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TW202332435A - 咪唑并〔１、２－ａ〕吡啶基衍生物及其用於治療疾病之用途 - Google Patents

咪唑并〔１、２－ａ〕吡啶基衍生物及其用於治療疾病之用途 Download PDF

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TW202332435A
TW202332435A TW110148009A TW110148009A TW202332435A TW 202332435 A TW202332435 A TW 202332435A TW 110148009 A TW110148009 A TW 110148009A TW 110148009 A TW110148009 A TW 110148009A TW 202332435 A TW202332435 A TW 202332435A
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Taiwan
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imidazo
dihydropyridin
methamide
methyl
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Application number
TW110148009A
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艾蜜莉 安妮 彼得森
馬格努斯 法芬巴克
高放
飛利浦 波爾多克
芷莉 忻
雷恩 埃文斯
Original Assignee
美商百健Ｍａ公司
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Abstract

本揭示案係關於能夠調節IRAK4活性之式(I)咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物或其醫藥學上可接受之鹽，

Description

咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物及其用於治療疾病之用途
本揭示案係關於咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物及其醫藥學上可接受之鹽、此等化合物單獨或與至少一種額外治療劑組合之組合物、其製備製程、其用於治療疾病之用途、其單獨或與至少一種額外治療劑組合及視情況與醫藥學上可接受之載劑組合用於製造醫藥製劑之用途、該等醫藥製劑用於治療疾病之用途，及治療該等疾病之方法，該方法包括向溫血動物、尤其人類投與咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物。
近年來，藉由更好地瞭解與疾病相關之酶及其他生物分子之結構已極大地幫助尋找新治療劑。已成為廣泛研究之主題的一類重要之酶為蛋白激酶家族。
激酶催化蛋白質、脂質、糖、核苷及其他細胞代謝物之磷酸化，且在真核細胞生理學之所有態樣中起關鍵作用。尤其，蛋白激酶及脂質激酶參與對細胞外介體或刺激物(諸如生長因子、細胞介素或趨化介素)起反應而控制細胞之活化、生長、分化及存活之信號傳導事件。一般而言，蛋白激酶分為兩組：優先磷酸化酪胺酸殘基之彼等蛋白激酶及優先磷酸化絲胺酸及/或蘇胺酸殘基之彼等蛋白激酶。
激酶為用於消炎藥物開發之重要治療靶標(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8)，例如，適應性及先天性免疫反應之編配中所涉及之激酶。特別關注之激酶靶標為IRAK家族之成員。介白素-1受體相關激酶(IRAK)至關重要地涉及於控制發炎之細胞內信號傳導網路之調控中(Ringwood及Li, 2008. Cytokine 42, 1-7)。IRAK在許多細胞類型中表現，且可介導來自各種細胞受體(包括類鐸受體(toll-like receptor，TLR))之信號。據信IRAK4為介白素-1 (IL-1)受體及除TLR3以外之所有類鐸受體(TLR)下游活化之初始蛋白激酶，且經由IRAK1之快速活化及IRAK2之較慢活化在先天性免疫系統中起始信號傳導。首先經由與IL-1 1型受體共免疫沈澱之IL-1依賴性激酶活性之生物化學純化來鑑定IRAK1 (Cao等人, 1996. Science 271(5252): 1128-31)。藉由在人類表現之序列標籤(EST)資料庫中搜索與IRAK1同源之序列來鑑定IRAK2 (Muzio等人, 1997. Science 278(5343): 1612-5)。使用編碼與IRAK1顯著同源之多肽之鼠類EST序列鑑定IRAK3 (亦稱為IRAKM)，以篩選人類植物性血球凝集素活化之外周血白血球(PBL) cDNA文庫(Wesche等人, 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10)。藉由在資料庫中搜索IRAK樣序列及通用cDNA文庫之PCR鑑定IRAK4 (Li等人, 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572)。許多疾病與由激酶介導之事件觸發之異常細胞反應相關。
許多疾病及/或病症與由激酶介導之事件觸發之異常細胞反應相關。此等疾病及/或病症包括但不限於癌症、過敏疾病、自體免疫疾病、與發炎及疼痛相關之發炎性疾病及/或病症及/或疾患、增殖疾病、造血功能障礙、血液惡性病、骨骼病症、纖維化疾病及/或病症、代謝障礙、肌肉疾病及/或病症、呼吸道疾病、肺病症、遺傳發育疾病、神經及神經退化疾病及/或病症、慢性發炎性脫髓鞘性神經病變、心血管、血管或心臟疾病、癲癇、缺血性中風、眼科疾病、眼部疾病、氣喘、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病變及激素相關疾病。
鑑於上述，IRAK4抑制劑視為在廣泛範圍之未滿足需求中在多種治療適應症之治療及/或預防中有價值。
本揭示案之化合物為有效及腦穿透性IRAK4抑制劑。具體地，在本揭示案之化合物中包括環丙基吡啶酮部分令人驚訝地引起針對IRAK4之效力(例如，如實例中所述之IRAK4生物化學檢定中之皮莫耳效力)的顯著增加，同時維持具有更多極性部分之化合物(例如，甲基吡唑及甲基吡啶酮)所觀測之溶解度及腦穿透。本揭示案之化合物具有所需效力、溶解度及腦穿透特性。
在第一個態樣中，本揭示案係關於式(I)化合物 (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為CH、CF或N； Y為CH或N； Z為環A或-CH 2-環A-*，其中-*指示與R 1之連接點； 環A為 、 或 、 ，其中n為1或2；W為不存在、CH 2或O，且 指示與R 1之連接點； R 1為H、-CN、C 1-3烷氧基或視情況經1至3個獨立地選自鹵基及C 1-C 3烷氧基之取代基取代之C 1-3烷基； R 2為C 3-6環烷基或C 1-4烷基，其中該C 3-6環烷基或C 1-4烷基視情況經1至3個鹵基取代；且 R 3、R 4、R 5、R 6及R 7各自獨立地選自H、鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4烷氧基C 1-4烷基，或R 3、R 4、R 5、R 6及R 7中之任兩者與其所連接之碳原子一起形成C 3-6環烷基或含有一或兩個獨立地選自O、N及S之雜原子的4至6員雜環基；且 R 8為H或鹵基。
本揭示案之另一個態樣係關於包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥載劑之醫藥組合物。此類組合物可根據本揭示案之方法，典型地作為用於治療或預防與介白素-1受體相關激酶活性有關之疾患及病症之治療方案的一部分來投與。在某些實施例中，醫藥組合物可另外包含適合與本發明之化合物組合使用之另外一或多種治療活性成分或治療劑。在某些實施例中，本揭示案之化合物或醫藥組合物可在本揭示案之方法中與一或多種額外治療活性成分或治療劑組合使用。在一些實施例中，另外或額外之治療活性成分或治療劑為可用於治療自體免疫疾病、發炎性疾病、骨骼疾病、代謝疾病、神經及神經退化疾病、癌症、心血管疾病、過敏、氣喘、阿茲海默氏病及激素相關疾病之劑。
本揭示案之另一個態樣係關於包含本發明之化合物及其他治療劑之醫藥組合，其用作治療患有與介白素-1受體相關激酶活性有關之病症之患者的藥劑。此類組合可根據本發明之方法，典型地作為用於治療或預防自體免疫疾病、發炎性疾病、骨骼疾病、代謝疾病、神經及神經退化疾病、癌症、心血管疾病、過敏、氣喘、阿茲海默氏病及激素相關疾病之治療方案的一部分來投與。本揭示案亦提供本文所述之化合物或醫藥組合物，其用於治療患有與介白素-1受體相關激酶活性有關之病症的患者。本文所述之化合物或醫藥組合物用於製造供治療患有與介白素-1受體相關激酶活性有關之病症之患者用之藥劑的用途亦包括於本揭示案中。
本揭示案提供可適用於治療或預防經由IRAK4功能介導所致之疾患及/或病症之化合物及其醫藥組合物。在一些實施例中，本揭示案之化合物為IRAK4抑制劑。
在第一個實施例中，本揭示案提供式(I)化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)中之變數如上述第一個態樣中所定義。
在第二個實施例中，對於第一個實施例中所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，X為CH；且其餘變數如第一個實施例中所述。
在第三個實施例中，對於第一個實施例中所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，X為N；且其餘變數如第一個實施例中所述。
在第四個實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，Y為CH；且其餘變數如第一個、第二個或第三個實施例中所述。
在第五個實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，Y為N；且其餘變數如第一個、第二個或第三個實施例中所述。
在第六個實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，Z為環A，環A為 或 ；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個或第五個實施例中所述。
在第七個實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，Z為環A，環A為 ；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個或第五個實施例中所述。
在第八個實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，環A為 、 或 ；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個或第五個實施例中所述。在一些實施例中，對於第八個實施例之化合物，Z為-CH 2-環A-*。在一些實施例中，對於第八個實施例之化合物，Z為環A。
在第九個實施例中，本揭示案之化合物係由式(II)、(III)、(IV)或(V)表示： (II)， (III)， (IV)，或 (V)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(II)、(III)、(IV)或(V)中所描述之變數R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及n如第一個實施例中所述。
在第十個實施例中，本揭示案之化合物係由式(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)表示： (IIA)， (IIB)， (IIIA)，或 (IIIB)， 或其醫藥學上可接受之鹽，式(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)中所描述之變數R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7如第一個實施例中所述。
在第十一個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為H或視情況經1至3個獨立地選自鹵基或C 1-C 3烷氧基之取代基取代之C 1-3烷基；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個或第十個實施例中所述。
在第十二個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為C 1-3烷基；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個或第十個實施例中所述。
在第十三個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為視情況經1至3個鹵基取代之C 1-3烷基；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個或第十個實施例中所述。
在第十四個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為H、-CH 3、-CH 2F、-CH 2CH 3、-CH 2OCH 3、-OCH 3或-CN；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個或第十個實施例中所述。
在第十五個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為-CH 3；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個或第十個實施例中所述。
在第十六個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為-CH 3或-CH 2F；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個或第十個實施例中所述。
在第十七個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為C 3-4烷基或C 3-4環烷基，其中該C 3-4烷基視情況經1至3個氟取代；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個或第十六個實施例中所述。
在第十八個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為C 3-4烷基；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個或第十六個實施例中所述。
在第十九個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為-CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)CH 2CH 3、-CH(CH 3)CH 2F、-CH(CH 3)CHF 2、環丙基或環丁基；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個或第十六個實施例中所述。
在第二十個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為-CH(CH 3) 2；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個或第十六個實施例中所述。
在第二十一個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為-CH(CH 3) 2或-CH(CH 3)CH 2CH 3；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個或第十六個實施例中所述。
在第二十二個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為H或視情況經1至3個獨立地選自鹵基或C 1-C 3烷氧基之取代基取代之C 1-3烷基；R 2為C 3-4烷基；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個或第十個實施例中所述。
在第二十三個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為H或視情況經1至3個鹵基取代之C 1-3烷基；R 2為C 3-4烷基；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個或第十個實施例中所述。
在第二十四個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3、R 4、R 5、R 6及R 7各自獨立地選自H、鹵基及C 1-3烷基；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個或第二十三個實施例中所述。
在第二十五個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3、R 4、R 5、R 6及R 7各自獨立地選自H、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及C 1-3烷氧基，或R 3、R 4、R 5、R 6及R 7中之任兩者與其所連接之碳原子一起形成C 3-6環烷基；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個或第二十三個實施例中所述。
在第二十六個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3、R 4、R 5、R 6及R 7各自獨立地選自H、F及-CH 3；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個或第二十三個實施例中所述。
在第二十七個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3、R 4、R 5、R 6及R 7各自獨立地選自H、F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2及-OCH 3，或R 3、R 4、R 5、R 6及R 7中之任兩者與其所連接之碳原子一起形成環丙基；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個或第二十三個實施例中所述。
在第二十八個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3、R 4、R 5、R 6及R 7全部為H；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個或第二十三個實施例中所述。
在第二十九個實施例中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3、R 5、R 6及R 7全部為H，且R 4為F或-CH 3；且其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個或第二十三個實施例中所述。
在第三十個實施例，本揭示案之化合物係由下式表示： (IIC)，或 (IID)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為C 1-3烷基且R 2為C 3-4烷基。
在第三十一個實施例中，本揭示案之化合物係由下式表示： (IIE)， (IIIE)， (IIIF)，或 (VA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為視情況經1至3個鹵基取代之C 1-3烷基；R 2為C 3-4烷基；且R 4為H、鹵基或C 1-3烷基。
在第三十二個實施例中，對於式(IIE)、(IIIE)、(IIIF)或(VA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為-CH 3或-CH 2F；R 2為-CH(CH 3) 2或-CH(CH 3)CH 2CH 3；且R 4為H、F或-CH 3。
在第三十三個實施例中，對於式(IIE)、(IIIE)、(IIIF)或(VA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，當R 4不為H時，R 4及吡啶酮基呈順式定向，且其餘變數如第三十一個或第三十二個實施例中所述。
在第三十四個實施例中，本揭示案提供本文所述之化合物(例如，實例1-192中任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在第三十五個實施例中，本揭示案提供選自由以下組成之群之化合物： 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， (R)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， (S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， (S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， (S)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， (R)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-(((S)-1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 2-((1S,4R)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 2-((1R,4S)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-(順-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-(順-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， (R)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， (S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， (R)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， (S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， (R)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， (S)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(2-環丙基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(2-環丙基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(2-環丙基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(2-環丙基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(2-環丙基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(2-環丙基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， (R)-N-(1-(2,2-二甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， (S)-N-(1-(2,2-二甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-反-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-(2,2-二氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 順-7-環丁氧基-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 順-2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 順-2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 順-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 順-8-氟-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 順-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 反-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-順-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 順-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 反-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-(2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 順-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， (S)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 順-7-環丁氧基-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-環丙氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 順-7-環丙氧基-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 順-7-環丁氧基-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， (R)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， (S)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， (R)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，及 (S)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-N-(1-((1R,2R)-2-甲氧基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-N-(1-((1S,2S)-2-甲氧基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2R)-2-乙基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-側氧基-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-側氧基-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-側氧基-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-側氧基-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-環丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-環丙氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-環丙氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽， 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽， 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽， 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽， 7-(((S)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-(((R)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽， 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽， 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽， 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽， 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽， 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案亦提供一种醫藥組合物，该醫藥組合物包含根據前述實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種額外醫藥或治療劑。
在某些實施例中，本揭示案提供一種治療有治療需要之個體中IRAK4介導之疾病的方法，該方法包括向該個體投與本文所述之化合物(例如，第一個至第三十五個實施例中任一者所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在某些實施例中，本揭示案提供本文所述之化合物(例如，第一個至第三十五個實施例中任一者所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以治療有治療需要之個體中由IRAK4介導之病症或疾病之藥劑。
在某些實施例中，本揭示案提供本文所述之化合物(例如，第一個至第三十五個實施例中任一者所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其係用於治療有治療需要之個體中由IRAK4介導之病症或疾病。
在某些實施例中，IRAK4介導之疾病係選自自體免疫疾病、發炎性疾病、骨骼疾病、代謝疾病、神經及神經退化疾病及/或病症、癌症、心血管疾病、過敏、氣喘、阿茲海默氏病、激素相關疾病、缺血性中風、大腦缺血、缺氧症、TBI (創傷性腦損傷)、CTE (慢性創傷性腦病變)、癲癇、帕金森氏病(PD)、多發性硬化症(MS)及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
在一些實施例中，本揭示案提供一種治療選自復發緩解型MS (RRMS)、繼發進展型MS (SPMS)、非復發型SPMS、原發進展型MS (PPMS)及臨床孤立症候群(CIS)之MS的方法。該方法包括向個體投與本文所述之化合物(例如，第一個至第三十五個實施例中任一者所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在某些實施例中，本揭示案提供一種治療復發形式之MS的方法。該方法包括向個體投與本文所述之化合物(例如，第一個至第三十五個實施例中任一者所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。如本文所用，「復發形式之MS」包括臨床孤立症候群(CIS)、復發緩解型疾病(RRMS)及活動性繼發進展型疾病。
CIS為由中樞神經系統中之發炎及脫髓鞘引起之神經症狀之首次發作。按照定義必須持續至少24小時之發作為多發性硬化症之特徵，但尚未滿足MS診斷之準則，此係因為經歷CIS之人可能或可能不繼續發展成MS。當CIS伴隨有腦MRI (磁共振成像)上與MS中所見之彼等類似之病灶時，此人具有神經症狀之二次發作及復發緩解型MS之診斷的高度可能性。當CIS不伴隨有腦MRI上之類MS病灶時，此人發展成MS之可能性低得多。
RRMS，MS之最常見病程，以新的或漸增之神經症狀之明確定義之攻擊為特徵。此等攻擊 - 亦稱為復發或加重 - 繼之以部分或完全恢復期(緩解)。在緩解期間，所有症狀可能消失，或一些症狀可能持續且變成永久的。然而，在復發期期間疾病無明顯進展。RRMS可進一步以活動性(經指定之時間段復發及/或有新MRI活動之證據)或非活動性，以及惡化(確認復發後失能增加)或不惡化為特徵。
SPMS緊隨初始復發緩解過程。經診斷患有RRMS之一些人將最終過渡至繼發進展過程，其中神經功能隨時間有進展性惡化(失能累積)。SPMS可進一步以活動性(經指定之時間段復發及/或有新MRI活動之證據)或非活動性，以及進展(隨時間有失能累積之證據，伴有或不伴有復發或新MRI活動)或無進展為特徵。
PPMS以自出現症狀起神經功能惡化(失能累積)，而無早期復發或緩解為特徵。PPMS可進一步以活動性(經指定之時間段偶爾復發及/或有新MRI活動之證據)或非活動性，以及進展(隨時間有失能累積之證據，伴有或不伴有復發或新MRI活動)或無進展為特徵。
在某些實施例中，IRAK4介導之疾病係選自與發炎及疼痛相關之病症及/或疾患、增殖疾病、造血功能障礙、血液惡性病、骨骼病症、纖維化疾病及/或病症、代謝障礙、肌肉疾病及/或病症、呼吸道疾病、肺病症、遺傳發育疾病、慢性發炎性脫髓鞘性神經病變、血管或心臟疾病、眼科疾病及眼部疾病。
在某些實施例中，IRAK4介導之疾病係選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、全身性狼瘡、神經精神性狼瘡、紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、關節黏連性脊椎炎、骨質疏鬆症、全身性硬化症、多發性硬化症、視神經脊髓炎、牛皮癬、I型糖尿病、II型糖尿病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Cronh's disease)、潰瘍性結腸炎、高免疫球蛋白血症D、週期性發熱症候群、冷吡啉蛋白(Cryopyrin)相關週期性症候群、施尼茨勒氏症候群(Schnitzler's syndrome)、全身性幼年特發性關節炎、成年發病型史迪爾氏病(adult's onset Still's disease)、痛風、假性痛風、SAPHO症候群、卡斯爾門氏病(Castleman's disease)、敗血症、中風、動脈粥樣硬化、乳糜瀉、IL-1受體拮抗劑缺乏症、阿茲海默氏病、帕金森氏病及癌症。
本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於在細胞中降低IRAK4之表現或活性，或以其他方式影響IRAK4多肽或多核苷酸之特性及/或行為，例如，穩定性、磷酸化、激酶活性、與其他蛋白質之相互作用等。
本揭示案之一個實施例包括一種在個體中降低IRAK4之表現或活性，或以其他方式影響IRAK4多肽或多核苷酸之特性及/或行為的方法，該方法包括向該個體投與有效量之至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案之一個實施例包括一種用於治療個體之發炎性疾病的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體之發炎性疾病。
在一個實施例中，發炎性疾病為肺疾病或氣道疾病。
在一個實施例中，肺疾病及氣道疾病係選自成人呼吸道疾病症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纖維化、間質性肺部疾病、氣喘、慢性咳嗽及過敏性鼻炎。
在一個實施例中，發炎性疾病係選自移植排斥反應、CD14介導之敗血症、非CD14介導之敗血症、發炎性腸病、白塞氏症候群(Behcet's syndrome)、關節黏連性脊椎炎、類肉瘤病及痛風。
本揭示案之一個實施例包括一種用於治療個體之自體免疫疾病、癌症、心血管疾病、中樞神經系統疾病、皮膚疾病、眼科疾病及疾患、及骨骼疾病之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體之自體免疫疾病、癌症、心血管疾病、中樞神經系統疾病、皮膚疾病、眼科疾病及疾患、及骨骼疾病。
在一個實施例中，自體免疫疾病係選自類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、神經精神性狼瘡、多發性硬化症、視神經脊髓炎、糖尿病、全身性硬化症及休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)。
在一個實施例中，自體免疫疾病為1型糖尿病。
在一個實施例中，癌症係選自華氏巨球蛋白血症(Waldenstrim's macroglobulinemia)、實體腫瘤、皮膚癌及淋巴瘤。
在一個實施例中，癌症係選自淋巴瘤、白血病及骨髓發育不良症候群。
在一個實施例中，白血病為急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴球性白血病(CLL)，且淋巴瘤為非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's Lymphoma，NHL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、巨球蛋白血症/淋巴漿細胞性淋巴瘤(WM/LPL)或DLBC淋巴瘤。
在一個實施例中，心血管疾病係選自中風及動脈粥樣硬化。
在一個實施例中，中樞神經系統疾病為神經退化疾病。
在一個實施例中，皮膚疾病係選自皮疹、接觸性皮膚炎、牛皮癬及異位性皮膚炎。
在一個實施例中，骨骼疾病係選自骨質疏鬆症及骨關節炎。
在一個實施例中，發炎性腸病係選自克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。
本揭示案之一個實施例包括一種用於治療缺血性纖維化疾病之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體之缺血性纖維化疾病。在一個實施例中，缺血性纖維化疾病係選自中風、急性肺損傷、急性腎損傷、缺血性心臟損傷、急性肝損傷及缺血性骨骼肌損傷。
本揭示案之一個實施例包括一種用於治療器官移植後纖維化之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體之器官移植後纖維化。
本揭示案之一個實施例包括一種用於治療個體之高血壓性或糖尿病性終末器官疾病之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體之高血壓性或糖尿病性終末器官疾病。
本揭示案之一個實施例包括一種用於治療個體之高血壓性腎疾病之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體之高血壓性腎疾病。
本揭示案之一個實施例包括一種用於治療個體之特發性肺纖維化(IPF)之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體之IPF。
本揭示案之一個實施例包括一種用於治療個體之硬皮病或全身性硬化症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體之硬皮病或全身性硬化症。
本發明之一個實施例包括一種用於治療個體之肝硬化之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體之肝硬化。
本發明之一個實施例包括一種用於治療個體之其中存在組織損傷及/或發炎之纖維化疾病之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體之其中存在組織損傷及/或發炎之纖維化疾病。纖維化疾病包括例如胰臟炎、腹膜炎、灼傷、腎小球性腎炎、藥物毒性併發症及感染後瘢痕化。
內臟器官瘢痕化為重大全球健康問題，其為經一段時間對器官之亞臨床損傷之結果或作為急性嚴重損傷或發炎之後遺症。所有器官皆可能受瘢痕化影響且當前存在極少特異性靶向瘢痕化演變之療法。愈來愈多證據指示瘢痕化本身引起器官功能之進一步下降、發炎及組織缺血。此可能直接歸因於損害功能，諸如心臟及血管系統之收縮及鬆弛之纖維化基質沈積或受損之肺膨脹及緊縮，或藉由增加微血管結構與失去營養素之器官活細胞之間的間隙及扭曲正常組織架構所致。然而，新近研究已顯示肌纖維母細胞自身為發炎性細胞，產生促進損傷之細胞介素、趨化介素及自由基；且肌纖維母細胞作為自通常照護及維持微血管系統之細胞(稱為外被細胞)轉變之結果而出現。此表型轉變之結果為不穩定性微血管系統，其導致異常血管生成，或疏鬆化。
本揭示案係關於用於治療、預防及/或減少器官瘢痕化之方法及組合物。更特定而言，本揭示案係關於用於治療、預防及/或減少腎瘢痕化之方法及組合物。
預期本揭示案中，本文所述之方法及組合物可用作抗纖維化劑，或用於治療、預防及/或減少纖維化之嚴重性及損傷。
另外預期本揭示案中，本文所述之方法及組合物可用於治療、預防及/或減少纖維化之嚴重性及損傷。
進一步預期本揭示案中，本文所述之方法及組合物可用作消炎劑，用於治療發炎。
器官之一些非限制性實例包括：腎、心臟、肺、胃、肝、胰、下視丘、胃、子宮、膀胱、隔膜、胰、腸、結腸等。
在某些實施例中，本揭示案係關於前述方法，其中非經腸投與該化合物。
在某些實施例中，本揭示案係關於前述方法，其中肌肉內、静脉內、皮下、經口、經肺、經直肠、鞘內、局部或鼻内投與該化合物。
在某些實施例中，本揭示案係關於前述方法，其中全身投與該化合物。
在某些實施例中，本揭示案係關於前述方法，其中該個體為哺乳動物。
在某些實施例中，本揭示案係關於前述方法，其中該個體為靈長類動物。
在某些實施例中，本揭示案係關於前述方法，其中該個體為人類。
本文所述之化合物及中間物可經分離且本身作為化合物使用。或者，當存在能夠形成鹽之部分時，化合物或中間物可經分離且作為其相應鹽使用。如本文所用，術語「鹽」或「鹽類」係指本文所述之化合物之酸加成或鹼加成鹽。「鹽類」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本文所述之化合物之生物有效性及特性且典型地在生物學上或其他方面合乎需要之鹽。在許多情況下，本揭示案之化合物由於胺基及/或羧基或其類似基團之存在而能夠形成酸及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸或有機酸形成，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可得到鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸。
可得到鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及類似酸。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機及有機鹼形成。
可得到鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表第I至XII欄之金屬。在某些實施例中，鹽來源於鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
可得到鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及類似物。某些有機胺包括異丙胺、芐星青黴素(benzathine)、膽鹼酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及胺丁三醇(tromethamine)。
鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使游離酸形式之此等化合物與化學計量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或類似物)反應，或藉由使游離鹼形式之此等化合物與化學計量之適當酸反應來製備。此類反應典型地在水中或有機溶劑中或兩者之混合物中進行。一般而言，在可行之情況下，期望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。額外適合鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 第20版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)中；以及Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」 (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)中。
同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習用技術或藉由與所附實例及製備中所述之彼等類似之製程，使用適當同位素標記之試劑替代先前採用之未標記之試劑來製備。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代之彼等，例如D 2O、d 6-丙酮、d 6-DMSO。
熟習此項技術者將認識到，本發明之化合物可含有掌性中心，且因此可呈不同立體異構形式存在。如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指對於本揭示案之給定化合物可存在之各種立體異構體構型中之任一者。應瞭解，取代基可連接於碳原子之掌性中心。因此，本揭示案包括化合物之對映體、非對映體或外消旋體。
「對映體」為彼此互為不重疊鏡像之一對立體異構體。一對對映體之1:1混合物為「外消旋」混合物。在適當之情況下，術語「外消旋(racemic)」或「外消旋(rac)」用於指定外消旋混合物。當指定本發明化合物之立體化學時，使用習用RS系統(例如，(1S,2S))指定具有兩個掌性中心之已知相對及絕對構型之單一立體異構體。「非對映體」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不互為鏡像之立體異構體。根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映體時，在各掌性碳處之立體化學可由R或S指定。絕對構型未知之經拆分化合物取決於其使鈉D線波長下之平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)可命名為(+)或(-)。或者，可經由掌性HPLC藉由相應對映體/非對映體之各別滯留時間來定義經拆分化合物。
本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且因此可產生對映體、非對映體及可按照絕對立體化學定義為(R)-或(S)-之其他立體異構形式。
除非另有指定，否則本揭示案之化合物意欲包括所有此類可能立體異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間混合物。光學活性(R)-及(S)-立體異構體可使用掌性合成子或掌性試劑製備，或使用習用技術拆分(例如，在掌性SFC或HPLC層析管柱，諸如可自DAICEL Corp.獲得之CHIRALPAK RTM及CHIRALCEL RTM上，使用適當溶劑或溶劑混合物分離以達到良好分離)。若化合物含有雙鍵，則取代基可呈E或Z構型。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構型。亦意欲包括所有互變異構形式。 藥理學及效用
已發現本揭示案之化合物調節IRAK4活性且對於治療神經疾病、神經退化疾病及其他額外疾病可為有益的。
本發明之另一個態樣提供一種用於治療個體中與IRAK4之調節相關之疾病、病症或疾患或減輕該疾病、病症或疾患之嚴重性的方法，該方法包括向該個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明提供一種治療涉及IRAK4活性缺乏之疾患、疾病或病症之方法，該方法包括向有治療需要之個體、較佳哺乳動物投與包含式(I)化合物之組合物。
如本文所用，“有效量”及“治療有效量”可互換使用。其意指有效治療如上文所敘述之一或多種疾病、病症或疾患或減輕該等疾病、病症或疾患之嚴重性的量。
根據本揭示案之方法，可使用有效治療上文所敘述之一或多種疾病、病症或疾患或減輕該等疾病、病症或疾患之嚴重性的任何量及任何投與途徑來投與化合物及組合物。
本發明之化合物典型地作為醫藥組合物(例如，本發明之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑)使用。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者所知之公認安全(GRAS)之溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、緩沖劑(例如，順丁烯二酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉及類似物)及類似物及其組合(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版 Mack Printing Company, 1990, 第1289-1329頁)。除非任何習用載劑與活性成分不相容，否則預期其在治療性或醫藥組合物中之使用。出於本揭示案之目的，認為溶劑合物及水合物為包含本發明之化合物及溶劑(亦即，溶劑合物)或水(亦即，水合物)之醫藥組合物。
可使用習用溶解及混合程序來製備調配物。舉例而言，在上文所描述之一或多種賦形劑存在下，將散裝原料藥(亦即，本發明之化合物或該化合物之穩定形式(例如，與環糊精衍生物或其他已知錯合劑之複合物))溶解於適合之溶劑中。典型地將本發明之化合物調配成醫藥劑型，以提供易於控制之藥物劑量且給予患者美觀且易於處理之產品。
取決於用於投與藥物之方法，可依多種方式包裝用於施加之醫藥組合物(或調配物)。一般而言，用於分發之物品包括其中安置有適當形式之醫藥調配物之容器。適合之容器為熟習此項技術者所熟知且包括諸如瓶(塑膠及玻璃)、囊袋、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及類似物之材料。容器亦可包括防篡改裝配，以防止不慎接觸包裝之內容物。另外，容器在其上安置有描述容器之內容物之標籤。標籤亦可包括適當警告。
一般調配包含本揭示案之化合物之醫藥組合物，以用作非經腸或經口投與或替代地用作栓劑。
舉例而言，本揭示案之經口醫藥組合物可製成固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉劑或栓劑)，或製成液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)。醫藥組合物可經受習用醫藥操作，諸如滅菌，及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑，以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩沖劑等。
典型地，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及 a) 稀釋劑，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦包含 c) 黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；必要時包含 d) 崩解劑，例如，澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；及/或 e) 吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
可根據此項技術中已知之方法將錠劑包覆膜衣或腸溶包。
用於經口投與之適合組合物包括呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式之本揭示案之化合物。根據此項技術中已知之用於製造醫藥組合物之任何方法製備意欲經口使用之組合物，且此類組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群之劑，以提供醫藥學上美觀且可口之製劑。錠劑可含有與適合於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑混合的活性成分。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣，以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且藉此經更長之時段提供持續作用。舉例而言，可採用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。供經口使用之調配物可呈現為硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
非經腸組合物(例如，靜脈內(IV)調配物)為等張水溶液或懸浮液。非經腸組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調控滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他具有治療價值之物質。組合物一般分別根據習用之混合、製粒或包衣方法製備，且含有約0.1-75%或含有約1-50%之活性成分。
用於個體(例如，人類)之本揭示案之化合物或其醫藥組合物典型地以小於或等於約100 mg/kg、75 mg/kg、50 mg/kg、25 mg/kg、10 mg/kg、7.5 mg/kg、5.0 mg/kg、3.0 mg/kg、1.0 mg/kg、0.5 mg/kg、0.05 mg/kg或0.01 mg/kg，但較佳不小於約0.0001 mg/kg之治療劑量經口或非經腸投與。當經由輸注靜脈內投與時，劑量可取決於投與IV調配物之輸注速率。一般而言，化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量取決於個體之物種、體重、年齡及個體狀況、所治療之病症或疾病或其嚴重性。一般技能之醫師、藥劑師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所必需之活性成分中之每一者的有效量。
上述劑量特性在有利地使用哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或經分離之器官、組織及其製劑之活體外及活體內測試中可展現。本發明之化合物可呈溶液(例如，水溶液)形式活體外施加，且經腸、非經腸，有利地靜脈內，例如以懸浮液或水溶液形式活體內施加。活體外劑量可在介於約10 -3莫耳與10 -9莫耳濃度之間的範圍內。 組合療法
本發明之化合物可單獨或與其他治療劑組合用於治療各種疾患或疾病狀態。本發明之化合物及其他治療劑可同時(以同一劑型或分開劑型)或依序投與。
兩種或更多種化合物可同時、並行或依序投與。另外，同時投與可藉由在投與之前混合化合物或藉由在相同時間點但在不同解剖部位或使用不同投與途徑投與化合物來實施。
片語「並行投與」、「共投與」、「同時投藥」及「同時投與」意指以組合形式投與化合物。
本揭示案包括如式(I)化合物中提供之IRAK抑制劑化合物與一或多種額外醫藥活性劑之組合的用途。若投與活性劑之組合，則其可呈分開劑型依序或同時投與，或組合於單一劑型中。因此，本發明亦包括醫藥組合物，其包含一定量之以下各物：(a)包含式(I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽的第一劑；(b)第二醫藥活性劑；及(c)醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
本發明之化合物可單獨或與一或多種額外治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意指向所治療之哺乳動物並行投與本揭示案之化合物及一或多種額外治療劑。當以組合形式投與時，各組分可在相同時間投與或在不同時間點以任何順序依序投與。因此，各組分可分開但時間上足夠接近地投與，以提供所需治療作用。因此，本文所述之預防及治療方法包括使用組合劑。
向包括人類之哺乳動物以治療有效量投與組合劑。「治療有效量」意指當本揭示案之化合物單獨或與額外治療劑組合向哺乳動物投與時，有效治療所需疾病/疾患(例如，發炎性疾患，諸如全身性紅斑性狼瘡)之量。關於適用於治療狼瘡之治療劑，亦參見T. Koutsokeras及T. Healy, Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3), 173-174。
詳言之，預期本揭示案之化合物可與以下治療劑一起投與：本發明之組合之劑的實例亦可與以下組合，包括但不限於：用於阿茲海默氏病之治療，諸如Aricept ®及Excelon ®；用於HIV之治療，諸如利托那韋(ritonavir)；用於帕金森氏病之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)及金剛烷胺(amantadine)；用於治療多發性硬化症(MS)之劑，諸如Tecfidera ®及β干擾素(例如，Avonex ®及Rebif ®)、Copaxone ®及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於氣喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及Singulair ®；用於治療精神分裂症之劑，諸如再普樂(zyprexa)、維思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟派醇(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇、T F阻斷劑、IL-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節劑及免疫阻抑劑，諸如環孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯基膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗痙攣劑、離子通道阻斷劑、利蘆噻唑(riluzole)及抗帕金森氏病劑；用於治療心血管疾病之劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及司他汀(statin)；用於治療肝病之劑，諸如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；用於治療血管病症之劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；延長或改良藥物動力學之劑，諸如細胞色素P450抑制劑(亦即，代謝分解之抑制劑)及CYP3 A4抑制劑(例如，酮康唑(ketokenozole)及利托那韋)；及用於治療免疫缺失病症之劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，本發明之組合療法或其醫藥學上可接受之組合物與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
彼等額外劑可作為多劑量方案之一部分與所提供之組合療法分開投與。或者，彼等劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物一起混合於單一組合物中。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或彼此在一段時間內、通常彼此在五小時內提交。 定義
如本文所用，「患者」、「個體」或「個人」可互換使用且係指人類或非人類動物。該術語包括哺乳動物，諸如人類。典型地，動物為哺乳動物。個體亦係指例如靈長類動物(例如，人類，男性或女性)、乳牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及類似物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。較佳地，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制(inhibit)」、「抑制(inhibition)」或「抑制(inhibiting)」係指減輕或阻抑給定疾患、症狀或病症或疾病，或生物活性或過程之基線活性顯著降低。
如本文所用，術語任何疾病、疾患或病症之「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指出於對抗疾病、疾患或病症之目的管控及護理患者，且包括投與本發明之化合物以獲得所需藥理及/或生理作用。作用可為治療性的，其包括部分或實質上達成以下一或多種結果：部分或完全降低疾病、疾患或病症之程度；改善或改良與疾病、疾患或病症相關之臨床症狀、併發症或指標；或延遲、抑制或降低疾病、疾患或病症進展之可能性；或消除疾病、疾患或病症。
如本文所用，術語「中風」具有本領域中通常認可之含義。該術語可泛指與血流受損相關之神經缺陷之發展，無論原因如何。潛在原因包括但不限於血栓形成、出血及栓塞。術語「缺血性中風」更具體地係指程度有限且由於血流阻塞所致之中風類型。
如本文所用，若個體(較佳為人類)將在生物學、醫學或生活品質上受益於治療，則此個體「需要」此種治療。
如本文所用，術語「共投與」係指個體之血液中存在兩種活性劑。共投與之活性劑可並行或依序遞送。
術語「組合療法」或「與……組合」或「醫藥組合」係指投與兩種或更多種治療劑以治療本揭示案中所述之治療性疾患或病症。此種投與涵蓋以實質上同時之方式，諸如在具有固定比率之活性成分之單一膠囊中共投與此等治療劑。或者，此種投與涵蓋對於各活性成分在多個或在分開之容器(例如，膠囊、粉劑及液體)中共投與。粉劑及/或液體可在投與之前重構或稀釋至所需劑量。另外，此種投與亦涵蓋在無特定時間限制之情況下，在彼此之前、並行或依序投與之各類型之治療劑的使用。在每種情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所述之疾患或病症中之有益作用。
如本文所用，片語「視情況經取代」與片語「經取代或未經取代」可互換使用。一般而言，術語「視情況經取代」係指用指定取代基之基團置換給定結構中之氫基團。特定取代基在定義中及化合物及其實例之描述中加以描述。除非另有指示，否則視情況經取代之基團可在該基團之各可取代位置處具有取代基，且當任何給定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定組之取代基取代時，該取代基在每個位置處可相同或不同。
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和分支鏈或無支鏈烴部分。術語“C 1-4烷基”係指具有1至4個碳原子之烷基。相應地解釋術語「C 1-3烷基」及「C 1-2烷基」。「C 1-4烷基」之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基。類似地，烷氧基之烷基部分(亦即，烷基部分)具有與上述相同之定義。當指示為「視情況經取代」時，烷烴基團或烷基部分可未經取代或經一或多個取代基(一般為一至三個取代基，但鹵素取代基(諸如全氯或全氟烷基)之情況除外)取代。「經鹵基取代之烷基」或「鹵烷基」係指具有至少一個鹵素取代之烷基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指經由氧橋連接之完全飽和分支鏈或無支鏈烷基部分(亦即，--O-- C 1-4烷基，其中C 1-4烷基如本文所定義)。烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、二級丁氧基及類似基團。較佳地，烷氧基具有約1-4個碳，更佳約1-2個碳。相應地解釋術語「C 1-2烷氧基」。
如本文所用，術語「C 1-4烷氧基C 1-4烷基」係指如本文所定義之C 1-4烷基，其中至少一個氫原子由C 1-4烷氧基置換。C 1-4烷氧基C 1-4烷基經由烷基與本文所述之分子之其餘部分連接。
「鹵素」或「鹵基」可為氟、氯、溴或碘(作為取代基之較佳鹵素為氟及氯)。
如本文所用，術語「經鹵基取代之C 1-4烷基」或「C 1-4鹵烷基」係指如本文所定義之C 1-4烷基，其中至少一個氫原子由鹵原子置換。C 1-4鹵烷基可為單鹵基-C 1-4烷基、二鹵基-C 1-4烷基或多鹵基-C 1-4烷基，包括全鹵基-C 1-4烷基。單鹵基-C 1-4烷基可在烷基內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵基-C 1-4烷基及多鹵基-C 1-4烷基可在烷基內具有兩個或更多個相同鹵原子或不同鹵基之組合。典型地，多鹵基-C 1-4烷基含有至多9個或8個或7個或6個或5個或4個或3個或2個鹵基。C 1-4鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵基-C 1-4烷基係指所有氫原子經鹵原子置換之C 1-4烷基。
術語「碳環」係指部分或完全飽和之非芳族烴環，且可呈單環、雙環(包括稠合、螺接或橋接碳環)或螺環形式存在。除非另有指定，否則碳環一般含有4至7個環成員。
術語「C 3-6環烷基」係指完全飽和之碳環(例如，環丙基、環丁基、環戊基及環己基)。
術語「雜環」或「雜環基」係指完全飽和之單環，其具有4至7個環原子且含有1至2個獨立地選自硫、氧及/或氮之雜原子。示例性雜環基包括氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧雜環戊烷基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫哌喃基、氧硫雜環戊烷基、二硫雜環戊烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二噻烷基、氧硫雜環己烷基、硫嗎啉基、硫嗎啉基1,1二氧化物、四氫-噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮雜環庚烷基。在一些實施例中，雜環基為4至6員雜環基。在一些實施例中，雜環基含有至少一個氧環原子。在一些實施例中，雜環基係選自氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、1,4-二噁烷基及四氫哌喃基。
如本文所用，術語「螺」環意指雙環系統，其中兩個環共用一個共同原子。螺環之實例包括5-氧雜螺[2.3]己烷、氧雜螺[2.4]庚基、5-氧雜螺[2.4]庚基、4-氧雜螺[2.4]庚烷、4-氧雜螺[2.5]辛基、6-氧雜螺[2.5]辛基、氧雜螺[2.5]辛基、氧雜螺[3.4]辛基、氧雜螺[雙環[2.1.1]己烷-2,3'-氧雜環丁烷]-1-基、氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1'-環丁]-7-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2,2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、8-氮雜螺[4.5]癸烷、1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、5-氮雜螺[2.5]辛烷、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷、5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基及類似基團。
術語「稠合」環係指兩個環系統共用兩個相鄰環原子。稠合雜環具有至少一個環系統，該至少一個環系統含有作為選自O、N及S之雜原子的環原子(例如，3-氧雜雙環[3.1.0]己烷)。
如本文所用，術語「橋接」係指在兩個非相鄰環原子處連接之5至10員環部分(例如，雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.2.1]庚烷及雙環[3.2.1]辛烷)。
片語「醫藥學上可接受」指示物質、組合物或劑型必須在化學上及/或在毒理學上與構成調配物之其他成分及/或經其治療之哺乳動物相容。
除非另有指定，否則術語「本揭示案之化合物」係指式(I)化合物，以及所有立體異構體(包括非對映體及對映體)、旋轉異構體、互變異構體、同位素標記之化合物(包括氘取代)及固有形成之部分(例如，多形體、溶劑合物及/或水合物)。當存在能夠形成鹽之部分時，則亦包括鹽，特別為醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，除非本文另有指示或與上下文明顯矛盾，否則在本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)使用之術語「一個」、「一種」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及復數兩者。本文所提供之任何及所有實例或示例性語言(例如「諸如」)之使用僅意欲更好地闡釋本發明，且不對以其他方式主張之本發明之範疇構成限制。
在一個實施例中，本揭示案提供呈經分離之立體異構體形式之實例之化合物，其中該化合物具有一個立體中心且該立體異構體呈R構型。
在一個實施例中，本揭示案提供呈經分離之立體異構體形式之實例之化合物，其中該化合物具有一個立體中心且該立體異構體呈S構型。
在一個實施例中，本揭示案提供呈經分離之立體異構體形式之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心且該立體異構體呈R R構型。
在一個實施例中，本揭示案提供呈經分離之立體異構體形式之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心且該立體異構體呈R S構型。
在一個實施例中，本揭示案提供呈經分離之立體異構體形式之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心且該立體異構體呈S R構型。
在一個實施例中，本揭示案提供呈經分離之立體異構體形式之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心且該立體異構體呈S S構型。
在一個實施例中，本揭示案提供呈外消旋混合物形式之實例之化合物，其中該化合物具有一或兩個立體中心。
本發明之中間物及化合物亦可能以不同互變異構形式存在，且所有此類形式皆涵蓋於本發明之範疇內。術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指經由低能量障壁可相互轉化之不同能量之結構異構體。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子異變互變異構體)包括經由質子遷移之相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構體之具體實例為咪唑部分，其中質子可在兩個環氮之間遷移。價鍵互變異構體包括藉由一些鍵結電子之重組而進行之相互轉化。
在一個實施例中，本揭示案係關於呈游離形式之如本文所定義之式(I)化合物。在另一個實施例中，本揭示案係關於呈鹽形式之如本文所定義之式(I)化合物。在另一個實施例中，本揭示案係關於呈酸加成鹽形式之如本文所定義之式(I)化合物。在另一個實施例中，本揭示案係關於呈醫藥學上可接受之鹽形式之如本文所定義之式(I)化合物。在又一個實施例中，本揭示案係關於呈醫藥學上可接受之酸加成鹽形式之如本文所定義之式(I)化合物。在又一個實施例中，本揭示案係關於呈游離形式之實例之化合物中之任一者。在又一個實施例中，本揭示案係關於呈鹽形式之實例之化合物中之任一者。在又一個實施例中，本揭示案係關於呈酸加成鹽形式之實例之化合物中之任一者。在又一個實施例中，本揭示案係關於呈醫藥學上可接受之鹽形式之實例之化合物中之任一者。在又一個實施例中，本揭示案係關於呈醫藥學上可接受之酸加成鹽形式之實例之化合物中之任一者。
此外，本揭示案之化合物(包括其鹽)亦可依其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本揭示案之化合物可固有地或藉由設計與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子復合物。此類溶劑分子為醫藥學領域中通常使用且已知對接受者無害之彼等，例如，水、乙醇及類似物。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。
含有能夠用作氫鍵之供體及/或接受體之基團的本揭示案之化合物(亦即，式(I)化合物)可能夠與適合之共晶體形成劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式(I)化合物製備。此類程序包括在結晶條件下使式(I)化合物與共晶體形成劑在溶液中研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸及分離由此形成之共晶體。適合之共晶體形成劑包括WO 2004/078163中所述之彼等。因此，本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶體。
本揭示案之化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或藉由設計形成多形體。
本揭示案之化合物可藉由包括與化學領域中熟知之彼等類似之製程的合成途徑，特別鑒於本文所含之描述來合成。起始材料一般可自商業來源(諸如Sigma-Aldrich)獲得或易於使用熟習此項技術者熟知之方法製備(例如，藉由以下一般描述之方法製備：Louis F. Fieser及Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 第1-19卷, Wiley, New York (1967-1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.編 Springer-Verlag, Berlin，包括增刊(亦可經由Beilstein線上資料庫獲得))。
式(I)化合物之進一步視情況選用之還原、氧化或其他官能化可根據熟習此項技術者熟知之方法實施。在本文之範疇內，除非上下文另有指示，否則僅將不為本發明化合物之特定所需最終產物之成分的易於移除之基團指定為「保護基」。此類保護基對官能基之保護、保護基本身及其裂解反應描述於例如標準參考著作中，諸如J. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press, London and New York 1973；T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第三版, Wiley, New York 1999；「The Peptides」; 第3卷 (編輯：E. Gross及J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981；「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 第4版,第15/I卷, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974；及H.-D. Jakubke及H. Jeschkeit, 「Aminosauren, Peptide, Proteine」 (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach及Basel 1982。保護基之特徵在於其可容易地移除(亦即，不發生非所需之次級反應)，例如，藉由溶劑分解、還原、光解或替代地在生理條件下(例如藉由酶促裂解)移除。
具有至少一個成鹽基團之本揭示案之化合物之鹽可依熟習此項技術者已知之方式製備。舉例而言，以習用方式，例如藉由用酸或適合之陰離子交換試劑處理化合物獲得本發明之化合物之酸加成鹽。鹽可根據熟習此項技術者已知之方法轉化為游離化合物。酸加成鹽可例如藉由用適合之鹼性劑處理而轉化。
任何所得之異構體混合物可基於成分之物理化學差異，例如藉由層析及/或分級結晶而分離為純或實質上純之幾何或光學異構體、非對映體、外消旋體。
對於含有不對稱碳原子之彼等化合物，該等化合物以個別光學活性異構體形式或以其混合物形式，例如以外消旋或非對映體混合物形式存在。非對映體混合物可基於其物理化學差異，藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析及/或分級結晶而分離為其個別非對映體。對映體可藉由以下方式分離：藉由與適當光學活性化合物(例如，掌性助劑，諸如掌性醇或莫舍氏醯氯(Mosher's acid chloride))反應將對映體混合物轉化為非對映體混合物，分離非對映體，及將個別非對映體轉化(例如，水解)為相應純對映體。對映體亦可藉由使用市售掌性HPLC管柱而分離。
本揭示案進一步包括本發明製程之任何變型，其中反應組分以其鹽或光學純材料之形式使用。本發明之化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者一般已知之方法彼此轉化。
出於說明之目的，下文所描繪之反應流程提供用於合成本揭示案之化合物以及關鍵中間物之潛在途徑。關於個別反應步驟之更詳細描述，參見下文實例部分。儘管具體起始材料及試劑在流程中描繪且在下文論述，但其他起始材料及試劑可容易地取代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，鑒於本揭示案，可使用熟習此項技術者熟知之習用化學法將藉由下文所述之方法製備之許多化合物進一步改質。 範例縮寫： CO = 一氧化碳 PE = 石油醚 EtOAc = 乙酸乙酯 ESI = 電噴霧電離 MeOH = 甲醇 EtOH = 乙醇 TEA = 三乙胺 T3P® = 丙烷膦酸酐 DCM = 二氯甲烷 DEA = 二乙胺 DIAD = 偶氮二甲酸二異丙酯 DMF = 二甲基甲醯胺 DPPA = 二苯基磷醯基疊氮化物 EDCI = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 HATU = 氮雜苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HBr = 氫溴酸 HCl = 鹽酸 NBS = N-溴代丁二醯亞胺 NIS = N-碘代丁二醯亞胺 LCMS = 液相層析質譜法 HPLC = 高壓液相層析 RED = 快速平衡透析 THF = 四氫呋喃 MeCN = ACN = 乙腈 DMSO = 二甲亞砜 AcOH = 乙酸 CDI = 羰基二咪唑 DMAP = 4-二甲基胺基吡啶 TFA = 三氟乙酸 DIPEA = 二異丙基乙胺 TLC = 薄層層析 SFC = 超臨界流體層析 Na = 鈉 Ar = 氬氣 N 2= 氮氣 µW = 微波 SFC = 超臨界流體層析 MBPR = 手動背壓調節器 ABPR = 自動背壓調節器 RPHPLC  = 逆相HPLC KOH = 氫氧化鉀 NH 4HCO 3= 碳酸氫銨 CO 2= 二氧化碳 NH 4OH = 氫氧化銨 胡寧氏鹼(Hunigs Base) = N,N-二異丙基乙胺 tBuOH = 三級丁醇 H 2O 2= 過氧化氫 SOCl 2= 亞硫醯氯 BuLi = 正丁基鋰 NH 4Cl = 氯化銨 MeLi = 甲基鋰 TMSCHN 2= 三甲基矽基重氮甲烷 MgSO 4= 硫酸鎂 tBuOK = 三級丁醇鉀 NaH = 氫化鈉 Xantphos = 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 Et 2O = 乙醚 LiOH.H 2O = 水合氫氧化鋰 Na 2SO 4= 硫酸鈉 NaHCO 3= 碳酸氫鈉 Pd(OAc) 2= 乙酸鈀(II) NaOH = 氫氧化鈉 NaCl = 氯化鈉 XantPhos-Pd-G3 = [(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]钯(II)甲烷磺酸鹽 Pd/C = 钯/碳 Pd(dppf)Cl 2DCM = [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯钯(II)與二氯甲烷之錯合物 Pd(dppf)Cl 2= [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯钯(II) 一般方法：
除非另有描述，否則根據下文所提及之純化方法之一來分析或純化實例之化合物。
在已使用製備型TLC或矽膠層析之情況下，熟習此項技術者可選擇溶劑之任何組合以純化所需化合物。使用20-40 μM (粒度)、250-400目或400-632目矽膠，使用Teledyne ISCO Combiflash RF或Grace Reveleris X2與ELSD純化系統或使用加壓氮氣(約10-15 psi)驅動溶劑穿過管柱(「急驟層析」)來進行矽膠管柱層析。
其中使用SCX管柱，溶離劑條件為MeOH，繼之以甲醇氨。
除非另有注釋，否則反應在氮氣氛圍下運行。如有指示，在真空下藉由旋轉蒸發濃縮溶液及反應混合物。 分析方法
使用Waters系統(Acquity HPLC及Micromass ZQ質譜儀)記錄ESI-MS資料(本文中亦簡單地報告為MS)；除非另有記錄，否則報告之所有質量皆為質子化母離子之m/z。 LC/MS：
將樣品溶解於適合之溶劑，諸如MeCN、二甲亞砜(DMSO)或MeOH中，且使用自動樣品處置器直接注入管柱中。分析使用以下方法之一：(1)酸性方法(1.5、2、3.5、4或7分鐘運行，關於額外詳情，參見酸性LCMS部分，見下文：在配備有C18管柱(2.1 mm × 30mm、3.0 mm或2.1mm × 50 mm，C18，1.7 μm)之Shimadzu 2010系列、Shimadzu 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH (MS電離：ESI)儀器上進行，用1.5 mL/4 L三氟乙酸(TFA)/水(溶劑A)及0.75 mL/4 L TFA/MeCN (溶劑B)溶離；或(2)鹼性方法(3、3.5、7分鐘運行，關於額外詳情，參見鹼性LCMS部分，見下文：在配備有XBridge Shield RP18 5um管柱(2.1 mm × 30 mm，3.0 mm內徑)或2.1 mm × 50 mm C18 1.7 μm管柱之Shimadzu 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH (MS電離：ESI)儀器上進行，用2 mL/4 L NH 3·H 2O/水(溶劑A)及MeCN (溶劑B)溶離。
本揭示案進一步包括本發明製程之任何變型，其中反應組分以其鹽或光學純材料之形式使用。本揭示案之化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者一般已知之方法彼此轉化。 SFC分析分離
儀器：Waters UPC2分析型SFC (SFC-H)。管柱：ChiralCel OJ，150×4.6mm內徑，3µm。移動相：A代表CO2且B代表乙醇(0.05%DEA)。梯度：B 40%。流速：2.5 mL/min。背壓：100巴。管柱溫度：35℃。波長：220nm。
偵測器：Gilson UV/VIS-156，在220/254 nm下UV偵測，Gilson 281自動收集，利用酸性、鹼性及中性方法。對於質量導向之峰收集，採用ACQUITY QDa質量偵測器(Waters Corporation)。 製備型SFC純化
儀器：MG III製備型SFC (SFC-1)。管柱：ChiralCel OJ，250×30mm內徑，5µm。移動相：A代表CO2且B代表乙醇(0.1%NH3H2O)。梯度：B 50%。流速：40 mL/min。背壓：100巴。管柱溫度：38℃。波長：220nm。循環時間：約8分鐘。 管柱：Chiralpak AD-H；250 mm x 30 mm，5 μm；40% (EtOH + 0.1% DEA)/CO 2管柱：Chiralpak IA；250 mm x 30 mm，5 μm；40% (MeOH + 0.1% DEA)/CO 2管柱：Chiralpak IB；250 mm x 30 mm，5 μm；40% (EtOH + 0.1% DEA)/CO 2管柱：Chiralpak AD-H；250 mm x 30 mm，5 μm；40% (EtOH + 0.1% NH 4OH)/CO 2管柱：Chiralpak OJ-H；250 mm x 30 mm，5 μm；30% (EtOH + 0.1% NH 4OH)/CO 2管柱：Chiralpak OD；250 mm x 30 mm，5 μm；35% (EtOH + 0.1% NH 4OH)/CO 2 1H-NMR
在所有情況下， 1H核磁共振(NMR)光譜皆與所提出之結構一致。在Bruker Avance III HD 500 MHz、Bruker Avance III 500 MHz、Bruker Avance III 400 MHz、Varian-400 VNMRS或Varian-400 MR上記錄1H NMR光譜。四甲基矽烷低場處之特徵化學位移(δ)以百萬分率給出(對於 1H-NMR)，使用習用縮寫指定主要峰：例如，s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，雙重雙峰；dt，雙重三重峰；m，多重峰；br，寬峰。以下縮寫已用於常用溶劑：CDCl 3，氘代氯仿；DMSO-d 6，六氘代二甲亞砜；及MeOH-d 4，氘代甲醇。適當時，互變異構體可記錄於NMR資料中；且一些可交換之質子可能不可見。
典型地，式(I)化合物可根據下文提供之流程製備。以下實例用以說明本發明而不限制其範疇。下文中描述用於製備此類化合物之方法。 一般流程：
流程1、2、3及4提供用於製得式(I)化合物之潛在途徑。 流程 1 ：
根據第一製程，可如流程1所說明自式(II')及(III')化合物製備式(I)化合物。 流程1
可藉由在適合之偶合劑及有機鹼存在下，在適合之極性非質子性溶劑中式(II')之酸及式(III')之胺的醯胺鍵形成來製備式(I)化合物。較佳條件包括在室溫與反應之回流溫度之間且視情況在存在微波照射下，在偶合劑(較佳為T3P®、HATU、CDI、HOAt)存在下，在EDC存在下，視情況在N-甲基咪唑存在下，在適合之有機鹼(諸如TEA、DIPEA或吡啶)存在下，視情況在適合之溶劑(諸如DMF、DMSO、EtOAc或MeCN)中，式(II')之酸與式(III')之胺反應。 流程 2 ：
根據第二製程，可如流程2所說明自式(IV')、(V')、(VI')、(VII')及(VIII')化合物製備式(II')化合物。 流程2
在流程2中，Hal 1為鹵素，較佳為Br或I；Hal 2為鹵素，較佳為Cl或Br；PG為羧酸保護基，典型地為C 1-C 4烷基或苯基且較佳為Me、Et、異丙基或苯基；且其餘變數如上文針對式(I)所定義。
可在高溫下，在CO氛圍下，在適合之鈀催化劑、有機鹼及適合之醇存在下，藉由鈀催化之羰基化反應自式(IV')之溴化物製備式(V')化合物。當PG為甲基或乙基時，較佳條件包括在80℃與100℃之間，在溶劑(諸如MeOH或EtOH)中，在CO氛圍下，在適合之鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl 2或Pd(OAc) 2)存在下，式(IV')之溴化物與基於膦之配位體(諸如PPh 3)、有機鹼(諸如TEA)反應。或者，當PG為苯基時，可在80℃與100℃之間，在溶劑(諸如MeCN)中，在諸如Xantphos Pd-G3之適合鈀催化劑或諸如Pd(OAc) 2之適合鈀催化劑存在下，藉由與甲酸苯酯及基於膦之配位體(諸如BINAP或XantPhos)、有機鹼(諸如TEA)進行鈀催化之反應自式(IV')之溴化物製備式(V')化合物。
可藉由縮合/環化反應自式(IV')之胺及式(VI')之鹵酮製備式(VII)'化合物。較佳條件包括在高溫下，典型地在60℃至100℃之間，在適合之質子性溶劑(諸如MeOH、EtOH、n-BuOH、t-BuOH、MeCN或MeCN/甲苯)中，視情況在適合之無機鹼(諸如K 2CO 3或NaHCO 3)存在下及視情況在催化劑(諸如KI)存在下式(IV')之胺與式(VI')之鹵酮反應。
可藉由如上文所述之縮合/環化反應自式(V')之胺及式(VI')之鹵酮製備式(VIII')化合物。
或者，可藉由如上文所述之鈀催化之羰基化反應自式(VII)之溴化物製備式(VIII')化合物。
可藉由在適合之酸性或鹼性條件下，在適合之水性溶劑中，式(VIII')之酯水解來製備式(II')化合物。較佳條件包括在室溫與反應之回流溫度之間，在MeOH及/或THF水溶液中，用鹼金屬鹼(諸如LiOH、NaOH、K 2CO 3或Na 2CO 3)處理式(VIII')之酯。 流程 3 ：
根據第三製程，可如流程3所說明自式(X')或(IX')化合物製備式(VII')化合物。 流程3
在流程3中，Hal 1為鹵素，較佳為Br或I；PG為羧酸保護基，典型地為C 1-C 4烷基或苯基且較佳為Me、Et、異丙基或苯基；PG 2為可與PG正交地移除之醚保護基，典型地為苯甲基，或可能為三烷基矽基；且其餘變數如上文針對式(I)所定義。
可在高溫下，在CO氛圍下，在適合之鈀催化劑、有機鹼及適合之醇存在下，藉由鈀催化之羰基化反應自式(IX')之溴化物製備式(X')化合物。較佳條件包括在80℃與100℃之間，在溶劑(諸如MeOH或EtOH)中，在CO氛圍下，在適合之鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl 2或Pd(OAc) 2)存在下，式(IX')之溴化物與基於膦之配位體(諸如PPh 3)、有機鹼(諸如TEA)反應。或者，可在80℃與100℃之間，在溶劑(諸如MeCN)中，在諸如Xantphos Pd-G3之適合鈀催化劑或諸如Pd(OAc) 2之適合鈀催化劑存在下，藉由與甲酸苯酯及基於膦之配位體(諸如BINAP或XantPhos)、有機鹼(諸如TEA)進行鈀催化之反應自式(IX')之溴化物製備式(X')化合物。
可藉由如上文所述之縮合/環化反應自式(IX')或(X)之胺及式(VI')之鹵酮製備式(XI')或(XII')化合物。
或者，可藉由如上文所述之鈀催化之羰基化反應自式(XI')之溴化物製備式(XII')化合物。
可藉由在質子性溶劑(諸如MeOH或EtOH)中，典型地使用氫氣及Pd/C將PG 2去保護或使用Pd/C及甲酸銨進行轉移氫化來製備式(XIII')化合物。
可使用三烷基膦(諸如三苯基膦)、DIAD及質子性溶劑(諸如THF或甲苯)，藉由與適當R 2醇進行光延反應(Mitsunobu reaction)自式(XIII')化合物製備式(VIII')化合物。 流程 4 ：
根據第四製程，可如流程4所說明自式(III')、(V')、(VI')、(XIV')及(XV')化合物製備式(I)化合物。
如先前流程2中所述，可藉由在適合之酸性或鹼性條件下，在適合之水性溶劑中，式(V')之酯水解來製備式(XIV')化合物。
如先前流程1中所述，可藉由在適合之偶合劑存在下，式(XIV')之酸及式(III')之胺之醯胺鍵形成來製備式(XV')化合物。
如先前流程2中所述，可藉由縮合/環化反應自式(XV')化合物及式(VI')鹵酮製備式(I)化合物。
熟習此項技術者應瞭解，以下流程中所闡述之實驗條件說明用於實現所示轉變之適合條件，且可能有必要或需要改變用於製備式(I)化合物之精確條件。應進一步瞭解，可能有必要或需要以與流程中所述不同之順序實施轉變，或修改轉變中之一或多者，以提供本發明之所需化合物。 製備中間物 製備 1 ： 5- 溴 -4- 異丙氧基吡啶 -2- 胺
將5-溴-4-氯-吡啶-2-胺(50.0 g，241.0 mmol)添加至Na (13.85 g，602.5 mmol)於異丙醇(500 mL)中之溶液中，且在82℃下加熱反應物92小時。將反應混合物冷卻至室溫且傾倒至冰中。濾出所得沈澱物，用水洗滌並乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物，43.5 g，76.5%產率。LCMS m/z = 231 [M+H] +。 製備 2 ： 6- 胺基 -4- 異丙氧基菸鹼酸甲酯
將5-溴-4-異丙氧基-吡啶-2-胺(製備1，25.0 g，108.2 mmol)、TEA (18.0 mL，129.8 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(2.37 g，3.25 mmol)於MeOH (300 mL)中之混合物在120℃下於40大氣壓之CO壓力下加熱48小時。在真空中濃縮冷卻之混合物，且用水(100 mL)稀釋殘餘物。用EtOAc (2 x 100 mL)萃取混合物，經Na 2SO 4乾燥合併之有機萃取物且在減壓下蒸發，得到呈棕色固體狀之6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(21.0 g，89.5%產率)。LCMS m/z = 211.1 [M+H] + 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: 1.38 (d, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 5.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H)。 製備 3 ： 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸甲酯
向6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯[製備2] (1.20 gg，5.71 mmol)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[製備12] (1.25 g，5.71 mmol)於MeCN (7.0 mL)及甲苯(7.0 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(1.44 g，17.1 mmol)。在90℃下攪拌混合物18小時，接著冷卻至室溫。添加矽膠及MeOH (10 mL)，且濃縮混合物且乾式負載至管柱上用於藉由矽膠層析進行純化：經40 g二氧化矽管柱以0-50%溶劑A (3:1 EtOAc:EtOH)及溶劑B:庚烷之溶劑梯度溶離，得到7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，1.20 g，3.63 mmol，63%產率。LCMS m/z = 331.2 [M+H] +。 製備 4 ： 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
將7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備3，160.5 mg，0.486 mmol)及NaOH (25.2 mg，0.632 mmol)於H 2O (2 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌24小時。添加HCl (10 M，63.15 µL)且在減壓下蒸發混合物，得到呈白色固體狀之含有NaCl之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸。LCMS m/z = 317.2 [M+H] +。 製備 5 ： 2- 胺基 -4- 異丙氧基嘧啶 -5- 甲酸甲酯
步驟a：將4-異丙氧基嘧啶-2-胺(5.90 g，38.5 mmol)及NBS (6.86 g，38.5 mmol)於CHCl 3(257 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。用NaHCO 3水溶液洗滌混合物且在減壓下蒸發有機層，得到5-溴-4-異丙氧基嘧啶-2-胺。LCMS m/z = 232.0 [M+H] + 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 1.35 (d, 6H), 5.39 (dq, 1H), 8.00 (s, 1H)。
步驟b：在室溫下向鋼製高壓罐中之5-溴-4-異丙氧基嘧啶-2-胺(126.3 g，152 mmol)於MeOH (1200 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(8.9 g，10.8 mmol)、TEA (60.6 g，599 mmol，83.5 mL)。接著將CO氣體吹掃至鋼製高壓罐中，且在120℃下繼續攪拌18小時。使反應混合物升溫至室溫且經矽藻土墊過濾。用過量甲醇洗滌矽藻土墊，且在真空下濃縮濾液。用水洗滌殘餘物，用MeOH沖洗並乾燥，得到2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(59 g，51.3%)。 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 5.49 (td, 1H, J=6.2, 12.4 Hz), 3.81 (s, 3H), 1.37 (d, 6H, J=6.3 Hz)。 製備 6 ： 6- 溴 -7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶
向2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[製備12] (25.6 g，117 mmol)於甲苯(140 mL)及MeCN (140 mL)中之溶液中添加5-溴-4-異丙氧基嘧啶-2-胺(製備5步驟A，27.1 g，117 mmol)及NaHCO 3(29.4 g，350 mmol)，且在95℃下攪拌(頂置式攪拌)反應混合物18小時。經Celite®過濾冷卻之反應混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(庚烷/EtOAc 100/0至20/80)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之6-溴-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(19.7 g，48%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: 1.44 (d, 6H) 1.53 (s, 3H) 1.93 (dd, 2H) 2.07 (s, 2H) 4.05 (s, 2H), 5.40 - 5.58 (m, 1H), 7.10 (s, 1H) 8.35 (s, 1H)。 製備 7 ： 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸苯酯
在室溫下將TEA (22.0 mL，0.16 mol)添加至6-溴-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(製備6，20.4 g，57.9 mmol)、Pd(OAc) 2(1.30 g，5.79 mmol)、Xantphos (4.00 g，6.91 mmol)及甲酸苯酯(18.0 g，0.15 mol)於MeCN (120 mL)中之混合物中，且在回流下攪拌反應物隔夜。經Celite®過濾冷卻之混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(DCM/MeOH 100/0至95/5)純化粗材料，得到呈棕色油狀之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸苯酯(20.0 g，88%產率)。LCMS m/z = 394.0 [M+H] + 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: 1.46 (d, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.96 (dd, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 5.63-5.65 (m, 1H), 7.18-7.51 (m, 6H), 9.04 (s, 1H)。 製備 8 ： 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸
將LiOH•H 2O (2.55 g，60.8 mmol)添加至7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸苯酯(製備7，20.0 g，50.8 mmol)於THF (80 mL)及水(6 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應物隔夜。添加含4 M HCl之二噁烷(2.0 mL，65.8 mmol)，移除有機溶劑，且將水性殘餘物與庚烷:Et 2O 1:1 (100 mL)一起攪拌，接著傾析。添加Et 2O (150 mL)及MeCN (50 mL)，攪拌懸浮液2小時且分離各相。濾出所得沈澱物且用Et 2O洗滌，得到呈灰白色固體狀之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(10.7 g，57%)。LCMS m/z = 318.2 [M+H] +。 製備 9 ： 6- 胺基 -4- 環丁氧基菸鹼酸甲酯
部分A：在室溫下將NaH (60%分散液，於礦物油中，39.15 g，979 mmol)逐份添加至環丁醇(70.47 g，979 mmol)於DMF (1 L)中之溶液中並攪拌，直至H 2停止釋出。添加5-溴-4-氯吡啶-2-胺(193.4 g，932 mmol)，且在100℃下攪拌所得溶液24小時。用水(4 L)稀釋冷卻之反應混合物且用EtOAc (2x 500 mL)萃取。用H 2O (4x 300 mL)洗滌合併之有機物，乾燥(Na 2SO 4)且在真空中蒸發至乾。使固體殘餘物自苯中結晶，得到5-溴-4-環丁氧基吡啶-2-胺(142.7 g，63%)。
部分B. 將5-溴-4-環丁氧基吡啶-2-胺(142.7 g，587 mmol)、TEA (65.2 g，646 mmol)及Pd(dppf)Cl 2•DCM (14.38 g，17.6 mmol)溶解於無水MeOH (800 mL)中，且在40巴CO下將反應物加熱至140℃持續12小時。在真空中濃縮冷卻之混合物，將混合物傾倒至水(1 L)中且用EtOAc (3x 200 mL)萃取。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機物且在真空中蒸發至乾。使殘餘物自異丙醇中再結晶，得到6-胺基-4-環丁氧基菸鹼酸甲酯(79.5 g，61%產率)。H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.75 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.82 (s, 3H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 1.7-2.0 (m, 2H)。 製備 10 ： 2- 胺基 -4- 異丙氧基嘧啶 -5- 甲酸異丙酯
部分A：向2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(71 g，387 mmol)於AcOH (1.5 L)中之懸浮液中添加乙酸酐(73 mL，773 mmol)，且在回流下攪拌反應物18小時。過濾冷卻之混合物，且用己烷洗滌固體且在60℃下乾燥24小時，得到2-乙醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(80 g，92%產率)。
部分B：將2-乙醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(80 g，356 mmol)溶解於POCl 3(800 mL)中，且將反應混合物加熱至60℃持續16小時。在真空中蒸發過量POCl 3，接著將殘餘物傾倒至冰中。用二氯甲烷萃取混合物，且經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下蒸發，獲得87 g含有2-乙醯胺基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯之粗殘餘物(85%純度)。
部分C：在20℃下向Na (9.9 g，420 mmol)於異丙醇(1500 mL)中之溶液中逐份添加2-乙醯胺基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(85%純度) (30 g，123 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。蒸發混合物，溶解於水中，用乙酸乙酯萃取，且經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機且在減壓下蒸發，獲得12 g含有2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸異丙酯之粗殘餘物(80%純度)。使粗殘餘物自乙酸乙酯/己烷之混合物中結晶，得到4.4 g 2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸異丙酯。 製備 11a ： (S)-2- 胺基 -4-( 二級丁氧基 ) 嘧啶 -5- 甲酸甲酯
部分A：在劇烈攪拌及內部冰冷卻下將 t-BuOK (3.02 g，27 mmol)逐份添加至( R)-丁-2-醇(2.13 g，29 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，隨後添加4-氯嘧啶-2-胺(2.32 g，17 mmol)，且將所得溶液加熱至90℃並攪拌隔夜。將混合物冷卻降至室溫，傾倒至水中且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發。藉由矽膠層析純化粗殘餘物，獲得(S)-4-(二級丁氧基)嘧啶-2-胺(2.1 g，70%產率)。
部分B：將(S)-4-(二級丁氧基)嘧啶-2-胺(2.13 g，29 mmol)溶解於CH 2Cl 2(50 mL)中，繼而在0-10℃下逐份添加NBS (2.47 g，14 mmol)。完成後，使混合物升溫至室溫且攪拌2小時，接著用水稀釋。用水、鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到(S)-5-溴-4-(二級丁氧基)嘧啶-2-胺(2.9 g，94%產率)。
部分C：在室溫下向在鋼製高壓罐中攪拌之(S)-5-溴-4-(二級丁氧基)嘧啶-2-胺(2.9 g，15.2 mmol)於MeOH (70 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(0.89 g，0.108 mmol)及TEA (1.46 g，14.4 mmol)，且此後將鋼製容器密封。接著將CO氣體吹掃至鋼製高壓罐中，且在120℃下繼續攪拌18小時。使反應混合物冷卻降至室溫且經矽藻土墊過濾。用過量甲醇洗滌矽藻土墊，且在真空下濃縮濾液。用水稀釋殘餘物且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發。藉由矽膠層析純化粗材料，得到目標(S)-2-胺基-4-(二級丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯(1.9 g，70%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.20 (qd, J= 6.1, 1.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 1.63 (qd, J= 7.4, 6.3, 3.7 Hz, 2H), 1.25 (dd, J= 6.2, 1.9 Hz, 3H), 0.91 (t, J= 7.4, 1.9 Hz, 3H)。 製備 11b ： (R)-2- 胺基 -4-( 二級丁氧基 ) 嘧啶 -5- 甲酸甲酯
遵循製備11a中所述之程序，自( S)-丁-2-醇起始，獲得(R)-2-胺基-4-(二級丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯(2.5 g，56%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.19 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 1.4 Hz, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.25 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 製備 12 ： 2- 溴 -1-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
在0℃下將草醯氯(1.19 mL，14.1 mmol)添加至含1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸(1.00 g，7.03 mmol)之DCM (12.0 mL)中，且在室溫下攪拌反應物18小時。在減壓下蒸發溶液，得到1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羰基氯，其立即用於下一步驟中。
在0℃下將TMSCHN 2(2 M，7.74 mL)添加至1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羰基氯(2.26 g，14.1 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌反應物1.5小時。逐滴添加HBr (4.78 mL，48%，42.2 mmol)，且再攪拌反應物1.5小時。用EtOAc稀釋反應物且用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH 9，且分離各層。用EtOAc (3 x 50 mL)萃取水相，用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機萃取物，經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: 1.47 (s, 3H), 1.93 (d, 2H), 2.02 (d, 2H), 3.98-4.00 (m, 4H)。 替代性合成
部分A：將CDI (20.5 g，127 mmol)逐份添加至1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸(15.0 g，106 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物5小時。添加N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(10.2 g，106 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將反應物傾倒至水與冰之混合物中且用DCM (2x 100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下蒸發至乾，得到呈黃色油狀之N-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲醯胺(18.2 g)。LCMS m/z = 186.2 [M+H] +。
部分B：將N-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲醯胺(18.20 g，98.26 mmol)於Et 2O (150 mL)中之溶液冷卻至-15℃，且逐滴添加含1.6 M MeLi之Et 2O (19.8 mL，98.3 mmol)。使反應混合物升溫至0℃持續1.5小時，接著升溫至室溫。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應物且用Et 2O (2 x 50 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(Na 2SO 4)且在真空中蒸發至乾，得到呈黃色油狀之1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(13.5 g，98%)，其未經進一步純化即使用。
部分C：在0℃下冷卻1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(13.5 g，96.3 mmol)於DCM (90 mL)及MeOH (15 mL)中之溶液，且逐滴添加Br 2(15.4 g，96.30 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液，且在0-15℃下攪拌反應物2小時。洗滌(2 x NaHCO 3)反應物且用DCM (2 x 50 mL)萃取。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機物且在30℃下蒸發，得到呈黃色油狀之2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(19.5 g，粗)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 3.99 (s, 4H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.48 (s, 3H)。 製備 13 ： 2- 溴 -1-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
在Ar下將DMF (數滴)、繼而草醯氯(5.43 mL，63 mmol)逐滴添加至1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸(7.15 g，42 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應物隔夜。在減壓下蒸發混合物，得到1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羰基氯。將此物溶解於DCM (50 mL)中，冷卻至0℃，且添加醚合重氮甲烷(3當量，於1 L Et 2O中)，且攪拌反應物30分鐘。使Ar氣流通過溶液以移除過量重氮甲烷，且在減壓下蒸發溶液。藉由矽膠管柱層析，用(30% EtOAc/己烷)溶離來純化殘餘物，得到3-重氮基-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)丙-1-酮(5.0 g，26 mmol)，將其溶解於DCM (200 mL)中。將溶液冷卻至0℃，添加過量40% HBr水溶液，且攪拌混合物1小時。分離各層，用飽和Na 2CO 3水溶液洗滌有機層且經Na 2SO 4乾燥。在減壓下蒸發濾液，得到呈棕色結晶固體狀之2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮(5.3 g，83%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.06 (s, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 2 H) 1.78 - 1.98 (m, 6 H) 3.93 (t, J=1.51 Hz, 2 H) 3.98 (s, 2 H)。 製備 14 ： 1-(2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-2- 溴乙 -1- 酮
遵循與製備13中所述類似之程序，自2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸獲得呈黃色油狀之1-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2-溴乙-1-酮，5.2 g。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.77 - 1.95 (m, 4 H) 2.00 - 2.13 (m, 2 H) 3.80 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 3.95 (dd, J=7.15, 3.64 Hz, 1 H) 4.07 (s, 2 H) 4.49 (t, J=2.13 Hz, 1 H)。 製備 15 ： 2- 溴 -1-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循與製備13中所述類似之程序，自1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸獲得呈黃色油狀之2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.45 (s, 3 H) 1.74 - 1.90 (m, 3 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 3.87 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.03 - 4.08 (m, 3 H)。 製備 16 ： 2- 溴 -1-(1- 乙基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
以與製備13中所述類似之方式，自1-乙基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸起始，獲得呈黃色油狀之2-溴-1-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(6.2 g，85%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.0-4.1 (m, 3H), 3.9-3.9 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.0-2.0 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 5H), 1.01 (t, 3H, J=7.5 Hz)。 製備 17 ： 2- 溴 -1-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
以與製備13中所述類似之方式，自1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸起始，獲得呈黃色油狀之2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(7.2 g，90%)。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 4.69 (q, 1H, J=10.1 Hz), 4.57 (q, 1H, J=10.1 Hz), 4.10 (dd, 1H, J=3.5, 7.0 Hz), 4.05 (s, 2H), 3.95 (d, 1H, J=7.0 Hz), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 3H) 製備 18 ： 2- 溴 -1-(1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循與製備13中所述類似之程序，自1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸獲得呈黃色固體狀之2-溴-1-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(6.0 g，76%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.11 - 4.01 (m, 3H), 3.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.44 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 3H)。 製備 19 ： 2- 溴 -1-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循與製備13中所述類似之程序，自1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸獲得呈黃色油狀之2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮。1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 2.02 - 2.09 (m, 2 H) 2.21 - 2.29 (m, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 4.08 (s, 2 H) 4.58 (s, 1 H) 4.70 (s, 1 H)。 製備 20 ： 1-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-2- 溴乙 -1- 酮
遵循與製備13中所述類似之程序，自2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸獲得呈黃色固體狀之1-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮(2.70 g，83%總產率)。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 4.60 (t, 1H, J=1.3 Hz), 4.02 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H)。 製備 21 ： 2- 溴 -1-[1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 乙 -1- 酮
遵循與製備13中所述類似之程序，自1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸獲得呈黃色油狀之2-溴-1-[1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]乙-1-酮(7.3 g，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 3.99 (dd, 1H, J=3.6, 7.2 Hz), 3.96 (s, 2H), 3.82 (d, 1H, J=7.0 Hz), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.8-1.8 (m, 2H)。 製備 22 ： 2- 溴 -1-(1- 乙基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循與製備13中所述類似之程序，自1-乙基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸獲得呈黃色油狀之2-溴-1-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.99 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.80 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 1.87 - 1.92 (m, 2 H) 2.01 - 2.07 (m, 2 H) 3.99 (s, 2 H) 4.01 (s, 2 H)。 製備 23 ： (1S,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -4- 甲酸及 (1R,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -4- 甲酸
步驟a：向1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸(39.0 g，249 mmol)於二氯甲烷中之溶液中添加數滴DMF。用冰浴冷卻所得混合物且逐滴添加SOCl 2(19 mL，262 mmol)。在回流下加熱反應混合物1.5小時，冷卻並蒸發，得到呈殘餘物形式之1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-羰基氯，其立即使用(如下)。將(S)-4-苯甲基噁唑啶-2-酮(29.2 g，249 mmol)於THF中之溶液冷卻至-60℃，且添加2.5 M BuLi之THF溶液(99.6 mL，249 mmol)。在-60℃下攪拌混合物1小時。此後，將反應混合物冷卻至-78℃且逐滴添加上述醯氯於THF中之溶液。使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。緊接著，向水浴冷卻之反應混合物中添加NH 4Cl (20.2 g，374 mmol)，且在減壓下移除THF。用二氯甲烷萃取水相三次，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，獲得非對映體(4S)-4-苯甲基-3-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-羰基)噁唑啶-2-酮之混合物(70 g，100%)。
步驟b：經由管柱層析分離異構體，獲得16.9 g (S)-4-苯甲基-3-((1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-羰基)噁唑啶-2-酮(48.2%產率)及17.5 g (S)-4-苯甲基-3-((1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-羰基)噁唑啶-2-酮(50%產率)。 (1S,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -4- 甲酸
步驟c：向冰浴冷卻之(S)-4-苯甲基-3-((1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-羰基)噁唑啶-2-酮(16.9 g，53.6 mmol)於THF:H 2O (4:1)之混合物中之溶液中逐滴添加35% H 2O 2(20.8 mL，214 mmol)，繼而逐份添加LiOH•H 2O (4.5 g，107 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，屆時逐份添加Na 2SO 3(33.7 g，268 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌20分鐘。在減壓下移除THF，且用DCM (3 x 25 mL)洗滌水相。用3 N HCl將剩餘水相酸化至約pH 3，用DCM (3 x 50 mL)萃取。乾燥(Na 2SO 4)自酸化萃取合併之有機層，過濾且在減壓下蒸發，獲得5.96 g (1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸(71.2%產率) 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 7.91 (s, 1H), 3.9-4.1 (m, 1H), 3.78 (d, 1H, J=7.0 Hz), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.6-2.0 (m, 5H), 1.40 (s, 3H)。 (1R,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -4- 甲酸
以與針對(1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸(步驟c)所述類似之方式，自非對映體(S)-4-苯甲基-3-((1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-羰基)噁唑啶-2-酮起始，獲得對映體(1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸。 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 7.91 (s, 1H), 3.99 (dd, 1H, J=3.3, 6.8 Hz), 3.77 (d, 1H, J=6.8 Hz), 2.1-2.3 (m, 1H), 1.6-2.0 (m, 5H), 1.40 (s, 3H)。 製備 24a 及 24b ： 2- 溴 -1-((1S,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 乙 -1- 酮及 2- 溴 -1-((1R,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循與製備13中所述類似之程序，自(1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸獲得呈黃色油狀之2-溴-1-((1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 4.0-4.1 (m, 3H), 3.87 (d, 1H, J=7.0 Hz), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 3H), 1.45 (s, 3H)。
遵循與製備13中所述類似之程序，自(1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸獲得呈黃色油狀之2-溴-1-((1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 4.0-4.1 (m, 3H), 3.87 (d, 1H, J=7.0 Hz), 2.0-2.2 (m, 1H), 1.7-2.0 (m, 5H), 1.45 (s, 3H)。 製備 25 ： 7-( 二級丁氧基 )-2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
步驟a：向6-胺基-4-(二級丁氧基)菸鹼酸甲酯[製備57] (109 mg，486.05 µmol)、2-溴-1-[(1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]乙酮(128 mg，549 µmol)及碳酸氫鈉(123 mg，1.46 mmol)之混合物中添加MeCN (2 mL)及甲苯(1.5 mL)。將混合物加熱至90℃隔夜。將混合物在EtOAc與水之間分配。分離各層，且用EtOAc (3 x 15 mL)萃取水層。濃縮合併之有機相，藉由矽膠層析(EtOAc/庚烷50-100%)純化，得到呈黃色油狀之7-(二級丁氧基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(159 mg，91%產率)。LCMS (ESI) m/z 359.0 (M+H) +。 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 8.8-8.9 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J=0.8 Hz), 6.84 (s, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H, J=3.5, 6.5 Hz), 3.9-3.9 (m, 4H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.05 (t, 3H, J=7.4 Hz)。
步驟b：將1M NaOH (881.6 uL，881.6 µmol)添加至7-(二級丁氧基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(158 mg，440.8 µmol)於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加1 N HCl (882 µL)。濃縮混合物，得到呈灰白色固體狀之7-(二級丁氧基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(203 mg，100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟(呈2•NaCl鹽形式) LCMS (ESI) m/z 344.9 (M+H) +。 製備 26 ： 2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸
遵循與製備25中所述類似之程序，自1-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮[製備20]及2-胺基-4-異丙氧基-嘧啶-5-甲酸甲酯[製備5]獲得呈淺棕色固體狀之2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(呈1.5•NaCl鹽形式) (160 mg，產率41%，經兩個步驟)。LCMS m/z = 303.9 [M+H]+ 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.0-9.2 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.4-5.7 (m, 1H), 4.67 (t, 1H, J=1.0 Hz), 3.96 (s, 2H), 2.27 (td, 2H, J=1.2, 5.0 Hz), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.47 (d, 6H, J=6.3 Hz)。 製備 27 ： (R)-7-( 二級丁氧基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸
遵循與製備25中所述類似之程序，自2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[製備12]及( R)-2-胺基-4-(二級丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯[製備11b]獲得呈灰白色粉末狀之(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(呈1.5•NaCl鹽形式) (261 mg，產率31%，經兩個步驟)。LCMS m/z = 332.1 [M+H]+。H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.11 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.3-5.4 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.7-2.0 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.03 (t, 3H, J=7.4 Hz)。 製備 28 ： (S)-7-( 二級丁氧基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸
遵循與製備25中所述類似之程序，自2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[製備12]及(S)-2-胺基-4-(二級丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯[製備11a]獲得呈灰白色粉末狀之(S)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(呈1.5•NaCl鹽形式) (348 mg，產率42%，經兩個步驟)。LCMS m/z = 332.1 [M+H]+。1H NMR (甲醇- d4, 400 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.3-5.4 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 3H), 1.74 (ddd, 1H, J=5.6, 7.6, 13.6 Hz), 1.49 (s, 3H), 1.42 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.01 (t, 3H, J=7.5 Hz)。 製備 29 ： 7- 異丙氧基 -2-(1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸
遵循與製備25中所述類似之程序，自2-溴-1-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮及2-胺基-4-異丙氧基-嘧啶-5-甲酸甲酯[製備5]獲得呈灰白色粉末狀之7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(呈1.5•NaCl鹽形式) (160 mg，產率37%，經兩個步驟)。LCMS m/z = 347.9 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.0-9.2 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.54 (五重峰, 1H, J=6.2 Hz), 4.04 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.1-2.3 (m, 2H), 1.94 (dd, 2H, J=1.8, 4.5 Hz), 1.4-1.5 (m, 6H)。 製備 30 ： 2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-7- 環丁氧基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸
遵循與製備25中所述類似之程序，自2-溴-1-{2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基}乙-1-酮[製備20]及2-胺基-4-環丁氧基嘧啶-5-甲酸甲酯[製備52]獲得呈灰白色粉末狀之2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(呈2•NaCl鹽形式) (181 mg，產率41%，經兩個步驟)。LCMS m/z = 315.9 [M+H] +。 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.0-9.2 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.38 (dd, 1H, J=7.0, 7.8 Hz), 4.66 (t, 1H, J=1.0 Hz), 3.96 (s, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 4H), 1.6-2.0 (m, 4H)。 製備 31 ： 2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-7- 環丁氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
遵循與製備25中所述類似之程序，以6-胺基-4-環丁氧基菸鹼酸甲酯[製備9]及1-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮[製備20]起始，獲得呈灰白色粉末狀之2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(呈2•NaCl鹽形式) (304 mg，產率70%，經兩個步驟)。LCMS m/z = 314.9 [M+H] +。 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 8.71 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.68 (t, 1H, J=1.0 Hz), 3.97 (s, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 4H), 1.7-2.1 (m, 4H)。 製備 32 ： 7- 環丁氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
步驟a：將2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(製備15，575 mg，2.47 mmol)、5-溴-4-環丁氧基吡啶-2-胺(製備9，部分A，500 mg，2.06 mmol)及NaHCO 3(518 mg，6.17 mmol)於MeCN (6 mL)及甲苯(4 mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。將反應混合物在EtOAc與鹽水之間分配，且用EtOAc (2 x 10 mL)萃取水層。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機物且在真空中蒸發至乾。藉由矽膠管柱層析，用EtOAc溶離來純化殘餘物，得到呈淺棕色油狀之6-溴-7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(636 mg，81%)。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ: 1.47 (s, 3H), 1.70-2.00 (m, 6H), 2.10-2.30 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 2H), 3.91 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.84 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)。
步驟b：將TEA (344 mg，3.40 mmol)添加至6-溴-7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(512 mg，1.36 mmol)、Pd(OAc) 2(21.4 mg，0.095 mmol)、Xantphos (63.0 mg，0.109 mmol)及甲酸苯酯(415 mg，3.40 mmol)於MeCN (6 mL)中之混合物中，且在80℃下加熱混合物4.5小時。將冷卻之反應物在EtOAc與鹽水之間分配，用EtOAc萃取水層，且將合併之有機物在真空中蒸發至乾。藉由矽膠管柱層析，用EtOAc溶離來純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(499 mg，87.0%)。LCMS m/z = 419.3 [M+H] +。 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.75 (s, 1H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H, J=3.5, 6.5 Hz), 3.94 (d, 1H, J=6.3 Hz), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.1-2.4 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 6H), 1.48 (s, 3H)。
步驟c：將NaOH (1 M，2.36 mL)添加至7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(493 mg，1.18 mmol)於MeOH (2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中，且在40℃下攪拌混合物4.5小時。藉由添加1 N HCl (2.36 mL)中和反應混合物，且濃縮所得澄清溶液且經72小時凍乾，得到呈灰白色固體狀之7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(519 mg，產率100%，78%純)。LCMS m/z = 343.1 [M+H] +。 製備 33 ： 7- 環丁氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
遵循與製備32中所述類似之程序，自2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[製備12]及5-溴-4-環丁氧基吡啶-2-胺[製備9，步驟A]獲得呈灰白色固體狀之7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(401 mg，產率50%，經三個步驟，72%純)。LCMS m/z = 329.1 [M+H] +。 製備 34 ： 7- 羥基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸甲酯
步驟a：將4-苯甲氧基-5-溴-吡啶-2-胺(2.6 g，9.4 mmol)溶解於ACN (94 mL)中。添加碳酸鉀(2.6 g，18.9 mmol)，繼而添加2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[製備12] (2.49 g，11.35 mmol)。在90℃下攪拌混合物18小時。濃縮混合物，且藉由矽膠層析，以0-100% EtOAc-庚烷之梯度溶離來純化，得到7-(苯甲氧基)-6-溴-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(50%產率)。LCMS m/z = 400.9 (M+2)。
步驟b：將7-苯甲氧基-6-溴-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(431 mg g，1.08 mmol)溶解於ACN (3.6 mL)中，添加甲酸苯酯(395 mg，3.24 mmol)，繼而添加XantPhos-Pd-G3 (28.78 mg，32.4 µmol)及三乙胺(0.45 mL，3.24 mmol)。將氛圍切換成氮氣，接著在90℃下攪拌混合物隔夜。接著將反應物冷卻至室溫且用水稀釋，用EtOAc萃取反應物且經硫酸鈉乾燥。接著藉由矽膠層析，使用0-100% EtOAc及庚烷之梯度純化粗物質，得到7-(苯甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(81%產率)。LCMS m/z = 441.0 (M+1)。
步驟c：將7-苯甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(5.00 g，11.4 mmol)溶解於MeOH (113.5 mL)中，添加Pd/C (604 mg，567.5 umol，10%純度)及甲酸銨(7.2 g，114 mmol)。使反應物升溫至60持續1小時，冷卻至室溫且在矽藻土上過濾，接著濃縮。接著藉由矽膠層析，使用0-100% EtOAc-庚烷之梯度純化該材料，接著凍乾，得到7-羥基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(70%產率)。LCMS ES+ 289.1 (M+H)。 製備 35 ： 7- 羥基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸甲酯
步驟a：使6-胺基-4-(苯甲氧基)菸鹼酸甲酯(6.91 g，29.7 mmol)、2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(製備15，5.1 g，19.8 mmol)及NaHCO 3(2.49 g，29.7 mmol)於甲苯/乙腈(100 mL，1:1)中之混合物回流20小時，且在真空中蒸發所有揮發物。使殘餘物自己烷中再結晶，得到7-(苯甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(3.1 g，40%產率)。
步驟b：將Pd/C (10%，0.5 g)添加至7-(苯甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(3.08 g，7.85 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中，且在高壓釜(120巴，室溫)中氫化所得混合物3 小時。濾除催化劑且蒸發濾液，得到7-羥基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(2.3 g，97%產率)。LCMS ES+ 303.0 (M+H)+。 製備 36 ： (S)-7-((1- 氟丙 -2- 基 ) 氧基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
步驟a：將三苯基膦(157 mg，600 μmol)與含DIAD (118 μL，600 μmol)之THF (2 mL)預混合5分鐘。接著添加(2R)-1-氟丙-2-醇(52 μL，600 μmol)且攪拌5分鐘，繼而添加7-羥基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯[製備34] (115 mg，0.4 mmol)。在室溫下攪拌所得反應物30分鐘，將混合物負載至用100% EtOAc溶離之正相管柱以收集呈油狀之(S)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(86 mg，62%產率)。LCMS (ESI) m/z 348.9 (M+H) +。
步驟b：將1M NaOH (494 uL，493 umol)添加至(S)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(86 mg，247 umol)於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。接著將其用1N HCl (0.5 mL)處理且在真空中濃縮，得到呈固體狀之(S)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(呈2•NaCl鹽形式) (108 mg，97%產率)。LCMS (ESI) m/z 334.9 (M+H) +。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.7-8.8 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.97 (br d, 1H, J=5.5 Hz), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.16 (dd, 2H, J=1.5, 4.6 Hz), 1.94 (dd, 2H, J=1.8, 4.9 Hz), 1.52 (s, 3H), 1.43 (dd, 3H, J=1.5, 6.4 Hz)。 製備 37 ： (R)-7-((1- 氟丙 -2- 基 ) 氧基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
遵循與製備36中所述類似之程序，自(S)-1-氟丙-2-醇獲得呈灰白色固體狀之(R)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(呈2•NaCl鹽形式) (95 mg，52%產率)。LCMS (ESI) m/z 334.9 (M+H) +。 1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.97 (br dd, 1H, J=5.8, 10.7 Hz), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.1-2.3 (m, 2H), 1.94 (dd, 2H, J=1.5, 4.6 Hz), 1.52 (s, 3H), 1.43 (dd, 3H, J=1.5, 6.4 Hz)。 製備 38 ： 7-(((S)-1- 氟丙 -2- 基 ) 氧基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
遵循與製備36中所述類似之程序，自7-羥基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯[製備35]獲得呈灰白色固體狀之7-(((S)-1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(呈2•NaCl鹽形式) (38 mg，產率43%)。LCMS (ESI) m/z 348.9 (M+H) +。 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.0-5.0 (m, 1H), 4.7-4.7 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (dd, 3H, J=1.5, 6.3 Hz) 製備 39 ： 2- 胺基 -N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-4- 異丙氧基嘧啶 -5- 甲醯胺
步驟a：向2-胺基-4-異丙氧基-嘧啶-5-甲酸異丙酯(製備10，1.2 g，5 mmol)於THF (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加NaOH (1 M，10 mL)。在室溫下攪拌混合物3天。藉由添加當量之1N HCl (約pH 3-4)中和(酸化)反應混合物，濃縮並凍乾，得到呈淺棕色粉末狀之2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸(2 NaCl) (1.57g，100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中
步驟b：向2-胺基-4-異丙氧基-嘧啶-5-甲酸(157 mg，500 umol，2•NaCl)、3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮HCl鹽(97 mg，524 umol)、HATU (200 mg，524 umol)於DMF (0.8 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(348 uL 2 mmol)。在室溫下攪拌混合物2天。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。過濾固體且用水、繼而用MeCN洗滌，得到呈淺黃色固體狀之2-胺基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-4-異丙氧基嘧啶-5-甲醯胺(83 mg，50%產率)。LCMS (ESI) m/z 330.1 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H, J=1.8, 7.3 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.36 (t, 1H, J=7.3 Hz), 5.72 (五重峰, 1H, J=6.3 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 1.58 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.1-1.3 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 製備 40 ： 2- 胺基 -N-(1-( 順 -2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-4- 異丙氧基嘧啶 -5- 甲醯胺
向2-胺基-4-異丙氧基-嘧啶-5-甲酸(197.2 mg，1.00 mmol)、3-胺基-1-[順-2-氟環丙基]吡啶-2-酮[製備63] (202 mg，1.20 mmol)、HATU (400 mg，1.05 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(610 μL，3.50 mmol)。在室溫下攪拌混合物6天。濃縮混合物，將殘餘物在EtOAc與鹽水/水之間分配。用EtOAc萃取水層。經MgSO4乾燥合併之有機相，過濾並濃縮。用MeCN/MeOH濕磨殘餘物，用EtOAc洗滌固體，得到淺棕色固體(220 mg，63%產率)。LCMS (ESI) m/z 348.1 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 10.44 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=0.9, 6.9 Hz), 6.39 (t, 1H, J=7.3 Hz), 5.72 (五重峰, 1H, J=6.3 Hz), 4.9-5.1 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 8H)。 製備 41 ： (R)-2- 胺基 -4-( 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 甲醯胺
遵循與製備39中所述類似之程序，自(R)-2-胺基-4-(二級丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯[製備11b]獲得呈灰白色固體狀之(R)-2-胺基-4-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺(490 mg，產率71%，經兩個步驟)。LCMS (ESI) m/z 343.9 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=1.6, 6.9 Hz), 6.36 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.58 (dd, 1H, J=6.0, 13.3 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.12 (td, 1H, J=7.4, 13.9 Hz), 1.86 (ddd, 1H, J=5.8, 7.7, 13.7 Hz), 1.53 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.9-1.0 (m, 2H)。 製備 42 ： (S)-2- 胺基 -4-( 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 甲醯胺
遵循與製備39中所述類似之程序，自(S)-2-胺基-4-(二級丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯[製備11a]獲得呈灰白色固體狀之(S)-2-胺基-4-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺(526 mg，77%產率，經兩個步驟)。LCMS (ESI) m/z 343.9 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.36 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.5-5.6 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.53 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 5H)。 製備 43 ： (S)-7-( 二級丁氧基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸甲酯
將DIAD (561 mg，2.77 mmol，0.5 mL)及三苯基膦(727 mg，2.77 mmol)於THF (17 mL)中混合10分鐘。添加(2R)-丁-2-醇(160 mg，2.17 mmol，0.2 mL)且再攪拌10分鐘。接著將7-羥基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯[製備34] (500 mg，1.73 mmol)添加至混合物中且攪拌隔夜。藉由矽膠層析，使用0-100% EtOAc-庚烷之梯度純化所得物，得到(S)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，該材料受氧化三苯基膦污染，但未經進一步純化即進入下一步驟。LCMS ES+ 345.4 (M+1)。 製備 44 ： (S)-7-( 二級丁氧基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
將2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-[(1S)-1-甲基丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(500 mg，1.45 mmol)溶解於THF (9 mL)、MeOH (3 mL)、水(3 mL)中。添加氫氧化鋰(173 mg，7.26 mmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮所得物，用HCl 1 N酸化至pH 2且溶於ACN中以藉由逆相急驟層析，使用5-80% ACN-水之梯度且無改質劑來純化。凍乾所收集之級分，得到(S)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸。LCMS ES+ 331.4 (M+1)。 製備 45 ： 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸
步驟a：將2-胺基-4-異丙氧基-嘧啶-5-甲酸異丙酯(製備10，650 mg，2.72 mmol)、2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙酮(製備13，839 mg，3.40 mmol)、NaHCO 3(684 mg，8.15 mmol)於MeCN (3.8 mL)及甲苯(3.8 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，24 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之0-50%梯度)純化，獲得7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯(700 mg，1.81 mmol，66%產率)。(LCMS (ESI) m/z 388.5 (M+H) +。
步驟b：將7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯(700 mg，1.81 mmol)及水合氫氧化鋰(151 mg，3.61 mmol)於MeOH (283 μL)、THF (2.0 mL)、水(510 μL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用4 M鹽酸之二噁烷溶液中和。濃縮混合物，得到7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 346.1 (M+H)+。 製備 46 ： 3- 胺基 -1-(2,2- 二甲基環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
步驟a：在0℃下向化合物2-側氧基-2H-哌喃-3-甲酸甲酯(500 mg，3.24 mmol)及化合物2,2-二甲基環丙-1-胺鹽酸鹽(395 mg，3.24 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加TEA (657 mg，6.49 mmol，0.9 mL)。30分鐘後，添加DMAP (79.2 mg，649 μmol)，繼而添加EDCI (808 mg，4.22 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物12小時。用水(30 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (3 x 50 mL)萃取混合物。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na 2SO 4)並過濾。濃縮濾液，且藉由矽膠層析，用(PE/EtOAc = 3/1至0/1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(2,2-二甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(220 mg，30%產率)。LCMS (ESI) m/z 222.0 (M+H) +。 1HNMR (400MHz, 氯仿- d) δ ppm = 8.17 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.19 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.00-0.95 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.80-0.75 (m, 1H)。
步驟b：向化合物1-(2,2-二甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(220 mg，994 μmol)於MeOH (2 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加LiOH (71 mg，3.0 mmol)。在20℃下攪拌混合物1小時。用HCl水溶液(1 M)將反應混合物稀釋至pH = 5，且添加水(20 mL)。用EtOAc (30 mL x 3)萃取混合物且乾燥(Na 2SO 4)合併之有機層並過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之化合物1-(2,2-二甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(200 mg，97%產率)，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI) m/z 207.9 (M+H) +。
步驟c：向化合物1-(2,2-二甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(150 mg，723 μmol)於t-BuOH (10 mL)中之溶液中添加DPPA (298 mg，1.09 mmol，0.2 mL)及TEA (219 mg，2.17 mmol，0.3 mL)。在90℃下攪拌混合物12小時。在真空中濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析，用(PE/EtOAc = 1/0至3/1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物(1-(2,2-二甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(70 mg，35%產率)。
步驟d：向化合物(1-(2,2-二甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg，287 μmol)於EtOAc (1 mL)中之溶液中添加HCl之EtOAc溶液(4 M，4.00 mL)。在20℃下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮溶液，得到呈黃色固體狀之化合物3-胺基-1-(2,2-二甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮(60 mg，97%產率，HCl)，其具有足夠純度用於下一反應中。LCMS (ESI) m/z 178.7 (M+H) +。 1HNMR (500MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm = 7.20-7.10 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.11 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.00-0.95 (m, 1H), 0.85-0.80 (m, 1H), 0.71 (s, 3H)。 製備 47 ： 3- 胺基 -1-(1- 甲基環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮鹽酸鹽
步驟a：在0℃下向2-側氧基-2H-哌喃-3-甲酸甲酯(1.00 g，6.49 mmol)及1-甲基環丙-1-胺鹽酸鹽(768 mg，7.14 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加TEA (1.31 g，13.0 mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，且添加EDCI (1.62 g，8.43 mmol)及DMAP (159 mg，1.30 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物12小時。用水(100 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (3 x 100 mL)萃取混合物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na 2SO 4)並過濾。浓缩滤液且藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 3/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(220 mg，16%產率)。LCMS (ESI) m/z 207.9 (M+H) +。 1HNMR (500MHz, 氯仿- d) δ ppm = 8.14 (dd, J= 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 6.21 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.05-0.95 (m, 4H)。
步驟b：向1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(250 mg，1.21 mmol)於MeOH (2 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加LiOH (86.7 mg，3.62 mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時。用1 M HCl水溶液將反應混合物酸化至pH = 5，且用水(20 mL)進一步稀釋。用EtOAc (3 x 20 mL)萃取混合物。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(210 mg，90%產率)。 1HNMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm = 14.70 (brs, 1H), 8.33 (dd, J= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J= 6.6, 2.0 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.10-1.00 (m, 2H), 0.95-0.85 (m, 2H)。
步驟c：向1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(210 mg，1.09 mmol)於t-BuOH (10 mL)中之溶液中添加DPPA (449 mg，1.63 mmol)及TEA (220 mg，2.17 mmol)。在90℃下攪拌混合物12小時。在真空中濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(5%-20% PE/EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(140 mg，48.7%產率)。LCMS (ESI) m/z 265.0 (M+H) +。
步驟d：向(1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，190 μmol)於EtOAc (1 mL)中之溶液中添加HCl之EtOAc溶液(4 M，2.5 mL)。在20℃下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之3-胺基-1-(1-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(35 mg，2.2%產率)。 1H NMR (500MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm = 7.50-7.40 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.20 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.00-0.90 (m, 4H)。 製備 48 ： 5- 溴 -4- 環丙氧基吡啶 -2- 胺
類似於製備1中所述，使用環丙醇獲得5-溴-4-環丙氧基吡啶-2-胺。900 mg，88.2%產率。LCMS m/z = 229.0 [M+H] +。 製備 49 ： 6- 溴 -7- 環丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶
以與製備6中所述類似之方式，使用5-溴-4-環丙氧基吡啶-2-胺獲得6-溴-7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。LCMS ES+ 349.0 (M+1) +。 製備 50 ： 7- 環丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸苯酯
以與製備7中所述類似之方式，使用6-溴-7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶獲得7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯。LCMS ES+ 391.2 (M+1) +。 製備 51 ： 7- 環丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
以與製備8中所述類似之方式，使用7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯獲得7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸。LCMS ES+ 315.2 (M+1) +。 製備 52 ： 2- 胺基 -4- 環丁氧基嘧啶 -5- 甲酸甲酯
步驟a：在劇烈攪拌下將環丁醇(15.7 g，217 mmol)溶解於二噁烷(200 mL)中，繼而添加 t-BuOK (25.5 g，277 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加4-氯嘧啶-2-胺(28.11 g，217 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液。將混合物緩慢加熱至60℃且在相同溫度下攪拌隔夜。完成後，反應混合物冷卻至室溫並濃縮。用水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(100 mL)萃取，且用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且在真空中蒸發，得到28 g 4-環丁氧基嘧啶-2-胺(93%產率)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 166.0 [M+H] +。
步驟b：在10℃下向4-環丁氧基嘧啶-2-胺(28 g，170 mmol)於CHCl 3(300 mL)中之溶液中逐份添加NBS (30.3 g，170 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時且用水稀釋。分離各層，且用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中蒸發，得到5-溴-4-環丁氧基嘧啶-2-胺(37.2 g，90%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟c：在室溫下向鋼製高壓罐中之5-溴-4-環丁氧基嘧啶-2-胺(37.2 g，152 mmol)於MeOH (600 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(2.49 g，0.3 mmol)、三乙胺(18.5 g，183 mmol)，接著密封鋼製容器。接著將CO氣體吹掃至鋼製高壓罐中且在120℃下繼續攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾。用過量MeOH洗滌矽藻土墊且濃縮濾液。用水洗滌殘餘物，用MeOH沖洗並乾燥，得到2-胺基-4-環丁氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(27.1 g，80%產率)。 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 5.2-5.4 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 1H)。 製備 53 ： 4- 環丁氧基 -5- 碘嘧啶 -2- 胺
在0℃下於N 2下向4-環丁氧基嘧啶-2-胺[製備52] (4.20 g，25.43 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加NIS (5.72 g，25.43 mmol)，且在25℃下攪拌反應物16小時。用飽和Na 2SO 3水溶液(200 mL)淬滅混合物且分離各層。用鹽水(200 mL)洗滌有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由Combiflash®，用PE/EtOAc (0至1/1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.50 g，66.8%產率)。LCMS m/z = 292.5 [M+H] +。 製備 54 ： 7- 環丁氧基 -6- 碘 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶
向4-環丁氧基-5-碘嘧啶-2-胺[製備53] (600 mg，2.06 mmol)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[製備12] (600 mg，2.74 mmol)於 t-BuOH (10 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(346.1 mg，4.12 mmol)，且在100℃下攪拌反應物16小時。在真空中濃縮混合物，且藉由CombiFlash®，用PE/EtOAc (0至1/1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-環丁氧基-6-碘-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(431 mg，51%產率)。LCMS m/z = 412.1 [M+H] +。 製備 55 ： 7- 環丁氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸甲酯
向7-環丁氧基-6-碘-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶[製備54] (431 mg，1.05 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(76.8 mg，105.00 µmol)及TEA (1.06 g，10.50 mmol)，且用CO將混合物脫氣，接著在80℃下於CO (50 psi)下攪拌16小時。在真空中濃縮冷卻之混合物，且藉由CombiFlash® (PE/EtOAc = 0至1/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物 (283 mg，76.1%產率)。LCMS m/z = 344.2 [M+H] +。 製備 56 ： 7- 環丁氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸
將LiOH•H 2O (59.2 mg，2.47 mmol)添加至7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯[製備55] (283 mg，824.16 µmol)於MeOH (3 mL)及水(3 mL)中之溶液中，且在25℃下攪拌反應物16小時。用飽和HCl水溶液將混合物稀釋至pH = 7，接著在真空中濃縮。將殘餘物與甲苯共蒸發，得到呈黑色油狀之7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(200 mg，67.0%產率)。LCMS m/z = 330.2 [M+H] +。 製備 57 ： 6- 胺基 -4-( 二級丁氧基 ) 菸鹼酸甲酯
步驟a：在室溫下將NaH (60%分散液，於礦物油中，16.19 g，405 mmol)逐份添加至丁-2-醇(34.24 g，463 mmol)於DMF (600 mL)中之攪拌溶液中。氫氣停止釋出後，添加5-溴-4-氯吡啶-2-胺(80 g，386 mmol)，且在100℃下加熱所得溶液48小時。冷卻至室溫後，用水(3000 mL)稀釋混合物且用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。用水(4 × 300 mL)洗滌合併之萃取物，乾燥(Na 2SO 4)且在真空中濃縮。使固體殘餘物自己烷/CH 2Cl 2混合物中再結晶，得到5-溴-4-(二級丁氧基)吡啶-2-胺(56.6 g，60%產率)。
步驟b：將5-溴-4-(二級丁氧基)吡啶-2-胺(56.6 g，231 mmol)、三乙胺(24.5 g，243 mmol)及Pd(dppf) 2Cl 2•CH 2Cl 2(3.77 g，4.6 mmol)溶解於無水MeOH (800 mL)中。在140℃下在高壓容器中於40巴CO壓力下加熱反應混合物12小時。蒸發溶劑且將混合物傾倒至水(1000 mL)中。用EtOAc (3 × 200 mL)萃取混合物，且經Na 2SO 4乾燥有機物且蒸發至乾。自i-PrOH中結晶，得到6-胺基-4-(二級丁氧基)菸鹼酸甲酯(17.0 g，33%產率)。LCMS m/z = 225.1 [M+H] +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz): δ (ppm) 8.36 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.46 (六重峰, J= 6.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.64-1.88 (m, 2H), 1.35 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J= 7.4 Hz, 3H) 製備 58 ： 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
遵循與製備25中所述類似之程序，自2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[製備15]及6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯[製備2]獲得呈淺棕色固體狀之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(呈2•NaCl鹽形式) (680 mg，產率76%，經兩個步驟)。LCMS m/z = 331.1 [M+H] +。 製備 59A 及 B ： 7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸及 7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
使用以下方法對外消旋7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(呈2•NaCl鹽形式) [製備58] (100 mg，224 ummol)進行掌性分離：LUX Cellulose-2 LC 30x250mm，5um；40% MeOH，不含改質劑，於CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)，得到峰1：7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(33 mg，產率45%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.63 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 4.03 (dd, J=3.26, 6.53 Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 1.76-2.28 (m, 6H), 1.46 (d, J=6.02 Hz, 6H)。藉由X射線結晶學確認絕對立體化學。 峰2：7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(32 mg，產率43%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.63 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.83 (td, J=6.12, 12.11 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=3.26, 6.78 Hz, 1H), 3.95 (d, J=6.78 Hz, 1H), 1.79-2.26 (m, 6H), 1.46 (d, J=6.02 Hz, 6H)。 製備 60 ： 3- 胺基 -1-(2,2- 二氟環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
步驟a：向3-溴-1H-吡啶-2-酮(200 mg，1.15 mmol)及乙烯基硼酸(165 mg，2.30 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加二乙醯氧基銅(229 mg，1.26 mmol)、2-(2-吡啶基)吡啶(197 mg，1.26 mmol)及Na 2CO 3(365 mg，3.45 mmol)。在50℃下攪拌混合物48小時。過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到粗殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析(庚烷/EtOAc = 10/1至3/1)純化，得到呈白色固體狀之3-溴-1-乙烯基-吡啶-2-酮(90.4 mg，452 μmol，39.3%產率)。LCMS m/z = 201.8 [M+H] +
步驟b：向(2-氯-2,2-二氟-乙醯基)氧基鈉(689 mg，4.52 mmol)及3-溴-1-乙烯基-吡啶-2-酮(90.4 mg，452 μmol)之固體混合物中添加二乙二醇二甲醚(4 mL)。用鐵氟隆(teflon)內襯之蓋將小瓶密封；用N 2吹掃混合物10分鐘。移除N 2線路且在170℃下加熱小瓶12小時。轉化率約為20%。將另一批(2-氯-2,2-二氟-乙醯基)氧基鈉(689 mg，4.52 mmol)添加至小瓶中，再吹掃10分鐘且在170℃下加熱12小時。將該過程再重複兩次以驅使反應完成。過濾混合物並濃縮。藉由矽膠管柱層析(庚烷/EtOAc = 10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-1-(2,2-二氟環丙基)吡啶-2-酮(53.0 mg，212 μmol，46.9%產率)。LCMS m/z = 251.7 [M+H] +
步驟c：向小瓶中裝入3-溴-1-(2,2-二氟環丙基)吡啶-2-酮(53.0 mg，212 μmol)、三級丁醇鈉(40.7 mg，424 μmol)、Pd 2(dba) 3(5.82 mg，6.36 μmol)、[1-(2-二苯基磷烷基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基-磷烷(10.6 mg，16.9 μmol)。用鐵氟隆內襯之蓋將小瓶封蓋且用N 2吹洗。向小瓶中添加二苯基甲亞胺(46.1 mg，254 μmol，42.6 μL)及甲苯(2.00 mL)。在100℃下加熱所得混合物16小時。經矽藻土墊過濾混合物，用DCM溶離。浓缩滤液且藉由矽膠管柱層析(0-100%庚烷:EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之3-(二苯亞甲基胺基)-1-(2,2-二氟環丙基)吡啶-2-酮(23.1 mg，65.9 μmol，31.1%產率)。
步驟d：向3-(二苯亞甲基胺基)-1-(2,2-二氟環丙基)吡啶-2-酮(23.1 mg，65.9 μmol)於DCM (0.5 mL)及MeOH (0.5 mL)中之溶液中添加含HCl (4M，82 μL)之二噁烷。在22℃下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮反應物且粗物質按原樣使用。LCMS m/z = 186.9 [M+H] + 製備 61 ：外消旋 -( 反 )-3- 胺基 -1-(2- 氟環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
步驟a：在30 mL小瓶中，將外消旋(反)-2-氟環丙胺鹽酸鹽(279 mg，2.50 mmol)、2-[(E)-3-甲氧基丙-2-烯亞基]丙二酸二甲酯(500 mg，2.50 mmol)及三乙胺(278 mg，2.75 mmol，383 μL)於MeOH (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌15小時。在減壓下蒸發揮發物，且將所得殘餘物在二氯甲烷與水之間分配。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，獲得外消旋-(E)-2-(反)-(3-((2-氟環丙基)胺基)亞烯丙基)丙二酸二甲酯。將粗材料溶解於乙醇(3 mL)中，繼而添加固體KOH (263 mg，4.69 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著回流2小時。此後，在真空中蒸發所得混合物，且將殘餘物溶解於水中且用濃HCl中和。用EtOAc (10 mL X3)萃取水溶液，且乾燥合併之有機層，過濾並濃縮，得到所得油狀物。將其藉由質量導向之HPLC純化，得到呈無色膜狀之1-反-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(257 mg，1.22 mmol，48.6%產率)。LCMS m/z = 211.9 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ: 1.51 (dddd, J= 11.07, 8.82, 7.22, 6.27 Hz, 1 H) 1.69 - 1.82 (m, 1 H) 3.69 - 3.80 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.74 - 4.92 (m, 1 H) 6.42 (t, J= 7.03 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J= 6.78, 2.01 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J= 7.28, 2.26 Hz, 1 H)。
步驟b：在室溫下將NaOH (97.2 mg，2.43 mmol)添加至1-反-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(257 mg，1.22 mmol)於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物中且攪拌5小時。在真空下乾燥反應混合物，得到呈鈉鹽形式之外消旋1-反-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸。該材料未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟c：向1-反-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(50.0 mg，253 μmol)於t-BuOH (3 mL)中之溶液中添加DPPA (105 mg，380 μmol，82.0 μL)及三乙胺(51.3 mg，507 μmol，70.7 μL)。在90℃下攪拌混合物12小時。在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 20/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀之外消旋(1-反-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(57.8 mg，215 μmol，84.9%產率)。LCMS m/z = 269.1 [M+H] +
步驟d：向外消旋(1-反-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(142 mg，527 μmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，於二噁烷中，659 μL)。在22℃下攪拌混合物14小時。移除溶劑，得到外消旋-(反)-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮，其未經進一步純化即使用。 製備 62A 及 B ： (S)-7-((1,1- 二氟丙 -2- 基 ) 氧基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸及 (R)-7-((1,1- 二氟丙 -2- 基 ) 氧基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸 [任意指定絕對立體化學]
遵循與製備36中所述類似之程序，自外消旋1,1-二氟丙-2-醇獲得外消旋7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，且藉由SFC純化：CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um方法：20% IPA，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 60psi，管柱溫度40℃)，獲得峰1：(S)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(＞99% ee)。LCMS m/z = 353.4 [M+H] +。任意指定立體化學。 峰2：(R)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(96% ee)，LCMS m/z = 353.4 [M+H] +。任意指定立體化學。 製備 63 ：外消旋 -( 順 )-3- 胺基 -1-(2- 氟環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
以與製備61中所述類似之方式，自(順)-2-氟環丙-1-胺製備順-外消旋3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮。LCMS (ESI) m/z 165.2 (M+H) +。 製備 64 ： 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸
部分A：將2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[製備15] (560 mg，2.40 mmol)、2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸異丙酯[製備10] (479 mg，2.0 mmol)及NaHCO 3(504 mg，6.0 mmol)於MeCN (6.0 mL)及甲苯(4.0 mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。將冷卻之混合物在EtOAc與鹽水之間分配，分離各層，且用EtOAc萃取水層。乾燥合併之有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/庚烷(50/50至100/0)溶離來純化粗物質，得到呈淺黃色油狀之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ: 1.39 (d, 6H), 1.45 (d, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.76-2.21(m, 6H), 3.91 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 5.23 (td, 1H), 5.52 (五重峰, 1H), 7.48 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)。
部分B：將7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯(275 mg，0.736 mmol)於1M NaOH (736 µL)、THF (2.0 mL)及MeOH (2.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。使用1N HCl將混合物酸化至pH 3，在減壓下蒸發溶液且凍乾固體，得到呈白色粉末狀之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸。LCMS m/z = 332.2 [M+H] +。 製備 65 ： 7- 環丁氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
以與製備64中所述類似之方式，自2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮[製備13]及6-胺基-4-環丁氧基菸鹼酸甲酯[製備9]起始，製備標題化合物，得到灰白色固體。LCMS m/z = 346.9 [M+H] +。 製備 66 ： 2- 胺基 -4- 環丁氧基嘧啶 -5- 甲酸
向2-胺基-4-環丁氧基嘧啶-5-甲酸甲酯[製備52] (10.7 g，47.8 mmol)於MeOH中之懸浮液中添加NaOH水溶液(2.87 g，71.7 mmol，於50 mL水中)。將混合物加熱至50 ℃且攪拌5小時。反應完成後，濃縮混合物。用水稀釋殘餘物且用檸檬酸酸化。收集沈澱之固體，用水洗滌，用MeOH沖洗並乾燥，得到2-胺基-4-環丁氧基嘧啶-5-甲酸(6.3 g，63%)，其未經進一步純化即使用。 製備 67 ： 2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸甲酯
將6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯[製備2] (1.30 g，6.18 mmol)、1-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮[製備20] (1.52 g，7.42 mmol)及NaHCO 3(623 mg，7.42 mmol)於MeCN (25 mL)及甲苯(25 mL)中之混合物在密封管中於90℃下加熱14小時。將混合物冷卻至室溫，用H 2O (100 mL)稀釋且用DCM (3x 50 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(Na 2SO 4)且在真空中蒸發至乾，得到呈黃色油狀之2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(1.65 g)。LCMS m/z = 317.2 [M+H] +。 製備 68 ： 2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
將2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯[製備67] (1.65 g，5.22 mmol)、LiOH•H 2O (218.8 mg，5.22 mmol)於THF (50 mL)及水(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中移除THF，添加H 2O (50 mL)及活性碳(1 g)，且過濾混合物。用濃HCl將濾液酸化至pH 3-4且過濾沈澱物，用水洗滌且空氣乾燥，得到呈黃色固體狀之2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(1.30 g，76.4%產率)。LCMS m/z = 303.0 [M+H] +。 製備 69 ： 2-(2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
除以1-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2-溴乙-1-酮[製備14]替代2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮起始外，以與針對7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備64]所述類似之方式製備標題化合物。LCMS m/z = 317.1 [M+H] +。 製備 70 ： 7- 乙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸
除以2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[製備12]替代2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮起始外，以與針對7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備64]所述類似之方式製備標題化合物。LCMS m/z = 304.1 [M+H] +。 製備 71 ： 6- 胺基 -5- 氟 -4- 異丙氧基菸鹼酸甲酯
將1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽) (2.53 g，7.14 mmol)添加至6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯[製備2] (500 mg，2.38 mmol)於CHCl 3(12 mL)及水(12 mL)中之溶液中，且攪拌反應物18小時。分離各層，乾燥有機相，在真空中濃縮，且藉由管柱層析純化，得到6-胺基-5-氟-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(118 mg，21.7%產率)。LCMS m/z = 229.0 [M+H] + 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: 1.37 (dd, 6H) 3.85 (s, 3H) 4.71 (td, 1H) 5.26 (br s, 2H) 8.39 (s, 1H)。 製備 72 ： 8- 氟 -7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸甲酯
將6-胺基-5-氟-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯[製備71] (140 mg，0.613 mmol)、2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[製備12] (134 mg，0.613 mmol)及NaHCO 3(155 mg，1.84 mmol)於EtOH (1.5 mL)中之混合物在80℃下加熱18小時。將冷卻之混合物乾式負載至矽膠上且藉由矽膠管柱層析純化，得到8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(100 mg，46.8%產率)。LCMS m/z = 349.0 [M+H] +。 製備 73 ： 8- 氟 -7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
用LiOH (20.1 mg，0.839 mmol)處理8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯[製備72] (110 mg，0.280 mmol)於MeOH (932 µL)、H 2O (932 µL)及THF (932 µL)中之混合物，且攪拌反應物2小時。酸化溶液且在減壓下蒸發，得到8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸。LCMS m/z = 335.0 [M+H] +。 製備 74 ： 7- 環丁氧基 -2-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸
以與製備64中所述類似之方式，自2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[製備19]及6-胺基-4-環丁氧基菸鹼酸甲酯[製備9]起始，製備標題化合物，得到灰白色固體。LCMS m/z = 357.2 [M+H] +。 製備 75 ： 2- 胺基 -4-( 二級丁氧基 ) 嘧啶 -5- 甲酸甲酯
以與製備11a中所述類似之方式，但以外消旋2-丁醇替代( R)-丁-2-醇起始，合成標題化合物2-胺基-4-(二級丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯。 製備 76 ：反 - 外消旋 3- 胺基 -1-(2- 甲基環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮鹽酸鹽
以與製備61中所述類似之方式，自反-2-甲基環丙-1-胺鹽酸鹽製備反-外消旋3-胺基-1-(2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽。LCMS (ESI) m/z 169.0 (M+H) +。 製備 77 ：反 -3- 胺基 -1-(2- 乙基環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮鹽酸鹽
步驟a：向(E)-2-(3-甲氧基亞烯丙基)丙二酸二甲酯(500 mg，2.50 mmol)及反-2-乙基環丙-1-胺(212.67 mg，1.75 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加TEA (278.01 mg，2.75 mmol)，且在50℃下攪拌反應物16小時。用水(30 mL)淬滅混合物且用EtOAc (50 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之反-2-((E)-3-(2-乙基環丙基)胺基)亞烯丙基)丙二酸二甲酯(600 mg，95%產率)。LCMS m/z = 253.9 [M+H] +
步驟b：向反-2-((E)-3-(2-乙基環丙基)胺基)亞烯丙基)丙二酸二甲酯(600 mg，2.37 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加KOH (212.25 mg，3.79 mmol)，且在20℃下攪拌反應物16小時。使用HCl水溶液將水相調整至pH = 3且用EtOAc (20 mL x3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之反-1-(2-乙基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(500 mg，97%產率)。LCMS m/z = 207.4 [M+H] +
步驟c：向反-1-(2-乙基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(250 mg，1.21 mmol)於t-BuOH (15 mL)中之溶液中添加DPPA (498.01 mg，1.81 mmol)及TEA (366.23 mg，3.62 mmol)，且在90℃下攪拌反應物12小時。在真空中濃縮混合物，得到殘餘物，將其藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 3/1)純化，得到呈黃色油狀之反-(1-(2-乙基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg，51%產率)。LCMS m/z = 279.0 [M+H] +
步驟d：向反-(1-(2-乙基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯之溶液(180 mg，0.641 mmol)中添加HCl/二噁烷(10 mL)，且在20℃下攪拌反應物1小時。在真空中濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之反-3-胺基-1-(2-乙基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(115 mg，97%產率)。LCMS m/z = 179.0 [M+H] + 製備 78 ：反 -3- 胺基 -1-(2- 甲氧基環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮鹽酸鹽
遵循與製備77中所述類似之程序，自(E)-2-(3-甲氧基亞烯丙基)丙二酸二甲酯及反-2-甲氧基環丙-1-胺製備呈黃色固體狀之反-3-胺基-1-(2-甲氧基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽，160 mg。LCMS m/z = 180.9 [M+H] + 製備 79 ： 3- 胺基 -1-( 螺 [2.2] 戊 -1- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
遵循與製備77中所述類似之程序，自螺[2.2]戊-1-胺鹽酸鹽及(E)-2-(3-甲氧基亞烯丙基)丙二酸二甲酯獲得3-胺基-1-(螺[2.2]戊-1-基)吡啶-2(1H)-酮。 製備 80 及 81 ：順 -3- 胺基 -1-(2-( 二氟甲基 )-2- 甲基環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮鹽酸鹽及反 -3- 胺基 -1-(2-( 二氟甲基 )-2- 甲基環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮鹽酸鹽 [任意指定立體化學]
步驟a：向(E)-2-(3-甲氧基亞烯丙基)丙二酸二甲酯(500 mg，2.50 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加2-(二氟甲基)-2-甲基環丙-1-胺鹽酸鹽(393.6 mg，2.50 mmol)及TEA (505.47 mg，5.0 mmol)，且在50℃下攪拌反應物2小時。在真空中濃縮混合物，得到2-((E)-3-((2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)胺基)亞烯丙基)丙二酸二甲酯(640 mg，89%產率)，其直接用於下一反應中。LCMS m/z = 289.8 [M+H] +
步驟b：向2-((E)-3-((2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)胺基)亞烯丙基)丙二酸二甲酯(640 mg，2.21 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加KOH (198.61 mg，3.54 mmol)，且在25℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮反應物，得到殘餘物，將其用水(30 mL)稀釋且用HCl水溶液將pH值調整至4。用EtOAc (50 mL)萃取混合物，用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(450 mg，83.6%產率)。1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ ppm: 14.07 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 2.0, 7.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 6.5Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.11-5.87 (m, 1H), 1.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.35-1.32 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 1H), 1.01 (s, 3H)。
步驟c：向1-(2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(450 mg，1.85 mmol)於t-BuOH (20 mL)中之溶液中添加TEA (561.69 mg，5.55 mmol)及DPPA (763.80 mg，2.78 mmol)，且在90℃下攪拌反應物16小時。用水(30 mL)稀釋反應物且用EtOAc (50 mL x 3)萃取。用NH 4Cl (30 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc=1:0至1:1)純化殘餘物，得到： 峰1，順-(1-(2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯[任意指定立體化學] (190 mg，32.7%產率)。1HNMR (500MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 2.0, 7.0 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.03-5.80 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 5.5, 8.0 Hz, 1H), 1.58 (dd, J=7.0, 8.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.08-1.04 (m, 1H), 0.96 (s, 3H)；及 峰2：呈黃色油狀之反-(1-(2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯[任意指定立體化學] (35 mg，6.02%產率)。1HNMR (500MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.92 (d, J = 6.5Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57-7.34 (m, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.47 (s, 9H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.5Hz, 1H)。
步驟d：向順-(1-(2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(190 mg，604.5 µmol)中添加HCl/二噁烷(20 mL)，且在25℃下攪拌反應物4小時。在真空中濃縮混合物，用EtOAc (10 mL)稀釋殘餘物並過濾。在真空中蒸發濾餅，得到呈白色固體狀之順-3-胺基-1-(2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(100 mg，66.0%產率)。LCMS m/z = 214.6 [M+H] +
步驟e：向反-(1-(2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(35.0 mg，111.35 µmol)中添加HCl/二噁烷(10 mL)，且在25℃下攪拌反應混合物16小時。在真空中濃縮混合物，得到反-3-胺基-1-(2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(27.91 mg，粗)。LCMS m/z = 214.7 [M+H] + 製備 82 ： 3- 胺基 -1-((1R,2S)-2- 甲基環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮鹽酸鹽
步驟a：向(1R,2S)-2-甲基環丙烷-1-甲酸(2.16 g，21.58 mmol)於t-BuOH (20 mL)中之溶液中添加DPPA (6.53 g，23.73 mmol)及TEA (7.20 g，71.20 mmol)，且在90℃下於N 2氛圍下攪拌反應物72小時。添加飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)，且用EtOAc (30 mL x 3)萃取混合物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 15/1至5/1)純化粗材料，得到呈黃色固體狀之((1R,2S)-2-甲基環丙基)胺基甲酸三級丁酯(2.7 g，73.1%產率)。1H NMR: (400MHz, CDCl 3) δ ppm 4.56 (br s, 1H), 2.54 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97-0.82 (m, 2H), 0.10-0.02 (m, 1H)。
步驟b：向((1R,2S)-2-甲基環丙基)胺基甲酸三級丁酯(2.7 g，15.77 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4 M，10 mL)，且在20℃下於N 2氛圍下攪拌反應物12小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之(1R,2S)-2-甲基環丙-1-胺鹽酸鹽(1.1 g，64.9%產率)。1H NMR: (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.45 (br s, 2H), 2.54-2.49 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.10-0.99 (m, 1H), 0.93-0.85 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 1H)。
步驟c：向(1R,2S)-2-甲基環丙-1-胺鹽酸鹽(1.1 g，10.22 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加(E)-2-(3-甲氧基亞烯丙基)丙二酸二甲酯(3.07 g，15.34 mmol)及TEA (3.10 g，30.67 mmol)，且在20℃下於N 2下攪拌反應物2小時。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-((E)-3-(((1R,2S)-2-甲基環丙基)胺基)亞烯丙基)丙二酸二甲酯(750 mg，30.7%產率)。LCMS m/z = 240.0 [M+H] +
步驟d：將2-((E)-3-(((1R,2S)-2-甲基環丙基)胺基)亞烯丙基)丙二酸二甲酯(750 mg，3.13 mmol)於EtOH (5 mL)及KOH (299.0 mg，5.33 mmol)中之混合物在25℃下攪拌1小時且在90℃下再攪拌2小時。在減壓下蒸發所得混合物，且將殘餘物溶解於水(10 mL)中且用1M HCl將pH值調整至4-5。用EtOAc (10 mL x 3)萃取混合物，用鹽水(30 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(580 mg，95.8%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 14.33 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78-0.73 (m, 1H)。
步驟e：向1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(580 mg，3.0 mmol)於t-BuOH (3 mL)及TEA (455.67 mg，4.50 mmol)中之混合物中添加DPPA (991.41 mg，3.60 mmol)，且在90℃下攪拌反應混合物2小時。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL x 3)萃取混合物。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 5/1至1/1)純化粗材料，得到呈黃色固體狀之(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(460 mg，58.0%產率)。LCMS m/z = 265.0 [M+H] +
步驟f：將(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg，2.27 mmol)於二噁烷(5 mL)及HCl/二噁烷(4 M，10 mL)中之混合物在40℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物，用水(9 mL)及MeCN (3 mL)稀釋殘餘物，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之3-胺基-1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(416 mg，91.2%產率)。LCMS m/z = 165.1 [M+H] + 製備 83 ： 3- 胺基 -1-((1S,2R)-2- 甲基環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮鹽酸鹽
遵循製備82中所述之步驟，自(1S,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲酸獲得呈黃色固體狀之3-胺基-1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽。LCMS m/z = 165.2 [M+H] +。(400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.66-7.71 (m, 2H), 6.37-6.44 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 1H), 1.26-1.33 (m, 1H), 0.85-0.91 (m, 1H), 0.83 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 製備 84A 及 85A . 3- 胺基 -1-((1R,2R)-2- 氟環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮鹽酸鹽及 3- 胺基 -1-((1S,2S)-2- 氟環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮鹽酸鹽 [任意指定立體化學]
步驟a. 向(E)-2-(3-甲氧基亞烯丙基)丙二酸二甲酯(4.99 g，24.92 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加反-2-氟環丙胺(2.78 g，24.92 mmol)、TEA (5.04 g，49.85 mmol)，且在25℃下攪拌反應物16小時。在真空中濃縮混合物，用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (50 mL x3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之反式2-((E)-3-((2-氟環丙基)胺基)亞烯丙基)丙二酸二甲酯(6.8 g，粗)，且其直接用於下一步驟中。
步驟b. 向反式2-((E)-3-((2-氟環丙基)胺基)亞烯丙基)丙二酸二甲酯(6.7 g，27.55 mmol)於EtOH (100 mL)中之溶液中添加KOH (2.47 g，44.07 mmol)，且在25℃下攪拌混合物3小時。使用1M HCl將反應混合物酸化至pH 5，用水(300 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL x 3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之反-1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(4 g，粗)。LCMS m/z = 197.6 [M+H] +
步驟c. 向反-1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(4 g，20.29 mmol)於t-BuOH (100 mL)中之溶液中添加DPPA (8.37 g，30.43 mmol)及TEA (6.16 g，60.86 mmol)，且在90℃下攪拌反應物16小時。濃縮混合物，接著添加水(300 mL)。用EtOAc (300 mL x 3)萃取混合物，用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由CombiFlash® (PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，且藉由SFC (管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO 2B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在4.5分鐘內5%至40% B，流速：2.5mL/min，管柱溫度：40℃)進一步純化產物，得到呈棕色固體狀之(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(560 mg，9.8%產率)。RT = 2.555分鐘。LCMS m/z = 268.1 [M+H] +及(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(560 mg，9.8%產率)。RT = 2.842分鐘。LCMS m/z = 268.1 [M+H] +
步驟d. 將(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(560 mg，2.09 mmol)溶解於HCl/二噁烷(30 mL)中，且在25℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物，得到呈白色固體狀之3-胺基-1-((1R,2R)-2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(任意指定立體化學) (400 mg，93.7%產率)。LCMS m/z = 168.9 [M+H] +
步驟e. 將(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(560 mg，2.09 mmol)溶解於HCl/二噁烷(30 mL)中，且在25℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物，得到呈白色固體狀之3-胺基-1-((1S,2S)-2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(400 mg，93.7%產率)。LCMS m/z = 168.9 [M+H] + 製備 84B ： 3- 胺基 -1-((1R,2R)-2- 氟環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮鹽酸鹽
遵循製備82中所述之步驟，自(1R,2R)-2-氟環丙烷-1-甲酸獲得3-胺基-1-((1R,2R)-2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽。 製備 85B ： 3- 胺基 -1-((1S,2S)-2- 氟環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮鹽酸鹽
遵循製備82中所述之步驟，自(1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲酸獲得3-胺基-1-((1S,2S)-2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽 製備 86A 及 87A . 3- 胺基 -1-((1R,2S)-2- 氟環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮及 3- 胺基 -1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 [任意指定立體化學]
藉由SFC，使用CHIRALPAK IG 30x250mm，5um，方法：30% EtOH，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100 mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)進一步純化順式3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮(製備63)，得到： 峰1：3-胺基-1-((1R,2S)-2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮(任意指定立體化學)。LCMS m/z = 169.1 [M+H] +峰2：3-胺基-1-((1S,2R)-2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮(任意指定立體化學)。LCMS m/z = 169.1 [M+H] + 製備 87B ： 3- 胺基 -1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮鹽酸鹽
遵循製備82中所述之步驟，自(1S,2R)-2-氟環丙烷-1-甲酸獲得3-胺基-1-((1S,2R)-2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.57-7.60 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 6.28 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.88-5.13 (m, 1H), 3.33-3.44 (m, 1H), 1.52-1.66 (m, 1H), 1.37-1.51 (m, 1H)。 製備 88 ： 2- 溴 -1-(4- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循與製備13中所述類似之程序，自4-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-1-甲酸獲得2-溴-1-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)乙-1-酮。 製備 89 ： 2- 溴 -1-(1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循與製備13中所述類似之程序，自1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸獲得2-溴-1-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮。 製備 90 ： 7- 環丁氧基 -2-(1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸
步驟a：在0℃下向環丁醇(2.23 g，30.88 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加NaH (1.24 g，30.88 mmol，60%純度)，且攪拌混合物0.5小時。添加4-氯嘧啶-2-胺(1 g，7.72 mmol)，且在25℃下攪拌反應混合物16小時。用水(10 mL)淬滅反應物，用EtOAc (10 mL x 3)萃取，用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，且藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-環丁氧基嘧啶-2-胺(800 mg，56.5%產率)。1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 2H), 1.60 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 1H)。
步驟b：向4-環丁氧基嘧啶-2-胺(800 mg，4.84 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加NIS (980.61 mg，4.36 mmol)，且在25℃下攪拌反應物16小時。用飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)稀釋反應物且用EtOAc (30 mL x3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液且藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-環丁氧基-5-碘嘧啶-2-胺(600 mg，42.6%產率)。LCMS m/z = 291.8 [M+H] +
步驟(c)：向4-環丁氧基-5-碘嘧啶-2-胺(616.15 mg，2.47 mmol)及2-溴-1-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(600 mg，2.06 mmol)於t-BuOH (10 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(346.31 mg，4.12 mmol)，且在100℃下攪拌反應物16小時。在真空中濃縮反應混合物且藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-環丁氧基-6-碘-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(400 mg，44.0%產率)。LCMS m/z = 442.0 [M+H] +
步驟d：向7-環丁氧基-6-碘-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(400 mg，0.907 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液中添加TEA (917.28 mg，9.06 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(66.33 mg，0.091 mmol)，用CO將混合物脫氣且在80℃下於CO (50 Psi)下攪拌48小時。在真空中濃縮混合物且藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-環丁氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(350 mg，93.1%產率)。LCMS m/z = 374.2 [M+H] +
步驟e：向7-環丁氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(350 mg，0.744 mmol)於水(3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加LiOH (80.55 mg，3.21 mmol)，且在15℃下攪拌反應物16小時。在真空中濃縮反應混合物，用水(10 mL)稀釋殘餘物，且使用HCl水溶液(1 M)將pH值調整至pH = 3。凍乾混合物，得到呈黃色固體狀之7-環丁氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(粗)。LCMS m/z =360.1 [M+H] + 製備 91 及 92 ： 7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸及 7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸 [任意指定立體化學]
藉由SFC (管柱：Chiralpak IC-3 100 x 4.6 mm，3 µm；移動相：A：CO 2B：40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2.8mL/min；管柱溫度：35℃；ABPR：1500 psi)純化7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備64，800 mg，2.41 mmol)，得到7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(345 mg，43%產率)及7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(380 mg，47%產率)，兩者均呈棕色固體狀。 製備 93 及 94 ： 8- 氟 -7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸及 8- 氟 -7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸 [任意指定立體化學]
藉由製備型SFC純化8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(實例67及68，步驟c，500 mg，1.44 mmol)：DAICEL CHIRALPAK AY-H (250mm*30mm，5um)，40℃；移動相：40%之0.05% DEA/IPA，得到： 峰1：呈白色固體狀之8-氟-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[任意指定立體化學] (200 mg，滯留時間 = 3.719分鐘)。LCMS m/z = 349.1 [M+H] +；及 峰2：呈白色固體狀之8-氟-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[任意指定立體化學] (200 mg，滯留時間 = 3.967分鐘)。LCMS m/z = 349.3 [M+H] + 製備 95 及 96 ： 7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸及 7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲酸 [任意指定立體化學]
步驟a：向2-溴-1-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(製備18，530.31 mg，1.90 mmol)及5-碘-4-異丙氧基嘧啶-2-胺(500 mg，1.90 mmol)於 t-BuOH (20 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(319.27 mg，3.80 mmol)，且在100℃下攪拌反應物16小時。濃縮反應混合物且藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-碘-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(700 mg，83.1%產率)。LCMS m/z = 444.0 [M+H] +
步驟b：向6-碘-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(700 mg，1.58 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液中添加TEA (2.2 mL，15.79 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(115.55 mg，0.158 mmol)，用CO將混合物脫氣，接著在80℃下於CO (50 Psi)下攪拌48小時。在真空中濃縮混合物且藉由CombiFlash® (PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(500 mg，84.3%產率)。LCMS m/z = 376.2 [M+H] +
步驟c：向7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(500 mg，1.33 mmol)於水(10 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中添加NaOH (159.8 mg，4.0 mmol)，且在15℃下攪拌反應物16小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其用水(10 mL)稀釋且使用1M HCl將pH值調整至3。凍乾混合物，得到呈黃色固體狀之7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(500 mg，98.7%產率)。LCMS m/z = 362.1 [M+H] +
步驟d：藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AY-H (250 mm x 30 mm，5 um)，40℃；移動相：40%之0.05% DEA/IPA)純化7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(500 mg，1.31 mmol)，得到： 峰1：7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[任意指定立體化學] (150 mg，30.0%產率，滯留時間 = 1.96分鐘)。LCMS m/z = 362.2 [M+H] +峰2：呈白色固體狀之7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[任意指定立體化學] (150 mg，30.0%產率，滯留時間 = 2.10分鐘)。LCMS m/z = 362.1 [M+H] + 實例： 實例 1 ： 7- 環丁氧基 -N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
在室溫下將T3P®之EtOAc溶液(0.42 mmol，250 uL，50% w/w)添加至含7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備65] (30 mg，0.084 mmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(15 mg，0.10 mmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.0 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；移動相A：MeCN；移動相B：H2O，改質劑：0.1% NH 4OH)純化粗材料，得到7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(16.2 mg，39%產率)。LCMS (ESI) m/z 488.9 (M+H) +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 0.96 (m, 2 H) 1.03 - 1.08 (m, 2 H) 1.10 (s, 3 H) 1.74 - 1.89 (m, 5 H) 1.91 - 2.01 (m, 3 H) 2.03 - 2.10 (m, 2 H) 2.55 - 2.65 (m, 5 H) 3.92 (s, 2 H) 5.21 (br t, J=7.02 Hz, 1 H) 6.16 - 6.41 (m, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=6.71, 1.83 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.46 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 1 H) 9.41 (s, 1 H) 10.68 (s, 1 H)。 實例 2 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 乙基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
步驟a：將6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯[製備2] (300 mg，1.43 mmol)、2-溴-1-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙酮(333 mg，1.43 mmol)及NaHCO 3(359 mg，4.28 mmol)於MeCN (2.3 mL)及甲苯(3.4 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，24 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之0-70%梯度)純化，獲得2-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(400 mg，1.16 mmol，81%產率)。(LCMS (ESI) m/z 344.9 (M+H) +。
步驟b：將2-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(200 mg，580 µmol)及水合氫氧化鋰(48 g，1.16 mmol)於MeOH (0.2 mL)、THF (1.5 mL)及水(0.4 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用4.0 M鹽酸之二噁烷溶液中和。濃縮混合物，獲得2-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 330.9 (M+H)+。
步驟c：在室溫下將T3P (0.72 mmol，430 µL，50%純度，於EtOAc中)添加至含2-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(48 mg，0.14 mmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(24 mg，0.16 mmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.0 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；移動相A：MeCN；移動相B：H 2O，改質劑：0.1% NH 4OH)純化粗材料，得到N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(33.9 mg，50%產率)。LCMS (ESI) m/z 463.0 (M+H) +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 0.93 (m, 2 H) 0.94 - 0.97 (m, 3 H) 1.03 - 1.08 (m, 2 H) 1.54 (d, J=5.49 Hz, 6 H) 1.74 - 1.78 (m, 4 H) 2.01 (br d, J=3.05 Hz, 2 H) 3.50 (tt, J=7.71, 3.89 Hz, 1 H) 3.90 (s, 2 H) 5.07 (dt, J=12.06, 5.88 Hz, 1 H) 6.31 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.34 (dd, J=7.02, 1.53 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.45 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 1 H) 9.24 (s, 1 H) 10.74 (s, 1 H)。 實例 3 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
步驟a：將碳酸氫鈉(718 mg，8.55 mmol)、6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯[製備2] (600 mg，2.85 mmol)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙酮(製備13，704 mg，2.85 mmol)於MeCN (4.1 mL)及甲苯(4.1 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，24 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之0-50%梯度)純化，獲得7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(900 mg，2.51 mmol，88%產率)。(LCMS (ESI) m/z 359.2 (M+H) +。
步驟b：將7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(400 mg，1.12 mmol)及水合氫氧化鋰(93 mg，2.23 mmol)於MeOH (560 µL)、THF (4.0 mL)、水(1.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用4.0 M鹽酸之二噁烷溶液中和。濃縮混合物，獲得7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 345.2 (M+H)+。
步驟c：在室溫下將T3P (0.55 mmol，330 µL，50%純度，於EtOAc中)添加至含7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(38.0 mg，110 µmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(20 mg，0.13 mmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.9 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；移動相A：MeCN；移動相B：H2O，改質劑：0.1% NH4OH)純化粗材料，得到N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(27 mg，51%產率)。LCMS (ESI) m/z 476.9 (M+H) +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 0.94 (m, 2 H) 1.02 - 1.07 (m, 2 H) 1.08 (s, 3 H) 1.54 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 1.79 - 1.86 (m, 2 H) 1.87 - 1.94 (m, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 2 H) 3.50 (dt, J=7.78, 3.74 Hz, 1 H) 3.91 (s, 2 H) 5.04 - 5.14 (m, 1 H) 6.27 - 6.35 (m, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.34 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 1 H) 7.84 (br s, 1 H) 8.44 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 1 H) 9.25 (br s, 1 H) 10.72 (s, 1 H)。 實例 4 及 5 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
在室溫下將T3P (1.21 mmol，720 uL，50%純度，於EtOAc中)添加至含7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備58]及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(43 mg，0.29 mmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.6 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，且經由掌性SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：40% MeOH，含0.1% DEA，於CO2中；流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40 psi，管柱溫度40℃)純化，獲得峰1，實例4：N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-7-異丙氧基-2-[(1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(24.1 mg，46.89 µmol，19%產率，任意指定立體化學)；LCMS (ESI) m/z 463.0 (M+H) +；1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.90 - 0.95 (m, 2 H) 1.15 - 1.21 (m, 2 H) 1.49 (s, 3 H) 1.65 (d, J=6.27 Hz, 6 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H) 1.91 - 1.95 (m, 1 H) 1.98 - 2.04 (m, 1 H) 2.05 - 2.21 (m, 2 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.98 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=6.53, 3.26 Hz, 1 H) 4.83 (spt, J=6.11 Hz, 1 H) 6.23 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.05 (dd, J=7.03, 1.76 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 8.55 (dd, J=7.53, 1.76 Hz, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 10.78 (s, 1 H)；及峰2，實例5：N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-7-異丙氧基-2-[(1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(22.3 mg，47.7 µmol，19%產率，任意指定立體化學)；LCMS (ESI) m/z 463.0 (M+H) +；1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.90 - 0.98 (m, 2 H) 1.15 - 1.22 (m, 2 H) 1.50 (s, 3 H) 1.65 (d, J=6.02 Hz, 6 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 1.92 - 1.96 (m, 1 H) 1.99 - 2.04 (m, 1 H) 2.06 - 2.22 (m, 2 H) 3.43 - 3.53 (m, 1 H) 3.98 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=6.40, 3.39 Hz, 1 H) 4.83 (dt, J=12.11, 6.12 Hz, 1 H) 6.23 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.05 (dd, J=6.90, 1.38 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 8.55 (dd, J=7.40, 1.38 Hz, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 10.78 (s, 1 H)。 實例 6 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
步驟a：將6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯[製備2] (1.60 g，7.61 mmol)、2-溴-1-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙酮(1.67 g，7.6 mmol)及NaHCO 3(1.92 g，22.8 mmol)於MeCN (9.5 mL)及甲苯(9.5 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，40 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之0-50%梯度)純化，獲得7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(1.80 g，5.45 mmol，71%產率)。(LCMS (ESI) m/z 331.1 (M+H) +。
步驟b：將7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(1.35 g，4.09 mmol)及水合氫氧化鋰(343 mg，8.18 mmol)於MeOH (1.0 mL)、THF (7.4 mL)及水(1.8 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用4.0 M鹽酸之二噁烷溶液中和。濃縮混合物，獲得7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 317.1 (M+H)+。
步驟c：在室溫下將T3P (0.47 mmol，282 µL，50%純度，於EtOAc中)添加至含-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(30.0 mg，94.8 µmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(18.5 mg，0.12 mmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.0 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：Sunfire C18 100 x 19 mm，5 mm；移動相A：MeCN；移動相B：H2O；改質劑：0.1% TFA)純化粗材料，得到N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(15.1 mg，26.8 µmol，28%產率，三氟乙酸)。LCMS (ESI) m/z 448.9 (M+H) +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.99 (m, 2 H) 1.01 - 1.11 (m, 2 H) 1.46 (s, 3 H) 1.58 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 1.87 (dd, J=4.27, 1.83 Hz, 2 H) 2.14 (dd, J=4.27, 1.22 Hz, 2 H) 3.49 - 3.53 (m, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 5.16 - 5.29 (m, 1 H) 6.33 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.32 - 7.42 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.44 (dd, J=7.32, 1.22 Hz, 1 H) 9.41 (s, 1 H) 10.66 (s, 1 H)。 實例 7 及 8 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1S,4R)-1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1R,4S)-1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
步驟a：在室溫下將二(咪唑-1-基)甲酮(1.12 g，6.89 mmol)添加至含1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸(1.0 g，5.74 mmol)之DCM (8.20 mL)中。攪拌2小時後，添加N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(560 mg，5.74 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾倒至水中，用DCM萃取三次，MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，藉由矽膠管柱(12 g，0-100% 3;1 EtOAc:EtOH，於庚烷中)純化，獲得1-(氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲醯胺(600 mg，2.76 mmol，48.0%產率)。(LCMS (ESI) m/z 218.0 (M+H) +。
步驟b：在-78℃下於氮氣氛圍下將甲基鋰(1.6 M，2.16 mL)添加至含1-(氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲醯胺(600 mg，2.76 mmol)之THF (5.5 mL)中。30分鐘後，經2小時之時段，使混合物升溫至0℃，接著升溫至室溫。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應物，用EtOAc萃取三次，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，獲得1-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]乙酮(450 mg，2.61 mmol，94%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一反應中。
步驟c：在室溫下將二溴銅(817 mg，3.66 mmol)添加至含1-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]乙酮(450 mg，2.61 mmol)之EtOH (6.5 mL)中。在70℃下加熱混合物25分鐘，接著冷卻至室溫，用水及EtOAc稀釋，用EtOAc萃取三次，用飽和NaHCO 3水溶液、接著用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，獲得2-溴-1-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]乙酮(500 mg，1.99 mmol，76%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一反應中。
步驟d：將6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯[製備2] (400 mg，1.90 mmol)、2-溴-1-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]乙酮(477 mg，1.90 mmol)、NaHCO 3(479 mg，5.71 mmol)於乙腈(2.2 mL)及甲苯(3.3 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，24 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之0-70%梯度)純化，獲得2-[(-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.50 g，72%產率)。(LCMS (ESI) m/z 363.0 (M+H) +。
步驟e：將2-[(-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(320 mg，0.88 mmol)及水合氫氧化鋰(74.0 mg，1.77 mmol)於甲醇(275 μL)、THF (1.99 mL)、水(496 μL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用4.0 M鹽酸之二噁烷溶液中和。濃縮混合物，獲得2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 348.9 (M+H)+。
步驟f：在室溫下將T3P (0.47 mmol，282 uL，50%純度，於EtOAc中)添加至含2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸及(77 mg，0.22 mmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(36.5 mg，0.24 mmol)之吡啶(1.5 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由SFC純化粗材料：CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：45% MeOH，含0.1% DEA，於CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)，獲得峰1，實例7：N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-2-[(1S,4R)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(17.2 mg，16%產率，任意指定立體化學)；LCMS (ESI) m/z 480.9 (M+H) +； 19F NMR (470 MHz, 氯仿- d) δ ppm -75.83 (s, 1 F)； 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.88 - 0.97 (m, 2 H) 1.15 - 1.22 (m, 2 H) 1.66 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 1.92 - 2.03 (m, 3 H) 2.15 - 2.29 (m, 3 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 4.06 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 4.16 (dd, J=6.41, 3.36 Hz, 1 H) 4.61 - 4.69 (m, 1 H) 4.71 - 4.79 (m, 1 H) 4.85 (dt, J=12.21, 6.10 Hz, 1 H) 6.24 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.06 (dd, J=6.71, 1.83 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 8.56 (dd, J=7.33, 1.83 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 10.78 (s, 1 H)；及峰2，實例8：N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-2-[(1R,4S)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(20.2 mg，18.0%產率，任意指定立體化學) LCMS (ESI) m/z 480.9 (M+H) +； 19F NMR (470 MHz, 氯仿- d) δ ppm -75.79 (s, 1 F)；1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.89 - 0.95 (m, 2 H) 1.15 - 1.23 (m, 2 H) 1.66 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 1.91 - 2.03 (m, 3 H) 2.12 - 2.28 (m, 3 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 4.05 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 4.16 (dd, J=6.41, 3.36 Hz, 1 H) 4.61 - 4.70 (m, 1 H) 4.72 - 4.78 (m, 1 H) 4.85 (dt, J=12.21, 6.10 Hz, 1 H) 6.24 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.06 (dd, J=6.71, 1.83 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 8.56 (dd, J=7.94, 1.83 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 10.78 (s, 1 H)。 實例 9 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
步驟a：將6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯[製備2] (500 mg，2.38 mmol)、2-溴-1-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]乙酮(620 mg，2.62 mmol)、NaHCO 3(599 mg，7.14 mmol)於乙腈(2.7 mL)及甲苯(4.1 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，40 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之0-50%梯度)純化，獲得2-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(650 mg，1.87 mmol，78%產率)。(LCMS (ESI) m/z 348.9 (M+H) +。
步驟b：將2-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(200 mg，574.11 μmol)及水合氫氧化鋰(48.0 mg，1.15 mmol)於甲醇(574 μL)、THF (4.1 mL)、水(1.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用4.0 M鹽酸之二噁烷溶液中和。濃縮混合物，獲得2-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 334.9 (M+H)+。
步驟c：在室溫下將T3P (0.57 mmol，338 μL，50%純度，於EtOAc中)添加至含2-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(38 mg，0.11 mmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(20 mg，0.13 mmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.0 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；移動相A：MeCN；移動相B：H 2O，改質劑：0.1% NH 4OH)純化粗材料，得到N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(36.7 mg，66.0%產率)。LCMS (ESI) m/z 467.0 (M+H) +。 19F NMR (470 MHz, DMSO- d6) δ ppm -74.81 (m, 1 F)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.95 (m, 2 H) 1.01 - 1.11 (m, 2 H) 1.53 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 1.86 (dd, J=4.27, 1.22 Hz, 2 H) 2.14 (dd, J=4.27, 1.22 Hz, 2 H) 3.47 - 3.53 (m, 1 H) 3.50 (td, J=7.63, 3.66 Hz, 1 H) 3.97 (s, 2 H) 4.64 - 4.78 (m, 2 H) 4.98 - 5.10 (m, 1 H) 6.30 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.33 (dd, J=6.71, 1.83 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.45 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 10.76 (s, 1 H)。 實例 10 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
步驟a：將2-胺基-4-異丙氧基-嘧啶-5-甲酸異丙酯(500 mg，2.09 mmol)、2-溴-1-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]乙酮(544.93 mg，2.30 mmol)、碳酸氫鈉(526.64 mg，6.27 mmol)於乙腈(2.7 mL)及甲苯(4.1 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，40 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之0-100%梯度)純化，獲得2-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯(500 mg，1.32 mmol，63%產率) (LCMS (ESI) m/z 378.0 (M+H) +。
步驟b：將2-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯(160 mg，423.94 μmol)及水合氫氧化鋰(35.0 mg，847 μmol)於甲醇(423 μL)、THF (3.05 mL)、水(763 μL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用4.0 M鹽酸之二噁烷溶液中和。濃縮混合物，獲得2-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 335.9 (M+H)+。
步驟c：在室溫下將T3P (0.57 mmol，338 μL，50%純度，於EtOAc中)添加至含2-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(38 mg，0.11 mmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(20 mg，0.13 mmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.0 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；移動相A：MeCN；移動相B：H2O，改質劑：0.1% NH 4OH)純化粗材料，得到N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(27.6 mg，35.0%產率)。LCMS (ESI) m/z 467.9 (M+H) +。 19F NMR (470 MHz, DMSO- d6) δ ppm -74.12 (s, 1 F)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 0.95 (m, 2 H) 1.03 - 1.08 (m, 2 H) 1.58 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 2.19 (br d, J=3.05 Hz, 2 H) 3.51 (td, J=7.63, 3.66 Hz, 1 H) 3.98 (s, 2 H) 4.65 - 4.79 (m, 2 H) 5.63 (五重峰, J=6.10 Hz, 1 H) 6.29 - 6.37 (m, 1 H) 7.36 (dd, J=7.02, 1.53 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 8.43 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 10.68 (s, 1 H)。 實例 11 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
步驟a：將6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯[製備2] (200 mg，951 μmol)、2-溴-1-[1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]乙酮(237 mg，951 μmol)、NaHCO 3(239 mg，2.85 mmol)於乙腈(1.5 mL)及甲苯(2.3 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，40 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之0-50%梯度)純化，獲得7-異丙氧基-2-[1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(300 mg，832 μmol，87.50%產率)。(LCMS (ESI) m/z 361.0 (M+H) +。
步驟b：將7-異丙氧基-2-[1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(150 mg，416 μmol)及LiOH•H 2O (34.9 mg，832 μmol)於甲醇(416 μL)、THF (3.0 mL)、水(749 μL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用4.0 M鹽酸之二噁烷溶液中和。濃縮混合物，獲得7-異丙氧基-2-[1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 346.9 (M+H)+。
步驟c：在室溫下將T3P (0.57 mmol，338 μL，50%純度，於EtOAc中)添加至含7-異丙氧基-2-[1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(48 mg，0.14 mmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(27 mg，0.18 mmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.0 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；移動相A：MeCN；移動相B：H 2O，改質劑：0.1% NH 4OH)純化粗材料，得到N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(25.8 mg，39.0%產率)。LCMS (ESI) m/z 478.9 (M+H) +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 0.93 (m, 2 H) 1.05 (dd, J=7.94, 1.83 Hz, 2 H) 1.53 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 1.80 (dd, J=4.27, 1.83 Hz, 2 H) 2.07 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 2 H) 3.33 (s, 2 H) 3.50 (tt, J=7.71, 3.89 Hz, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 3.92 (s, 2 H) 5.04 (dt, J=12.06, 5.88 Hz, 1 H) 6.30 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.33 (dd, J=6.71, 1.83 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.45 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 10.75 (s, 1 H)。 實例 12 及 13 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
步驟a：將2-胺基-4-異丙氧基-嘧啶-5-甲酸異丙酯(300 mg，1.25 mmol)、2-溴-1-[1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]乙酮(350 mg，1.50 mmol)、碳酸氫鈉(316 mg，3.76 mmol)於乙腈(2.0 mL)及甲苯(3.0 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，12 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之0-70%梯度)純化，獲得7-異丙氧基-2-[1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯(350 mg，937 μmol，74%產率)。(LCMS (ESI) m/z 374.0 (M+H) +。
步驟b：將7-異丙氧基-2-[1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯(70.0 mg，187 μmol)及LiOH•H 2O (15.7 mg，374 μmol)於甲醇(231 μL)、THF (1.7 mL)、水(420 μL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用4.0 M鹽酸之二噁烷溶液中和。濃縮混合物，獲得7-異丙氧基-2-[1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中，假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 331.9 (M+H)+。
步驟c：在室溫下將T3P (0.57 mmol，338 μL，50%純度，於EtOAc中)添加至含7-異丙氧基-2-[1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(63.0 mg，190 μmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(34.2 mg，228 μmol)之吡啶(1.5 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由SFC純化粗材料：CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：40% EtOH，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)，得到峰1，N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，實例12，任意指定立體化學(11.6 mg，13%產率)；LCMS (ESI) m/z 464.0 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.94 (br d, J=3.76 Hz, 2 H) 1.19 (br d, J=7.53 Hz, 2 H) 1.50 (s, 3 H) 1.65 (d, J=6.27 Hz, 6 H) 1.85 (br dd, J=12.05, 4.77 Hz, 2 H) 1.94 (br d, J=9.54 Hz, 1 H) 2.03 (br d, J=9.04 Hz, 1 H) 2.09 (br s, 1 H) 2.21 (br d, J=4.52 Hz, 1 H) 3.42 - 3.55 (m, 1 H) 3.97 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 4.14 (dd, J=6.40, 3.39 Hz, 1 H) 5.84 - 5.94 (m, 1 H) 6.24 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.07 (br d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 8.53 (br d, J=7.03 Hz, 1 H) 9.11 - 9.18 (m, 1 H) 10.80 (s, 1 H)；及峰2，N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，實例13，任意指定立體化學(12.3 mg，14%產率)；LCMS (ESI) m/z 464.0 (M+H) +；1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.94 (br s, 2 H) 1.20 (br s, 2 H) 1.50 (s, 3 H) 1.64 - 1.68 (m, 6 H) 1.83 - 1.98 (m, 3 H) 2.03 (br d, J=9.04 Hz, 1 H) 2.09 (br s, 1 H) 2.20 (br s, 1 H) 3.48 (br s, 1 H) 3.97 (br d, J=6.78 Hz, 1 H) 4.15 (br s, 1 H) 5.89 (br d, J=6.27 Hz, 1 H) 6.25 (br d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.08 (br s, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 8.54 (br s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 10.80 (br s, 1 H)。 實例 14 及 15 ： (R)-7-( 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 (S)-7-( 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
步驟a：將6-胺基-4-[1-甲基丙氧基]吡啶-3-甲酸甲酯(300 mg，1.34 mmol)、2-溴-1-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]乙酮(348 mg，1.47 mmol)、NaHCO 3(337 mg，4.01 mmol)於乙腈(2.4 mL)及甲苯(3.6 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，24 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之0-50%梯度)純化，獲得2-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]-7-[1-甲基丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(400 mg，1.10 mmol，82%產率)。(LCMS (ESI) m/z 363.2 (M+H) +。
步驟b：將2-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]-7-[1-甲基丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(400 mg，1.10 mmol)及水合氫氧化鋰(92 mg，2.21 mmol)於甲醇(735 μL)、THF (5.3 mL)、水(1.3 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用4.0 M鹽酸之二噁烷溶液中和。濃縮混合物，獲得2-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]-7-[1-甲基丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 349.2 (M+H)+。
步驟c：在室溫下將T3P (2.01 mmol，1.20 mL，50%純度，於EtOAc中)添加至含2-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]-7-[1-甲基丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(140 mg，402 μmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(97.5 mg，522 μmol，鹽酸鹽)之吡啶(2.0 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由掌性SFC純化粗材料：CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：40% MeOH，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)，得到峰1：(R)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，實例14，任意指定立體化學(28.1 mg，14%產率)。LCMS (ESI) m/z 481.3 (M+H) +； 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ ppm -75.67 (s, 1 F)；1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.88 - 0.96 (m, 2 H) 1.04 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.15 - 1.24 (m, 2 H) 1.62 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.84 - 1.95 (m, 1 H) 2.09 (dd, J=4.52, 1.51 Hz, 2 H) 2.26 (dd, J=4.64, 1.38 Hz, 3 H) 3.46 (dt, J=7.72, 3.55 Hz, 1 H) 4.16 (s, 2 H) 4.56 - 4.63 (m, 1 H) 4.66 (s, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 6.23 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.06 (dd, J=6.78, 1.76 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 8.55 (dd, J=7.28, 1.76 Hz, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 10.79 (s, 1 H)；及峰2：(S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，實例15，任意指定立體化學(28.1 mg，14%產率)。LCMS (ESI) m/z 481.3 (M+H) +； 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ ppm -75.69 (s, 1 F)；1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.90 - 0.96 (m, 2 H) 1.04 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.15 - 1.22 (m, 2 H) 1.62 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.06 - 2.11 (m, 2 H) 2.17 - 2.29 (m, 3 H) 3.46 (tt, J=7.59, 3.83 Hz, 1 H) 4.15 (s, 2 H) 4.55 - 4.64 (m, 1 H) 4.66 (s, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 6.23 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.06 (dd, J=7.03, 1.76 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 8.55 (dd, J=7.53, 1.76 Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 10.79 (s, 1 H)。 實例 16 及 17 ： 7- 環丁氧基 -N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 7- 環丁氧基 -N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
在室溫下將T3P (582 μmol，346 μL，50%純度，於EtOAc中)添加至含7-(環丁氧基)-2-[1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(40 mg，116 μmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(22.7 mg，151 μmol)之吡啶(1.2 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由掌性SFC純化粗材料：CHIRALPAK IB 30x250mm，5μm方法：45% MeOH，不含改質劑，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)，得到峰1：7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，實例16，任意指定立體化學(3.3 mg，6%產率)。LCMS (ESI) m/z 475.9 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.92 - 0.99 (m, 2 H) 1.16 - 1.23 (m, 2 H) 1.49 (s, 3 H) 1.73 - 1.89 (m, 3 H) 1.93 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 1.99 - 2.13 (m, 3 H) 2.18 (ddd, J=9.04, 5.77, 2.76 Hz, 1 H) 2.57 - 2.65 (m, 2 H) 2.66 - 2.74 (m, 2 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.97 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 4.14 (dd, J=6.53, 3.51 Hz, 1 H) 5.58 - 5.69 (m, 1 H) 6.25 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=6.90, 1.88 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 8.54 (dd, J=7.53, 1.76 Hz, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 10.83 (s, 1 H)；及峰2：7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，實例17，任意指定立體化學(3.3 mg，6%產率)。LCMS (ESI) m/z 475.9 (M+H) +；1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.92 - 0.98 (m, 2 H) 1.16 - 1.24 (m, 2 H) 1.49 (s, 3 H) 1.76 - 1.89 (m, 3 H) 1.93 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 1.99 - 2.13 (m, 2 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 2.57 - 2.76 (m, 4 H) 3.49 (tt, J=7.59, 3.83 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 4.14 (dd, J=6.40, 3.39 Hz, 1 H) 5.63 (五重峰, J=7.22 Hz, 1 H) 6.25 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=7.03, 1.76 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 8.54 (dd, J=7.53, 1.76 Hz, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。 實例 18 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
步驟a：將2-胺基-4-異丙氧基-嘧啶-5-甲酸甲酯[製備5] (8.0 g，37.88 mmol)、2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[製備12] (11.62 g，53.03 mmol)及NaHCO 3(9.55 g，113.63 mmol)於MeCN (43.3 mL)及甲苯(64.9 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。在減壓下移除溶劑。接著添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，220 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之5-50%梯度)純化，獲得7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(6.28 g，18.95 mmol，50%產率)。LCMS (ESI) m/z 331.9 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.45 (d, J=6.27 Hz, 6 H) 1.54 (s, 3 H) 1.91 - 1.98 (m, 2 H) 2.10 (dd, J=4.64, 1.63 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.07 (s, 2 H) 5.62 (spt, J=6.19 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H)。
步驟b：將7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(6.28 g，18.9 mmol)及水合氫氧化鋰(1.59 g，37.9 mmol)於MeOH (6.3 mL)、THF (45.5 mL)及水(11.4 mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時，隨後用4.0 M鹽酸之二噁烷溶液中和。移除溶劑後，用甲苯、EtOAc及庚烷洗滌混合物，獲得7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 317.9 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.02 Hz, 6 H) 1.42 (s, 3 H) 1.74 (dd, J=4.39, 1.63 Hz, 2 H) 1.98 (dd, J=4.39, 1.63 Hz, 2 H) 3.86 (s, 2 H) 5.36 (五重峰, J=6.21 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 9.27 (s, 1 H)。
步驟c：在室溫下向7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[上述製備8或步驟b] (3.0 g，9.45 mmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(1.85 g，9.93 mmol，鹽酸鹽)於DMF (31.3 mL)中之混合物中添加HATU (3.78 g，9.93 mmol)，繼而添加DIPEA (28.36 mmol，4.9 mL)。攪拌16小時後，濃縮反應混合物，接著用鹽水及DCM稀釋。將水相用DCM萃取兩次，接著用EtOAc再萃取兩次。經MgSO 4乾燥有機層，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，220 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之5-50%梯度)純化，獲得N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(2.3 g)。使材料於12體積之EtOAc:EtOH之3:1混合物中再結晶三次，獲得N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(0.9 g，21%產率)。LCMS (ESI) m/z 450.0 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.94 (br d, J=4.02 Hz, 2 H) 1.16 - 1.25 (m, 2 H) 1.55 (s, 3 H) 1.66 (d, J=6.27 Hz, 6 H) 1.96 (dd, J=4.64, 1.38 Hz, 2 H) 2.11 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 3.48 (dt, J=7.47, 3.67 Hz, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 5.86 (dt, J=12.55, 6.27 Hz, 1 H) 6.24 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=7.03, 1.51 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 8.53 (dd, J=7.28, 1.76 Hz, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 10.80 (s, 1 H)。 實例 19 ： (S)-7-( 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
將2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-[(1S)-1-甲基丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備44] (40 mg，121 µmol)溶解於DMF (3 mL)中。添加DIPEA (47 mg，363 µmol，63 µL)，繼而添加HATU (46 mg，121 µmol)。接著添加3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(22 mg，121 µmol，HCl鹽)且在室溫下攪拌隔夜。在高真空下濃縮所得物，且藉由逆相HPLC條件純化：Waters XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm梯度5至40% ACN-水，用甲酸銨作為改質劑，得到(S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。LCMS ES+ 463.5 (M+1)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 8.44 (dd, J=1.53, 7.32 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.27-7.43 (m, 2H), 6.32 (t, J=7.17 Hz, 1H), 4.91-5.09 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 3H), 1.79-1.89 (m, 3H), 1.53 (d, J=5.95 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.02-1.09 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.40 Hz, 3H), 0.87-0.95 (m, 2H)。 實例 20 ： 7-( 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
向2-[(1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]-7-二級丁氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備25] (27.3 mg，79.1 μmol，2NaCl)、3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮HCl鹽(13.6 mg，90.6 μmol)、HATU (33.2 mg，87.0 μmol)於DMF (0.8 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(31.0 mg，240 μmol，40 μL)。在室溫下攪拌混合物經週末。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機相，且藉由正相矽膠管柱(12g，EtOAc 100% - EtOAc/EtOH 7/1)純化，凍乾後得到灰白色粉末(28.5 mg，75%產率)。LCMS (ESI) m/z 476.9 (M+H) +。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.13 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H, J=1.8, 7.3 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H, J=1.5, 7.0 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.36 (t, 1H, J=7.3 Hz), 4.77 (br d, 1H, J=6.1 Hz), 4.05 (dd, 1H, J=3.4, 6.4 Hz), 3.92 (d, 1H, J=6.1 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 1.7-2.3 (m, 8H), 1.59 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.46 (s, 3H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J=7.6 Hz), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 21 及 22 ： 7-((R)- 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 7-((S)- 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
藉由SFC CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：30% MeOH，不含改質劑，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)純化7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(25.0 mg，52.5 μmol)，得到峰1：7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，實例21，任意指定立體化學(7.6 mg，30%產率)；LCMS (ESI) m/z 476.9 (M+H) +。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.14 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.38 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H, J=3.3, 6.5 Hz), 3.94 (d, 1H, J=6.5 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 1.8-2.3 (m, 8H), 1.61 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.48 (s, 3H), 1.2-1.2 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J=7.4 Hz), 0.9-1.0 (m, 2H)；及峰2：7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，實例22，任意指定立體化學(7.4 mg，30%產率)。LCMS (ESI) m/z 476.9 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.15 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.38 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H, J=3.5, 6.5 Hz), 3.94 (d, 1H, J=6.5 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 1.7-2.4 (m, 8H), 1.61 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.48 (s, 3H), 1.1-1.3 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.9-1.0 (m, 2H) 實例 23 ： 7- 環丁氧基 -N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
向7-(環丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備32] (46.0 mg，105 μmol，78%純)、3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(21.0 mg，139 μmol)、HATU (48.0 mg，126 μmol)於DMF (0.8 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(55 μL，314 μmol)。在室溫下攪拌混合物3天(經週末)。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機相，且藉由正相矽膠管柱(12g，EtOAc 100% - EtOAc/EtOH 7/1)純化，凍乾後得到灰白色粉末(36 mg，72%產率)。LCMS (ESI) m/z 474.9 (M+H) +。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.12 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H, J=1.8, 7.3 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H, J=1.8, 6.7 Hz), 6.80 (s, 1H), 6.37 (t, 1H, J=7.0 Hz), 5.04 (t, 1H, J=7.0 Hz), 4.04 (dd, 1H, J=3.1, 6.7 Hz), 3.92 (d, 1H, J=6.7 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 4H), 1.8-2.2 (m, 8H), 1.4-1.5 (m, 3H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.97 (br dd, 2H, J=2.1, 3.4 Hz)。 實例 24 ： 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(1-(1- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
向3-胺基-1-(1-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽[製備47] (35 mg，174 μmol)及7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備8] (55.3 mg，174 μmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加T3P® (1 mL，50% w/w，於EtOAc中)。在20℃下攪拌混合物1小時。用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na 2SO 4)並過濾。浓缩滤液且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；條件：水(10 mm NH 4HCO 3)-ACN；開始B：42；結束B：72；梯度時間(min)：10；100% B保持時間(min)：2；流速(mL / min)：25)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(46 mg，57%產率)。LCMS (ESI) m/z 464.1 (M+H) +。 1HNMR (500MHz, 氯仿- d) δ ppm = 10.75 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.44 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.64 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.10-1.00 (m, 2H), 0.90-0.80 (m, 2H)。 實例 25 及 26 ： 7- 環丁氧基 -N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 7- 環丁氧基 -N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
藉由SFC CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：45% MeOH，不含改質劑，於CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)純化7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺[實例23] (31 mg，65 μmol)，得到峰1：7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，實例25，任意指定立體化學(10.2 mg，33%產率)；LCMS (ESI) m/z 474.9 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.14 (s, 1H), 8.60 (td, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=1.3, 7.0 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.3-6.4 (m, 1H), 5.0-5.1 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H, J=3.5, 6.5 Hz), 3.93 (d, 1H, J=6.5 Hz), 3.4-3.6 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 4H), 1.8-2.3 (m, 8H), 1.48 (s, 3H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)；及峰2：7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，實例26，任意指定立體化學(10.5 mg，34%產率)。LCMS (ESI) m/z 474.9 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.14 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.39 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.06 (五重峰, 1H, J=7.0 Hz), 4.06 (dd, 1H, J=3.4, 6.4 Hz), 3.94 (d, 1H, J=6.5 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 4H), 1.8-2.2 (m, 8H), 1.48 (s, 3H), 1.1-1.3 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 27 ： 7- 環丁氧基 -N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
向7-(環丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備33] (31.0 mg，67.8 μmol)、3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮HCl鹽(15.2 mg，81.3 μmol)、HATU (28.4 mg，74.6 μmol)於DMF (0.8 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(47 μL，271 μmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機相且藉由正相矽膠管柱(12g，用EtOAc 100% - EtOAc/EtOH 7/1溶離)純化，凍乾後得到灰白色粉末(25 mg，80%產率)。LCMS (ESI) m/z 461.0 (M+H) +。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.16 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H, J=1.5, 7.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=1.8, 6.7 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.40 (t, 1H, J=7.0 Hz), 5.07 (五重峰, 1H, J=7.0 Hz), 4.61 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.13 (dd, 2H, J=1.5, 4.6 Hz), 2.05 (br d, 1H, J=2.4 Hz), 1.8-1.9 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 28 ： (S)-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7-((1- 氟丙 -2- 基 ) 氧基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
向7-[(1S)-2-氟-1-甲基-乙氧基]-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備36] (21.0 mg，46.5 μmol，2NaCl)、3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(10.4 mg，55.8 μmol，HCl)、HATU (19.5 mg，51.2 μmol)於DMF (0.8 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(32 μL，186 μmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將其在EtOAc與水之間分配。用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機相，且藉由正相矽膠管柱(12g，EtOAc100%至EtOAc/EtOH 7/1)純化，凍乾後得到白色粉末(15 mg，69%)。LCMS (ESI) m/z 467.0 (M+H) +。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H, J=1.5, 7.6 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=1.8, 6.7 Hz), 7.14 (s, 1H), 6.39 (t, 1H, J=7.3 Hz), 5.2-5.3 (m, 1H), 5.0-5.1 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.4-3.6 (m, 1H), 2.14 (dd, 2H, J=1.5, 4.6 Hz), 1.91 (dd, 2H, J=1.5, 4.6 Hz), 1.58 (dd, 3H, J=1.5, 6.4 Hz), 1.52 (s, 3H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 29 ： (R)-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7-((1- 氟丙 -2- 基 ) 氧基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
向7-[(1R)-2-氟-1-甲基-乙氧基]-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備37] (19.0 mg，56.8 μmol，2NaCl)、3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(12.7 mg，68.2 μmol，HCl)、HATU (23.8 mg，62.5 μmol)於DMF (0.8 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(39 μL，227 μmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機相，且藉由正相矽膠管柱(12g，EtOAc100%至EtOAc/EtOH 7/1)純化，凍乾後得到灰白色粉末(16 mg，82%產率) LCMS (ESI) m/z 467.0 (M+H) +。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H, J=1.8, 7.3 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=1.8, 7.3 Hz), 7.12 (s, 1H), 6.3-6.5 (m, 1H), 5.2-5.3 (m, 1H), 5.0-5.1 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.13 (dd, 2H, J=1.5, 4.6 Hz), 1.91 (dd, 2H, J=1.8, 4.9 Hz), 1.58 (dd, 3H, J=1.5, 6.4 Hz), 1.52 (s, 3H), 1.1-1.3 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 30 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7-(((S)-1- 氟丙 -2- 基 ) 氧基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
向7-[(1S)-2-氟-1-甲基-乙氧基]-2-[(1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備38] (7.11 mg，20.4 μmol，2NaCl)、3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(5.0 mg，33 μmol)、HATU (11.0 mg，28.8 μmol)於DMF (0.8 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(11 μL，61.3 μmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機相，且藉由正相矽膠管柱(12g，EtOAc/EtOH 7/1)純化，凍乾後得到呈非對映體混合物形式及黃色粉末狀之N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-(((S)-1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(6 mg，61%產率)。LCMS (ESI) m/z 480.9 (M+H) +。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.1-9.3 (m, 1H), 8.47 (dd, 1H, J=1.8, 7.3 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H, J=1.5, 7.0 Hz), 7.20 (s, 1H), 6.3-6.3 (m, 1H), 5.20 (dtd, 1H, J=2.4, 6.9, 14.2 Hz), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H, J=3.1, 6.7 Hz), 3.85 (d, 1H, J=6.7 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.49 (dd, 3H, J=1.2, 6.7 Hz), 1.38 (s, 3H), 1.0-1.1 (m, 2H), 0.8-0.9 (m, 2H)。 實例 31 ： 7- 環丁氧基 -N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
將2-溴-1-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙酮(12.0 mg，51.5 μmol)、2-胺基-N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-4-異丙氧基-嘧啶-5-甲醯胺[製備39] (11.3 mg，34.3 μmol)及碳酸氫鈉(5.7 μL，146 μmol)於MeCN (0.4 mL)及甲苯(0.6 mL)中之混合物在微波管中加熱至90℃且在90℃下攪拌隔夜。將混合物在EtOAc與水之間分配。用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機相，且藉由正相矽膠管柱(12g，EtOAc100%)純化，得到呈灰白色粉末狀之7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(4.1 mg，26%產率)。LCMS (ESI) m/z 464.3 (M+H) +。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.3-9.4 (m, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=1.8, 7.3 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.36 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.78 (五重峰, 1H, J=6.2 Hz), 4.00 (s, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.1-2.1 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 4H), 1.64 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 32 ： 7- 環丁氧基 -N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
向1-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2-溴乙-1-酮[製備14] (13.1 mg，59.7 μmol)、2-胺基-N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-4-異丙氧基-嘧啶-5-甲醯胺[製備39] (12.9 mg，39.2 μmol)及碳酸氫鈉(9.87 mg，117 μmol，4.6 μL)之混合物中添加MeCN (0.4 mL)及甲苯(0.6 mL)。將混合物在密封微波管中加熱至90℃且在90℃下攪拌隔夜。將混合物在EtOAc與水之間分配。用EtOAc (x2)萃取水層。在真空中濃縮合併之有機相。藉由正相矽膠管柱(12g，EtOAc100%至EtOAc/EtOH 7/1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之外消旋7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(8.0 mg，45%產率)。LCMS (ESI) m/z 450.2 (M+H) +。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 8.5-8.7 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.37 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.7-5.9 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.94 (dd, 1H, J=3.4, 6.4 Hz), 3.85 (d, 1H, J=6.3 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 1.8-2.2 (m, 6H), 1.64 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 33 ： 7- 環丁氧基 -N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
步驟a：向2-胺基-4-環丁氧基嘧啶-5-甲酸[製備66] (104.6 mg，0.5 mmol)、3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(97.4 mg，522 μmol，HCl)、HATU (200.1 mg，525.0 μmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(348 μL，2.00 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜(2天)。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。過濾固體，用水、繼而用MeCN洗滌，得到呈灰白色固體狀之2-胺基-4-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺(88 mg，52%產率)
步驟b：向微波管中之2-溴-1-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]乙酮(12.8 mg，54.1 μmol)、2-胺基-4-(環丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)嘧啶-5-甲醯胺(14.2 mg，41.6 μmol)及碳酸氫鈉(10.5 mg，125 μmol，4.8 μL)之混合物中添加MeCN (0.4 mL)及甲苯(0.6 mL)。將管封蓋，且在90℃下加熱混合物隔夜。將其在EtOAc與水之間分配。用EtOAc (x2)萃取水層。濃縮合併之有機相，且藉由正相矽膠管柱(12g，EtOAc/庚烷50-100%)純化，得到呈灰白色粉末狀之7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(6.0 mg，30%產率)。LCMS (ESI) m/z 480.2 (M+H) +。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H, J=1.6, 7.4 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=1.5, 7.0 Hz), 6.40 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.5-5.7 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.50 (dd, 1H, J=2.3, 4.0 Hz), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.26 (dd, 2H, J=1.3, 4.8 Hz), 1.8-2.1 (m, 4H), 1.2-1.2 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 2H)。 實例 34 ： 2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
向2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備68] (22.6 mg，74.75 μmol)、3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(16.74 mg，89.70 μmol，HCl)、HATU (31.35 mg，82.23 μmol)於DMF (0.8 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(52.08 uL，299.02 μmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將其在EtOAc/水之間分配。用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機相且藉由正相管柱(12g，EtOAc100%至EtOAc/EtOH 7/1)純化，凍乾後得到灰白色粉末(8mg，產率24%)。LCMS (ESI) m/z 435.0 (M+H) +。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.14 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H, J=1.5, 7.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H, J=1.8, 7.3 Hz), 7.01 (s, 1H), 6.37 (t, 1H, J=7.3 Hz), 5.02 (td, 1H, J=6.1, 12.2 Hz), 4.65 (t, 1H, J=1.2 Hz), 3.96 (s, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.88 (dd, 2H, J=1.8, 4.9 Hz),1.63 (d, 6H, J=6.1 Hz), 1.1-1.3 (m, 2H), 0.96 (td, 2H, J=1.3, 4.1 Hz)。 實例 35 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
向7-異丙氧基-2-[1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備29] (32 mg，61.22 umol，1.5NaCl)、3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(14 mg，75.01 umol，HCl)、HATU (25.67 mg，67.34 umol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(42.65 uL，244.89 umol)。在室溫下攪拌混合物2天。將其濃縮且在EtOAc/水之間分配。用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機相且藉由正相管柱(12g，EtOAc100%至EtOAc/EtOH 7/1)純化，以收集呈灰白色粉末狀之N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(24 mg，產率82%)。LCMS m/z = 480.2 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H, J=1.8, 7.3 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.35 (t, 1H, J=7.3 Hz), 5.77 (td, 1H, J=6.2, 12.5 Hz), 4.03 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.18 (dd, 2H, J=1.6, 4.6 Hz), 1.92 (dd, 2H, J=1.8, 4.5 Hz), 1.64 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 36 ： 2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-7- 環丁氧基 -N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例20中所述類似之程序，自2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備30]獲得呈淺黃色固體狀之2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(13.5 mg，產率48%)。LCMS m/z = 447.9 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.39 (t, 1H, J=7.3 Hz), 5.5-5.7 (m, 1H), 4.67 (t, 1H, J=1.0 Hz), 3.97 (s, 2H), 3.4-3.6 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 3H), 1.1-1.3 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 37 ： 2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-7- 環丁氧基 -N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例20中所述類似之程序，自2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備31]獲得呈淺黃色固體狀之2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(16 mg，產率55%)。LCMS m/z = 447.2 [M+H] +。 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.1-9.2 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.40 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.07 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.67 (t, 1H, J=1.0 Hz), 3.98 (s, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.27 (d, 2H, J=4.8 Hz), 2.05 (br s, 1H), 1.8-2.0 (m, 3H), 1.1-1.3 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 38 ： 2-(2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例20中所述類似之程序，自2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備69]獲得呈淺黃色固體狀之2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(39 mg，產率71%)。LCMS m/z = 449.3 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.2-9.3 (m, 1H), 8.58 (dd, 1H, J=1.5, 7.5 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J=1.6, 6.9 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.37 (t, 1H, J=7.3 Hz), 5.07 (td, 1H, J=6.0, 12.2 Hz), 4.52 (d, 1H, J=1.3 Hz), 3.8-4.0 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 1.8-2.2 (m, 6H), 1.65 (d, 6H, J=6.0 Hz), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 39 及 40 ： 2-((1S,4R)-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 2-((1R,4S)-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
藉由SFC CHIRALPAK IB 30x250mm，5um；方法：40% MeOH，不含改質劑，於CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)純化2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(實例38，35 mg，78.0 umol)，得到峰1：2-((1S,4R)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，實例39，任意指定立體化學(11.6 mg，33%產率)。LCMS (ESI) m/z 449.3 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.14 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H, J=1.6, 7.4 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J=1.9, 6.9 Hz), 7.01 (s, 1H), 6.38 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.03 (td, 1H, J=6.1, 12.1 Hz), 4.52 (d, 1H, J=1.5 Hz), 3.96 (dd, 1H, J=3.3, 6.5 Hz), 3.88 (d, 1H, J=6.5 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 1.8-2.2 (m, 6H), 1.65 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)；及峰2：2-((1R,4S)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，實例40，任意指定立體化學(11.7 mg，33%產率)。LCMS (ESI) m/z 449.3 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.1-9.2 (m, 1H), 8.59 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 7.01 (s, 1H), 6.39 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.03 (td, 1H, J=6.1, 12.1 Hz), 4.52 (d, 1H, J=1.5 Hz), 3.96 (dd, 1H, J=3.5, 6.5 Hz), 3.88 (d, 1H, J=6.5 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 1.9-2.2 (m, 6H), 1.65 (d, 6H, J=6.0 Hz), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 41 ： 7-((R)- 二級丁氧基 )-N-(1-( 順 -2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例20中所述類似之程序，自(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備27]獲得呈灰白色粉末固體狀之7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-(順-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(56 mg，產率71%)。(非對映體之混合物) LCMS m/z = 482.2 [M+H]+。 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) d 9.42 (s, 1H), 8.5-8.7 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=7.0 Hz), 6.3-6.5 (m, 1H), 5.6-5.7 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.44 (br dd, 1H, J=2.9, 5.1 Hz), 2.1-2.3 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 3H), 1.62 (dd, 3H, J=1.8, 6.3 Hz), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.0-1.1 (m, 3H)。 實例 42 ： 7-((S)- 二級丁氧基 )-N-(1-( 順 -2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例20中所述類似之程序，自(S)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備28]獲得呈灰白色固體狀之7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-(順-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(59 mg，產率76%)。(非對映體之混合物) LCMS m/z = 484.4 [M+H]+。 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.61 (td, 1H, J=2.0, 7.5 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=6.8 Hz), 6.41 (dt, 1H, J=1.4, 7.2 Hz), 5.64 (q, 1H, J=6.5 Hz), 4.9-5.1 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 3H), 1.62 (dd, 3H, J=1.8, 6.3 Hz), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.06 (dt, 3H, J=2.1, 7.5 Hz)。 實例 43 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 乙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
向7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備70] (19.5 mg，46.41 umol，2NaCl)、3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(10 mg，53.58 umol，HCl)、HATU (20.6 mg，54.03 umol)於DMF (0.8 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(32.33 uL，185.63 umol)。在室溫下攪拌混合物3天。將其在EtOAc/水之間分配。用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機相，且藉由正相矽膠管柱(12g，EtOAc 100%至EtOAc/EtOH 10/1)純化，凍乾後得到灰白色粉末(15.5 mg，77%產率)。LCMS m/z = 436.2 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.36 (t, 1H, J=7.3 Hz), 4.79 (q, 2H, J=7.0 Hz), 4.00 (s, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.68 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.50 (s, 3H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 44 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 乙基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例31中所述類似之程序，自2-溴-1-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[製備16]及2-胺基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-4-異丙氧基嘧啶-5-甲醯胺[製備39]獲得呈灰白色粉末固體狀之N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(56 mg，產率71%)。(5.6 mg，29%產率)。LCMS m/z = 478.2 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.2-9.3 (m, 1H), 8.45 (dd, 1H, J=1.8, 7.3 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.25 (t, 1H, J=7.3 Hz), 5.67 (五重峰, 1H, J=6.3 Hz), 3.92 (dd, 1H, J=3.3, 6.3 Hz), 3.82 (d, 1H, J=6.5 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 1.6-2.1 (m, 8H), 1.54 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.0-1.1 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.8-0.9 (m, 2H)。 實例 45 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例31中所述類似之程序，自2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[製備17]及2-胺基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-4-異丙氧基嘧啶-5-甲醯胺[製備39]獲得呈灰白色粉末固體狀之N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(31 mg，產率32%)。LCMS m/z = 481.9 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.3-9.5 (m, 1H), 8.59 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.39 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.80 (五重峰, 1H, J=6.2 Hz), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.09 (dd, 1H, J=3.5, 6.5 Hz), 3.99 (d, 1H, J=6.5 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 3H), 1.9-2.0 (m, 3H), 1.66 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.2-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 46 及 47 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1S,4R)-1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1R,4S)-1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
藉由SFC CHIRALPAK IB 30x250mm，5um；方法：40% MeOH，不含改質劑，於CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)分離N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺[實例45] (26 mg，54 umol)，得到：峰1：N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，實例46，任意指定立體化學(9.4 mg，36%產率)。LCMS (ESI) m/z 481.9 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.4 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.39 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.80 (td, 1H, J=6.3, 12.4 Hz), 4.74 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.09 (dd, 1H, J=3.4, 6.7 Hz), 3.99 (d, 1H, J=6.5 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 1.9-2.3 (m, 6H), 1.66 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.1-1.3 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)；及峰2：N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，實例47，任意指定立體化學(9.7 mg，37%產率)。LCMS (ESI) m/z 481.9 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.4 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=1.8, 6.8 Hz), 6.39 (t, 1H, J=7.3 Hz), 5.80 (td, 1H, J=6.3, 12.5 Hz), 4.74 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.09 (dd, 1H, J=3.5, 6.5 Hz), 3.99 (d, 1H, J=6.5 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 1.8-2.3 (m, 6H), 1.66 (d, 6H, J=6.0 Hz), 1.2-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 48 ： 7-((R)- 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例31中所述類似之程序，自2-溴-1-((1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[製備24a]及(R)-2-胺基-4-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺[製備41]獲得呈灰白色粉末狀之7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(26 mg，產率27%)。LCMS m/z = 478.2 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 10.72 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.36 (t, 1H, J=7.3 Hz), 5.6-5.7 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H, J=3.3, 6.5 Hz), 3.91 (d, 1H, J=6.5 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.7-2.0 (m, 5H), 1.60 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.46 (s, 3H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.9-1.0 (m, 2H) 實例 49 ： 7-((S)- 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例31中所述類似之程序，自2-溴-1-((1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[製備24a]及(S)-2-胺基-4-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺[製備42]獲得呈灰白色粉末狀之7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(31 mg，產率32%)。LCMS m/z = 478.2 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 10.62 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.38 (t, 1H, J=7.3 Hz), 5.6-5.7 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 3H), 1.8-2.1 (m, 5H), 1.65 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.48 (s, 3H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J=7.4 Hz), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 50 ： 7-((S)- 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例31中所述類似之程序，自2-溴-1-((1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[製備24b]及(S)-2-胺基-4-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺[製備42]獲得呈灰白色粉末狀之7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(45 mg，產率52%)。LCMS m/z = 478.2 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 10.70 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H, J=1.5, 7.0 Hz), 6.33 (t, 1H, J=7.3 Hz), 5.5-5.7 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H, J=3.3, 6.5 Hz), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.0-2.3 (m, 3H), 1.7-2.0 (m, 5H), 1.59 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.45 (s, 3H), 1.1-1.3 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J=7.4 Hz), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 51 ： 7-((R)- 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例31中所述類似之程序，自2-溴-1-((1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[製備24b]及(R)-2-胺基-4-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺[製備41]獲得呈灰白色粉末狀之7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(53 mg，產率61%)。LCMS m/z = 478.2 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.59 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H, J=1.8, 7.3 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.38 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.6-5.8 (m, 1H), 4.0-4.0 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.8-2.0 (m, 3H), 1.66 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.48 (s, 3H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J=7.4 Hz), 0.97 (qd, 2H, J=1.8, 4.1 Hz)。 實例 52 ： N-(1-((1R,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例31中所述類似之程序，自2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[製備19]及2-胺基-N-(1-(順-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-4-異丙氧基嘧啶-5-甲醯胺[製備40]獲得呈灰白色粉末狀之N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(16 mg，產率14%)。LCMS m/z = 486.1 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H, J=0.8, 7.0 Hz), 6.42 (t, 1H, J=7.3 Hz), 5.80 (五重峰, 1H, J=6.1 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.26 (dd, 2H, J=1.6, 4.6 Hz), 1.99 (dd, 2H, J=1.8, 4.8 Hz), 1.66 (dd, 6H, J=1.4, 6.1 Hz), 1.5-1.6 (m, 2H)。 實例 53 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例31中所述類似之程序，自2-溴-1-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[製備18]及2-胺基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-4-異丙氧基嘧啶-5-甲醯胺[製備39]獲得呈灰白色粉末狀之N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(58 mg，產率47%)。LCMS m/z = 494.3 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.40 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.39 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.80 (五重峰, 1H, J=6.2 Hz), 4.06 (dd, 1H, J=3.5, 6.5 Hz), 3.96 (d, 1H, J=6.8 Hz), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 3H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 3H), 1.6-1.6 (m, 1H), 1.66 (d, 5H, J=6.3 Hz), 1.2-1.3 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 54 ： 2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例31中所述類似之程序，自1-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮[製備20]及2-胺基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-4-異丙氧基嘧啶-5-甲醯胺[製備39]獲得呈灰白色粉末狀之2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(7 mg，產率34%)。LCMS m/z = 436.2 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.3-9.5 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.3-6.4 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H, J=5.9, 6.7 Hz), 4.65 (d, 1H, J=0.8 Hz), 3.96 (s, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.25 (br d, 2H, J=4.5 Hz), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.65 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.18 (br d, 2H, J=6.0 Hz), 0.97 (br d, 2H, J=4.0 Hz)。 實例 55 ： 7-((R)- 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例31中所述類似之程序，自2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[製備17]及(R)-2-胺基-4-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺[製備41]獲得呈灰白色粉末狀之7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(63 mg，產率51%)。LCMS m/z = 496.2 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 10.65 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H, J=1.8, 7.3 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J=1.5, 7.0 Hz), 6.40 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.6-5.8 (m, 1H), 4.6-4.8 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 4H), 1.9-2.1 (m, 4H), 1.67 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.1-1.3 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 56 ： 7-((S)- 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
遵循與實例31中所述類似之程序，自2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[製備17]及(S)-2-胺基-4-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺[製備42]獲得呈灰白色粉末狀之7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(76 mg，產率61%)。LCMS m/z = 496.3 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 10.66 (s, 1H), 9.5-9.6 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.40 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.6-5.8 (m, 1H), 4.6-4.8 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 4H), 1.9-2.1 (m, 4H), 1.66 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.9-1.0 (m, 2H)。 實例 57 及 58 ： 7-((R)- 二級丁氧基 )-N-(1-((1R,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 7-((R)- 二級丁氧基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
藉由SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm，5um；方法：40% MeOH，不含改質劑，於CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)分離7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-(順-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺[實例41] (52 mg，107.99 umol)，得到： 峰1，實例57：7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(12.6 mg，23%產率)。LCMS (ESI) m/z 482.1 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.5-8.7 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=7.0 Hz), 6.3-6.5 (m, 1H), 5.6-5.7 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.44 (br dd, 1H, J=2.9, 5.1 Hz), 2.1-2.3 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 3H), 1.62 (dd, 3H, J=1.8, 6.3 Hz), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.0-1.1 (m, 3H)。環丙基取代基之相對立體化學為順式，但任意指定絕對立體化學。 峰2，實例58：7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(18.5 mg，36%產率)。LCMS (ESI) m/z 482.1 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J=1.0, 7.0 Hz), 6.3-6.5 (m, 1H), 5.6-5.7 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 3H), 1.5-1.7 (m, 8H), 1.06 (t, 3H, J=7.4 Hz)。環丙基取代基之相對立體化學為順式，但任意指定絕對立體化學。 實例 59 及 60 ： 7-((S)- 二級丁氧基 )-N-(1-((1R,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 7-((S)- 二級丁氧基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
藉由SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm，5um；方法：40% MeOH，不含改質劑，於CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)分離7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-(順-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺[實例42] (54.00 mg，112.15 umol)，得到： 峰1，實例59：7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(11 mg，21%產率)。LCMS (ESI) m/z 482.1 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H, J=1.8, 7.5 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J=1.0, 7.0 Hz), 6.3-6.5 (m, 1H), 5.6-5.7 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 3H), 1.5-1.7 (m, 8H), 1.06 (t, 3H, J=7.4 Hz)。環丙基取代基之相對立體化學為順式，但任意指定絕對立體化學。 峰2：7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(6.8 mg，11%產率)。LCMS (ESI) m/z 482.1 (M+H) +；1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H, J=1.9, 7.4 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J=1.0, 7.0 Hz), 6.41 (t, 1H, J=7.3 Hz), 5.5-5.8 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 3H), 1.9-2.0 (m, 3H), 1.5-1.7 (m, 8H), 1.0-1.1 (m, 3H)。環丙基取代基之相對立體化學為順式，但任意指定絕對立體化學。 實例 61 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-8- 氟 -7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
在室溫下將T3P (0.6 mmol，356 μL，50%純度，於EtOAc中)添加至含8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備73] (40.0 mg，0.119 mmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(23 mg，0.16 mmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.0 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；移動相A：MeCN；移動相B：H 2O，改質劑：0.1% NH 4OH)純化粗材料，得到7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(30.7 mg，55.0%產率)。LCMS (ESI) m/z 466.9 (M+H) +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 0.96 (m, 2 H) 1.03 - 1.09 (m, 2 H) 1.43 - 1.47 (m, 9 H) 1.79 (dd, J=4.27, 1.22 Hz, 2 H) 2.04 (dd, J=4.27, 1.83 Hz, 2 H) 3.50 (ddd, J=11.44, 7.48, 4.27 Hz, 1 H) 3.91 (s, 2 H) 4.79 (dt, J=12.21, 6.10 Hz, 1 H) 6.31 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=6.71, 1.83 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 8.44 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 10.63 (s, 1 H)。19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ ppm -150.32 (s, 1 F)。 實例 62 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(3- 甲氧基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
步驟a：在室溫下將二(咪唑-1-基)甲酮(684.40 mg，4.22 mmol)添加至含3-甲氧基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(500 mg，3.52 mmol)之DCM (7.03 mL)中。攪拌2小時後，添加N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(343 mg，3.52 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾倒至水中，用DCM萃取三次，MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，藉由矽膠管柱(12 g，0-100% 3;1 EtOAc:EtOH，於庚烷中)純化，獲得N,3-二甲氧基-N-甲基-雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(330 mg，1.78 mmol，51%產率)。(LCMS (ESI) m/z 186.0 (M+H) +。
步驟b：在-78℃下於氮氣氛圍下將甲基鋰(1.6 M，1.39 mL)添加至含N,3-二甲氧基-N-甲基-雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(330 mg，1.78 mmol)之THF (3.56 mL)中。30分鐘後，經2小時之時段，使混合物升溫至0℃，接著升溫至室溫。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應物，用EtOAc萃取三次，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，獲得非紫外活性1-(3-甲氧基-1-雙環[1.1.1]戊基)乙酮(200 mg，1.43 mmol，80%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一反應中。
步驟c：在室溫下將二溴銅(446 mg，2.00 mmol)添加至含1-(3-甲氧基-1-雙環[1.1.1]戊基)乙酮(200 mg，1.43 mmol)之EtOH (3.57 mL)中。在70℃下加熱混合物25分鐘，接著冷卻至室溫，用水及EtOAc稀釋，用EtOAc萃取三次，用飽和NaHCO 3水溶液、接著用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，獲得2-溴-1-(3-甲氧基-1-雙環[1.1.1]戊基)乙酮(250 mg，1.14 mmol，79%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一反應中。
步驟d：向6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯[製備2] (250 mg，1.19 mmol)、2-溴-1-(3-甲氧基-1-雙環[1.1.1]戊基)乙酮(260.52 mg，1.19 mmol)、NaHCO 3(299.70 mg，3.57 mmol)於MeCN (1.90 mL)及甲苯(2.85 mL)中之混合物中在90℃下加熱16小時。添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，24 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之0-70%梯度)純化，獲得7-異丙氧基-2-(3-甲氧基-1-雙環[1.1.1]戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯(200 mg，605 μmol，51%產率)。(LCMS (ESI) m/z 330.9 (M+H) +。
步驟e：將7-異丙氧基-2-(3-甲氧基-1-雙環[1.1.1]戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(200 mg，605 μmol)及水合氫氧化鋰(50.8 mg，1.21 mmol)於甲醇(605 μL)、THF (4.36 mL)、水(1.09 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用4.0 M鹽酸之二噁烷溶液中和。濃縮混合物，獲得2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 316.9 (M+H)+。
步驟f：在室溫下將T3P® (0.75 mmol，450 uL，50%純度，於EtOAc中)添加至含2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(48 mg，0.15 mmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(25 mg，0.16 mmol)之吡啶(1 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；移動相A：MeCN；移動相B：H 2O，改質劑：0.1% NH 4OH)純化粗材料，得到N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(24 mg，35%產率)。LCMS (ESI) m/z 449.0 (M+H) +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 - 0.93 (m, 2 H) 1.05 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 2 H) 1.54 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 2.18 (s, 6 H) 3.27 (s, 3 H) 3.48 - 3.54 (m, 1 H) 5.02 - 5.15 (m, 1 H) 6.31 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.34 (dd, J=6.71, 1.83 Hz, 1 H) 7.85 (br s, 1 H) 8.44 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 1 H) 9.25 (s, 1 H) 10.72 (s, 1 H)。 實例 63 及 64 ： (R)-7-( 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 (S)-7-( 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
步驟a：將2-胺基-4-(二級丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯[製備75] (250 mg，1.11 mmol)、2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[製備12](304 mg，1.39 mmol)、NaHCO 3(280 mg，3.33 mmol)於MeCN (1.8 mL)及甲苯(2.7 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，24 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之0-70%梯度)純化，獲得7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(160 mg，463 μmol，41%產率)。(LCMS (ESI) m/z 346.2 (M+H) +。
步驟b：將7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(160 mg，463 μmol)及水合氫氧化鋰(38.9 mg，926 μmol)於甲醇(308 μL)、THF (2.2 mL)、水(555 μL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用4.0 M鹽酸之二噁烷溶液中和。濃縮混合物，獲得7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 332.9 (M+H)+。
步驟c：在室溫下將T3P (2.31 mmol，1.37 mL，50%純度)添加至含2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-[(1R)-1-甲基丙氧基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(153 mg，462 μmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(112 mg，600 μmol，鹽酸鹽)之吡啶(2.3 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮且經由掌性SFC (CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um方法：30% EtOH，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)純化，獲得峰1：(R)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，實例63，任意指定立體化學(44 mg，20%產率)。LCMS (ESI) m/z 464.3 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.90 - 0.96 (m, 2 H) 1.02 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.16 - 1.25 (m, 2 H) 1.55 (s, 3 H) 1.61 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 1.86 - 1.95 (m, 1 H) 1.96 (dd, J=4.52, 1.76 Hz, 2 H) 2.11 (dd, J=4.64, 1.63 Hz, 2 H) 2.18 (dd, J=14.05, 7.03 Hz, 1 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 5.66 - 5.81 (m, 1 H) 6.23 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=7.03, 1.76 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 8.53 (dd, J=7.28, 1.76 Hz, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H)；及峰2：(S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，實例64，任意指定立體化學(5.5 mg，2.0%產率)。LCMS (ESI) m/z 464.3 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.91 - 0.97 (m, 2 H) 1.03 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.19 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 1.55 (s, 3 H) 1.60 - 1.61 (m, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 1.97 (dd, J=4.52, 1.76 Hz, 2 H) 2.11 (dd, J=4.52, 1.51 Hz, 2 H) 2.19 (dt, J=13.80, 7.15 Hz, 1 H) 3.48 (s, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 5.65 - 5.79 (m, 1 H) 6.23 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=7.03, 1.76 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 8.53 (dd, J=7.28, 1.76 Hz, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H)。 實例 65 及 66 ： (R)-7-( 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 (S)-7-( 二級丁氧基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
步驟a：將2-胺基-4-(二級丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯[製備75] (250 mg，1.11 mmol)、2-溴-1-[1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]乙酮(329 mg，1.39 mmol)、NaHCO 3(280 mg，3.33 mmol，129 μL)於乙腈(1.78 mL)及甲苯(2.66 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，24 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之0-70%梯度)純化，獲得7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(160 mg，440 μmol，39%產率)。(LCMS (ESI) m/z 364.2 (M+H) +。
步驟b：將7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(160 mg，440 μmol)及水合氫氧化鋰(37.0 mg，881 μmol)於甲醇(293 μL)、THF (2.1 mL)、水(528 μL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用4.0 M鹽酸之二噁烷溶液中和。濃縮混合物，獲得7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 350.2 (M+H)+。
步驟c：在室溫下將T3P (2.19 mmol，1.30 mL，50%純度)添加至含7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(153 mg，438 μmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(106.2 mg，569.3 μmol，鹽酸鹽)之吡啶(2.0 mL)中。攪拌3小時後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取。經MgSO 4乾燥合併之有機相，過濾，濃縮且經由SFC (CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um方法：35% MeOH，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)純化，獲得峰1：(R)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，實例65，任意指定立體化學(18.6 mg，8%產率)。LCMS (ESI) m/z 464.3 (M+H) +。19F NMR (470 MHz, 氯仿- d) δ ppm -75.62 (q, J=6.20 Hz, 1 F)；1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.91 - 0.96 (m, 2 H) 1.03 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.16 - 1.23 (m, 2 H) 1.61 - 1.62 (m, 3 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.07 (dd, J=4.52, 1.51 Hz, 2 H) 2.19 (dt, J=13.99, 7.18 Hz, 1 H) 2.28 (dd, J=4.64, 1.63 Hz, 2 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 4.16 (s, 2 H) 4.64 - 4.79 (m, 2 H) 5.68 - 5.78 (m, 1 H) 6.24 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=7.03, 1.76 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 8.53 (dd, J=7.28, 1.76 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H)；及峰2：(S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，實例66，任意指定立體化學(17.7 mg，8.0%產率，任意指定立體化學)。LCMS (ESI) m/z 464.3 (M+H) +。19F NMR (470 MHz, 氯仿- d) δ ppm -75.62 (q, J=6.20 Hz, 1 F)；1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.90 - 0.97 (m, 2 H) 1.03 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.16 - 1.24 (m, 2 H) 1.61 (d, J=2.51 Hz, 3 H) 1.92 (dt, J=13.93, 6.84 Hz, 1 H) 2.07 (dd, J=4.52, 1.51 Hz, 2 H) 2.19 (dt, J=14.12, 7.12 Hz, 1 H) 2.28 (dd, J=4.64, 1.38 Hz, 2 H) 3.48 (dt, J=7.59, 3.61 Hz, 1 H) 4.16 (s, 2 H) 4.62 - 4.79 (m, 2 H) 5.68 - 5.78 (m, 1 H) 6.24 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=7.03, 1.76 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 8.53 (dd, J=7.40, 1.63 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H)。 實例 67 及 68 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-8- 氟 -7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-8- 氟 -7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
步驟a：在28℃下向化合物5-溴-3-氟-4-異丙氧基吡啶-2-胺(200 mg，797 μmol)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(製備15，279 mg，1.19 mmol)於t-BuOH (10 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(134 mg，1.59 mmol)。在100℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物且藉由矽膠層析(PE:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物6-溴-8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(256 mg，668 μmol，84%產率)。LCMS (ESI) m/z 384.7 (M+H) +； 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ: 8.05 (s, 1H), 7.28 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.09 (dd, J 1 = 7.0 Hz, J 2 = 4.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.99 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 1.93 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.40 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。
步驟b：在28℃下向6-溴-8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(256 mg，668 μmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(48.9 mg，66.8 μmol)及TEA (676 mg，6.68 mmol)。用CO將混合物脫氣3次且在80℃下於CO (50 psi)下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物且藉由矽膠層析(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(230 mg，96%產率)。LCMS (ESI) m/z 363.1 (M+H) +； 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.52 (s, 1H), 7.37 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.11 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.97(d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.12-2.07(m, 1H), 2.01 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.38 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟c：在28℃下向8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(230 mg，634 μmol)於MeOH (9 mL)及H 20 (3 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (79.9 mg，1.90 mmol)。在28℃下攪拌反應物3小時。蒸發MeOH且用濃HCl將混合物中和至pH = 7且藉由凍乾乾燥，得到呈白色固體狀之8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(263 mg，粗，84%純度)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 8.27 (d, J= 18.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.87 (dd, J 1 = 6.4 Hz, J 2 = 3.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.61 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.17 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。
步驟d：在28℃下向化合物8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(130 mg，373 μmol)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加3-胺基-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮(123 mg，821 μmol)及T3P® (3 mL，50% w/w，於EtOAc中)。在75℃下加熱混合物16小時。在真空中濃縮混合物，且用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)將殘餘物稀釋至pH = 7，用EtOAc (3 x30 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na 2SO 4)，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (NH 4HCO 3)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之外消旋N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(120 mg，67%產率)。LCMS (ESI) m/z 481.0 (M+H) +。藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm，5μm)；移動相：50%至50%之0.1% NH 3H 2O ETOH；流速(80 ml/min)進一步純化外消旋N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，得到峰1：N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，實例67，任意指定立體化學(18.1 mg，15%產率，＞99%ee)。LCMS (ESI) m/z 481.2 (M+H) +； 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ: 10.79 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (dd, J 1 = 7.5 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J 1 = 7.0 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 6.22 (t, J= 7.5 Hz,1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.11 (dd, J 1 = 6.5 Hz, J 2 = 3.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.54 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.17 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 0.91 (q, J= 6.5 Hz, 2H)。
峰2，實例68：呈黃色固體狀之N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(26.8 mg，22%產率，＞99% ee)，任意指定立體化學。LCMS (ESI) m/z 481.3 (M+H) +； 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ: 10.79 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.06 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.22 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.55 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.17 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 0.91 (s, 2H)。 實例 69 及 70 ： (R)-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1,4- 二噁烷 -2- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 (S)-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1,4- 二噁烷 -2- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
步驟a：將6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯[製備2] (300 mg，1.43 mmol)、2-氯-1-(1,4-二噁烷-2-基)乙-1-酮(587 mg，3.57 mmol)、NaHCO 3(359 mg，4.28 mmol)於ACN (2.3 mL)及甲苯(3.4 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。添加二氧化矽及MeOH，且濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乾式負載，24 g，3:1 EtOAC/EtOH (於庚烷中)之0-30%梯度)純化，獲得2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(175 mg，546 μmol，38%產率)。(LCMS (ESI) m/z 321.1 (M+H) +。
步驟b：將2-(1,4-二噁烷-2-基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(75.0 mg，234 μmol)及LiOH•H 2O (19.6 mg，468 μmol)於MeOH (234 μL)、THF (1.7 mL)、水(421 μL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用4.0 M鹽酸之二噁烷溶液中和。濃縮混合物，獲得2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假定100%產率。LCMS (ESI) m/z 307.1 (M+H)+。
步驟c：在室溫下將T3P (1.18 mmol，699 μL，50%純度，於EtOAc中)添加至含2-(1,4-二噁烷-2-基]-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(72.0 mg，235 μmol)及3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(57.0 mg，305 μmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.6 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮且經由掌性SFC (CHIRALPAK IA 30x250mm，5um方法：50% EtOH，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40 psi，管柱溫度40℃)純化，獲得峰1：(R)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，實例69，任意指定立體化學(11.4 mg，11%產率)。LCMS (ESI) m/z 439.2 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.89 - 1.00 (m, 2 H) 1.16 - 1.22 (m, 2 H) 1.65 (d, J=2.51 Hz, 3 H) 1.67 (d, J=2.26 Hz, 3 H) 3.47 (dt, J=7.72, 3.55 Hz, 1 H) 3.73 - 3.85 (m, 3 H) 3.94 - 4.00 (m, 2 H) 4.17 (dd, J=11.55, 2.76 Hz, 1 H) 4.84 - 4.94 (m, 2 H) 6.24 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=6.90, 1.88 Hz, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 8.56 (dd, J=7.53, 1.76 Hz, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 10.77 (s, 1 H)；及峰2：(S)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，實例70，任意指定立體化學(10.7 mg，10%產率)。LCMS (ESI) m/z 439.2 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.89 - 0.97 (m, 2 H) 1.18 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 1.65 (d, J=2.26 Hz, 3 H) 1.66 (d, J=2.51 Hz, 3 H) 3.46 (dt, J=7.59, 3.61 Hz, 1 H) 3.73 - 3.85 (m, 3 H) 3.96 (dd, J=6.78, 2.51 Hz, 2 H) 4.16 (dd, J=11.55, 2.76 Hz, 1 H) 4.82 - 4.91 (m, 2 H) 6.24 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.06 (dd, J=7.03, 1.76 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 8.56 (dd, J=7.53, 1.76 Hz, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 10.77 (s, 1 H)。 實例 71 ： N-(2- 環丙基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫噠嗪 -4- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
在室溫下將T3P (0.87 mmol，517 μL，50%純度，於EtOAc中)添加至含7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備8] (100 mg，0.217 mmol)及4-胺基-2-環丙基-噠嗪-3-酮(53 mg，0.282 mmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.6 mL)中。攪拌4小時後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(12 g，3:1 EtOAc:EtOH (於庚烷中)之0-50%梯度)純化粗材料，得到N-(2-環丙基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(12.6 mg，13%產率)。LCMS (ESI) m/z 450.9 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.05 (dd, J=7.53, 2.26 Hz, 2 H) 1.21 (dd, J=4.27, 2.51 Hz, 2 H) 1.55 (s, 3 H) 1.66 (d, J=6.02 Hz, 6 H) 1.96 (dd, J=4.52, 1.51 Hz, 2 H) 2.11 (dd, J=4.52, 1.51 Hz, 2 H) 4.08 (s, 2 H) 4.26 (dt, J=7.78, 3.64 Hz, 1 H) 5.88 (五重峰, J=6.21 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 11.05 (s, 1 H)。 實例 72 ： 7- 環丁氧基 -N-(2- 環丙基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫噠嗪 -4- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
在室溫下將T3P (728 μmol，433 μL，50%純度)添加至含7-(環丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(60 mg，182 μmol)及4-胺基-2-環丙基-噠嗪-3-酮(44 mg，236 μmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.2 mL)中。攪拌4小時後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：Sunfire C18 100 x 19 mm，5 μm；移動相A：MeCN；移動相B：H 2O；改質劑：0.1% TFA)純化粗材料，得到7-(環丁氧基)-N-(2-環丙基-3-側氧基-噠嗪-4-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(9.8 mg，9.0%產率，三氟乙酸)。LCMS (ESI) m/z 463.0 (M+H) +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.04 (m, 2 H) 1.07 - 1.11 (m, 2 H) 1.44 (s, 3 H) 1.75 - 1.81 (m, 3 H) 1.93 - 2.00 (m, 1 H) 2.04 (dd, J=4.27, 1.22 Hz, 2 H) 2.54 - 2.61 (m, 4 H) 3.90 (s, 2 H) 4.14 - 4.22 (m, 1 H) 5.47 (五重峰, J=7.17 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.96 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 9.60 (s, 1 H) 10.92 (s, 1 H)。 實例 73 ： N-(2- 環丙基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫噠嗪 -4- 基 )-8- 氟 -7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
在室溫下將T3P (717 μmol，427 μL，50%純度)添加至含8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備73] (60 mg，179 μmol)及4-胺基-2-環丙基-噠嗪-3-酮(44 mg，233 μmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.2 mL)中。攪拌4小時後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：Sunfire C18 100 x 19 mm，5 μm；移動相A：MeCN；移動相B：H 2O；改質劑：0.1% TFA)純化粗材料，得到N-(2-環丙基-3-側氧基-噠嗪-4-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(16.9 mg，16.0%產率，三氟乙酸)。LCMS (ESI) m/z 467.9 (M+H) +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.04 (m, 2 H) 1.06 - 1.10 (m, 2 H) 1.43 - 1.46 (m, 3 H) 1.47 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 1.80 (dd, J=4.27, 1.83 Hz, 2 H) 2.05 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 4.14 - 4.21 (m, 1 H) 4.80 - 4.89 (m, 1 H) 7.95 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ ppm -150.06 (s, 1 F)。 實例 74 ： N-(2- 環丙基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫噠嗪 -4- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
在室溫下將T3P (726 μmol，432 μL，50%純度)添加至含7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備59A] (60 mg，181 μmol)及4-胺基-2-環丙基-噠嗪-3-酮(44 mg，236 μmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.2 mL)中。攪拌4小時後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：Sunfire C18 100 x 19 mm，5 μm；移動相A：MeCN；移動相B：H 2O；改質劑：0.1% TFA)純化粗材料，得到N-(2-環丙基-3-側氧基-噠嗪-4-基)-7-異丙氧基-2-[(1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(79.9 mg，75%產率，三氟乙酸)。LCMS (ESI) m/z 464.0 (M+H) +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.04 (m, 2 H) 1.05 - 1.10 (m, 2 H) 1.41 (s, 3 H) 1.58 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 1.71 - 1.77 (m, 1 H) 1.84 (td, J=12.21, 4.27 Hz, 1 H) 1.90 - 1.97 (m, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 2 H) 3.84 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 3.93 (dd, J=6.41, 3.36 Hz, 1 H) 4.13 - 4.21 (m, 1 H) 5.19 - 5.26 (m, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.96 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H) 9.42 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。 實例 75 ： N-(2- 環丙基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫噠嗪 -4- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
在室溫下將T3P (726 μmol，432 μL，50%純度)添加至含7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備59B] (60 mg，181 μmol)及4-胺基-2-環丙基-噠嗪-3-酮(44 mg，236 μmol，鹽酸鹽)之吡啶(1.2 mL)中。攪拌4小時後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：Sunfire C18 100 x 19 mm，5 μm；移動相A：MeCN；移動相B：H 2O；改質劑：0.1% TFA)純化粗材料，得到N-(2-環丙基-3-側氧基-噠嗪-4-基)-7-異丙氧基-2-[(1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(65.7 mg，62.0%產率，三氟乙酸) LCMS (ESI) m/z 464.0 (M+H) +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.04 (m, 2 H) 1.06 - 1.10 (m, 2 H) 1.41 (s, 3 H) 1.58 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 1.68 - 1.78 (m, 1 H) 1.84 (td, J=12.21, 4.88 Hz, 1 H) 1.91 - 1.97 (m, 2 H) 2.00 - 2.12 (m, 2 H) 3.84 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 3.93 (dd, J=6.41, 3.36 Hz, 1 H) 4.14 - 4.21 (m, 1 H) 5.21 (dt, J=11.75, 6.03 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.96 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.06 (br s, 1 H) 8.16 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 9.41 (s, 1 H) 10.92 (s, 1 H)。 實例 76 ： N-(2- 環丙基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫噠嗪 -4- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
在室溫下將T3P (420.42 μmol，250 μL，50%純度)添加至含7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備4] (35 mg，105 μmol)及4-胺基-2-環丙基-噠嗪-3-酮(19 mg，105 μmol，HCl)之吡啶(1.0 mL)中。攪拌4小時後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：Sunfire C18 100 x 19 mm，5 μm；移動相A：MeCN；移動相B：H 2O；改質劑：0.1% TFA)純化粗材料，得到N-(2-環丙基-3-側氧基-噠嗪-4-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(7.8 mg，13%產率，三氟乙酸)。LCMS (ESI) m/z 449.9 (M+H) +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.04 (m, 2 H) 1.06 - 1.10 (m, 2 H) 1.45 (s, 3 H) 1.57 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 1.83 - 1.90 (m, 2 H) 2.07 - 2.14 (m, 2 H) 3.93 (s, 2 H) 4.17 (tt, J=7.63, 3.66 Hz, 1 H) 5.19 (dt, J=11.75, 6.03 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.96 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 8.05 (br s, 1 H) 8.16 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H) 10.93 (s, 1 H)。 實例 77 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
向化合物7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備45] (30.0 mg，86.9 μmol)及3-胺基-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮(19.6 mg，130 μmol)於吡啶(4 mL)中之溶液中添加T 3P®之EtOAc溶液(4 mL，50% w/w)。在20℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物，得到殘餘物，將其用飽和NaHCO 3水溶液稀釋至pH = 7。用EtOAc (3 x 50 mL)萃取所得混合物。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na 2SO 4)並過濾。浓缩滤液且藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150 x 25mm x 5μm，水(0.05%NH 3H 2O+10mM NH 4HCO 3)-ACN作為移動相，自27%至57%，梯度時間 = 10分鐘，流速(ml/min)：25)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(26 mg，60%產率)。LCMS (ESI) m/z 478.3 (M+H) +； 1HNMR (500MHz, 氯仿-d) δ ppm = 10.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.24-6.20 (m, 1H), 5.89-5.84 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.63 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.20-1.15 (m, 5H), 0.94-0.90 (m, 2H)。 實例 78 及 79 ： (R)-N-(1-(2,2- 二甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 (S)-N-(1-(2,2- 二甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
向3-胺基-1-(2,2-二甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽[製備46] (60 mg，279.47 μmol)及7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備8] (90 mg，284 μmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加T3P® (1 mL，50% w/w，於EtOAc中)。在20℃下攪拌混合物1小時。用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 x 20 mL)萃取混合物。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na 2SO 4)並過濾。浓缩滤液且藉由製備型TLC (EtOAc)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之外消旋N-(1-(2,2-二甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(60 mg，45%產率)。LCMS (ESI) m/z 478.3 (M+H) +。
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10um)；移動相：50%至50%之0.1% NH 3.H 2O MeOH；流速(mL/min)：80；管柱溫度：35℃)分離N-(1-(2,2-二甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺之對映體(60 mg，125.64 μmol)，得到峰1，實例78，呈灰白色固體狀之(R)-N-(1-(2,2-二甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(27.5 mg，45%產率，＞99% ee，滯留時間 = 2.620分鐘，任意指定立體化學)。LCMS (ESI) m/z 478.3 (M+H) +； 1HNMR (500MHz, DMSO) δ ppm = 10.75 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.42 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.30 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.54 (d, J= 5.5 Hz, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.76 (s, 3H)。 峰2，實例79，呈灰白色固體狀之(S)-N-(1-(2,2-二甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(28 mg，47%產率，＞99% ee，滯留時間 = 3.215分鐘，任意指定立體化學)。LCMS (ESI) m/z 478.3 (M+H) +； 1HNMR (500MHz, DMSO) δ ppm = 10.75 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.42 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.30 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.54 (d, J= 5.5 Hz, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.76 (s, 3H)。 實例 80 ： 2-(3- 氰基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
向3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(26.4 mg，141 μmol，鹽酸鹽)、2-(3-氰基-1-雙環[1.1.1]戊基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(40.0 mg，128 μmol)及HATU (53.9 mg，141 μmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(66.4 mg，514 μmol，89.5 μL)。在22℃下攪拌混合物隔夜。將反應混合物在EtOAc/水之間分配。用EtOAc (5 mL X3)萃取水層。濃縮合併之有機相，且藉由逆相製備型HPLC (SunFire C18管柱，60 mL/min流速，MeCN/H 2O/0.1% TFA；梯度(%有機物)：5-50)純化。獲得呈白色固體狀之2-(3-氰基-1-雙環[1.1.1]戊基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-3-吡啶基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(21.7 mg，48.9 μmol，38.1%產率)。LCMS m/z = 444.3 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 0.83 - 0.94 (m, 2 H) 1.01 - 1.08 (m, 2 H) 1.53 (d, J= 6.10 Hz, 6 H) 2.59 (s, 6 H) 3.35 (br s, 1 H) 5.06 (dt, J= 11.75, 6.03 Hz, 1 H) 6.24 - 6.36 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.34 (dd, J= 6.71, 1.83 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.44 (dd, J= 7.32, 1.83 Hz, 1 H) 9.24 (s, 1 H) 10.72 (s, 1 H)。 實例 81 ：外消旋 N-(1- 反 -(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
在室溫下向7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備8] (59.0 mg，186 μmol)、外消旋-(反)-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備61] (41.9 mg，204.51 μmol，鹽酸鹽)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加T3P® (592 mg，930 μmol，553 μL，50% w/w)。將容納此反應混合物之小瓶封蓋且在室溫下攪拌2小時。用EtOAc及水稀釋混合物。用EtOAc (3 x 5 mL)萃取水相。經無水MgSO4乾燥合併之有機層並過濾。在真空中蒸發濾液，得到粗殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化系統(C18管柱，5-60%乙腈/水(含0.1% TFA))純化，得到呈灰白色固體狀之外消旋N-(1-反-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(75.0 mg，129 μmol，69.4%產率，三氟乙酸)。LCMS m/z = 468.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ: 1.48 - 1.58 (m, 1 H) 1.53 - 1.55 (m, 3 H) 1.72 (dd, J= 6.27, 1.00 Hz, 6 H) 1.76 - 1.85 (m, 1 H) 1.97 - 2.02 (m, 2 H) 2.20 - 2.25 (m, 2 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 4.06 (s, 2 H) 4.82 - 5.03 (m, 1 H) 5.84 (五重峰, J= 6.21 Hz, 1 H) 6.41 (t, J= 7.15 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J= 7.03, 1.76 Hz, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H) 8.57 (dd, J= 7.53, 1.76 Hz, 1 H) 9.56 - 9.67 (m, 1 H)。 實例 82 及 83 ： N-(1-((1S,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 N-(1-((1R,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 及 [任意指定絕對立體化學]
掌性SFC (Daicel Chiralpak AD-H；250 x 30 mm，5 μm；30% EtOH + 0.1% Et 2NH，於CO 2中)用於純化外消旋N-(1-反-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺[實例81]，得到：峰1：實例82：N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，任意指定立體化學(9.8 mg，11.3%，＞99% ee)；LCMS m/z = 467.9 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ: 1.49 - 1.56 (m, 4 H) 1.67 (dd, J= 6.27, 1.51 Hz, 6 H) 1.78 - 1.84 (s, 1 H) 1.86 - 1.90 (m, 2 H) 2.13 (dd, J= 4.77, 1.51 Hz, 2 H) 3.76 - 3.81 (m, 1 H) 4.02 (s, 2 H) 4.96 - 5.02 (m, 1 H) 5.75 - 5.86 (m, 1 H) 6.39 (t, J= 7.15 Hz, 1 H) 7.26 (d, J= 5.02 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.57 (dd, J= 7.66, 1.63 Hz, 1 H) 9.41 (s, 1 H)。 峰2：實例83：N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，任意指定立體化學(9.3 mg，10.7%，85% ee)；LCMS m/z = 467.9 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ: 1.48 - 1.54 (m, 4 H) 1.67 (dd, J= 6.27, 1.51 Hz, 6 H) 1.79 - 1.84 (s, 1 H) 1.86 - 1.91 (m, 2 H) 2.13 (dd, J= 4.77, 1.51 Hz, 2 H) 3.75 - 3.80 (m, 1 H) 4.03 (s, 2 H) 4.95 - 5.01 (m, 1 H) 5.77 - 5.86 (m, 1 H) 6.39 (t, J= 7.15 Hz, 1 H) 7.25 (d, J= 5.02 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 8.57 (dd, J= 7.66, 1.63 Hz, 1 H) 9.42 (s, 1 H)。 實例 84 ： N-(1-(2,2- 二氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
在室溫下向裝有7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備8] (43.6 mg，138 μmol)、3-胺基-1-(2,2-二氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽[製備60] (25.6 mg，138 μmol)及吡啶(1 mL)之小瓶中添加T3P®之EtOAc溶液(437 mg，687 μmol，409 μL，50% w/w)。將小瓶密封且在室溫下維持2小時。用EtOAc及水稀釋混合物。用EtOAc (5 mL X3)萃取水相。經無水MgSO4乾燥合併之有機層並過濾。在真空中蒸發濾液，得到粗殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化系統(C18管柱，10-90%乙腈/水(含0.1% TFA))純化，得到呈灰白色固體狀之N-[1-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-2-側氧基-3-吡啶基]-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(24.1 mg，40.2 μmol，29.2%產率，三氟乙酸)。LCMS m/z = 486.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ: 1.49 - 1.58 (m, 3 H) 1.71 (dd, J= 6.27, 2.76 Hz, 6 H) 1.95 - 2.04 (m, 2 H) 2.05 - 2.18 (m, 1 H) 2.18 - 2.33 (m, 3 H) 4.01 - 4.11 (m, 3 H) 5.83 (spt, J= 6.23 Hz, 1 H) 6.44 (t, J= 7.28 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J= 7.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.88 - 7.98 (m, 1 H) 8.59 (dd, J= 7.53, 1.76 Hz, 1 H) 9.56 - 9.67 (m, 1 H)。 實例 85 ： ( 外消旋 )- 順 -7- 環丁氧基 -N-(1-(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
以與7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺類似之方式，但使7-(環丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備33]與(外消旋)-順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備63]偶合來製備。LCMS m/z = 479.4 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) 位移 9.39 (s, 1H), 8.62 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.42 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.16-5.25 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.39-3.47 (m, 1H), 2.62-2.74 (m, 4H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 1H), 1.99 (dd, J=1.68, 4.58 Hz, 2H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.47-1.62 (m, 5H)。 實例 86 ： ( 外消旋 )- 順 -2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-7- 環丁氧基 -N-(1-(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
以與7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺類似之方式，但使2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備30]與(外消旋)-順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備63]偶合來製備。LCMS m/z = 466.5 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.61 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 (br d, J=7.17 Hz, 1H), 6.43 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.64 (五重峰, J=7.17 Hz, 1H), 4.91-4.94 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 2.62-2.77 (m, 4H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 1H), 1.98 (dd, J=1.68, 4.73 Hz, 2H), 1.81-1.93 (m, 1H), 1.50-1.63 (m, 2H)。 實例 87 ： ( 外消旋 )- 順 -2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(1-(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
以與7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺類似之方式，但使2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備26]與(外消旋)-順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備63]偶合來製備。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.61 (s, 1H), 8.61 (dd, J=1.68, 7.32 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.02 Hz, 1H), 6.42 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.82 (五重峰, J=6.26 Hz, 1H), 4.90-5.07 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.39-3.47 (m, 1H), 2.34 (d, J=4.88 Hz, 2H), 1.99 (dd, J=1.68, 4.73 Hz, 2H), 1.70 (dd, J=1.98, 6.26 Hz, 6H), 1.52-1.61 (m, 2H)。 實例 88 及 89 ： 2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(1-((1R,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 [任意指定絕對立體化學]
對(外消旋)-順-2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺[實例87]進行製備型SFC (Daicel Chiralpak AD-H；250 x 30 mm，5 μm；40% EtOH + 0.1% Et 2NH，於CO 2中)，得到對映體富集之樣品： 峰1，實例88：2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，任意指定立體化學，(＞99% ee)：LCMS m/z = 454.4 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (dd, J=1.68, 7.32 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (d, J=6.87 Hz, 1H), 6.40 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.74-5.83 (m, 1H), 4.94-5.06 (m, 1H), 4.90-4.91 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.38-3.43 (m, 1H), 2.25 (d, J=5.04 Hz, 2H), 1.87 (dd, J=1.68, 4.73 Hz, 2H), 1.64 (dd, J=2.06, 6.18 Hz, 6H), 1.51-1.60 (m, 2H) 峰2，實例89：2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，任意指定立體化學，(94% ee)：LCMS m/z = 454.4 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (dd, J=1.75, 7.40 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (d, J=6.10 Hz, 1H), 6.40 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.78 (五重峰, J=6.26 Hz, 1H), 4.91-5.06 (m, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.38-3.43 (m, 1H), 2.25 (d, J=4.88 Hz, 2H), 1.87 (dd, J=1.83, 4.73 Hz, 2H), 1.64 (dd, J=1.98, 6.26 Hz, 6H), 1.51-1.60 (m, 2H)。 實例 90 ： ( 外消旋 )- 順 -N-(1-(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
以與7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺類似之方式，但使7-異丙氧基-2-[1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[實例11，步驟b]與(外消旋)-順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備63]偶合來製備。LCMS m/z = 498.5 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) 位移 9.36-9.42 (m, 1H), 8.59 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (br d, J=6.87 Hz, 1H), 6.39 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.70-5.83 (m, 1H), 5.00-5.07 (m, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.42 (s, 4H), 2.18 (dd, J=1.53, 4.58 Hz, 2H), 1.92 (dd, J=1.60, 4.50 Hz, 2H), 1.63 (dd, J=1.68, 6.26 Hz, 6H), 1.48-1.59 (m, 2H)。 實例 91 ： ( 外消旋 )- 順 -8- 氟 -N-(1-(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
以與7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺類似之方式，但使8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備73]與(外消旋)-順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備63]偶合來製備。LCMS m/z = 485.4 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.01 (s, 1H), 8.60 (dd, J=1.60, 7.40 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.90 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.00 Hz, 1H), 6.40 (t, J=7.25 Hz, 1H), 4.89-4.96 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.37-3.43 (m, 1H), 2.15 (dd, J=1.53, 4.58 Hz, 2H), 1.90 (dd, J=1.60, 4.50 Hz, 2H), 1.54-1.59 (m, 1H), 1.47-1.54 (m, 10H)。 實例 92 及 93 ： 8- 氟 -N-(1-((1R,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 8- 氟 -N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 [任意指定絕對立體化學]
對(外消旋)-順-8-氟-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺[實例91]進行製備型SFC (Daicel Chiralpak AD-H；250 x 30 mm，5 μm；40% EtOH + 0.1% Et 2NH，於CO 2中)，得到對映體富集之樣品： 峰1，實例92：8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，任意指定立體化學(＞99% ee)；LCMS m/z = 485.4 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) 位移 9.03 (d, J=1.07 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.89 (d, J=3.05 Hz, 1H), 7.43 (d, J=6.87 Hz, 1H), 6.43 (t, J=7.25 Hz, 1H), 4.94-4.98 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.39-3.46 (m, 1H), 2.17 (dd, J=1.68, 4.58 Hz, 2H), 1.88-1.96 (m, 3H), 1.57-1.61 (m, 1H), 1.53-1.56 (m, 7H), 1.52 (s, 3H) 峰2，實例93：8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，任意指定立體化學(98% ee)；LCMS m/z = 485.5 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) 位移 9.03 (d, J=1.07 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.89 (d, J=3.05 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.95 Hz, 1H), 6.43 (t, J=7.17 Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.40-3.45 (m, 1H), 2.17 (dd, J=1.68, 4.58 Hz, 2H), 1.87-1.97 (m, 3H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.55 (t, J=5.04 Hz, 7H), 1.52 (s, 3H)。 實例 94 ： ( 外消旋 )- 順 - N-(1-(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
以與N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺類似之方式，但使用7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備8]及(外消旋)-順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備63]來製備。LCMS m/z = 468.4 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 11.50 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.28 (dd, J=1.68, 7.32 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.25 Hz, 1H), 6.42 (五重峰, J=6.18 Hz, 1H), 5.79-6.00 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.26-4.33 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.57 (dd, J=1.60, 4.35 Hz, 2H), 2.36 (dd, J=3.59, 6.18 Hz, 6H), 2.24 (s, 3H)。 實例 95 ： ( 外消旋 )- 反 -7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(1-(2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
以與N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺類似之方式，但使用7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備8]及反-外消旋3-胺基-1-(2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽[製備76]來製備。LCMS m/z = 464.5 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.40 (dd, J=1.68, 7.32 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.37 (dd, J=1.60, 6.94 Hz, 1H), 6.31 (t, J=7.17 Hz, 1H), 5.63 (五重峰, J=6.14 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.18-3.22 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.83 (br d, J=4.27 Hz, 2H), 1.59 (dd, J=2.52, 6.18 Hz, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.17-1.26 (m, 4H), 1.07-1.12 (m, 1H), 0.83-0.92 (m, 1H)。 實例 96 ： 7-((S)- 二級丁氧基 )-N-(1- 順 -(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
以與(S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺[實例19]類似之方式，但使用(S)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備44]及(外消旋)-順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備63]製備成非對映體之混合物。LCMS m/z = 481.5 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) 位移 9.16 (s, 1H), 8.52-8.68 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 (br d, J=6.56 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.30-6.46 (m, 1H), 4.71-4.82 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.39-3.48 (m, 1H), 2.04-2.26 (m, 3H), 1.83-1.97 (m, 3H), 1.56-1.67 (m, 4H), 1.43-1.56 (m, 5H), 0.98-1.10 (m, 3H)。 實例 97 ： ( 外消旋 )- 順 -N-(1-(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
以與(S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺[實例19]類似之方式，但使用7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備4]及(外消旋)-順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備63]來製備。LCMS m/z = 467.5 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) 位移 9.13 (s, 1H), 8.59 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.39 (t, J=7.25 Hz, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.36-3.46 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.62 (d, J=6.10 Hz, 6H), 1.46-1.59 (m, 6H)。 實例 98 ：反 -7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(1-(2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
以與(S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺[實例19]類似之方式，但以7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備59A]及反-外消旋3-胺基-1-(2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽[製備76]起始來製備。(產物為兩種非對映體之混合物)。LCMS m/z = 477.5 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.42 (dd, J=1.60, 7.40 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.30 (dd, J=1.68, 7.02 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.27 (t, J=7.17 Hz, 1H), 4.99-5.07 (m, 1H), 3.93 (dd, J=3.43, 6.33 Hz, 1H), 3.75 (d, J=6.41 Hz, 1H), 3.15-3.22 (m, 1H), 2.69 (s, 7H), 1.52 (dd, J=3.20, 5.95 Hz, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.18-1.20 (m, 3H), 1.05-1.11 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H)。 實例 99 ： N-(1-(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
以與(S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺[實例19]類似之方式，但使用7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備59A]及順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備63]來製備。(產物為兩種非對映體之混合物)。LCMS m/z = 481.5 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 9.36 (s, 1H), 8.60 (dd, J=1.83, 7.48 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.41 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.13-5.22 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.85-1.98 (m, 2H), 1.67 (d, J=6.10 Hz, 6H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.49 (s, 3H)。 實例 100 ： N-(1-(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
以與(S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺[實例19]類似之方式，但以7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備59B]及(外消旋)-順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備63]起始來製備。(產物為兩種非對映體之混合物) LCMS m/z = 481.5 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.36 (s, 1H), 8.60 (dd, J=1.60, 7.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43 (d, J=6.71 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.41 (t, J=7.17 Hz, 1H), 5.12-5.23 (m, 1H), 5.01-5.06 (m, 1H), 4.02 (dd, J=3.05, 6.71 Hz, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.83-1.97 (m, 2H), 1.68 (d, J=5.95 Hz, 6H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.49 (s, 3H)。 實例 101 ： ( 外消旋 )- 順 -N-(1-(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
以與(S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺[實例19]類似之方式，但以7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備64]及(外消旋)-順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備63]起始來製備。(產物為4種非對映體之混合物)。LCMS m/z = 482.5 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 9.38 (s, 1H), 8.59 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (d, J=6.71 Hz, 1H), 6.39 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.71-5.81 (m, 1H), 4.04 (dd, J=3.36, 6.41 Hz, 1H), 3.91 (d, J=6.56 Hz, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 3H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.63 (dd, J=1.98, 6.26 Hz, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.28 (s, 2H)。 實例 102 ： (S)-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7-((1,1- 二氟丙 -2- 基 ) 氧基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
將7-[(1S)-2,2-二氟-1-甲基-乙氧基]-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備62A] (15 mg，42 μmol)溶解於DMF (425 μL)中，添加HATU (18 mg，46.8 μmol)及DIPEA (22 μL，127 μmol)。繼而添加3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮(10 mg，51 μmol，鹽酸鹽)。接著在室溫下攪拌反應物隔夜。藉由逆相HPLC (Waters SunFire Prep C18 5um OBD 19x100mm 梯度5-45% ACN水(含1% TFA))純化粗反應混合物。LCMS m/z = 485.3 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.41 (dd, J=1.68, 7.32 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (dd, J=1.68, 7.02 Hz, 1H), 6.40-6.71 (m, 1H), 6.33 (t, J=7.17 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.51 (dt, J=3.66, 7.63 Hz, 1H), 2.08 (br d, J=3.51 Hz, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.26 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.01-1.09 (m, 2H), 0.86-0.96 (m, 2H)。 實例 103 ： ( 外消旋 )- 順 -7- 環丁氧基 -N-(1-(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
以與(S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺[實例19]類似之方式，但以7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備56]及(外消旋)-順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備63]起始來製備。LCMS m/z = 480.5 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.58 (br s, 1H), 8.57-8.65 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.44 (d, J=6.56 Hz, 1H), 6.42 (t, J=7.17 Hz, 1H), 5.56-5.70 (m, 1H), 5.02-5.07 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.62-2.78 (m, 4H), 2.18 (br d, J=4.58 Hz, 2H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.96 (br d, J=4.43 Hz, 2H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.44-1.61 (m, 6H)。 實例 104 ： 7- 環丙氧基 -N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
以與(S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺[實例19]類似之方式，但以7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備51]及3-胺基-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮起始來製備。LCMS m/z = 447.3 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 8.40 (dd, J=1.68, 7.32 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (dd, J=1.68, 7.02 Hz, 1H), 6.26-6.36 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.53-2.58 (m, 1H), 2.08 (br d, J=3.36 Hz, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.41-1.47 (m, 3H), 1.12-1.20 (m, 2H), 1.04-1.09 (m, 2H), 0.98-1.03 (m, 2H), 0.89-0.94 (m, 2H)。 實例 105 ： ( 外消旋 )- 順 -7- 環丙氧基 -N-(1-(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
以與(S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺[實例19]類似之方式，但以7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備51]及(外消旋)-順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備63]起始來製備。LCMS m/z = 465.4 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.58 (dd, J=1.60, 7.40 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (br d, J=7.02 Hz, 1H), 6.42 (t, J=7.25 Hz, 1H), 4.89-4.93 (m, 1H), 4.31-4.43 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.41 (br d, J=5.65 Hz, 1H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.00 (dd, J=1.60, 4.50 Hz, 2H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.28-1.32 (m, 2H), 1.06-1.14 (m, 2H)。 實例 106 ： ( 外消旋 )- 順 -7- 環丁氧基 -N-(1-(2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1-( 氟甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
以與(S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺[實例19]類似之方式，但以7-環丁氧基-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備74]及(外消旋)-順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮[製備63]起始來製備。LCMS m/z = 498.4 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) 位移 9.61 (d, J=1.37 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 7.45 (d, J=6.56 Hz, 1H), 6.43 (t, J=7.17 Hz, 1H), 5.59-5.68 (m, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.40-3.47 (m, 1H), 2.60-2.77 (m, 4H), 2.33 (br d, J=4.58 Hz, 2H), 2.01-2.11 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 1H), 1.49-1.64 (m, 2H)。 實例 107 及 108 ： (R)-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 (S)-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
步驟a：在25℃下向化合物5-碘-4-異丙氧基嘧啶-2-胺(417 mg，1.50 mmol，如WO2020/150626中所述而製備)及化合物2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙-1-酮(310 mg，1.50 mmol)於t-BuOH (10 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(252 mg，2.99 mmol)。在100℃下攪拌混合物16小時。濃縮混合物且藉由矽膠層析(PE:EtOAc = 2:3)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物 3(218 mg，562.99μmol，37.61%產率)。LCMS (ESI) m/z 387.9 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ:8.44 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.51-5.45 (m, 1H), 3.93 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.61 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 3H), 1.41 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。
步驟b：向6-碘-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(210 mg，542 μmol)於MeOH (25 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(39.7 mg，54.2 μmol)及TEA (549 mg，5.42 mmol)。用CO (3x)使混合物脫氣，隨後在80℃下於CO (50 psi)下攪拌16小時。蒸發溶劑且藉由矽膠層析(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(120 mg，69%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.84 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 4.15 (dd, J 1 = 10.8 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.14 ( J 1 = 12.8 Hz, J 2 = 3.6 Hz, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.44 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟c：在25℃下向7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(125 mg，391 μmol)於MeOH (6 mL)及H 20 (2 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (49.3 mg，1.17 mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時，接著在真空下蒸發MeOH。用濃HCl將所得混合物中和至pH = 7且藉由凍乾乾燥，得到呈白色固體狀之7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(210 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI) m/z 305.9 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.49 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 3.97 (dd, J 1 = 10.8 Hz, J 2 = 3.2 Hz, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟d：在25℃下向7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(109 mg，357 μmol)於T3P®之EtOAc溶液(2.5 mL，50% w/w)中之溶液中添加3-胺基-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮(107 mg，714 μmol)及吡啶(2.5 mL)。在25℃下攪拌反應物2小時。濃縮溶液，且用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)將殘餘物稀釋至pH = 7，用DCM (3 x 30 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na 2SO 4)並過濾。浓缩滤液且藉由鹼改質之逆相HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之外消旋N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(100 mg，229 μmol)。LCMS (ESI) m/z 438.2 (M+H) +。
藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5um))；移動相：40%至40%之0.1% NH 3H 2O MEOH；流速(ml/min)：80)純化外消旋N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，得到呈白色固體狀之( R)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，實例107 (19.0 mg，19%產率，＞99% ee)。任意指定立體化學。LCMS (ESI) m/z 438.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 10.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.22 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.88-5.82 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.96 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.06 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.16 (d, J= 12.0 Hz, 1H),1.98-1.93 (m, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.64 (d, J= 8.0 Hz, 6H), 1.19-1.15(m, 2H), 0.93-0.90 (m, 1H)。
將來自純化之峰2任意指定為呈白色固體狀之(S)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，實例108 (22 mg，22%產率，＞99% ee)。LCMS (ESI) m/z 438.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 10.76 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.85-5.79 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.94 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.6-3.01 (m, 1H), 2.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H),1.96-1.89 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.62 (d, J= 8.0 Hz, 6H), 1.18-1.13(m, 2H), 0.92-0.88 (m, 2H)。 實例 109 及 110 ： (R)-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 (S)-N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
步驟a：在25℃下向1-溴-3-(四氫呋喃-3-基)丙-2-酮(624 mg，2.24 mmol，如WO2020/150626中所述而製備)及5-碘-4-異丙氧基嘧啶-2-胺(463 mg，2.24 mmol，如WO2020/150626中所述而製備)於t-BuOH (15 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(376 mg，4.47 mmol)。在90℃下攪拌混合物16小時，接著在真空中濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 2/3)純化，得到呈黃色油狀之6-碘-7-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(164 mg，19%產率)。LCMS (ESI) m/z 388.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm = 8.45 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.49 (td, J= 6.1, 12.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J= 5.5, 8.2 Hz, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.51 (dd, J= 5.6, 8.3 Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 3H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.42 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。
步驟b：向6-碘-7-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(155 mg，400 μmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(29.3 mg，40.0 μmol)及TEA (405 mg，4.00 mmol)。用CO (3x)使混合物脫氣，接著在80℃下於CO (50 Psi)下攪拌24小時。濃縮混合物且藉由矽膠層析(PE/EA = 1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(75 mg，59%產率)。LCMS (ESI) m/z 320.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm = 8.84 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.59 (td, J= 6.1, 12.4 Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 5H), 3.78 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 5.5, 8.4 Hz, 1H), 2.82 (br s, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.44 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。
步驟c：在25℃下向7-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(70 mg，219 μmol)於MeOH (6 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (27.6 mg，658 μmol)。在25℃下攪拌反應物2小時，接著在真空中蒸發MeOH。用濃HCl將混合物中和至pH = 7且藉由凍乾乾燥，得到呈黃色固體狀之7-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(154 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI) m/z 306.1 (M+H) +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm = 8.65 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.30 (td, J= 6.1, 12.2 Hz, 1H), 4.50-4.25 (m, 1H), 3.79-3.59 (m, 3H), 2.65-2.53 (m, 3H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟d：向7-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(67 mg，219 μmol)及3-胺基-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(50 mg，268 μmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加T 3P ®之EtOAc溶液(2 mL，50% w/w)。在25℃下攪拌混合物1小時，接著用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)逐滴淬滅。用EtOAc (3 x 20 mL)萃取混合物。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na 2SO 4)，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 (150mm * 30mm，5um)，水(0.05% NH 3H 2O + 10mM NH 4HCO 3) - ACN作為移動相，自33%至63%，梯度時間 = 10分鐘，流速(ml/min)：25)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之外消旋N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(70 mg，73%產率)。LCMS (ESI) m/z 438.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ ppm = 10.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.52 (dd, J= 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (dd, J= 1.8, 6.9 Hz, 1H), 6.23 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.90-5.78 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.79 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 3.54 (dd, J= 5.6, 8.5 Hz, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.64 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 1.18 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 0.96-0.89 (m, 2H)。
藉由SFC (管柱：Phenomenex Lux Cellulose-4 (250 * 30mm，5um)；移動相：45%至45%之0.1% NH 3.H 2O MeOH；流速(mL/min)：80；管柱溫度：40℃)分離外消旋N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(70 mg，160.00 μmol)，得到峰1：呈白色固體狀之(R)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，實例109，任意指定立體化學(27 mg，39%產率，＞99%ee)。LCMS (ESI) m/z 438.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm = 10.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.57-8.49 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.22 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.84 (td, J= 6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.79 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 3.54 (br dd, J= 5.4, 8.3 Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 3H), 2.10 (br dd, J= 5.5, 12.3 Hz, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.64 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.24-1.14 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 2H)。
將來自純化之峰2任意指定為呈白色固體狀之(S)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，實例110 (34.4 mg，49%產率，＞97%ee)。LCMS (ESI) m/z 438.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm = 10.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.52 (dd, J= 1.5, 7.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (dd, J= 1.6, 7.0 Hz, 1H), 6.22 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.84 (td, J= 6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.79 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.54 (br dd, J= 5.4, 8.3 Hz, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 3H), 2.10 (br dd, J= 5.4, 12.5 Hz, 1H), 1.70 (br dd, J= 5.9, 12.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H)。 實例 111 及 112 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯 胺及 N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
藉由SFC純化N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(實例53，53 mg，0.107 mmol)：CHIRALPAK IB 30x250mm，5um，移動相：50% MeOH，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi, 40℃)，得到： 峰1：N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(16.7 mg，100% ee)。[任意指定立體化學]。LCMS m/z = 494.2 [M+H] +；1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H, J=1.8, 7.5Hz), 7.61 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.38 (t, 1H, J=7.3Hz), 5.9-5.7 (m, 1H), 5.79 (五重峰, 1H, J=6.3Hz), 4.06 (dd, 1H, J=3.3, 6.5Hz), 3.96 (d, 1H, J=6.5Hz), 3.70 (d, 2H, J=2.0 Hz), 3.47 (td, 1H, J=3.5, 7.7 Hz), 3.44 (s, 3H), 2.3-2.0 (m, 3H), 2.0-1.8 (m, 3H), 1.66 (d, 6H, J=6.3Hz), 1.2-1.1 (m, 2H), 1.0-0.9 (m, 2H) 峰2：N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(16.9 mg，＞98% ee)。(任意指定立體化學)。LCMS m/z = 494.2 [M+H] +；1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H, J=1.8, 7.5Hz), 7.62 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 6.39 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.9-5.7 (m, 1H), 4.2-3.9 (m, 2H), 3.70 (d, 2H, J=1.8 Hz), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.3-2.0 (m, 3H), 2.0-1.8 (m, 3H), 1.66 (d, 6H, J=6.0 Hz), 1.3-1.1 (m, 2H), 1.1-0.9 (m, 2H)。 實例 113 及 114 ： 7- 環丁氧基 -N-(1-((1R,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 7- 環丁氧基 -N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
藉由SFC進一步純化順-7-環丁氧基-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(實例103)：CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um方法：40% IPA，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 60psi，管柱溫度40℃)，得到： 峰1：7-環丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(100% ee)，4.4 mg (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 480.2 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.40 (s, 1H), 8.61 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (d, J=6.10 Hz, 1H), 6.41 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.64-5.54 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.43 (br d, J=6.56 Hz, 1H), 2.64 (q, J=8.04 Hz, 4H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.11 (dd, J=1.68, 4.58 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 3H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 3H) 峰2：7-環丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(＞93% ee)，4.5 mg (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 480.2 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.40 (s, 1H), 8.61 (dd, J=1.75, 7.40 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.63 Hz, 1H), 6.41 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.63-5.54 (m, 1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.42 (br s, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 2.64 (q, J=8.04 Hz, 4H), 2.11 (dd, J=1.53, 4.58 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 3H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 3H)。 實例 115 ： N-(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(4- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺
將2-胺基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-4-異丙氧基嘧啶-5-甲醯胺(製備39，60 mg，182.18 µmol)、2-溴-1-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)乙-1-酮(製備88，51.88 mg，236.83 µmol)及NaHCO 3水溶液(450 mM，546.53 µmol，21.26 µL)于nBuOH (1.21 mL)中之混合物在90℃下攪拌16小時。過濾混合物且在真空中濃縮。藉由HPLC (管柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；移動相A：MeCN；移動相B：H 2O，改質劑：0.1% NH 4OH)純化殘餘物，得到N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(9 mg，11.0%產率)。LCMS m/z = 450.3 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.71 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.44 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (dd, J=6.71, 1.83 Hz, 1H), 6.32 (t, J=7.02 Hz, 1H), 5.62 (五重峰, J=6.26 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.00 (dd, J=4.27, 1.22 Hz, 2H), 1.72 (dd, J=4.27, 1.83Hz, 2H), 1.56 (d, J=6.10 Hz, 6 H), 1.39 (s, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H)。 實例 116 ： N-(1-((1R,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
向7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備59A，30 mg，90.81 µmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加3-胺基-1-((1R,2R)-2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備84A，18.32 mg，108.97 µmol)及T3P® (1 mL)，且在25℃下攪拌反應物16小時。在真空中濃縮混合物，且用飽和NaHCO 3水溶液將殘餘物稀釋至pH = 8。用EtOAc (50 mL x 3)萃取此混合物，用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液且藉由HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30mm x 4um；移動相：49%至69%之水(0.05% (NH 4HCO 3)-MeCN))純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(14.6 mg，30%產率)。LCMS m/z =481.3 [M+H] +；1HNMR (400MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07-4.99 (m, 1H), 4.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86-3.72 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 2H), 1.96 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.63 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)。 實例 117 至 136
遵循與實例116中所述類似之程序，自適當7-烷氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸及以下胺基吡啶-2(1H)-酮之一製備下表中之化合物。
胺1： 3-胺基-1-((1S,2S)-2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備85A)
胺2： 3-胺基-1-((1R,2R)-2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備84A)
胺3： 3-胺基-1-((1R,2S)-2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮(製備86A)
胺4： 3-胺基-1-((1S,2R)-2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮(製備87A)
胺5： 3-胺基-1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備82)
胺6： 3-胺基-1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備83)
胺7： 3-胺基-1-((1S,2R)-2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備87B)
實例編號 名稱/結構/起始材料(SM)/資料
117 N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備59A)及胺1 白色固體，12.4 mg，28%產率。LCMS m/z = 481.3 [M+H] +；1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.81 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 3.6, 6.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.87-3.74 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.96 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.88-1.69 (m, 3H), 1.63 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)。
118* N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備59B)及胺2 白色固體，26.4 mg，67.5%產率。LCMS m/z = 481.2 [M+H] +；1H NMR (500MHz, MeOH-d 4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.36 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.63 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 6H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)。
119 N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備59B)及胺1 白色固體，23.8 mg，60.8%產率。LCMS m/z = 481.1 [M+H] +；1H NMR (500MHz, MeOH-d 4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.36 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02-4.99 (m, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.63 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 6H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)。
120 N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備92)及胺2 白色固體，15.1 mg，35%產率。LCMS m/z = 482.2 [M+H] +；1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ: 9.35 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.35 - 6.31 (m, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.52 - 1.47 (m, 1H), 1.45 (s, 3H)。
121 N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備92)及胺1 白色固體，11.1 mg，25%產率。LCMS m/z = 482.3 [M+H] +；1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ: 9.34 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.35 - 6.31 (m, 1H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 2.19 - 1.97 (m, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 3H), 1.64 (d, J = 6.4Hz, 6H), 1.53 - 1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 3H)。
122 N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備91)及胺2 白色固體，5.9 mg，13%產率。LCMS m/z = 482.3 [M+H] +；1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ: 9.37 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 7.5, 1.5Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.38 - 6.34 (m, 1H), 5.80 - 5.74 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.54 - 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)。
123 N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備91)及胺1 白色固體，6.0 mg，14%產率。LCMS m/z = 482.3 [M+H] +；1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ: 9.37 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.38 - 6.34 (m, 1H), 5.80 - 5.74 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.54 - 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)。
124 8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：8-氟-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備93)及胺3 白色固體，23.8 mg，55%產率。LCMS m/z = 499.2 [M+H] +；1H NMR (500MHz, MeOH-d 4) δ: 8.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 7.5, 1.5Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.38 (m, 1H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.93 - 4.92 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.89 - 1.87 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.49 (m, 6H), 1.46 (s, 3H)。
125 8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：8-氟-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備93)及胺4 白色固體，20.4 mg，48%產率。LCMS m/z = 499.2 [M+H] +。1H NMR (500MHz, MeOH-d 4) δ: 8.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 7.5, 1.5Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.38 (m, 1H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.93 - 4.92 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.89 - 1.87 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.49 (m, 6H), 1.46 (s, 3H)。
126 8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：8-氟-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備94)及胺3 白色固體，16.2 mg，38%產率。LCMS m/z = 499.2 [M+H] +。1H NMR (500MHz, MeOH-d 4) δ: 8.98 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.40 - 6.38 (m, 1H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.93 - 4.92 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.89 - 1.87 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.49 (m, 6H), 1.46 (s, 3H)。
127 8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：8-氟-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備94)及胺4 白色固體，19.1 mg，45%產率。LCMS m/z = 499.2 [M+H] +。1H NMR (500MHz, MeOH-d 4) δ: 8.99 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.38 (m, 1H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.93 - 4.92 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.89 - 1.87 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.49 (m, 6H), 1.46 (s, 3H)。
128 7-環丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺 SM：7-環丁氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備90)及胺7 白色固體，13.1 mg，31%產率。LCMS m/z = 510.2 [M+H] +；1H NMR (500MHz, MeOH-d 4) δ: 9.32 (s, 1H), 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.35 - 6.33 (m, 1H), 5.54 - 5.50 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.41 - 3.40 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 4H), 2.17 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.99 (m, 1H), 1.91 - 1.89 (m, 2H), 1.56 - 1.53 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 2H)。
129** N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備96)及胺3 (36.9 mg，65%產率)，呈白色固體狀。LCMS m/z = 512.2 [M+H] +；1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ: 9.38 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.81-5.73 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 4H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.59-1.50 (m, 2H)。
130** N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備96)及胺4 白色固體，51.5 mg，91%產率。LCMS m/z = 512.2 [M+H] +；1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ: 9.38 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.80-5.72 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 4H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.59-1.50 (m, 2H)。
131*** N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備95)及胺3 白色固體(28.0 mg，49.5%產率)。LCMS m/z = 512.2 [M+H] +；1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ: 9.38 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 3H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.60-1.59 (m, 2H)。
132*** N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備95)及胺4 白色固體，29.2 mg，51.6%產率。LCMS m/z = 512.2 [M+H] +；1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ: 9.38 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 3H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.60-1.59 (m, 2H)。
133* 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 SM：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備4)及胺5 白色固體，26 mg，45%產率。LCMS m/z = 463.1 [M+H] +；1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ: 9.12 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
134 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 SM：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備4)及胺6 白色固體，25.1 mg，43%產率。LCMS m/z = 463.1 [M+H] +；1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
135**** 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺 SM：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備8)及胺5 (43.2 mg，58%產率)，呈白色固體狀。LCMS m/z = 464.2 [M+H] +；1H NMR (500MHz, MeOH-d 4) δ: 9.38 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 7.5, 1.5Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.0, 1.5Hz, 1H), 6.38 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.81-5.74 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.48-1.43 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
136 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺 SM：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備8)及胺6 白色固體，37.8 mg，50.4%產率。LCMS m/z = 464.2 [M+H] +； 1H NMR: (500MHz, MeOH-d 4) δ: 9.38 (s, 1H), 8.59 (dd, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34 (dd, J= 7.0, 1.5Hz, 1H), 6.38 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 5.81-5.74 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.64 (dd, J= 6.0, 3.0 Hz, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.48-1.43 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 1H), 0.84 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
*-製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 um；移動相：水(10 mm NH 4HCO 3)-MeCN；梯度：經10分鐘42%-72%。流速25 mL/min ** 製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150 x 30mm x 5µm；移動相：水(NH 3.H 2O+NH 4HCO 3)-MeCN；梯度：經10分鐘30-60%，在25 mL/min下 *** 藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 1/1)純化粗物質 **** 製備型HPLC (管柱：AgNO 3_二氧化矽 150 x 25mm x 15um；條件：庚烷-EtOH (0.1%NH 3H 2O)；開始B：5；結束B：95；梯度時間(min)：9；流速25 mL/min 實例 137 及 138 ： 7- 異丙氧基 -N-(1-((1R,2R)-2- 甲氧基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 7- 異丙氧基 -N-(1-((1S,2S)-2- 甲氧基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
向7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備8，50 mg，157.56 µmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加反-3-胺基-1-(2-甲氧基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備78，34.07 mg，189.07 µmol)及T3P® (2 mL)，且在25℃下攪拌反應物16小時。濃縮混合物，且用飽和NaHCO 3水溶液將殘餘物稀釋至pH = 8。用EtOAc (50 mL x 3)萃取此混合物，用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液且藉由TLC (PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之反-7-異丙氧基-N-(1-(2-甲氧基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(30 mg，40%產率)。LCMS m/z = 480.0 [M+H] +
藉由製備型SFC進一步純化反-7-異丙氧基-N-(1-(2-甲氧基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺：ChiralCel OD-3 150 x 4.6mm I.D.，5um 移動相：A：CO 2B：MeOH (0.05% DEA) 等度：40% B 流速：2.5mL/min 管柱溫度：40℃，得到 峰1：7-異丙氧基-N-(1-((1R,2R)-2-甲氧基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺[任意指定立體化學] (16 mg，46%產率)。LCMS m/z = 480.2 [M+H] +；1HNMR: (500MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.38 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.44-6.19 (m, 1H), 5.79-5.74 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.11 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.86 (d, J=4.5 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.37-1.33 (m, 1H)。 及峰2：7-異丙氧基-N-(1-((1S,2S)-2-甲氧基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺[任意指定立體化學] (16.9 mg，48%產率)。LCMS m/z = 480.2 [M+H] +；1HNMR (500MHz, MeOH-d 4) δ ppm 9.38 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.79-5.74 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.11 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (d, J=4.5 Hz, 1H), 1.38-1.33 (m, 1H)。 實例 139 及 140 ： 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(1-((1R,2R)-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(1-((1S,2S)-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
遵循實例137及138中所述之方法，自反-3-胺基-1-(2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備76)及7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備4)獲得呈黃色油狀之反-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，40 mg，54.7%。
藉由SFC進一步純化化合物，管柱：Chiralpak AD-3 (250mm x 30mm x 10um)移動相：A：CO 2B：NH 3(0.05% DEA)，梯度：在2分鐘內5%至40% B，流速：4mL/min，管柱溫度：35℃，得到： 峰1：呈白色固體狀之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(20.1 mg，50.25%產率)。LCMS m/z = 463.2 [M+H] +；1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ: 10.79 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 9H), 1.27 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H)；及 峰2：呈白色固體狀之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，(18.2 mg，45.50%產率)。LCMS m/z = 463.2 [M+H] +；1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ: 10.79 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 9H), 1.27 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H)。 實例 141 及 142 ： 7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(1-((1R,2R)-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(1-((1S,2S)-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
遵循實例137及138中所述之程序，自7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備92)及反-3-胺基-1-(2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備76)獲得呈白色固體狀之反-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-(2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，65 mg，90%產率。
藉由SFC進一步純化此化合物：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um；移動相：A：CO 2B：IPA (0.05% DEA)；梯度：在5.5分鐘內5%至40% B；流速：2.5 mL/min，管柱溫度：40℃；得到： 峰1：呈白色固體狀之7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學) (28.7 mg，44%產率)。LCMS m/z = 478.3 [M+H] +；1HNMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm: 10.81 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.89-5.82 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.92 (d, J = 9.2Hz, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.29 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.25-1.20 (m, 1H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.97-0.92 (m, 1H) 峰2：呈白色固體狀之7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學) (32 mg，49%產率)。LCMS m/z = 478.3 [M+H] +；
1HNMR (400MHz, CDCl 3) δ: 10.82 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.89-5.82 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.29 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.27-1.21 (m, 1H), 1.10-1.04 (m, 1H), 0.97-0.92 (m, 1H)。 實例 143 ： N-(1-((1R,2R)-2- 乙基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
向7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備8，100.0 mg，0.315 mmol)及反-3-胺基-1-(2-乙基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備77，112.3 mg，0.63 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加T3P® (5 mL)，且在20℃下攪拌反應物2小時。在真空中濃縮反應混合物，用水(10 mL)、接著用NaHCO 3水溶液(10 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；移動相：49%至69%之水(0.05% (NH 4HCO 3)-MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之反-N-(1-(-2-乙基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(80 mg，52%產率)。LCMS m/z = 478.3 [M+H] +
藉由SFC進一步純化反-N-(1-(-2-乙基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺：管柱：Phenomenex -Cellulose-2 (250mm *30mm，5um)；移動相：A：CO 2B：IPA (0.05% DEA)；等度：60% B；流速：2.8 mL/min；管柱溫度：35℃；得到： 峰1：呈白色固體狀之N-(1-((1R,2R)-2-乙基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺[任意指定立體化學] (30.20 mg，38%產率)。1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.37 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.58-1.54 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 3H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 1H), 1.15-1.12 (m, 3H), 1.10-1.09 (m, 1H), 1.00-0.95 (m, 1H)。
進一步溶離得到呈白色固體狀之N-(1-((1S,2S)-2-乙基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(22.5 mg，28%產率)。 實例 144 ： N-(1-((1S,2S)-2-( 二氟甲基 )-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
遵循與實例143中所述類似之程序，自7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備8)及順-3-胺基-1-(2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備80)獲得呈白色固體狀之順-N-(1-(2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(50 mg，62%產率)。
藉由製備型SFC進一步純化此化合物(50 mg，97.36 µmol)：管柱：Chiralcel OD-3 100 x 4.6mm I.D.，3um 移動相：A：CO 2B：MeOH (0.05% DEA)等度：40% B 流速：2.8mL/min 管柱溫度：35℃，得到： 峰1：呈白色固體狀之N-(1-((1R,2R)-2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學，22.8 mg，46%產率)，及 峰2：呈白色固體狀之N-(1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學，20.3 mg，41%產率)。LCMS m/z = 514.1 [M+H] +；1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 10.69 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.02-5.73 (m, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.72-1.71 (m, 2H), 1.50 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 6H), 1.39 (s, 5H), 0.81 (s, 3H)。 實例 145 ： N-(1-((1S,2S)-2-( 二氟甲基 )-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
遵循與實例143中所述類似之程序，自7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備8)及反-3-胺基-1-(2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備81)獲得呈黃色油狀之反-N-(1-(2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(50 mg，62%產率)。
藉由製備型SFC純化化合物：Chiralpak AD-3 50 x 4.6mm I.D.，3um 移動相：A：CO 2B：EtOH (0.05% DEA)，梯度：在2分鐘內5%至40% B，流速：4mL/min，管柱溫度：35℃，得到： 峰1：呈白色固體狀之N-(1-((1R,2R)-2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學) (3.2 mg，19%產率)；及 峰2：呈白色固體狀之N-(1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學) (11.6 mg，39%產率)。LCMS m/z = 514.1 [M+H] +；1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.71 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.61-5.36 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.47 (s, 1H), 1.99 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (s, 1H)。 實例 146 及 147 ： 8- 氟 -7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(1-((1S,2S)-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 8- 氟 -7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(1-((1R,2R)-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
遵循實例143中所述之程序，自8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備73)及反-3-胺基-1-(2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備76)獲得呈白色固體狀之8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。
LCMS m/z = 481.3 [M+H] +；1H NMR (500MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 8.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 2H), 1.90-1.89 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.15-1.11 (m, 1H), 1.02-0.99 (m, 1H), 0.96-0.93 (m, 1H)。
LCMS m/z = 481.3 [M+H] +；1H NMR: (500MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 8.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 2H), 1.90-1.89 (m, 2H), 1.54-1.52 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.26-1.24 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 1H), 0.95-0.94 (m, 1H)。 實例 148 及 149 ： 7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(1-((1R,2R)-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(1-((1S,2S)-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
遵循與實例143中所述類似之程序，自7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備91)及反-3-胺基-1-(2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備76)獲得呈白色固體狀之反-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-(2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，75 mg，97%產率。
藉由SFC進一步純化此化合物：Phenomenex -Cellulose-2 (250mm *30mm，5um)；移動相：A：CO 2B：IPA (0.05% DEA)；等度：60% B；流速：2.8 mL/min；管柱溫度：35℃，得到： 峰1：呈白色固體狀之7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學) (30.40 mg)。LCMS m/z = 478.3 [M+H] +；1H NMR: (400MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.36 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 4.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.46 (s, 3H), 1.28 (s, 4H), 1.16-1.11 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 1H)。 峰2：呈白色固體狀之7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學) (27.50 mg)。LCMS m/z = 478.3 [M+H] +；1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.36 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 4.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.28 (s, 4H), 1.16-1.11 (m, 1H), 0.95-0.92 (m, 1H)。 實例 150 及 151 ： 7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(2- 側氧基 -1-((S)- 螺 [2.2] 戊 -1- 基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(2- 側氧基 -1-((R)- 螺 [2.2] 戊 -1- 基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
向7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備91，50 mg，150.9 μmol)於T3P® (1.5 mL)中之溶液中添加3-胺基-1-(螺[2.2]戊-1-基)吡啶-2(1H)-酮(製備79，27 mg，153.2 μmol)及吡啶(1.5 mL)，且在20℃下攪拌反應物3小時。在真空下蒸發反應物，用NaHCO 3水溶液(30 mL)將殘餘物稀釋至pH = 7，且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層且經Na 2SO 4乾燥。在真空中濃縮濾液且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um))；移動相：42%至72%之水(10mM NH 4HCO 3)-MeCN，在25 mL/min下純化殘餘物，得到呈白色固體狀之外消旋7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-側氧基-1-(螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(50 mg，77%產率)。
藉由SFC進一步純化此物：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm，5um))；移動相：50%至50%之0.1% NH 3H 2O EtOH，在80 mL/min下，得到： 峰1：呈白色固體狀之7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-側氧基-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學) (19.5 mg，39%產率)。LCMS m/z = 490.1 [M+H] +；1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.72 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 7.5Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 5.63-5.58 (m,1H), 3.93 (dd, J = 6.0 Hz, J = 3.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J= 6.5Hz, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 4H), 1.56 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 6.0 Hz, J = 2.5 Hz, 6H), 1.48 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.09-0.85 (m, 4H)。 峰2：7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-側氧基-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學) (21.50 mg，43%產率)。LCMS m/z = 490.3 [M+H] +；1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.71 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 6.5Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.33 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.63-5.58 (m,1H), 3.93 (dd, J = 6.0 Hz, J = 3.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 4H), 1.55 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 6.0 Hz, J = 2.5 Hz, 6H), 1.49-1.47 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.11-0.85 (m, 4H)。 實例 152 及 153 ： 7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(2- 側氧基 -1-((S)- 螺 [2.2] 戊 -1- 基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(2- 側氧基 -1-((R)- 螺 [2.2] 戊 -1- 基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
遵循實例149及150中所述之程序，自3-胺基-1-(螺[2.2]戊-1-基)吡啶-2(1H)-酮(製備79)及7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備92)獲得外消旋7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-側氧基-1-(-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺。
藉由SFC純化此化合物(35.0 mg，71.49 μmol)：Chiralpak IG-3 100um，4.6mm I.D.3um；移動相：40% EtOH (0.05% DEA)，於CO 2中；流速：2.8 mL/min；管柱溫度：35℃；ABPR：1500 psi)，得到： 峰1：呈白色固體狀之7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-側氧基-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學) (16.8 mg)。LCMS m/z = 490.3 [M+H] +；1HNMR (500MHz, CDCl 3) δ ppm: 10.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.26-6.21 (m, 1H), 5.89-5.82 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 6H), 1.49 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.34-1.32 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 2H), 1.03-0.92 (m, 2H) 峰2：呈白色固體狀之7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-側氧基-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(13 mg) (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 490.3 [M+H] +；1HNMR: (500MHz, CDCl 3) δ ppm: 10.83 (s, 1H), 9.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.26-6.21 (m, 1H), 5.89-5.83 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 6H), 1.49 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.34-1.32 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.03-0.93 (m, 2H)。 實例 154 及 155 ： N-(1-((1R,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 N-(1-((1S,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
遵循與實例149及150中所述類似之程序，自7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備4)及反-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮(製備61)獲得反-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(50 mg)。
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL IC (250mm，30mm，10um)；移動相：50%至50%之0.1% NH 3.H 2O EtOH；流速(mL/min)：80；管柱溫度：35℃)進一步純化此物，得到： 峰1：N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學) (23.4 mg，47%產率)。LCMS m/z = 467.1 [M+H] +；1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.12 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.36 (t, J = 7.2Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.50-1.40 (m, 4H)。 峰2：呈灰白色固體狀之N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學) (24.8 mg，50%產率)。1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.12 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.50-1.40 (m, 4H)。 實例 156 及 157 ： 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(1-((1R,2R)-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(1-((1S,2S)-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
將DIPEA (244.36 mg，1.89 mmol)及HATU (252.29 mg，0.662 mmol)添加至7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備8，200 mg，0.63 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中。添加反-外消旋3-胺基-1-(2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備76，126.47 mg，0.63 mmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。在減壓下濃縮所得混合物且藉由RPHPLC，使用5-60% MeCN/水之梯度純化殘餘物，得到反式N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。LCMS m/z = 464.5 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.63 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.40 (dd, J=1.68, 7.32 Hz, 1H), 7.96-7.86 (m, 1H), 7.37 (dd, J=1.60, 6.94 Hz, 1H), 6.31 (t, J=7.17 Hz, 1H), 5.70-5.55 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.83 (br d, J=4.27 Hz, 2H), 1.59 (dd, J=2.52, 6.18 Hz, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.27-1.16 (m, 4H), 1.13-1.05 (m, 1H), 0.93-0.81 (m, 1H)
藉由SFC CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um，方法：30% MeOH，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100mL/min，管柱溫度40℃)進一步純化此物，得到： 峰1：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學) 12 mg。LCMS m/z = 464.3 [M+H] +；1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.56 (dd, J=1.76, 7.28 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (dd, J=1.88, 6.90 Hz, 1H), 6.37 (t, J=7.28 Hz, 1H), 5.79 (五重峰, J=6.27 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.88 (dd, J=1.63, 4.64 Hz, 2H), 1.66 (d, J=6.27 Hz, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (d, J=1.51 Hz, 4H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.01-0.91 (m, 1H)；及 峰2：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學) 12.6 mg。LCMS m/z = 464.3 [M+H] +；1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.40 (s, 1H), 8.56 (dd, J=1.76, 7.28 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (dd, J=1.76, 7.03Hz, 1H), 6.37 (t, J=7.28 Hz, 1H), 5.79 (五重峰, J=6.27 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.13 (dd, J=1.63, 4.64 Hz, 2H), 1.88 (dd, J=1.63, 4.64 Hz, 2H), 1.66 (d, J=6.27 Hz, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.33-1.27 (m, 4H), 1.20-1.12 (m, 1H), 1.00-0.89 (m, J=5.80 Hz, 1H)。 實例 158 及 159 ： N-(1-((1R,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
將順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備63，15 mg，73.3 µmol)溶解於DMF (1 mL)中，添加HATU (30.74 mg，80.63 µmol)及DIPEA (28.42 mg，219.9 µmol)，且攪拌溶液1分鐘。添加7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備84，24.22 mg，73.3 µmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應物在水與EtOAc之間分配，分離各層，且藉由矽膠管柱層析(10% MeOH/EtOAc)直接純化有機相，得到N-(1-((順)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，17 mg。LCMS m/z = 468.4 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 11.50 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.28 (dd, J=1.68, 7.32 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.25 Hz, 1H), 6.42 (五重峰, J=6.18 Hz, 1H), 5.99-5.79 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.36-4.26 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.57 (dd, J=1.60, 4.35 Hz, 2H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.36 (dd, J=3.59, 6.18 Hz, 7H), 2.24 (s, 4H)
藉由SFC進一步純化N-(1-((順)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺：CHIRALPAK IA 30x250mm，5um，方法：40% EtOH，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)，得到 峰1：N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，2.8 mg (100% ee) (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 468.3 [M+H] +；1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.59 (dd, J=1.63, 7.40 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (d, J=6.02 Hz, 1H), 6.39 (t, J=7.28 Hz, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.11 (dd, J=1.76, 4.77 Hz, 2H), 1.86 (dd, J=1.76, 4.52 Hz, 2H), 1.63 (dd, J=1.51, 6.27 Hz, 6H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.49 (s, 3H) 及峰2：N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，1.9 mg，(＞90% ee)。(任意指定立體化學)。LCMS m/z = 468.1 [M+H] +；1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.59 (dd, J=1.76, 7.53 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.77 Hz, 1H), 6.39 (t, J=7.28 Hz, 1H), 5.77 (五重峰, J=6.27 Hz, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.86 (dd, J=1.63, 4.64 Hz, 2H), 1.63 (dd, J=1.51, 6.27 Hz, 6H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.49 (s, 3H)。 實例 160 及 161 ： 7-((S)- 二級丁氧基 )-N-(1-((1R,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 7-((S)- 二級丁氧基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
將順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備63，15 mg，73.3 µmol)溶解於DMF (1 mL)中，添加HATU (30.74 mg，80.63 µmol)及DIPEA (28.42 mg，219.9 µmol)，且攪拌溶液1分鐘。添加(S)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備44，24.22 mg，73.3 µmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應物在水與EtOAc之間分配，分離各層，且藉由矽膠管柱層析(10% MeOH/EtOAc)直接純化有機相，得到順式7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，18 mg，50%。LCMS m/z = 481.5 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.16 (s, 1H), 8.68-8.52 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 (br d, J=6.56 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.46-6.30 (m, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.26-2.04 (m, 3H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.56-1.43 (m, 5H), 1.10-0.98 (m, 3H)
藉由SFC純化順式7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺：CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：40% MeOH，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100mL/min，管柱溫度40℃)，獲得 峰1：7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(＞91% ee)，4 mg (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 481.2 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.17 (s, 1H), 8.63 (dd, J=1.75, 7.40 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.95 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.41 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 3H), 1.60 (d, J=6.10 Hz, 4H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.40 Hz, 3H) 及峰2：7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(＞88% ee)，4.4 mg (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 481.2 [M+H] +1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.16 (s, 1H), 8.62 (dd, J=1.60, 7.40 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 (d, J=6.87 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.41 (t, J=7.25Hz, 1H), 5.10-4.98 (m, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.13 (dd, J=1.45, 4.50 Hz, 2H), 1.90 (dd, J=1.60, 4.50 Hz, 3H), 1.62-1.56 (m, 4H), 1.55-1.49 (m, 4H), 1.06 (t, J=7.40 Hz, 3H)。 實例 162 及 163 ： N-(1-((1R,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
遵循與實例160及161中所述類似之程序，自7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備29)及順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備63)獲得N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺。 峰1：N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(100% ee)，2.9 mg (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 498.1 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.42 (s, 1H), 8.62 (dd, J=1.83, 7.48 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.95 Hz, 1H), 6.42 (t, J=7.17 Hz, 1H), 5.80 (五重峰, J=6.26 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m,1H), 4.05 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.47-3.42 (m, 5H), 2.21 (dd, J=1.68, 4.58 Hz, 2H), 1.94 (dd, J=1.68, 4.58 Hz, 2H), 1.66 (dd, J=2.06, 6.18 Hz, 6H), 1.62-1.53 (m, 2H) 峰2：N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(89% ee)，3.3 mg (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 498.1 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.42 (s, 1H), 8.62 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (d, J=6.87 Hz, 1H), 6.42 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.01-5.08 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.21 (dd, J=1.60, 4.65Hz, 2H), 1.94 (dd, J=1.68, 4.58 Hz, 2H), 1.66 (dd, J=2.14, 6.26 Hz, 6H), 1.53-1.62 (m, 2H)。 實例 164 及 165 ： N-(1-((1R,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
遵循與實例160及161中所述類似之程序，自7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備4)及順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備63)獲得順-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。
藉由SFC純化此物：CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：30% MeOH，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)，得到 峰1：N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(100% ee)，0.5 mg (任意指定立體化學)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.16 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.48 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.42 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.04 (br dd, J=6.33, 12.13 Hz, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.39 (br s, 2H), 2.13 (d, J=6.10 Hz, 2H), 1.90 (d, J=6.10 Hz, 2H), 1.64 (d, J=6.10 Hz, 6H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 3H) 峰2：N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(＞93% ee)，0.2 mg (任意指定立體化學)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.13 (s, 1H), 8.60 (dd, J=1.60, 7.55 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (d, J=6.41 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.39 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.01 (dt, J=5.72, 11.79 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.43-3.38 (m, 3H), 2.11 (dd, J=1.60, 4.65 Hz, 2H), 1.88 (dd, J=1.68, 4.58 Hz, 2H), 1.62 (d, J=5.95 Hz, 6H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.46-1.39 (m, 2H)。 實例 166 及 167 ： 2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-7- 環丁氧基 -N-(1-((1R,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 2-(2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-7- 環丁氧基 -N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
將2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備30，23.11 mg，73.3 µmol)溶解於DMF (1 mL)中，添加HATU (30.74 mg，80.63 µmol)及DIPEA (28.42 mg，219.9 µmol)，且攪拌反應物1分鐘。接著添加順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備63，15 mg，73.3 µmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮混合物，且藉由RPHPLC (SunFire C18管柱, 60 mL/min，5-60% MeCN/(0.1% TFA (水溶液))純化殘餘物，得到順-2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，87%產率。LCMS m/z = 466.5 [M+H] +
藉由SFC進一步純化化合物：CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：50% MeOH，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)，得到 峰1：2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(100% ee)，3.5 mg (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 466.1 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.43 (s, 1H), 8.63 (dd, J=1.83, 7.48 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (d, J=6.56 Hz, 1H), 6.43 (t, J=7.17 Hz, 1H), 5.64-5.57 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.44 (br d, J=1.37 Hz, 1H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.27 (d, J=5.04 Hz, 2H), 2.03 (br d, J=6.10 Hz, 1H), 1.92-1.80 (m, 3H), 1.63-1.52 (m, 2H)；及 峰2：2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(96% ee)，4.9 mg (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 466.1 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.43 (s, 1H), 8.63 (dd, J=1.75, 7.40 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.78 Hz, 1H), 6.43 (t, J=7.17 Hz, 1H), 5.61 (t, J=7.02 Hz, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.46-3.42 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 4H), 2.27 (d, J=5.04 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 3H), 1.64-1.53 (m, 2H)。 實例 168 至 175
遵循與實例166及167中所述類似之方法，自適當甲酸及順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備63)獲得以下化合物。
實例編號 名稱/結構/起始材料(SM)/資料
168及169 N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備59A) 峰1：實例168，(100% ee)，3.7 mg，(任意指定立體化學) LCMS m/z = 481.2 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.15 (s, 1H), 8.62 (dd, J=1.75, 7.40 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.95 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.41 (t, J=7.17 Hz, 1H), 5.08-4.98 (m, 2H), 4.07 (dd, J=3.36, 6.56 Hz, 1H), 3.94 (d, J=6.41 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.89 (dq, J=5.42, 14.27 Hz, 2H), 1.64 (d, J=5.95 Hz, 6H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 1H), 1.48 (s, 3H) 峰2：實例169，2.3 mg (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 481.2 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.15 (s, 1H), 8.62 (dd, J=1.83, 7.48 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.48 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.41 (t, J=7.25Hz, 1H), 5.08-4.99 (m, 3H), 4.07 (dd, J=3.43, 6.48 Hz, 1H), 3.94 (d, J=6.56 Hz, 1H), 3.41-3.39 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.64 (d, J=6.10 Hz, 6H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 3H)
170及171 N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備59B) 峰1：實例170，(100% ee) (任意指定立體化學)。4.3 mg，LCMS m/z = 481.2 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.15 (s, 1H), 8.62 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.95 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.41 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.03 (td, J=5.07, 11.52 Hz, 2H), 4.07 (dd, J=3.36, 6.41 Hz, 1H), 3.94 (d, J=6.56 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.64 (d, J=6.10 Hz, 6H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 3H) 及峰2：實例171，(95% ee) (任意指定立體化學)。6.9 mg。LCMS m/z = 481.2 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.15 (s, 1H), 8.62 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.41 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 4.07 (dd, J=3.36, 6.56 Hz, 1H), 3.94 (d, J=6.56 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.64 (d, J=6.10 Hz, 6H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 3H)
172及173 7-環丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及7-環丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備33) 峰1：實例172 (100% ee)。(任意指定立體化學)，3.4 mg。LCMS m/z = 479.1 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) 9.16 (s, 1H), 8.63 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.80 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.42 (t, J=7.17 Hz, 1H), 5.10-5.03 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.45-3.41 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 3H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.52 (s, 3H) 及峰2：實例173 (＞90% ee)，(任意指定立體化學)，5mg。LCMS m/z = 479.1 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) 9.16 (s, 1H), 8.63 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 (d, J=6.10 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.42 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 3H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 3H)。
174及175 7-環丙氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及7-環丙氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備51) 峰1：實例174，1 mg (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 465.2 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 9.16 (s, 1H), 8.60 (dd, J=1.75, 7.40 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.65 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.42 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.91 (dd, J=1.68, 4.58 Hz, 2H), 1.62-1.50 (m, 6H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 2H) 峰2：實例175 (任意指定立體化學)。1.5 mg。LCMS m/z = 465.2 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 9.16 (s, 1H), 8.60 (dd, J=1.75, 7.40 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.42 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.09-4.97 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.14 (dd, J=1.68, 4.58 Hz, 2H), 1.91 (dd, J=1.75, 4.50 Hz, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.10-1.01 (m, 2H)
實例 176 、 177 、 178 及 179 ： N-(1-((1R,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺、 N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺、 N-(1-((1S,2R)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺及 N-(1-((1R,2S)-2- 氟環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺， [任意指定立體化學]
遵循實例166及167中所述之程序，自7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備64)及順-3-胺基-1-(2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備63)獲得順-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，44%產率。LCMS m/z = 482.5 [M+H] +
藉由SFC純化順-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺：CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：30% EtOH，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)，得到： 峰1：[實例176] N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(＞99% ee)，1 mg (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 482.2 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.39 (s, 1H), 8.60 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.80 Hz, 1H), 6.43-6.35 (m, 1H), 5.82-5.72 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.91 (d, J=6.87 Hz, 1H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.64 (dd, J=2.44, 6.26 Hz, 6H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 3H) 峰2：[實例177] N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(＞92% ee) 1.1 mg (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 482.2 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.57-8.65 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.95 Hz, 1H), 6.40 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.77 (t, J=6.26 Hz, 1H), 5.07-4.97 (m, 2H), 4.04 (dd, J=3.36, 6.56 Hz, 1H), 3.91 (d, J=6.56 Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.05 (br s, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 8H), 1.46 (s, 3H) 峰3：[實例178] N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(＞96% ee)，1.1 mg (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 482.2 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 9.39 (s, 1H), 8.60 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.09Hz, 1H), 6.40 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.85-5.68 (m, 1H), 5.04 (br d, J=3.51 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=3.43, 6.48 Hz, 1H), 3.91 (d, J=6.56 Hz, 1H), 3.41 (br d, J=5.65 Hz, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.97-1.76 (m, 4H), 1.64 (dd, J=1.83, 6.26 Hz, 6H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 1H) 峰4：[實例179] N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(＞90% ee) 1.2 mg (任意指定立體化學)。LCMS m/z = 482.2 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.63-8.56 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J=6.56 Hz, 1H), 6.40 (t, J=7.25Hz, 1H), 5.83-5.69 (m, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.04 (dd, J=3.59, 6.33 Hz, 1H), 3.91 (d, J=6.26 Hz, 1H), 3.41 (br s, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.64 (dd, J=2.29, 6.26 Hz, 6H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 3H) 實例 180 ： 7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(1-((1S,2R)-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺三氟乙酸鹽
將7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備59B，52.05 mg，157.56 µmol)溶解於DMF (1 mL)中。添加HATU (60.07 mg，157.56 µmol)及DIPEA (61.09 mg，472.68 µmol)，繼而添加3-胺基-1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備83，25.87 mg，157.56 µmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。在真空中濃縮反應物，將殘餘物在EtOAc與水之間分配，分離各層，且在真空中濃縮有機相。藉由RPHPLC，使用5-50% MeCN-水之梯度純化粗物質，藉由TFA改質，得到標題化合物。LCMS m/z = 477.4 [M+H] +；1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.62 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.45 (d, J=7.27 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 6.34 (t, J=6.90 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.84 (d, J=6.54 Hz, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.83 (dt, J=4.36, 11.99 Hz, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.58-1.57 (m, 1H), 1.56 (d, J=5.81 Hz, 7H), 1.40 (s, 4H), 1.38-1.29 (m, 1H), 1.16 (q, J=7.75 Hz, 1H), 0.88-0.83 (m, 1H), 0.74 (br d, J=6.54 Hz, 3H)。 實例 181 至 190
遵循與實例180中所述類似之程序，自適當甲酸及胺基吡啶-2(1H)-酮製備下表中之化合物。
胺 名稱
胺5： 3-胺基-1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備82)
胺6： 3-胺基-1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備83)
胺7： 3-胺基-1-((1S,2R)-2-氟環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(製備87B)
實例編號 名稱/結構/起始材料/資料
181 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽 SM：7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備59B)及胺5 LCMS m/z = 477.4 [M+H] +；1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.62 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.45 (d, J=7.27 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.39 (br d, J=6.54 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 6.33 (t, J=7.27 Hz, 1H), 5.18 (br d, J=5.09 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.84 (d, J=6.54Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 3H), 1.83 (dt, J=4.72, 12.17 Hz, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.54 Hz, 7H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.40 (s, 4H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.74 (d, J=5.81 Hz, 3H)。
182 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽 SM：7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備59A)及胺6 LCMS m/z = 477.4 [M+H] +；1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.62 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.45 (d, J=7.27 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.39 (br d, J=7.27 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 6.34 (t, J=7.27 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.84 (d, J=6.54 Hz, 1H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.84 (dt, J=5.09, 11.99 Hz, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.56 (d, J=5.81 Hz, 7H), 1.42-1.32 (m, 5H), 1.16 (q, J=7.99 Hz, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.74 (d, J=5.81 Hz, 3H)。
183 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽 SM：7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備59A)及胺5 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.46 (d, J=7.27 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.33 (br d, J=6.54 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 6.30 (t, J=6.90 Hz, 1H), 5.01 (td, J=6.09, 11.81 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=3.27, 6.18 Hz, 1H), 3.75 (d, J=6.54 Hz, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.92 (br t, J=8.36 Hz, 1H), 1.84-1.73 (m, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.51 (br d, J=5.81 Hz, 7H), 1.42-1.32 (m, 4H), 1.14 (q, J=7.99 Hz, 1H), 0.85 (q, J=5.57 Hz, 1H), 0.74 (d, J=6.54 Hz, 3H)。
184* 7-(((S)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：(S)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備62A)及胺7 LCMS m/z = 502.8 [M+H] +；1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.49 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.44 (d, J=7.99 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.27 Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 6.58-6.45 (m, 1H), 6.36 (t, J=6.90 Hz, 1H), 5.22 (br s, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.00 (dd, J=1.45, 4.36 Hz, 2H), 1.75 (dd, J=1.45, 4.36 Hz, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.54 (d, J=5.81 Hz, 3H), 1.49-1.44 (m, 1H), 1.42 (s, 3H)
185* 7-(((R)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 [任意指定立體化學] SM：(R)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備62 B)及胺7 LCMS m/z = 502.8 [M+H] +；1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.48 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.46-8.41 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 (d, J=6.54 Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 6.58-6.44 (m, 1H), 6.40-6.34 (m, 1H), 5.21 (br s, 1H), 5.11-4.96 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.00 (dd, J=1.45, 4.36 Hz, 2H), 1.75 (dd, J=1.45, 4.36 Hz, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.53 (d, J=6.54 Hz, 4H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.42 (s, 3H)
186 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備92)及胺6 LCMS m/z = 482.2 [M+H] +。1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 10.59 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.60 (dd, J=1.60, 7.40 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (d, J=6.10 Hz, 1H), 6.42 (t, J=7.25Hz, 1H), 5.81 (spt, J=6.21Hz, 1H), 5.09-4.91 (m, 1H), 4.02 (dd, J=3.13, 6.64 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.70 (dd, J=1.37, 6.26 Hz, 6H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.48 (s, 3H)
187 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽 [任意指定立體化學] SM：7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備91)及胺6 LCMS m/z = 482.2 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 10.59 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.61 (dd, J=1.37, 7.48 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44 (d, J=6.56 Hz, 1H), 6.42 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.86-5.74 (m, 1H), 5.08-4.97 (m, 1H), 4.02 (dd, J=3.20, 6.71 Hz, 1H), 3.96 (d, J=6.71 Hz, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.69 (dd, J=2.14, 6.26 Hz, 7H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 3H)
188 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽 SM：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備56)及胺6 LCMS m/z = 476.3 [M+H] +；1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.62 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.46 (br d, J=7.27 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.39 (d, J=6.54 Hz, 1H), 6.34 (t, J=7.27 Hz, 1H), 5.47 (五重峰, J=7.08 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.08 (br s, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.41-1.32 (m, 1H), 1.16 (q, J=7.99 Hz, 1H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.75 (br d, J=5.81 Hz, 3H)
189 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽 SM：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備56)及胺5 LCMS m/z = 476.3 [M+H] +；1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.62 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.46 (br d, J=7.27 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.39 (d, J=6.54 Hz, 1H), 6.34 (t, J=7.27 Hz, 1H), 5.47 (五重峰, J=7.27 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.62-2.51 (m, 5H), 2.08 (br s, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 4H), 1.43 (s, 4H), 1.40-1.32 (m, 1H), 1.16 (q, J=7.75 Hz, 1H), 0.91-0.84 (m, 1H), 0.75 (br d, J=5.81 Hz, 4H)。
190 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽 SM：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備33)及胺6 LCMS m/z = 475.3 [M+H] +；1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.64 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.47 (br d, J=7.27 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.39 (br d, J=7.27 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.34 (t, J=7.27 Hz, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.13 (d, J=3.63 Hz, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.86 (d, J=4.36 Hz, 2H), 1.79 (六重峰, J=9.30 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.40-1.32 (m, 1H), 1.16 (q, J=7.27 Hz, 1H), 0.87 (br d, J=3.63 Hz, 1H), 0.74 (br d, J=5.81 Hz, 3H)。
* 藉由RPHPLC (PSR 310)氫氧化銨條件5-55% MeCN-水來純化化合物。 實例 191 及 192 ： 7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(1-((1R,2R)-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺及 7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(1-((1S,2S)-2- 甲基環丙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 [任意指定立體化學]
將7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備59A，208.22 mg，630.24 µmol)溶解於DMF (3 mL)中，添加DIPEA (329.33 µL，1.89 mmol)及HATU (252.29 mg，661.75 µmol)，且攪拌溶液1分鐘。添加反-外消旋-3-胺基-1-(2-甲基環丙基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(126.47 mg，630.24 µmol，製備76)，在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮混合物，且藉由RPHPLC，使用5-60% MeCN/水之梯度純化殘餘物，得到7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-(2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。
藉由掌性SFC進一步純化化合物：CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um方法：40% MeOH，含0.1% DEA，於CO 2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，管柱溫度40℃)，得到峰1：[實例191] 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(100% ee)，77.8 mg (任意指定立體化學)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) 9.34 (s, 1H), 8.55 (dd, J=1.68, 7.48 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.34 (dd, J=1.68, 7.02Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.36 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.17 (q, J=12.20 Hz, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.68 (d, J=6.10 Hz, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.32-1.24 (m, 5H), 1.18-1.11 (m, 1H) 峰2：[實例192] 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(100% ee)，72.6 mg。1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) 9.30 (s, 1H), 8.55 (dd, J=1.60, 7.40 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.33 (dd, J=1.53, 7.02 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.36 (t, J=7.25 Hz, 1H), 5.14 (td, J=5.99, 12.13 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=3.20, 6.56 Hz, 1H), 3.96 (d, J=6.71 Hz, 1H), 3.13 (br t, J=7.10 Hz, 1H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.67 (d, J=6.10 Hz, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.32-1.24 (m, 6H), 1.17-1.10 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 1H) 檢定
評估本發明之化合物抑制IRAK4活性之能力。可藉由在以下檢定中之任一者中測試來證明本文所述之本揭示案之化合物之抑制特性。 1. 生物化學檢定
2小時1mM ATP生物化學檢定採用MesoScale偵測(MSD)格式。激酶反應係基於生物素標記肽(IRAK1活化環序列360-389)之IRAK4磷酸化。
在室溫下，在384孔聚丙烯檢定盤之孔中，用0.1 nM IRAK4、1.6 µM生物素化肽受質及1mM ATP，於50 mM Hepes (pH 7.5)、60 mM NaCl、5 mM MgCl 2、0.25 mM MnCl 2、2 mM DTT、0.01% BSA、0.01% BSA及1% DMSO (來自化合物DMSO儲備液)中進行30 µl之激酶反應，持續2小時。用11 µl 70 mM EDTA (pH 8)淬滅活性。
為偵測磷酸化生物素化肽受質，將30 µl經淬滅之反應混合物添加至384孔抗生蛋白鏈菌素塗佈之MesoScale盤(Meso Scale Discovery #L21SA-1)之等效孔中。在室溫下緩緩混合下對盤進行1小時培育持續1小時後，用50 mM Tris (pH 7.5)、150 mM NaCl、0.02% Tween-20將盤孔洗滌3次。
接著將25 µl體積之含1:500抗P-蘇胺酸兔單株抗體加上1:500山羊抗兔磺基標籤抗體(Meso Scale Discovery R32AB-1)之50 mM Tris (pH 7.5)、150 mM NaCl、0.02% Tween-20加上2% BSA添加至各孔中。在室溫下緩緩混合下對盤進行1小時培育持續1小時後，用50 mM Tris (pH 7.5)、150 mM NaCl、0.02% Tween-20將盤孔洗滌3次。將40 µl體積之2X MSD讀取緩衝液(Meso Scale Discovery R92TC-1)添加至各孔中，且在MSD盤讀取器(Meso Scale Discovery)中立即讀取該盤。 2. MDR1-MDCK 檢定程序●    在檢定中使用人類MDR1轉染之MDCK細胞(來自Absorption Systems之經授權NIH細胞株)。 ●    在轉運緩衝液(含HEPES之漢克氏平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution))中製備之1 µM濃度下測試化合物。 ●    在96孔跨孔嵌入盤(Corning)中將MDR1-MDCK細胞培養7天。在檢定前洗滌嵌入盤且量測TEER (跨上皮電阻)。 ●    在各別供體區室中，此等盤負載有85 µL測試化合物溶液用於A-B轉運及260 µL用於B-A轉運。在各別接受體區室中，接受體緩衝液(補充有1% BSA之轉運緩衝液)之體積為250及75 µL。 ●    自供體區室獲取10 µL樣品(T=0時間點) ●    將檢定盤培育120分鐘。 ●    在120分鐘時(T=120時間點)，自各別供體(10uL)及接受體(50 µL)區室獲取樣品。 ●    將40 µL含BSA之轉運緩衝液添加至供體樣品中之後，將碰撞溶液(含內標物之乙腈，110 µL)添加至所有樣品中。 ●    離心後，將50 µL上清液轉移至獨立之盤且與50 µL水混合。 ●    使用與高通量注射系統聯合之LC-MS/MS分析樣品。 ●    基於以下等式，分析物/內標物面積比用於表觀滲透率(P app)、流出比及質量回收估計。 P app= ( dC r/ dt) x V r/ (A x C E) 質量平衡 = 100 x ((V rx C r 最終) + (V dx C d 最終)) / (V dx C E) 其中 dC r/ dt為接受體區室中之累積濃度對比時間，μM s -1V r為接受體區室之體積，cm 3V d為供體區室之體積，cm 3A為嵌入物之面積(對於96孔嵌入物，0.143 cm 2) C E為給藥溶液之估計實驗濃度(時間 = 0) C r 最終為培育期結束時接受體之濃度 C d 最終為培育期結束時供體之濃度。 3. 溶解度檢定樣品接收及製備： ●    樣品以10mM DMSO儲備溶液形式接收用於藉由化學發光氮氣偵測(CLND)進行溶解度分析 ○    在乾冰上於96孔盤中冷凍 ○    在設置之前：解凍，離心，且在水浴中音波處理以促進溶解。 緩衝液製備： ●    磷酸鉀緩衝液，pH 6.8 ○    藉由將27.22 g/L磷酸二氫鉀溶解於水中來製備0.2M磷酸二氫鉀溶液 ○    將62.5 mL 0.2M磷酸二氫鉀溶液轉移至250 mL容量瓶中 ○    將28mL 0.2N NaOH添加至250 mL容量瓶中 ○    添加水以達到一定體積 ○    量測最終pH值 動力學溶解度檢定設置： ●    在Millipore溶解度濾盤之1個孔中於緩衝液(2% DMSO)中將10mM DMSO儲備溶液稀釋50倍 ○    0.45μm聚碳酸酯濾膜 ●    用熱封膜密封濾盤 ●    在旋轉振蕩器上培育 ○    在周圍溫度下24小時 ●    培育後，移除密封件及真空過濾器，收集濾液 ●    將含有濾液之收集盤密封以供分析。 動力學溶解度檢定： ●    將濾液注射至氮氣偵測器中用於在Analiza之自動發現工作台(ADW)上進行定量。 ●    以µg/mL生成溶解度結果 4. Kpuu 檢定 用於活體內 PK 研究之通用研究方案 ( 非 GLP) 活體內
對於腦/血漿分配係數(Kp)評價，將給藥溶液以恆定流速靜脈內輸注至動物中，持續4至24小時。在輸注期間連續收集血液樣品，且在輸注結束時收集CSF及腦樣品。
對於PK特性之表徵，經由經口管飼或非經腸途徑向動物投與給藥溶液。在投與之後收集血液樣品。必要時，在研究期間或研究結束時可收集其他生物樣品，包括組織、膽汁、尿液及糞便。
根據內部批准之動物方案進行所有動物實驗。 生物分析
典型地使用珠粒破碎器在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中均化組織樣品。
典型地用含8% BSA之PBS稀釋CSF樣品以防止非特異性結合。人工CSF (aCSF)用作替代基質。
需要時，將給藥溶液外加至血漿中以供分析。
藉由將分析物外加至空白基質中來製備校準曲線，藉由使用含有通用類比內標物(例如，維拉帕米(verapamil)、金黃酮(chrysin)及格列本脲(glyburide))之適當有機溶劑(例如，乙腈及甲醇)進行蛋白質沈澱來將該等空白基質與血漿、組織勻漿及/或CSF樣品一起處理。當在同一操作中分析多種基質時使用基質匹配。需要使用萃取前或萃取後稀釋法將高於定量上限(ULOQ)之樣品稀釋至校準範圍內。
藉由LC-MS/MS，使用在可接受之靈敏度、選擇性、精確度及準確度內進行之適當方法分析經處理之樣品。對於所認可之分析操作，在雙重校準曲線中超過75%之校準標準需要在20%之標稱濃度內。
必要時可能使用偏離典型程序之特定針對化合物或研究之生物分析方法，其將在資料上傳中所包括之特定針對研究之方案中記錄。 PK
藉由非區室分析(NCA)，使用「線性向上對數向下」擬合以生成基本PK參數來分析血漿濃度，該等參數包括但不限於分佈體積(Vd)、最大濃度(Cmax)、達到最大濃度之時間(Tmax)、曲線下面積(AUC)、半衰期(t1/2)、清除率(CL)及生物可用度(F)。當進行給藥溶液分析時，將PK參數針對經調整之劑量正規化。
在相應時間點比較腦濃度與血漿濃度用於計算分配係數(Kp)。
使用以下等式計算未結合藥物分配係數(Kpuu)，定義為跨越血腦障壁之未結合藥物分配之比率： C b ：腦中量測之總藥物濃度 F ub ：腦中之未結合藥物分數 C p ：血漿中量測之總藥物濃度 F up ：血漿中之未結合藥物分數
必要時可能使用偏離典型程序之特定針對化合物或研究之PK分析，其將在資料上傳中所包括之特定針對研究之方案中記錄。 未結合分數 (Fu) 之確定：
基於以下所述之方案確定測試化合物之未結合分數。 1)   在1mL 96孔盤(Waters 186002481 Milford, MA)中，藉由添加5μL以達到395μL溶劑溶液(100%乙腈)之總體積來將初始10mM測試物品稀釋至125μM。確保化合物處於溶液中。 2)   將冷凍(大鼠、人類、小鼠、狗及/或猴)血漿(BIOIVT, Westbury, NY)解凍且在溫(37℃)水浴中將PBS緩衝液加溫。 • 在2mL 96孔盤(Costar 3961)中，藉由添加8μL以達到992μL血漿之最終體積以製成1μM最終濃度來稀釋125uM測試物品溶液。充分混合。 • 此外加之血漿溶液示於圖1中。 3)   製備內標物于溶劑溶液中之經冷卻『碰撞』溶液。 • 將200μL 25ng/mL內標物CPDPX (8-環戊基-1,3-二丙基黃嘌呤，Sigma-Aldrich，C101)於1:1乙腈/甲醇溶劑溶液中之溶液吸移至1mL 96孔盤中。 • 在冰上冷卻或在4℃下冷藏。 • 此溶液成為圖1中之『碰撞』盤。 4)   自剩餘外加之血漿中移出50μL (T=0h)之各血漿樣品且置放於含有200μL之碰撞盤中。為進行基質匹配，將50μL空白緩衝液添加至碰撞之樣品中(類似於PPB樣品)。在37℃下維持剩餘外加之血漿持續4小時時間點 5)   將500μL加溫之PBS緩衝液轉移至RED裝置(Thermo Scientific, Rockford IL；底盤目錄號89811，嵌入物目錄號89810)之白色側，且將300 μL外加之血漿轉移至RED裝置之相應紅色環側。 6)   用蓋覆蓋所有RED裝置盤且將其轉移至5% CO2環境下之37˚C培育箱中且以200 rpm振蕩4小時。 7)   4小時後反應終止： • 將50μL樣品(血漿或緩衝液樣品)及50μL相對空白基質(添加空白緩衝液至血漿樣品中且添加空白血漿至緩衝液樣品中)添加至碰撞盤中(與上述相同)以使碰撞盤含有200μL。充分混合碰撞盤。 • 自剩餘外加之血漿中移出50μL (T=4h)之各血漿樣品且置放於碰撞盤中。為進行基質匹配，將50μL空白緩衝液添加至碰撞之樣品中(類似於蛋白質結合樣品)。 • 在4℃下使碰撞盤以3900rpm離心10分鐘(Eppendorf Centrifuge 5810R, Hamburg, Germany) 8)   LC/MS/MS之樣品製備： • 使用PPB 96至384精緻方法在Tecan上將30μL來自碰撞盤之上清液轉移至含有120μL含0.1甲酸之90:10水:乙腈之384孔盤中。注射至LC/MS中。 • 可基於儀器(LC-MS/MS)靈敏度及測試物品靈敏度、溶解度及極性來調整體積及稀釋劑組成以確保在儀器之線性限度內測試物品之足夠信號及保留。 9)   標準曲線 • 制定使用血漿及緩衝液以與反應樣品類似之方式處理之匯集之測試物品的標準曲線。 10) 資料處理及分析 Multiquant將為選擇用於處理PPB之資料的應用。 等式： 等式1. %游離(% PPB未結合)之計算 %游離 = (緩衝液側之PAR/血漿側之PAR)*100 PAR - 峰面積比(PAR) Fu = %游離 / 100 Fu = 未結合分數 等式2. 使用稀釋因數(D)之最終計算
僅若組織或血漿經稀釋，則使用此稀釋因數公式。 實例之資料：
實例編號 IRAK4 MSD生物化學IC50 (nM) MDR1-MDCK流出比 pH 6.8溶解度(ug/mL) 腦Kpu,u
1 0.2 1.7 56.0   
2 0.4 3.3 65.7   
3 0.2 2.9 36.0 0.25
4 0.2 7.1 57.4 0.26
5 0.1 6.1 32.9 0.38
6 0.1 7.9 58.0 0.27
7 0.3 5.0 79.2 0.66
8 0.3 5.4 75.9 0.49
9 0.4 9.7 70.6 0.18
10 0.8 9.4 79.3 0.22
11 0.3 13.8 62.4 0.21
12 0.3 4.3 22.3 0.33
13 0.3 3.8 20.3   
14 1.3 4.8 75.7   
15 0.4 8.1 78.6 0.41
16 0.3 2.8 5.2   
17 0.5 3.9 8.5   
18 0.2 8.5 61.0 0.70
19 0.5 6.0 47.0 0.49
20 0.7 2.8 68.1   
21 0.9 3.2 61.3   
22 0.3 4.3 69.0   
23 0.5 2.8 61.9   
24 2.6 6.2 52.3   
25 0.3 3.2 66.7 0.36
26 0.7 4.1 65.3   
27 0.6 4.0 65.7 0.42
28 0.2 18.2 62.6   
29 0.6 13.6 60.2   
30 0.2 11.1 46.5   
31 0.3 2.7 24.2   
32 0.5 5.4 72.4   
33 1.4 8.4 10.1 0.45
34 1.0 11.1 39.2   
35 0.3 11.8 77.0 0.56
36 1.7 6.4 20.8   
37 3.1 10.2 64.4   
38 0.3 7.0      
39 0.2 6.8 68.9   
40 0.4 7.5 70.2   
41 0.6 9.1      
42 0.3 10.8 72.5   
43 1.3 10.3      
44 0.6 2.8      
45 0.2 5.5 6.8   
46 0.2 5.0 9.0 1.81
47 0.2 5.1 9.0   
48 0.8 3.2 63.2   
49 0.4 3.6 56.1 0.66
50 0.5 2.9    0.66
51 1.8 3.1      
52 0.3 15.9      
53 1.1 7.6      
54 0.5 18.1 28.3 0.44
55 1.1 4.7      
56 0.6 4.1 67.5   
57 23.0 7.9      
58 0.4 9.0 72.1   
59 9.0 9.4      
60 0.2 9.0 55.5   
61 2.0 2.8 65.8 0.45
62 0.4 3.6 58.2   
63 0.8 5.5 67.1 0.48
64 0.5 5.0 49.6   
65 1.5 6.6 61.2   
66 0.3 7.2 74.1 0.86
67 1.3 2.8 48.8 0.96
68 4.3 2.2 53.6   
69 0.3 4.7 6.1   
70 1.2 3.9 9.9   
71 1.5 2.1 8.9   
72 4.2 1.7 1.5   
73 14.0 1.0      
74 1.2 1.0 47.5   
75 1.6 1.4 40.4   
76 1.6 3.6 50.9   
77 0.3 2.7 7.2 0.61
78 11.0 2.1      
79 0.7 2.9 45.7 0.89
80 0.3 4.9 9.5 0.90
81 1.3 6.4      
82 0.5 6.9 64.0   
83 0.6 5.6 65.1   
84 0.6 7.4 37.7 0.67
85 0.6 7.7 44.5   
86 0.8 0.9 44.9   
87 0.6 23.2 48.4   
88 22.0 24.4 20.7   
89 0.2 20.0 23.9   
90 0.3 28.3 74.8   
91 0.8 5.1      
92 61.0         
93 0.6 4.9 62.8   
94 0.3 15.7 65.2   
95 1.2 3.1 35.3   
96 0.2 10.4 75.7   
97 0.3 12.6 59.5   
98 0.7 2.1 89.7   
99 0.4    62.0   
100 0.6 12.6 27.6   
101 0.4 9.6      
102 0.3 10.8 69.3   
103 0.4 12.8 58.8   
104 1.7 4.3 74.5   
105 0.7 15.8 38.7   
106 0.5 12.8 44.4   
107 0.3 3.0      
108 0.1 4.0    0.52
109 0.5 7.1 50.2 0.25
110 0.5 7.0      
111 0.2 12.4 71.2   
112 0.3 9.0 73.3 0.51
113 12.6 8.7 59.5   
114 0.3 10.4 68.6   
115 0.9 4.0 20.9   
116 0.6 5.3 55.6   
117 0.7 3.9 23.1   
118 0.9 5.1 56.2   
119 0.7 4.2 79.0 0.73
120 0.7    76.7   
121 1.1    33.9   
122 0.5    48.8   
123 1.0    73.0   
124 45.5         
125 0.5    39.9   
126 66.5 4.4      
127 0.7 3.4 32.6   
128 0.3 20.8 72.5   
129 3.4 31.1      
130 0.2 26.1 63.6 0.08
131 11.4 29.6      
132 0.2 28.0 70.5 0.14
133 21.4 4.3      
134 0.5 4.4 38.6   
135 4.2 5.3      
136 4.0 5.2 50.4 0.40
137 1.4 4.8      
138 6.3 3.8      
139 0.5 3.0 38.4   
140 1.1         
141 0.4    43.2   
142 1.2    37.0   
143 6.1         
144 0.8    34.4   
145 1.7 3.6      
146 0.9 1.7 29.7   
147 15.9 1.5      
148 1.2 2.6      
149 0.4 2.8 34.5 1.34
150 2.7 1.0      
151 1.1 1.2      
152 0.8 1.4 24.9   
153 1.7 1.5      
154 1.0 5.0 37.2   
155 0.9 6.2 35.8 0.36
156 0.4 2.5 62.8   
157 1.0 3.2      
158 4.4 16.0      
159 0.2 12.7 68.2 0.28
160 3.1         
161 0.1 8.6 54.6   
162 7.2 38.2      
163 0.2 34.0 66.0   
164 8.6 18.7      
165 0.1 16.9      
166 41.0 2.6      
167 0.2 2.3 19.2   
168 7.5         
169 0.3 10.4      
170 9.4         
171 0.2 9.8 47.9   
172 27.0         
173 0.2 10.9 22.6   
174 37.5         
175 0.2 8.9 43.0   
176 0.3 8.1      
177 9.2 7.9      
178 0.5 6.4      
179 4.7         
180 0.2 2.6 23.0 1.58
181 24.9 5.3      
182 0.2 3.9 31.8   
183 15.4 2.9      
184 0.2 19.2 73.4   
185 0.1 21.8 73.2   
186 0.2 10.8 64.7 0.32
187 0.2 10.9 55.1 0.19
188 0.8 4.4 49.7   
189 34.6 3.4      
190 0.9 4.1 54.2   
191 0.4 1.5 48.5   
192 0.7 1.7 60.6   
比較化合物： 比較物 1A ： N-(6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 比較物 2A ： N-(6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 比較物 3A ： N-(6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1R,4S)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 ( 任意指定立體化學 ) 比較物 4A ： N-(6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 ( 任意指定立體化學 ) 比較物 5A ： N-(6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 比較物 1B ： 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(6- 甲基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 比較物 2B ： 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 )-N-(6- 甲基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 比較物 3B ： 7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(6- 甲基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 ( 任意指定立體化學 )
向7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備59A] (33.0 mg，100 μmol)、3-胺基-1-環丙基-吡啶-2-酮HCl鹽(15.2 mg，81.3 μmol)、HATU (28.4 mg，74.6 μmol)於DMF (0.8 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(47 μL，271 μmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機相且藉由正相矽膠管柱(12g，用EtOAc 100% - EtOAc/EtOH 7/1溶離)純化，凍乾後得到呈灰白色粉末狀之7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(25 mg，80%產率)。LCMS (ESI) m/z 461.0 (M+H) +。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.16 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H, J=1.5, 7.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=1.8, 6.7 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.40 (t, 1H, J=7.0 Hz), 5.07 (五重峰, 1H, J=7.0 Hz), 4.61 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.13 (dd, 2H, J=1.5, 4.6 Hz), 2.05 (br d, 1H, J=2.4 Hz), 1.8-1.9 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 2H)。 比較物 4B ： 7- 異丙氧基 -2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 )-N-(6- 甲基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 ( 任意指定立體化學 ) 比較物 5B ： 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 )-N-(6- 甲基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 比較物 6B ： 7- 異丙氧基 -2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 )-N-(6- 甲基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 比較物 1C ： 7- 異丙氧基 -N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 比較物 2C ： 7- 異丙氧基 -N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 比較物 3C ： 7- 異丙氧基 -N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 比較物 4C ： 7- 異丙氧基 -N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 ( 任意指定立體化學 )
向7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[製備64] (200 mg，0.603 mmol)及化合物1-甲基-1H-吡唑-3-胺(117 mg，1.21 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加T3P® (2 mL，50% w/w，於EtOAc中)。在20℃下攪拌混合物2小時。用飽和NaHCO 3水溶液(50 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (3 x 50 mL)萃取混合物。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，(Na 2SO 4)並過濾。浓缩滤液且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；條件：水(10 mm NH 4HCO 3)-ACN；開始B：42；結束B：72；梯度時間(min)：10；100% B保持時間(min)：2；流速(mL / min)：25)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之外消旋7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(100 mg，40%產率)。LCMS (ESI) m/z 411.0 (M+H) +。
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：50%至50%之0.1%NH 3H 2O ETOH；流速(ml/min)：70；管柱溫度：40℃)分離外消旋體，得到呈白色固體狀之7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(任意指定立體化學)，比較物4C (30.1 mg，30.10%產率，＞99% ee，峰1)。LCMS (ESI) m/z 411.3 (M+H) +。 1HNMR (500MHz, 氯仿- d) δ ppm = 10.09 (1H, s), 9.18 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.76 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.58 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 3H)。呈白色固體狀之對映體，7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(30 mg，30.00%產率，96% ee，峰2)。LCMS (ESI) m/z 411.3 (M+H) +。 1HNMR (500MHz, 氯仿- d) δ ppm = 10.09 (1H, s), 9.18 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.76 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.58 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 3H)。 比較物 5C ： 7- 異丙氧基 -N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 比較物 6C ： 7- 異丙氧基 -N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 比較物 1D ： 7- 異丙氧基 -N-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺
在室溫下將T3P (502 mg，790 μmol，470 μL，50%純度)添加至含7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[製備4] (50 mg，158 μmol)及3-胺基-1-甲基-吡啶-2-酮(33 mg，205 μmol，鹽酸鹽)之吡啶(0.9 mL)中。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM、接著用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由質量導向之逆相HPLC (管柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；移動相A：MeCN；移動相B：H 2O，改質劑：0.1% NH 4OH)純化粗材料，得到7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(22.9 mg，54.2 μmol，34%產率)。LCMS (ESI) m/z 422.9 (M+H) +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 3 H) 1.52 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 1.77 (dd, J=4.27, 1.83 Hz, 2 H) 2.01 (br d, J=3.05 Hz, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 3.89 (s, 2 H) 5.00 - 5.12 (m, 1 H) 6.28 - 6.40 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.48 (dd, J=6.71, 1.83 Hz, 1 H) 7.86 (br s, 1 H) 8.47 (dd, J=7.94, 1.83 Hz, 1 H) 9.22 (s, 1 H) 10.76 (s, 1 H)。 比較物 2D ： 7- 異丙氧基 -N-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 比較物 3D ： 7- 異丙氧基 -N-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 ( 任意指定立體化學 ) 比較物 4D ： 7- 異丙氧基 -N-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1S,4R)-1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 比較物 5D ： 7- 異丙氧基 -N-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 比較物 6D ： 7- 異丙氧基 -N-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -2- 氧雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 甲醯胺 比較化合物之資料：
比較物編號 IRAK4 MSD生物化學IC50 (nM) MDR1-MDCK流出比 pH 6.8溶解度(ug/mL) 腦Kpu,u
1A 0.2 0.9 2.1 0.4
2A 0.2 1.1 2.4 0.4
1C 4.8 6.4 57.8 0.5
2C 5.0 7.4 54.5 0.3
2B 0.8 5.8 4.3 0.3
1B 0.2 4.3 0.3 0.3
3A 0.1 0.7 0.8   
4A 0.2 0.7 2.0 0.4
3C 2.3 6.3 28.5 0.3
6C 0.9 1.8 48.5 0.2
6B 0.2 1.5 7.2 0.0
5A 0.1 1.0 1.5   
5C 1.7 2.2 39.6 0.4
5B 1.8 1.4 5.2   
5D 0.2 2.0 45.6 0.6
2D 1.7 5.7 65.3   
3D 0.6 3.1 49.3 1.1
4B 0.2 2.3 2.0   
4C 2.5 4.6 51.3   
4D 0.5 5.6 58.8 0.2
6D 0.5 3.0 11.2 0.4
3B 0.1 2.0 0.7   
1D 0.6 8.0 63.2 0.9

Claims (41)

  1. 一種由式(I)表示之化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為CH、CF或N； Y為CH或N； Z為環A或-CH 2-環A-*，其中-*指示與R 1之連接點； 環A為 、 或 、 ，其中n為1或2；W為不存在、CH 2或O，且 指示與R 1之連接點； R 1為H、-CN、C 1-3烷氧基或視情況經1至3個獨立地選自鹵基及C 1-C 3烷氧基之取代基取代之C 1-3烷基； R 2為C 3-6環烷基或C 1-4烷基，其中該C 3-6環烷基或C 1-4烷基視情況經1至3個鹵基取代；且 R 3、R 4、R 5、R 6及R 7各自獨立地選自H、鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4烷氧基C 1-4烷基，或R 3、R 4、R 5、R 6及R 7中之任兩者與其所連接之碳原子一起形成C 3-6環烷基或含有一或兩個獨立地選自O、N及S之雜原子的4至6員雜環基；且 R 8為H或鹵基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CH。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為N。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為環A且環A為 或 。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為環A且環A為 。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 、 或 。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物係由式(II)、(III)、(IV)或(V)表示： (II)， (III)， (IV)，或 (V)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物係由式(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)表示： (IIA)， (IIB)， (IIIA)，或 (IIIB)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為H或視情況經1至3個獨立地選自鹵基或C 1-C 3烷氧基之取代基取代之C 1-3烷基。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為C 1-3烷基。
  13. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為視情況經1至3個鹵基取代之C 1-3烷基。
  14. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為H、-CH 3、-CH 2F、-CH 2CH 3、-CH 2OCH 3、-OCH 3或-CN。
  15. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CH 3。
  16. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CH 3或-CH 2F。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 3-4烷基或C 3-4環烷基，其中該C 3-4烷基視情況經1至3個氟取代。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 3-4烷基。
  19. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為-CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)CH 2CH 3、-CH(CH 3)CH 2F、-CH(CH 3)CHF 2、環丙基或環丁基。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為-CH(CH 3) 2。
  21. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為-CH(CH 3) 2或-CH(CH 3)CH 2CH 3。
  22. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H或視情況經1至3個獨立地選自鹵基或C 1-C 3烷氧基之取代基取代之C 1-3烷基；且 R 2為C 3-4烷基。
  23. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H或視情況經1至3個鹵基取代之C 1-3烷基；且 R 2為C 3-4烷基。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、R 4、R 5、R 6及R 7各自獨立地選自H、鹵基及C 1-3烷基。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、R 4、R 5、R 6及R 7各自獨立地選自H、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及C 1-3烷氧基，或R 3、R 4、R 5、R 6及R 7中之任兩者與其所連接之碳原子一起形成C 3-6環烷基。
  26. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、R 4、R 5、R 6及R 7各自獨立地選自H、F及-CH 3。
  27. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、R 4、R 5、R 6及R 7各自獨立地選自H、F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2及-OCH 3，或R 3、R 4、R 5、R 6及R 7中之任兩者與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
  28. 如請求項26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、R 4、R 5、R 6及R 7全部為H。
  29. 如請求項26之化合物，其中R 3、R 5、R 6及R 7全部為H，且其中R 4為F或-CH 3。
  30. 如請求項1之化合物，其中該化合物係由下式表示： (IIC)，或 (IID)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為C 1-3烷基且R 2為C 3-4烷基。
  31. 如請求項1之化合物，其中該化合物係由下式表示： (IIE)， (IIIE)， (IIIF)，或 (VA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為視情況經1至3個鹵基取代之C 1-3烷基；R 2為C 3-4烷基；且R 4為H、鹵基或C 1-3烷基。
  32. 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CH 3或-CH 2F；R 2為-CH(CH 3) 2或-CH(CH 3)CH 2CH 3；且R 4為H、F或-CH 3。
  33. 如請求項31或32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中當R 4不為H時，R 4及吡啶酮基呈順式定向。
  34. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自： 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； (R)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； (S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； (S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； (S)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； (R)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-(((S)-1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-((1S,4R)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-((1R,4S)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-(順-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-(順-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-乙基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-((R)-二級丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； (R)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； (S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； (R)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； (S)-7-(二級丁氧基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； (R)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； (S)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-環丙基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(2-環丙基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(2-環丙基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-環丙基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-環丙基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-環丙基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； (R)-N-(1-(2,2-二甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； (S)-N-(1-(2,2-二甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-反-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-(2,2-二氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 8-氟-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-順-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-(2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； (S)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-環丙氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丙氧基-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-(2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； (R)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； (S)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； (R)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； (S)-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-N-(1-((1R,2R)-2-甲氧基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-N-(1-((1S,2S)-2-甲氧基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2R)-2-乙基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-側氧基-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-側氧基-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-側氧基-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-側氧基-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-((S)-二級丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-環丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丙氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-環丙氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； N-(1-((1R,2S)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽； 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽； 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽； 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽； 7-(((S)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-(((R)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽； 7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽； 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽； 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽； 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽； 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 及 7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  36. 如請求項35之醫藥組合物，該醫藥組合物進一步包含一或多種額外醫藥劑。
  37. 一種治療個體之IRAK4介導之疾病的方法，該方法包括向該個體投與如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項35或36中任一項之醫藥組合物。
  38. 如請求項37之方法，其中該IRAK4介導之疾病係選自由以下組成之群：眼科病、眼色素層炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、神經精神性狼瘡、關節黏連性脊椎炎、骨質疏鬆症、全身性硬化症、多發性硬化症、視神經脊髓炎、牛皮癬、I型糖尿病、II型糖尿病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Cronh's disease)、潰瘍性結腸炎、高免疫球蛋白血症D、週期性發熱症候群、冷吡啉蛋白(Cryopyrin)相關週期性症候群、施尼茨勒氏症候群(Schnitzler's syndrome)、全身性幼年特發性關節炎、成年發病型史迪爾氏病(adult's onset Still's disease)、痛風、假性痛風、SAPHO症候群、卡斯爾門氏病(Castleman's disease)、敗血症、中風、動脈粥樣硬化、乳糜瀉、IL-1受體拮抗劑缺乏症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及癌症。
  39. 如請求項38之方法，其中該癌症係選自由淋巴瘤、白血病及骨髓發育不良症候群組成之群。
  40. 如請求項39之方法，其中該白血病為急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴球性白血病(CLL)，且該淋巴瘤為非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、巨球蛋白血症/淋巴漿細胞性淋巴瘤(WM/LPL)或DLBC淋巴瘤。
  41. 如請求項37之方法，其中該IRAK4介導之疾病係選自由以下組成之群：自體免疫疾病、發炎性疾病、骨骼疾病、代謝疾病、神經及神經退化疾病及/或病症、心血管疾病、過敏、氣喘、激素相關疾病、缺血性中風、大腦缺血、缺氧症、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病變、癲癇、帕金森氏病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
TW110148009A 2020-12-22 2021-12-21 咪唑并〔１、２－ａ〕吡啶基衍生物及其用於治療疾病之用途 TW202332435A (zh)

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