯 (1.67 g, 41%)。
步驟 2：4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯
在氬氣流下，向 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 B13，2.33 g，5.42 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (108 ml) 及水 (18 ml) 中之溶液中添加 4-(三氟甲基磺醯氧基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯 (1.65 g, 5.42 mmol)、碳酸鉀 (2.25 g, 16.3 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) (402 mg, 0.542 mmol, 0.10 eq)，並將反應混合物於 60℃ 攪拌 2.5 小時。反應混合物經矽藻土過濾。將濾液倒入水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化。將產物懸浮於乙酸乙酯中，然後過濾，以得到黃色固體狀 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯 (2.07 g, 79%)。MS m/z：458.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3：4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲酸乙酯
在氬氣下，向 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-4-酮基-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯 (400 mg, 0.874 mmol) 於乙酸乙酯 (60 ml) 中之溶液中添加三乙胺 (106 mg, 146 µl, 1.05 mmol)、氧化鎂 (352 mg, 8.74 mmol) 及鈀碳 (10%, 186 mg)。將混合物用氬氣脫氣若干次，然後在氫氣氣氛 (氣球壓力) 下於室溫攪拌 40 分鐘。反應混合物經矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮，並將粗材料藉由急速層析 (HP C18 RediSep Gold，於水中之 0% 之 70% 乙腈) 純化，以得到黃色泡沫狀 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲酸乙酯 (230 mg, 52%)。MS m/z：460.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4：4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲酸
向 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲酸乙酯 (246 mg, 0.535 mmol) 於四氫呋喃 (2 ml) 及 乙醇 (1 ml) 中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液 (1 M, 1.6 ml, 1.6 mmol)，並將反應混合物於室溫攪拌。然後添加鹽酸水溶液 (1M, 1.6 ml, 1.6 mmol)，並將混合物倒入水，並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮純化，以得到黃色泡沫狀標題化合物 (248 mg, 97%)。MS m/z：432.2 [M+H] +，ESI pos。
中間體 D2：4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-7-基]四氫哌喃-2-甲酸
步驟 1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯
向 4-(三氟甲基磺醯氧基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯 (參見中間體 D1 步驟 1，24.3 g，79.87 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (240 ml) 中之溶液中添加雙(品納可合)二硼 (21.3 g, 83.9 mmol)、乙酸鉀 (23.52 g, 240 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) (1.96 g, 2.4 mmol, 0.03 eq)。然後將混合物用氮氣脫氣三次，並將反應在氮氣氣氛下於 90℃ 攪拌 2 小時。將混合物倒入水 (500 ml) 中，並用乙酸乙酯 (300 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (300 ml) 洗滌，並經 Na 2SO 4乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚 / 乙酸乙酯 = 100 : 1 至 3: 1) 純化，以得到淺黃色油狀 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯 (14.0 g，產率 62%)。MS m/z：283.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-7-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯
向 7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (中間體 B3，2.1 g，6.21 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (50 ml) 及水 (5 ml) 中之溶液中添加 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯 (2.45 g, 8.69 mmol)、碳酸銫 (6.07 g, 18.63 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) (254 mg, 0.31 mmol, 0.05 eq)。然後將反應用氮氣脫氣三次，並在氮氣氣氛下於 25℃ 攪拌 2 h。將混合物倒入水 (200 ml) 中，並用乙酸乙酯 (100 ml x 3) 萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚 / 乙酸乙酯 = 100 : 1 至 1 : 3) 純化，以得到淺黃色固體狀 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-7-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯 (2.6 g，產率 91%)。MS m/z：458.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3：4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-7-基]四氫哌喃-2-甲酸乙酯
在氮氣下，向氧化鉑 (198 mg, 0.87 mmol, 0.2 eq) 於乙酸乙酯 (25 ml) 中之懸浮液中添加含有 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-7-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯 (2.0 g, 4.37 mmol) 的乙酸乙酯 (25 ml) 及二甲基甲醯胺 (10 mL)、氧化鎂 (1.76 g, 43.7 mmol) 及三乙胺 (530 mg, 5.24 mmol)。將反應用氫氣脫氣三次，然後在氫氣下 (15 Psi) 於 25℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物透過矽藻土墊過濾，然後倒入水 (150 ml) 中並用乙酸乙酯 (100 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 ml x 3) 洗滌，並經 Na 2SO 4乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18，250 x 70 mm x 10 µm，水 + 0.225% 甲酸 / 乙腈，流速 140 ml/min) 純化，以得到淺黃色固體狀 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-7-基]四氫哌喃-2-甲酸乙酯 (1.3 g，產率 65%)。MS m/z：460.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4：4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-7-基]四氫哌喃-2-甲酸
向 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-7-基]四氫哌喃-2-甲酸乙酯 (1.3 g, 2.83 mmol) 於四氫呋喃 (12 ml) 及水 (4 ml) 中之溶液中添加氫氧化鋰一水合物 (178 mg, 4.24 mmol)，並將反應於 20℃ 攪拌 1 小時。將混合物倒入水 (100 ml) 中，將 pH 用 1M 鹽酸調節到 6，然後用乙酸乙酯 (80 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (80 ml) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，然後在真空中濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.2 g，產率 98%)。MS m/z：432.1 [M+H] +，ESI pos。
中間體 D3：4-[9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲酸
類似於中間體 D2，在步驟 2 中使用中間體 B17 代替中間體 B3 來製備標題化合物。淺黃色固體，MS m/z：420.2 [M+H] +，ESI pos。
中間體 D4：4-[9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-4-側氧-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-7-基]四氫哌喃-2-甲酸
類似於中間體 D2，在步驟 2 中使用中間體 B16 代替中間體 B3 來製備標題化合物。白色固體，MS m/z：422.1 [M+H] +，ESI pos。
實例 1 ：9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
於室溫向 7-溴-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 B1，75 mg，0.196 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (2 ml) 中之懸浮液中添加 (2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉 (中間體 (+)-C1, 39 mg, 0.235 mmol)、碳酸銫 (192 mg, 0.589 mmol)。將混合物用氬氣脫氣，然後添加三(二亞苄基丙酮)二鈀 (9 mg, 0.0098 mmol, 0.05 eq) 及 Xantphos (11 mg, 0.0196 mmol, 0.10 eq)。將反應混合物於 100℃ 攪拌過夜，然後將其用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 MgSO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於二氯甲烷中之甲醇，0% 至 5%) 純化，以獲得淺黃色固體狀標題化合物 (38 mg，產率 41%)，MS m/z：468.1 [M+H] +，ESI pos.，絕對立體化學係經任意分配。
實例 2 ：9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 1，由中間體 (-)-C1 代替中間體 (+)-C1 來製備標題化合物。淺棕色固體，MS m/z：468.2 [M+H] +，ESI pos.，絕對立體化學係經任意分配。
實例 3 ：9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 1，由中間體 B2 代替中間體 B1 來製備標題化合物。橙色固體，MS m/z：469.1 [M+H] +，ESI pos.，絕對立體化學係經任意分配。
實例 4 及實例 5 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向 7-溴-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 B1，50 mg，0.13 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (3 ml) 中之懸浮液中添加 2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉 (中間體 C2，28 mg，0.16 mmol)、碳酸銫 (128 mg, 0.39 mmol), 三(二亞苄基丙酮)二鈀 (6.0 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq) 及 Xantphos (7.5 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq)，並將混合物在氮氣下於 100℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入水 (40 ml) 中，並用乙酸乙酯 (20 ml × 2) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型 MPLC (管柱：Spherical C18，20-45 µm，100 Å；含有 0.1% 甲酸的水 / 乙腈，流速 50 ml/min) 純化，以得到 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (40 mg)。將該外消旋物藉由手性 SFC (管柱 Daicel Chiralpak AD 250 mm × 30 mm，10 µm，乙腈 / 異丙醇 / 0.1% 氫氧化銨，流速 70 ml/min) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物 (滯留時間為 0.848 min) 的白色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，MS m/z：479.2 [M+H] +，ESI pos.；及作為第二沖提鏡像異構物 (滯留時間為 1.289 min) 的白色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，MS m/z：479.1 [M+H] +，ESI pos.，絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 4 及 5，藉由從所指示的中間體開始代替中間體 C2 來製備以下 實例 6 至 13。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
6 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(3S)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-1-哌啶基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C3 466.2 [M+H] +
7 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C4 495.2 [M+H] +
8 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C4 495.2 [M+H] +
9 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C5 494.2 [M+H] +
10 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C5 494.2 [M+H] +
11 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(3S)-4,4-二氟-3-(1-甲基吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C6 502.1 [M+H] +
12 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C7 508.2 [M+H] +
13 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C7 508.2 [M+H] +
實例 14 ：9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
向 7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (中間體 B3，100 mg，0.30 mmol) 於乙腈 (3 ml) 中之溶液中添加 2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉 (中間體 C1, 49 mg, 0.30 mmol) 及碳酸鉀 (191 mg, 0.90 mmol)，並將混合物於 80℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於二氯甲烷中之甲醇，0% 至 10%) 純化，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (19 mg，產率 14%)，MS m/z：469.2 [M+H] +，ESI pos。
實例 15 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
步驟 1：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向 7-溴-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮​ (中間體 B1，50 mg，0.131 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1.5 ml) 中之溶液中添加 2-甲氧基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡啶​ (中間體 C8，54 mg，0.170 mmol)，隨後添加碳酸鉀 (54 mg, 0.393 mmol) 於水 (0.30 ml) 中之溶液。將混合物用氬氣沖洗 5 分鐘，隨後添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (11 mg, 0.013 mmol, 0.10 eq)。用氬氣繼續沖洗 5 分鐘，然後將管密封，并使其溫熱至 60℃，持續 1 小時。添加飽和 NaHCO 3溶液 (10 ml)，並將混合物用乙酸乙酯 (2 x 10 ml) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 70% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺棕色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (51 mg，產率 79%)，MS m/z：492.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (47 mg, 0.096 mmol) 於乙酸乙酯 (2 ml) 中之溶液用氮氣吹驅並回填 (3 次)。然後添加鈀 (10%，於活性碳上，10 mg，0.0096 mmol，0.10 eq)。將混合物用氫氣吹驅並回填，並用附接的填充有氫氣的氣球於 22℃ 攪拌過夜。濾除催化劑，用乙酸乙酯 (3 x 5 ml) 洗滌，並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 100% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (44 mg，產率 93%)，MS m/z：494.3 [M+H] +，ESI pos。
實例 16 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將外消旋 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮藉由手性 SFC (管柱 IB，250 mm × 20 mm，5 µm，30% 甲醇) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物 (滯留時間為 2.582 min) 的白色粉末狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，MS m/z：494.4 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 17 ：9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
將外消旋 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮藉由手性 SFC (管柱 OD-H，250 mm × 20 mm，5 µm，25% 甲醇 + 0.2% 二乙胺) 分離，以得到作為第二沖提鏡像異構物 (滯留時間為 4.033 min) 的淺黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮，MS m/z：469.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 18 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 15，由中間體 C9 代替中間體 C8 來製備標題化合物。淺黃色粉末，MS m/z：467.3 [M+H] +，ESI pos。
實例 19 ：9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(2-甲基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 14，由中間體 C2 代替中間體 C1 來製備標題化合物。淺棕色固體，MS m/z：480.2 [M+H] +，ESI pos。
實例 20 ：9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 1，由中間體 B4 代替中間體 B1 來製備標題化合物。淺黃色粉末，MS m/z：450.4 [M+H] +，ESI pos。
實例 21 及實例 22 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 15，由中間體 B2 代替中間體 B1 來製備標題化合物。將所形成之外消旋 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮藉由手性 SFC (管柱 Chiralpak Cel-SZ，250 mm × 20 mm，5 µm，40% 甲醇) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物 (滯留時間為 3.63 min) 的白色粉末狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮，MS m/z：495.4 [M+H] +，ESI pos.；及作為第二沖提鏡像異構物 (滯留時間為 4.04 min) 的白色粉末狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮，MS m/z：495.4 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 4 及 5，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 23 至 26。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
23 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B1 及 C7 508.3 [M+H] +
24 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C10 471.3 [M+H] +
25 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(2-甲基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C2 480.2 [M+H] +
26 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C2 480.2 [M+H] +
實例 27 及實例 28 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 15，由中間體 C11 代替中間體 C8 來製備標題化合物。將外消旋物藉由手性 SFC (管柱：手性 IJ，250 mm × 20 mm，5 µm，20% 甲醇) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物 (滯留時間為 1.921 min) 的白色粉末狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，MS m/z：493.4 [M+H] +，ESI pos.；及作為第二沖提鏡像異構物 (滯留時間為 2.398 min) 的白色粉末狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，MS m/z：493.4 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 29 ：9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 15，使用中間體 B4 代替中間體 B1 並使用中間體 C9 代替中間體 C8 來製備標題化合物。將外消旋物藉由手性 SFC (Chiralpak Cel-SZ，250 mm × 20 mm，5 µm，53% 甲醇) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物 (滯留時間為 2.809 min) 的白色粉末狀 9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，MS m/z：449.4 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 30 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 15，使用中間體 B2 代替中間體 B1 並使用中間體 C11 代替中間體 C8 來製備標題化合物。淺黃色粉末，MS m/z：494.4 [M+H] +，ESI pos.。該化合物係外消旋混合物。
類似於實例 4 及 5，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 31 至 33。實例 32 為外消旋物，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
31 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B5 及 (+)-C1 504.2 [M+H] +
32 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B1 及 C7 508.1 [M+H] +
33 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B6 及 (+)C1 487.3 [M+H] +
實例 34 及實例 35 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 15，使用中間體 B2 代替中間體 B1 並使用中間體 C13 代替中間體 C8 來製備標題化合物。將所形成之外消旋物藉由手性 SFC (管柱：手性 IB，250 mm × 20 mm，5 µm，25% 甲醇) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物 (滯留時間為 1.875 min) 的淺黃色油狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮，MS m/z：533.4 [M+H] +，ESI pos.；及作為第二沖提鏡像異構物 (滯留時間為 2.094 min) 的淺黃色油狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮，MS m/z：533.4 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 36 及實例 37 ：9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將外消旋 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮藉由手性 SFC (管柱：手性 AD-H，250 mm × 20 mm，5 µm，40% 甲醇) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物 (滯留時間為 3.25 min) 的淺棕色固體狀 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮，MS m/z：471.4 [M+H] +，ESI pos.；及作為第二沖提鏡像異構物 (滯留時間為 3.82 min) 的淺棕色固體狀 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮，MS m/z：471.3 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 38 ：9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 15，使用中間體 B2 代替中間體 B1 並使用中間體 C9 代替中間體 C8 來製備標題化合物。淺黃色固體，MS m/z：468.3 [M+H] +，ESI pos。
實例 39 及實例 40 ：9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮甲酸酯
向 7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (中間體 B3，97 mg，0.29 mmol) 於二甲基亞碸 (10 mL) 中之溶液中添加二異丙基乙胺 (0.15 ml, 0.86 mmol) 及 2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉 (中間體 C5，166 mg，0.86 mmol)，並將混合物於 120℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入水 (20 ml) 中，並用乙酸乙酯 (20 ml x 2) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 ml x 2) 洗滌，並經 Na 2SO 4乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18，150 x 25 mm x 10 µm，水 + 0.225% 甲酸 / 乙腈，流速 25 ml/min) 純化，並用乙酸乙酯萃取，以得到黃色油狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (100 mg)。將該外消旋物藉由手性 SFC (管柱 Chiralpak AD，250 mm x 30 mm，10 µm，30% 乙醇) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物的灰白色固體狀 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (37 mg，產率 37%)，MS m/z：495.1 [M+H] +，ESI pos.；及作為第二沖提鏡像異構物的灰白色固體狀 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮甲酸酯 (34 mg，產率 34%)，MS m/z：495.1 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 41 ：9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 15，使用中間體 B6 代替中間體 B1 並使用中間體 C9 代替中間體 C8 來製備標題化合物。淺黃色固體，MS m/z：486.3 [M+H] +，ESI pos。
實例 42 ：9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
向 7-氯-9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (中間體 B7, 50 mg, 0.14 mmol) 於乙腈 (1.4 ml) 中之溶液中添加 (2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉 (中間體 (+)-C1，23.5 mg，0.140 mmol) 及 3 M 磷酸三鉀水溶液 (3.25M, 0.140 mL, 0.421 mmol)。將混合物於 80℃ 攪拌 6 小時。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾。將粗材料藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之乙酸乙酯 0% 至 100%，隨後用於二氯甲烷中之甲醇 0% 至 6%) 純化，以獲得淺棕色固體狀標題化合物 (38 mg，產率 56%)，MS m/z：487.3 [M+H] +，ESI pos。
類似於實例 39 及 40，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 43 至 46。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
43 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C15 511.2 [M+H] +
44 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C15 511.2 [M+H] +
45 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C7 509.2 [M+H] +
46 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C7 509.2 [M+H] +
實例 47 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 15，使用中間體 B3 代替中間體 B1 並使用中間體 C9 代替中間體 C8 來製備標題化合物。黃色固體，MS m/z：468.3 [M+H] +，ESI pos。
實例 48 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 1，使用中間體 B8 代替中間體 B1 來製備標題化合物。黃色固體，MS m/z：454.4 [M+H] +，ESI pos。
類似於實例 42，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 49 至 56。手性分離係如針對實例 4 及 5 所述來進行。絕對立體化學係經任意分配。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
49 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C12 471.3 [M+H] +
50 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C10 471.4 [M+H] +
51 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C4 496.1 [M+H] +
52 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C4 496.1 [M+H] +
53 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C12 471.3 [M+H] +
54 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C12 471.3 [M+H] +
55 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C10 471.3 [M+H] +
56 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C10 471.3 [M+H] +
實例 57 ：9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
將外消旋 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (實例 47) 藉由手性 SFC (Chiral NR，250 mm × 20 mm，5 µm，50% 甲醇) 分離，以得到作為第二沖提鏡像異構物 (滯留時間為 5.406 min) 的淺棕色固體狀標題化合物，MS m/z：468.4 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 58 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
步驟 1：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向 7-溴-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 B1，400 mg，1.05 mmol) 於三級戊醇 (4.0 ml) 中之溶液中添加三甲基-[2-[(4-嗎啉-2-基吡唑-1-基)甲氧基]乙基]矽烷 (中間體 C22，356 mg，1.26 mmol)、碳酸銫 (1.024 g, 3.14 mmol) 及 Xphos Pd G4 (90 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq)。然後將混合物用氮氣脫氣三次，並在氮氣氣氛下於 90℃ 攪拌 16 h。將反應混合物添加至水 (40 ml) 中，並用乙酸乙酯 (20 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 ml x 3) 洗滌，並經 Na 2SO 4乾燥，將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，乙酸乙酯 / 石油醚 = 1:1) 純化，以獲得淺黃色油狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (220 mg，產率 36%)，MS m/z：584.4 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (210 mg, 0.36 mmol) 於二氯甲烷 (10 ml) 中之溶液中添加三氟乙酸 (5.0 ml, 67 mmol)，並將混合物於 20℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物添加至水 (40 ml) 中，並將碳酸鈉水溶液添加至反應中，以將 pH 調節到 7 至 8。將其用乙酸乙酯萃取三次，並將合併之萃取物用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (管柱：spherical C18，20 mm 至 45 mm 100 Å，移動相：水 / 0.1% 甲酸- 乙腈，0% 至 100%，流速 80 ml/min) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (120 mg，產率 74%)，MS m/z：454.2 [M+H] +，ESI pos。
類似於實例 4 及 5，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 59 至 61，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
59 9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B9 及 (+)-C1 451.3 [M+H] +
60 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C2 480.1 [M+H] +
61 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C7 509.3 [M+H] +
實例 62 及實例 63 及實例 64 及實例 659-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6R)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6R)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 39 及實例 40，使用中間體 C14 代替中間體 C5 來製備標題化合物。所有白色固體皆具有 MS m/z：525.2 [M+H] +，ESI pos.。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 66 及實例 679-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在手套箱中向 7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 B2，150 mg，0.44 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 ml) 中之溶液中添加 2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉 (中間體 C5, 86 mg, 0.44 mmol)、碳酸銫 (433 mg, 1.33 mmol) 及 Xantphos-Pd-G4 (43 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)，並將混合物於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入水 (20 mL) 中，並用乙酸乙酯 (20 ml x 3) 萃取。將合併之層用鹽水 (20 ml) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150 x 25 mm x 10 µm，移動相：水 / 0.25% 甲酸- 乙腈，0% 至 100%，流速 25 ml/min) 純化，以得到外消旋 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。將該材料藉由手性 SFC (Daicel Chiralpak AD，250 mm x 30 mm，10 µm，包含 0.1% 氫氧化銨的 CO2 / 乙醇) 分離為鏡像異構物，以獲得黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (20 mg，產率 30%) 及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (22 mg，產率 32%)，MS m/z：495.1 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 68 及實例 699-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2R)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2S)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 66 及實例 67，使用中間體 C4 代替中間體 C5 來製備標題化合物。黃色固體，具有 MS m/z：496.1 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 15，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 70 至 73。手性分離係如針對實例 34 及 35 所述來進行。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
70 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C11 494.2 [M+H] +
71 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C11 494.2 [M+H] +
72 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C8 495.3 [M+H] +
73 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C8 495.3 [M+H] +
實例 74 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向 (2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉 (中間體 (+)-C1, 76 mg, 0.45 mmol) 於 乙醇 (4.5 ml) 中之溶液中添加 7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 B10，75 mg，0.16 mmol)，並將混合物置於微波中，於 150℃ 持續 5 小時。使揮發物蒸發，並將殘餘物藉由層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 100% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色粉末狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (9 mg，產率 9%)，MS m/z：505.4 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 75 ：9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 15，使用中間體 B6 代替中間體 B1 並使用中間體 C11 代替中間體 C8 來製備標題化合物。黃色固體，MS m/z：512.3 [M+H] +，ESI pos。
實例 76 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 42，使用中間體 B11 代替中間體 B7 來製備標題化合物。白色固體，MS m/z：505.4 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 77 ：9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 15，使用中間體 B3 代替中間體 B1 並使用中間體 C11 代替中間體 C8 來製備標題化合物。黃色固體，MS m/z：494.3 [M+H] +，ESI pos。
實例 78 ：9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]-2,3-二甲基嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
將外消旋 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (實例 77) 藉由手性 SFC (管柱：手性 OD-H，5 µm，250 x 20 mm，33% 甲醇) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物 (滯留時間為 3.184 min) 的黃色固體狀標題化合物，MS m/z：494.1 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 39 及 40，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 79 至 82。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
79 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B1 及 C15 511.2 [M+H] +
80 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B1 及 C14 524.2 [M+H] +
81 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6R)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B1 及 C14 524.2 [M+H] +
82 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B1 及 C14 524.2 [M+H] +
實例 83 ：9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-甲基-6-側氧吡啶-3-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 15，由中間體 B3 代替中間體 B1 並使用中間體 C16 代替中間體 C8 來製備標題化合物。淺黃色固體，MS m/z：495.3 [M+H] +，ESI pos。
實例 84 及實例 85 ：7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 15，由中間體 B12 代替中間體 B1 並使用中間體 C11 代替中間體 C8 來製備標題化合物。手性分離係如針對實例 34 及 35 所述來進行。絕對立體化學係經任意分配。淺黃色固體，MS m/z：500.2 [M+H] +，ESI pos。
類似於實例 4 及 5，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 86 至 87。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
86 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C2 480.1 [M+H] +
87 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C7 509.3 [M+H] +
實例 88 ：9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]-2,3-二甲基嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
將外消旋 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (實例 77) 藉由手性 SFC (管柱：手性 OD-H，5 µm，250 x 20 mm，33% 甲醇) 分離，以得到作為第二沖提鏡像異構物 (滯留時間為 4.030 min) 的黃色固體狀標題化合物，MS m/z：494.1 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 15，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 89 至 91。手性分離係如針對實例 34 及 35 所述來進行。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
89 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C16 495.3 [M+H] +
90 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C16 495.3 [M+H] +
91 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C16 495.3 [M+H] +
實例 92 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
步驟 1：7-[6-(2-溴-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在氬氣下，向 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 B13，1.8 g，4.2 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (60 ml) 及水 (10 ml) 中之溶液中添加 [6-(2-溴-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (中間體 C17, 1.63 g, 4.2 mmol)、碳酸鉀 (1.74 g, 12.6 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (347 mg, 0.420 mmol, 0.10 eq)，並將混合物加熱至 60℃ 並攪拌 3 小時。將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色固體狀 7-[6-(2-溴-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (710 mg，產率 30%)，MS m/z：541.2 [M-H] +，ESI neg.。
步驟 2：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-(2-甲基-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在氬氣下，向 7-[6-(2-溴-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (710 mg, 1.31 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (12 ml) 中之溶液中添加 2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三㗁三硼環己烷 (3.5 M 於四氫呋喃中之溶液，0.450 ml，1.58 mmol)、碳酸鉀 (543 mg, 3.93 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (108 mg, 0.131 mmol, 0.10 eq)，並將混合物加熱至 90℃ 並攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，反應混合物經矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌。將濾液倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，乙酸乙酯 + 乙醇 3/1- 庚烷 0% 至 50%) 純化，以得到橙色泡沫狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-(2-甲基-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (482 mg，產率 73%)，MS m/z：477.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在 100 ml 圓底燒瓶中，將 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-(2-甲基-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (482 mg, 1.01 mmol) 溶解於甲醇 (25 ml) 中。將混合物用氬氣脫氣，然後添加鈀碳 (10%, 108 mg)，並將反應混合物在氫氣氣氛 (氣球) 下於室溫攪拌 2 小時。反應混合物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌，並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，乙酸乙酯 + 乙醇 3/1- 庚烷 0% 至 50%) 及隨後的第二層析 (HP C18 RediSep Gold，於水中之 0% 至 70% 乙腈) 純化，以得到黃色泡沫狀標題化合物 (210 mg, 43%)，MS m/z：479.2 [M+H] +，ESI pos。
實例 93 及實例 94 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將外消旋 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)(2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (實例 92) 藉由手性 SFC (管柱：手性 IH，5 µm，250 x 20 mm，22% 甲醇 + 0.2% 二乙胺) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物 (滯留時間為 1.571 min) 的 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及作為第二沖提鏡像異構物 (滯留時間為 2.185 min) 的 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮，兩者為淺黃色固體，具有 MS m/z：479.3 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 95 及實例 96 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將外消旋 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (實例 38) 藉由手性 SFC (管柱 Daicel Chiralpak，250 x 30 mm，10 µm，乙醇 + 0.1% 氫氧化銨) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物的 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及作為第二沖提鏡像異構物的 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮，兩者為白色固體，具有 MS m/z：468.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 97 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
標題化合物係於實例 38 之合成之最後一步期間作為次要非鏡像異構物分離，其為白色固體，MS m/z：468.2 [M+H] +，ESI pos。
實例 98 ：9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 15，使用中間體 B7 代替中間體 B1 並使用中間體 C9 代替中間體 C8 來製備標題化合物。手性分離係藉由手性 SFC (管柱：手性 IK，250 mm × 20 mm，5 µm，37% 甲醇) 進行，第二沖提鏡像異構物。黃色固體，MS m/z：486.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 15，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 99 至 109。手性分離係如針對實例 95 及 96 所述來進行。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
99 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B14 及 C11 482.3 [M+H] +
100 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B14 及 C11 482.2 [M+H] +
101 7-[(2R,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B14 及 C11 482.3 [M+H] +
102 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B15 及 C11 484.3 [M+H] +
103 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C11 484.2 [M+H] +
104 7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B12 及 C11 500.2 [M+H] +
105 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B17 及 C11 482.2 [M+H] +
106 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B17 及 C11 482.3 [M+H] +
107 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B18 及 C11 500.2 [M+H] +
108 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B18 及 C11 500.2 [M+H] +
109 7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B18 及 C11 500.3 [M+H] +
實例 110 及實例 111 ：9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將外消旋 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (實例 75) 藉由手性 SFC (管柱：手性 Cellulose-SZ，250 x 20 mm，5 µm，45% 甲醇) 分離為作為第一沖提鏡像異構物的 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及作為第二沖提鏡像異構物的 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮，兩者為淺黃色固體，具有 MS m/z：512.3 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 15，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 112 至 123。非鏡像異構物之分離係藉由製備型 HPLC (管柱 Waters Xbridge C18，150 x 25 mm x 10 µm，50% 至 80% 水-乙腈，60 ml/min 乙腈) 進行，手性分離係藉由手性 SFC (Daicel Chiralpak IC 250 mm × 30 mm，10 µm，乙腈 / 甲醇 / 0.1% 氫氧化銨，流速 80 ml/min) 進行。相對立體化學係藉由對 1H-NMR 測量結果之評估來分配，絕對立體化學係經任意分配。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
112 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C18 508.3 [M+H] +
113 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C18 508.3 [M+H] +
114 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C18 508.2 [M+H] +
115 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C18 508.2 [M+H] +
116 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C18 508.2 [M+H] +
117 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C18 508.1 [M+H] +
118 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C18 508.2 [M+H] +
119 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C18 508.2 [M+H] +
120 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C18 508.1 [M+H] +
121 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C18 508.1 [M+H] +
122 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C18 508.1 [M+H] +
123 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C18 508.1 [M+H] +
實例 124 及實例 1257-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 39 及實例 40，使用 B18 代替中間體 B3 來製備標題化合物。淺黃色固體，具有 MS m/z：501.3 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 15，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 126 至 130。手性分離係如針對實例 95 及 96 所述來進行。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
126 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C19 510.2 [M+H] +
127 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C19 510.2 [M+H] +
128 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C19 510.2 [M+H] +
129 2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B12 及 C19 516.3 [M+H] +
130 2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B12 及 C19 516.3 [M+H] +
實例 131 及實例 1329-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1H-吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1H-吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
步驟 1：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向三甲基-[2-[[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷 (中間體 C20，600 mg，1.48 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 ml) 及水 (2 ml) 中之溶液中添加 7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 B2，1.25 g，2.21 mmol)、碳酸鈉 (469 mg, 4.43 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (120 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq)。將反應用氮氣脫氣三次，並將反應混合物在氮氣氣氛下於 90℃ 攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入水 (100 ml) 中。將水層分離，並用乙酸乙酯 (50 ml x 3) 萃取。將合併的有機層經 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚 / 乙酸乙酯 = 3 : 1 至 1 : 1) 純化，以得到黃色油狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (400 mg，產率 46%)，MS m/z：582.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向氮氣下之鈀碳 (10%, 73 mg) 於乙酸乙酯 (1 ml) 中之懸浮液中添加 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (400 mg, 0.69 mmol) 於乙酸乙酯 (40 ml) 中之溶液、氧化鎂 (277 mg, 6.87 mmol) 及三乙胺 (0.11 ml, 0.82 mmol)。將混合物用氫氣脫氣三次，然後在氫氣氣氛下 (氣球) 於 30℃ 攪拌 1.5 小時。將反應混合物透過矽藻土墊過濾，以得到黃色油狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (330 mg，產率 28%)，MS m/z：584.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1H-吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1H-吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
於室溫向 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (700 mg, 0.72 mmol) 於二氯甲烷 (8 ml) 中之溶液中添加三氟乙酸 (4.0 ml, 0.72 mmol)，然後將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物小心地倒入碳酸氫鈉水溶液 (20 ml) 中，並用二氯甲烷 (50 ml x 3) 萃取。將合併之層藉由鹽水 (100 ml) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18，150 x 25 mm x 10 µm，移動相：水 / 0.25% 甲酸- 乙腈，0% 至 100%，流速 25 ml/min) 純化，以得到外消旋化合物 (220 mg，產率 67%)，將其 60 mg 藉由手性 SFC (Daicel Chiralpak OD 250 mm × 30 mm，10 µm，乙腈 / 異丙醇 / 0.1% 氫氧化銨，流速 75 ml/min) 分離，以得到黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1H-吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (第一沖提鏡像異構物，13 mg，產率 22%)，MS m/z：454.1 [M+H] +，ESI pos.；及黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1H-吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (第二沖提鏡像異構物，18 mg，產率 30%)。MS m/z：454.1 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 133 及實例 1349-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
首先，藉由使用化學計量之萘，用鋰還原氯化鋅來製備 Rieke 鋅：將萘 (179 mg, 1.4 mmol) 及鋰 (102 mg, 14.7 mmol) 置於梨形燒瓶中。將燒瓶用氬氣脫氣三次。向該混合物中添加氯化鋅 (1.9M，於 2-甲基四氫呋喃中，3.7 ml，7 mmol)，並將混合物超音波處理 20 分鐘，並於室溫進一步攪拌過夜，以得到高反應性 Rieke 鋅之黑色懸浮液。
將 4-(4-溴四氫哌喃-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑 (中間體 C21，600 mg，2.01 mmol) 溶解於四氫呋喃 (超乾，2 ml) 中，並將氬氣通入溶液中鼓泡 2 分鐘至 5 分鐘。將該溶液於室溫逐滴添加至 Rieke 鋅懸浮液中，並將反應混合物於室溫攪拌 3 小時，以得到 0.23 M 溴-[2-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]鋅溶液 (6.8 ml)。
向 7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 B2，250 mg，0.74 mmol) 於四氫呋喃 (超乾，2 ml) 中之溶液中添加 Xantphos palladacycle G3 (80 mg, 74 µmol, 0.10 eq)。將燒瓶用氬氣脫氣三次，然後添加溴-[2-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]鋅溶液 (0.23M, 5.1 ml, 1.18 mmol)。將混合物於室溫攪拌 30 min，然後於 45℃ 攪拌 1.5 小時。將反應混合物透過矽藻土過濾，並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加飽和氯化銨溶液，並將所得溶液用乙酸乙酯 (3 x 50 ml) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (管柱：YMC Triart C18，100 mm × 30 mm，5 µm，移動相：水 / 0.1% 甲酸- 乙腈，0% 至 100%) 純化，以得到 50 mg 外消旋 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。藉由手性 SFC (管柱：手性 OD，5 µm，250 x 20 mm，20% 甲醇) 分離，獲得淺黃色粉末狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (第一沖提鏡像異構物，12 mg，24%)，MS m/z：522.1 [M+H] +，ESI pos.；及淺黃色粉末狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (第二沖提鏡像異構物，12 mg，24%)，MS m/z：522.1 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 15，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 135 至 140。手性分離係如針對實例 95 及 96 所述來進行。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
135 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B11 及 C11 530.1 [M+H] +
136 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B11 及 C11 530.1 [M+H] +
137 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B11 及 C11 530.1 [M+H] +
138 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B6 及 C9 486.1 [M+H] +
139 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B6 及 C9 486.1 [M+H] +
140 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B6 及 C9 486.1 [M+H] +
實例 141 、實例 142 及實例 1439-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
步驟 1：4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]-N'-(環丙烷羰基)四氫哌喃-2-卡肼
向 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲酸 (中間體 D1，100 mg，0.23 mmol) 於二甲基甲醯胺 (3 ml) 中之溶液中添加 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (89 mg, 0.46 mmol)、N,N-二異丙基乙胺 (120 mg, 0.93 mmol)、1-羥基苯并三唑 (31 mg, 0.23 mmol) 及環丙烷卡肼 (46 mg, 0.46 mmol)，並將混合物於 20℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入水 (50 ml) 中，並用乙酸乙酯 (30 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (30 ml x 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 MPLC (管柱：Spherical C18，20- 45 µm，100 Å；移動相：水 + 0.1% 甲酸 / 乙腈，流速 50 ml/min) 純化，以得到淺黃色固體狀 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]-N'-(環丙烷羰基)四氫哌喃-2-卡肼 (110 mg，產率 92%)。MS m/z：514.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]-N'-(環丙烷羰基)四氫哌喃-2-卡肼 (90 mg, 0.18 mmol) 於四氫呋喃 (3 ml) 中之溶液中添加 Burgess 試劑 (CAS 29684-56-8, 417 mg, 1.75 mmol)，並將混合物在微波照射下於 130℃ 攪拌 0.5 小時。將反應混合物倒入水 (30 ml) 中，並用乙酸乙酯 (20 ml x 3) 萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna，C18，150 x 25 mm x 10 µm，移動相：水 / 0.25% 甲酸- 乙腈，0% 至 82%，流速 25 ml/min) 純化，以得到外消旋化合物，將其藉由手性 SFC (Daicel Chiralpak AS 250 mm × 30 mm，10 µm，乙腈 / 異丙醇 / 0.1% 氫氧化銨，流速 75 ml/min) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物的淺黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (18 mg，產率 28%)，MS m/z：496.2 [M+H] +，ESI pos.；及作為第二沖提鏡像異構物的淺黃色固體狀9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (17 mg，產率 26%)，MS m/z：496.2 [M+H] +，ESI pos.；及作為外消旋物的淺黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (10 mg，產率 15%)，MS m/z：496.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 58，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 144 至 149。非鏡像異構物之分離係藉由製備型 HPLC (管柱 Phenomenex Luna，C18，150 x 25 mm x 10 µm，移動相：水 / 0.25% 甲酸- 乙腈，0% 至 73%，流速 25 ml/min) 來進行，手性分離係藉由手性 SFC (Daicel Chiralpak IC 250 mm × 30 mm，10 µm，乙腈 / 甲醇 / 0.1% 氫氧化銨，流速 80 ml/min) 來進行。相對立體化學係藉由對 1H-NMR 測量結果之評估來分配，絕對立體化學係經任意分配。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
144 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6S)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C23 469.1 [M+H] +
145 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6R)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C23 469.1 [M+H] +
146 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6S)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C23 469.2 [M+H] +
147 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6R)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C23 469.2 [M+H] +
148 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C22 455.2 [M+H] +
149 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C22 455.2 [M+H] +
實例 150 及實例 1519-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 133 及實例 134，使用中間體 C24 代替中間體 C21 來製備標題化合物。黃色固體，具有 MS m/z：504.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 152 及實例 1539-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丁基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丁基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 66 及實例 67，使用中間體 C25 代替中間體 C5 來製備標題化合物。黃色固體，具有 MS m/z：509.1 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 15，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 154 至 165。如針對實例 131 及 132 所述，藉由添加氧化鎂及三乙胺來進行步驟 2 中之還原。手性分離係如針對實例 95 及 96 所述來進行。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
154 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B10 及 C11 530.1 [M+H] +
155 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B10 及 C11 530.1 [M+H] +
156 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丁基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C26 508.2 [M+H] +
157 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丁基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C26 508.2 [M+H] +
158 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C28 535.2 [M+H] +
159 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C28 535.2 [M+H] +
160 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C28 535.2 [M+H] +
161 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C30 521.2 [M+H] +
162 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C30 521.2 [M+H] +
163 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C30 521.2 [M+H] +
164 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B17 及 C19 498.3 [M+H] +
165 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B17 及 C19 498.3 [M+H] +
實例 166 、實例 167 及實例 1689-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
步驟 1：4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲醯胺
使 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲酸乙酯 (參見中間體 D1 步驟 3，150 mg，0.33 mmol) 於含有氨之甲醇 (7 M, 5.0 ml, 35.0 mmol) 中之溶液在密封管中於 60℃ 反應 16 小時。然後將反應混合物在真空中濃縮，以得到淺黃色固體狀 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲醯胺 (140 mg，產率 99%)。MS m/z：431.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲腈
於 25℃ 向 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲醯胺 (140 mg, 0.32 mmol) 於四氫呋喃 (4 ml) 中之溶液中添加吡啶 (0.08 ml, 0.97 mmol)，然後於 0℃ 逐滴添加三氟乙酸酐 (0.14 ml, 0.97 mmol)，並將反應混合物於 20℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入飽和 NaHCO 3水溶液 (30 ml) 中，並用乙酸乙酯 (20 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用飽和鹽水 (50 ml) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (矽膠，乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色固體狀 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲腈 (100 mg，產率 74%)。MS m/z：413.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3：4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]-N-羥基-四氫哌喃-2-甲脒
向羥胺鹽酸鹽 (50 mg, 0.73 mmol) 及三乙胺 (98 mg, 0.97 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1 ml) 中之經充分攪拌之溶液中添加 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲腈 (100 mg, 0.24 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (2 ml) 中之溶液，然後將反應混合物加熱至 100℃，持續 3 小時。將反應混合物倒入水 (30 ml) 中，並用乙酸乙酯 (20 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 ml) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 MPLC (管柱：Spherical C18，20-45 µm，100 Å； 移動相：水 + 0.1% 甲酸 / 乙腈 54% 至 62%，流速 50 ml/min) 純化，將溶析液用飽和 NaHCO 3水溶液調節到 8，然後萃取，以得到淺黃色固體狀 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]-N-羥基-四氫哌喃-2-甲脒 (80 mg，產率 74%)。MS m/z：446.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4：N-[C-[4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-基]-N-羥基-伸亞胺醯基]環丙烷甲醯胺
向 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]-N-羥基-四氫哌喃-2-甲脒 (80 mg, 0.18 mmol) 於二甲基甲醯胺 (3 ml) 中之溶液中添加 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (69 mg, 0.36 mmol)、N,N-二異丙基乙胺 (93 mg, 0.72 mmol)、1-羥基苯并三唑 (24 mg, 0.18 mmol) 及 環丙烷甲酸 (15.5 mg, 0.18 mmol)。將反應混合物於 20℃ 攪拌 16 小時，然後將其倒入水 (30 ml) 中，並用乙酸乙酯 (20 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 ml) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (矽膠，乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色固體狀 N-[C-[4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-基]-N-羥基-伸亞胺醯基]環丙烷甲醯胺 (80 mg，產率 87%)。MS m/z：514.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 5：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向 N-[C-[4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-基]-N-羥基-伸亞胺醯基]環丙烷甲醯胺 (70 mg, 0.14 mmol) 於乙醇 (1 ml) 及水 (0.8 ml) 中之溶液中添加乙酸鈉 (22 mg, 0.27 mmol)，並將反應於 80℃ 攪拌 48 小時。將混合物倒入水 (20 ml) 中，並用乙酸乙酯 (20 ml x 3) 萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (石油醚 / 醚 = 1 : 1) 純化，以得到 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮，將其藉由手性 SFC (Daicel Chiralpak AS 250 mm × 30 mm，10 µm，乙醇 / 0.1% 氫氧化銨，流速 80 ml/min) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物的淺黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (13 mg，產率 18%)，MS m/z：496.2 [M+H] +，ESI pos.；及作為第二沖提鏡像異構物的淺黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (10 mg，產率 14%)，MS m/z：496.2 [M+H] +，ESI pos.；及作為外消旋物的淺黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (6 mg，產率 8%)，MS m/z：496.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 169 、實例 170 及實例 1719-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 166 至 168，在步驟 1 中使用 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-7-基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯 (參見中間體 D2) 代替 4-[9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-4-側氧-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-7-基]四氫哌喃-2-甲酸酯來製備標題化合物。淺黃色固體，MS m/z：496.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 141 至 143，藉由從所指示的中間體開始代替中間體 D1 來製備以下 實例 172 至 176。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
172 7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 D3 484.3 [M+H] +
173 7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 D3 484.3 [M+H] +
174 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 D2 496.2 [M+H] +
175 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 D2 496.2 [M+H] +
176 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 D2 496.2 [M+H] +
實例 1772,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]-9-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 133，使用中間體 C31 代替中間體 C21 並使用中間體 B19 代替中間體 B2 來製備標題化合物。黃色固體，MS m/z：485.4 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 178 及實例 179 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
藉由使用手性 SFC (管柱：手性 AD-H，250 mm × 30 mm，5 µm，55% 甲醇 + 0.2% 二乙胺) 對 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-甲基-6-側氧吡啶-3-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (實例 83) 之手性分離來製備標題化合物。絕對立體化學係經任意分配。黃色固體，MS m/z：495.2 [M+H] +，ESI pos。
類似於實例 15，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 180 至 190。如針對實例 131 及 132 所述，藉由添加氧化鎂及三乙胺來進行步驟 2 中之還原。手性分離係如針對實例 178 及 179 所述來進行。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
180 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C32 512.3 [M+H] +
181 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B2 及 C32 512.3 [M+H] +
182 7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B18 及 C16 501.3 [M+H] +
183 7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B18 及 C16 501.3 [M+H] +
184 7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C30 511.2 [M+H] +
185 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C30 511.2 [M+H] +
186 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C30 511.2 [M+H] +
187 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B17 及 C16 483.3 [M+H] +
188 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B17 及 C16 483.3 [M+H] +
189 7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B12 及 C16 501.2 [M+H] +
190 7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B12 及 C16 501.2 [M+H] +
實例 191 及實例 192 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
步驟 1：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在氬氣流下向 [6-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (中間體 C29，400 mg，1.09 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (12 ml) 及水 (2.5 ml) 中之溶液中添加 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 B13，470 mg，1.09 mmol)、碳酸鉀 (454 mg, 3.28 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) (81 mg, 0.11 mmol, 0.10 eq)。將反應混合物加熱至 60℃ 並攪拌 2.5 小時，然後將其透過矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌。將濾液倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於二氯甲烷中之甲醇，0% 至 10%) 純化，以得到淺棕色泡沫狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (566 mg，產率 90%)，MS m/z：519.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在氬氣下，向 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (250 mg, 0.482 mmol) 於乙酸乙酯 (11 ml) 中之溶液中添加三乙胺 (58 mg, 80 µl, 0.578 mmol)、氧化鎂 (194 mg, 4.82 mmol) 及鈀碳 (10%, 102 mg)。將混合物用氬氣脫氣若干次，然後將其在氫氣氣氛 (氣球壓力) 下於室溫攪拌 4 小時。將反應混合物透過矽藻土過濾，並將母液在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (管柱 C18，於水中之乙腈，10% 至 70%) 純化，以得到 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。鏡像異構物係藉由手性 SFC (管柱 Chiralpak SZ，250 mm × 20 mm，5 µm，55% 甲醇) 分離，以得到黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮作為第一沖提鏡像異構物 (19 mg，產率 8%)，MS m/z：521.2 [M+H] +，ESI pos.；及黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮作為第二沖提鏡像異構物 (15 mg，產率 6%)。MS m/z：521.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 191 及 192，藉由從所指示的中間體開始代替中間體 C29 來製備以下 實例 193 至 196。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
193 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C33 551.2 [M+H] +
194 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C33 551.2 [M+H] +
195 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C27 535.2 [M+H] +
196 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C27 535.2 [M+H] +
實例 197 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
步驟 1：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(2-氯-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
向 2-氯-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡啶 (中間體 C34，1.05 g，3.25 mmol) 及 7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (中間體 B3，1 g，2.96 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (48 ml) 及水 (8 ml) 中之溶液中添加碳酸鉀 (1.23 g, 8.87 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) (219 mg, 0.296 mmol, 0.10 eq)。將混合物用氬氣吹驅並回填三次，然後將其加熱至 60℃ 並攪拌 1.5 小時。將反應混合物透過矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌兩次。將濾液倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥 (Na 2SO 4)，並蒸發。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 70% 乙酸乙酯) 純化，以得到灰白色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(2-氯-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (930 mg，產率 51%)，MS m/z：495.2 [M-H] +，ESI neg.。
步驟 2：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-(2-甲基-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
在氬氣流下向 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(2-氯-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (720 mg, 1.45 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (12 ml) 中之溶液中添加 2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三㗁三硼環己烷溶液 (3.5 M，於四氫呋喃，538 µl，1.88 mmol)、碳酸鉀 (600 mg, 4.34 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)) (107.39 mg, 0.145 mmol, 0.10 eq)。將反應混合物加熱至 90℃ 並攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，將其經矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌。將濾液倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (Si-Amine，於庚烷中之 0% 至 70% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色泡沫狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-(2-甲基-4-吡啶基)-3,4-二氫-2H-哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (380 mg，產率 52%)，MS m/z：477.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
在氬氣下，向 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-(2-甲基-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (380 mg, 0.757 mmol) 於乙醇 (15 ml) 中之溶液中添加鈀碳 (10%, 84 mg)，並將混合物在氫氣氣氛 (氣球壓力) 下於室溫攪拌 10 小時。將反應混合物過濾，並用乙酸乙酯洗滌。將濾液在真空中濃縮，並藉由急速層析 (管柱 C18，於水中之乙腈，0% 至 50%) 純化。將含有產物之級分合併，並藉由蒸發以去除乙腈。將殘餘物倒入乙酸乙酯中並萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮純化，以得到黃色泡沫狀標題化合物 (205 mg，產率 54%)，MS m/z：479.2 [M+H] +，ESI pos。
實例 198 及實例 199 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
外消旋 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (實例 197) 係藉由手性 SFC (管柱：手性 SZ，5 µm，250 x 20 mm，43% 甲醇) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物 (滯留時間為 3.595 min) 的 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及作為第二沖提鏡像異構物 (滯留時間為 4.843 min) 的 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮，兩者皆為黃色泡沫狀物，具有 MS m/z：479.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 200 ：9-(2-氟苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
該化合物係作為實例 89 及 90 之合成期間氫化步驟之副產物形成，並於該反應後藉由管柱層析 (矽膠，於二氯甲烷中之 10% 甲醇) 分離 (產率 18%)，其為黃色固體，MS m/z：461.4 [M+H] +，ESI pos。
實例 201 及實例 202 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
步驟 1：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
向 7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (中間體 B3，1.8 g，5.32 mmol) 中添加 2-甲氧基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡啶 (中間體 C35，2.19 g，6.92 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (62 ml) 及水 (10 ml) 中之溶液。將混合物用氮氣脫氣並回填三次。然後添加碳酸鉀 (2.21 g, 16.0 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) (395 mg, 0.532 mmol, 0.10 eq)，並將混合物於 60℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物透過矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌。將濾液倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 80% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (1.95 g，產率 74%)，MS m/z：493.3 [M+H] +，ESI pos.。
步驟 2：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
在氬氣下，向 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (350 mg, 0.639 mmol)、三乙胺 (78 mg, 107 µl, 0.767 mmol) 及氧化鎂 (257 mg, 6.39 mmol) 於乙酸乙酯 (7 ml) 中之溶液中添加氧化鉑(IV) (29 mg, 0.128 mmol, 0.20 eq)，並將反應混合物在氫氣氣氛下於室溫攪拌過夜。將反應混合物透過矽藻土過濾，並蒸發。將粗材料藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之乙酸乙酯 / 乙醇 = 3:1，0% 至 20%) 純化，以得到黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (184 mg，產率 58%)，MS m/z：493.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
向 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (134 mg, 0.27 mmol) 及碘化鈉 (40.5 mg, 0.27 mmol) 於乙腈 (5.5 ml) 中之溶液中添加三甲基氯矽烷​ (29 mg, 34 µl, 0.27 mmol)，並將混合物於 65℃ 攪拌 3 小時。在真空中去除溶劑，並將殘餘物藉由層析 (矽膠，於庚烷中之乙酸乙酯 / 乙醇 = 3:1，0% 至 90%) 純化，以得到黃色粉末狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (107 mg，產率 78%)，MS m/z：481.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
將外消旋 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮藉由手性 SFC (管柱：手性 NR，250 mm × 20 mm，5 µm，60% 甲醇) 分離，以得到作為第一沖提鏡像異構物的橙色粉末狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮，MS m/z：481.3 [M+H] +，ESI pos.；及作為第二沖提鏡像異構物的橙色粉末狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮，MS m/z：481.3 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 191 及 192，藉由從所指示的中間體開始代替中間體 C29 來製備以下 實例 203 至 206。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
203 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C36 481.2 [M+H] +
204 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C36 481.2 [M+H] +
205 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C36 481.2 [M+H] +
206 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C36 481.2 [M+H] +
實例 207 及實例 208 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
步驟 1：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-[1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-6-側氧-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
於室溫向 7-氯-9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (中間體 B3，300 mg，0.887 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (6 ml) 中之懸浮液中添加雙(品納可合)二硼 (338 mg, 1.33 mmol) 及乙酸鉀 (261 mg, 2.66 mmol)。將混合物用氬氣脫氣，然後添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (73 mg, 89 µmol, 0.10 eq)，並將混合物於 90℃ 攪拌 90 min。然後添加 [6-[1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-6-側氧-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (中間體 C33，421 mg，1.06 mmol)、碳酸銫溶液 (3 M, 0.88 µl, 2.66 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物​ (73 mg, 89 µmol, 0.10 eq)，並將反應混合物於 90℃ 再攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠 C18，於水中之乙腈，10% 至 100%) 及隨後之第二急速層析 (矽膠，於二氯甲烷中之甲醇，0% 至 4%) 純化，以獲得淺棕色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-[1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-6-側氧-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (47 mg，產率 9%)，MS m/z：549.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
向 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-[1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-6-側氧-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (30 mg, 55 µmol) 於乙酸乙酯 (1.5 ml) 及三乙胺 (6.6 mg, 9 µl, 66 µmol) 中之溶液中添加氧化鎂 (22 mg, 546 µmol) 及氧化鉑(IV) (2.5 mg, 11 µmol, 0.20 eq)，並將混合物在氫氣氣氛下於室溫攪拌 4 小時。將反應混合物過濾，並用二氯甲烷 / 甲醇 = 9:1 洗滌，並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠 C18，於水中之乙腈，10% 至 100 %) 純化，以獲得外消旋 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮，將其藉由手性 SFC (管柱：手性 SZ，5 µm，250 x 20 mm，55% 甲醇) 進一步分離，以獲得作為第一沖提鏡像異構物的淺黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (5 mg，產率 15%)，MS m/z：551.2 [M+H] +，ESI pos.；及作為第二沖提鏡像異構物的淺黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (5 mg，產率 15%)，MS m/z：551.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 15，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 209 至 221。如針對實例 131 及 132 所述，藉由添加氧化鎂及三乙胺來進行步驟 2 中之還原。手性分離係如針對實例 178 及 179 所述來進行。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
209 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B14 及 C16 483.3 [M+H] +
210 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B14 及 C16 483.3 [M+H] +
211 9-(4,4-二氟環己基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C16 485.3 [M+H] +
212 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C16 485.3 [M+H] +
213 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C16 485.3 [M+H] +
214 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B7 及 C11 512.2 [M+H] +
215 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B7 及 C11 512.2 [M+H] +
216 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B7 及 C11 512.2 [M+H] +
217 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C19 500.3 [M+H] +
218 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C19 500.3 [M+H] +
219 2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B18 及 C19 516.2 [M+H] +
220 2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B18 及 C19 516.2 [M+H] +
221 2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B18 及 C19 516.2 [M+H] +
實例 222 及實例 223 ：7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 141 及實例 142，使用中間體 D4 代替中間體 D1 來製備標題化合物。黃色固體，具有 MS m/z：486.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 224 ：9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 201，在步驟 1 中使用中間體 B16 代替中間體 B3 來製備標題化合物。灰白色固體，MS m/z：471.3 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 225 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-乙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
於室溫向 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (實例 201，15 mg，31 µmol) 於乙腈 (2 ml) 中之懸浮液中添加碳酸銫 (30.5 mg, 94 µmol) 及碘乙烷 (10 mg, 5 µl, 62 µmol)，並將混合物於 60℃ 攪拌 1 小時。使溶劑蒸發，並將粗材料藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之乙酸乙酯 / 乙醇 = 3:1，0% 至 90%) 純化，以得到淺黃色粉末狀標題化合物 (9 mg，產率 57%)，MS m/z：509.3 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 226 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-乙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 225，使用 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (實例 202) 代替 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮​ (實例 201) 來製備標題化合物。灰白色固體，MS m/z：509.3 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 15，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 227 至 230。如針對實例 131 及 132 所述，藉由添加氧化鎂及三乙胺來進行步驟 2 中之還原。手性分離係如針對實例 178 及 179 所述來進行。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
227 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C8 485.3 [M+H] +
228 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2S,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C8 485.3 [M+H] +
229 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B11 及 C16 531.1 [M+H] +
230 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C41 535.3 [M+H] +
類似於實例 225，藉由使用所指示的烷基化試劑對 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (實例 224) 進行烷基化來製備以下 實例 231 至 235。絕對立體化學係經任意分配。
實例 結構 名稱 烷化劑 MS (ESI): m/z
231 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯 535.3 [M+H] +
232 7-[(2R,4S)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 溴甲基環丙烷 525.3 [M+H] +
233 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 三氟乙基三氟甲磺酸酯 553.3 [M+H] +
234 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 2-碘丙烷 513.3 [M+H] +
235 7-[(2R,4S)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 碘環丁烷 525.3 [M+H] +
類似於實例 191，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 236 至 239。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
236 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1,5-二甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C37 482.2 [M+H] +
237 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1,5-二甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C37 482.2 [M+H] +
238 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C38 481.9 [M+H] +
239 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C38 482.2 [M+H] +
240 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C42 523.2 [M+H] +
241 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C42 523.2 [M+H] +
類似於實例 207 及 208，藉由在步驟 1 中從所指示的中間體開始來製備以下 實例 242 至 245。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
242 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C43 469.2 [M+H] +
243 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C43 469.2 [M+H] +
244 7-[(2S,4R)-2-(2-環丙基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C44 495.2 [M+H] +
245 7-[(2R,4S)-2-(2-環丙基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C44 495.2 [M+H] +
實例 246 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[2-(環丙基甲氧基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
步驟 1：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(2-側氧-1H-吡啶-4-基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 202，在步驟 1 中使用中間體 C8 代替中間體 C35 來製備標題化合物，其為黃色固體，MS m/z：481.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[2-(環丙基甲氧基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 225，使用 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(2-側氧-1H-吡啶-4-基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮代替 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮並使用碘甲基環丙烷代替碘乙烷來製備標題化合物。黃色泡沫狀物，MS m/z：579.3 [M+HCOO] -，ESI neg.。
實例 247 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[2-(環丁基氧基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 246，在步驟 2 中使用碘環丁烷代替碘甲基環丙烷來製備標題化合物，其為黃色泡沫狀物，MS m/z：535.2 [M+H] +，ESI pos。
實例 248 ：7-[2-[2-(環丙基甲氧基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
步驟 1：9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[2-(2-側氧-1H-吡啶-4-基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 202，在步驟 1 中使用中間體 B16 代替中間體 B3 及中間體 C8 代替中間體 C35 來製備標題化合物，其為黃色固體，MS m/z：471.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：7-[2-[2-(環丙基甲氧基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 225，使用 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[2-(2-側氧-1H-吡啶-4-基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮代替 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮並使用碘甲基環丙烷代替碘乙烷來製備標題化合物。白色固體，MS m/z：525.3 [M+H] +，ESI pos。
實例 249 ：9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[2-[2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 248，在步驟 2 中使用 3-(溴甲基)氧雜環丁烷代替碘甲基環丙烷來製備標題化合物，其為白色固體，MS m/z：541.3 [M+H] +，ESI pos。
實例 250 ：7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[(1R,5S)-6,6-二氟-3-雙環[3.1.0]己基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 15，使用中間體 B21 代替中間體 B1 並使用中間體 C11 代替中間體 C8 來製備標題化合物，其為白色固體，MS m/z：482.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 251 ：9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 191，在步驟 1 中使用中間體 B20 代替中間體 B13 及中間體 C39 代替中間體 C29 來製備標題化合物，其為黃色固體，MS m/z：513.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
類似於實例 225，藉由使用所指示的烷基化試劑對 ​9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (實例 201，步驟 3) 進行烷基化來製備以下 實例 252 至 254。絕對立體化學係經任意分配。
實例 結構 名稱 烷化劑 MS (ESI): m/z
252 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯 545.3 [M+H] +
253 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-[6-酮基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯 563.2 [M+H] +
254 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 2-碘丙烷 523.3 [M+H] +
類似於實例 191，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 255 至 259。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
255 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C40 535.2 [M+H] +
256 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C40 535.2 [M+H] +
257 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C45 571.2 [M+H] +
258 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C45 571.2 [M+H] +
259 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 C45 571.2 [M+H] +
類似於實例 15，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 260 至 265。如針對實例 131 及 132 所述，藉由添加氧化鎂及三乙胺來進行步驟 2 中之還原。手性分離係如針對實例 178 及 179 所述來進行。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
260 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C41 535.3 [M+H] +
261 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C41 535.3 [M+H] +
262 7-[(2S,4R)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C46 561.3 [M+H] +
263 7-[(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B16 及 C46 561.3 [M+H] +
264 9-(4,4-二氟環己基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B15 及 C16 485.3 [M+H] +
265 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C46 571.3 [M+H] +
實例 266 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
步驟 1：9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (中間體 B13，100 mg，0.233 mmol) 及 [6-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]三氟甲磺酸酯 (中間體 C36，175 mg，0.349 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (2.3 ml) 中之溶液中添加碳酸銫溶液 (3 M，於水中，0.233 ml，0.698 mmol)。將混合物用氬氣脫氣，然後添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (304 mg, 0.372 mmol)，並將混合物於 95℃ 攪拌 2.5 小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，吸收於矽膠上並藉由管柱層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 100% 乙酸乙酯 / 乙醇 3:1 (包含 2% 氫氧化銨)) 純化，以得到棕色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (44 mg，產率 40%)，MS m/z：479.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-[1-(2,2-二氟乙基)-6-側氧-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[6-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (65 mg, 81.5 µmol)、乙二醇二甲醚 (1.5 ml) 及 N,N-二甲基甲醯胺 (0.4 ml) 置於 4 ml 小瓶中。於 0℃ 添加氫化鈉 (60%，於礦物油中，4 mg，165 µmol)，將小瓶密封，並將混合物於 0℃ 攪拌 45 分鐘。移除冰浴，並添加溴化鋰 (21 mg, 244 µmol)。將所得混合物於室溫攪拌 30 分鐘，然後添加 2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯 (52 mg, 32 µl, 244 µmol)，然後將反應於室溫攪拌 48 小時。將反應混合物用水 (50 ml) 稀釋，並用乙酸乙酯 (3 x 50 ml) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯 / 乙醇 3:1 (包含 2% 氫氧化銨)) 純化，以得到橙色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-[1-(2,2-二氟乙基)-6-側氧-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (22 mg，產率 47%)，MS m/z：543.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-[1-(2,2-二氟乙基)-6-側氧-3-吡啶基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (29 mg, 53 µmol) 於乙酸乙酯 (1.6 ml) 中之溶液中添加氧化鎂 (21 mg, 534 µmol) 及三乙胺 (6.5 mg, 9 µl, 65 µmol)。將燒瓶用氬氣吹驅，然後添加鈀碳 (10%, 11 mg)，並將該燒瓶再次用氬氣吹驅。用氫氣填充後，將反應在氫氣氣氛下 (氣球壓力) 於室溫攪拌 8 小時。將反應混合物透過矽藻土過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相管柱層析 (C18 Gold，於乙腈中之 10% 至 100% 水) 純化，以得到黃色固體狀 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (7 mg, 24%)，MS m/z：545.1 [M+H] +，ESI pos。
如針對實例 95 及 96 所述，藉由手性分離所提及之外消旋化合物來製備以下 實例 267 至 276。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 外消旋化合物 MS (ESI): m/z
267 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 實例 252 545.2 [M+H] +
268 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 實例 252 545.2 [M+H] +
269 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 實例 253 563.2 [M+H] +
270 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[6-酮基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 實例 253 563.2 [M+H] +
271 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 實例 254 523.3 [M+H] +
272 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 實例 254 523.3 [M+H] +
273 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 實例 265 571.3 [M+H] +
274 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 實例 265 571.3 [M+H] +
275 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 264 485.4 [M+H] +
276 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 264 485.4 [M+H] +
類似於實例 15，藉由從所指示的中間體開始來製備以下 實例 277 至 221。如針對實例 131 及 132 所述，藉由添加氧化鎂及三乙胺來進行步驟 2 中之還原。手性分離係如針對實例 178 及 179 所述來進行。絕對立體化學係經任意分配，相對立體化學係藉由 NMR 來確定。
實例 結構 名稱 中間體 MS (ESI): m/z
277 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B7 及 C16 513.2 [M+H] +
278 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1-甲基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B7 及 C16 513.2 [M+H] +
279 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B16 及 C19 500.4 [M+H] +
280 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 B16 及 C19 500.2 [M+H] +
281 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(三氟甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 B3 及 C47 549.3 [M+H] +
實例 282 及實例 283 ：9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-環丙基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(2-環丙基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 207 及實例 208，使用中間體 C44 代替中間體 C33 來製備標題化合物。黃色固體，具有 MS m/z：505.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 284 及實例 285 ：9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
步驟 1：9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
類似於實例 201，在步驟 1 中使用中間體 B7 代替中間體 B3 來製備標題化合物。淺黃色固體，具有 MS m/z：499.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2：9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮及 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮
將 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(6-側氧-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (130 mg, 0.26 mmol)、環丙基硼酸 (45 mg, 0.52 mmol)、2,2’-聯吡啶基 (45 mg, 0.29 mmol)、二乙酸銅 (52 mg, 0.29 mmol) 及碳酸鈉 (55 mg, 0.52 mmol) 於 1,2-二氯乙烷 (3 ml) 中之混合物在氧氣氣氛下於 70℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入水 (20 ml) 中，並用乙酸乙酯 (15 ml x 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並蒸發。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna，C18，150 x 25 mm x 10 µm，移動相：水 / 0.25% 甲酸- 乙腈，0% 至 65%，流速 25 ml/min) 純化，以得到外消旋化合物，將其藉由手性 SFC (Daicel Chiralpak AS 250 mm × 30 mm，10 µm，乙腈 / 異丙醇 / 0.1% 氫氧化銨，流速 80 ml/min) 分離，以得到淺黃色固體狀 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (25 mg，產率 18%)，MS m/z：539.2 [M+H] +，ESI pos.；及淺黃色固體狀 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 (24 mg，產率 17%)，MS m/z：539.2 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 286 及實例 287 ：7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮及 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮
類似於實例 284 及實例 285，使用中間體 B15 代替中間體 B7 來製備標題化合物。白色固體，具有 MS m/z：511.3 [M+H] +，ESI pos。絕對立體化學係經任意分配。
實例 288
式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的錠劑之活性成分：
每片劑
活性成分 200 mg
微晶纖維素 155 mg
玉米澱粉 25 mg
滑石粉 25 mg
羥丙基甲基纖維素 20 mg
425 mg
實例 289
式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的膠囊之活性成分：
每個膠囊
活性成分 100.0 mg
玉米澱粉 20.0 mg
乳糖 95.0 mg
滑石粉 4.5 mg
硬脂酸鎂 0.5 mg
220.0 mg

Claims (38)

  1. 一種式 (I) 化合物， (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： A 1、X 1及 X 2係各自獨立地選自 N 及 CH； A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 1係選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 2係選自 C 6-C 10-芳基、5 員至 6 員雜芳基及 C 3-C 10-環烷基，其中該 C 6-C 10-芳基、5 員至 6 員雜芳基及 C 3-C 10-環烷基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：鹵素、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 3係選自 5 員至 6 員雜芳基及 3 員至 6 員雜環基，其中該 5 員至 6 員雜芳基及 3 員至 6 員雜環基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：鹵素、氰基、胺基、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基、鹵基-C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基氧基、3 員至 6 員雜環基、鹵基-3 員至 6 員雜環基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷氧基及 3 員至 6 員雜環基氧基； R 4係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 5及 R 6係各自獨立地選自氫及鹵素；且 R 7係選自氫及 C 1-C 6-烷基。
  2. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    X 1及 X 2兩者均為 CH；或 (ii)   X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (iii)  X 1為 N 且 X 2為 CH。
  3. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (ii)   X 1為 N 且 X 2為 CH。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 1為 CH。
  5. 如請求項 1 至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 1為 N。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 5及 R 6兩者均為氫，或 R 5及 R 6兩者均為鹵素。
  7. 如請求項 6 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 5及 R 6兩者均為氫，或 R 5及 R 6兩者均為氟。
  8. 如請求項 1 至 5 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 2為 O。
  9. 如請求項 1 至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為式 (II) 或 (III) 化合物： (II) (III) 其中變數係如請求項 1 至 3 中任一項中所定義。
  10. 如請求項 1 至 9 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自甲基及 CHF 2。
  11. 如請求項 1 至 10 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自 C 6-C 10-芳基、C 3-C 10-環烷基及包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 2 個雜原子的 5 員至 6 員雜芳基，其中該 C 6-C 10-芳基、C 3-C 10-環烷基及 5 員至 6 員雜芳基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：鹵素及鹵基-C 1-C 6-烷基。
  12. 如請求項 1 至 10 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自苯基、吡啶基、環己基、雙環[3.1.0]己烷及雙環[1.1.1]戊烷，其中該苯基、環己基、雙環[3.1.0]己烷及雙環[1.1.1]戊烷係視情況經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：氟、氯、CHF 2及 CF 3。
  13. 如請求項 11 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自 C 6-C 10-芳基及 C 3-C 10-環烷基，其中該 C 6-C 10-芳基及 C 3-C 10-環烷基係經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：鹵素及鹵基-C 1-C 6-烷基。
  14. 如請求項 13 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代的苯基、環己基及雙環[1.1.1]戊烷：氟、氯及 CHF 2。
  15. 如請求項 14 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自：
    。
  16. 如請求項 1 至 15 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自：包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 3 個雜原子、其餘原子為碳的 5 員至 6 員雜芳基；以及包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 2 個雜原子、其餘原子為碳的 3 員至 6 員雜環基，其中該 5 員至 6 員雜芳基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 2 個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基、鹵基-C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基氧基、3 員至 6 員雜環基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷氧基，且其中該 3 員至 6 員雜環基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 2 個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基、鹵基-C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基氧基、3 員至 6 員雜環基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷氧基及側氧基。
  17. 如請求項 1 至 15 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基及 1,2-二氫吡啶，其中該吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基及 1,2,4-㗁二唑基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 2 個取代基取代：甲基、乙基、異丙基、CHF 2、CF 3、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、環丙基、環丁基、二氟環丁基、環丙基甲基、環丁基氧基、氧雜環丁烷基 (oxetanyl)、氧雜環丁烷基甲基及氧雜環丁烷基甲氧基，且其中該 1,2-二氫吡啶係視情況經獨立地選自以下的 1 至 2 個取代基取代：甲基、乙基、異丙基、CHF 2、CF 3、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、環丙基、環丁基、二氟環丁基、環丙基甲基、環丁基氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基甲基、氧雜環丁烷基甲氧基及側氧基。
  18. 如請求項 16 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自：包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 3 個雜原子、其餘原子為碳的 5 員至 6 員雜芳基；以及包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 2 個雜原子、其餘原子為碳的 3 員至 6 員雜環基，其中該 5 員至 6 員雜芳基係經選自以下的 1 個取代基取代：C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 6 員雜環基，且其中該 3 員至 6 員雜環基係經側氧基及視情況選自以下的一個另外取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 3-C 10-環烷基。
  19. 如請求項 18 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基及 1,2-二氫吡啶，其中該吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基及 1,2,4-㗁二唑基係經選自以下的 1 個取代基取代：甲基、甲氧基、環丙基及氧雜環丁烷基，且其中該 1,2-二氫吡啶係經側氧基及視情況選自以下的一個另外取代基取代：甲基、異丙基、2,2,2-三氟乙基及環丙基。
  20. 如請求項 19 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自：
    。
  21. 如請求項 1 至 20 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4係選自氫及甲基。
  22. 如請求項 21 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為氫。
  23. 如請求項 1 至 22 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 7係選自氫及甲基。
  24. 如請求項 1 至 22 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 7為 C 1-C 6-烷基。
  25. 如請求項 24 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 7為甲基。
  26. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)   X 1及 X 2兩者均為 CH；或 (ii)  X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (iii) X 1為 N 且 X 2為 CH； A 1係選自 N 及 CH； A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 1係選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 2係選自 C 6-C 10-芳基、C 3-C 10-環烷基及包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 2 個雜原子的 5 員至 6 員雜芳基，其中該 C 6-C 10-芳基、C 3-C 10-環烷基及 5 員至 6 員雜芳基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：鹵素及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 3係選自：包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 3 個雜原子、其餘原子為碳的 5 員至 6 員雜芳基；以及包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 2 個雜原子、其餘原子為碳的 3 員至 6 員雜環基，其中該 5 員至 6 員雜芳基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 2 個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基、鹵基-C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基氧基、3 員至 6 員雜環基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷氧基，且其中該 3 員至 6 員雜環基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 2 個取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基、鹵基-C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基氧基、3 員至 6 員雜環基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷基、3 員至 6 員雜環基-C 1-C 6-烷氧基及側氧基； R 4係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 5及 R 6兩者均為氫，或 R 5及 R 6兩者均為鹵素；且 R 7係選自氫及 C 1-C 6-烷基。
  27. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)   X 1及 X 2兩者均為 CH；或 (ii)  X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (iii) X 1為 N 且 X 2為 CH； A 1係選自 N 及 CH； A 2係選自 O 及 CR 5R 6； R 1係選自甲基及 CHF 2； R 2係選自苯基、吡啶基、環己基、雙環[3.1.0]己烷及雙環[1.1.1]戊烷，其中該苯基、環己基、雙環[3.1.0]己烷及雙環[1.1.1]戊烷係視情況經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：氟、氯、CHF 2及 CF 3； R 3係選自吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基及 1,2-二氫吡啶，其中該吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基及 1,2,4-㗁二唑基係視情況經獨立地選自以下的 1 至 2 個取代基取代：甲基、乙基、異丙基、CHF 2、CF 3、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、環丙基、環丁基、二氟環丁基、環丙基甲基、環丁基氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基甲基及氧雜環丁烷基甲氧基，且其中該 1,2-二氫吡啶係視情況經獨立地選自以下的 1 至 2 個取代基取代：甲基、乙基、異丙基、CHF 2、CF 3、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、環丙基、環丁基、二氟環丁基、環丙基甲基、環丁基氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基甲基、氧雜環丁烷基甲氧基及側氧基； R 4係選自氫及甲基； R 5及 R 6兩者均為氫，或 R 5及 R 6兩者均為氟；且 R 7係選自氫及甲基。
  28. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (ii)   X 1為 N 且 X 2為 CH； A 1為 CH； A 2為 O； R 1係選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 2係選自 C 6-C 10-芳基及 C 3-C 10-環烷基，其中該 C 6-C 10-芳基及 C 3-C 10-環烷基係經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代：鹵素及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 3係選自：包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 3 個雜原子、其餘原子為碳的 5 員至 6 員雜芳基；以及包含獨立地選自 N、O 及 S 的 1 至 2 個雜原子、其餘原子為碳的 3 員至 6 員雜環基，其中該 5 員至 6 員雜芳基係經選自以下的 1 個取代基取代：C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 6 員雜環基，且其中該 3 員至 6 員雜環基係經側氧基及視情況選自以下的一個另外取代基取代：C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 3-C 10-環烷基； R 4為氫；且 R 7為 C 1-C 6-烷基。
  29. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i)    X 1為 CH 且 X 2為 N；或 (ii)   X 1為 N 且 X 2為 CH； A 1為 CH； A 2為 O； R 1係選自甲基及 CHF 2； R 2係選自經獨立地選自以下的 1 至 3 個取代基取代的苯基、環己基及雙環[1.1.1]戊烷：氟、氯及 CHF 2； R 3係選自吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基及 1,2-二氫吡啶，其中該吡啶基、吡唑基、1,3,4-㗁二唑基及 1,2,4-㗁二唑基係經選自以下的 1 個取代基取代：甲基、甲氧基、環丙基及氧雜環丁烷基，且其中該 1,2-二氫吡啶係經側氧基及視情況選自以下的一個另外取代基取代：甲基、異丙基、2,2,2-三氟乙基及環丙基； R 4為氫；且 R 7為甲基。
  30. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物係選自： 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(3S)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-1-哌啶基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(3S)-4,4-二氟-3-(1-甲基吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(2-甲基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(2-甲基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮甲酸鹽 (formiate)； 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6R)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6R)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2R)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2S)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-7-[(2S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)N-嗎啉基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]-2,3-二甲基嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6R)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]嗎啉-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-甲基-6-側氧吡啶-3-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]-2,3-二甲基嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4R,6S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1H-吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1H-吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6S)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6R)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,6S)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,6R)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S)-2-(1-環丁基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R)-2-(1-環丁基吡唑-4-基)嗎啉-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2-(二氟甲基)-3-甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丁基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丁基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基吡唑-4-基)氧雜環己烷-4-基]-9-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[外消旋-(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(2-氟苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4R)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[6-酮基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-[3-(二氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 2,3-二甲基-7-[外消旋-(2R,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]-9-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1H-吡啶-3-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-乙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-乙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2S,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-3-甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-[1-(環丙基甲基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1,5-二甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1,5-二甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-(2-環丙基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(2-環丙基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[2-(環丙基甲氧基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[2-(環丁氧基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[2-[2-(環丙基甲氧基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[2-[2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-4-吡啶基]四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-9-[(1R,5S)-6,6-二氟-3-雙環[3.1.0]己基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-[6-酮基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丁基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2S,4R)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[6-酮基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-異丙基-6-酮基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-[1-(3,3-二氟環丁基)-6-酮基-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2R,4S)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-7-[(2S,4R)-2-(6-酮基-1-甲基-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-甲基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(1-甲基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]四氫哌喃-4-基]吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[外消旋-(2R,4S)-2-[6-酮基-1-(三氟甲基)-3-吡啶基]四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(2-環丙基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(2-環丙基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-2,3-二甲基-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮；以及 7-[(2S,4R)-2-(1-環丙基-6-側氧-3-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-9-(4,4-二氟環己基)-2,3-二甲基-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
  31. 如請求項 1 至 30 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用為治療活性物質。
  32. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 30 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及治療惰性載劑。
  33. 一種治療或預防有需要之個體中與人 TREM2 之功能喪失相關聯的病況之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量之如請求項 1 至 30 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項 32 之醫藥組成物。
  34. 如請求項 33 之方法，其中該與人 TREM2 之功能喪失相關聯的病況係選自帕金森病、類風濕性關節炎、阿滋海默症、肌肉萎縮性側索硬化症、那須-哈庫拉 (Nasu-Hakola) 病、額顳葉失智症、多發性硬化症、普里昂疾病 (prion disease) 及中風。
  35. 如請求項 1 至 30 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項 32 之醫藥組成物，其使用於如請求項 33 或 34 之方法中。
  36. 一種如請求項 1 至 30 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項 32 之醫藥組成物在如請求項 33 或 34 之方法中之用途。
  37. 一種如請求項 1 至 30 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在製備用於如請求項 33 或 34 之方法中的藥物中之用途。
  38. 如前文所述之本發明。
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