TW202506107A - 雜芳族dhodh抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於新穎的式(
I)之二氫乳清酸去氫酶(DHODH)抑制劑，
Description
本發明係關於新穎二氫乳清酸去氫酶(DHODH)抑制劑，其具有羧酸、羧醯胺或生物電子等排體部分且視情況經氘化；包含其之醫藥調配物；其製備及其作為醫藥製劑單獨或與一或多種額外藥劑組合用於治療需要抑制DHODH的各種疾病(例如SARS-CoV-2或IDH突變型癌症)之方法。
維多氟地莫鈣(Vidofludimus calcium；IMU-838)為一種開發用於治療若干慢性炎性疾病(包括復發緩解型多發性硬化症(rrMS))之選擇性且強效的第二代二氫乳清酸去氫酶(DHODH)口服免疫調節劑：
維多氟地莫鈣(一種小分子選擇性免疫調節劑)之作用機制為藉由阻斷酶DHODH抑制活化的免疫T細胞及B細胞之細胞內代謝。DHODH酶之抑制在代謝上活化的淋巴球中導致代謝壓力，從而導致促炎性細胞介素減少且隨後導致活化的免疫細胞之細胞凋亡。阻斷DHODH酶活性對於代謝上活化的免疫細胞、惡性細胞及病毒感染的細胞具有選擇性效果。因此，DHODH抑制應該不會在其他細胞中引起一般抗增殖作用。作為第二代DHODH抑制劑之IMU-838正在被開發用於將所需的免疫調節作用與由脫靶效應(如嗜中性球減少症、禿發症及腹瀉)引起之非所需副作用概況分開。DHODH抑制劑(諸如IMU-838)之額外益處為其直接抗病毒作用。在用免疫抑制藥物長期治療期間，已觀測到潛伏病毒之再活化。此可導致嚴重感染，諸如可具有致命結果之進行性多部腦白質病。
PP-001為目前在臨床試驗中用於治療視網膜疾病(如葡萄膜炎、糖尿病性黃斑水腫及視網膜靜脈阻塞)之相同結構類別內的另一DHODH抑制劑。在動物模型中，治療乾眼病及病毒性結膜炎之高有效性已經得到證實。
迄今為止，來自此結構類別之化合物(例如IMU-838或PP-001)含有羧酸官能基作為藥效基團之重要成分。然而，此部分之存在可表示傾向性(liability)。舉例而言，被動地擴散穿過生物膜之能力減弱可能引起重大挑戰，尤其在中樞神經系統藥物探索之情形下，其中血腦障壁對於帶負電的羧酸酯而言可為相對不可滲透的。此外，由羧酸部分之代謝(例如葡萄糖醛酸化)產生之特異藥物毒性已與市售藥物之退出相關聯。尿酸鹽運輸蛋白1 (URAT-1)一種調節血液中尿酸鹽之含量的尿酸鹽運輸蛋白及尿酸鹽-陰離子交換器。眾所周知，含有羧酸(例如丙磺舒(probenecid)、柳酸或非諾貝酸(fenofibric acid))之藥物被影響泌尿尿酸分泌之URAT-1識別且與其相互作用。此外，在高維多氟地莫劑量下，觀測到血液尿酸含量降低及尿液紅血球計數增加，在極其罕見的情況下，在治療之前7天期間呈現為症狀性血尿(WO2019/101888)。此作用係由於維多氟地莫與URAT-1之相互作用而引起(Drugs R&D 2019;19:351)。
因此，仍需要開發新穎DHODH抑制劑。特定言之，需要開發具有改良的藥物動力學及藥效學特性之DHODH抑制劑。一般咸信，有差別的藥物動力學概況可實現潛在地改良功效、較不頻繁的給藥、改良的耐受性、較佳腦滲透、降低的患者間藥物代謝變化性及降低的藥物-藥物相互作用。
先前技術主要含有羧酸作為殘基Y之式(
I)化合物描述於以下中：WO2004/056746、WO2004/056747、WO2004/056797、WO2010/052027、WO2010/128050、WO2012/001148、WO2012/001151、WO2015/169944、WO2015/154820、WO2018/177151、WO2019/170848、WO2019/101888、WO2019/175396、WO2022/214691，以及
Bioorg. Med. Chem. Lett.2004;14:55、
Bioorg. Med. Chem. Lett.2005;15:4854、
Bioorg. Med. Chem. Lett.2006;16:267、
J. Med. Chem.2006;49:1239及
J. Med. Chem.2023;66:6391，然而未呈現實例，其中A環為含有2至3個選自N、S及O之雜原子的5員雜芳基。
在WO2023/118576中，已描述具有羧酸生物電子等排體作為殘基Y之視情況氘化的衍生物。含有2至3個選自N、S及O之雜原子之作為A環的唯一5員雜芳基為噻唑衍生物。如實驗章節中所概述，吾人出人意料地發現，在A環中具有2至3個雜原子之衍生物仍展現高DHODH抑制活性與有益特性(例如降低的親脂性、改良的微粒體穩定性/清除、生物可用性及/或腦滲透)。
本發明係關於根據式(
I)之化合物
，
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中
環A、B、C及殘基X、Y以及R
2如技術方案1中所定義，
其限制條件為排除以下結構：
、
、
及
。
與已知DHODH抑制劑相比，本發明之化合物具有類似或更佳的DHODH抑制活性。此外，本發明之化合物展現額外的有益特性，如降低的親脂性或改良的生物可用性。當用作醫藥製劑時，由於在某些位置處用氘置換氫而可獲得額外的改良的微粒體穩定性及/或改良的生物可用性。
因此，本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其包含式(
I)化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明進一步係針對根據式(
I)之化合物，其用於預防及/或治療由DHODH介導之疾病。
因此，本發明係關於預防及/或治療選自包含以下之群的疾病、病症、治療適應症或醫學病狀：風濕、急性免疫病症、自體免疫疾病、由惡性細胞增殖引起之疾病、炎性疾病、由在人類及動物體內之原蟲侵擾引起之疾病、由病毒感染及卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)引起之疾病、纖維化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘、移植或關節病。明確言之，該疾病、病症或治療適應症係選自包含以下之群：移植物抗宿主反應及宿主抗移植物反應、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、紅斑狼瘡、炎性腸病、癌症、COVID-19、呼吸道融合病毒、流感、潰瘍性結腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)、原發性硬化性膽管炎及銀屑病。更明確言之，該疾病、病症或治療適應症係由因異檸檬酸去氫酶(NADP
+) 1 (IDH1)突變所致之惡性細胞增殖引起。
本發明進一步係針對一種醫藥組合物，其包含式(
I)化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：抗炎劑、抗病毒劑、抗癌劑、免疫抑制劑及/或免疫調節劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組織胺、止痛劑及其適合混合物。
化合物2-((3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)環戊-1-烯-1-甲酸(亦稱為維多氟地莫)為口服投與的DHODH抑制劑。維多氟地莫之鈣鹽被稱為IMU-838。IMU-838目前在用於治療MS之3期臨床試驗中，且亦在針對潰瘍性結腸炎及原發性硬化性膽管炎之臨床試驗中。
化合物3-((2,3,5,6-四氟-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)噻吩-2-甲酸(亦稱為PP-001)為局部投與的DHODH抑制劑。PP-001目前在用於治療角膜結膜炎及無感染性葡萄膜炎之臨床試驗中。
維多氟地莫、IMU-838及PP-001在若干臨床試驗中一般耐受性良好。儘管維多氟地莫、IMU-838及PP-001之潛在有益活性，但仍連續需求用於治療前述疾病及病狀、具有改良的脫靶及藥物代謝及藥物動力學(DMPK)特性之新化合物。改良的脫靶及DMPK特性具有引起化合物之安全概況、功效及耐受性之積極變化的潛力。
現將詳細參考本發明之某些實施例，其實例在隨附結構及式中說明。雖然將結合所列舉之實施例描述本發明，但應理解，其並不意欲將本發明限制於彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物，其可包括在申請專利範圍所界定之本發明之範疇內。本發明不限於本文所描述之方法及材料，但包括類似於或等效於可用於實踐本發明之本文所描述之彼等方法及材料的任何方法及材料。在所併入文獻參考、專利或類似材料中之一或多者不同於本申請案或與本申請案相抵觸(包括但不限於所定義之術語、術語使用、所描述之技術或其類似者)的情況下，以本申請案為準。
在一個態樣中，本發明係關於一種式(
I)化合物：
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中
A係選自含有2至3個選自N、S及O之雜原子、一或多個氫原子視情況經氘置換的5員雜芳基，
該A未經取代或經一個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、鹵素、-CN、-NO
2、SF
5、側氧基、-OH、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、氟-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、-O-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、-O-(3員至8員雜環烷基)、CO
2R
11、NR
11R
12、CONR
11R
12、苯基、5員或6員雜芳基，
其中烷基、環烷基、雜環烷基、苯基、5員或6員雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、鹵素、-CN、OH、側氧基、C
1-4烷基、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基及-O-氟-C
1-4烷基，
環A或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
B係選自由苯基及吡啶基組成之群，
其中苯基及吡啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、C
1-4烷基、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基；
且其中視情況，該苯基及吡啶基部分中之兩個相鄰取代基形成5員至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，
其中此額外環視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、-OH、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基；
且其中環B上之殘基-NR
2相對於環C處於1,4-取向，
環B或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
C係選自由苯基及吡啶基組成之群，
其中苯基及吡啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、C
1-4烷基、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基；
且其中視情況，該苯基及吡啶基部分中之兩個相鄰取代基形成5員至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，
其中此額外環視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、-OH、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基；
環C或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
X係選自H、D、鹵素、-CN、-NO
2、C
1-6烷基、-O-C
1-6烷基、O-鹵基-C
1-6烷基、C
0-6伸烷基-OR
21、C
0-6伸烷基-(3員至6員環烷基)、C
0-6伸烷基-(3員至8員雜環烷基)、C
0-6伸烷基-S(=O)
n(=NR
23)
mR
21、C
0-6伸烷基-NR
21S(=O)
x(=NR
23)
yR
21、C
0-6伸烷基-S(=O)
x(=NR
23)
yNR
21R
22、C
0-6伸烷基-NR
21S(=O)
x(=NR
23)
yNR
21R
22、C
0-6伸烷基-CO
2R
21、C
0-6伸烷基-O-COR
21、C
0-6伸烷基-CONR
21R
22、C
0-6伸烷基-NR
21-COR
21、C
0-6伸烷基-NR
21-CONR
21R
22、C
0-6伸烷基-O-CONR
21R
22、C
0-6伸烷基-NR
21-CO
2R
21、C
0-6伸烷基-NR
21R
22，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子，
其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、-OH、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，
X或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
Y係選自-CO
2H、-CO
2R
10、-CONR
11R
12、-CONH-CN、-CONHOR
10、-SO
3H、-SO
2H、-B(OH)
2、-CONHS(=O)
x(=NR
13)
yR
10、-CONHS(=O)
x(=NR
13)
yNR
11R
12、-S(=O)
x(=NR
13)
yNHCOR
10、-S(=O)
x(=NR
13)
yNHR
11、
、
、
、
、
、
、
及
，
Y的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
2係選自H及C
1-6烷基，
R
2的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
10係選自C
1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基，
其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子，
R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
11、R
12、R
21、R
22係獨立地選自H、C
1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基，
其中烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子，
R
11及/或R
12及/或R
21及/或R
22的一或多個氫原子視情況經氘置換；
或R
11及R
12、R
21及R
22分別在與其所連接之氮一起時形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子的3員至6員環；且
其中此環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，
R
11及/或R
12及/或R
21及/或R
22的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
13、R
23係獨立地選自H、-CN、-NO
2、C
1-6烷基、-CO-O-C
1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基，
其中烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子，
R
13及/或R
23的一或多個氫原子視情況經氘置換；
x、y係獨立地選自0至2；
其限制條件為與同一硫原子連接之殘基之整數m及n之總和係獨立地選自0至2；
其限制條件為與同一硫原子連接之殘基之整數x及y之總和係獨立地選自1或2；
且其限制條件為排除以下結構：
、
、
、
、
、
及
。
在一個實施例中，本發明係關於式(
I)化合物：
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中
A係選自含有2至3個選自N、S及O之雜原子、一或多個氫原子視情況經氘置換的5員雜芳基，
該A未經取代或經一個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、鹵素、-CN、-NO
2、SF
5、側氧基、-OH、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、氟-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、-O-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、-O-(3員至8員雜環烷基)、CO
2R
11、NR
11R
12、CONR
11R
12、苯基、5員或6員雜芳基，
其中烷基、環烷基、雜環烷基、苯基、5員或6員雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、鹵素、-CN、OH、側氧基、C
1-4烷基、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基及-O-氟-C
1-4烷基，
環A或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
B係選自由苯基及吡啶基組成之群，
其中苯基及吡啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、C
1-4烷基、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基；
且其中視情況，該苯基及吡啶基部分中之兩個相鄰取代基形成5員至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，
其中此額外環視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、-OH、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基；
且其中環B上之殘基-NR
2相對於環C處於1,4-取向，
環B或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
C係選自由苯基及吡啶基組成之群，
其中苯基及吡啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、C
1-4烷基、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基；
且其中視情況，該苯基及吡啶基部分中之兩個相鄰取代基形成5員至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，
其中此額外環視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、-OH、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基；
環C或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
X係選自H、D、鹵素、-CN、-NO
2、C
1-6烷基、-O-C
1-6烷基、O-鹵基-C
1-6烷基、C
0-6伸烷基-OR
21、C
0-6伸烷基-(3員至6員環烷基)、C
0-6伸烷基-(3員至8員雜環烷基)、C
0-6伸烷基-S(=O)
n(=NR
23)
mR
21、C
0-6伸烷基-NR
21S(=O)
x(=NR
23)
yR
21、C
0-6伸烷基-S(=O)
x(=NR
23)
yNR
21R
22、C
0-6伸烷基-NR
21S(=O)
x(=NR
23)
yNR
21R
22、C
0-6伸烷基-CO
2R
21、C
0-6伸烷基-O-COR
21、C
0-6伸烷基-CONR
21R
22、C
0-6伸烷基-NR
21-COR
21、C
0-6伸烷基-NR
21-CONR
21R
22、C
0-6伸烷基-O-CONR
21R
22、C
0-6伸烷基-NR
21-CO
2R
21、C
0-6伸烷基-NR
21R
22，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子，
其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、-OH、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，
X或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
Y係選自-CONR
11R
12、-CONH-CN、-CONHOR
10、-SO
3H、-SO
2H、-B(OH)
2、-CONHS(=O)
x(=NR
13)
yR
10、-CONHS(=O)
x(=NR
13)
yNR
11R
12、-S(=O)
x(=NR
13)
yNHCOR
10、-S(=O)
x(=NR
13)
yNHR
11、
、
、
、
、
、
、
及
，
Y的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
2係選自H及C
1-6烷基，
R
2的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
10係選自C
1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基，
其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子，
R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
11、R
12、R
21、R
22係獨立地選自H、C
1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基，
其中烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子，
R
11及/或R
12及/或R
21及/或R
22的一或多個氫原子視情況經氘置換；
或R
11及R
12、R
21及R
22分別在與其所連接之氮一起時形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子的3員至6員環；且
其中此環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，
R
11及/或R
12及/或R
21及/或R
22的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
13、R
23係獨立地選自H、-CN、-NO
2、C
1-6烷基、-CO-O-C
1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基，
其中烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子，
R
13及/或R
23的一或多個氫原子視情況經氘置換；
x、y係獨立地選自0至2；
其限制條件為與同一硫原子連接之殘基之整數m及n之總和係獨立地選自0至2；
其限制條件為與同一硫原子連接之殘基之整數x及y之總和係獨立地選自1或2；
且其限制條件為排除以下結構：
、
、
及
。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
Y係選自-CO
2H、-CO
2R
10、-CONR
11R
12、-CONH-CN、-CONHOR
10、-CONHS(=O)
x(=NR
13)
yR
10、-CONHS(=O)
y(=NR
13)
yNR
11R
12、
或
，較佳地係選自-CONR
11R
12、-CONH-CN、-CONHOR
10、-CONHS(=O)
x(=NR
13)
yR
10、-CONHS(=O)
y(=NR
13)
yNR
11R
12、
或
；
R
10係選自C
1-4烷基、環丙基或氧雜環丁-3-基，
其中烷基、環丙基或氧雜環丁-3-基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3，R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
11及R
12係獨立地選自H或C
1-3烷基，
其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3，R
11及/或R
12的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
13係選自H、-CN及C
1-3烷基，
其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3，R
13的一或多個氫原子視情況經氘置換；
x為1且y為1，或者x為2且y為0。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
Y係選自-CO
2H、-CO
2R
10或-CONR
11R
12；
R
10係選自C
1-4烷基、環丙基或氧雜環丁-3-基，
其中烷基、環丙基或氧雜環丁-3-基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3，R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
11及R
12係獨立地選自H或C
1-3烷基，
其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3，R
11及/或R
12的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一甚至更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中Y係選自-CONHOR
10，其中
R
10係選自C
1-4烷基、環丙基或氧雜環丁-3-基，
其中烷基、環丙基或氧雜環丁-3-基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3，R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一甚至更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中Y係選自-CONHOCH
3、-CONHOCD
3、-CONHOCH
2CH
2OH及-CONHOCD
2CD
2OH。
在一甚至更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中Y係選自-CONHOCH
3及-CONHOCD
3。
在一甚至更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
Y係選自-CO
2H、-CO
2Me、-CO
2Et、-CONH
2、-CONHMe、-CONHEt及-CONMe
2，較佳地係選自-CONH
2、-CONHMe、-CONHEt及-CONMe
2。
在一最特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中Y為-CO
2H。
在一類似的更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
Y係選自-CONH-CN、-CONHOR
10、-CONHS(=O)
x(=NR
13)
yR
10、-CONHS(=O)
y(=NR
13)
yNR
11R
12、
或
；
R
10係選自C
1-4烷基、環丙基或氧雜環丁-3-基，
其中烷基、環丙基或氧雜環丁-3-基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3，R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
11及R
12係獨立地選自H或C
1-3烷基，
其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3，R
11及/或R
12的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
13係選自H、-CN及C
1-3烷基，
其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3，R
13的一或多個氫原子視情況經氘置換；
x為1且y為1，或者x為2且y為0。
在一類似的甚至更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
Y係選自-CONH-CN、-CONHOR
10、-CONHS(=O)
2R
10、-CONHS(=O)
2NR
11R
12、
或
；
R
10係選自C
1-4烷基，
其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3，R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
11及R
12係獨立地選自H或C
1-3烷基，
其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3，R
11及/或R
12的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一最特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
Y係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一個特定實施例中，Y為-CONHOR
10，其中R
10係選自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代的C
1-6烷基：氟、-CN、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基；且R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一更特定實施例中，Y為-CONHOR
10，其中R
10係選自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代的C
1-3烷基：氟及-OH；且R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一個實施例中，Y為-CONHS(=O)
2R
10，其中R
10係選自視情況經1至3個氟取代基取代的C
1-3烷基；且R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一特定實施例中，Y為-CONHS(=O)
2CH
3或CONHS(=O)
2CD
3。
在一更特定實施例中，Y為-CONHS(=O)
2CH
3。
在另一特定實施例中，Y為-CONHS(=O)
2NH
2。
在一特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
，
該A未經取代或經一個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、氟-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基、CO
2R
11、NR
11R
12及CONR
11R
12，
環A或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
2為H；
R
11及R
12係獨立地選自H、C
1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基，
其中烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子，
或R
11及R
12在與其所連接之氮一起時形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子的3員至6員環；且
其中此環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，
R
11及/或R
12的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
，
該A未經取代或經一個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、-CN、-OH、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、氟-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基、CO
2R
11、NR
11R
12及CONR
11R
12，
環A或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
2為H；
R
11及R
12係獨立地選自H、C
1-6烷基，
其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，
R
11及/或R
12的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
，
該A未經取代或經一個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、F、Cl、-CN、-OH、Me、Et、-OMe、OEt、CHF
2、CF
3、-OCHF
2、-OCF
3、CO
2Me、NH
2、NHMe、NMe
2、NHCOMe、CONH
2、CONHMe及CONMe
2，
環A或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
且R
2為H。
在一特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
，
環A的氫原子視情況經氘置換；且R
2為H。
在一特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
及
，
該A未經取代或經一個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、-CN、-OH、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、氟-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基、CO
2R
11、NR
11R
12及CONR
11R
12，
環A或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
2為H；
R
11及R
12係獨立地選自H、C
1-6烷基，
其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，
R
11及/或R
12的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
及
，
該環A未經取代或經一個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、F、Cl、-CN、-OH、Me、Et、-OMe、OEt、CHF
2、CF
3、-OCHF
2、-OCF
3、CO
2Me、NH
2、NHMe、NMe
2、NHCOMe、CONH
2、CONHMe及CONMe
2，
環A或其取代基之烷基中的一或多個氫原子視情況經氘置換；且R
2為H。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
及
；且R
2為H。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；且R
2為H。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；且R
2為H。
在一特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
；且R
2為H。
在一特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
；且R
2為H。
在一同等地特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
；且R
2為H。
在一同等地特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
；且R
2為H。
在一同等地特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
；且R
2為H。
在一同等地特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
；且R
2為H。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中任何取代基中之一或多個氫原子經氘置換。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中任何取代基中之一或多個氫原子經氘置換，其限制條件為在被指定為氘之各取代基處之氘併入水平為至少52.5%。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中環C或環C之任何取代基中之一或多個氫原子經氘置換。
在一最特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中殘基X中之一或多個氫原子經氘置換。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中殘基X為OCH
3或OCD
3。
在一最特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中殘基X為OCD
3。
在一個特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中殘基Y中之一或多個氫原子經氘置換。
在一個實施例中，R
10係選自C
1-3烷基、環丙基或氧雜環丁-3-基，其中烷基、環丙基或氧雜環丁-3-基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3；R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一個實施例中，R
10係選自C
1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基，其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子；R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一特定實施例中，R
10為C
1-6烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基；R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一更特定實施例中，R
10為C
1-3烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：氟、-CN及-OH；R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一甚至更特定實施例中，R
10為CH
3、CD
3、CH
2CH
2OH或CD
2CD
2OH。
在一個實施例中，R
11及R
12係獨立地選自H或C
1-3烷基，其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3；R
11及/或R
12的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一特定實施例中，R
11及R
12係獨立地選自H、CH
3、CD
3。
在一更特定實施例中，R
11及R
12為H。
在一個實施例中，R
13係選自H、-CN及C
1-3烷基，其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3；R
13的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一更特定實施例中，R
13為H。
在一個實施例中，R
21及R
22係獨立地選自H、CH
3、CD
3。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中B為苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、C
1-4烷基、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基，環B或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；且其中環B上之殘基-NR
2相對於環C處於1,4-取向。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中B為苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、F、Cl、-CN、Me、CD
3、-OMe、-OCD
3、CHF
2及CF
3；且其中環B上之殘基-NR
2相對於環C處於1,4-取向。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中B為苯基，其中苯基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、C
1-4烷基、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基，環B或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；且其中環B上之殘基-NR
2相對於環C處於1,4-取向。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中B為苯基，其中苯基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、F、Cl、-CN、Me、CD
3、-OMe、-OCD
3、CHF
2及CF
3；且其中環B上之殘基-NR
2相對於環C處於1,4-取向。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中B為苯基，其中苯基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F及-OMe；且其中環B上之殘基-NR
2相對於環C處於1,4-取向。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中B為苯基，其中苯基未經取代或經1至4個氟取代基取代；且其中環B上之殘基-NR
2相對於環C處於1,4-取向。
在一最特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中-NR
2B係選自
及
；且其中環B上之殘基-NR
2相對於環C處於1,4-取向。
在一最特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中-NR
2B為
；且其中環B上之殘基-NR
2相對於環C處於1,4-取向。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中C係選自由以下組成之群：苯基及吡啶基，其中苯基及吡啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、C
1-4烷基、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基；環C或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
X係選自H、D、F、Cl、-CN、C
1-4烷基、氟-C
1-4烷基、O-C
1-4烷基及O-氟-C
1-4烷基，其中烷基的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中C為苯基，其中苯基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、F、Cl、-CN、Me、CD
3、CHF
2、CF
3、-OMe、-OCD
3、-OCHF
2及-OCF
3；
X係選自H、D、F、Cl、-CN、Me、CD
3、CHF
2、CF
3、Et、CD
2CD
3、-OMe、-OCD
3、-OCHF
2、-OCF
3、-OEt、-OCD
2CD
3、-OCH
2CH
2CH
3、-OCD
2CD
2CD
3、-OCH
2CH
2CH
2CH
3及-OCD
2CD
2CD
2CD
3。
在一個特定實施例中，
係選自
、
、
、
及
；環C或其烷基取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一個特定實施例中，
係選自
、
及
；環C或其烷基取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換。
在一個特定實施例中，
係選自
、
、
、
及
；其中環C視情況經1至4個選自D及F之取代基取代。
在一個特定實施例中，
係選自
、
及
。
在一個特定實施例中，
為
。
在一個特定實施例中，
為
。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
、
及
；
其中環C視情況經1至4個獨立地選自D或F之取代基取代。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
、
、
、
及
；
其中環C視情況經1至4個獨立地選自D或F之取代基取代。
在一更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
、
、
及
；
其中環C視情況經1至4個獨立地選自D或F之取代基取代。
在一特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
係選自
及
。
在一個特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
Y係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
，較佳地係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；
R
2為H；
B係選自
及
；且
係選自
、
及
。
在一個特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
Y係選自
、
、
、
、
；
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；
R
2為H；
B係選自
及
；且
係選自
、
、
及
。
在一甚至更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
Y係選自
、
、
及
，較佳地係選自
、
及
；
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；
R
2為H；
B係選自
及
；且
係選自
、
及
。
在一甚至更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
Y係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；
R
2為H；
B係選自
及
；且
係選自
、
及
。
在一甚至更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
Y係選自
、
及
；
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；
R
2為H；
B係選自
及
；且
係選自
及
。
在一甚至更特定實施例中，化合物由式(
I)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽表示，其中
Y係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；
R
2為H；
B係選自
及
；且
係選自
及
。
在一特定實施例中，化合物或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽係選自實驗部分中所示之實例。
在一最特定實施例中，化合物或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在另一最特定實施例中，化合物或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一類似的最特定實施例中，化合物或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
本發明亦係關於如前述實施例中任一項之化合物，其用作醫藥製劑。
本發明亦係關於如前述實施例中任一項之化合物，其用於預防及/或治療適合用DHODH抑制劑治療之疾病、病症、治療適應症或醫學病狀。
本發明亦係關於如前述實施例中任一項之化合物，其用於預防及/或治療選自以下之DHODH介導的疾病：風濕、急性免疫病症、自體免疫疾病、由惡性細胞增殖引起之疾病、炎性疾病、由在人類及動物體內之原蟲侵擾引起之疾病、由病毒感染及卡氏肺囊蟲引起之疾病、纖維化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘、移植或關節病。
明確言之，本發明係關於如前述實施例中任一項所使用之化合物，其中該疾病、病症或治療適應症係選自包含以下之群：移植物抗宿主反應及宿主抗移植物反應、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、紅斑狼瘡、炎性腸病、癌症、COVID-19、呼吸道融合病毒、流感、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、原發性硬化性膽管炎及銀屑病。
更明確言之，本發明係關於如前述實施例中任一項所使用之化合物，其中該疾病、病症或治療適應症係選自包含以下之群：移植物抗宿主反應及宿主抗移植物反應、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、紅斑狼瘡、炎性腸病、癌症、COVID-19、流感、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、原發性硬化性膽管炎及銀屑病。
更明確言之，該疾病、病症或治療適應症係由因異檸檬酸去氫酶(NADP
+) 1 (IDH1)突變所致之惡性細胞增殖引起。
亦提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
亦提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，且進一步包含一或多種選自以下之額外治療劑：抗炎劑、抗病毒劑、免疫抑制劑及/或免疫調節劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組織胺、止痛劑及其適合混合物。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」指示載劑經批准或認可用於動物，且更特定言之用於人類，亦即其對於宿主或患者而言無毒。另外，所選載劑將不會干擾活性成分之生物活性的效用。術語「載劑」係指所選特定投與模式所需之任何輔助材料，且包括例如與本發明之化合物一起投與之溶劑、稀釋劑、賦形劑或其他添加劑。通常使用的稀釋劑醫藥載劑包括無菌液體，諸如水溶液及油類(例如石油、動物、植物或合成來源之油)，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似者。通常使用的水性液體包括水、生理鹽水溶液、水性右旋糖及甘油溶液及其類似者。適合醫藥賦形劑包括檸檬酸、抗壞血酸、澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇及其類似者。視情況，組合物可包含添加劑，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑或黏合劑。適合醫藥載劑之實例為此項技術中熟知且描述於例如E.W. Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」 (第18版, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990))中。
根據專家之知識，本發明之化合物以及其鹽例如當呈結晶形式分離時，可能含有不同量之溶劑。因此，本發明之範疇內包括式(
I)化合物之所有溶劑合物及特定言之所有水合物，以及式(
I)化合物之鹽的所有溶劑合物及特定言之所有水合物。
本發明進一步係關於預防及/或治療本文所描述之疾病、病症、治療適應症或醫學病狀之方法，特定言之其中DHODH之抑制有益的疾病或醫學病狀，更特定言之選自包含以下之群的疾病或醫學病狀：風濕、急性免疫病症、自體免疫疾病、由惡性細胞增殖引起之疾病、炎性疾病、由在人類及動物體內之原蟲侵擾引起之疾病、由病毒感染及卡氏肺囊蟲引起之疾病、纖維化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘、移植或關節病，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本文所描述的式(
I)化合物。類似地，本發明進一步係關於如上文所描述之方法的方法，其涵蓋本文所描述之其他實施例，特別是如本文所描述用於醫學治療之醫學用途及化合物。
本發明進一步係關於預防及/或治療本文所描述之疾病、病症、治療適應症或醫學病狀之方法，特定言之其中DHODH之抑制有益的疾病或醫學病狀，更特定言之選自以下之疾病或醫學病狀：移植物抗宿主反應及宿主抗移植物反應、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、紅斑狼瘡、炎性腸病、癌症、COVID-19、流感、呼吸道融合病毒、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、原發性硬化性膽管炎及銀屑病，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本文所描述的式(
I)化合物。
本發明進一步係關於預防及/或治療本文所描述之疾病、病症、治療適應症或醫學病狀之方法，特定言之其中DHODH之抑制有益的疾病或醫學病狀，更特定言之選自以下之疾病或醫學病狀：移植物抗宿主反應及宿主抗移植物反應、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、紅斑狼瘡、炎性腸病、癌症、COVID-19、流感、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、原發性硬化性膽管炎及銀屑病，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本文所描述的式(
I)化合物。
本發明進一步係關於預防及/或治療由因異檸檬酸去氫酶(NADP
+) 1 (IDH1)突變所致之惡性細胞增殖引起之疾病、病症、治療適應症或醫學病狀的方法。
本發明進一步係關於包含根據本發明之化合物的醫藥組合物、套組及套件。
本發明進一步係關於根據本發明之化合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防本文所提及之疾病、病症、疾患及/或病狀的醫藥組合物。
本發明進一步係關於本文所描述之方法及醫藥用途，其涵蓋本文所描述之醫藥組合物。
本文所描述之醫藥組合物包含根據本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑中的一或多者。
本文所描述之醫藥組合物包含根據本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑中的一或多者，其進一步包含一或多種選自以下之額外治療劑：抗炎劑、抗病毒劑、抗癌劑、免疫抑制劑及/或免疫調節劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組織胺、止痛劑及其適合混合物。
本文所描述之醫藥組合物包含根據本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑中的一或多者，其進一步包含一或多種選自以下之額外治療劑：抗炎劑、抗病毒劑、免疫抑制劑及/或免疫調節劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組織胺、止痛劑及其適合混合物。
另外，本發明係關於一種製品，其包含封裝材料及含於該封裝材料內之醫藥劑，其中該醫藥劑針對本文所描述之醫學病狀為治療有效的，且其中該封裝材料包含指示該醫藥劑可用於預防或治療該醫學病狀之標記或藥品說明書，且其中該醫藥劑包含一或多種根據本發明之式(
I)化合物。封裝材料、標記及藥品說明書在其他方面平行或類似於一般被視為具有相關效用之藥品之標準封裝材料、標記及藥品說明書。
根據本發明之醫藥組合物係藉由本身已知且熟習此項技術者熟悉的方法製備。按原樣採用本發明之化合物(=活性化合物)或特定言之與適合醫藥助劑及/或賦形劑組合作為醫藥組合物，例如呈錠劑、包衣錠劑、膠囊、膠囊型錠劑、栓劑、貼片(例如呈TTS)、乳液、懸浮液、凝膠或溶液形式，活性化合物含量宜在0.1至95%之間，且其中藉由對助劑及/或賦形劑進行適當選擇，可達成完全適合於活性化合物及/或所需起作用時間的醫藥投與形式(例如延遲釋放形式或腸溶形式)。
熟習此項技術者由於他/她的專家知識而熟悉適合於所需醫藥調配物、製劑或組合物之助劑、媒劑、賦形劑、稀釋劑、載劑或佐劑。除溶劑、凝膠形成劑、軟膏基及其他活性化合物賦形劑(例如抗氧化劑)以外，可使用分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、錯合劑或滲透促進劑。
視欲治療或預防之特定疾病而定，通常投與以治療或預防該疾病之額外治療性活性劑可視情況與根據本發明之化合物一起共投與。如本文所用，通常投與以治療或預防特定疾病之額外治療劑被稱為適合於所治療之疾病。
在本發明之另一態樣中，根據本發明之化合物或該等式(
I)化合物之鹽或溶劑合物可與常用於治療本文所描述之醫學病狀的標準治療劑組合。
熟習此項技術者基於他/她的專家知識瞭解共投與之額外治療劑的總日劑量及投與形式。該(等)總日劑量可在廣泛範圍內變化。在實踐本發明中且視上文所提及之其使用之細節、特徵或目的而定，根據本發明之化合物可與一或多種標準療法(特別是此項技術已知的化學治療劑或目標特異性抗癌劑，諸如上文所提及之彼等者)呈組合療法形式單獨地、依序、同時或按時間順序錯開(例如，呈組合的單位劑型、呈單獨的單位劑型或相鄰離散單位劑型、呈固定或非固定的組合、呈套件或呈摻合物)投與。
因此，本發明之另一態樣為一種組合或醫藥組合物，其包含：第一活性成分，其為根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；第二活性成分，其為此項技術已知的用於本文所描述之醫學病狀的標準治療性，及視情況選用之藥理學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑，該組合或醫藥組合物按任何次序依序、單獨、同時或按時間順序錯開用於療法中，例如以治療、預防或改善患者的本文所描述之醫學病狀。在此上下文中，本發明進一步係關於一種組合，其包含：第一活性成分，其為至少一種根據本發明之化合物；及第二活性成分，其為至少一種此項技術已知的用於本文所描述之醫學病狀的標準治療劑，該組合用於單獨、依序、同時或按時間順序錯開用於療法中，諸如本文提及之彼等疾病的療法中。
根據本發明之術語「組合」可以固定組合、非固定組合或套件形式存在。「固定組合」定義為其中該第一活性成分及該第二活性成分一起存在於一個單位劑量中或單一實體中的組合。「固定組合」之一個實例為其中該第一活性成分及該第二活性成分存在於用於同時投與之摻合物(諸如調配物)中的醫藥組合物。「固定組合」之另一實例為其中該第一活性成分及該第二活性成分存在於一個單位中而未經摻合之醫藥組合。
「套件(kit-of-parts)」定義為其中該第一活性成分及該第二活性成分存在於超過一個單位中之組合。「套件」之一個實例為其中該第一活性成分及該第二活性成分單獨存在之組合。套件之組分可單獨、依序、同時或按時間順序錯開投與。
根據本發明之組合或套件之第一及第二活性成分可以單獨調配物(亦即，彼此獨立地)形式提供，該等單獨調配物隨後放在一起在組合療法中同時、依序、單獨或按時間順序錯開使用；或作為組合封裝之單獨組分封裝且存在於一起用於在組合療法中同時、依序、單獨或按時間順序錯開使用。根據本發明之組合或套件之第一及第二活性成分之醫藥調配物的類型可類似，亦即兩種成分調配成單獨的錠劑或膠囊，或可不同，亦即適合於不同投與形式，諸如一種活性成分調配為錠劑或膠囊且另一種經調配用於例如靜脈內投與。根據本發明之組合、組合物或套組之第一及第二活性成分之量可一起包含治療有效量用於治療、預防或改善本文所描述之醫學病狀。
本發明之另一態樣為一種用於共同治療性治療需要此治療之患者之本文所描述的醫學病狀之方法，該方法包含向該患者單獨地、依序、同時投與固定或非固定治療有效且可耐受量之根據本發明之化合物中的一或多者以及治療有效且可耐受量之一或多種此項技術已知的用於本文所描述之醫學病狀的治療劑。
對於式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物在製造用於治療疾病或醫學病狀之醫藥製劑方面之用途的參考及技術方案以其一般及特定形式同樣係指治療該疾病或醫學病狀之對應方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效且可耐受量的式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、用於治療該疾病或醫學病狀的包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的組合物、用於治療該疾病或醫學病狀中的式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，且反之亦然。
為了製造醫藥組合物，本發明之化合物(=活性化合物)特定言之與適合醫藥助劑混合且進一步加工，得到適合醫藥調配物。適合醫藥調配物為例如散劑、乳液、懸浮液、噴霧、油、軟膏、脂肪軟膏、乳膏、糊劑、凝膠或溶液。根據本發明之醫藥組合物係藉由本身已知之方法製備。
活性化合物之劑量係以習用數量級進行。因此，局部施用形式(諸如軟膏)含有濃度為例如0.1至99%之活性化合物。在全身性療法(p.o.)之情況下，習用劑量通常在每天0.3至30 mg/kg之間，(i.v.)之習用劑量通常在0.3至30 mg kg/h之間。藥品之最佳劑量方案及持續時間之選擇，特定言之，在各情況下必需的活性化合物之最佳劑量及投與方式之選擇可由熟習此項技術者基於他/她的專家知識來確定。
該類別的本發明之化合物可用於開發適合於治療自體免疫或病毒性疾病及慢性發炎或者更一般而言適合於治療其中DHODH之抑制有益之疾病的醫藥製劑。本發明之化合物亦可用於治療疾病，諸如風濕、急性免疫病症、自體免疫疾病、由惡性細胞增殖引起之疾病、炎性疾病、由在人類及動物體內之原蟲侵擾引起之疾病、由病毒感染及卡氏肺囊蟲引起之疾病、纖維化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘、移植或關節病。明確言之，疾病係選自移植物抗宿主反應及宿主抗移植物反應、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、紅斑狼瘡、炎性腸病、癌症、COVID-19、呼吸道融合病毒、流感、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、原發性硬化性膽管炎及銀屑病。更明確言之，疾病係選自移植物抗宿主反應及宿主抗移植物反應、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、紅斑狼瘡、炎性腸病、癌症、COVID-19、流感、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、原發性硬化性膽管炎及銀屑病。
該類別的本發明之化合物可用於治療病毒性疾病，尤其選自以下之急性病毒感染：冠狀病毒感染、COVID-19、SARS、流感(flu/influenza) (及禽流感)、HIV/Aids、水痘(chickenpox) (水痘(Varicella))、細胞巨大病毒、登革熱(Dengue Fever)、德國麻疹(風疹)、手足口病、漢坦病毒(hantavirus)感染、所有肝炎形式、拉沙熱病(Lassa fever)、馬堡病毒(Marburg virus)感染、麻疹、腦膜炎、MERS-CoV、流行性腮腺炎、諾羅病毒(norovirus)感染、單純疱疹病毒感染、天花、輪狀病毒感染、埃博拉病毒(Ebola virus)、脊髓灰白質炎病毒感染、鼻病毒感染、副流感病毒感染、RSV感染、HCMV感染及版納病毒(bannavirus)感染。最佳的為COVID-19、流感(flu/influenza)及鼻病毒感染，最佳的為COVID-19。應理解，亦涵蓋病毒之(例如SARS-CoV-2之)突變形式。
該類別的本發明之化合物可用於治療惡性細胞增殖或癌症。
該類別的本發明之化合物可用於治療因異檸檬酸去氫酶(NADP
+) 1 (IDH1)突變所致之惡性細胞增殖或癌症。
該類別的本發明之化合物可用於治療選自以下之惡性細胞增殖或癌症：異檸檬酸去氫酶(NADP
+)1 (IDH1)突變型腫瘤、神經膠質瘤(例如寡樹突神經膠質瘤或多形性寡樹突狀神經膠質瘤)、多形性神經膠質母細胞瘤、擴散性或多形性星形細胞瘤、軟骨肉瘤、急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、激素受體陽性(HR
+)乳房腺癌瘤、前列腺腺癌瘤、甲狀腺癌、胸腺瘤、肝內或肝外膽管癌、皮膚鱗狀細胞癌、皮膚黑色素瘤、皮膚癌、非黑色素瘤性食道胃腺癌瘤、結腸直腸腺癌、胃食道接合部之腺癌瘤、胃腺癌、導管胃腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、壺腹癌、食道鱗狀細胞癌、腎透明細胞癌、子宮漿液性癌瘤、膀胱尿道上皮癌、子宮內膜樣癌瘤及食道胃癌。
組合或交替療法本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在患者之當前標準照護之上投與，或與健康照護提供者認為對患者有益的任何其他化合物或療法組合或交替投與。組合及/或交替療法可為治療性、輔助性或姑息性的。
尤其較佳的為用於治療抗病毒感染，尤其Covid-19感染、流感感染及RSV感染，較佳地Covid-19感染之組合或交替療法：
已觀察到，高含量之細胞介素介白素-6 (IL-6)為COVID-19患者呼吸衰竭及死亡的前兆。為了治療可能構成細胞介素風暴之此免疫反應激增，可向患者投與靶向IL-6之單株抗體、醫藥抑制劑或蛋白質降解劑，諸如與IL-6以及介導降解之蛋白質結合的雙特異性化合物。抗體之實例包括托珠單抗(tocilizumab)、賽瑞單抗(sarilumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、奧洛組單抗(olokizumab)及克萊贊珠單抗(clazakizumab)。在一個實施例中，式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與托珠單抗或賽瑞單抗組合或交替投與。用於治療過度反應免疫系統之免疫抑制劑藥物之額外非限制性實例包括Janus激酶抑制劑(托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、費戈替尼(filgotinib))；鈣調磷酸酶抑制劑(環孢黴素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus))；mTOR抑制劑(西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus))；及IMDH抑制劑(硫唑嘌呤)。額外抗體及生物製劑包括阿巴西普(abatacept)、阿達木單抗(adalimumab)、阿那白滯素(anakinra)、賽妥珠單抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、依奇珠單抗(ixekizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、蘇金單抗(secukinumab)、托珠單抗(tocilizumab)、烏司奴單抗(ustekinumab)、維多珠單抗(vedolizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)及達利珠單抗(daclizumab)。
IL-1阻斷IL-6及其他促炎性細胞介素之產生。COVID患者有時亦用抗IL-1療法治療以降低高炎症反應，例如靜脈內投與阿那白滯素。抗IL-1療法一般可為例如靶向單株抗體、醫藥抑制劑或蛋白質降解劑，諸如與IL-1以及介導降解之蛋白質結合的雙特異性化合物。
COVID患者常罹患病毒性肺炎，其可導致細菌性肺炎。重度COVID-19患者亦可受敗血症或「敗血性休克」影響。針對繼發於COVID之細菌性肺炎或敗血症之治療包括投與抗生素，例如巨環內酯抗生素，包括阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、紅黴素(erythromycin)或羅紅黴素(roxithromycin)。額外抗生素包括阿莫西林(amoxicillin)、去氧羥四環素(doxycycline)、頭孢力欣(cephalexin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、克林達黴素(clindamycin)、甲硝噠唑(metronidazole)、磺胺甲基異㗁唑(sulfamethoxazole)、曲美普林(trimethoprim)、阿莫西林(amoxicillin)、棒酸鹽(clavulanate)或左氧氟沙星(levofloxacin)。在一個實施例中，因此式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗生素(例如阿奇黴素)組合或交替投與。一些此等抗生素(諸如阿奇黴素)具有獨立的抗炎特性。此藥物可作為抗炎劑用於COVID患者且對繼發性細菌感染具有治療作用。
若患者需要可持續長達或超過5、10或甚至14天之機械通氣，則治療感染COVID-19之患者的獨特挑戰為相對長期的鎮靜需求。對於此治療期間持續的疼痛，可依序添加止痛劑，且對於持續的焦慮，可依序添加鎮靜劑。止痛劑之非限制性實例包括乙醯胺苯酚、氯胺酮及PRN類鴉片(氫嗎啡酮、芬太尼及嗎啡鹼)。鎮靜劑之非限制性實例包括褪黑激素、具有鎮靜為主特性之非典型抗精神病劑(奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine))、異丙酚或右美托咪啶(dexmedetomidine)、氟派醇(haloperidol)及苯巴比妥(phenobarbital)。在一個實施例中，式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、水合物或多晶型物與疼痛舒解劑(諸如乙醯胺苯酚、氯胺酮、氫嗎啡酮、芬太尼或嗎啡鹼)組合或交替投與。在一個實施例中，式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、水合物或多晶型物與鎮靜劑(諸如褪黑激素、奧氮平、喹硫平、異丙酚、右美托咪啶、氟派醇或苯巴比妥)組合或交替投與。
在一個實施例中，本發明之化合物以有效量與蛋白酶抑制劑(諸如PF-07304814、PF-00835231、PF-07321332 (奈瑪特韋(nirmatrelvir))、洛匹那韋(lopinavir)或利托那韋(ritonavir)組合使用。在一個更具體實施例中，蛋白酶抑制劑為PF-07321332 (奈瑪特韋)。
在一個實施例中，本發明之化合物以有效量與RNA複製調節劑(諸如
N4-羥基胞苷)組合使用，或者亦可投與其前藥。在一個具體實施例中，RNA複製調節劑為WO 2019/113462中所描述之
N4-羥基胞苷前藥。在一個更具體實施例中，RNA複製調節劑為莫納皮拉韋(molnupiravir)。
在一個實施例中，本發明之化合物以有效量與鹵夫醇(halofuginol)或其鏡像異構物、互變異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽組合使用。
在一個實施例中，本發明之化合物以有效量與雙吡大莫(dipyridamole)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽組合使用。
在一個實施例中，本發明之化合物以有效量與吉西他濱(gemcitabine)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽組合使用。
在一個實施例中，本發明之化合物以有效量與AT-527 (RO7496998)或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽組合使用。
可用於治療COVID患者之額外藥物包括但不限於阿司匹靈(aspirin)、秋水仙鹼(colchicine)、反丁烯二酸二甲酯、阿卡拉布魯替尼(acalabrutinib)、法匹拉韋(favipiravir)、芬戈莫德(fingolimod)、甲基-普賴蘇穠(methylprednisolone)、貝伐單抗(bevacizumab)、托珠單抗(tocilizumab)、優米弗韋(umifenovir)、氯沙坦(losartan)以及REGN3048及REGN3051或利巴韋林(ribavirin)之單株抗體組合。此等藥物或疫苗中之任一者可與本文提供之活性化合物組合或交替使用以治療對此敏感的病毒感染。
在一個實施例中，本發明之化合物以有效量與抗冠狀病毒疫苗療法組合使用，該抗冠狀病毒疫苗療法包括但不限於mRNA-1273 (Moderna)、AZD-1222 (AstraZeneca and University of Oxford)、BNT162b2 (BioNTech)、CoronaVac (Sinovac)、NVX-CoV 2372 (NovoVax)、SCB-2019 (Sanofi及GSK)、ZyCoV-D (Zydus Cadila)及CoVaxin (Bharat Biotech)。在另一實施例中，本發明之化合物以有效量與被動抗體療法或恢復期血漿療法組合使用。
SARS-CoV-2不斷突變，此可增加毒力及傳染速率。可在長期用抗病毒劑治療之後出現抗藥性病毒變體。抗藥性可由編碼用於病毒複製之酶的基因之突變產生。在某些情況下，針對RNA病毒感染之藥物的功效可藉由與另一種、且甚至可能兩種或三種其他抗病毒化合物組合或交替投與化合物而延長、強化或恢復，該(等)抗病毒化合物誘導與原理藥物不同的突變或透過與原理藥物不同的路徑起作用。已知病毒之變體可指與已知病毒相比在病毒基因體中攜帶一或多個核苷酸突變之病毒，例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、60、100、200、300個或甚至更多個核苷酸突變。突變可指核苷酸缺失、插入或取代。在一些情況下，變體之病毒基因體與已知病毒之基因體的差異可為至多50%、40%、30%、20%、10%、5%、4%、3%、2%或1%。
或者，藥物之藥物動力學、生物分佈、半衰期或其他參數可根據此組合療法(在認為協調時，其可包括交替療法)改變。
可與式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、水合物或多晶型物組合之其他治療劑(單獨投與或在同一醫藥組合物中)之實例包括但不限於：
(1)蛋白酶抑制劑；
(2)聚合酶抑制劑(例如吉西他濱)；
(3)異位聚合酶抑制劑；
(4)干擾素α-2a，其可經聚乙二醇化或以其他方式經修飾，及/或利巴韋林；
(5)基於非受質之抑制劑；
(6)解螺旋酶抑制劑；
(7)引子酶-解螺旋酶抑制劑；
(8)反義寡去氧核苷酸(S-ODN)；
(9)適體；
(10)核酸酶抗性核糖核酸酶；
(11)iRNA，包括微小RNA及SiRNA；
(12)針對病毒之抗體、部分抗體或域抗體；
(13)誘導宿主抗體反應之病毒抗原或部分抗原；
(14)含有NOD、LRR及膿素域之蛋白質3 (NLRP3)；
(15)麩胺醯基-脯胺醯基-tRNA合成酶抑制劑(例如鹵夫酮(halofuginone))；
(16)平衡型核苷運輸蛋白(Equilibrative nucleoside transporter；ENT)抑制劑(例如雙吡大莫)；
(17)其他DHODH抑制劑(例如布喹那(brequinar)、特立氟胺(teriflunomide)、來氟米特(leflunomide)、PTC299、MEDS433、AG-636、ASLAN003、JNJ-74856665、RP7214、PP-001及BAY2402234)。
在一個實施例中，式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、水合物或多晶型物可與已知抗癌劑組合。抗癌劑之實例包括：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿貝力布(abemaciclib)、阿比特龍(abiraterone)、阿卡拉布魯替尼(acalabrutinib)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿達木單抗(adalimumab)、ado-曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、艾樂替尼(alectinib)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(alendronic acid)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(胺基glutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯(hexyl 胺基levulinate)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、大茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮、阿內圖單抗拉夫坦辛(anetumab ravtansine)、血管收縮素II、抗凝血酶III、阿帕魯胺(apalutamide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝索單抗(besilesomab)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、布林莫單抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、伯舒替尼(bosutinib)、布舍瑞林(buserelin)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、布加替尼(brigatinib)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降鈣素(calcitonine)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡馬西平卡鉑(carbamazepine carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、考班昔布(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達雷木單抗(daratumumab)、達貝泊汀α (darbepoetin alfa)、達拉非尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、右丙亞胺(dexrazoxane)、二溴螺氯銨、衛康醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸、迪奴圖單抗(dinutuximab)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿黴素(doxorubicin)、阿黴素+雌酮(doxorubicin+estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、度伐利尤單抗(durvalumab)、依庫麗單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、艾那尼布(enasidenib)、內皮生長抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α (epoetin alfa)、依泊汀β (epoetin beta)、依伯汀ζ (epoetin zeta)、依鉑(eptaplatin)、艾瑞布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、麩卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞群落刺激因子、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(羥基carbamide)、I-125粒子、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗替歇坦(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、艾達黴素(idarubicin)、依弗醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane) (
123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、艾妥可那唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米(ixazomib)、蘭瑞肽(lanreotide)、蘭索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、拉索膽鹼(lasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、樂伐替尼(lenvatinib)、來格司亭(lenograstim)、磨菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、鎦Lu 177氧奧曲肽(lutetium Lu 177 dotatate)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯(甲基胺基levulinate)、甲基普賴蘇穠、甲基睪固酮(甲基testosterone)、甲酪胺酸(metirosine)、米哚妥林(midostaurin)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、嗎啡鹼鹽酸鹽、嗎啡鹼硫酸鹽、美維絲(mvasi)、大麻隆(nabilone)、納比系莫耳(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、來那替尼(neratinib)、奈立膦酸(neridronic acid)、奈妥吡坦/帕洛諾司瓊(netupitant/palonosetron)、納武利尤單抗(nivolumab)、噴曲肽(pentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥組單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布(nintedanib)、尼拉帕尼(niraparib)、二胺硝吖啶(nitracrine)、納武利尤單抗(nivolumab)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉帕尼(olaparib)、奧拉單抗(olaratumab)、高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepe丁二酸酯)、奧美拉唑(omeprazole)、安坦息吐(ondansetron)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧希替尼(osimertinib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥次甲氫龍(oxymetholone)、奧佐米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕博西尼(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103粒子(palladium-103 seed)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕佐泮尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β (PEG-epoetin beta) (甲氧基PEG-依泊汀β)、派姆單抗(pembrolizumab)、 派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、派姆單抗、培美曲塞(pemetrexed)、鎮痛新(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥株單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼(picibanil)、毛果芸香鹼(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯啶酮+玻尿酸鈉、多醣-K、泊馬度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷諾昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、丙亞胺(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞博西利(ribociclib)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸錸-186、利妥昔單抗(rituximab)、羅拉吡坦(rolapitant)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、盧卡帕尼(rucaparib)、來昔決南(lexidronam)釤(
153Sm)、沙格司亭(sargramostim)、賽瑞單抗(sarilumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、腸泌素、司妥昔單抗(siltuximab)、西普魯塞-T (sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索尼得吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、塔里穆尼拉赫帕雷普韋克(talimogene laherparepvec)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索納明(tasonermin)、替西介白素(teceleukin)、諾非妥莫單抗美噴坦(nofetumomab merpentan)鎝(
99mTc)、
99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽(octreotide)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美嘧啶+奧替拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素α、硫鳥嘌呤、替沙津魯(tisagenlecleucel)、托珠單抗(tocilizumab)、拓樸替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine)、曲奧舒凡(treosulfan)、視網酸、曲氟尿苷+替比拉西(trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲洛磷胺(trofosfamide)、血小板生成素、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
此外，式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、水合物或多晶型物可與突變型IDH抑制劑組合投與。
基於已知用於評估可用於治療過度增殖性及/或炎性病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及藉由用於確定哺乳動物之上文鑑別之病狀之治療的標準藥理學分析，及藉由將此等結果與用於治療此等病狀之已知活性成分或醫藥製劑之結果比較，可容易地測定式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、水合物或多晶型物用於治療各種所需適應症的有效劑量。治療此等病狀之一所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮因素而廣泛變化：所用特定化合物及劑量單位、投與模式、治療時段、所治療患者之年齡及性別，及所治療病狀之性質及程度。
應認識到，視在合成中所使用之化學材料之來源而定，一些天然同位素豐度變異發生在所合成的化合物中。因此，不具有任何所描繪氘之維多氟地莫及根據式(
I)之化合物的製劑本身將含有少量的氘化同位素體。儘管存在此變化，但與本發明之化合物之穩定同位素取代程度相比，天然豐裕的穩定氫及碳同位素濃度小且不重要。參見例如
Comp. Biochem. Physiol.1998;119A:725。
術語在通常由氫佔據特定位置處之「同位素增濃因素」係指該位置處之氘的豐度與該位置處之氘的天然豐度之間的比率。藉助於實例，3500之同位素增濃因素意指，特定位置處之氘的量為氘之天然豐度的3500倍，或52.5%之化合物在特定位置處具有氘(亦即，在給定位置處52.5%氘併入)。地球海洋中氘之豐度為大致6500個氫原子中一個原子(約154百萬分率(ppm))。因此，氘佔地球海洋中所有天然存在之氫原子的大致0.015%(以重量計，0.030%)；不同種天然水之間的豐度略有不同。
當本發明之化合物(例如由式(
I)表示之化合物其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)中之特定位置藉由名稱或結構指定為含有氫或氘時，應理解，該位置可含有天然豐度的氫或可以例如以下之同位素增濃因素進行氘增濃：至少835 (12.5%氘併入)、至少1670 (25%氘併入)、至少3500 (52.5%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。
當本發明之化合物(例如由式(
I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)中之特定位置藉由名稱或結構特定指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為具有天然豐度同位素組成的氫。
當本發明之化合物(例如由式(
I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)中之特定位置藉由名稱或結構特定指定為「D」或「氘」時，該位置應理解為具有豐度為以下的氘：氘之天然豐度(其為0.015%)的至少3340倍(亦即，至少50.1%之氘併入)、氘之天然豐度的至少3500倍(52.5%氘併入)、氘之天然豐度的至少4500倍(67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘)、氘之天然豐度的至少5500倍(82.5%氘併入)、氘之天然豐度的至少6000倍(90%氘併入)、氘之天然豐度的至少6333.3倍(95%氘併入)、氘之天然豐度的至少6466.7倍(97%氘併入)、氘之天然豐度的至少6600倍(99%氘併入)或氘之天然豐度的至少6633.3倍(99.5%氘併入)。
氘併入之百分比可藉由定量分析使用多種習知方法來獲得，諸如質譜分析(峰面積)或藉由定量與內部標準品之信號或化合物中之其他非氘化
1H信號相比特定氘化位點之剩餘殘餘
1H-NMR信號。
當化學名稱或結構未提及化合物中通常由氫佔據之特定位置是否經同位素增濃時，希望該特定位置由天然豐度的氫佔據。舉例而言，術語「苯基」或
無關於同位素增濃之任何其他標識時，指示所有氫原子均以天然豐度存在。
由於環A為5員雜芳基環，所以雙鍵處於離域的π系統內且可以共振形式存在。顯示具有以下1,2,5-噻二唑共振形式之實例：
。
在未完全顯示環A中之每個原子之各原子之原子價的情況下，此原子如針對環A所定義經取代，例如
意謂例如
或
。
此外，本發明之化合物部分地經受互變異構。舉例而言，若在環中含有氮原子之雜芳族基團經與氮原子相鄰之碳原子上之羥基取代，則可呈現以下互變異構：
，例如對於環A，
。
可例如在環己烷經雜環烷基氧雜環丁烷取代時，直鏈或螺環連接環烷基或雜環烷基，以下結構為可能的：
及
。
術語「1,4-取向」(如針對環B所提及)表示同一環上兩個取代基之特定相對位置，且意指在環上取代基具有至少一個可能性，其中4個原子在與環系統連接之環中的兩個取代基之間：
。
當提及本揭示之任何化合物(包括由式(
I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)時，術語「化合物」係指具有相同化學結構、不同之處在於分子之組成性氫原子之間可能存在同位素變化之分子的集合。本發明之化合物中之同位素變化的相對量將視多種因素而定，包括用於製備化合物之氘化試劑的同位素純度及用於製備化合物之多個合成步驟中的氘併入效率。
「D」及「d」均係指氘。「H」係指氫。
「經氘取代」係指一或多個氫原子經對應數目個氘原子置換。
本文中給出的任何式或結構亦意欲代表另外包含其他經同位素標記之原子的氘化化合物。可併入本揭示之化合物中的其他同位素之實例包括氫之其他同位素(亦即，氚或
3H)，以及碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於
11C、
13C、
14C、
15N、
18F、
31P、
32P、
35S、
36Cl及
125I。本揭示進一步包含其中併入有諸如
3H、
13C及
14C之放射性同位素的經同位素標記之各種化合物。此經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。
鹵素選自氟、氯、溴及碘，更佳地氟或氯，且最佳地氟。
在本發明之情形下，「C
1-4烷基」意謂具有1至4個碳原子、可為直鏈或分支鏈的較佳飽和烴鏈。其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基及三級丁基。較佳的為C
1-3烷基，諸如甲基、乙基、丙基及異丙基，最佳的為甲基。除非另外指出，否則術語「烷基」本身或作為另一取代基(例如鹵基-C
1-4烷基)之一部分亦意在包括下文更詳細地定義為「不飽和烷基」之烷基的彼等衍生物。不飽和烷基為具有一或多個雙鍵或參鍵之烷基。較佳的不飽和烷基取代基為乙烯基、2-丙烯基或丙-2-炔-1-基。
在本發明之情形下，術語「烷基中之一或多個氫原子視情況經氘置換的C
1-4烷基」涵蓋但不限於以下殘基：-CD
3、-CH
2D、-CHD
2、CD
3CH
2(CH
2)
n-、CD
3CH
2(CHD)
n-、CD
3CH
2(CD
2)
n-、CH
2DCH
2(CH
2)
n-、CH
2DCH
2(CHD)
n-、CH
2DCH
2(CD
2)
n-、CHD
2CH
2(CH
2)
n-、CHD
2CH
2(CHD)
n-、CHD
2CH
2(CD
2)
n-、CD
3CHD(CH
2)
n-、CD
3CHD(CHD)
n-、CD
3CHD(CD
2)
n-、CH
2DCHD(CH
2)
n-、CH
2DCHD(CHD)
n-、CH
2DCHD(CD
2)
n-、CHD
2CHD(CH
2)
n-、CHD
2CHD(CHD)
n-、CHD
2CHD(CD
2)
n-、CH
3CHD(CH
2)
n-、CH
3CHD(CHD)
n-、CH
3CHD(CD
2)
n-、CD
3CD
2(CH
2)
n-、CD
3CD
2(CHD)
n-、CD
3CD
2(CD
2)
n-、CH
2DCD
2(CH
2)
n-、CH
2DCD
2(CHD)
n-、CH
2DCD
2(CD
2)
n-、CHD
2CD
2(CH
2)
n-、CHD
2CD
2(CHD)
n-、CHD
2CD
2(CD
2)
n-、CH
3CD
2(CH
2)
n-、CH
3CD
2(CHD)
n-、CH
3CD
2(CD
2)
n- (其中n為0至2之整數)，及CH
3CH
2(CHD)
m-、CH
3CH
2(CD
2)
m-(其中m為1至2之整數)，以及-CD(CD
3)
2、-CH(CD
3)
2及-C(CD
3)
3。較佳的含有氘之C
1-2烷基為-CD
3及-CD
3CD
2，最佳的為-CD
3。
「C
0-6伸烷基」」意謂各別基團為二價且將所連接的殘基與分子之剩餘部分連接。此外，在本發明之情形下，「C
0伸烷基」意謂表示鍵，而C
1伸烷基意謂亞甲基連接基團，C
2伸烷基意謂伸乙基連接基團或經甲基取代之亞甲基連接基團等。在本發明之情形下，C
0-6伸烷基較佳地表示鍵、亞甲基、伸乙基或伸丙基。除非另外指出，否則術語「伸烷基」在適當時亦意在包括不飽和二價鏈(亦即，對於「C
2-6伸烷基」為可能的)。不飽和C
4伸烷基之代表性實例為-CH
2-CH=CH-CH
2-。
術語「氟-C
1-4烷基」或「O-氟-C
1-4烷基」分別意指烷基鏈中之一或多個氫原子經一或多個氟基原子置換。較佳的為CHF
2、CF
3、CH
2CF
3及CF
2CF
3。其更佳的實例為形成-CF
3基團。
類似地適用於「鹵基-C
1-4烷基」或「O-鹵基-C
1-4烷基」，其意謂烷基鏈中之一或多個氫原子經一或多個獨立地選自氟、氯、溴及碘之鹵素原子置換。
在本發明之情形下，術語「烷基中之一或多個氫原子視情況經氘置換的氟-C
1-4烷基」意謂，若氟-C
1-4烷基含有一或多個氫原子，則一或多個氫可經氟置換，得到的與上文針對術語「烷基中之一或多個氫原子視情況經氘置換的C
1-4烷基」所描述的相同。應理解，氟-C
1-4烷基亦可經完全氟化。較佳的為含有氘之氟-C
1-2烷基，諸如CDF
2、CD
2CF
3及CD
2CF
2D。最佳的為CDF
2。
「3員至6員環烷基」意謂包含3至6個碳原子之飽和或部分不飽和的單環、雙環、螺環或多環環系統，其中形成環系統之各原子(亦即，骨架原子)為碳原子。實例涵蓋但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.0]戊基及螺[2.3]己基。更佳的為環丙基或環丁基。
「含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子的3員至8員雜環烷基」意謂飽和或部分不飽和的3員至8員單環、雙環、螺環或多環碳環，其中1、2、3或4個碳原子分別經1、2、3或4個雜原子置換，其中雜原子係獨立地選自N、O或S。環中之硫雜原子亦可氧化成S=O或SO
2。環中之碳原子亦可氧化成C=O。其實例包括環氧基(epoxidyl)、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌𠯤基、四氫哌喃基、1,4-二㗁烷基、𠰌啉基、1,4-二氫吡啶基及2-氧雜螺[3.3]庚基。可經由碳、氮(例如在𠰌啉或哌啶中)或硫原子將雜環烷基與分子之剩餘部分連接。S連接之雜環烷基之實例為環狀磺醯亞胺醯胺
。
「5員至6員雜芳基」意謂含有至多4個獨立地選自N、O及S之雜原子的單環芳環系統。單環雜芳環之實例包括吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、苯硫基、四唑基及㗁唑基。雜芳基系統之氮或硫原子亦可視情況經氧化成對應
N-氧化物、
S-氧化物或
S,S-二氧化物。
本發明之化合物可視其結構而定以互變異構或立體異構形式(鏡像異構物、非鏡像異構物)存在。因此，本發明亦涵蓋互變異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物及其各別混合物。立體異構均勻組分可以已知方式自鏡像異構物及/或非鏡像異構物之此種混合物分離。
術語「非鏡像異構物」意謂彼此不為鏡像且彼此不可重疊之立體異構物。術語「鏡像異構物」意謂具有至少80% (亦即至少90%之一種鏡像異構物及至多10%之另一種鏡像異構物)、較佳至少90%且更佳至少98%之光學純度或鏡像異構過量(藉由此項技術中標準之方法所測定)之本發明之化合物的各個別光學活性形式。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒鹼(包括無機鹼及有機鹼)製備之鹽。因此，含有酸基的本揭示之化合物可存在於此等基團上，且可根據本發明例如用作鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽。此種鹽之更確切實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(諸如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)之鹽。各別鹽可藉由熟習此項技術者已知之習用方法獲得，例如藉由使此等在溶劑或分散劑中與有機或無機鹼接觸，或藉由與其他鹽陽離子交換。本揭示亦包括本揭示之化合物的所有鹽，該等鹽由於較低生理相容性而並不直接適用於藥品，但可用作例如中間物用於化學反應或用於製備醫藥學上可接受之鹽。
此外，本揭示之化合物可以溶劑合物之形式存在，諸如包括為水之溶劑合物或醫藥學上可接受之溶劑合物(諸如醇，特定言之，乙醇)之彼等者。藉由非共價分子間力結合化學計量或非化學計量量的溶劑。當溶劑為水時，「溶劑合物」為「水合物」。應理解，「醫藥學上可接受之鹽」另外可視情況含有「溶劑合物」。
如本文所用，術語「多晶型物」係指化合物或其鹽、水合物或溶劑合物呈特定晶體堆積排列之結晶形式。所有多晶型物具有相同的元素組成。如本文所用，術語「結晶」係指由有序排列的結構單元組成之固態形式。相同化合物或其鹽、水合物或溶劑合物之不同結晶形式係由於固態分子的不同堆積方式而形成的，其產生不同的晶體對稱性及/或單位晶胞參數。不同結晶形式通常具有不同X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電學特性、穩定性以及溶解性。
術語「有效量」意在包括在投與時足以防止所治療之病症、疾病或病狀之一或多種症狀發展或在一定程度上緩解該一或多種症狀的化合物之量。術語「有效量」亦指研究人員、獸醫、醫生或臨床醫師正尋求之足以引起細胞、組織、系統、動物或人類發生生物學或醫學反應的化合物之量。
如本文所用，術語「個體」係指動物界的任何成員，包括人類。在一些實施例中，「個體」係指處於任何發育階段之人類。在一些實施例中，「個體」係指人類患者。在一些實施例中，「個體」係指非人類動物。在一些實施例中，非人類動物為哺乳動物(例如嚙齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、羊、牛、靈長類動物或豬)。在一些實施例中，個體包括但不限於哺乳動物、鳥、爬行動物、兩棲動物、魚或蠕蟲。在一些實施例中，個體可為轉殖基因動物、經基因工程改造之動物或殖株。
鑒於以上情形，以下連續編號的實施例提供本發明之其他特定態樣：
1. 一種式(
I)化合物：
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中
A係選自含有2至3個選自N、S及O之雜原子、一或多個氫原子視情況經氘置換的5員雜芳基，
該A未經取代或經一個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、鹵素、-CN、-NO
2、SF
5、側氧基、-OH、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、氟-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、-O-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、-O-(3員至8員雜環烷基)、CO
2R
11、NR
11R
12、CONR
11R
12、苯基、5員或6員雜芳基，
其中烷基、環烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、鹵素、-CN、OH、側氧基、C
1-4烷基、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基及-O-氟-C
1-4烷基，
環A或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
B係選自由苯基及吡啶基組成之群，
其中苯基及吡啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、C
1-4烷基、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基；
且其中視情況，該苯基及吡啶基部分中之兩個相鄰取代基形成5員至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，
其中此額外環視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、-OH、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基；
且其中環B上之殘基-NR
2相對於環C處於1,4-取向，
環B或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
C係選自由苯基及吡啶基組成之群，
其中苯基及吡啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、C
1-4烷基、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基；
且其中視情況，該苯基及吡啶基部分中之兩個相鄰取代基形成5員至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，
其中此額外環視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、-OH、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基；
環C或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
X係選自H、D、鹵素、-CN、-NO
2、C
1-6烷基、-O-C
1-6烷基、O-鹵基-C
1-6烷基、C
0-6伸烷基-OR
21、C
0-6伸烷基-(3員至6員環烷基)、C
0-6伸烷基-(3員至8員雜環烷基)、C
0-6伸烷基-S(=O)
n(=NR
23)
mR
21、C
0-6伸烷基-NR
21S(=O)
x(=NR
23)
yR
21、C
0-6伸烷基-S(=O)
x(=NR
23)
yNR
21R
22、C
0-6伸烷基-NR
21S(=O)
x(=NR
23)
yNR
21R
22、C
0-6伸烷基-CO
2R
21、C
0-6伸烷基-O-COR
21、C
0-6伸烷基-CONR
21R
22、C
0-6伸烷基-NR
21-COR
21、C
0-6伸烷基-NR
21-CONR
21R
22、C
0-6伸烷基-O-CONR
21R
22、C
0-6伸烷基-NR
21-CO
2R
21、C
0-6伸烷基-NR
21R
22，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子，
其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、-OH、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，
X或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
Y係選自-CO
2H、-CO
2R
10、-CONR
11R
12、-CONH-CN、-CONHOR
10、-SO
3H、-SO
2H、-B(OH)
2、-CONHS(=O)
x(=NR
13)
yR
10、-CONHS(=O)
x(=NR
13)
yNR
11R
12、-S(=O)
x(=NR
13)
yNHCOR
10、-S(=O)
x(=NR
13)
yNHR
11、
、
、
、
、
、
、
及
，較佳地係選自-CONR
11R
12、-CONH-CN、-CONHOR
10、-SO
3H、-SO
2H、-B(OH)
2、-CONHS(=O)
x(=NR
13)
yR
10、-CONHS(=O)
x(=NR
13)
yNR
11R
12、-S(=O)
x(=NR
13)
yNHCOR
10、-S(=O)
x(=NR
13)
yNHR
11、
、
、
、
、
、
、
及
，
Y的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
2係選自H及C
1-6烷基，
R
2的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
10係選自C
1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基，
其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子，
R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
11、R
12、R
21、R
22係獨立地選自H、C
1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基，
其中烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子，
R
11及/或R
12及/或R
21及/或R
22的一或多個氫原子視情況經氘置換；
或R
11及R
12、R
21及R
22分別在與其所連接之氮一起時形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子的3員至6員環；且
其中此環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，
R
11及/或R
12及/或R
21及/或R
22的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
13、R
23係獨立地選自H、-CN、-NO
2、C
1-6烷基、-CO-O-C
1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基，
其中烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子，
R
13及/或R
23的一或多個氫原子視情況經氘置換；
x、y係獨立地選自0至2；
其限制條件為與同一硫原子連接之殘基之整數m及n之總和係獨立地選自0至2；
其限制條件為與同一硫原子連接之殘基之整數x及y之總和係獨立地選自1或2；
且其限制條件為排除以下結構：
、
、
、
、
、
及
。
2. 如實施例1之式(
I)化合物或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中
Y係選自-CO
2H、-CO
2R
10、-CONR
11R
12、-CONH-CN、-CONHOR
10、-CONHS(=O)
x(=NR
13)
yR
10、-CONHS(=O)
y(=NR
13)
yNR
11R
12、
或
，較佳地係選自-CONR
11R
12、-CONH-CN、-CONHOR
10、-CONHS(=O)
x(=NR
13)
yR
10、-CONHS(=O)
y(=NR
13)
yNR
11R
12、
或
；
R
10係選自C
1-4烷基、環丙基或氧雜環丁-3-基，
其中烷基、環丙基或氧雜環丁-3-基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3，R
10的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
11及R
12係獨立地選自H或C
1-3烷基，
其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3，R
11及/或R
12的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
13係選自H、-CN及C
1-3烷基，
其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF
2、CF
3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF
2及-OCF
3，R
13的一或多個氫原子視情況經氘置換；且
x為1且y為1，或者x為2且y為0。
3. 如實施例1或2之式(
I)化合物，其中
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
，
該A未經取代或經一個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基、氟-C
1-4烷基、-O-氟-C
1-4烷基、CO
2R
11、NR
11R
12及CONR
11R
12，
環A或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；
R
2為H；
R
11及R
12係獨立地選自H、C
1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基，
其中烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子，
或R
11及R
12在與其所連接之氮一起時形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子的3員至6員環；且
其中此環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C
1-4烷基、鹵基-C
1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C
1-4烷基及-O-鹵基-C
1-4烷基，
R
11及/或R
12的一或多個氫原子視情況經氘置換。
4. 如實施例1至3中任一項之式(
I)化合物，其中
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
，
該A未經取代或經一個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、F、Cl、-CN、-OH、Me、Et、-OMe、OEt、CHF
2、CF
3、-OCHF
2、-OCF
3、CO
2Me、NH
2、NHMe、NMe
2、NHCOMe、CONH
2、CONHMe及CONMe
2，
環A或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換；且R
2為H。
5. 如實施例1至4中任一項之式(
I)化合物，其中
B為苯基，
其中苯基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、F、Cl、-CN、Me、CD
3、-OMe、-OCD
3、CHF
2及CF
3；
且其中環B上之殘基-NR
2相對於環C處於1,4-取向。
6. 如實施例1至5中任一項之式(
I)化合物，其中
C為苯基，
其中苯基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、F、Cl、-CN、Me、CD
3、CHF
2、CF
3、-OMe、-OCD
3、-OCHF
2及-OCF
3；且
X係選自D、F、Cl、-CN、Me、CD
3、CHF
2、CF
3、Et、CD
2CD
3、-OMe、-OCD
3、-OCHF
2、-OCF
3、-OEt、-OCD
2CD
3、-OCH
2CH
2CH
3、-OCD
2CD
2CD
3、-OCH
2CH
2CH
2CH
3及-OCD
2CD
2CD
2CD
3。
7. 如實施例1至6中任一項之式(
I)化合物，其中
係選自
、
、
、
及
；
其中環C視情況經1至4個獨立地選自D或F之取代基取代。
8. 如實施例1至6中任一項之式(
I)化合物，其中
係選自
、
、
及
；
其中環C視情況經1至4個獨立地選自D或F之取代基取代。
9. 如實施例1至8中任一項之式(
I)化合物，其中
Y係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；
R
2為H；
B係選自
及
；且
係選自
、
及
。
10. 如實施例1至8中任一項之式(
I)化合物，其中
Y係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；
R
2為H；
B係選自
及
；且
係選自
、
、
及
。
11. 如實施例1至10中任一項之式(
I)化合物，其係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
，較佳地係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
，
或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
12. 如實施例1至10中任一項之式(
I)化合物，其係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
，
或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
13. 如前述實施例中任一項之化合物，其用作醫藥製劑。
14. 如實施例1至12中任一項之化合物，其用於預防及/或治療適合用DHODH抑制劑治療之疾病、病症、治療適應症或醫學病狀。
15. 如實施例14所使用之化合物，其中該疾病、病症、治療適應症或醫學病狀係選自包含以下之群：風濕、急性免疫病症、自體免疫疾病、由惡性細胞增殖引起之疾病、發炎性疾病、由在人類及動物體內之原蟲侵擾引起之疾病、由病毒感染及卡氏肺囊蟲引起之疾病、纖維化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘、移植或關節病。
16. 如實施例15所使用之化合物，其中該疾病、病症或治療適應症係選自包含以下之群：移植物抗宿主反應及宿主抗移植物反應、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、紅斑狼瘡、炎性腸病、癌症、COVID-19、呼吸道融合病毒、流感、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、原發性硬化性膽管炎及銀屑病。
17. 如實施例15所使用之化合物，其中該疾病、病症或治療適應症係選自包含以下之群：移植物抗宿主反應及宿主抗移植物反應、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、紅斑狼瘡、炎性腸病、癌症、COVID-19、流感、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、原發性硬化性膽管炎及銀屑病。
18. 如實施例15所使用之化合物，其中該疾病、病症或治療適應症係由因異檸檬酸去氫酶(NADP
+) 1 (IDH1)突變所致之惡性細胞增殖引起。
19. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至12中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
20. 如實施例19之醫藥組合物，其進一步包含一或多種選自以下之額外治療劑：抗炎劑、抗病毒劑、抗癌劑、免疫抑制劑及/或免疫調節劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組織胺、止痛劑及其適合混合物。
21. 如實施例19之醫藥組合物，其進一步包含一或多種選自以下之額外治療劑：抗炎劑、抗病毒劑、免疫抑制劑及/或免疫調節劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組織胺、止痛劑及其適合混合物。
實驗部分本發明之含有羧酸之中間物可如WO2003/006425及WO2004/056797 (及其中所引用之參考文獻)中所概述來製備。藉由使用適當的氘化的建構嵌段或經由氫-氘交換(例如
Synthesis2019;51:1319或
Angew. Chem. Int. Ed.2018;57:3022)，可製備氘化的中間物。
本發明之化合物可藉由包括以下流程I中所描述之程序的此項技術中已知之方法之組合製備。合成途徑以B環
I-a與C環
I-b之鈴木偶聯(Suzuki coupling) (V =硼酸(boronic acid)或硼酸酯，W = Br、I或OMs；或相反官能化)或藉由使用另一C-C偶聯程序(參見例如WO2023/118576中)開始。
I-c之胺基經由醯胺偶聯，與羧酸
I-d或酸酐
I-e反應(且在R =烷基之情況下，視情況對酯進行皂化，得到羧酸
I-f)。可能需要將已形成(或在朝向新殘基Y官能化之後)之兩種區位異構物分離。最後，例如藉由偶聯烷氧基胺或烷基磺醯胺，將式(
I)中之羧酸轉化成殘基Y。亦可直接藉由適合的官能化的A環羧酸
I-g與胺
I-c之醯胺偶聯來製備式(
I)化合物。
流程 I ：合成本發明之化合物
縮寫Ac 乙醯基
aq. 水性(水溶液)
dba 二苯亞甲基丙酮
DCM 二氯甲烷
DMF
N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dppf 1,1'-雙(聯苯膦基)二茂鐵
EA 乙酸乙酯
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
NMP
N-甲基-2-吡咯啶酮
PE 石油醚
Ph 苯基
PMB 對甲氧基苯甲基
prep. 製備型
rt 室溫(20±4℃)
TBS 三級丁基二甲基矽烷基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
實驗章節 製備實例 P1 ： 步驟 1 ：(甲氧基-
d3)胺基甲酸三級丁酯(
P1a)
向羥基胺基甲酸三級丁酯(10 g)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(31 g)及CD
3I (4.7 mL)。在65℃攪拌混合物過夜，冷卻，過濾，濃縮且藉由FCC (PE:EA =20:1)純化，得到呈無色油之化合物
P1a。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 7.23 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)。LCMS (ESI)：m/z 173.1 (M+Na)
+。
步驟 2 ： O-(甲基-
d3)羥胺鹽酸鹽(
P1)
向化合物
P1a(7.0 g)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加含4M HCl之二㗁烷(15 mL)且在室溫攪拌混合物16 h。將混合物過濾，且用1,4-二㗁烷(15 mL)洗滌濾餅且接著用PE再洗滌兩次。將固體在真空中乾燥，得到呈白色固體之
P1。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.03 (s, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 51.1 (M−Cl)
+。
製備實例 P1/1 ： 步驟 1 ：2-(2-羥基乙氧基-1,1,2,2-
d4)異吲哚啉-1,3-二酮(
P1/1a)
類似於WO2014/081025中針對未氘化溴化物所描述，藉由使2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮與2-溴乙-1,1,2,2-
d4-1-醇在MeCN及NEt
3中反應，可製備中間物
P1/1a。
步驟 2 ：2-(胺氧基)乙-1,1,2,2-
d4-1-醇(
P1/1)
類似於
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11987:2829中針對未氘化醇所描述，藉由使中間物
P1/1a與肼在乙醇中反應，接著將游離胺在含4M HCl之1,4-二㗁烷中漿化，且最後蒸發溶劑，可製備建構嵌段
P1/1。
製備實例 P2 ： 步驟 1 ：4-溴-2,3,5-三氟-6-甲氧基苯胺(
P2a)
在0℃，向2,3,5-三氟-6-甲氧基苯胺(1.0 g)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加溴(988 mg)。在0℃攪拌混合物30 min，用NaHCO
3飽和水溶液淬滅，用EA (3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由Botage Isolera One combiflash層析(SEPAFLASH，40-63 Å，80 g矽膠管柱，60 mL/min，用0至33% EA/PE溶離12 min)純化，得到呈黃色固體之中間物
P2a。LCMS (ESI)：m/z 256.1 (M+H)
+。
步驟 2 ：2,3,6-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2',3',4',5',6'-
d5-4-胺(
P2)
向中間物
P2a(700 mg)於1,4-二㗁烷(10 mL)及H
2O (1 mL)中之溶液中添加(苯基-
d5)硼酸(523 mg)、Cs
2CO
3(2.68 g)及Pd(dppf)Cl
2(70 mg)。在90℃在N
2下攪拌混合物16 h，冷卻至室溫，用水稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由Botage Isolera One combiflash層析(SEPAFLASH，40-63 Å，40 g矽膠管柱，60 mL/min，用0至33% EA/PE溶離25 min)純化，得到呈黃色固體之化合物
P2。LCMS (ESI)：m/z 259.3 (M+H)
+。
製備實例 P3 ： 步驟 1 ：2-側氧基丁二酸4-(三級丁酯) 1-乙酯(
P3a)
在65℃，在N
2氛圍下，向NaH (6.58 g，60 wt%於無水THF (300 mL)中之溶液中添加乙酸三級丁酯(15.9 g)。在此溫度攪拌混合物1 h，接著添加草酸二乙酯(20 g)，且將混合物加熱至65℃持續3 h，冷卻至0℃且用0℃之濃H
2SO
4將pH小心地調整至3，在減壓下濃縮以移除THF，且用EA (300 mL)稀釋，用鹽水(3×100 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈無色油之化合物
P3a，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2 ：(
Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基丁二酸1-(三級丁酯) 4-乙酯(
P3b)
向化合物
P3a(25 g，粗物質)及1,2-二氯乙烷(300 mL)之溶液中添加二甲基甲醯胺-二甲基縮醛(40 g)，且在室溫攪拌混合物4 h且在減壓下濃縮，得到呈黃色油之化合物
P3b，其無需純化即用於下一步驟中。
步驟 3 ：異㗁唑-4,5-二甲酸4-(三級丁酯) 5-乙酯(
P3c)
在室溫，向化合物
P3b(30 g，粗物質)於MeOH (300 mL)中之溶液中添加NH
2OH·HCl (14.3 g)。在80℃攪拌混合物2 h，冷卻至室溫，濃縮且用EA (300 mL)稀釋並且過濾。用EA (3×50 mL)洗滌濾餅，且將濾液濃縮並且藉由Botage Isolera One combiflash層析(SEPAFLASH，40-63 Å，330 g矽膠管柱，100 mL/min，用0至10% EA/PE溶離30 min)來純化，得到呈無色油之化合物
P3c。LCMS (ESI)：m/z 186.0 (M−
tBu+H)
+。
步驟 4 ：5-(乙氧基羰基)異㗁唑-4-甲酸(
P3)
在室溫攪拌化合物
P3c(500 mg)及TFA (5 mL)1 h且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之化合物
P3，其無需純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI)：m/z 186.3 (M+H)
+。
製備實例 P4 ：2-(三氟甲基)噻唑-4,5-二甲酸二乙酯(
P4)
在氮氣下，將2,2,2-三氟乙醯胺(4 g)於乙醇(30 mL)中之溶液冷卻至−10℃。添加2-氯-3-側氧基丁二酸二乙酯(8.3 g)及TEA (3.5 mL)於乙醇(20 mL)中之溶液，且使混合物達到室溫持續30 min，且接著加熱至95℃過夜。將混合物濃縮，用水稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由Botage Isolera One combiflash層析(SEPAFLASH，40-63 Å，40 g矽膠管柱，100 mL/min，用0至19% EA/PE溶離25 min)純化，得到呈白色固體之化合物
P4。LCMS (ESI)：m/z 298.1 (M+H)
+。
製備實例 P5 ：5-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(
P5)
向中間物
1e(20 g)於MeOH (500 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 g)，且接著在氣球下在氫氣環境中在室溫攪拌混合物2 h，過濾，濃縮且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 120 g Flash 50-100 mL/min 200 psi (0.1% TFA水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
P5。LCMS (ESI)：m/z 202.1 (M+H)
+。
實例 1 ： 步驟 1 ：2-胺基-4-(羥基甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(
1a)
向3-氯呋喃-2,4(3
H,5
H)-二酮(25 g)於EtOH (100 mL)中之溶液中添加硫脲(17 g)，且在80℃攪拌混合物4 h。移除溶劑，且將殘餘物溶解於具有HCl (1M)之水中。用Na
2CO
3水溶液將水溶液鹼化，且將形成的固體過濾，用水洗滌且在真空中乾燥，得到呈黃色固體之化合物
1a。LCMS (ESI)：m/z 203.1 (M+H)
+。
步驟 2 ：2-胺基-4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(
1b)
向化合物
1a(29 g)及咪唑(98 g)於CH
2Cl
2(400 mL)中之溶液中添加TBSCl (43 g)，且在室溫攪拌混合物2 h。用0.1N HCl水溶液稀釋混合物且用DCM (3×200 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由Botage Isolera One combiflash層析(SEPAFLASH，40-63 Å，120 g矽膠管柱，100 mL/min，用0至50% EE/PE溶離25 min)純化，得到呈黃色固體之化合物
1b。LCMS (ESI)：m/z 317.3 (M+H)
+。
步驟 3 ：4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-氯噻唑-5-甲酸乙酯(
1c)
向化合物
1b(30.1 g，95.3 mmol)及亞硝酸三級丁酯(14.7 g)於ACN (300 mL)中之溶液中添加CuCl
2(19.1 g，143 mmol)。將混合物加熱至80℃持續3 h，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用水稀釋且用EA (3×300 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之化合物
1c。LCMS (ESI)：m/z 336.2 (M+H)
+。
步驟 4 ：2-氯-4-(羥基甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(
1d)
將化合物
1c(26.7 g)溶解於含HCl之1,4-二㗁烷(4M，20 mL)中，且在室溫攪拌該溶液2 h，用水稀釋且用EA (3×200 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由Botage Isolera One combiflash層析(SEPAFLASH，40-63 Å，330 g矽膠管柱，100/min，用0至33% EA/PE溶離25 min)純化，得到呈黃色固體之化合物
1d。LCMS (ESI)：m/z 222.2 (M+H)
+。
步驟 5 ：2-氯-5-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(
1e)
向化合物
1d(15.9 g)於丙酮(200 mL)中之溶液中添加CrO
3(14.4 g)及20% w/w H
2SO
4(30 mL)。在0℃攪拌混合物2 h。接著，添加異丙醇(10 mL)，且將混合物用水稀釋且濃縮以移除丙酮。用EA (3×200 mL)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由Botage Isolera One combiflash層析(SEPAFLASH，40-63 Å，330 g矽膠管柱，100 mL/min，用0至10% MeOH/CH
2Cl
2溶離25 min)純化，得到呈深綠色固體之化合物
1e。LCMS (ESI)：m/z 236.2 (M+H)
+。
步驟 5 ：2-氯-4-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)噻唑-5-甲酸乙酯(
1)
在0℃，向化合物
1e(5 g)於無水CH
2Cl
2(50 mL)中之溶液中添加SOCl
2(5.1 g)，且接著在0℃攪拌混合物2 h且在真空下濃縮，得到粗醯氯中間物。在0℃，向2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-胺(5.8 g)於無水THF (50 mL)中之溶液中添加NaH (4.1 g，60 wt%)。在0℃攪拌混合物10分鐘，接著在0℃添加醯氯中間物。在室溫攪拌混合物16 h，用NH
4Cl飽和水溶液淬滅且用EA (3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由反相急驟層析(C18) (0.1% TFA水溶液，10至100% MeCN)純化，得到呈白色固體之化合物
1。LCMS (ESI)：m/z 493.1 (M+H)
+。
實例 1/1 至 1/4 ：類似於針對上文實例1所描述，使用下文所示之適當建構嵌段，來製備以下實例。
| 編號 | 建構嵌段 | 結構 | 分析數據 |
| 1/1 | LCMS (ESI)：m/z 442.0 (M+H) + | ||
| 1/2 | LCMS (ESI)：m/z 442.2 (M+H) + | ||
| 1/3 | LCMS (ESI)：m/z 459.0 (M+H) + | ||
| 1/4 | LCMS (ESI)：m/z 455.0 (M+H) + |
實例 2 ：2-氯-4-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)噻唑-5-甲酸(
2)
在0℃，向化合物
1(5.6 g)於EtOH (50 mL)及THF (50 mL)中之溶液中添加2N NaOH (50 mL)。在室溫攪拌混合物8 h，用2N HCl調整至pH = 5-6，且接著藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 330 g Flash 35-50 mL/min 200 psi (0.1% TFA水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
2。
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 7.64 (dd, J = 7.6, 9.0 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 464.0 (M+H)
+。
實例 2/1 至 2/4 ：類似於針對上文實例2所描述，使用下文所示之適當建構嵌段，來製備以下實例。
| 編號 | 建構嵌段 | 結構 | 分析數據 |
| 2/1 | 實例 1/1 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 8.92 (s, 1H), 3.94 (s, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 414.0 (M+H) + | |
| 2/2 | 實例 1/2 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 8.98 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 414.1 (M+H) + | |
| 2/3 | 實例 1/3 | ||
| 2/4 | 實例 1/4 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 8.93 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 427.0 (M+H) + |
實例 3 ：2-氯-
N 5-(甲氧基-
d3)-
N 4-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻唑-4,5-二甲醯胺(
3)
向化合物
2(4.5 g)及建構嵌段
P1(1.7 g)於THF (10 mL及NMP (10 mL))中之溶液中分三份添加EDCI (3.7 g).在室溫攪拌混合物4 h，濃縮且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 330 g Flash 35-50 mL/min 200 psi (0.1% TFA水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
3。
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 7.42 (dd, J = 7.6, 9.2 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 496.2 (M+H)
+。
實例 3/1 至 3/15 ：類似於針對上文實例3所描述，使用下文所示之適當建構嵌段，來製備以下實例。
| 編號 | 建構嵌段 | 結構 | 分析數據 |
| 3/1 | 實例 2/1 | 1H-NMR (500 MHz, MeOD- d4) δ 9.19 (s, 1H), 3.96 (s, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 446.2 (M+H) + | |
| 3/2 | 實例 2/2 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 9.02 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 446.3 (M+H) + | |
| 3/3 | 實例 11/2 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 8.90 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 462.0 (M+H) + | |
| 3/4 | 實例 11/3 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 8.86 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 462.0 (M+H) + | |
| 3/5 | 實例 11/4 | 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.70 (s, 1H), 11.56 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 446.1 (M+H) + | |
| 3/6 | 實例 11/5 | 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.94 (s, 1H), 12.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 446.1 (M+H) + | |
| 3/7 | 實例 11/6 | 1H-NMR (500 MHz, MeOD- d4) δ 7.43 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 530.1 (M+H) + | |
| 3/8 | 實例 11/7 | 1H-NMR (500 MHz, MeOD- d4) δ 7.42 (dd, J = 7.3, 9.3 Hz, 1H), 7.05-7.04 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 530.1 (M+H) + | |
| 3/9 | 實例 21 | 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 12.05 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 462.1 (M+H) + | |
| 3/10 | 實例 21 | 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m,s 3H)。LCMS (ESI)：m/z 462.1 (M+H) + | |
| 3/11 | 實例 11/8 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 9.43 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 446.1 (M+H) + | |
| 3/12 | 實例 23 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 7.45-7.41 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 447.1 (M+H) + | |
| 3/13 | 實例 2/3 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 7.44 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 463.0 (M+H) + | |
| 3/14 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 9.01 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H), 3.85 (s, 1H)。LCMS (ESI)：m/z 459.1 (M+H) + | ||
| 3/15 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 8.98 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 456.1 (M+H) + |
實例 4 ： 步驟 1 ： N 5-(甲氧基-
d3)-2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-
N 4-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻唑-4,5-二甲醯胺(
4a)
向化合物
3(500 mg)於THF (10 mL)中之溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(277 mg)，且將混合物加熱至60℃過夜，冷卻至室溫且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 120 g Flash 35-50 mL/min 200 psi (0.1% TFA水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
4a。LCMS (ESI)：m/z 597.2 (M+H)
+。
步驟 2 ：2-胺基-
N 5-(甲氧基-
d3)-
N 4-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻唑-4,5-二甲醯胺(
4)
向化合物
4a(200 mg)於CH
2Cl
2(5 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫攪拌該溶液16 h，用水稀釋且用CH
2Cl
2(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由Botage Isolera One combiflash層析(SEPAFLASH，40-63 Å，40 g矽膠管柱，60 mL/min，用0至33% EA/PE溶離25 min)純化，得到呈白色固體之化合物
4。
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 7.42 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 477.1 (M+H)
+。
實例 5 ：2-乙醯胺基-
N 5-(甲氧基-
d3)-
N 4-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻唑-4,5-二甲醯胺(
5)
向化合物
4(50 mg)於CH
2Cl
2(1 mL)中之溶液中添加Ac
2O (21 mg)及DIEA (68 mg)。在室溫攪拌混合物16 h，用水稀釋且用CH
2Cl
2(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由Botage Isolera One combiflash層析(SEPAFLASH，40-63 Å，12 g矽膠管柱，20 mL/min，用0至15%EA/PE溶離20 min)純化，得到呈白色固體之化合物
5。
1H-NMR (500 MHz, MeOD-
d4) δ 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 3H), 2.29 (s, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 519.2 (M+H)
+。
實例 6 ：2-(二甲基胺基)-
N 5-(甲氧基-
d3)-
N 4-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻唑-4,5-二甲醯胺(
6)
向化合物
3(200 mg)於THF (2 mL)中之溶液中添加二甲胺鹽酸鹽(55 mg)。在室溫攪拌混合物4 h，濃縮且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 40 g Flash 35-50 mL/min 200 psi (0.1% NH
4HCO
3水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
6。
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H), 3.20 (s, 6H)。LCMS (ESI)：m/z 505.2 (M+H)
+。
實例 7 ：2-氰基-
N 5-(甲氧基-
d3)-
N 4-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻唑-4,5-二甲醯胺(
7)
向化合物
3(500 mg)於DMF (3 mL)中之溶液中添加KCN (224 mg)。在120℃攪拌混合物過夜，冷卻至室溫，用水稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 40 g Flash 35-50 mL/min 200 psi (0.1% NH
4HCO
3水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
7。
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 7.46 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 487.2 (M+H)
+。
實例 8 ：5-((甲氧基-
d3)胺甲醯基)-4-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-甲酸甲酯(
8)
向化合物
3(200 mg)於MeOH (1 mL)及DMF (3 mL)中之溶液中添加dppf (20 mg)及Pd
2(dba)
3(23 mg)。在CO下在50℃攪拌混合物過夜，冷卻至室溫，且通過矽藻土墊過濾。將濾液用水稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 40 g Flash 35-50 mL/min 200 psi (0.1% NH
4HCO
3水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
8。LCMS (ESI)：m/z 520.2 (M+H)
+。
實例 9 ： N 5-(甲氧基-
d3)-
N 4-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻唑-2,4,5-三甲醯胺(
9)
向化合物
8(100 mg)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加NH
3 . H
2O (2 mL)。在100℃攪拌溶液3 h，冷卻至室溫，用水稀釋且用EA (3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 40 g Flash 35-50 mL/min 200 psi (0.1% NH
4HCO
3水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
9。
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 7.43 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 505.3 (M+H)
+。
實例 10 ： N 5-(甲氧基-
d3)-2-苯基-
N 4-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻唑-4,5-二甲醯胺(
10)
向化合物
3(200 mg)於1,4-二㗁烷(10 mL)及H
2O (1 mL)中之溶液中添加苯基硼酸(49 mg)、Na
2CO
3(129 mg)及Pd(dppf)Cl
2(20 mg)。在90℃加熱混合物4 h，冷卻至室溫，用水稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由Botage Isolera One combiflash層析(SEPAFLASH，40-63 Å，40 g矽膠管柱，60 mL/min，用0至33% EA/PE溶離25 min)純化，得到呈白色固體之化合物
10。
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 8.14 (br s, 2H), 7.54 (s, 3H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.06 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 538.1 (M+H)
+。
比較實例 C11及
比較實例 C12 ： 步驟 1 ：2-甲基噻唑-4,5-二甲酸(
C11a)
在0℃，向2-甲基噻唑-4,5-二甲酸二乙酯(300 mg)於EtOH (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加2N NaOH (1 mL)。在室溫攪拌混合物8 h，用2N HCl調整至pH = 5-6，且接著藉由反相急驟層析(C18) (0.1% TFA水溶液，10至100% MeCN)純化，得到呈白色固體之化合物
C11a。LCMS (ESI)：m/z 188.1 (M+H)
+。
步驟 2 ：2-甲基-4-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)噻唑-5-甲酸(
C11)及2-甲基-5-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)噻唑-4-甲酸(
C12)
及
在0℃，向化合物
C 11a(200 mg)於無水DCM (2 mL)中之溶液中添加SOCl
2(250 mg)。在0℃攪拌混合物2 h且在真空下濃縮，得到粗醯氯中間物。在0℃，向2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-胺(293 mg)於無水THF (2 mL)中之溶液中添加NaH (213 mg，60 wt%)，且在0℃攪拌混合物10分鐘。接著，在0℃添加醯氯中間物。在室溫攪拌混合物16 h，用NH
4Cl飽和水溶液淬滅且用EA (3×5 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由反相急驟層析(C18) (0.1% TFA水溶液，10至100% MeCN)純化，得到分別呈白色固體之化合物
C11及化合物
C12。
C11：
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 7.42 (dd, J = 7.4, 9.0 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 3H), 2.67 (s, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 444.2 (M+H)
+；
C12：
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 7.42 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 3H), 2.70 (s, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 444.2 (M+H)
+。
實例 11/1 至 11/8 ：類似於針對上文實例C11/12所描述，使用下文所示之適當建構嵌段，來製備以下實例。
| 編號 | 建構嵌段 | 結構 | 分析數據 |
| 11/1 | 1H-NMR (500 MHz, MeOD- d4) δ 7.20 (dd, J = 7.5, 8.5 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 431.1 (M+H) + | ||
| 11/2 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 9.00 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 430.1 (M+H) + | ||
| 11/3 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 9.01 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 430.2 (M+H) + | ||
| 11/4 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 8.34 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 8.6 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 414.1 (M+H) + | ||
| 11/5 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 8.38 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 414.1 (M+H) + | ||
| 11/6 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 7.45-7.41 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 498.2 (M+H) + | ||
| 11/7 | 1H-NMR (500 MHz, MeOD- d4) δ 7.43 (dd, J = 7.5, 9.0 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 498.0 (M+H) + | ||
| 11/8 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 9.49 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 414.1 (M+H) + |
實例 13 ：2-氯-
N 5-(2-羥基乙氧基-1,1,2,2-
d4)-
N 4-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻唑-4,5-二甲醯胺(
13)
向化合物
2(500 mg)及建構嵌段
P1/1(175 mg)於THF (2 mL)及NMP (2 mL)中之溶液中分三份添加EDCI (413 mg)。在室溫攪拌混合物4 h，濃縮且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 120 g Flash 50-100 mL/min 200 psi (0.1% NH
4HCO
3水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
13。LCMS (ESI)：m/z 527.2 (M+H)
+。
實例 13/1 ：類似於針對上文實例11所描述，使用下文所示之適當建構嵌段，來製備以下實例。
| 編號 | 建構嵌段 | 結構 | 分析數據 |
| 13/1 | 實例 11/1 | 1H-NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 494.1 (M+H) + |
實例 14 ： N 5-(2-羥基乙氧基-1,1,2,2-
d4)-
N 4-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻唑-4,5-二甲醯胺(
14)
向化合物
13(100 mg)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg)。在氣球下在氫氣環境中在室溫攪拌混合物1 h，過濾，濃縮且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 25 g Flash 35-50 mL/min 200 psi (0.1% NH
4HCO
3水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
14。
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 9.20 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 493.3 (M+H)
+。
實例 15 ： N 5-(2-羥基乙氧基-1,1,2,2-
d4)-2-甲基
-N 4-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻唑-4,5-二甲醯胺(
15)
向化合物
13(250 mg)於1,4-二㗁烷(2 mL)及H
2O (0.2 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(121 mg)、Na
2CO
3(153 mg)及Pd(dppf)Cl
2(25 mg)。在90℃加熱混合物4 h，冷卻至室溫，用水稀釋且用EA (3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 25 g Flash 35-50 mL/min 200 psi (0.1% NH
4HCO
3水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
15。
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 3H), 2.79 (s, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 507.3 (M+H)
+。
實例 16 ：2-甲氧基-4-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)噻唑-5-甲酸(
16)
向化合物
2(500 mg)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加30%甲醇鈉之甲醇溶液(5 mL)。在50℃攪拌混合物2 h，濃縮且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 120 g Flash 35-50 mL/min 200 psi (0.1% TFA水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
16。
1H-NMR (500 MHz, MeOD-
d4) δ 7.45 (dd, J = 7.5, 8.5 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 3H), 4.26 (s, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 459.9 (M+H)
+。
實例 17 ：2-羥基-4-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)噻唑-5-甲酸(
17)
向化合物
16(100 mg)於NMP (2.5 mL)中之溶液中添加LiCl (91 mg)。在60℃攪拌混合物2 h，濃縮且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 120 g Flash 50-100 mL/min 200 psi (0.1% NH
4HCO
3水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
17。
1H-NMR (500 MHz, MeOD-
d4) δ 7.45 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 445.9 (M+H)
+。
實例 18及
實例 19 ： 步驟 1 ：4-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)噻唑-5-甲酸(
18a)
向化合物
2(4.5 g)於MeOH (500 mL)中之溶液中添加Pd/C (2.25 g)。在氣球下在氫氣環境中在室溫攪拌混合物2 h，過濾，濃縮且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 120 g Flash 50-100 mL/min 200 psi (0.1% TFA水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
18a。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-
d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 429.9 (M+H)
+。
步驟 2 ： N 5-(甲基磺醯基)-
N 4-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻唑-4,5-二甲醯胺(
18)及
N 4-(甲基磺醯基)-
N 5-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻唑-4,5-二甲醯胺(
19)
及
向化合物
18a(200 mg)及甲磺醯胺(132 mg)於CH
2Cl
2(5 mL)中之溶液中添加二環己基碳二亞胺(115 mg)及4-二甲基胺基吡啶(63 mg)。在60℃攪拌混合物8 h，濃縮且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 120 g Flash 35-50 mL/min 200 psi (0.1% NH
3‧H
2O水溶液，10至100% ACN))純化，得到分別呈白色固體之化合物
18及化合物
19。
18：
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 9.04 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H), 3.18 (s, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 507.0 (M+H)
+；
19：
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 9.11 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 3H), 3.22 (s, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 507.0 (M+H)
+。
實例 20 ： N 5-(甲氧基-
d3)-
N 4-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)噻唑-4,5-二甲醯胺(
20)
向化合物
3(700 mg)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (350 mg)，且接著在氣球下在氫氣環境中在室溫攪拌混合物2 h，過濾，濃縮且藉由combiflash反相層析(C18) (Boston ODS 120 g Flash 35-50 mL/min 200 psi (0.1% NH
4HCO
3水溶液，10至100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
20。
1H-NMR (500 MHz, MeOD-
d4) δ 9.19 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 462.0 (M+H)
+。
實例 21及
實例 22 ： 步驟 1 ：4
H,6
H-呋喃并[3,4-c]異噻唑-4,6-二酮(
21a)
向異噻唑-3,4-二甲酸(500 mg)於CH
2Cl
2(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐(3 mL)。在室溫攪拌混合物3 h且在真空下濃縮，得到呈黃色固體之化合物
21a，其無需純化即用於下一步驟中。
步驟 2 ：4-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)異噻唑-3-甲酸(
21)及3-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)異噻唑-4-甲酸(
22)
及
向化合物
21a(200 mg)於CH
3Cl (5 mL)中之溶液中添加2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-胺(354 mg)及AlCl
3(172 mg)。在70℃攪拌混合物12 h，冷卻至室溫，用NH
4Cl飽和水溶液淬滅且用EA (3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，濃縮且藉由反相急驟層析(C18) (0.1% TFA水溶液，10-100% MeCN)純化，得到分別呈白色固體之經分離的化合物
21及化合物
22。
21 ： 1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 9.52 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 430.0 (M+H)
+；
22 ： 1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 9.65 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 430.0 (M+H)
+。
實例 23 ： 步驟 1 ：(4
E)-3,4-雙(羥基亞胺基)二氫呋喃-2(3
H)-酮(
23a)
向呋喃-2,4(3
H,5
H)-二酮(500 mg)於3N HCl (3 mL)中之溶液中添加含NaNO
2(345 mg)及羥胺鹽酸鹽(700 mg)之水(8 mL)。在室溫攪拌混合物3 h且在真空下濃縮，得到呈黃色固體之化合物
23a，其無需純化即用於下一步驟中。
步驟 2 ：4
H,6
H-呋喃并[3,4-
c][1,2,5]㗁二唑-4-酮(
23b)
向化合物
23a(300 mg)於CH
2Cl
2(5 mL)中之溶液中添加SOCl
2(248 mg)。在室溫攪拌混合物3 h且在真空下濃縮，得到呈黃色固體之化合物
23b，其無需純化即用於下一步驟中。
步驟 3 ：4-(羥基甲基)-
N-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)-1,2,5-㗁二唑-3-甲醯胺(
23c)
如實例21步驟2中所描述處理化合物
23b(200 mg)之溶液，得到呈白色固體之化合物
23c。LCMS (ESI)：m/z 398.7 (M+H)
+。
步驟 4 ：4-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)-1,2,5-㗁二唑-3-甲酸(
23)
向化合物
23c(150 mg)於ACN (4 mL)及H
2O (2 mL)中之溶液中添加PhI(OAc)
2(604 mg)及(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(71 mg)。在0℃攪拌混合物10 min，過濾且藉由反相層析(C18) (Boston ODS 330 g Flash 35-50 mL/min 200 psi (0.1% TFA水溶液，10-100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
23。
1H-NMR (500 MHz, MeOD-
d4) δ 7.45-7.42 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 415.0 (M+H)
+。
實例 24 ： 步驟 1 ：4-((甲氧基-
d3)胺甲醯基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯(
24a)
向5-(乙氧基羰基)-1,2,3-噻二唑-4-甲酸(200 mg)及
O-(甲基-
d3)羥胺鹽酸鹽(258 mg)於THF (5 mL)及NMP (5 mL)中之溶液中分三份添加EDCI (382 mg)。在室溫攪拌混合物4 h且濃縮。藉由反相層析(C18) (Boston ODS 120 g Flash 50-100 mL/min 200 psi (0.1% TFA水溶液，10-100% ACN))純化，得到呈白色固體之化合物
24a。LCMS (ESI)：m/z 235.1 (M+H)
+。
步驟 2 ：4-((甲氧基-
d3)胺甲醯基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酸(
24b)
在0℃，向化合物
24a(100 mg)於EtOH (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加2N NaOH (1 mL)。在室溫攪拌混合物8小時且用2N HCl調整至pH = 5-6。藉由反相層析(C18) (Boston ODS 120 g Flash 35-50 mL/min 200 psi (0.1% TFA水溶液，10-100% ACN))純化，產生呈白色固體之化合物
24b。LCMS (ESI)：m/z 207.1 (M+H)
+。
步驟 3 ： N4-(甲氧基-
d3)-
N5-(2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)-1,2,3-噻二唑-4,5-二甲醯胺(
24)
在0℃，向化合物
24b(60 mg)於無水THF (2 mL)中之溶液中添加草醯氯(69 mg)，且接著在0℃攪拌混合物2 h。在真空下濃縮混合物，得到粗醯氯中間物。在0℃，向2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-胺(79 mg)於無水THF (1 mL)中之溶液中添加NaH (58 mg，60 wt%)，且接著在0℃攪拌混合物10 min。接著，在0℃添加醯氯中間物。在室溫攪拌混合物16 h，用NH
4Cl飽和水溶液淬滅且用EA (3×5 mL)萃取。將經合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，濃縮且藉由反相急驟層析(C18) (0.1% NH
4HCO
3水溶液，10-100% MeCN)純化，得到呈白色固體之化合物
24。
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 7.44 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 463.0 (M+H)
+。
實例 25 ：2-氯-4-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)噻唑-5-甲酸三級丁酯(
25)
向實例2 (2.0 g)及二碳酸二-三級丁酯(2.8 g)於DMF (10 mL)及
t-BuOH (5 mL)中之溶液中添加DMAP (52 mg，0.43 mmol)。在60℃攪拌混合物5 h，冷卻至室溫，濃縮且藉由反相急驟層析(C18) (0.1% NH
4HCO
3水溶液，10-100% ACN)純化，得到呈白色固體之化合物
25。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 3H), 1.49 (s, 9H)。LCMS (ESI)：m/z 518.1 (M-H)
-。
實例 26 ：4-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)噻唑-2,5-二甲酸5-(三級丁酯) 2-甲酯(
26)
向化合物
25(500 mg)及Et
3N (0.27 mL)於甲苯(10 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd(OAc)
2(22 mg)及(9,9-二甲基-9
H-𠮿
-4,5-二基)雙(聯苯基磷烷) (55 mg)。在60℃攪拌混合物8 h，冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾且濃縮。藉由反相急驟層析(C18) (0.1% NH
4HCO
3水溶液，10-100% ACN)純化，得到呈白色固體之化合物
26。LCMS (ESI)：m/z 542.2 (M-H)
-。
實例 27 ：2-胺甲醯基-4-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)噻唑-5-甲酸三級丁酯(
27)
向化合物
26(120 mg)於THF (1.5 mL)中之溶液中添加NH
4OH (1 mL)。在室溫攪拌混合物1 h，在真空下濃縮且藉由反相急驟層析(C18) (0.1% NH
4HCO
3水溶液，10-100% ACN)純化，得到呈白色固體之化合物
27。LCMS (ESI)：m/z 527.1 (M-H)
-。
實例 28 ：2-氰基-4-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-
d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)噻唑-5-甲酸三級丁酯(
28)
向化合物
27(70 mg)於CH
2Cl
2(2 mL)中之溶液中添加
N,
N-二乙基-
N-[[(甲氧基-羰基)胺基]磺醯基]乙醇銨內鹽(柏傑士試劑(Burgess reagent)) (317 mg)。在室溫攪拌混合物16 h，在真空下濃縮且藉由反相急驟層析(C18) (0.1% NH
4HCO
3水溶液，10-100% ACN)純化，得到呈白色固體之化合物
28。LCMS (ESI)：m/z 509.1 (M-H)
-。
實例 29 ：2-氰基-4-((2,3,5,6-四氟-3'-(甲氧基-d3)-[1,1'-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)噻唑-5-甲酸(
29)
向化合物
28(50 mg)於CH
2Cl
2(1.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)。在室溫攪拌混合物1 h，在真空下濃縮且藉由反相急驟層析(C18) (0.1% TFA水溶液，10-100% ACN)純化，得到呈白色固體之化合物
29。
1H-NMR (400 MHz, MeOD-
d4) δ 7.46-7.42 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 455.0 (M+H)
+。
實例 200 ： 人類 DHODH 抑制分析如
J. Med. Chem.2006;49:1239中所描述，使用
N端截短的重組hDHODH酶來量測hDHODH之活體外抑制。簡言之，以大致0.2 AU/min之平均斜率充當陽性對照(例如不存在抑制劑)的方式調節hDHODH濃度。標準分析混合物含有60 µM 2,6-二氯靛酚、50 µM癸基泛醌及100 µM二氫乳清酸。將hDHODH酶與或不與至少六種不同濃度之化合物一起添加且在50 mM TrisHCl、150 mM KCl及0.1% Triton X-100 (pH 8.0)中且在30℃進行量測。藉由添加二氫乳清酸及量測600 nm處之吸收2分鐘來開始反應。為了測定IC
50值，記錄各資料點，重複三次。獲得以下資料：
本文所描述之人類DHODH分析的IC
50範圍：++++：＜10 nM；+++：10 nM至＜100 nM；++：100 nM至＜1 µM；+：1 µM至＜10μΜ；0：≥10 μΜ。
| 實例編號 | IC 50 範圍 | 實例編號 | IC 50 範圍 | 實例編號 | IC 50 範圍 | ||
| 2 | ++++ | 3/13 | ++++ | 11/8 | +++ | ||
| 2/1 | ++++ | 3/14 | ++++ | C12 | ++ | ||
| 2/2 | +++ | 3/15 | ++++ | 13/1 | +++ | ||
| 2/4 | ++++ | 4 | +++ | 14 | ++++ | ||
| 3 | ++++ | 5 | ++ | 15 | ++++ | ||
| 3/1 | ++++ | 6 | ++ | 16 | +++ | ||
| 3/2 | ++++ | 7 | ++++ | 17 | +++ | ||
| 3/3 | ++++ | 9 | ++ | 18 | +++ | ||
| 3/4 | ++++ | 10 | 0 | 19 | ++ | ||
| 3/5 | ++++ | C11 | ++++ | 20 | ++++ | ||
| 3/6 | ++ | 11/1 | +++ | 21 | +++ | ||
| 3/7 | ++++ | 11/2 | ++++ | 22 | +++ | ||
| 3/8 | +++ | 11/3 | +++ | 23 | 0 | ||
| 3/9 | ++++ | 11/4 | +++ | 24 | +++ | ||
| 3/10 | ++++ | 11/5 | ++ | 29 | ++ | ||
| 3/11 | ++++ | 11/6 | +++ | ||||
| 3/12 | ++++ | 11/7 | +++ |
實例 201 ： 對於 SARS-CoV-2 之 抗病毒活性針對病毒複製(YFP)及細胞生存力分析的分析大體上已在
Pathogens2021;10:1076中描述，且應用於本發明之化合物，得到以下結果：本文所描述之SARS-CoV-2分析的EC
50範圍：
本文所描述之SARS-CoV-2分析的EC
50範圍：++++：＜10 nM；+++：10 nM至＜100 nM；++：100 nM至＜1 µM；+：1 µM至＜10μΜ；0：≥10 μΜ。
| 實例編號 | EC 50 範圍 | CC 50 範圍 | 實例編號 | EC 50 範圍 | CC 50 範圍 | |
| 3 | ++++ | 33 | C12 | 0 | ＞100 | |
| 3/3 | +++ | 4.9 | 14 | +++ | ＞100 | |
| 3/4 | +++ | ＞100 | 20 | ++++ | ＞100 | |
| C11 | ++ | ＞100 |
實例 203 ： 小鼠血液及腦暴露在口服盒式給藥之後，在3隻雌性小鼠(C57BL/6J，8週齡)中評估本發明之代表性化合物之腦暴露。劑量為20 mg/kg，施用體積為5 mL/kg且媒劑為5% Solutol、95% NaCl溶液(鹽水濃度為0.9%)。在給藥後2 h，在短暫異氟醚麻醉下將來自眼球後靜脈叢之20 µL全血收集至Li-肝素管中，在取樣之1-2分鐘內冷凍在乾冰上且儲存在-20℃，直至進行處理用於LC-MS分析。將動物處死且灌注PBS，直至PBS透明，且收集腦並且儲存在
-20℃，直至進行處理用於LC-MS分析及ELISA分析以測定白蛋白(腦部分中白蛋白的量測量為可忽略的)。
可如WO2023/118576中所概述來製備比較實例C3/1、C14及C20。
所獲得資料如下：
| 編號 | 腦 | 血液 | 腦 / 血液比 |
| 比較實例 C3/1 | 2.73 µM | 23.4 µM | 0.12 |
| 實例 3/1 | 5.16 µM | 18.4 µM | 0.28 |
| 比較實例 C14 | 0.051 µM | 9.68 µM | 0.0053 |
| 實例 14 | 2.82 µM | 19.2 µM | 0.15 |
| 比較實例 C20 | 0.550 µM | 15.5 µM | 0.035 |
| 實例 20 | 2.05 µM | 7.22 µM | 0.28 |
| 實例 3/14 | 3.71 µM | 18.5 µM | 0.20 |
| 實例 3/15 | 4.09 µM | 9.98 µM | 0.41 |
與在環A中僅具有一個雜環之相匹配的配對相比，具有至少兩個雜環的本發明之衍生物出人意料地顯示更高的腦/血液比，此係因為較高的拓樸極性表面積(topological polar surface area；TPSA)或較低的clogD通常不利於此參數。如比較實例C20可看出，改善的腦/血液比與氘化之量無關。
Claims (16)
- 一種式( I)化合物： 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 A係選自含有2至3個選自N、S及O之雜原子、一或多個氫原子視情況經氘置換的5員雜芳基， 該A未經取代或經一個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、鹵素、-CN、-NO 2、SF 5、側氧基、-OH、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、氟-C 1-4烷基、-O-氟-C 1-4烷基、3員至6員環烷基、-O-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、-O-(3員至8員雜環烷基)、CO 2R 11、NR 11R 12、CONR 11R 12、苯基、5員或6員雜芳基， 其中烷基、環烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、鹵素、-CN、OH、側氧基、C 1-4烷基、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基及-O-氟-C 1-4烷基， 環A或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換； B係選自由苯基及吡啶基組成之群， 其中苯基及吡啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、C 1-4烷基、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、-O-氟-C 1-4烷基； 且其中視情況，該苯基及吡啶基部分中之兩個相鄰取代基形成5員至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子， 其中此額外環視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、-OH、C 1-4烷基、鹵基-C 1-4烷基； 且其中環B上之殘基-NR 2相對於環C處於1,4-取向， 環B或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換； C係選自由苯基及吡啶基組成之群， 其中苯基及吡啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、C 1-4烷基、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、-O-氟-C 1-4烷基； 且其中視情況，該苯基及吡啶基部分中之兩個相鄰取代基形成5員至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子， 其中此額外環視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、-OH、C 1-4烷基、鹵基-C 1-4烷基； 環C或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換； X係選自H、D、鹵素、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、O-鹵基-C 1-6烷基、C 0-6伸烷基-OR 21、C 0-6伸烷基-(3員至6員環烷基)、C 0-6伸烷基-(3員至8員雜環烷基)、C 0-6伸烷基-S(=O) n(=NR 23) mR 21、C 0-6伸烷基-NR 21S(=O) x(=NR 23) yR 21、C 0-6伸烷基-S(=O) x(=NR 23) yNR 21R 22、C 0-6伸烷基-NR 21S(=O) x(=NR 23) yNR 21R 22、C 0-6伸烷基-CO 2R 21、C 0-6伸烷基-O-COR 21、C 0-6伸烷基-CONR 21R 22、C 0-6伸烷基-NR 21-COR 21、C 0-6伸烷基-NR 21-CONR 21R 22、C 0-6伸烷基-O-CONR 21R 22、C 0-6伸烷基-NR 21-CO 2R 21、C 0-6伸烷基-NR 21R 22，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、-OH、C 1-4烷基、鹵基-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基及-O-鹵基-C 1-4烷基， X或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換； Y係選自-CONR 11R 12、-CONH-CN、-CONHOR 10、-SO 3H、-SO 2H、-B(OH) 2、-CONHS(=O) x(=NR 13) yR 10、-CONHS(=O) x(=NR 13) yNR 11R 12、-S(=O) x(=NR 13) yNHCOR 10、-S(=O) x(=NR 13) yNHR 11、 、 、 、 、 、 、 及 ， Y的一或多個氫原子視情況經氘置換； R 2係選自H及C 1-6烷基， R 2的一或多個氫原子視情況經氘置換； R 10係選自C 1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基， 其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C 1-4烷基、鹵基-C 1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C 1-4烷基及-O-鹵基-C 1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子， R 10的一或多個氫原子視情況經氘置換； R 11、R 12、R 21、R 22係獨立地選自H、C 1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基， 其中烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C 1-4烷基、鹵基-C 1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C 1-4烷基及-O-鹵基-C 1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子， R 11及/或R 12及/或R 21及/或R 22的一或多個氫原子視情況經氘置換； 或R 11及R 12、R 21及R 22分別在與其所連接之氮一起時形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子的3員至6員環；且 其中此環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C 1-4烷基、鹵基-C 1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C 1-4烷基及-O-鹵基-C 1-4烷基， R 11及/或R 12及/或R 21及/或R 22的一或多個氫原子視情況經氘置換； R 13、R 23係獨立地選自H、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、-CO-O-C 1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基， 其中烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C 1-4烷基、鹵基-C 1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C 1-4烷基及-O-鹵基-C 1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子， R 13及/或R 23的一或多個氫原子視情況經氘置換； x、y係獨立地選自0至2； 其限制條件為與同一硫原子連接之殘基之整數m及n之總和係獨立地選自0至2； 其限制條件為與同一硫原子連接之殘基之整數x及y之總和係獨立地選自1或2； 且其限制條件為排除以下結構： 、 、 及 。
- 如請求項1之式( I)化合物或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 Y係選自-CONR 11R 12、-CONH-CN、-CONHOR 10、-CONHS(=O) x(=NR 13) yR 10、-CONHS(=O) y(=NR 13) yNR 11R 12、 或 ； R 10係選自C 1-4烷基、環丙基或氧雜環丁-3-基， 其中烷基、環丙基或氧雜環丁-3-基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF 2、CF 3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF 2及-OCF 3，R 10的一或多個氫原子視情況經氘置換； R 11及R 12係獨立地選自H或C 1-3烷基， 其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF 2、CF 3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF 2及-OCF 3，R 11及/或R 12的一或多個氫原子視情況經氘置換； R 13係選自H、-CN及C 1-3烷基， 其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、Me、CHF 2、CF 3、-OH、側氧基、-OMe、-OCHF 2及-OCF 3，R 13的一或多個氫原子視情況經氘置換；且 x為1且y為1，或者x為2且y為0。
- 如請求項1或2之式( I)化合物，其中： 係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 該A未經取代或經一個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、氟-C 1-4烷基、-O-氟-C 1-4烷基、CO 2R 11、NR 11R 12及CONR 11R 12， 環A或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換； R 2為H； R 11及R 12係獨立地選自H、C 1-6烷基、3員至6員環烷基或3員至8員雜環烷基， 其中烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C 1-4烷基、鹵基-C 1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C 1-4烷基及-O-鹵基-C 1-4烷基，其中雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子， 或R 11及R 12在與其所連接之氮一起時形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子的3員至6員環；且 其中此環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、C 1-4烷基、鹵基-C 1-4烷基、3員至6員環烷基、鹵基-(3員至6員環烷基)、3員至8員雜環烷基、鹵基-(3員至8員雜環烷基)、-OH、側氧基、-O-C 1-4烷基及-O-鹵基-C 1-4烷基， R 11及/或R 12的一或多個氫原子視情況經氘置換。
- 如請求項1或3之式( I)化合物，其中： 係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 該A未經取代或經一個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、F、Cl、-CN、-OH、Me、Et、-OMe、OEt、CHF 2、CF 3、-OCHF 2、-OCF 3、CO 2Me、NH 2、NHMe、NMe 2、NHCOMe、CONH 2、CONHMe及CONMe 2， 環A或其取代基的一或多個氫原子視情況經氘置換； 且R 2為H。
- 如請求項1至4中任一項之式( I)化合物，其中 B為苯基， 其中苯基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、F、Cl、-CN、Me、CD 3、-OMe、-OCD 3、CHF 2及CF 3； 且其中環B上之殘基-NR 2相對於環C處於1,4-取向。
- 如請求項1至5中任一項之式( I)化合物，其中 C為苯基， 其中苯基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：D、F、Cl、-CN、Me、CD 3、CHF 2、CF 3、-OMe、-OCD 3、-OCHF 2及-OCF 3；且 X係選自D、F、Cl、-CN、Me、CD 3、CHF 2、CF 3、Et、CD 2CD 3、-OMe、-OCD 3、-OCHF 2、-OCF 3、-OEt、-OCD 2CD 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCD 2CD 2CD 3、-OCH 2CH 2CH 2CH 3及-OCD 2CD 2CD 2CD 3。
- 如請求項1至6中任一項之式( I)化合物，其中 係選自 、 、 、 及 ； 其中環C視情況經1至4個獨立地選自D或F之取代基取代。
- 如請求項1至7中任一項之式( I)化合物，其中 Y係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； R 2為H； B係選自 及 ；且 係選自 、 、 及 。
- 如請求項1至8中任一項之式( I)化合物，其係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其用作醫藥製劑。
- 如請求項1至10中任一項之化合物，其用於預防及/或治療適合用DHODH抑制劑治療之疾病、病症、治療適應症或醫學病狀。
- 如請求項11所使用之化合物，其中該疾病、病症、治療適應症或醫學病狀係選自包含以下之群：風濕、急性免疫病症、自體免疫疾病、由惡性細胞增殖引起之疾病、炎性疾病、由在人類及動物體內之原蟲侵擾引起之疾病、由病毒感染及卡氏肺囊蟲(pneumocystis carinii)引起之疾病、纖維化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘、移植或關節病。
- 如請求項12所使用之化合物，其中該疾病、病症或治療適應症係選自包含以下之群：移植物抗宿主反應及宿主抗移植物反應、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、紅斑狼瘡、炎性腸病、癌症、COVID-19、呼吸道融合病毒、流感、潰瘍性結腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)、原發性硬化性膽管炎及銀屑病。
- 如請求項12所使用之化合物，其中該疾病、病症或治療適應症係由因異檸檬酸去氫酶(NADP +) 1 (IDH1)突變所致之惡性細胞增殖引起。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 如請求項15之醫藥組合物，其進一步包含一或多種選自以下之額外治療劑：抗炎劑、抗病毒劑、抗癌劑、免疫抑制劑及/或免疫調節劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組織胺、止痛劑及其適合混合物。
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