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TW202448898A - 用於egfr激酶降解之化合物 - Google Patents

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TW202448898A
TW202448898A TW113120028A TW113120028A TW202448898A TW 202448898 A TW202448898 A TW 202448898A TW 113120028 A TW113120028 A TW 113120028A TW 113120028 A TW113120028 A TW 113120028A TW 202448898 A TW202448898 A TW 202448898A
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華慶 劉
雷柏林
趙逸舟
亓新柱
劉冠軍
志偉 王
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瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司
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Abstract

本文揭示藉由使EGFR抑制劑部分與E3連接酶配位體部分結合而形成之新穎雙官能化合物、其製備方法及用途。

Description

用於EGFR激酶降解之化合物
本文揭示藉由使EGFR抑制劑部分與E3連接酶配位體部分結合而形成之新穎雙官能化合物，其用以將靶向蛋白質募集至E3泛素連接酶以供降解，以及其製備方法及用途。
蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)由兩個共價連接之蛋白質結合分子組成：一個能夠嚙合E3泛素連接酶之分子，及另一個結合至作為適於降解之標靶的所關注蛋白質(POI)之分子(Sakamoto KM等人, Proc. Natl. Acad. Sci.2001, 98: 8554-9；Sakamoto K. M.等人, Methods Enzymol.2005; 399:833‐847)。不同於抑制靶蛋白之酶促活性，E3連接酶募集至特定不當蛋白質引起蛋白質之泛素化且隨後由蛋白酶體降解。泛素化及蛋白酶體降解之整個過程稱為泛素-蛋白酶體路徑(UPP) (Ardley H.等人, Essays Biochem.2005, 41, 15-30；Komander D.等人, Biochem.2012, 81, 203-229；Grice G. L.等人, Cell Rep. 2015, 12, 545-553；Swatek K. N.等人, Cell Res.2016, 26, 399-422)。蛋白酶體為使非所需、錯誤折疊或異常蛋白質降解為小肽以維持細胞之健康及生產力之蛋白質複合物。泛素連接酶，亦稱為E3泛素連接酶，直接催化泛素自E2轉移至靶蛋白以供降解。儘管人類基因體編碼超過600種推定E3連接酶，但僅有限數目之E3泛素連接酶已由小分子PROTAC技術廣泛應用：羥腦苷脂(cereblon，CRBN)、逢希伯-林道(Von Hippel-Lindau，VHL)、小鼠雙微體2同源物(MDM2)及細胞凋亡蛋白抑制因子(cIAP) (Philipp O.等人, Chem. Biol.2017, 12, 2570-2578)、重組人類環指蛋白114 (RNF114) (Spradlin, J. N.等人 Nat. Chem. Biol.2019, 15, 747-755)以及DDB1及CUL4相關因子16 (DCAF16) (Zhang, X.等人 Nat. Chem. Biol.2019, 15, 737-746)。舉例而言，羥腦苷脂(CRBN)與損傷DNA結合蛋白1 (DDB1)及庫林4A (Cullin-4A，CUL4A)形成E3泛素連接酶複合物以使許多其他蛋白質泛素化，繼而經由蛋白酶體降解。(Yi-An Chen等人, Scientific Reports2015, 5, 1-13)。免疫調節藥物(IMiD)，包括沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及泊馬度胺(pomalidomide)，藉由結合至CRL4A CRBNE3連接酶複合物之羥腦苷脂(CRBN)次單元且募集新受質蛋白而用作PPI之單價促進劑。(Matyskiela, M. E.等人, Nat Chem Biol2018, 14, 981-987)。因此，沙利度胺及其衍生物募集CRBN之能力已廣泛應用於蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)相關研究中(Christopher T.等人 ACS Chem. Biol.2019, 14, 342-347；Honorine L.等人, ACS Cent. Sci.2016, 2, 927-934)。PROTAC具有消除傳統抑制劑「不可成藥」或為非酶促蛋白質之蛋白質標靶的極大潛力。(Chu TT.等人, Cell Chem Biol. 2016; 23:453-461；Qin C.等人, J Med Chem2018; 61: 6685-6704；Winter GE.等人, Science2015;348:1376-1381。)作為促進廣泛靶蛋白之選擇性降解之有用調節劑的PROTAC在抗腫瘤研究中已有報導。(Lu J.等人, Chem Biol.2015;22(6):755‐763；Ottis P.等人, Chem Biol.2017; 12(4):892‐898；Crews C. M.等人, J Med Chem.2018; 61(2):403‐404；Neklesa T.K.等人, Pharmacol Ther.2017, 174:138‐144；Cermakova K.等人, Molecules, 2018.23(8)；An S.等人, EBioMedicine, 2018；Lebraud H.等人, Essays Biochem.2017;61(5): 517‐527；Sun Y.H.等人, Cell Res.2018;28:779-81；Toure M.等人, Angew Chem Int Ed Engl. 2016;55(6):1966‐1973；Yonghui Sun 等人, Leukemia, 第33卷, 第2105-2110頁(2019)；Shaodong Liu 等人, Medicinal Chemistry Research, 第29卷, 第802-808頁(2020)；且已揭示或論述於專利公開案中，例如US20160045607、US20170008904、US20180050021、US20180072711、WO2002020740、WO2014108452、WO2016146985、WO2016149668、WO2016197032、WO2016197114、WO2017011590、WO2017030814、WO2017079267、WO2017182418、WO2017197036、WO2017197046、WO2017197051、WO2017197056、WO2017201449、WO2018071606、WO2021178920、WO2021127283、WO2021127190、WO202111871及WO202111913。
屬於ErbB家族之表皮生長因子受體(EGFR)為跨膜受體酪胺酸激酶(RTK)，其在細胞增殖、分化及運動中起根本上關鍵之作用(Y. Yarden等人, Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2001; 2:127-137)。EGFR及其他ErbB家族成員之同源二聚或異源二聚活化細胞質酪胺酸激酶結構域以起始細胞內信號傳導。EGFR之過度表現或活化突變與許多類型癌症之發展相關，諸如胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌及非小細胞肺癌(Yewale C.等人, Biomaterials. 2013, 34 (34): 8690-8707)。已將EGFR酪胺酸激酶結構域中之活化突變(L858R突變及外顯子19缺失)鑑定為NSCLC之致癌驅動因子(Konduri, K.等人, Cancer Discovery2016, 6 (6), 601-611)。第一代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(EGFR-TKI) 吉非替尼(gefitinib)及埃羅替尼(erlotinib)已核准用於具有EGFR活化突變之NSCLC患者(M. Maemondo, N. Engl. J. Med.362 (2010) 2380-2388)。儘管大多數患有EGFR突變型NSCLC之患者對此等療法有反應，但患者典型地在治療平均一年後出現抗性。對吉非替尼及埃羅替尼之獲得性抗性存在若干機制，包括二級蘇胺酸790至甲硫胺酸790突變(T790M)，亦稱為「守門」 T790M突變(Xu Y.等人, Cancer Biol Ther. 2010, 9 (8): 572-582)。因此，開發第二代EGFR-TKI阿法替尼(afatinib)及第三代EGFR-TKI奧希替尼(osimertinib) (AZD9291)作為結合至Cys797之不可逆EGFR抑制劑，以用於治療具有T790M突變之患者。詳言之，在很大程度上消耗WT EGFR之奧希替尼已在具有EGFR T790M之NSCLC患者中達成較大臨床反應率。然而，若干新進研究已報導關於奧希替尼臨床療法之三級Cys797至Ser797 (C797S)點突變(Thress KS等人, Nat. Med.2015, 21 (6): 560-562)。因此，對可克服非小細胞肺癌(NSCLC)中之EGFR (C797S)抗性阻礙的藥物存在需要。EGFR靶向PROTAC用作克服此等突變體介導之抗藥性的潛在策略，其已揭示或論述於專利公開案中，例如WO2018119441、WO2019149922、WO2019183523、WO2019121562、US20190106417、WO202157882、WO2021123087、WO2021133809、WO2021168074、WO2021208918及WO2021216440。
經設計以使EGFR突變蛋白降解之許多EGFR靶向PROTAC已公開(Zhang X.等人, Eur. J. Med. Chem.2020, 192, 112199；Zhang H等人, Eur. J. Med. Chem.2020, 189, 112061；Lu X, Med. Res. Rev.2018, 38(5):1550-1581；He K.等人, Bioorg. Med. Chem. Lett.2020, 15, 127167)。大多數此等已公開之分子係基於第一代、第二代及第三代EGFR抑制劑(WO2021023233、WO2019121562及WO2018119441)或別構EGFR抑制劑(WO2021127561)。然而，尚無數據顯示彼等EGFR靶向PROTAC使所有主要EGFR突變，諸如Del19、L858R、Del19/T790M、L858R/T790M、Del19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S降解。
本申請案提供用於治療受EGFR調節所影響之嚴重疾病，尤其用於治療癌症之新穎雙官能化合物及組合物，該癌症較佳係選自胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌及非小細胞肺癌。
本揭示案之一個目的為提供藉由使EGFR抑制劑部分與E3連接酶配位體部分結合而形成之化合物及衍生物，其用以將靶向蛋白質募集至E3泛素連接酶以供降解，以及製備及使用該等化合物及衍生物之方法。
本文所述之化合物或其鹽可用於治療可受EGFR調節所影響之疾病。本揭示案提供本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療可受EGFR調節所影響之疾病的藥劑。本揭示案進一步提供本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療可受EGFR調節所影響之疾病。本申請案進一步提供一種治療增殖性病症之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
態樣 1.一種式(I)化合物， (I) 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥， 其中： E 1為N或CR 5； E 2為N或CR 6； R 1a、R 1b、R 2a及R 2b各自獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基或-CN；其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基及-CN之取代基取代； R 3及R 4各自獨立地為氫、-C 1-6烷基或-C 3-8環烷基；其中該-C 1-6烷基或-C 3-8環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、羥基、鹵素及-C 1-6烷氧基之取代基取代； R 5及R 6各自獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基或-CN；其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基及-CN之取代基取代；或 R 5及R 6與其所連接之碳原子形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；其中該環視情況經至少一個選自鹵素、羥基及-C 1-C 8烷基之取代基取代； R 7各自獨立地為氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基或-CN；其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基及-CN之取代基取代；或 兩個R 7與其所連接之碳原子形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；其中該環視情況經至少一個選自鹵素、羥基及-C 1-C 8烷基之取代基取代； R 8及R 9係各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基；其中-C 1-C 6烷基或C 3-C 8環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、鹵素、羥基及-C 1-6烷氧基之取代基取代； R 10係各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-NR 10aR 10b、-OR 10a、-SR 10a、-C(O)R 10a、-CO 2R 10a、-C(O)NR 10aR 10b、-NR 10aCOR 10b、-NR 10aCO 2R 10b、-NR 10aSO 2R 10b及-CN；其中-C 1-C 8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R 10c取代； R 10a及R 10b係各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基；其中該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 10d取代； R 10c及R 10d係各自獨立地選自鹵素、氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)、-NR 10eR 10f、-OR 10e、-SR 10e、-SO 2R 10e、-SO 2NR 10eR 10f、-C(O)R 10e、-CO 2R 10e、-C(O)NR 10eR 10f、-NR 10eCOR 10f、-NR 10eCO 2R 8f、-NR 10eSO 2R 10f及-CN； R 10e及R 10f係各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c及R 12d各自獨立地為不存在的、側氧基、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基；其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基及-CN之取代基取代； L 1係選自-O-、-NR a-、-C(O)-、* L1-C(O)NR a-** L1、* L1-C(O)O-** L1、* L1-NR aC(O)-** L1、* L1-OC(O)-** L1、 、 、 、 、 、 及 ；其中該 、 、 、 、 、 及 中之每一者視情況經至少一個R L1c取代； 其中* L1係指與 部分連接之位置，且** L1係指與 部分連接之位置； L 2係選自-O-、-NR a-、-C(O)-、* L2-C(O)NR a-** L2、* L2-C(O)O-** L2、* L2-NR aC(O)-** L2、* L2-OC(O)-** L2、 、 、 、 、 、 及 ；其中該 、 、 、 、 、 及 中之每一者視情況經至少一個R L2c取代； 其中* L2係指與 部分連接之位置，且** L2係指與 部分連接之位置； L 3係選自-O-、-NR a-、-C(O)-、* L3-C(O)NR a-** L3、* L3-C(O)O-** L3、* L3-NR aC(O)-** L3、* L3-OC(O)-** L3、 、 、 、 、 、 及 ；其中該 、 、 、 、 、 及 中之每一者視情況經至少一個R L3c取代； 其中* L3係指與 部分連接之位置，且** L3係指與 部分連接之位置； 該R L1c、R L2c及R L3c中之每一者獨立地為不存在的、側氧基(=O)、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；其中該-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Lca取代， R Lca獨立地為不存在的、側氧基(=O)、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L1c與其所連接之原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；該環視情況經至少一個選自鹵素、羥基及-C 1-C 8烷基之取代基取代； 兩個R L2c與其所連接之原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；該環視情況經至少一個選自鹵素、羥基及-C 1-C 8烷基之取代基取代； 兩個R L3c與其所連接之原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；該環視情況經至少一個選自鹵素、羥基及-C 1-C 8烷基之取代基取代； 係選自 、 及 ； Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為N或CR z，前提條件為Z 1、Z 2及Z 3不同時為N； R z在每次出現時獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基或CN；其中-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基中之每一者視情況經至少一個R Zc取代； 其中 部分經由作為CR z且R z不存在之Z 1或Z 2中之任一者連接至 部分； R Za及R Zb各自獨立地為不存在的、氫、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；其中該-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc及R Zd各自獨立地為鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； R 13及R 14各自獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b或-NR 13aSO 2R 13b；其中-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c及R 13d各自獨立地為不存在的、氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； L 4、L 5及L 6各自獨立地為不存在的、單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； 在每次出現時，X 1、X 2及X 7各自獨立地為-CR a或N； 在每次出現時，X 3、X 4及X 8各自獨立地為-NR a-、-O-、-S-或-CR aR b-； 在每次出現時，X 5及X 6各自獨立地為不存在的、單鍵、-C(O)-、-NR a-或-O-； 在每次出現時，R a及R b係各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基；其中該-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個選自鹵素、羥基、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基之取代基取代；或 R a及R b與其所連接之碳原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；其中該環視情況經至少一個選自鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基之取代基取代； m1、m2、m3及m4各自獨立地為0、1或2；前提條件為m1+m2+m3+m4 ≤ 4； m5、m6及m7各自獨立地為0、1或2；前提條件為m5+m6+m7 ≥ 1； n1、n2、n3、n4及n5各自獨立地為0、1、2或3； n6各自獨立地為0、1、2、3或4； n7及n8各自獨立地為0、1、2或3； s1及s2各自獨立地為0、1、2或3； s5、s6及s7各自獨立地為0、1、2或3； 前提條件為： 對於L 1、L 2或L 3中之任一者，當X 1為N時，X 5為單鍵、不存在的或-C(O)-；及/或當X 2為N時，X 6為單鍵、不存在的或-C(O)-； 當L 1為 時，當X 1為N時，則X 5為單鍵、不存在的或-C(O)-，X 3為-CR aR b-；當X 2為N時，X 6為單鍵、不存在的或-C(O)-，X 4為-CR aR b-； 當L 2為 時，當X 1為N時，則X 5為單鍵、不存在的或-C(O)-，X 3為-CR aR b-；當X 2為N時，則X 6為單鍵、不存在的或-C(O)-，X 4為-CR aR b-； 當L 3為 時，當X 1為N時，X 5為單鍵、不存在的或-C(O)-，及/或X 3為-CR aR b-；當X 2為N時，X 6為單鍵、不存在的或-C(O)-，及/或X 4為-CR aR b-。
態樣 2.如態樣1之化合物，其中該化合物係選自式(IIa)化合物， (IIa)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子(Degron)如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIb)化合物： (IIb)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIc)化合物： (IIc)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IId)化合物： (IId)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIe)化合物： (IIe)， 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIf)化合物： (IIf)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIg)化合物： (IIg)， 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIh)化合物： (IIh)， 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIi)化合物： (IIi)， 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIj)化合物： (IIj)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥， 其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
態樣 3.如態樣1之化合物，其中該化合物係選自式(IIIa)化合物： (IIIa)， 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIIb)化合物： (IIIb)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIIc)化合物： (IIIc)， 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIId)化合物： (IIId)， 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIIe)化合物： (IIIe)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIIf)化合物： (IIIf)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIIg)化合物： (IIIg)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIIh)化合物： (IIIh)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIIi)化合物： (IIIi)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIIj)化合物： (IIIj)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIIk)化合物： (IIIk)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7及降解子如態樣1所定義。
在一個實施例中，化合物係選自式(IIIm)化合物： (IIIm)； 其中 R 7各自獨立地為不存在的、氫、鹵素或-C 1-3烷基； R 8及R 9係各自獨立地選自氫、鹵素及-C 1-C 3烷基； R 10係各自獨立地選自氫、鹵素或-C 1-C 3烷基； L 1係選自 及 ；其中該 及 中之每一者視情況經至少一個R L1c取代； 其中* L1係指與 部分連接之位置，且** L1係指與 部分連接之位置； L 2係選自 及 ；其中該 及 中之每一者視情況經至少一個R L2c取代； 其中* L2係指與 部分連接之位置，且** L2係指與 部分連接之位置； 該R L1c及R L2c中之每一者獨立地為不存在的、側氧基(=O)、鹵素、羥基、-C 1-C 3烷基或-C 1-C 3烷氧基；該-C 1-C 3烷基及-C 1-C 3烷氧基中之每一者視情況經至少一個R Lca取代， R Lca各自獨立地為不存在的、鹵素、羥基或-C 1-C 3烷氧基；或 兩個R L1c與其所連接之原子一起形成3員至5員環，該環包含0-1個獨立地選自氮及氧之雜原子； 兩個R L2c與其所連接之原子一起形成3員至5員環，該環包含0-1個獨立地選自氮及氧之雜原子； R z在每次出現時獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-3烷基或-C 1-C 3烷氧基； R 14在每次出現時獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-3烷基或-C 1-C 3烷氧基； 在每次出現時，X 1及X 2各自獨立地為-CH或N； 在每次出現時，X 3及X 4各自獨立地為-NH-及-CH 2-； 在每次出現時，X 5及X 6各自獨立地為不存在的、單鍵、-C(O)-或-NR a- 在每次出現時，R a獨立地選自氫、-C 1-C 3烷基； n1、n2、n3及n4各自獨立地為0、1或2； s5、s6及s7各自獨立地為0、1或2。
態樣 4.如前述態樣中任一項之化合物，其中m1+m2+m3+m4 ≤ 3。
態樣 5.如前述態樣中任一項之化合物，其中m1+m2+m3+m4 = 0、1、2或3。 在一個實施例中，m1+m2+m3+m4 = 0、1或2。 在一個實施例中，m1+m2+m3+m4 = 0。 在一個實施例中，m1+m2+m3+m4 = 1。 在一個實施例中，m1+m2+m3+m4 = 2。
態樣 6.如前述態樣中任一項之化合物，其中組合之 、 、 及 部分中-CH 2-基團之總數不大於4， 在一個實施例中，組合之 、 、 及 部分中-CH 2-基團之總數不大於3， 在一個實施例中，組合之 、 、 及 部分中-CH 2-基團之總數不大於2。
態樣 7.如前述態樣中任一項之化合物，其中R 3及R 4各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基視情況經至少一個選自氫、羥基、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基之取代基取代。
在一個實施例中， R 3為-C 1-3烷基，其中該-C 1-3烷基或-C 3-8環烷基視情況經至少一個選自氫、羥基、鹵素、-C 1-6烷氧基之取代基取代。 在一個實施例中，R 3為-C 1-3烷基。 在一個實施例中，R 4為氫。 在一個實施例中， R 3及R 4各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。 在一個實施例中，R 3及R 4各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。 在一個實施例中，R 3獨立地為甲基，且R 4為氫。
態樣 8.如前述態樣中任一項之化合物，其中R 1a、R 1b、R 2a及R 2b各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或-CN；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基中之每一者視情況經至少一個選自氫、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或-CN之取代基取代。
在一個實施例中，R 1a、R 1b、R 2a及R 2b各自獨立地為不存在的、氫、鹵素或-C 1-6烷基； 在一個實施例中，R 1a、R 1b、R 2a及R 2b各自獨立地為氫、鹵素或-C 1-3烷基； 在一個實施例中，R 1a、R 1b、R 2a及R 2b各自獨立地為氫或-C 1-3烷基； 在一個實施例中，R 1a、R 1b、R 2a及R 2b各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CF 3、-CHF 2、-CN、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3或-CH 2CH 2OCH 2CH 3。
在一個實施例中，R 1a、R 1b、R 2a及R 2b各自獨立地為氫、F、Cl、甲基、甲氧基、環丙基、-CF 3或-CHF 2或-CH 2OCH 3。
在一個實施例中，R 1a、R 1b、R 2a及R 2b各自獨立地為氫。
態樣 9.如前述態樣中任一項之化合物，其中R 5及R 6各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CF 3、-CHF 2、-CN、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3或-CH 2CH 2OCH 2CH 3。
在一個實施例中，R 5及R 6各自獨立地為氫、鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、-C 3-6環烷基或-CN；該-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基或-C 3-6環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基或-CN之取代基取代。
在一個實施例中，R 5及R 6各自獨立地為氫、鹵素、-C 1-3烷基、-C 1-3烷氧基或-C 3-6環烷基。
在一個實施例中，R 5及R 6各自獨立地為氫、F、Cl、甲基、甲氧基、環丙基、-CF 3、-CHF 2或-CH 2OCH 3。
態樣 10.如前述態樣中任一項之化合物，其中R 5及R 6與其所連接之碳原子形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；其中該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代。
在一個實施例中，R 5及R 6與其所連接之碳原子形成3員、4員、5員或6員環，該環視情況經至少一個選自F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基及辛基之取代基取代。
態樣 11.如前述態樣中任一項之化合物，其中R 7各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CF 3、-CHF 2、-CN、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3或-CH 2CH 2OCH 2CH 3； 在一個實施例中，R 7各自獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、-C 3-6環烷基或-CN；其中該-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基或-C 3-6環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、鹵素、-C 1-6烷氧基、-C 3-6環烷基及-CN之取代基取代。
在一個實施例中，R 7各自獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-3烷基或-C 1-3烷氧基。
在一個實施例中，R 7各自獨立地為氫、F、Cl、甲基、甲氧基、環丙基、-CF 3、-CHF 2或-CH 2OCH 3。
在一個實施例中， R 7各自獨立地為氫。
態樣 12.如前述態樣中任一項之化合物，其中兩個R 7與其所連接之碳原子形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代。
在一個實施例中，兩個R 7與其所連接之碳原子形成3員、4員、5員或6員環，其中該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代。
態樣 13.如前述態樣中任一項之化合物，其中R 8及R 9係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基視情況經至少一個選自氫、羥基、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基及己氧基之取代基取代。
在一個實施例中，R 8及R 9係各自獨立地選自氫、鹵素及-C 1-C 6烷基；其中該-C 1-C 6烷基視情況經至少一個選自氫、鹵素、羥基及-C 1-6烷氧基之取代基取代。
在一個實施例中，R 8及R 9係各自獨立地選自氫、鹵素及-C 1-C 3烷基；其中該-C 1-C 3烷基視情況經至少一個選自氫、鹵素及羥基之取代基取代。
在一個實施例中，R 8及R 9各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2OH或-CH 2CH 2OH。
在一個實施例中，R 8獨立地為氫、甲基、-CF 3、-CHF 2或-CH 2OH，且R 9為F、甲基或-CH 2OH。
態樣 14.如前述態樣中任一項之化合物，其中R 10係各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、-NR 10aR 10b、-OR 10a、-SR 10a、-C(O)R 10a、-CO 2R 10a、-C(O)NR 10aR 10b、-NR 10aCOR 10b、-NR 10aCO 2R 10b、-NR 10aSO 2R 10b及-CN；其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基及苯基中之每一者視情況經至少一個R 10c取代； R 10a及R 10b係各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基及苯基，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基或苯基中之每一者視情況經至少一個取代基R 10d取代； R 10c及R 10d係各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)、-NR 10eR 10f、-OR 10e、-SR 10e、-SO 2R 10e、-SO 2NR 10eR 10f、-C(O)R 10e、-CO 2R 10e、-C(O)NR 10eR 10f、-NR 10eCOR 10f、-NR 10eCO 2R 10f、-NR 10eSO 2R 10f及-CN； R 10e及R 10f係各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基； 在一個實施例中，R 10係各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 6烷基、-C 3-C 6環烷基、-NR 10aR 10b、-OR 10a、-C(O)R 10a、-CO 2R 10a、-C(O)NR 10aR 10b及-CN；其中-C 1-C 6烷基或-C 3-C 6環烷基中之每一者視情況經至少一個R 10c取代； R 10a及R 10b係各自獨立地選自氫、-C 1-C 6烷基、-C 3-C 6環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基，其中該-C 1-C 6烷基、-C 3-C 6環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 10d取代； R 10c及R 10d係各自獨立地選自鹵素、氫、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基、-C 3-C 6環烷基、側氧基(=O)、-NR 10eR 10f、-OR 10e、-CO 2R 10e、-C(O)NR 10eR 10f、-NR 10eCOR 10f及-CN； R 10e及R 10f係各自獨立地選自氫、-C 1-C 3烷基、-C 3-C 6環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基。
在一個實施例中，R 10係各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 3烷基、-C 3-C 6環烷基、-NR 10aR 10b、-OR 10a、-C(O)R 10a、-CO 2R 10a、-C(O)NR 10aR 10b及-CN；其中-C 1-C 6烷基或-C 3-C 6環烷基中之每一者視情況經至少一個鹵素、氫、側氧基(=O)、-NR 10eR 10f或-OR 10e取代； R 10a及R 10b係各自獨立地選自氫、-C 1-C 3烷基及-C 3-C 6環烷基，其中該-C 1-C 3烷基或-C 3-C 6環烷基中之每一者視情況經至少一個取代基鹵素、氫、側氧基(=O)、-NR 10eR 10f或-OR 10e取代； R 10e及R 10f係各自獨立地選自氫或-C 1-C 3烷基。
在一個實施例中，R 10係各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、-NR 10aR 10b、-OR 10a、-SR 10a、-C(O)R 10a、-CO 2R 10a、-C(O)NR 10aR 10b、-NR 10aCOR 10b、-NR 10aCO 2R 10b、-NR 10aSO 2R 10b及-CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3員至8員雜環基中之每一者視情況經至少一個R 10c取代； R 10a及R 10b係各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基及苯基； R 10c係各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)、-NR 10eR 10f、-OR 10e及-CN； R 10e及R 10f係各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基。
在一個實施例中，R 10係各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、3員至8員雜環基、-NR 10aR 10b、-OR 10a、-CO 2R 10a及-C(O)NR 10aR 10b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或3員至8員雜環基中之每一者視情況經至少一個R 10c取代； R 10a及R 10b係各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基及6員雜環基； R 10c係各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、側氧基(=O)、-NR 10eR 10f、-OR 10e及-CN； R 10e及R 10f係各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基及環戊基。
在一個實施例中，R 10係各自獨立地選自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)、丁基(正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基)、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 、 、 、-COOH、-CONH 2、-CH 2OCH 3及-CH 2OH。
態樣 15.如前述態樣中任一項之化合物，其中 部分係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 在一個實施例中， 部分為 。
在一個實施例中， 部分為 。
在一個實施例中， 部分為 。
在一個實施例中， 部分為 。
在另一個實施例中， 部分為 。
在另一個實施例中， 部分為 。
在另一個實施例中， 部分為 。
在另一個實施例中， 部分為 。
在另一個實施例中， 部分為 。
態樣 16.如前述態樣中任一項之化合物，其中R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c及R 12d各自獨立地為側氧基、氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中之每一者視情況經至少一個選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN之取代基取代。
在一個實施例中，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c及R 12d各自獨立地為不存在的、側氧基、氫、鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基或-C 3-6環烷基；其中該-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基或-C 3-6環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、鹵素、-C 1-6烷氧基及-CN之取代基取代。
在一個實施例中， R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c及R 12d各自獨立地為不存在的、側氧基、氫、鹵素、-C 1-3烷基或-C 1-3烷氧基。
在一個實施例中，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c及R 12d各自獨立地為側氧基、氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳地，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c及R 12d各自獨立地為側氧基、氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基。
在一個實施例中，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c及R 12d各自獨立地為氫或甲基。
態樣 17.如前述態樣中任一項之化合物，其中L 1係選自-O-、-C(O)-、-N(R a)-、 *L1-C(O)N(R a)- **L1、 *L1-C(O)O- **L1、 *L1-N(R a)C(O)- **L1、 *L1-OC(O)- **L1、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 其中該 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 中之每一者視情況經至少一個R L1c取代； 其中該R L1c中之每一者獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Lca取代， R Lca獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L1c與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代； R a係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中之每一者視情況經至少一個選自羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基之取代基取代。
在一個實施例中，L 1係選自-O-、-C(O)-、-N(R a)-、 *L1-C(O)N(R a)- **L1、 *L1-C(O)O- **L1、 *L1-N(R a)C(O)- **L1、 *L1-OC(O)- **L1、 、 、 、 、 、 及 。
態樣 18.如前述態樣中任一項之化合物，其中L 1係選自-O-、-N(CH 3)-、-C(O)-、-NH-、 *L1-C(O)N(CH 3)- **L1、 *L1-C(O)NH- **L1、 *L1-C(O)O- **L1、 *L1-C(O)N(C 2H 5)- **L1、 *L1-C(O)N(C 3H 7)- **L1、 *L1-N(CH 3)C(O)- **L1、 *L1-NHC(O)- **L1、 *L1-OC(O)- **L1、 *L1-N(C 2H 5)C(O)- **L1、 *L1-N(C 3H 7)C(O)- **L1、 、 、 、 、 、 、 ( 、 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 、 ( 及 )、 、 ( 及 )、 、 ( 及 )、 ( 或 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 ( 或 )、 ( 、 、 及 )、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 。
在一個實施例中，L 1係選自 、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 及( 及 )。
態樣 19.如前述態樣中任一項之化合物，其中L 2係選自-O-、-C(O)-、-N(R a)-、 *L2-C(O)N(R a)- **L2、 *L2-C(O)O- **L2、 *L2-N(R a)C(O)- **L2、 *L2-OC(O)- **L2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 其中該 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 中之每一者視情況經至少一個R L2c取代； 該R L2c中之每一者獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Lca取代， R Lca獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L2c與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代； R a係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中之每一者視情況經至少一個取代基羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代。
在一個實施例中，L 2係選自-O-、-C(O)-、-N(R a)-、 *L2-C(O)N(R a)- **L2、 *L2-C(O)O- **L2、 *L2-N(R a)C(O)- **L2、 *L2-OC(O)- **L2、 、 、 、 、 、 、 及 。
態樣 20.如前述態樣中任一項之化合物，其中L 2係選自-O-、-N(CH 3)-、-C(O)-、-NH-、 *L2-C(O)N(CH 3)- **L2、 *L2-C(O)NH- **L2、 *L2-C(O)O- **L2、 *L2-C(O)N(C 2H 5)- **L2、 *L2-C(O)N(C 3H 7)- **L2、 *L2-N(CH 3)C(O)- **L2、 *L2-NHC(O)- **L2、 *L2-OC(O)- **L2、 *L2-N(C 2H 5)C(O)- **L2、 *L2-N(C 3H 7)C(O)- **L2、 、 、 、 、 、 、 ( 、 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 、 ( 及 )、 、 ( 及 )、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 或 )、 ( 及 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 、 、( 及 )、 ( 及 )、 、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )以及 及 。
在一個實施例中，L 2係選自 、 、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
態樣 21.如前述態樣中任一項之化合物，其中L 3係選自-O-、-N(R a)-、-C(O)-、 *L3-C(O)N(R a)- **L3、 *L3-C(O)O- **L3、 *L3-N(R a)C(O)- **L3、 *L3-OC(O)- **L3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 其中該 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 中之每一者視情況經至少一個R L3c取代； 該R L3c中之每一者獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Lca取代， R Lca獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L3c與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；其中該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代； R a係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中之每一者視情況經至少一個選自羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基之取代基取代。
在一個實施例中，L 3係選自-O-、-C(O)-、-N(R a)-、 *L3-C(O)N(R a)- **L3、 *L3-C(O)O- **L3、 *L3-N(R a)C(O)- **L3、 *L3-OC(O)- **L3、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
態樣 22.如前述態樣中任一項之化合物，其中L 3係選自-O-、-N(CH 3)-、-C(O)-、-NH-、 *L3-C(O)N(CH 3)- **L3、 *L3-C(O)NH- **L3、 *L3-C(O)O- **L3、 *L3-C(O)N(C 2H 5)- **L3、 *L3-C(O)N(C 3H 7)- **L3、 *L3-N(CH 3)C(O)- **L3、 *L3-NHC(O)- **L3、 *L3-OC(O)- **L3、 *L3-N(C 2H 5)C(O)- **L3、 *L3-N(C 3H 7)C(O)- **L3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 、 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 、 ( 及 )、 、 ( 及 )、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 、 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 ( 或 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 及 。
在一個實施例中，L 3係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
態樣 23.如前述態樣中任一項之化合物，其中 部分係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
態樣 24.如前述態樣中任一項之化合物，其中L 4係獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-及-C(O)-；其中 在每次出現時，R a及R b係各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個選自羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基之取代基取代； 在一個實施例中，L 4係獨立地選自單鍵。
在一個實施例中，L 4係獨立地選自-O-。
在一個實施例中，L 4係獨立地選自-NR a-，其中R a係獨立地選自氫、甲基、乙基或丙基。
在一個實施例中，L 4係獨立地選自-NH-。
在一個實施例中，L 4係獨立地選自-NCH 3-。
在一個實施例中，L 4係獨立地選自-(CR aR b) n8-，其中R a及R b係各自獨立地選自氫、甲基、乙基或丙基；n8為1或2。
在一個實施例中，L 4係獨立地選自-CH 2-。
態樣 25.如前述態樣中任一項之化合物，其中X 7係獨立地選自-CR a及N； R a係獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代。
在一個實施例中，X 7係獨立地選自-CH、-C(CH 3)或N； 在一個實施例中，X 7係獨立地選自-CH。
態樣 26.如前述態樣中任一項之化合物，其中X 8係獨立地選自-NR a-、-O-、-S-及-CR aR b-； 在每次出現時，R a及R b係各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代。
在一個實施例中，X 8係獨立地選自-NH-及-CH 2-； 在一個實施例中，X 8係獨立地選自-CH 2-。
態樣 27.如前述態樣中任一項之化合物，其中 係選自 ； 在一個實施例中， 係選自 ； 在一個實施例中， 係選自 、 或 。
態樣 28.如前述態樣中任一項之化合物，其中Z 1、Z 2及Z 3中之至多一者為N； 在一個實施例中，Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為CR z； 在一個實施例中，Z 1為N，Z 2及Z 3各自獨立地為CR z。
態樣 29.如前述態樣中任一項之化合物，其中R Z在每次出現時係獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基及CN；其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3員至8員雜環基中之每一者視情況經至少一個R Zc取代； R Za及R Zb係各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc及R Zd各自獨立地為-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基。
在一個實施例中，R z係選自H、-CH 3、-C 2H 5、F、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、-C 3H 7、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3 、-SCF 3、-CF 3或-CH(OH)CH 3。
在一個實施例中，R z為H。 在一個實施例中，R z為-CH 3。 在一個實施例中，R z為F。
態樣 30.如前述態樣中任一項之化合物，其中R 13及R 14係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b及-NR 13aSO 2R 13b；其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d或-NR 13cSO 2R 13d取代； R 13a、R 13b、R 13c及R 13d各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； 在一個實施例中，R 13及R 14係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3或苯基。
在一個實施例中，R 13及R 14係各自獨立地選自氫、F、甲基。
在一個實施例中，R 13係獨立地選自氫、F、甲基。
在一個實施例中，R 14係獨立地選自氫、F、甲基。
態樣 31.如前述態樣中任一項之化合物，其中 為 、 、 、 、 、 、 或 。
態樣 32.如前述態樣中任一項之化合物，其中L 5及L 6係各自獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-及-C(O)-； X 8為-CR aR b-； 在每次出現時，R a及R b係各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代。
在一個實施例中，L 5及L 6各自獨立地為單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-或-C(O)-；其中R a及R b係各自獨立地選自氫及-C 1-3烷基；n8為1。
在一個實施例中，L 5及L 6各自獨立地為單鍵、 、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-； X 8為CH 2；且 n6為0或1。
態樣 33.如前述態樣中任一項之化合物，其中R 13係獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b及-NR 13aSO 2R 13b；其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c及R 13d各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； 在一個實施例中，R 13係獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-C 1-C 8烷基及-C 1-C 8烷氧基；優選地，R 13係獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C 3H 7、-C 4H 9、-OMe、-OEt、-OC 3H 7及-OC 4H 9； n 7為0、1或2。
態樣 34.如前述態樣中任一項之化合物，其中 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
態樣 35.如前述態樣中任一項之化合物，該化合物係選自
化合物1 化合物2
化合物3 化合物4
化合物5 化合物6
化合物7 化合物8
化合物9 化合物10
化合物11 化合物12
化合物13 化合物14
化合物15 化合物21
化合物22 化合物23
化合物27 化合物28
化合物29 化合物30
化合物31 化合物32
化合物33 化合物34
化合物35 化合物36
化合物37 化合物38
化合物39 化合物40
化合物41 化合物42
化合物43 化合物44
化合物45 化合物46
化合物47 化合物49
化合物50 化合物51
化合物54 化合物55
化合物56 化合物57
化合物58 化合物59
化合物60 化合物61
化合物 63 化合物 64
化合物 65 化合物 69
化合物 70 化合物 71
化合物 72 化合物 73
化合物 74 化合物 75
化合物 76 化合物 77
化合物 78 化合物 79
化合物 80 化合物 82
化合物 83 化合物 84
化合物 85 化合物 86
化合物 87 化合物 88
化合物 89 化合物 90
化合物 91 化合物 92
化合物 93 化合物 94
化合物 95 化合物 96
化合物 98 化合物 99
化合物 100 化合物 101
化合物 102 化合物 103
化合物 104 化合物 105
化合物 106 化合物 108
化合物 111 化合物 112
化合物 113 化合物 114
化合物 115 化合物 116
化合物 117 化合物 118
化合物 119 化合物 120
化合物 121 化合物 122
化合物 123 化合物 124
化合物 125 化合物 126
化合物 127 化合物 129
化合物 131 化合物 132
化合物 133 化合物 134
化合物 135 化合物 136
化合物 137 化合物 138
化合物 140 化合物 141
化合物 142 化合物 143
化合物 144 化合物 147
化合物 150 化合物 151
化合物 152 化合物 153
化合物 156 化合物 157
化合物 158 化合物 159
化合物 160 化合物 161
化合物 162 化合物 163
化合物 164 化合物 165
化合物 167 化合物 168
化合物 169 化合物 172
化合物 173 化合物 175
化合物 176 化合物 179
化合物 182 化合物 183
化合物 184 化合物 186
化合物 188 化合物 189
化合物 190 化合物 191
化合物 192 化合物 193
化合物 195 化合物 196
化合物 197 化合物 198
化合物 199 化合物 200
化合物 202 化合物 205
化合物 206 化合物 207
化合物 208 化合物 210
化合物 211 化合物 213
214
態樣 36.一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如態樣1至35中任一項之化合物或N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥以及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，醫藥組合物包含如態樣1至35中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物以及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，醫藥組合物包含如態樣1至35中任一項之化合物以及醫藥學上可接受之賦形劑。 在一個實施例中，醫藥組合物包含如態樣1至35中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑。 在一個實施例中，醫藥組合物包含如態樣1至35中任一項之化合物或醫藥學上可接受之立體異構物以及醫藥學上可接受之賦形劑。 在一個實施例中，醫藥組合物包含如態樣1至35中任一項之化合物或醫藥學上可接受之互變異構物以及醫藥學上可接受之賦形劑。
態樣 37.一種治療可受EGFR調節所影響之疾病的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之如態樣1至35中任一項之化合物或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥。
在一個實施例中，治療可受EGFR調節所影響之疾病的方法包括向有需要之個體投與有效量之如態樣1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物。
在一個實施例中，治療可受EGFR調節所影響之疾病的方法包括向有需要之個體投與有效量之如態樣1至35中任一項之化合物。 在一個實施例中，治療可受EGFR調節所影響之疾病的方法包括向有需要之個體投與有效量之如態樣1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，治療可受EGFR調節所影響之疾病的方法包括向有需要之個體投與有效量之如態樣1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之立體異構物。 在一個實施例中，治療可受EGFR調節所影響之疾病的方法包括向有需要之個體投與有效量之如態樣1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之互變異構物。
態樣 38.如態樣37之方法，其中該疾病係選自癌症，較佳為胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌或非小細胞肺癌。
態樣 39.一種如態樣1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥之用途，該用途係用於製備用以治療可受EGFR調節所影響之疾病的藥劑。
態樣 40.如態樣39之用途，其中該疾病為癌症，較佳為胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌或非小細胞肺癌。
5員環部分( ，較佳為 )使本申請案之分子的毒性比3員或4員環分子低得多。毒性可藉由本領域之常用方法進行測試。5員環部分( ，較佳為 )使本申請案之分子對EGFR之L858R突變及L858R/C797S雙重突變之活性比3員或4員環分子好得多。同時，5員環部分( ，較佳為 )使本申請案之分子對EGFR之Del19單突變、Del19/C797S雙重突變、Del19/T790M/C797S三重突變及L858R/T790M/C797S三重突變之活性與3員或4員環分子相當或更好。降解活性可藉由本申請案中記錄之方法進行測試。5員環部分( ，較佳為 )使本申請案之分子的大鼠PK比3員或4員環分子更好。
以下術語具有在本說明書通篇所指示之含義： 除非在本文獻中別處具體定義，否則本文使用之所有其他技術及科學術語具有一般熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義。
以下術語具有在本說明書通篇所指示之含義： 除非上下文另有明確指示，否則如本文(包括隨附申請專利範圍)所用，字語之單數形式，諸如「一個」、「一種」及「該」，包括其相應多個指示物。
除非上下文另有明確規定，否則術語「或」用於意指術語「及/或」且與術語「及/或」可互換使用。
術語「烷基」包括選自包含1至18個，諸如1至12個，進一步諸如1至10個，更進一步諸如1至8個、或1至6個、或1至4個碳原子之直鏈及分支鏈、飽和烴基之烴基。包含1至6個碳原子之烷基(亦即，C 1-6烷基)之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基或正丙基(「n-Pr」)、2-丙基或異丙基(「i-Pr」)、1-丁基或正丁基(「n-Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丙基(「i-Bu」)、1-甲基丙基或二級丁基(「s-Bu」)、1,1-二甲基乙基或三級丁基(「t-Bu」)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基及3,3-二甲基-2-丁基。
術語「丙基」包括1-丙基或正丙基(「n-Pr」)、2-丙基或異丙基(「i-Pr」)。
術語「丁基」包括1-丁基或正丁基(「n-Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丁基(「i-Bu」)、1-甲基丙基或二級丁基(「s-Bu」)、1,1-二甲基乙基或三級丁基(「t-Bu」)。
術語「戊基」包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
術語「己基」包括1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基及3,3-二甲基-2-丁基。
術語「伸烷基」係指藉由自烷烴移除兩個氫所得之二價烷基。伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基等。
術語「鹵素」包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
術語「烯基」包括選自包含至少一個C=C雙鍵及2至18個，諸如2至8個，進一步諸如2至6個碳原子之直鏈及分支鏈烴基之烴基。烯基，例如C 2-6烯基之實例包括但不限於乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基及己-1,3-二烯基。
術語「伸烯基」係指藉由自烯烴移除兩個氫所得之二價烯基。伸烯基包括但不限於伸乙烯基、伸丁烯基等。
術語「炔基」包括選自包含至少一個C≡C參鍵及2至18個，諸如2至8個，進一步諸如2至6個碳原子之直鏈及分支鏈烴基之烴基。炔基，例如C 2-6炔基之實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基。
術語「伸炔基」係指藉由自炔烴移除兩個氫所得之二價炔基。伸炔基包括但不限於伸乙炔基等。
術語「環烷基」包括選自包含單環及多環(例如雙環及三環)基團之飽和環狀烴基之烴基，包括稠合、橋聯或螺接環烷基。
舉例而言，環烷基可包含3至12個，諸如3至10個，進一步諸如3至8個，進一步諸如3至6個、3至5個或3至4個碳原子。甚至進一步舉例而言，環烷基可選自包含3至12個，諸如3至10個，進一步諸如3至8個、3至6個碳原子之單環基團。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基及環十二烷基。詳言之，飽和單環環烷基，例如C 3-8環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在較佳實施例中，環烷基為包含3至6個碳原子之單環(縮寫為C 3-6環烷基)，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。雙環環烷基之實例包括具有以選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]及[6,6]環系統之稠合雙環排列或以選自雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷及雙環[3.2.2]壬烷之橋聯雙環排列之7至12個環原子之彼等環烷基。雙環環烷基之進一步實例包括以選自[5,6]及[6,6]環系統之雙環排列之彼等環烷基。
術語「螺接環烷基」包括含有碳原子且由至少兩個共用一個原子之環形成之環狀結構。
術語「稠合環烷基」包括飽和的且由兩個或更多個共用兩個相鄰原子之環形成之如本文所定義之雙環環烷基。稠合環烷基、稠合環烯基或稠合環炔基之實例包括但不限於雙環[1.1.0]丁基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、十氫萘以及苯并3員至8員環烷基、苯并C 4-6環烯基、2,3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。較佳實施例為8員至9員稠環，其係指在上述實例內含有8至9個環原子之環狀結構。
術語「橋聯環烷基」包括含有碳原子且由兩個共用兩個彼此不相鄰之原子之環的環狀結構。術語「7員至10員橋聯環烷基」包括含有7至12個碳原子且由兩個共用兩個彼此不相鄰之原子之環的環狀結構。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」包括選自以下之基團：5員及6員碳環芳環，例如苯基；其中至少一個環為碳環及芳族之雙環系統，諸如7員至12員雙環系統，例如萘基及二氫茚基；及其中至少一個環為碳環及芳族之三環系統，諸如10員至15員三環系統，例如茀基。
術語「芳族烴環」及「芳基」在本文之揭示案通篇可互換使用。在一些實施例中，單環或雙環芳族烴環具有5至10個成環碳原子(亦即，C 5-10芳基)。單環或雙環芳族烴環之實例包括但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基及類似基團。在一些實施例中，芳族烴環為萘環(萘-1-基或萘-2-基)或苯基環。在一些實施例中，芳族烴環為苯基環。
具體而言，術語「雙環稠合芳基」包括如本文所定義之雙環芳基環。典型雙環稠合芳基為萘。
術語「雜芳基」包括選自以下之基團： 5員、6員或7員芳族單環，其包含至少一個選自氮(N)、硫(S)及氧(O)之雜原子，例如1至4個、或在一些實施例中1至3個、在一些實施例中1至2個雜原子，其餘環原子為碳； 7員至12員雙環，其包含至少一個選自N、O及S之雜原子，例如1至4個、或在一些實施例中1至3個、或在其他實施例中1或2個雜原子，其餘環原子為碳且其中至少一個環為芳族且至少一個雜原子存在於芳環中；及 11員至14員三環，其包含至少一個選自N、O及S之雜原子，例如1至4個、或在一些實施例中1至3個、或在其他實施例中1或2個雜原子，其餘環原子為碳且其中至少一個環為芳族且至少一個雜原子存在於芳環中。
當雜芳基中S及O原子之總數超過1時，彼等雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中S及O原子之總數不大於2。在一些實施例中，芳族雜環中S及O原子之總數不大於1。當雜芳基含有多於一個雜原子環成員時，雜原子可相同或不同。雜芳基之環中之氮原子可經氧化以形成N-氧化物。
具體而言，術語「雙環稠合雜芳基」包括如本文所定義之7員至12員、較佳7員至10員、更佳9員或10員稠合雙環雜芳基。典型地，雙環稠合雜芳基為5員/5員、5員/6員、6員/6員或6員/7員雙環。該基團可經由任一個環與分子之其餘部分連接。
「雜環基」、「雜環」或「雜環狀」可互換且包括包含一或多個選自氮、氧或視情況經氧化之硫的雜原子作為環成員，其餘環成員為碳之非芳族雜環基，包括單環、稠合、橋聯及螺接環，亦即，含有單環雜環基、橋接雜環基、螺接雜環基及稠合雜環基。
本文所揭示之術語「H」或「氫」包括氫及非放射性同位素氘。
本文所揭示之術語「至少一個取代基」包括例如1至4個，諸如1至3個，進一步諸如1或2個取代基，前提條件為符合價數理論。舉例而言，本文所揭示之「至少一個取代基F」包括1至4個，諸如1至3個，進一步諸如1或2個取代基F。
術語「二價」係指能夠與兩個其他部分形成共價鍵之鍵聯基團。舉例而言，「二價環烷基」係指藉由自相應環烷烴移除兩個氫以形成鍵聯基團所獲得之環烷基。術語「二價芳基」、「二價雜環基」或「二價雜芳基」應以類似方式理解。
本文所揭示之化合物可含有不對稱中心且可因此以鏡像異構物形式存在。「鏡像異構物」係指化合物之兩種立體異構物，其為彼此不可重疊之鏡像。在本文所揭示之化合物具有兩個或更多個不對稱中心之情況下，其可以另外以非鏡像異構物形式存在。鏡像異構物及非鏡像異構物屬於立體異構物之更廣泛類別。呈實質上純之經解析鏡像異構物、其外消旋混合物以及非鏡像異構物混合物形式之所有此類可能立體異構物皆意欲包括在內。本文所揭示之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的所有立體異構物皆意欲包括在內。除非另外具體指出，否則對一種異構物之提及適用於任何可能之異構物。在未指定異構組成之任何情況下，所有可能異構物皆包括在內。
當本文所揭示之化合物含有烯烴雙鍵時，除非另有規定，否則此類雙鍵意欲包括E及Z幾何異構物兩者。
當本文所揭示之化合物含有經二取代之環系統時，此種環系統上發現之取代基可採用順式及反式構型。順式構型意指兩個取代基均在碳上2個取代基位置之上側發現，而反式將意指兩個取代基在對側。舉例而言，經二取代之環系統可為環己基或環丁基環。
將反應產物彼此及/或與起始物質分離可為有利的。藉由此項技術中常用之技術將各步驟或一系列步驟之所需產物分離及/或純化(此後分離)至所需程度之均質性。典型地，此類分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、升華或層析。層析可涉及許多方法，包括例如：逆相及正相；尺寸排阻；離子交換；高壓、中壓及低壓液相層析方法及裝置；小規模分析型；模擬移動床(「SMB」)及製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層及急驟層析技術。熟習此項技術者可選擇及應用最有可能達成所需分離之技術。
「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個掌性中心，但不為彼此之鏡像的化合物之立體異構物。可藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析及/或分級結晶，將非鏡像異構物混合物基於其物理化學差異分離成其個別非鏡像異構物。鏡像異構物可由以下方式分離：藉由使鏡像異構物混合物與適當光學活性化合物(例如掌性助劑，諸如掌性醇或莫雪氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應而轉化成非鏡像異構物混合物，分離非鏡像異構物，及將個別非鏡像異構物轉化(例如水解)成相應純鏡像異構物。亦可藉由使用掌性HPLC管柱來分離鏡像異構物。
可藉由使用諸如使用光學活性解析劑形成非鏡像異構物之方法解析外消旋混合物來獲得單一立體異構物，例如實質上純之鏡像異構物( Eliel, E. 及 Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994 ； Lochmuller, C. H. 等人 , 「 Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. 」 J. Chromatogr., 113(3) (1975): 第 283-302 頁)。本發明之掌性化合物之外消旋混合物可藉由任何適合之方法分隔及分離，包括：(1)與掌性化合物形成離子性非鏡像異構鹽及藉由分級結晶或其他方法分離；(2)與掌性衍生試劑形成非鏡像異構化合物，分離非鏡像異構物，及轉化成純立體異構物；及(3)在掌性條件下直接分離實質上純或經富集之立體異構物。參見： Wainer, Irving W. 編 , Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993。
本文所揭示之一些化合物可存在不同氫連接點，稱作互變異構物。舉例而言，包括羰基-CH 2C(O)-基團(酮式)之化合物可經歷互變異構以形成羥基-CH=C(OH)-基團(烯醇式)。酮式及烯醇式兩者個別地以及其混合物亦欲在適用情況下包括在內。對於另一個實例，包括吡唑基之化合物可經歷互變異構以如下形成不同環： 。對於另一個實例，在環中包括胍基之化合物可經歷互變異構以如下形成不同環： 。
「前藥」係指需要在體內轉型以釋放活性劑之活性劑衍生物。在一些實施例中，轉型為酶促轉型。前藥直至轉化為活性劑之前通常但不一定為藥理學上無活性的。
「氘化類似物」係指任意 1H原子經氘取代之活性劑衍生物。在一些實施例中，氘化位點在彈頭部分上。在一些實施例中，氘化位點在連接子部分上。在一些實施例中，氘化位點在降解子部分上。
「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內，適合用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及類似反應，且與合理效益/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽可在本文所揭示之化合物之最終分離及純化期間就地製備，或藉由使游離鹼官能基與適合之有機酸反應或藉由使酸性基團與適合之鹼反應來單獨製備。該術語亦包括本發明化合物之立體異構物(諸如鏡像異構物及/或非鏡像異構物)、互變異構物及前藥之鹽。
另外，若本文所揭示之化合物以酸加成鹽形式獲得，則可藉由鹼化酸鹽之溶液來獲得游離鹼。反之，若產物為游離鹼，則可根據用於自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將游離鹼溶解於適合之有機溶劑中且用酸處理溶液來產生加成鹽，諸如醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到，可在無過度實驗之情況下使用各種合成方法來製備無毒醫藥學上可接受之 加成鹽。
本文中之術語「投藥」、「投與」、「治療」及「療法」在應用於動物、人類、實驗個體、細胞、組織、器官或生物流體時，意指外源藥物、治療劑、診斷劑或組合物與動物、人類、個體、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞之治療涵蓋試劑與細胞接觸，以及試劑與流體接觸，其中流體與細胞接觸。術語「投與」及「治療」亦意指例如由試劑、診斷劑、結合化合物或由另一個細胞對細胞之活體外及離體治療。本文中之術語「個體」包括任何生物體，較佳為動物，更佳為哺乳動物(例如大鼠、小鼠、狗、貓及兔)且最佳為人類。
如本文所用，術語「經治療」、「治療」或「療法」一般亦係指獲得所需藥理及/或生理作用。該作用根據疾病或其症狀之全部或部分預防而可為預防性的；及/或根據疾病及/或因疾病所致之副作用的部分或完全穩定或治愈而可為治療性的。如本文所用，「經治療」、「治療」或「療法」涵蓋對患者疾病之任何治療，包括：(a)預防可能易患疾病或疾患但尚未診斷出之患者的疾病或疾患；(b)抑制疾病之症狀，亦即，防止其發展；或(c)緩解疾病之症狀，亦即，促使疾病或症狀全部或部分消退。
術語「有效量」或「治療有效量」係指活性成分(諸如化合物)在向個體投與以供治療疾病或者疾病或病症之至少一種臨床症狀時足以實現針對該疾病、病症或症狀之此種治療的量。術語「治療有效量」可隨化合物；疾病、病症及/或疾病或病症之症狀；疾病、病症及/或疾病或病症之症狀的嚴重程度；欲治療個體之年齡；及/或欲治療個體之體重而變化。任何給定情況下之適當量對熟習此項技術者而言可顯而易見，或可藉由常規實驗確定。在一些實施例中，「治療有效量」為本文所揭示之至少一種化合物及/或其至少一種立體異構物、互變異構物或前藥及/或其至少一種醫藥學上可接受之鹽有效地對個體之疾病或病症進行如本文所定義之「治療」的量。在組合療法之情況下，術語「治療有效量」係指用於有效治療疾病、病症或疾患之組合標的物之總量。
術語「疾病」係指任何疾病、不適、病態、症狀或適應症，且與術語「病症」或「疾患」可互換。
在本說明書通篇及以下申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則術語「包含」及諸如「包含了」及「包含有」等變化形式意欲指明其後特徵之存在，但不排除一或多個其他特徵之存在或添加。當用於本文時，術語「包含」可用術語「含有」、「包括」或有時「具有」替代。
在本說明書通篇及以下申請專利範圍中，術語「C n-m」或「C n-C m」指示包括端點的範圍，其中n及m為整數且指示碳數。實例包括C 1-8、C 1-6、C 1-C 8、C 1-C 6及類似情況。
除非另有規定，否則本申請案中所用之百分比、比例、比率或份數係以重量計或以體積計。其可由熟習此項技術者容易地確定。
在下文中，本申請案將以實例來展示本申請案之有益作用。熟習此項技術者將認識到，此等實例為說明性的而非限制性的。此等實例不以任何方式限制本申請案之範疇。除非另有規定，否則以下實例中所述之實驗方法為習知方法；除非另有規定，否則試劑及材料市售可得。
除非在本文獻中別處具體定義，否則本文使用之所有其他技術及科學術語具有一般熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義。 實例
以下實例意欲僅為例示性的且不應以任何方式視為限制性的。已努力確保關於所用數值(例如量、溫度等)之準確性，但應考慮到一些實驗誤差及偏差。除非另有指示，否則溫度以攝氏度表示。除非另有指示，否則試劑購自商業供應商，諸如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI，且未經進一步純化即使用。除非另有指示，否則下文所闡述之反應在氮氣或氬氣正壓下或用乾燥管於無水溶劑中進行；反應燒瓶配備有橡膠隔片以經由注射器引入基質或試劑；且對玻璃器皿進行烘箱乾燥及/或熱乾燥。
在400 MHz下操作之Agilent儀器上記錄1H NMR光譜。使用CDCl 3、CD 2Cl 2、CD 3OD、D 2O、d 6-DMSO、d 6-丙酮或(CD 3) 2CO作為溶劑及四甲基矽烷(0.00 ppm)或殘留溶劑(CDCl 3：7.25 ppm；CD 3OD：3.31 ppm；D 2O：4.79 ppm；d 6-DMSO：2.50 ppm；d 6-丙酮：2.05；(CD 3) 3CO：2.05)作為參考標準獲得 1HNMR光譜。當報告峰多重性時，使用以下縮寫：s (單峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、qn (五重峰)、sx (六重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)、dd (雙二重峰)、dt (雙三重峰)。當給出時，偶合常數以赫茲(Hz)報告。
LCMS-1：LC-MS光譜儀(Agilent 1260 Infinity) 偵測器：MWD (190-400 nm)，質量偵測器：6120 SQ 移動相：A：含0.1%甲酸之水，B：含0.1%甲酸之乙腈 管柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6×50 mm，2.7pm 梯度法：流速：1.8 mL/min 時間(min) A (%) B (%)
時間(min) A(%) B(%)
0.00 95 5
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 95 5
3.0 95 5
LCMS-2：LC-MS光譜儀(Agilent 1260 Infinity II) 偵測器：MWD (190-400 nm)，質量偵測器：G6125C SQ 移動相：A：含0.1%甲酸之水，B：含0.1%甲酸之乙腈 管柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6×50 mm，2.7pm 梯度法：流速：1.8 mL/min 時間(min) A (%) B (%)
時間(min) A(%) B(%)
0.00 95 5
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 95 5
3.0 95 5
LCMS-3：LC-MS光譜儀(Agilent 1290 Infinity II) 偵測器：MWD (190-400 nm)，質量偵測器：G6125C SQ 移動相：A：含0.1%甲酸之水，B：含0.1%甲酸之乙腈 管柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6×50 mm，2.7pm 梯度法：流速：1.2 mL/min 時間(min) A (%) B (%)
時間(min) A(%) B(%)
0.00 90 10
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 90 10
3.0 90 10
在管柱(150 × 21.2 mm ID，5 pm，Gemini NXC 18)上以20 ml/min流動速率、2 ml注射體積、在室溫下以及214 nm及254 nm處之UV偵測進行製備型HPLC。
在以下實例中，可用以下縮寫：
(BPin) 2 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
Ac 2O 乙酸酐
AcCl 乙醯氯
ACN或MeCN 乙腈
AcOH或HOAc 乙酸
AcONa或NaOAc 乙酸鈉
BINAP (±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-BINAPhthyl
Bn 苯甲基
BnBr 苯甲基溴
Boc 三級丁氧基羰基
Cbz 苯甲氧基羰基
DCM 二氯甲烷
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 二氯乙烷
DIBAL-H 氫化二異丁基鋁
DIEA或DIPEA N, N-二異丙基乙胺
DMAP 4-N,N-二甲基胺基吡啶
DMP 戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞砜
Dppf 1,1"-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EA或EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
h、hr或hrs 小時
HATU 六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
Hex 己烷
HPLC 高效液相層析
IBX 2-碘醯基苯甲酸
IPA 2-丙醇
i-PrOH 異丙醇
KHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鉀
LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰
KOAc或AcOK 乙酸鉀
MeCN或ACN 乙腈
MeOH 甲醇
Min 分鐘
ms或MS 質譜
MsCl 甲烷磺醯氯
MsOH 甲烷磺酸
MTBE 甲基三級丁基醚
o/n 隔夜
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd 2(dba) 3 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀
PE 石油醚
PhMe 甲苯
PMB 4-甲氧基苯甲基
PPA 聚磷酸
R.T.或r.t. 室溫
Rt 滯留時間
Selectfluor 1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)
SEMCl 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯
STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉(Sodium Triacetoxyborohydride;Sodiumtriacetoborohydride)
Sat. 飽和
SFC 超臨界流體層析
TBAF 氟化四丁基銨
TBDPS 三級丁基二苯基矽烷基
TBS 三級丁基二甲基矽烷基
TBSCl 三級丁基二甲基矽烷基氯
Ti(OiPr) 4 四異丙醇鈦
t-Bu 三級丁基
t-BuOH 三級丁醇
t-BuONa 三級丁醇鈉
t-BuOK 三級丁醇鉀
TEA 三乙胺
Tf 2O 三氟甲磺酸酐
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
TMSOK 三甲基矽醇鉀
Ts 對甲苯磺醯基
TsCl 4-甲苯磺醯氯
TsOH 對甲苯磺酸
TsOH,Py 甲苯-4-磺酸吡啶鎓
Xphos或X-phos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
XantPhos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
Johnphos (2-聯苯)二-三級丁基膦
TCFH 六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基氯甲脒鎓
CDI 1,1'-羰基二咪唑
aq. 水溶液
DCE 二氯乙烷
DEA N,N-二乙基苯胺
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMC 碳酸二甲酯
LCMS 液相層析質譜法
LDA 二異丙基胺基鋰
NCS N-氯丁二醯亞胺
NMR 核磁共振
dtbpf 1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵
Pd(dtbpf)Cl 2 [1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd-PEPPSI-IPentCl [1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-咪唑-2-亞基]-二氯-(3-氯吡啶-1-鎓-1-基)鈀
PPh 3 三苯基膦
PPh 3O 氧化三苯基膦
製備型HPLC 製備級高效液相層析
RuPhos 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯
RuPhos Pd G3 甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)
T 3P 丙基膦酸酐
9-BBN 9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷
CAN 硫酸鈰(IV)銨
DEA 二乙胺
Del19 外顯子19缺失
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DMA N,N-二甲基乙醯胺
FBS 胎牛血清
HTRF 均相時間分辨螢光
LDA 二異丙基胺基鋰
Ms 甲磺酸鹽
MtBE 三級丁基甲基醚
NCS N-氯丁二醯亞胺
NMP 1-甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共振
Pd(PPh3)2Cl2 雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)
Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)鈀(0)
Pd2(dba)3 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
Pd-PEPPSI-IPentCl [1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-咪唑-2-亞基]-二氯-(3-氯吡啶-1-鎓-1-基)鈀
Pd-Ruphos-G3或Pd-G3 RuPhos或RuPhos Pd G3 甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
PE 石油醚
PPh3 三苯基膦
製備型SFC 製備型超臨界流體層析
PS 青黴素-鏈黴素溶液
RT 室溫
Ruphos {2-[2,6-雙(丙-2-基氧基)苯基]苯基}二環己基磷烷
t-BuONO 亞硝酸三級丁酯
中間物之一般合成
本文所揭示之化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術來製備且可根據眾多可能合成途徑中之任一者來合成。
用於製備本文所揭示之化合物之反應可在適合之溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合之溶劑可實質上不與起始物質、中間物或產物在進行反應之溫度，例如可在溶劑沸點溫度範圍內之溫度下反應。給定之反應可在一種溶劑或溶劑混合物中進行。
適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地確定。在合成流程中，一些保護/去保護步驟未示出且可在任何步驟之前、之後或之間併入。基於反應條件可能使用或可能不使用合成流程中所示之保護基。反應順序可變化且提供類似結果。
可根據此項技術中已知之任何適合方法，諸如NMR、UV、HPLC、LC-MS及TLC來監測反應。可藉由多種方法，包括製備型HPLC及矽膠層析純化化合物。除非有規定，否則製備型HPLC使用乙腈/水緩衝系統且矽膠層析(包括管柱層析及製備型TLC)使用PE/EtOAc、EtOAc/MeOH或DCM/MeOH系統作為移動相。使用具有預設脈衝序列之Bruker或Varian儀器記錄NMR光譜。 流程 I ：一般途徑 1
可經由一般流程1合成中間物，諸如中間物1、57或75。 流程 II ：一般途徑 2
可經由一般途徑2合成中間物，諸如中間物135。 流程 III ：一般途徑 3
可經由一般途徑3合成中間物，諸如中間物134。 流程 IV ：一般途徑 4
可經由一般途徑IV合成中間物，諸如中間物137。 中間物合成中間物 1 ：(7 1R,7 3S,E)-5 6-溴-1 1,2 6-二甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮 步驟1：3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,4-二酮
向配備有磁性攪拌器之2 L圓底燒瓶中裝入順式-環戊烷-1,3-二甲酸(100 g，633 mmol)及Ac 2O (600 ml)。在140℃下攪拌混合物12小時。在減壓下濃縮混合物。用PE濕磨殘餘物，得到粗產物(70 g，496.4 mmol，78.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.18 (q, J= 3.9 Hz, 2H), 2.35 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.90 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.69 (dt, J= 12.4, 4.2 Hz, 1H)。 步驟2：順式-3-胺甲醯基環戊烷-1-甲酸
在0℃下向配備有磁性攪拌器之2 L圓底燒瓶中裝入(1R,5S)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,4-二酮(70 g，496.4 mmol)、THF (700 ml)及NH 3-MeOH 7M (4當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。在0℃下用MeOH (500 ml)淬滅殘餘物。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物(56 g，354.4 mmol，74.4%)。[M+H] +=158。 步驟3：順式-3-胺甲醯基環戊烷-1-甲酸甲酯
向配備有磁性攪拌器之1 L圓底燒瓶中裝入順式-3-胺甲醯基環戊烷-1-甲酸(56 g，354.4 mmol)及MeOH (600 mL)。使溫度降至0℃，且將H 2SO 4(34.7 g，354 mmol)逐滴添加至混合物中，同時將溫度維持於0℃。在室溫下攪拌所得混合物12小時。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物(49 g，284.8 mmol，80.3%)。[M+H] +=172。 步驟4：((順式)-3-(胺基甲基)環戊基)甲醇
向配備有磁性攪拌器之1 L圓底燒瓶中裝入順式-3-胺甲醯基環戊烷-1-甲酸甲酯(49 g，284.8 mmol)及THF (500 mL)。使溫度降至0℃，且將BH 3-THF (1140 ml，1140 mmol)逐滴添加至混合物中，同時將溫度維持於0℃。在室溫下攪拌所得混合物24小時。在0℃下用MeOH (500 ml)淬滅殘餘物。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物(35 g，269.2 mmol，79.5%)。[M+H] += 130。 步驟5：((順式)-3-(((5-溴-2-硝基苯基)胺基)甲基)環戊基)甲醇
向配備有磁性攪拌器之1 L圓底燒瓶中裝入((順式)-3-(胺基甲基)環戊基)甲醇(35 g，269.2 mmol)、4-溴-2-氟-1-硝基苯(64.8 g，295.9 mmol)、DIEA (104.2 g，807.8 mmol)及DMSO (500 mL)。在80℃下於N 2下攪拌混合物4小時。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至EA (500 mL)中，且依次用鹽水(200 mL)、水(3´200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，接著經無水Na 2SO 4乾燥，在真空中濃縮。藉由管柱層析(EA/PE，24%)純化殘餘物，得到標題產物(20 g，60.8 mmol，22.6%)。[M+H] += 329。 步驟6：((1S,3R)-3-(((5-溴-2-硝基苯基)胺基)甲基)環戊基)甲醇
藉由製備型SFC用以下條件((Lux 3u Cellulose-3 4.6×50 mm，3 μm)，溫度：35℃，流速(mL/min)：4，溶劑A：CO 2，溶劑B：IPA (0.5% 2 mM NH 3-MeOH)，梯度(B%)：在2.0分鐘內10%至50%，在50%下保持1.0分鐘，滯留時間0.971分鐘)純化粗產物(20 g)，得到((1S,3R)-3-(((5-溴-2-硝基苯基)胺基)甲基)環戊基)甲醇(5.6 g，28.1%，ee=96.08%)。[M+H] += 329。亦可藉由掌性HPLC用以下條件純化粗產物：管柱(chiralpak IC-3 4.6 × 50 mm，3 mm)，移動相(Hex (0.1% DEA):EtOH = 80:20)，流速1.0 mL/min，溫度25℃，滯留時間2.836分鐘。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 9.1, 2.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.23 (dt, J= 15.3, 7.5 Hz, 1H), 2.11 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.54 (m, 1H), 1.45 - 1.20 (m, 2H), 1.06 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.00 - 0.71 (m, 1H)。 步驟7：2-(5-(((1S,3R)-3-(((5-溴-2-硝基苯基)胺基)甲基)環戊基)甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯
向((1S,3R)-3-(((5-溴-2-硝基苯基)胺基)甲基)環戊基)甲醇(5.1 g，15.5 mmol)、2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(4.2 g，17.0 mmol)及PPh 3(4.9 g，18.6 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加DIAD (3.8 g，18.6 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物2小時。接著濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析、用EtOAc/PE (0-80%)溶離進行純化，得到與PPh 3O混合之產物(9.3 g)；[M+H] +=558.3。 步驟8：2-(5-(((1S,3R)-3-(((2-胺基-5-溴苯基)胺基)甲基)環戊基)甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯
向2-(5-(((1S,3R)-3-(((5-溴-2-硝基苯基)胺基)甲基)環戊基)甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(9.3 g，16.7 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加雷氏鎳(Raney nickel) (4.5 g)。在室溫下於氫氣氛圍(1 atm)下攪拌所得混合物2小時。接著過濾混合物且濃縮濾液。所得混合物(8.4 g)未經純化即用於下一步驟。[M+H] +=528.3。 步驟9：2-(5-(((1S,3R)-3-((6-溴-2-亞胺基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)環戊基)甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯
在室溫下將2-(5-(((1S,3R)-3-(((2-胺基-5-溴苯基)胺基)甲基)環戊基)甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(8.4 g，15.9 mmol)及BrCN (2.5 g，23.8 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液攪拌4小時。接著濃縮混合物且用DCM (200 mL)稀釋，接著用飽和NaHCO 3水溶液(3 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析、用MeOH/DCM (0-15%)溶離來純化殘餘物，得到產物(7.1 g，80.7%)；[M+H] +=553.4。 步驟10：(7 1R,7 3S,E)-5 6-溴-1 1,2 6-二甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
在室溫下向2-(5-(((1S,3R)-3-((6-溴-2-亞胺基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)環戊基)甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(3.2 g，5.8 mmol)於80 mL THF中之攪拌溶液中添加LiHMDS (1N，於THF中，14.5 mL)持續15分鐘。在室溫下攪拌所得混合物1小時。接著用EA (100 mL)稀釋混合物，用飽和NH 4Cl水溶液(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於100 mL EA中且在室溫下攪拌1小時。接著過濾混合物，得到產物(2.6 g，86.2%)；[M+H] +=521.2。 中間物 2 ：(7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-5 6-(哌嗪-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮 步驟1：4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在100℃下將中間物1 (1.0 g，1.92 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(535 mg，2.88 mmol)、Pd 2(dba) 3(360 mg，0.4 mmol)、Ruphos (360 mg，0.8 mmol)及NaO tBu (550 mg，5.75 mmol)於DMA (30 mL)中之溶液攪拌2小時。在真空中濃縮反應物，藉由矽膠管柱(DCM:CH 3OH=15:1)純化殘餘物，得到4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，83.2%)。[M+H] +=627。 步驟2：(7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-5 6-(哌嗪-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
向4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，1.6 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加TFA (7 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且在真空中濃縮所得混合物。用飽和NaHCO 3水溶液處理殘餘物至PH=7-8，接著用DCM:MeOH (10:1) (100 mL × 3)萃取。用鹽水(80 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到(7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-5 6-(哌嗪-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮(700 mg，83.3%)。[M+H] += 527。 中間物 3 ：(7 1R,7 3S,E)-5 6-((S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-1 1,2 6-二甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 571.5 中間物 4 ：(7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-5 6-(2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-5-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 569.5 中間物 5 ：(7 1S,7 3R,E)-1 1,2 6-二甲基-5 6-(哌嗪-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 527.5 中間物 6 ：2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶 步驟1：2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
平行地進行4個反應。
向2,6-二苯甲氧基-3-溴-吡啶(2.00 kg，5.40 mol，1.00當量)於二噁烷(12.0 L)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(760 g，5.94 mol，862 mL，1.10當量)及TEA (1.09 kg，10.8 mol，1.50 L，2.00當量)，脫氣且用N 2吹掃，接著將Pd(PPh 3) 2Cl 2(189 g，270 mmol，0.05當量)添加至混合物中。在90℃下攪拌混合物16小時。過濾反應混合物並濃縮。合併4個反應。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至0/1)純化殘餘物。獲得2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(5.80 kg，13.9 mol，產率64.3%)。[M+H] += 418.3 步驟2：5-溴-1,3-二氟-2-碘苯
平行地進行5個反應。
在-70℃下向1-溴-3,5-二氟-苯(1.00 kg，5.18 mol，595 mL)於THF (4.00 L)中之溶液中添加LDA (2 M，2.59 L)。在-70℃下攪拌混合物1小時。接著在-70℃下向混合物中添加I 2(1.33 kg，5.23 mol，1.05 L)於THF (1.00 L)中之溶液。在-70℃下攪拌混合物1小時。將反應混合物傾倒至H 2O (5.00 L)中，用EtOAc (3.00 L × 2)萃取，合併5個反應，用鹽水(5.00 L)洗滌經合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在40℃下於真空中濃縮，得到殘餘物。用石油醚(6.00 L)濕磨粗產物。獲得化合物5-溴-1,3-二氟-2-碘苯(4.50 kg，14.1 mol，產率54.4%)。[M+H] += 318.8。 步驟3：2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶
向5-溴-1,3-二氟-2-碘苯(4.50 kg，14.1 mol)及2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(5.89 kg，14.1 mol)於二噁烷(22.5 L)及H 2O (4.50 L)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(1.63 kg，1.41 mol)、K 3PO 4(8.99 kg，42.3 mol)。在90℃下攪拌混合物12小時。過濾混合物且用EtOAc (5.00 L)萃取濾液，用鹽水(5.00 L)洗滌經合併之有機物，經Na 2SO 4乾燥，在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0至1:1)純化殘餘物。獲得化合物2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶(3.00 kg，6.01 mol，產率42.5%，純度96.5%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.28 (s, 2H)；[M+H] += 482.1。 中間物 7 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：8-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
在N 2氛圍下向中間物6 (30 g，62.24 mmol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(10.68 g，74.69 mmol)及Cs 2CO 3(40.58 g，124.48 mmol)於500 mL二噁烷中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(2.85 g，3.11 mmol)及Xantphos (3.6 g，6.22 mmol)。在80℃下於N 2保護下攪拌混合物16小時。用EtOAc稀釋混合物並過濾。在真空中濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(EA:PE=0-80%)進行純化，得到粗產物。用MeOH使粗物質再結晶並過濾。乾燥濾餅，得到標題化合物(26.8 g，產率79%)；[M+H] += 544.9。 步驟2：3-(2,6-二氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向8-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(26.8 g，49.26 mmol)於400 mL DMF及80 mL iPrOH中之溶液中添加Pd/C (27 g，10重量%，濕的)。在45℃下於H 2氛圍(4巴)下攪拌混合物16小時。過濾混合物且用DMF洗滌濾餅。在真空中濃縮經合併之液體，得到標題化合物(15 g，產率83.2%)；[M+H] += 367.1。 步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
藉由掌性HPLC (CHIRALPAK IF (2×25cm，5um)，MtBE (0.1%DEA):(MeOH:DCM=1:1)=50:50，100巴，20 ml/min)純化標題化合物且標題化合物對應於0.990 min/254 nm處之峰A (4.47 g，12 g外消旋物之產率37%)；[M+H] += 367.1。 步驟4：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將(R)-3-(2,6-二氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(1 g，2.73 mmol)置於具有磁性攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中。接著添加10 mL 8N HCl水溶液。在室溫下攪拌混合物30分鐘。將混合物逐滴添加至飽和NaHCO 3水溶液中且最終pH=6-7。用DCM萃取液體並分離。在真空中濃縮有機相且藉由矽膠管柱層析(MeOH:DCM=0-5%)進行純化，得到標題化合物(850 mg，產率96.7%)；[M+H] += 323.1。 中間物 9 ：3-(4-((3S,4R)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：4-((3S,4R)-4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-1-(2,6-b雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
將1-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-4-溴吲哚啉-2-酮(1 g，2 mmol，參見中間物10合成中之步驟2)、1-苯甲基-4-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪(831 mg，3 mmol，以與中間物20類似之方式製備)、 t- BuONa (576 mg，6 mmol)、Pd-PEPPSI-IPentCl (195 mg，0.2 mmol)於DMA (15 mL)中之溶液在減壓下脫氣且用N 2吹掃五次，且在90℃下於N 2下攪拌1小時。冷卻至室溫後，用DCM (100 mL)稀釋混合物，接著經矽藻土墊過濾。用鹽水(150 mL)洗滌濾液，經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，40%)純化殘餘物，得到產物(810 mg，60%)。[M+H] += 698.3。 步驟2：4-((3S,4R)-4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-1-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在0℃下於N 2下攪拌含4-((3S,4R)-4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-1-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(697 mg，1 mmol)之DMF (10 mL)。在此溫度下添加NaH (100 mg，2.5 mmol，60%，於油中)。30分鐘後，添加CH 3I (355 mg，2.5 mmol)且在室溫下於N 2下攪拌1小時。用20 mL水淬滅此反應溶液，用DCM萃取。用鹽水、飽和硫代硫酸鈉水溶液及水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥。將其過濾且濃縮所得殘餘物，藉由使用管柱層析(EA/PE，40%)進行純化，得到產物(500 mg，69%)。[M+H]+ = 726.5。 步驟3：4-((3S,4R)-1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在室溫下於N 2下向4-((3S,4R)-4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-1-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(726 mg，1 mmol)於DMF/ i-PrOH (5 mL/5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (100 mg)及(Boc) 2O。接著將混合物用H 2交換兩次且在50℃下於H 2氛圍下攪拌15小時。經矽藻土墊過濾混合物且用MeOH (50 mL)洗滌。在真空下濃縮濾液，獲得產物(500 mg，90%)；[M+H] += 558.5。 步驟4：3-(4-((3S,4R)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
向4-((3S,4R)-1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(279 mg，0.5 mmol)於DCM (3mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌反應物2小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (20 mL)中，用飽和NaHCO 3溶液(3 × 20 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到產物(180 mg，78.6%)；[M+H]+ = 458.5。 中間物 10 ：3-(3,3-二甲基-2-側氧基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：N-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二溴苯基)乙醯胺
在0℃下向2-(2,6-二溴苯基)乙酸(10 g，34.2 mmol)、2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-胺(11.5 g，37.6 mml)、DIEA (13.3 g，102.6 mmol)於DMF (200 ml)中之溶液中添加HATU (19.5 g，51.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用EA (500 mL)稀釋混合物，接著得到固體過濾物。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物(15 g，75.7%)。[M+H] += 581。 步驟2：1-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-4-溴吲哚啉-2-酮
向配備有磁性攪拌器之500 mL圓底燒瓶中裝入N-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二溴苯基)乙醯胺(15 g，25.9 mmol)、((2-溴乙氧基)甲基)苯(15.4 g，71.5 mmol)、K 2CO 3(17.8 g，129.5mmol)、CuCl (2.56 g，25.9 mmol)、戊烷-2,4-二酮(5.17 g，51.8 mmol)及NMP (200 mL)。將混合物在真空下脫氣且用N 2吹掃三次。在85℃下於N 2下攪拌所得混合物3小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(300 mL)稀釋混合物，接著經矽藻土墊過濾。用鹽水(300 mL)洗滌濾液，經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，15%)純化殘餘物，得到產物(8.00 g，61.8%)。[M+H] += 501。 步驟3：1-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吲哚啉-2-酮
將1-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-4-溴吲哚啉-2-酮(8 g，15.9 mmol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(3.43 g，23.9 mmol)、Cs 2CO 3(15.62 g，47.7 mmol)、Pd-PEPPSI-IPentCl (0.67 g，0.80 mmol)於二噁烷(120 mL)中之溶液在減壓下脫氣且用N 2吹掃五次，且在100℃下於N 2下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋混合物，接著經矽藻土墊過濾。用鹽水(150 mL)洗滌濾液，經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，40%)純化殘餘物，得到產物(2 g，22.2%)。[M+H] += 564。 步驟4：1-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吲哚啉-2-酮
在0℃下將1-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吲哚啉-2-酮(2 g，3.55 mmol)及NaH (0.71 g，17.75 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液攪拌30分鐘。接著將CH 3I (2.5 g，17.75 mmol)逐滴添加至混合物中，同時將溫度維持於0℃。在室溫下攪拌所得混合物4小時。將混合物傾倒至EA (20 mL)中，且依次用鹽水(20 mL)、水(3´20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，接著經無水Na 2SO 4乾燥，在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，15%)純化殘餘物，得到產物(1.5 g，71.4%)。[M+H] += 592。 步驟5：3-(3,3-二甲基-2-側氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
向配備有磁性攪拌器之100 mL圓底燒瓶中裝入1-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吲哚啉-2-酮(1.5 g，2.53 mmol)、DCM/ETOH (10 mL/20 mL)及Pd/C (10重量%，1.5 g)。將所得混合物在減壓下脫氣且用H 2吹掃五次，接著在室溫下攪拌隔夜。用DCM /MEOH (50 mL/50 mL)稀釋混合物，接著在超音波洗滌器中超音波處理5分鐘，繼而經矽藻土墊過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1:1)純化殘餘物，得到產物(560.1 mg，53.6%)。[M+H] += 414。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 7.22 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.87 (t, J= 5.5 Hz, 5H), 1.94 (s, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 4H), 1.40 (s, 6H)。 步驟6：3-(3,3-二甲基-2-側氧基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物7步驟4類似之程序製備化合物。 中間物 11 ：2',6'-雙(苯甲氧基)-3-氟-5-碘-6-甲基-2,3'-聯吡啶 步驟1：5-氟-2-甲基吡啶-3-胺
向2-溴-5-氟吡啶-3-胺(20 g，105.26 mmol)於二噁烷/H 2O (200/40 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(15.91 g，126.32 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(8.59 g，10.53 mmol)及K 2CO 3(43.57 g，315.79 mmol)。在120℃下於N 2氛圍下攪拌所得溶液隔夜。冷卻至室溫後，用水淬滅反應物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析、用MeOH/DCM (0-10%)溶離來純化殘餘物，得到5-氟-2-甲基吡啶-3-胺(12 g，90.1%)。[M+H] += 127.1 步驟2：6-氯-5-氟-2-甲基吡啶-3-胺
在0℃下向5-氟-2-甲基吡啶-3-胺(6 g，47.62 mmol)於DMF (120 mL)中之攪拌混合物中添加NCS (8.43 g，47.62 mmol)。在60℃下攪拌混合物隔夜。冷卻至室溫後，用水淬滅反應物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析、用EA/PE (0-50%)溶離來純化殘餘物，得到6-氯-5-氟-2-甲基吡啶-3-胺(3 g，39.5%)。[M+H] += 161.0。 步驟3：2',6'-雙(苯甲氧基)-3-氟-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-胺
向6-氯-5-氟-2-甲基吡啶-3-胺(3 g，18.63 mmol)於二噁烷/H 2O (30/5 mL)中之溶液中添加2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(9.32 g，22.36 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.52 g，1.86 mmol)及K 2CO 3(7.71 g，55.89 mmol)。在100℃下於N 2氛圍下攪拌所得溶液隔夜。冷卻至室溫後，用H 2O稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EA/PE = 0-50%)純化粗產物，得到2',6'-雙(苯甲氧基)-3-氟-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-胺(5 g，64.3%)。[M+H] += 416.2 步驟4：2',6'-雙(苯甲氧基)-3-氟-5-碘-6-甲基-2,3'-聯吡啶
向2',6'-雙(苯甲氧基)-3-氟-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-胺(3 g，7.23 mmol)於ACN (30 mL)中之溶液中添加KI (6 g，36.14 mmol)、CuI (1.65 g，8.67 mmol)及t-BuONO (3.72 g，36.14 mmol)。在80℃下於N 2氛圍下攪拌所得溶液隔夜。冷卻至室溫後，用H 2O稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EA/PE = 0-15%)純化粗產物，得到2',6'-雙(苯甲氧基)-3-氟-5-碘-6-甲基-2,3'-聯吡啶(2.5 g，65.79%)。[M+H] += 527.1 中間物 12 ：3-(3-氟-6-甲基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：8-(2',6'-雙(苯甲氧基)-3-氟-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
在100℃下於N 2氛圍下將中間物11 (5.2 g，9.89 mmol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.11 g，14.83 mmol)、Ruphos (0.94 g，0.20 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.9 g，0.99 mol)及Cs 2CO 3(9.7 g，29.66 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之混合物攪拌8小時。冷卻至室溫後，用H 2O稀釋且用EtOAc萃取，用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EA/PE = 0-30%)純化粗產物，得到8-(2',6'-雙(苯甲氧基)-3-氟-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(4.5 g，85.0%)。[M+H] += 542.0 步驟2：3-(3-氟-6-甲基-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
向8-(2',6'-雙(苯甲氧基)-3-氟-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(4.5 g，8.31 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (10重量%，4.5 g)。將所得混合物在減壓下脫氣且用H 2吹掃五次，接著在室溫下攪拌隔夜。過濾所得混合物，且用THF洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。且藉由管柱層析(EA/PE，30-50%)純化殘餘物，得到3-(3-氟-6-甲基-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(3.53 g，9.8 mmol，83.0%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 7.35 (d, J= 12 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.94 (t, J= 6 Hz, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.37 (d, J= 3 Hz, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.78 (t, J= 6 Hz, 4H), 1.36 (s, 1H), 1.22 (d, J= 12 Hz, 1H), 0.99 - 0.80 (m, 1H)。 步驟3：3-(3-氟-6-甲基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物7步驟4類似之程序製備化合物。 中間物 13 ：3-(4,6-二甲基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：2',6'-雙(苯甲氧基)-5-溴-4,6-二甲基-2,3'-聯吡啶
向3-溴-6-氯-2,4-二甲基吡啶(9 g，40.91 mmol)於二噁烷/H 2O (100/20 mL)中之溶液中添加2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(17.1 g，40.91 mmol)、Pd(PPh 3) 4(4.64 g，4.10 mmol)及K 2CO 3(16.94 g，122.73 mmol)。在100℃下於N 2氛圍下攪拌所得溶液5小時。冷卻至室溫後，用H 2O稀釋且用EtOAc萃取，用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EA/PE = 0-50%)純化粗產物，得到2',6'-雙(苯甲氧基)-5-溴-4,6-二甲基-2,3'-聯吡啶(12 g，62.2%)。[M+H] += 475.1 步驟2：8-(2',6'-雙(苯甲氧基)-4,6-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
向2',6'-雙(苯甲氧基)-5-溴-4,6-二甲基-2,3'-聯吡啶(2.3 g，4.84 mmol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.0 g，7.26 mmol)及Cs 2CO 3(4.7 g，14.52 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌混合物中添加Pd-PEPPSI-IPentCl (406.7 mg，0.48 mmol)。在100℃下於N 2氛圍下攪拌所得混合物5小時。冷卻至室溫後，用H 2O稀釋且用EtOAc萃取，用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EA/PE = 0-30%)純化粗產物，得到8-(2',6'-雙(苯甲氧基)-4,6-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.5 g，57.7%)。[M+H] += 538.3 步驟3：3-(4,6-二甲基-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
向8-(2',6'-雙(苯甲氧基)-4,6-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(3.4 g，8.31 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (10重量%，3.5 g)。將所得混合物在減壓下脫氣且用H 2吹掃五次，接著在室溫下攪拌隔夜。過濾所得混合物，用THF洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。且藉由管柱層析(EA/PE = 30-50%)純化殘餘物，得到3-(4,6-二甲基-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(2.09 g，83.0%)。[M+H] += 360.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.83 (m, 1H), 3.03 (t, J= 6 Hz, 4H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.72 (t, J= 6 Hz, 4H)。 步驟4：3-(4,6-二甲基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物7步驟4類似之程序製備化合物。 中間物 14 ：3-(4-甲基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：2',6'-雙(苯甲氧基)-5-溴-4-甲基-2,3'-聯吡啶
向5-溴-2-碘-4-甲基吡啶(4.8 g，16.1 mmol)、2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(6.7 g，16.1 mmol)及K 2CO 3(4.5 g，32.2 mmol)於100 mL 1,4-二噁烷及20 mL H 2O中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(1.2 g，1.61 mmol)。在90℃下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析(PE:EA=100:1-5:1)進行純化，得到產物(6.7 g，90.5%)。[M+H] += 461.5。 步驟2：8-(2',6'-雙(苯甲氧基)-4-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
向2',6'-雙(苯甲氧基)-5-溴-4-甲基-2,3'-聯吡啶(6.7 g，14.5 mmol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(5.2 g，36.3 mmol)及Cs 2CO 3(9.4 g，29.0 mmol)於80 mL DMA中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(2.6 g，2.9 mmol)及RuPhos (2.7 g，5.8 mmol)。在100℃下於氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。經矽藻土墊過濾混合物且用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析(PE:EA=50:1-2:1)進行純化，得到產物(5.3 g，69.7%)。[M+H] += 524.5。 步驟3：3-(4-甲基-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
向8-(2',6'-雙(苯甲氧基)-4-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(5.3 g，10.1 mmol)於75 mL DMF及75 mL iPrOH中之溶液中添加Pd/C (2.0 g，10重量%，濕的)。在50℃下於氫氣氛圍(氣球)下攪拌混合物20小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土直接過濾。在真空中濃縮濾液，得到所需產物(2.7 g，77.1%)。[M+H] += 346.6。 步驟4：3-(4-甲基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
將3-(4-甲基-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(2.7 g，7.8 mmol)置於具有磁性攪拌棒之250 mL圓底燒瓶中。接著添加45 mL 8N HCl水溶液。在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物逐滴添加至飽和NaHCO 3水溶液中且將pH調節至6-7。用DCM (40 mL × 3)萃取液體並分離。在真空中濃縮經合併之有機相且藉由combiflash (DCM:MeOH = 25:1)進行純化，得到標題化合物(2.2 g，產率93.6%)。[M+H] += 302.5。 中間物 15 ：3-(6-甲基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物14類似之程序製備標題化合物。 中間物 16 ：3-(4-乙基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：5-溴-2-氯-4-乙烯基吡啶
向5-溴-2-氯-4-碘吡啶(16 g，50.3 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.75 g，50.3 mmol)及Na 2CO 3(16.00 g，150.9 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(200 mL)及H 2O (40 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(3.65 g，5.03 mmol)。將所得混合物在減壓下脫氣且用N 2吹掃三次。接著在100℃下攪拌5小時。用水稀釋反應混合物且用EA萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由管柱層析(EA/PE = 20-30%)純化殘餘物，得到5-溴-2-氯-4-乙烯基吡啶(6.8 g，62.0%)。[M+H] += 218。 步驟2：8-(6-氯-4-乙烯基吡啶-3-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
向5-溴-2-氯-4-乙烯基吡啶(6.8 g，31.2 mmol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(4.46 g，31.2 mmol)及Cs 2CO 3(20.3 g，62.4 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(140 mL)中之攪拌混合物中添加Pd-PEPPSI-IPentCl (1.3 g，1.56 mmol)。將所得混合物在減壓下脫氣且用N 2吹掃三次。接著在100℃下攪拌隔夜。經矽藻土墊過濾反應混合物，且濃縮濾液。藉由管柱層析(EA/PE = 26-28%)純化殘餘物，得到8-(6-氯-4-乙烯基吡啶-3-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(4.2 g，47.9%)。[M+H] += 281。 步驟3：8-(2',6'-雙(苯甲氧基)-4-乙烯基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
向8-(6-氯-4-乙烯基吡啶-3-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(4.2 g，14.95 mmol)、2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(6.23 g，14.95 mmol)及K 2CO 3(6.19 g，44.85 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(50 mL)及H 2O (10 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(1.09 g，1.5 mmol)。將所得混合物在減壓下脫氣且用N 2吹掃三次。接著在100℃下攪拌5小時。用水稀釋反應混合物且用EA萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由管柱層析(EA/PE = 20-30%)純化殘餘物，得到8-(2',6'-雙(苯甲氧基)-4-乙烯基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(6.3 g，78.9%)。[M+H] += 536 步驟4：3-(4-乙基-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
向8-(2',6'-雙(苯甲氧基)-4-乙烯基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(6.3 g, 11.8 mmol)於THF (150 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (10重量%，6.3 g)。將所得混合物在減壓下脫氣且用H 2吹掃五次，接著在50℃下攪拌隔夜。用THF/DCM (1:1)稀釋反應混合物，接著經矽藻土墊過濾。在真空下濃縮濾液。且藉由管柱層析(EA/PE，30-50%)純化殘餘物，得到3-(4-乙基-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(3.53 g，9.8 mmol，83.05%)。[M+H] += 360。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.96 (t, J= 3 Hz, 4H), 2.72 - 2.50 (m, 3H), 2.26 - 2.04 (m, 1H), 1.76 (t, J= 6 Hz, 4H), 1.20 (t, J= 9 Hz, 3H), 1.07 (s, 2H)。 步驟5：3-(4-乙基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物14步驟4類似之程序製備化合物。 中間物 17 ：3-(6-乙基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物16類似之程序製備化合物。 中間物 18 ：甲烷磺酸(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-基)甲酯 步驟1：2',6'-雙(苯甲氧基)-5-(3-((苯甲氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4,6-二甲基-2,3'-聯吡啶
將2',6'-雙(苯甲氧基)-5-溴-4,6-二甲基-2,3'-聯吡啶(5 g，10.5 mmol)、3-((苯甲氧基)甲基)氮雜環丁烷(2.81 g，15.79 mml)、Cs 2CO 3(10.29 g，31.59 mmol)、Pd-PEPPSI-IPentCl (0.44 g，0.53 mml)於DMF (60 ml)中之溶液在減壓下脫氣且用N 2吹掃五次，且在100℃下於N 2下攪拌5小時。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至EA (100 mL)中，且依次用鹽水(100 mL)、水(3´100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，接著經無水Na 2SO 4乾燥，在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析PE/EA (6:1)純化殘餘物，得到2',6'-雙(苯甲氧基)-5-(3-((苯甲氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4,6-二甲基-2,3'-聯吡啶(3.7 g，61.4%)。[M+H] += 572。 步驟2：3-(5-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
向配備有磁性攪拌器之250 mL圓底燒瓶中裝入2',6'-雙(苯甲氧基)-5-(3-((苯甲氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4,6-二甲基-2,3'-聯吡啶(3.7 g，6.49 mmol)、THF (50 mL)及Pd/C (10重量%，3.7 g)。將所得混合物在減壓下脫氣且用H 2吹掃五次，接著在50℃下攪拌隔夜。用THF (100 mL)稀釋混合物，接著在超音波洗滌器中超音波處理5分鐘，繼而經矽藻土墊過濾。在真空下濃縮濾液。用PE濕磨殘餘物，得到3-(5-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.03 g，52.6%)。[M+H] += 304。 步驟3：甲烷磺酸(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-基)甲酯
以與中間物19步驟5類似之方式製備化合物。 中間物 19 ：甲烷磺酸2-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)乙酯 步驟1：2',6'-雙(苯甲氧基)-5-溴-4,6-二甲基-2,3'-聯吡啶
向3-溴-6-氯-2,4-二甲基吡啶(9 g，40.9 mmol)於二噁烷/H 2O (100/20 mL)中之溶液中添加2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(17.1 g，40.9 mmol)、Pd(PPh 3) 4(4.64 g，4.10 mmol)及K 2CO 3(16.94 g，122.73 mmol)。在100℃下於N 2氛圍下攪拌所得溶液5小時。冷卻至室溫後，用H 2O稀釋且用EtOAc萃取，用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EA/PE = 0-50%)純化粗產物，得到2',6'-雙(苯甲氧基)-5-溴-4,6-二甲基-2,3'-聯吡啶(12 g，62.2%)。[M+H] += 475.1。 步驟2：2',6'-雙(苯甲氧基)-4,6-二甲基-5-乙烯基-2,3'-聯吡啶
向2',6'-雙(苯甲氧基)-5-溴-4,6-二甲基-2,3'-聯吡啶(3 g，6.31 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.17 g，7.58 mmol)及K 2CO 3(2.61 g，18.93 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)及H 2O (6 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(514.1 mg，0.63 mmol)。在100℃下於N 2氛圍下攪拌所得溶液5小時。冷卻至室溫後，用H 2O稀釋且用EtOAc萃取，用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EA/PE = 0-20%)純化粗產物，得到2',6'-雙(苯甲氧基)-4,6-二甲基-5-乙烯基-2,3'-聯吡啶(1.7 g，63.9%)。[M+H] += 423.0 步驟3：2-(2',6'-雙(苯甲氧基)-4,6-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)乙-1-醇
在0℃下向2',6'-雙(苯甲氧基)-4,6-二甲基-5-乙烯基-2,3'-聯吡啶(1.7 g，4.01 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加9-BBN (0.5 M，於THF中，40 mL，20.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著在0℃下添加NaOH (2M，於水中，4 mL，8.03mmol)及H 2O 2(30%，40.2 mL，12.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用H 2O稀釋混合物且用EA萃取，且藉由管柱層析(EA/PE = 0-35%)純化殘餘物，得到2-(2',6'-雙(苯甲氧基)-4,6-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)乙-1-醇(1.4 g，79.5%)。[M+H] += 441.2 步驟4：3-(5-(2-羥乙基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
向2-(2',6'-雙(苯甲氧基)-4,6-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)乙-1-醇(1.4 g，8.31 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (10重量%，1.5 g)。將所得混合物在減壓下脫氣且用H 2吹掃五次，接著在50℃下攪拌隔夜。過濾所得混合物，用THF洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。且藉由管柱層析(EA/PE = 30-50%)純化殘餘物，得到3-(5-(2-羥乙基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(855.7 mg，83.0%)。[M+H] += 263.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.78 (t, J= 9 Hz, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 - 2.02 (m, 1H)。 步驟5：甲烷磺酸2-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)乙酯
在0℃下向3-(5-(2-羥乙基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，1.15 mmol)及Et 3N (347 mg，3.44 mmol)於DCM (6 mL)及THF (6 mL)中之溶液中緩慢添加MsCl (172 mg，1.49 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。用水(10 mL)淬滅混合物。分離有機相且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到產物(220 mg，產率56.5%)。[M+H] += 341.5。 中間物 20 ：3-(3-氟-5-((3R,4S)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：(3R,4S)-4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯
在80℃下將(3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，11.46 mmol)、N-苯甲基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙-1-胺鹽酸鹽(3 g，11.46 mmol)及NaHCO 3(3.85 g，45.84 mmol)於50 mL EtOH中之溶液攪拌16小時。濃縮混合物，用水稀釋且用DCM萃取。分離有機層並濃縮。藉由矽膠管柱層析(MeOH:DCM = 0 - 4%)純化混合物，得到(3R,4S)-4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，5.3 mmol，46.3%)。[M+H] +=378.6。 步驟2：1-苯甲基-4-((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪
向(3R,4S)-4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(5 g，13.2 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL)。在室溫下攪拌反應物2小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (200 mL)中，用飽和NaHCO 3溶液(3 × 100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到產物(3 g，81.7%)。[M+H] += 278.4。 步驟3：2',6'-雙(苯甲氧基)-5-((3R,4S)-4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基-2,3'-聯吡啶
在室溫下於氮氣氛圍下向中間物11 (0.95 g，1.8 mmol)於二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(1.2 g，3.6 mmol)、1-苯甲基-4-((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪(0.5 g，1.8 mmol)及Pd-Ruphos-G3 (0.3 g，0.4 mmol)。在100℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物12小時。使混合物冷卻降至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。用EtOAc (100 mL)稀釋殘餘物，用水(3 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析、用DCM/MeOH (0-5%)溶離來純化殘餘物，得到產物(0.95 g，78%)。[M+H] += 676.7。 步驟4：4-((3R,4S)-1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向2',6'-雙(苯甲氧基)-5-((3R,4S)-4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基-2,3'-聯吡啶(0.95 g，1.4 mmol)、二碳酸二-三級丁酯(1.5 g，7 mmol)於i-PrOH (40 mL)及DMF (40 mL)中之攪拌混合物中添加Pd/碳(1 g，濕的，10重量%)。在室溫下於氫氣氛圍(1 atm)下攪拌所得混合物24小時。接著過濾混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析、用MeOH/DCM (0-7%)溶離來純化殘餘物，得到產物(0.46 g，64.5%)。[M+H] += 508.4。 步驟5：3-(3-氟-5-((3R,4S)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
向4-((3R,4S)-1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(460 mg，0.9 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。在室溫下攪拌反應物2小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中，用飽和NaHCO 3溶液(3 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到產物(260 mg，70.4%)。[M+H] += 408.5。 中間物 21 ：3-(3-氟-5-((3S,4R)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物20類似之方式製備標題化合物。 中間物 22 ：3-(5-((3S,4R)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物20類似之方式製備標題化合物。 中間物 23 ：3-(5-((3R,4S)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物20類似之方式製備標題化合物。 中間物 24 ：3-(5-((3R,4S)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物20類似之方式製備標題化合物。 中間物 25 ：3-(5-((R)-3,3-二氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物20類似之程序製備標題化合物。 中間物 26 ：3-(5-((3S,4R)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物20類似之程序製備標題化合物。 中間物 27 ：3-(5-((3S,4R)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物20類似之方式製備標題化合物。 中間物 28 ： 1-(6-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛
以與中間物14類似之方式製備標題化合物。 中間物 29 ：1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-甲醛 步驟1：2-氰基-4-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸甲酯
在60℃下於3小時內向2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯(20 g，112 mmol)及氮雜環丁烷-3-基甲醇(氯化氫) (14 g，112 mmol)於DMSO (100 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (29 g，223 mmol)。用EtOAc (500 mL)萃取所得混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。獲得2-氰基-4-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(18 g，66.7%)。[M+H] += 247.0。 步驟2：2-甲醯基-4-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸甲酯
在40℃下於空氣氛圍下向2-氰基-4-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(18 g，72.9 mmol)於AcOH (150 mL)及H 2O (75 mL)中之攪拌混合物中逐份添加雷氏鎳(Raney-Ni) (15 g)，持續4小時。過濾所得混合物，用DCM及MeOH (300 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。用EtOAc (500 mL)萃取濾液。用鹽水(500 mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析、用CH 2Cl 2/ MeOH (9:1)溶離來純化殘餘物。獲得2-甲醯基-4-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(10 g，55.6%)。[M+H] +=250.1。 步驟3：3-(5-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下將3-胺基哌啶-2,6-二酮(氯化氫) (9.9 g，60.2 mmol)及DIEA (10.4 g，80.3 mmol)於DMF (90 mL)中之混合物攪拌5小時。用AcOH (12 g，201 mmol)將混合物酸化至pH＜7，繼而在室溫下添加含2-甲醯基-4-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(10 g，40.2 mmol)之DMF (10 mL)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在室溫下向上述混合物中逐份添加NaBH 3CN (7.5 g，119.35 mmol)。在室溫下再攪拌所得混合物2小時。在室溫下用水淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析、用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到粗產物。藉由用DCM濕磨來純化殘餘物。此得到3-(5-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(4 g，30.8%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.81 (t, J= 8 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 16 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 20 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.59 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.97 - 2.76 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.95 (m, 1H)。[M+H] +=330.1。 步驟4：1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-甲醛
以與中間物33步驟2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 328.1 中間物 30 ：(7 1R,7 3S,E)-5 6-((R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-1 1,2 6-二甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 571.5 中間物 31 ：3-(4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：3-(4-溴苯氧基)哌啶-2,6-二酮
在60℃下將4-溴苯酚(2 g，11.6 mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(4.4 g，23.1 mmol)及Cs 2CO 3(11.3 g，34.7 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液攪拌5小時，接著用EtOAc (400 mL)稀釋且用鹽水(3 × 150 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析、用DCM/EA (0-30%)溶離來純化殘餘物，得到產物(1 g，30.5%)；[M+H] += 284.2。 步驟2：3-(4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下於氮氣氛圍下向3-(4-溴苯氧基)哌啶-2,6-二酮(900 mg，3.2 mmol)及1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(544 mg，1.3 mmol)於DMA (20 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(2 g，6.3 mmol)、Ruphos (591 mg，0.24 mmol)及Pd 2(dba) 3(580 mg，0.6 mmol)。在100℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物6小時。使混合物冷卻降至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。用EtOAc (100 mL)稀釋殘餘物，用水(3 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析、用DCM/MeOH (25:1)溶離來純化殘餘物，得到產物(130 mg，11.9%)；[M+H] += 347.3。 步驟3：3-(4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下將3-(4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮(130 mg，0.4 mmol)於HCl水溶液(8 N, 5 mL)中之溶液攪拌2小時，且添加DCM (100 mL)。用NaHCO 3水溶液將所得混合物調節至pH = 7，且分離有機層且經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物(100 mg，88.1%)；[M+H] += 303.2。 中間物 32 ：3-((3-氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：8-(2-氟-4-硝基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
向1,2-二氟-4-硝基苯(3.0 g，18.9 mmol)及1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(4.0 g，28.3 mmol)於60 mL DMF中之溶液中添加K 2CO 3(5.2 g，37.8 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物16小時。將反應物傾倒至水(150 mL)中，且過濾沈澱物，用水洗滌且在空氣下乾燥，得到粗產物(5.3 g，96.2%)。[M+H] += 283.5。 步驟2：3-氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯胺
向8-(2-氟-4-硝基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(5.1 g，18.0 mmol)於40 mL DCM及40 mL MeOH中之溶液中添加Pd/C (2.5 g，10重量%，濕的)。在室溫下於氫氣氛圍(氣球)下攪拌混合物12小時。經矽藻土墊過濾混合物且用DCM洗滌。在真空中濃縮濾液，得到粗產物(4.4 g，96.5%)。[M+H] += 253.5。 步驟3：3-((3-氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向3-氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯胺(700 mg，2.8 mmol)及3-溴哌啶-2,6-二酮(525 mg，2.8 mmol)於10 mL DMF中之溶液中添加Na 2CO 3(595 mg，5.6 mmol)。在70℃下加熱所得混合物16小時。用水淬滅混合物且用EA (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(2 × 30 mL)洗滌經合併之有機相，在真空中濃縮且藉由combiflash (DCM:EA = 1:2)進行純化，得到標題化合物(345 mg，34.5%)。[M+H] += 364.5。 步驟4：3-((3-氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
將3-((3-氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(345 mg，0.95 mmol)置於具有磁性攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中。接著添加10 mL 8N HCl水溶液。在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物逐滴添加至飽和NaHCO 3水溶液中且最終pH=6-7。用DCM (2 × 50 mL)萃取液體。在真空中濃縮經合併之有機相且藉由combiflash (DCM:MeOH = 25:1)進行純化，得到標題化合物(300 mg，99.0%)。[M+H] += 320.5。 中間物 33 ：1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-甲醛 步驟1：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
在100℃下於N 2下將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(2.76 g，1 mmol)、氮雜環丁烷-3-基甲醇(870 mg，1 mmol)及DIEA (2.85 g，2 mmol)於DMSO (30 mL)中之混合物在圓底燒瓶中攪拌12小時。用H 2O稀釋混合物且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物。獲得2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(3 g，87%)。[M+H] += 344.3 步驟2：1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-甲醛
在25℃下於N 2下將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.71 g，0.5 mmol)、2-碘醯基苯甲酸(2.8 g，1 mmol)於DMSO (15 mL)中之混合物在圓底燒瓶中攪拌12小時。用H 2O稀釋混合物且用DCM (100 mL × 3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析、用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(1.5 g，88%)。[M+H] += 342.3 中間物 34 ：(7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-5 6-(哌嗪-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物40和中間物39類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 541.5。 中間物 35 ：(7 1R,7 3S,E)-5 6-((R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1 1,2 6-二甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 557.5。 中間物 36 ：3-(5-((3S,4S)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物20類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 390.3。 中間物 37 ：(7 1R,7 3S,E)-5 6-((S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-1 1,2 6-二甲基-1 3-(三氟甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 639.5。 中間物 38 ：2-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-2-甲基吡啶-3-基)乙醛 步驟1：2',6'-雙(苯甲氧基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-氟-6-甲基-2,3'-聯吡啶
在N 2下向2',6'-雙(苯甲氧基)-5-溴-3-氟-6-甲基-2,3'-聯吡啶(700 mg，1.5 mmol，以WO2023098656 A1之相同方式獲得)、3-溴-1,1-二甲氧基丙烷(400 mg，2.2 mmol)、NiI 2(91 mg，0.3 mmol)、吡啶甲脒HCl鹽(46 mg，0.3 mmol)、NaI (87 mg，0.58 mmol)、Mn (160 mg，3 mmol)於DMA (15 mL)中之混合物中添加TFA (25 mg，0.25 mmol)。在N 2下將所得混合物加熱至100℃持續3小時。冷卻至室溫後，用EA (60 mL)稀釋反應物，接著用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物(560 mg，78.5%)；[M+H] += 489.6。 步驟2：3-(5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
在25℃下於N 2下向2',6'-雙(苯甲氧基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-氟-6-甲基-2,3'-聯吡啶(560 mg，1.15 mmol)於DMF (10 mL)/i-PrOH (10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (500 mg)。接著將混合物用H 2交換兩次且在50℃下於H 2氛圍下攪拌12小時。經矽藻土墊過濾混合物且用MeOH (50 mL)洗滌。在真空下濃縮濾液，得到粗產物(120 mg，33.7%)。[M+H] += 311.4。 步驟3：2-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-2-甲基吡啶-3-基)乙醛
在室溫下將3-(5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(120 mg，0.4 mmol)於HCl水溶液(8 N，5 mL)中之溶液攪拌2小時，且添加DCM (100 mL)。用NaHCO 3水溶液將所得混合物調節至pH = 7，且分離有機層且經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到產物(100 mg，97.8%)；[M+H] += 265.2。 中間物 39 ：(7 1R,7 3S,E)-5 6-溴-1 1,1 3,2 6-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮 步驟1：2-(5-羥基-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯
在N 2氛圍下向2-氯-6-甲基異菸鹼酸甲酯(1.85g，10 mmol)、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇(2.24 g，20 mmol)及Na 2CO 3(2.12 g，20 mmol)於50 mL苯甲醚中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(1.46 g，2 mmol)。在130℃下於N 2氛圍下攪拌混合物16小時。過濾混合物且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(MeOH:DCM=0-7%)純化殘餘物，得到2-(5-羥基-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(990 mg，3.79 mmol，產率37.9%)。[M+H] +=262.2。 步驟2：2-(5-(((1S,3R)-3-(((5-溴-2-硝基苯基)胺基)甲基)環戊基)甲氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯
在0℃下向2-(5-羥基-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(990 mg，3.79 mmol)、((1S,3R)-3-(((5-溴-2-硝基苯基)胺基)甲基)環戊基)甲醇(1.24 g，3.79 mmol)及PPh 3(1.19 g，4.55 mmol)於30 mL THF中之溶液中添加DIAD (920 mg，4.55 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。在真空中濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(MeOH:DCM=0-5%)進行純化，得到2-(5-(((1S,3R)-3-(((5-溴-2-硝基苯基)胺基)甲基)環戊基)甲氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(2.6 g粗物質，含PPh 3O)。[M+H] += 572.2。 步驟3：2-(5-(((1S,3R)-3-(((2-胺基-5-溴苯基)胺基)甲基)環戊基)甲氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯
向2-(5-(((1S,3R)-3-(((5-溴-2-硝基苯基)胺基)甲基)環戊基)甲氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(2.6 g粗物質，含PPh 3O)於50 mL THF中之溶液中添加雷氏鎳。在室溫下於H 2氛圍下攪拌混合物1小時。經矽藻土過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到2-(5-(((1S,3R)-3-(((2-胺基-5-溴苯基)胺基)甲基)環戊基)甲氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(2.5 g粗物質)。[M+H] += 542.2。 步驟4：2-(5-(((1S,3R)-3-((6-溴-2-亞胺基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)環戊基)甲氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯
向2-(5-(((1S,3R)-3-(((2-胺基-5-溴苯基)胺基)甲基)環戊基)甲氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(2.5 g粗物質)於30 mL MeOH中之溶液中添加BrCN (630 mg，6 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。在真空中濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中，且用飽和K 2CO 3水溶液(50 mL × 3)洗滌並分離。乾燥有機層並濃縮，且藉由矽膠管柱層析(MeOH:DCM=0-8%)進行純化，得到2-(5-(((1S,3R)-3-((6-溴-2-亞胺基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)環戊基)甲氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(1.6 g，2.83 mmol)。[M+H] +=567.2。 步驟5：(7 1R,7 3S,E)-5 6-溴-1 1,1 3,2 6-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
向2-(5-(((1S,3R)-3-((6-溴-2-亞胺基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)環戊基)甲氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(1.6 g，2.83 mmol)於30 mL THF中之溶液中添加含5 mL 1N LiHMDS之THF。在室溫下攪拌混合物1小時。用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)淬滅混合物並濃縮。將殘餘物溶解於DCM (70 mL)中且用鹽水(40 mL × 3)洗滌。分離有機層並濃縮，且藉由矽膠管柱層析(MeOH:DCM=0-4%)進行純化，得到(7 1R,7 3S,E)-5 6-溴-1 1,1 3,2 6-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮(780 mg，1.46 mmol，產率51.6%)。[M+H] +=535.2。 中間物 40 ：(7 1R,7 3S,E)-5 6-((S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-1 1,1 3,2 6-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物2和中間物39類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 585.1。 中間物 41 ：3-(5-((S)-3,3-二氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物20類似之程序製備標題化合物。[M+H] += 408.1。 中間物 42 ：3-(2,6-二氟-4-((3R,4S)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：1-苯甲基-4-((3R,4S)-1-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪
向2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶(1.0 g，2.1 mmol)、1-苯甲基-4-((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪(694 mg，2.5 mmol)及Cs 2CO 3(2.0 g，6.3 mmol)於20 mL 1,4-二噁烷中之溶液中添加Pd-G3 RuPhos (351 mg，0.42 mmol)及RuPhos (392 mg，0.84 mmol)。在100℃下於N 2下攪拌混合物16小時。經矽藻土墊過濾混合物且用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:1-20:1)進行純化，得到產物(1.1 g，78.0%)。[M+H] += 679.5。 步驟2：4-((3R,4S)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向1-苯甲基-4-((3R,4S)-1-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪(1.1 g，1.6 mmol)及(Boc) 2O (1.0 g，4.8 mmol)於20 mL DMF及20 mL iPrOH中之溶液中添加Pd/C (0.8 g，10重量%，濕的)。在50℃下於氫氣氛圍(氣球)下攪拌混合物16小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:0-20:1)進行純化，得到產物(790 mg，95.5%)。[M+H] += 511.5。 步驟3：3-(2,6-二氟-4-((3R,4S)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向4-((3R,4S)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(790 mg，1.5 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (2mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物且用飽和NaHCO 3水溶液鹼化。用DCM/CF 3CH 2OH (3 × 30 mL)萃取液體。經Na 2SO 4乾燥經合併之有機相，過濾且在真空中濃縮，得到標題產物(600 mg，94.5%)。[M+H] += 411.5。 中間物 43 ：(7 1R,7 3S,E)-1 3-(二氟甲基)-5 6-((S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-1 1,2 6-二甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物40類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 621.3。 中間物 44 ：(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醛 步驟1：1-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯
在100℃下於氮氣氛圍下將2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶(3.00 g，6.22 mmol)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(1.41 g，9.33 mmol)、Cs 2CO 3(6.06 g，18.7 mmol)及RuPhos Pd G3 (520.7 mg，0.62 mmol)於甲苯(50 mL)中之混合物攪拌隔夜。用鹽水(300 mL)稀釋所得混合物且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析、用PE/EtOAc (2:1)溶離來純化殘餘物，得到產物(1.7 g，53%)。[M+H] += 517.1。 步驟2：1-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸
在室溫下向1-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(1.7 g，3.29 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加含LiOH·H 2O (168 mg，4 mmol)之10 mL水。接著攪拌混合物2小時。在真空中濃縮所得混合物。用1N HCl將水層調節至pH＜5，接著用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，得到產物(1.4 g，85%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。[M+H] += 503.2。 步驟3：(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸
向1-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸(1.40 g，2.79 mmol)於iPrOH (20 mL)及DCM (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.0 g，10重量%)，且在室溫下於氫氣氛圍下攪拌混合物48小時。過濾所得混合物，用MeOH (20 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液且藉由掌性HPLC (分析方法：CHIRALPAK AD-3 3.0×100 mm，3 μm，MeOH (0.1%DEA))進行純化，且標題化合物對應於1.849 min/254 nm處之峰A (190 mg，22%)。[M+H] +=325.3。 步驟4：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下向(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸(6.5 g，20 mmol)於THF中之溶液中逐滴添加BH 3.THF (30 mL，1 M，於THF中)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著用MeOH (20 mL)淬滅混合物且用DCM (150 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液(3 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析、用DCM/MeOH (30:1至15:1)溶離進行純化，得到標題產物(3.8 g，61.2%)。[M+H] += 311.2。 步驟5：(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醛
在室溫下將(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(3.8 g，12.3 mmol)及IBX (6.8 g，24.6 mmol)於DMSO (80 mL)中之混合物在燒瓶中攪拌隔夜。用水淬滅反應物且用DCM (60 mL × 3)萃取混合物。用飽和Na 2S 2O 3水溶液(100 mL)、飽和NaHCO 3水溶液(100 mL × 2)、飽和NaCl (100 mL × 2)洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到產物(2.3 g，70.1%)，其未經進一步純化即使用。[M+H] += 309.1。 中間物 45 ：(7 1R,7 3S,E)-5 5-氟-5 6-((S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-1 1,2 6-二甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] +=589.3。 中間物 46 ：3-(3-氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物31類似之方式製備標題化合物。[M+H] +=321.2 中間物 47 ：(7 1R,7 3S,E)-5 6-((R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-1 1,1 3,2 6-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮 步驟1：(R)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向中間物39 (150 mg，0.28 mmol)、(R)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(129 mg，0.56 mmol)及tBuONa (135 mg，1.4 mmol)於5 mL DMA中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(51 mg，0.056 mmol)及RuPhos (52 mg，0.12 mmol)。在90℃下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(MeOH:DCM=0-4%)進行純化，得到標題化合物(180 mg，93.8%)。[M+H] +=685.2。 步驟2：(7 1R,7 3S,E)-5 6-((R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-1 1,1 3,2 6-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
向(R)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(180 mg，0.26 mmol)於2 mL DCM中之溶液中添加 2 mL TFA。在室溫下攪拌混合物15分鐘。濃縮混合物且溶解於DCM (20 mL)中。用飽和NaHCO 3(10 mL × 3)洗滌殘餘物並分離。濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析((MeOH+2% NH 3.H 2O):DCM=0-15%)進行純化，得到標題化合物(130 mg，84.6%)。[M+H] +=585.2。 中間物 48 ：3-((3,5-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物32類似之方式製備標題化合物。[M+H] +=338.2。 中間物 49 ：(7 1R,7 3S,E)-5 6-((R)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1 1,2 6-二甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物2類似之方式製備標題化合物。[M+H] +=557.2。 中間物 50 ：(7 1R,7 3S,E)-5 6-((R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-1 1,2 6-二甲基-1 3-(三氟甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物47類似之方式製備標題化合物 [M+H] +=639.3。 中間物 51 ：(7 1R,7 3S,E)-5 6-((S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-1 1,2 6,5 5-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] +=585.3。 中間物 52 ：3-((6-甲基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物32類似之方式製備標題化合物。[M+H] +=317.2。 中間物 53 ：(7 1R,7 3S,E)-1 3-(二氟甲基)-1 1,2 6-二甲基-5 6-(哌嗪-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] +=577.3。 中間物 54 ：(7 1R,7 3S,E)-5 5-氟-1 1,2 6-二甲基-5 6-(哌嗪-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] +=545.3。 中間物 55 ：3-((3-氯-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：8-(2-氯-4-硝基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
向2-氯-1-氟-4-硝基苯(2 g, 11.5 mmol)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.0 g，13.8 mmol)及K 2CO 3(3.2 g，23mmol)。在80℃下攪拌所得混合物12小時。使混合物冷卻降至室溫。將所得混合物傾倒至水(50 mL)中，過濾且用水洗滌濾餅，得到產物(3 g，87%)。[M+H] += 299.3。 步驟2：3-氯-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯胺
向8-(2-氯-4-硝基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(3 g，10.1 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加雷氏鎳(1 g)。在室溫下於H 2下攪拌所得混合物1小時。過濾混合物且在真空中濃縮，得到產物(2.6 g，95%)。[M+H] += 269.3。 步驟3：3-((3-氯-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向3-氯-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯胺(2.6 g，9.7 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加3-溴哌啶-2,6-二酮(3.7 g，19.4 mmol)及Na 2CO 3(3.1 g，29.1 mmol)。在70℃下攪拌所得混合物12小時。將混合物傾倒至中水中且用DCM (3 × 20 mL)萃取。用鹽水(1 × 15 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:1- 10:1)進行純化，得到產物(1.8 g，49%)。[M+H] += 380.3。 步驟4：3-((3-氯-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下將3-((3-氯-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(1 g，2.6 mmol)於HCl (8 M，10 mL)中之溶液攪拌2小時。向混合物中逐滴添加飽和NaHCO 3水溶液且將pH調節至6-7。用DCM (30 mL × 3)萃取液體。經無水Na 2SO 4乾燥經合併之有機相，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(800 mg，92%)。[M+H] += 336.2。 中間物 56 ：3-(5-((S)-3,3-二氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物20類似之程序製備標題化合物。[M+H] += 408.2。 中間物 57 ：(7 1R,7 3S,E)-5 6-溴-1 1,2 6,5 5-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物1類似之程序製備標題化合物。[M+H] += 535.2。 中間物 58 ：(7 1R,7 3S,E)-1 3-(二氟甲基)-5 6-((R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-1 1,2 6-二甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 621.2。 中間物 59 ：3-(5-(4-(甲氧基甲基)-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物20類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 416.5。 中間物 61：(7 1R,7 3S,E)-5 6-((S)-4-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-1 1,2 6-二甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮 步驟1：3-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
向中間物3 (80 mg，0.14 mmol)及3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.28 mmol)於DCE (6 mL)中之溶液中添加STAB (89 mg，0.42 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)淬滅反應物且用DCM (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(1 × 10 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:CH 3OH = 20:1)純化殘餘物，得到標題產物(95 mg，93.1%)。[M+H] += 726.6。 步驟2：(7 1R,7 3S,E)-5 6-((S)-4-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-1 1,2 6-二甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
向3-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(95 mg，0.13 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加 TFA (1 mL)。在室溫下攪拌混合物60分鐘。濃縮混合物且用飽和NaHCO 3水溶液鹼化。用DCM/MeOH (3 × 20 mL)萃取液體。經Na 2SO 4乾燥經合併之有機相，過濾且在真空中濃縮，得到標題產物(78 mg，95.1%)。[M+H] += 626.6。 中間物 62 ：3-(3,5-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物31類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 339.3。 中間物 63 ：3-(4-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：3-((4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
向中間物6 (3.0 g，6.2 mmol)、3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(2.1 g，12.4 mmol)及Cs 2CO 3(4.0 g，12.4 mmol)於80 mL 1,4-二噁烷中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(1.1 g，1.24 mmol)及XantPhos (1.4 g，2.48 mmol)。在100℃下於N 2下攪拌混合物16小時。經矽藻土墊過濾混合物且用DCM (50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 100:1-2:1)進行純化，得到產物(3.4 g，95.0%)。[M+H] += 574.5。 步驟2：3-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
向3-((4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(3.4 g，5.9 mmol)於40 mL DMF及40 mL iPrOH中之溶液中添加Pd/C (2.0 g，10重量%，濕的)。在50℃下於氫氣氛圍(氣球)下攪拌混合物48小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土直接過濾。在真空中濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:0-20:1)進行純化，得到產物(1.8 g，76.9%)。[M+H] += 396.5。 步驟3：3-(4-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向3-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(530 mg，1.3 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加 TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應物60分鐘。在真空中濃縮混合物，得到呈TFA鹽形式之標題產物(395 mg，99.5%)。[M+H] += 296.5。 中間物 64 ：(7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-5 6-(4-側氧基哌啶-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮 步驟1：(7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-5 6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5 2,5 3-二氫-11H,51H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
向中間物1 (1 g，1.92 mmol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(549 mg，3.84 mmol)及t-BuONa (369 mg，3.84 mmol)於20 mL DMA中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(348 mg，0.38 mmol)及RuPhos (177 mg，0.38 mmol)。在80℃下於N 2下攪拌混合物0.5小時。用NH 4Cl/H 2O (15 mL)淬滅反應物且用DCM (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(1 × 15 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱(DCM:CH 3OH = 15:1)純化殘餘物，得到標題產物( 1 g，88.5%)。[M+H] += 584.3。 步驟2：(7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-5 6-(4-側氧基哌啶-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
在室溫下將(7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-5 6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5 2,5 3-二氫-11H,51H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮(1 g，2.6 mmol)於HCl (8 M，10 mL)中之溶液攪拌2小時。向混合物中逐滴添加飽和NaHCO 3水溶液且將pH調節至6-7。用DCM (20 mL × 3)萃取液體。經無水Na 2SO 4乾燥經合併之有機相，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(800 mg，87% )。[M+H] += 540.3。 中間物 65 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1： 2,6-雙(苯甲氧基)-3-(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)吡啶
向中間物6 (35g，72.8 mmol)於二噁烷(300 mL)中之溶液中添加B(pin) 2(37.0 g，146 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(5.28g，7.30mmol)及K 2CO 3(30.1g，218 mmol)。在100℃下於N 2氛圍下攪拌所得溶液隔夜。冷卻至室溫並過濾後，用EA (100 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EA:PE=0-10%)純化粗產物，得到2,6-雙(苯甲氧基)-3-(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)吡啶(30 g，77.9%)。[M+H] += 530.4。 步驟2：4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯酚
在0℃下向2,6-雙(苯甲氧基)-3-(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)吡啶(30 g，56.7 mmol)於AcOH (100mL)及THF (100 mL)中之攪拌混合物中逐份添加H 2O 2(100 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著添加飽和Na 2S 2O 3水溶液(150 mL)，接著用EA (50 mL × 3)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(EA:PE=0-30%)進行純化，得到4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯酚(21g，88.48%)。[M+H] += 420.43。 步驟3：4-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向配備有磁性攪拌器之500 mL圓底燒瓶中裝入4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯酚 (20.5 g，48.9 mmol)、4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(20.5 g，73.4 mmol)、Cs 2CO 3(47.8 g，146.6 mmol)及DMF (210 mL)。將所得混合物在減壓下脫氣且用N 2吹掃三次，接著在110℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，用水(400 mL)淬滅反應物且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。用鹽水(100 mL × 3)洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(EA/PE，12-16%)純化殘餘物，得到4-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(14 g，47.6%)。[M+H] +=603.3。 步驟4：4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向配備有磁性攪拌器之500 mL圓底燒瓶中裝入4-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(14 g，23.3 mmol)、無水THF (240 ml)及Pd/C (10重量%，27 g)。將所得混合物在減壓下脫氣且用H 2吹掃五次，接著在50℃下於H 2氛圍下攪拌隔夜。用THF/DCM/MEOH (200 mL/200 mL/200 mL)稀釋混合物，接著在超音波洗滌器中超音波處理5分鐘，繼而經矽藻土墊過濾。在真空下濃縮濾液。藉由管柱層析(EA/PE，40-50%)純化殘餘物，得到4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.9 g，70.0%)。[M+H] += 425.3。 步驟5：(R)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
藉由製備型SFC用以下條件(管柱：CHIRALPAK IC 5×25 cm，5 μm，移動相A：CO 2，移動相B：MeOH (1% 2mM NH 3-MeOH)，梯度A:B = 40:60，流動速率130 mL/min，管柱溫度30℃)純化粗產物(6.7 g)，得到(R)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，其對應於8.45 min處之峰A。[M+H] += 425.3。 步驟6：(R)-3-(2,6-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向(R)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.18 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，於二噁烷中，3 mL)。在室溫下於燒瓶中攪拌混合物2小時。在真空中蒸發混合物，得到粗產物(350 mg，91.6%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] += 325.2。 中間物 66 ：3-(5-(4-(羥甲基)-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物20類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 402.3。 中間物 67 ：3-(3-氟-4-((3S,4R)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：1-苯甲基-4-((3S,4R)-1-(4-(苯甲氧基)-2-氟苯基)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪
在室溫下於氮氣氛圍下向4-(苯甲氧基)-1-溴-2-氟苯(1 g，3.6 mmol)及1-苯甲基-4-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪(986 mg，3.6 mmol，以與中間物20中之步驟1-2類似之方式製備)於二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(2.2 g，7.1 mmol)、Ruphos (663 mg，1.42 mmol)及Pd 2(dba) 3(651 mg，0.7 mmol)。在100℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物6小時。使混合物冷卻降至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。用EtOAc (100 mL)稀釋殘餘物，用水(3 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析、用DCM/MeOH (15:1)溶離來純化殘餘物，得到產物(700 mg，41.2%)；[M+H]+ = 478.3。 步驟2：4-((3S,4R)-3-氟-1-(2-氟-4-羥基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在25℃下於N 2下向1-苯甲基-4-((3S,4R)-1-(4-(苯甲氧基)-2-氟苯基)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪(700 mg，1.5 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(640 mg，2.9 mmol)於DMF (10 mL)/i-PrOH (10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (700 mg)。接著將混合物用H 2交換兩次且在50℃下於H 2氛圍下攪拌12小時。經矽藻土墊過濾混合物且用MeOH (50 mL)洗滌。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析、用DCM/MeOH (20:1)溶離來純化殘餘物，得到產物(460 mg，79%)；[M+H]+ = 398.4。 步驟3：4-((3S,4R)-1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在50℃下將4-((3S,4R)-3-氟-1-(2-氟-4-羥基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(450 mg，1.1 mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(434 mg，2.3 mmol)及Cs 2CO 3(1.1 g，3.4 mmol)於DMSO (15 mL)中之溶液攪拌5小時，且用EtOAc (400 mL)稀釋，用鹽水(3 × 150 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析、用DCM/MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到產物(210 mg，36.5%)；[M+H] += 509.6。 步驟4：3-(3-氟-4-((3S,4R)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮
向4-((3S,4R)-1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(210 mg，0.4 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應物2小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中，用飽和NaHCO 3水溶液(3 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到產物(130 mg，77%)；[M+H] += 409.5。 中間物 68 ：3-(2,6-二氟-4-(哌啶-4-基胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物63類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 324.2。 中間物 69 ：(7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-5 6-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 539.5。 中間物 70 ：3-((3-甲基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：8-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
向1-氟-2-甲基-4-硝基苯(2 g，12.9 mmol)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.2 g，15.5 mmol)及K 2CO 3(3.6 g，25.8 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物12小時。使混合物冷卻降至室溫。將所得混合物傾倒至水(30 mL)中，過濾且用水(30 mL)洗滌濾餅，得到產物(3.2 g，89%)。[M+H] += 279.3。 步驟2：3-甲基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯胺
向8-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(3.2 g，11.5 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加雷氏鎳(1 g)。在室溫下於H 2下攪拌所得混合物1小時。過濾混合物且在真空中濃縮，得到產物(2.7 g，95%)。[M+H] += 249.3。 步驟3：2,6-雙(苯甲氧基)-N-(3-甲基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)吡啶-3-胺
向3-甲基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯胺(2 g，8.1 mmol)於二噁烷(40 mL)中之溶液中添加2,6-雙(苯甲氧基)-3-溴吡啶(3.3 g，8.9 mmol)、Pd 2(dba) 3(1.5 g，1.6 mmol)、RuPhos (745 mg，1.6 mmol)及Cs 2CO 3(5.3 g，16.2 mmol)。在100℃下於N 2下攪拌混合物12小時。用水(60 mL)稀釋混合物且用EtOAc (40 mL × 3)萃取。用鹽水(30 mL × 3)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=10:1-5:1)純化所得混合物，得到產物(3.5 g，80%)。[M+H]+ = 538.4。 步驟4：3-((3-甲基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向2,6-雙(苯甲氧基)-N-(3-甲基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)吡啶-3-胺(3.5 g，6.5 mmol)於DMF/i-PrOH (100 mL/40 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (3.5 g，10重量%，濕的)。在50℃下於H 2下攪拌所得混合物16小時。過濾混合物且在真空中濃縮，得到產物(2.0 g，86%)。[M+H] += 360.3。 步驟5：3-((3-甲基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下將3-((3-甲基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(1 g，2.8 mmol)於HCl (8 M，10 mL)中之溶液攪拌2小時。向混合物中逐滴添加飽和NaHCO 3水溶液且將pH調節至6-7。用DCM (20 mL × 3)萃取液體。經無水Na 2SO 4乾燥經合併之有機相，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(800 mg，89%)。[M+H] += 316.2。 中間物 71 ：(7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-5 6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 541.2。 中間物 72 ：(7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-5 6-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)- 5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 567.5。 中間物 73 ：(7 1R,7 3S,E)-5 6-((S)-4-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-1 1,1 3,2 6-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物61類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 640.5。 中間物 74：2-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯 步驟1：(2-(苯甲氧基)乙基)肼
在0℃下向((2-溴乙氧基)甲基)苯(10 g，46.7 mmol)於EtOH (100 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加水合肼(58 mL，467 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下濃縮所得混合物，且用EA萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，且經無水Na 2SO 4乾燥。粗產物(10 g)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。[M+H] +=167.1。 步驟2：2-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯
在-78℃下向4-溴-2,6-二甲基吡啶(20 g，108.1 mmol)於THF (200 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加LDA(108.1 mL，2 M，於THF中)。在-78℃下於N 2氛圍下攪拌所得混合物30分鐘。在-78℃下經10分鐘向上述混合物中逐滴添加碳酸二甲酯(9.73g，108.1 mmol)。在室溫下再攪拌所得混合物2小時。用NH 4Cl (水溶液)淬滅反應混合物，且用EA萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析、用PE / EA (3:1)溶離來純化殘餘物，得到2-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(9 g，34%)。[M+H]+ =244.1。 步驟3：(Z)-2-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸甲酯
在80℃下將2-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(9 g，37.0 mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(5.29g，44.4mmol)於DMF (100 mL)中之混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(11g)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。[M+H] += 299.2。 步驟4：1-(2-(苯甲氧基)乙基)-4-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇
在室溫下將(Z)-2-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸甲酯(11 g粗物質，36.9 mmol)及(2-(苯甲氧基)乙基)肼(9.1 g粗物質，55.35 mmol)於MeOH中之混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析、用PE / EA (5:1)溶離來純化殘餘物，得到1-(2-(苯甲氧基)乙基)-4-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇(3.8 g，27.1%)。[M+H] +=388.3。 步驟5：2-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯
在100℃下於CO (20 atm.)氛圍下將1-(2-(苯甲氧基)乙基)-4-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇(3.4 g，8.78mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.72 g，0.88 mmol)及DIEA (5.65g，43.8mmol)於MeOH (30mL)中之混合物攪拌3小時。使混合物冷卻降至室溫且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析、用PE / EA (3:1)溶離來純化殘餘物，得到2-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(3 g，93.8%)。[M+H] +=368.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 4.04 (t, J= 4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (t, J= 4 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H)。 中間物 75 ：(7 1R,7 3S,E)-1 1-(2-(苯甲氧基)乙基)-5 6-溴-2 6-甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物1及中間物74類似之方式製備標題化合物。 中間物 76：(7 1R,7 3S,E)-1 1-(2-羥乙基)-2 6-甲基-5 6-(哌嗪-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮 步驟1：4-((7 1R,7 3S,E)-1 1-(2-(苯甲氧基)乙基)-2 6-甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向中間物75 (300 mg，0.47 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(175 mg，0.94 mmol)及t-BuONa (135 mg，1.41 mmol)於8 mL DMA中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(86 mg，0.09 mmol)及RuPhos (84 mg，0.18 mmol)。在90℃下於N 2下攪拌所得混合物1小時。在減壓下濃縮混合物，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:1- 20:1)進行純化，得到產物(265 mg，75.7%)。[M+H] += 747.5。 步驟2：(7 1R,7 3S,E)-1 1-(2-羥乙基)-2 6-甲基-5 6-(哌嗪-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
向4-((7 1R,7 3S,E)-1 1-(2-(苯甲氧基)乙基)-2 6-甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(265 mg，0.35 mmol)於10 mL DCM中之溶液中添加含BBr 3之DCM (1 M，1.0 mL)。在室溫下攪拌1小時後，用NaHCO 3水溶液淬滅反應混合物，用DCM (3 × 30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥經合併之有機相，過濾且在真空中濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:1-5:1)進行純化，得到產物(90 mg，45.7%)。[M+H] += 557.5。 中間物 77 ：(7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-5 6-(3-(甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-3-酮
以與中間物2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 527.5。 中間物 78 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6- 二甲基 -5 6-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 567.5 中間物 79 ： (R)-3-(2,6- 二氟 -4-(3- 侧氧基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟1：2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4-(3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)吡啶
在100℃下於氮氣氛圍下将中間物6 (20 g，41.49 mmol)、3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(9.96 g，49.79 mmol)、Pd 2(dba) 3(3.79 g，4.15 mmol)、RuPhos (3.88 g，8.3mmol)及Cs 2CO 3(40.58 g，124.47 mmol)於二噁烷(400 mL)中之溶液搅拌3小時。冷卻至室溫後，用水淬滅反應物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析、用PE / EtOAc (10:1)溶離來純化殘餘物，得到2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4-(3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)吡啶(17 g，72.6%)。[M+H] +=565.6。 步驟2：3-(2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4-(3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)吡啶(17 g，30.09 mmol)於DCM/THF (200 mL/200 mL)中之溶液中添加Pd/C (10重量%，濕的，34 g)。在65℃下於氫氣氛圍下攪拌混合物2天。冷卻至室溫後。過濾所得混合物，用iPrOH洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液且藉由用DCM/MeOH (10/1)濕磨進行純化，得到3-(2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(8 g，89.9%)。[M+H] += 297.1 步驟3：3-(4-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下將3-(2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(11 g，37.16 mmol)、TBSCl (11.15 g，74.32 mmol)及咪唑(7.58 g，111.49 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液攪拌2小時。用飽和NaHCO 3水溶液(500 mL)稀釋所得混合物且用EA (200 mL × 3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析、用PE / EA (10:1)溶離來純化殘餘物，得到3-(4-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮(11 g，72.4%)。[M+H] += 411.2 步驟4：(R)-3-(4-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
藉由製備型SFC純化粗產物(11 g)且標題化合物對應於(CHIRALPAK IF‐3，4.6×50 mm，3 μm，MtBE(0.1%DEA):(MeOH:DCM=1:1)=80:20，1.084 min處之峰A)。(4 g，36%，ee=100%)。[M+H] += 411.2 步驟5：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將(R)-3-(4-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮(2.6 g，6.3 mmol)置於具有磁性攪拌棒之250 mL圓底燒瓶中。接著在0℃下添加60 mL THF及60 mL 1M HCl。在室溫下攪拌混合物3小時。將混合物逐滴添加至飽和NaHCO 3水溶液中且將pH調節至6-7。用DCM (50 mL × 3)萃取液體並分離。在真空中濃縮經合併之有機相且藉由combiflash (DCM:MeOH= 20:1)進行純化，得到標題化合物(1.8 g，產率95%)。[M+H] += 297.2。 步驟6：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下向(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(1.8 g，6.0 mmol)於DCM (60 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(3.8 g，9.0 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。接著用DCM (100 mL)稀釋混合物，用飽和Na 2S 2O 3水溶液(100 mL)、飽和NaHCO 3水溶液(3 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物(2.0 g)，其未經進一步純化即使用。[M+H] += 295.2。 中間物 80 ： (R)-1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3,5- 二氟苯基 ) 哌啶 -4- 甲醛
以與中間物7類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 337.2 中間物 82 ： 1-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6- 二甲基 -3- 側氧基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -56- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛
以與中間物64類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 554.5 中間物 83 ： 3-((3,5- 二氟 -4-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
以與中間物32類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 338.2 中間物 84 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 6-((R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物2及中間物39類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 555.3 中間物 85 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 6-((S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物2及中間物39類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 555.3 中間物 86 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 6-(4-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物2及中間物39類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 569.3 中間物 87 ： 3-((6- 甲基 -5-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟1：2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-醇
向2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(20.0 g，47.96 mmoL)及NaOH (3.8 g，95.92 mmoL)於DCM (200 mL)中之溶液中添加H 2O 2(40 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(PE/EA=0-6%)純化殘餘物，得到2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-醇(10.0g，產率68.02%)。 [M+H] +=308.12 步驟2：2,6-雙(苯甲氧基)-3-((5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶
向2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-醇(10.0 g，32.57mmoL)及3-溴-6-氟-2-甲基吡啶(6.1 g，32.57 mmoL)於DMSO (100 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(31.7 g，97.71 mmoL)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。用H 2O稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE = 0-3%)純化殘餘物，得到2,6-雙(苯甲氧基)-3-((5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶(13.0g，產率83.87%)。 [M+H] +=477.07 步驟3：8-(6-((2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
在100℃下於氮氣氛圍下將2,6-雙(苯甲氧基)-3-((5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶(13 g，27.31 mmol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(5.85 g，41.0 mmoL)、Pd 2(dba) 3(2.49 g，2.73 mmol)、Ruphos (2.59 g，5.46 mmoL)及Cs 2CO 3(26.6 g，81.9 mmoL)於二噁烷(130 mL)中之混合物攪拌隔夜。用H 2O稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE=0-20%)純化殘餘物，得到8-(6-((2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(6.0g，產率40.8%)。 [M+H] +=540.24 步驟4：6-甲基-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-醇
向配備有磁性攪拌器之250 mL圓底燒瓶中裝入8-(6-((2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(6.0 g，11.1 mmol)、THF (60.0 mL)及Pd/C (60重量%，6.0 g)。將所得混合物在減壓下脫氣且用H 2吹掃五次，接著在50℃下攪拌隔夜。經矽藻土墊過濾混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM = 0-10%)純化殘餘物，得到6-甲基-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-醇(2.1g，75.5%)。 [M+H] += 251.13 步驟5：3-((6-甲基-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-2,6-二酮
向6-甲基-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-醇(2.1 g，8.39 mmol)及3-溴哌啶-2,6-二酮(2.0 g，10.5 mmoL)於THF (21 mL)中之溶液中添加NaH (671.6 mg，16.78 mmoL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用飽和NH 4Cl水溶液稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE = 0-60%)純化殘餘物，得到3-((6-甲基-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-2,6-二酮(1.25g，41.6%)。 [M+H] +=362.2 步驟6：3-((6-甲基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物7步驟4類似之方式製備標題化合物。 [M+H] +=318.2 中間物 88 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 6-(4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物2及中間物39類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 583.5 中間物 89 ： 3-(3- 甲基 -4-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
以與中間物31類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 317.2 中間物 90 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 6-( 甲基 ( 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 569.5 中間物 91 ： 3-(4-((3S,4R)-3- 氟 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
以與中間物31及20類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 391.3 中間物 93 ： (7 1S,7 3R,E)-5 6-((R)-3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 585.4。 中間物 94 ： (7 1R,7 3S,E)-5 5- 甲氧基 -5 6-((S)-3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 615.4。 中間物 95 ： (7 1R,7 3S,E)-5 5- 甲氧基 -1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 6-( 哌嗪 -1- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 571.5。 中間物 96 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 6-(3-( 甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 541.5。 中間物 98 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1-(2- 羥乙基 )-5 6-((R)-3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 3,2 6- 二甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物75及76類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 615.5。 中間物 99 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1-(2- 羥乙基 )-5 6-((S)-3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 3,2 6- 二甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物75及76類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 615.5。 中間物 100 ： 3-(4-(3- 胺基氮雜環丁烷 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
以與中間物31 (步驟1)及63 (步驟1及3)類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 312.5。 中間物 101 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 6-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物64類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 554.3。 中間物 102 ： 3-((4,6- 二甲基 -5-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
以與中間物32類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 331.3。 中間物 103 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1-(2- 甲氧基乙基 )-5 6-((R)-3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 3,2 6- 二甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物74、75及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 629.6。 中間物 104 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1-(2- 甲氧基乙基 )-1 3,2 6- 二甲基 -5 6-( 哌嗪 -1- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物74、75及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 585.5。 中間物 105 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6- 二甲基 -5 6-((R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 541.5。 中間物 106 ： 2-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -3- 側氧基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -56- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈
以與中間物2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 580.4。 中間物 107 ： 3-(2,6- 二氟 -4-(4-(2- 側氧基哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟1：4-(1-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在室溫下於氮氣氛圍下向中間物6 (1.5 g，3.1 mmol)及3-側氧基-4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.2 g，4.2 mmol)於DMA (30 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(3.17 g，9.75 mmol)、Pd 2(dba) 3(300 mg，0.325 mmol)及Ruphos (300 mg，0.65 mmol)。在100℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。使混合物冷卻降至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。用EtOAc (200 mL)稀釋殘餘物，用水(3 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析、用PE/EtOAc (4:1)溶離來純化殘餘物，得到產物(360 mg，16.9%)；[M+H] += 685.7。 步驟2：4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯
將4-(1-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(360 mg，0.53 mmol)溶解於DMF (8 mL)及iPrOH (4 mL)中。將Pd/C (350 mg，10重量%，濕的)一次性添加至溶液中。在50℃下於氫氣氛圍(1 atm)下攪拌所得混合物隔夜。濾除固體且濃縮濾液，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析、用DMC/MeOH (20:1)溶離來純化粗物質，得到產物(200 mg，75.1%)；[M+H] += 507.5。 步驟3：3-(2,6-二氟-4-(4-(2-側氧基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向配備有磁性攪拌棒之100-mL圓底燒瓶中添加4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.53 mmol)、DCM (6 mL)及TFA (2 mL)。在室溫下攪拌1小時後，在減壓下濃縮反應混合物，得到呈TFA鹽形式之產物(270 mg)，其未經進一步純化即使用。[M+H] += 407.4。 中間物 108 ： (7 1R,7 3S,E)-5 5- 氟 -5 6-((R)-3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 603.5。 中間物 109 ： 3-((4,6- 二甲基 -5-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
以與中間物87類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 332.2。 中間物 110 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 6-(4- 甲基 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 597.6。 中間物 111 ： (7 1R,7 3S,E)-5 5- 氟 -5 6-((S)-3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 603.5。 中間物 112 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((R)-3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6,5 5- 四甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 599.5。 中間物 113 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((S)-3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6,5 5- 四甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 599.5。 中間物 114 ： (7 1R,7 3S,E)-2 6- 氯 -1 1,1 3- 二甲基 -5 6-( 哌嗪 -1- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 561.3。 中間物 115 ： (R)-2-(1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3,5- 二氟苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醛
以與中間物44類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 350.2。 中間物 116 ： (R)-1-(4-((R)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3,5- 二氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醛 步驟1：(R)-(1-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)甲醇
向(R)-吡咯啶-3-基甲醇(9.2 g，91.0 mmol)於二噁烷(600 mL)中之溶液中添加中間物6 (52.5 g，109 mmoL)、Pd 2(dba) 3(8.3 g，9.0 mmoL)、Johnphos (5.39 g，18.0 mmoL)及K 3PO 4(57.8 g，272 mmoL)。在110℃下於N 2氛圍下攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫並過濾後，用EA洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EA/PE=0-25%)純化粗產物，得到(R)-(1-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)甲醇(33.5g，73.1%)。[M+H] +=503.21 步驟2：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向配備有磁性攪拌器之1000 mL圓底燒瓶中裝入(R)-(1-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)甲醇(33.5 g，66.7 mmol)、無水THF (400 ml)及Pd/C (10重量%，34 g)。將所得混合物在減壓下脫氣且用H 2吹掃三次，接著在40℃下攪拌隔夜。用THF/EA (1/1)稀釋混合物，接著在超音波洗滌器中超音波處理10分鐘，繼而經矽藻土墊過濾。在真空下濃縮濾液。藉由濕磨(PE/EA=1/1)純化殘餘物，得到3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(16.5g，76.7%)。
藉由製備型掌性SFC純化標題化合物且藉由以下條件進行分析，該標題化合物對應於0.999 min處之峰A。[M+H]+ = 325.0 注射體積(μL)：1.00 管柱名稱：(S,S)WHELK-01 4.6×50 mm，3.5 μm 溶劑A：CO 2溶劑B：MeOH (0.1% DEA) 溫度(℃)：35 流速(mL/min)：4 梯度(B%)：在2.0分鐘內10%至50%，在50%下保持1.0分鐘 背壓(psi)：1500 步驟3：(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲醛
以與中間物33步驟2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 323.0。 中間物 117 ： 3-(2,6- 二氟 -4-((S)-3-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 步驟1：((1R,3S)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯
在80℃下將((1R,3S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(7 g，35 mmol)、苯甲基-雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(9.38 g，35 mmol)、KI (581 mg，3.5 mmol)及K 2CO 3(24.2 g，175 mmol)於乙腈(140 mL)中之混合物攪拌隔夜。反應混合物已冷卻後，將其用二氯甲烷稀釋且用1N HCl萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相管柱(ACN/水(0.05%TFA)=0-30%)純化殘餘物，得到((1R,3S)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(5.3 g，42.0%)。[M+H] +=360.3 步驟2：(1R,3S)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)環戊-1-胺三氟乙酸鹽
向((1R,3S)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(5.3 g，14.8 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(20 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。藉由濕磨(PE/EA=10/1)純化殘餘物，得到(1R,3S)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)環戊-1-胺三氟乙酸鹽(5.4 g，98.1%)。[M+H] +=260.11 步驟3：N-((1R,3S)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)環戊基)-4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯胺
在100℃下於氮氣氛圍下將中間物6 (6.0 g，12.5 mmol)、(1R,3S)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)環戊-1-胺三氟乙酸鹽(5.5 g，15.0 mmol)、Pd 2(dba) 3(1.1 g，1.24 mmol)、Ruphos (593.7 mg，1.24 mmol)及Cs 2CO 3(12.1 g，37.4 mmol)於二噁烷(60mL)中之混合物攪拌隔夜。用H 2O稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE=50%-100%)純化殘餘物，得到粗固體。接著藉由逆相管柱(ACN/水(0.05%TFA)=0-50%)純化殘餘物，得到N-((1R,3S)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)環戊基)-4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯胺(5.3g，64.3%)。[M+H] +=661.33。 步驟4：4-((1S,3R)-3-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)環戊基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在50℃下於H 2氛圍下將N-((1R,3S)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)環戊基)-4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯胺(5.0 g，7.57 mmol)、Boc 2O (2.0 g，9.08 mmol)及Pd/C (5.0 g)於THF (80 mL)中之混合物攪拌隔夜。反應混合物已冷卻後，將其過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM = 0-5%)純化殘餘物，得到4-((1S,3R)-3-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)環戊基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(2.64 g，71.3%)。[M+H] +=493.25 步驟5：3-(2,6-二氟-4-((S)-3-(哌嗪-1-基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與中間物2步驟2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 379.2。 中間物 118 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((R)-3- 乙基哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 569.2。 中間物 119 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((S)-3- 乙基哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 569.2。 中間物 120 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 6-((R)-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 555.2。 中間物 121 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((2R,5S)-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 569.2。 中間物 122 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-(2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 567.4 中間物 123 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 6-((S)-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 555.3 中間物 124 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((2R,5R)-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 569.2。 中間物 125 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((2S,5S)-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 569.2。 中間物 126 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((2S,6S)-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 569.2。 中間物 127 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((2S,5R)-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 569.2。 中間物 128 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((S)-2-( 氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 573.6。 中間物 129 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((S)-3-( 二氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 591.5。 中間物 130 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((R)-4-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物61類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 640.5。 中間物 131 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((R)-4-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 1,2 6- 二甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物61類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 626.6 中間物 132 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((R)-3-( 氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 573.5。 中間物 133 ： (7 1R,7 3S,E)-5 6-((R)-2-( 氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3,2 6- 三甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 573.6。 中間物 134 ： (R)-3-(2,6- 二氟 -4-( 哌啶 -4- 基胺基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
以與中間物63類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 324.2。 中間物 135 ： (S)-4-(2- 亞胺基 -3-(((1R,3S)-3-(((4-(4-( 甲氧基羰基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環戊基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯 步驟1：((1S,3R)-3-(((5-氟-2-硝基苯基)胺基)甲基)環戊基)甲醇
將2,4-二氟硝基苯(1.15 g，7.26 mmol，1.1當量)添加至50 mL 3頸圓底燒瓶中且添加甲苯(10 mL，10體積)。接著添加TEA (1.40 g，13.9 mmol，2.1當量)，繼而添加((1S,3R)-3-(胺基甲基)環戊基)甲醇鹽酸鹽(1.1 g，6.6 mmol，1.0當量)。將混合物加熱至75℃且在75℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用水(約2 × 10體積)洗滌。收集有機層且將溶劑從甲苯換成乙腈。含化合物之乙腈(5體積)直接用於下一步驟。[M+H] +=269.2 步驟2：(S)-4-(3-((((1R,3S)-3-(羥甲基)環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向含((1S,3R)-3-(((5-氟-2-硝基苯基)胺基)甲基)環戊基)甲醇之乙腈中添加TEA (1.0 g，9.9 mmol，1.5當量)，接著添加(S)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.27 g，8.0 mmol，1.2當量)。將混合物加熱至75℃且在75℃下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫且用DCM (10-15體積)稀釋以溶解產物。用水(約2 × 10體積)洗滌混合物。濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析(EA/DCM=0-30%)進行純化，得到(S)-4-(3-((((1R,3S)-3-(羥甲基)環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯。[M+H] +=479.3 步驟3：(S)-4-(3-((((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向50 mL燒瓶中添加(S)-4-(3-((((1R,3S)-3-(羥甲基)環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.14 g，2.38 mmol，1.0當量)及2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(588 mg，2.38 mmol，1.0當量)。接著添加THF (10 mL，10體積)，得到漿液。接著添加三苯基膦(750 mg，2.86 mmol，1.2當量)。此後，使用注射器緩慢添加DIAD (578 mg，2.86 mmol，1.2當量)且在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(EA/DCM=0-30%)進行純化，得到(S)-4-(3-((((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.55 g，產率92.0%)。[M+H] +=708.4 步驟4：(S)-4-(4-胺基-3-((((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)胺基)苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向不鏽鋼反應器中裝入(S)-4-(3-((((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.55 g，2.2 mmol，1.00當量)及(5重量% Pt，62.5% H 2O，Kaili Catalyst & New Materials Co.,Ltd) Pt/V/C (826 mg，0.13 mmol，0.06當量)。將反應器抽空且用N 2填充三個循環。將25 ml (15 V)無水THF轉移至反應器中。將反應器用N 2吹掃三次且用H 2吹掃三次。將反應器用0.4 MPa氫氣加壓且在40℃下攪拌24小時。過濾混合物且濃縮溶劑，得到(S)-4-(4-胺基-3-((((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)胺基)苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.35 g，產率90.9%)。[M+H] +=678.4 步驟5：(S)-4-(2-亞胺基-3-(((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在室溫下將(S)-4-(4-胺基-3-((((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)胺基)苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.35 g，2.0 mmol)及BrCN(0.25 g，2.4 mmol)於30 mL MeOH中之溶液攪拌2小時。用DCM萃取混合物，用飽和NaHCO 3水溶液洗滌並分離。濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析(EA/DCM=0-30%)進行純化，得到(S)-4-(2-亞胺基-3-(((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.30 g，產率92.9%)。[M+H] +=703.4 中間物 136 ： 2-(5-(((1S,3R)-3-((2- 胺基 -6- 溴 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環戊基 ) 甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基異菸鹼酸甲酯 步驟1：2-(5-(((1S,3R)-3-((6-溴-2-((乙氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)環戊基)甲氧基)-1-甲基- 1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯
向2-(5-(((1S,3R)-3-(((2-胺基-5-溴苯基)胺基)甲基)環戊基)甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(4.2 g，8.07 mmol，1當量) (中間物1步驟8之產物)於THF (40 ml，10體積)中之溶液中添加異硫氰醯甲酸O-乙酯(1.05當量)，分兩批添加至反應器中，且在每次添加後在30℃下攪拌30分鐘。在室溫下攪拌反應物1小時，得到中間物([M+H] += 659.6)。接著添加DIPEA (1.56 g，12.1 mmol，1.5當量)及EDCI (1.86 g，9.68 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物12小時。用H 2O淬滅反應物且用DCM萃取。移除DCM且藉由管柱層析(5% MeOH/DCM)純化粗產物，得到2-(5-(((1S,3R)-3-((6-溴-2-((乙氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)環戊基)甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(4.6 g，產率93%)。[M+H] += 625.5。 步驟2：2-(5-(((1S,3R)-3-((2-胺基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)環戊基)甲氧基)-1-甲基- 1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯
在80℃下將2-(5-(((1S,3R)-3-((6-溴-2-((乙氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)環戊基)甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(4.6 g，7.37 mmol)於CH 3CN (46 ml，10體積)及H 2O (4.6 ml，1體積)中之溶液攪拌20小時。濃縮混合物，得到2-(5-(((1S,3R)-3-((2-胺基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)環戊基)甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(3.9 g，產率95.8%)。[M+H] += 553.5。 中間物 137 ： (R)-4-(2- 亞胺基 -3-(((1R,3S)-3-(((4-(4-( 甲氧基羰基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環戊基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯 步驟1：(R)-4-(3-((((1R,3S)-3-(羥甲基)環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向含((1S,3R)-3-(((5-氟-2-硝基苯基)胺基)甲基)環戊基)甲醇之乙腈中添加TEA (1.0 g，9.9 mmol，1.5當量)，接著添加(R)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.27 g，8.0 mmol，1.2當量)。將混合物加熱至75℃且在75℃下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫且用DCM (10-15體積)稀釋以溶解產物。用水(約2 × 10體積)洗滌混合物。濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析(EA/DCM=0-30%)進行純化，得到(R)-4-(3-(((( 1R, 3S)-3-(羥甲基)環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯。[M+H] +=479.3 步驟2：(R)-4-(3-((((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向50 mL燒瓶中添加(R)-4-(3-((((1R,3S)-3-(羥甲基)環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.14 g，2.38 mmol，1.0當量)及2-(5-羥基-1,3-二甲基 - 1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(588 mg，2.38 mmol，1.0當量)。接著添加THF (10 mL，10體積)，得到漿液。接著添加三苯基膦(750 mg，2.86 mmol，1.2當量)。此後，使用注射器緩慢添加DIAD (578 mg，2.86 mmol，1.2當量)且在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(EA/DCM=0-30%)進行純化，得到(R)-4-(3-((((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.55 g，產率92.0%)。[M+H] +=722.4 步驟3：(R)-4-(4-胺基-3-((((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)胺基)苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向不鏽鋼反應器中裝入(R)-4-(3-((((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.55 g，2.2 mmol，1.00當量)及(5重量% Pt，62.5% H 2O，Kaili Catalyst & New Materials Co.,Ltd) Pt/V/C (826 mg，0.13 mmol，0.06當量)。將反應器抽空且用N 2填充三個循環。將25 ml (15 V)無水THF轉移至反應器中。將反應器用N 2吹掃三次且用H 2吹掃三次。將反應器用0.4 MPa氫氣加壓且在40℃下攪拌24小時。過濾混合物且濃縮溶劑，得到(R)-4-(4-胺基-3-((((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)胺基)苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.35 g，產率90.9%)。[M+H] +=692.4 步驟4：(R)-4-(2-((乙氧基羰基)胺基)-1-(((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向(R)-4-(4-胺基-3-((((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)胺基)苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.35 g，1.95 mmol，1當量)於THF (15 ml，10體積)中之溶液中添加異硫氰醯甲酸O-乙酯(1.05當量)，分兩批添加至反應器中，且在每次添加後在30℃下攪拌30分鐘。在室溫下攪拌反應物1小時，得到中間物([M+H] +=823.4)。接著添加DIPEA (377 mg，2.9 mmol，1.5當量)及EDCI (450 mg，2.34 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物12小時。用H 2O淬滅反應物且用DCM萃取。移除DCM且藉由管柱層析(5% MeOH/DCM)純化粗產物，得到(R)-4-(2-((乙氧基羰基)胺基)-1-(((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.38 g，產率89%)。[M+H] +=789.4 步驟5：(R)-4-(2-亞胺基-3-(((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在80℃下將(R)-4-(2-((乙氧基羰基)胺基)-1-(((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.38 g，1.75 mmol)於CH 3CN (14 ml，10體積)及H 2O (1.5 ml，1體積)中之溶液攪拌20小時。濃縮混合物，得到(R)-4-(2-亞胺基-3-(((1R,3S)-3-(((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)環戊基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.15 g，產率91.7%)。[M+H] +=717.4 中間物 138 ： (7 1R,7 3S,E)-1 3- 乙基 -5 6-((R)-3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 1,2 6- 二甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 599.5。 中間物 139 ： (7 1R,7 3S,E)-2 6- 氯 -5 6-((R)-3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1 1,1 3- 二甲基 -5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物1及2類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 605.3。 中間物 140 ： (7 1R,7 3S,E)-1 1-(2- 羥乙基 )-2 6- 甲基 -5 6-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 )-5 2,5 3- 二氫 -1 1H,5 1H-9- 氧雜 -4- 氮雜 -5(2,1)- 苯并 [d] 咪唑雜 -2(2,4)- 吡啶雜 -1(4,5)- 吡唑雜 -7(1,3)- 環戊烷雜環九蕃 -3- 酮
以與中間物64及中間物75類似之方式製備標題化合物。[M+H] += 570.3。 化合物合成 實例 1 ：(R)-3-(4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向中間物2 (80 mg，0.15 mmol)及中間物7 (68 mg，0.21 mmol)於DCE (8 mL)中之溶液中添加STAB (95 mg，0.45 mmol)。接著在50℃下攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO 3水溶液淬滅反應物且用DCM (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(1 × 10 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱(DCM:CH 3OH = 10:1)、繼而藉由製備型HPLC層析純化殘餘物，得到標題產物(33 mg，26.1%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.05 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 3H), 3.81 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.77 (dd, J= 15.1, 7.7 Hz, 3H), 2.68 (s, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.09 (qd, J= 13.4, 4.9 Hz, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 6H), 1.67 (s, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 2H)。[M+H] +=833.7。 實例 2 ：3-(5-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物2及15製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (dd, J= 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.29 (d, J= 10.7 Hz, 4H), 3.08 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 7H), 2.48 (s, 3H), 2.25 (d, J= 10.1 Hz, 3H), 2.09 (dd, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 6H), 1.68 (s, 1H)。[M+H] +=812.7。 實例 3 ：3-(5-(4-(4-((7 1S,7 3R,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物5及15製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (dd, J= 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.29 (d, J= 10.7 Hz, 4H), 3.08 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 7H), 2.48 (s, 3H), 2.25 (d, J= 10.1 Hz, 3H), 2.09 (dd, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 6H), 1.68 (s, 1H)。[M+H] +=812.6 實例 4 ：3-(5-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-乙基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物2及17製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.39 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (dd, J= 8.8, 1.7 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.91 (dd, J= 7.7, 5.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 3.18 (s, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.80 (td, J= 14.8, 7.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.52 (m, 15H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.99 - 1.75 (m, 6H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.18 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。[M+H] +=826.6。 實例 5 ：3-(4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物2及10製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.31 - 5.09 (m, 1H), 4.32 (ddd, J= 14.6, 11.5, 5.9 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.23 - 3.13 (m, 4H), 2.94 - 2.86 (m, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 3H), 2.72 (s, 4H), 2.67 - 2.57 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 2.41 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 4H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。[M+H] +=880.7。 實例 6 ：3-(5-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物2及12製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.14 (dd, J= 11.2, 5.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 7H), 2.76-2.71 (m, 5H), 2.68 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.64 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.56 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 5H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.94 (d, J= 11.3 Hz, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H)。[M+H] +=830.7。 實例 7 ：3-(5-(2-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)乙基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
向中間物2 (90 mg，0.17 mmol)、中間物19 (70 mg，0.21 mmol)及KI (65 mg，0.35 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加含DIEA (67 mg，0.52 mmol)之DMSO (2 mL)。在80℃下於N 2下加熱所得混合物隔夜。用水淬滅混合物且用DCM (3 × 20 mL)萃取。用鹽水(1 × 15 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:1-10:1)、繼而藉由製備型HPLC層析進行純化，得到標題產物(21 mg，16%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.19 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.85 (dd, J= 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 4H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 4H), 2.64 - 2.56 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H)。[M+H] +=771.6。 實例 8 ：3-(5-(3-((4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例7類似之方式用中間物2及18製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.25 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.78 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 4H), 2.79 (dt, J= 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 15H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 1H)。[M+H] += 812.6。 實例 9 ：(R)-3-(4-(4-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物3及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 4.05 (dd, J= 12.6, 5.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (dd, J= 9.6, 4.3 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 9.7, 5.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.98 (dd, J= 11.1, 7.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 7H), 2.67 - 2.57 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.09 (qd, J= 12.9, 3.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 5H), 1.74 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.44 (ddd, J= 15.2, 12.4, 3.6 Hz, 1H)。[M+H] += 877.6。 實例 10 ： (R)-3-(4-(4-(5-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物4及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.53 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.38 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.19 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J= 12.6, 5.1 Hz, 2H), 3.80 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 7H), 2.49 - 2.46 (m, 4H), 2.09 (qd, J= 13.0, 3.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.83 (d, J= 10.1 Hz, 4H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 2H)。[M+H] +=875.7。 實例 11 ：3-(4-((3S,4R)-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
在90℃下於N 2下將中間物1 (104 mg，0.2 mmol)、中間物9 (137 mg，0.3 mmol)、Pd 2dba 3(36.6 mg，0.04 mmol)、Ruphos (36.8 mg，0.08 mmol)及 t -BuONa (76.8 mg，0.8 mmol)於DMA (5 mL)中之混合物在圓底燒瓶中攪拌1小時。添加水(10 mL)，且用DCM (20 mL × 3)萃取混合物。經Na 2SO 4乾燥經合併之有機層。藉由蒸發移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到產物(40 mg，22%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.25 - 5.21 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 3.15 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 7H), 2.64 - 2.54 (m, 9H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 6H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.43 (dd, J= 8.3, 3.8 Hz, 6H)；[M+H] += 898.6。 實例 12：3-(5-((3S,4R)-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物1及26製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.90 (dd, J= 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.19 (d, J= 4.4 Hz, 5H), 2.92 - 2.79 (m, 6H), 2.65 - 2.63 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 4H), 2.54 (dd, J= 6.1, 2.4 Hz, 5H), 2.44 - 2.42 (m, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 5H), 1.72 - 1.62 (m, 1H)。[M+H] += 830.6。 實例 13：3-(5-((3S,4R)-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物1及22製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.90 (m, 3H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.85 (dd, J= 8.1, 5.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.25 - 3.07 (m, 6H),3.01-2.94 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 4H), 2.66 - 2.53 (m, 10H), 2.47 - 2.35 (m, 3H), 2.28 (d, J= 13.9 Hz, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.59 (m, 6H)。[M+H] += 844.6。 實例 14：3-(5-((3S,4R)-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物1及21製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 4H), 2.94 - 2.80 (m, 6H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 5H), 2.54 (d, J= 3.8 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.66 (m, 6H)。[M+H] += 848.7。 實例 15 ：3-(5-((3R,4S)-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物1及24製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.90 (dd, J= 9.4, 5.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 4H), 3.19 (s, 4H), 2.83 (s, 4H), 2.62 - 2.61 (m, 1H), 2.59 - 2.56 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.88 - 0.83 (m, 2H)；[M+H] +=830.6 實例 21：3-(5-((3S,4R)-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物1及27製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.18 - 5.00 (m, 1H), 4.32 (dd, J= 12.3, 10.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.90 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 6H), 3.01 - 2.79 (m, 7H), 2.65 - 2.56 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 1H)。[M+H] +=830.7。 實例 23：3-(5-(4-((4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物2及28製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 12.3, 8.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.18 (s, 4H), 3.08 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.60 - 2.58 (m, 5H), 2.57 - 2.51 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.34 - 1.29 (m, 2H)；[M+H]+ = 826.7。 實例 27：3-(5-((3R,4S)-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物1及20製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 12.3, 10.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.04 (m, 1H), 4.38 - 4.01 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 5H), 2.94 - 2.78 (m, 6H), 2.75 - 2.54 (m, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (dd, J= 20.2, 11.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J= 11.6, 7.1 Hz, 2H), 1.97 - 1.62 (m, 6H)。[M+H] += 848.6。 實例 35 ：3-(5-(3-((4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物2及29製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.18 - 4.15 (m, 2H), 4.06 -4.02 (m, 4H), 3.74 -3.71 (m, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 4H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 6H), 2.57 - 2.54 (m, 3H), 2.53 - 2.49 (m, 3H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 1H)；[M+H] += 838.7。 實例 57 ：3-(4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物2及31製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 5H), 5.02 - 4.49 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 - 3.58 (m, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.78 - 2.63 (m, 6H), 2.62 - 2.56 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.98 (m, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H)。[M+H] += 813.6。 實例 59 ：3-((4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向中間物2 (60 mg，0.11 mmol)及中間物32 (50 mg，0.16 mmol)於DCE (6 mL)中之溶液中添加STAB (72 mg，0.33 mmol)。接著在50℃下攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)淬滅反應物且用DCM (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(1 × 10 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:CH 3OH = 10:1)、繼而藉由製備型HPLC層析純化殘餘物，得到標題產物(31 mg，33.1%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 15.0, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 6H), 2.76 - 2.66 (m, 5H), 2.65 - 2.52 (m, 9H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 7H), 1.73 - 1.54 (m, 3H)。[M+H] += 830.6。 實例 63 ：3-(5-(3-(((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物3及29製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.04 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 3H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.32 (s, 5H), 3.11 - 2.81 (m, 7H), 2.73 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 1H)；[M+H] += 882.7。 實例 64 ：(R)-3-(4-(4-((R)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向中間物30 (85 mg，0.15 mmol)及中間物7 (67 mg，0.21 mmol)於DCE (6 mL)中之溶液中添加STAB (96 mg，0.45 mmol)。接著在50℃下攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)淬滅反應物且用DCM (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(1 × 10 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:CH 3OH = 10:1)、繼而藉由製備型HPLC層析純化殘餘物，得到標題產物(30 mg，23.0%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 3H), 3.82 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.32 (s, 5H), 3.27 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 3H), 2.90 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 5H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.59 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.79 (m, 6H), 1.75 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H)；[M+H] += 877.7。 實例 65 ：3-(5-(4-((R)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物30及15製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (dd, J= 8.4, 3.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.72 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.51 (m, 14H), 2.41 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)；[M+H] += 856.7。 實例 69 ：5-(3-(((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
向中間物3 (85 mg，0.15 mmol)及中間物33 (72 mg，0.21 mmol)於DCE (6 mL)中之溶液中添加STAB (96 mg，0.45 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)淬滅反應物且用DCM (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(1 × 10 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:CH 3OH = 10:1)、繼而藉由製備型HPLC層析純化殘餘物，得到標題產物(60 mg，45%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.55 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.18 (m, 5H), 4.15 - 4.04 (m, 3H), 3.88 - 3.81 (m, 10H), 3.76 - 3.72 (m, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 6H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H)；[M+H] += 896.7。 實例 70 ：3-(5-(4-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物3及12製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 6H), 2.65 - 2.60 (m, 5H), 2.55 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H)), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 5H), 1.63 - 1.59 (m, 1H)；[M+H] += 874.7。 實例 71 ：3-(5-(4-((R)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物30及12製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 6H), 2.65 - 2.61 (m, 5H), 2.55 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H)), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 5H), 1.63 - 1.59 (m, 1H)；[M+H] += 874.7。 實例 72 ：3-(6-甲基-5-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物34及15製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 4.35 - 3.98 (m, 4H), 3.89 (dd, J= 9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.22 - 3.11 (m, 7H), 2.76 - 2.70 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 10H), 2.48 (s, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 4H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.08 (dd, J= 12.8, 6.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 6H), 1.69 - 1.57 (m, 3H)。[M+H] += 826.6。 實例 73 ：3-(5-(4-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物3及15製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.89 (dd, J= 9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 10H), 2.41 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.53 (m, 9H)。[M+H] +=856.7。 實例 74 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向中間物34 (80 mg，0.15 mmol)及中間物7 (67 mg，0.21 mmol)於DCE (6 mL)中之溶液中添加STAB (96 mg，0.45 mmol)。接著在50℃下攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)淬滅反應物且用DCM (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(1 × 10 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:CH 3OH = 10:1)、繼而藉由製備型HPLC層析純化殘餘物，得到標題產物(35 mg，28.0%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 4.36 - 3.97 (m, 5H), 3.81 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 4H), 2.83 - 2.63 (m, 9H), 2.58 - 2.54 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 5H), 2.09 (dt, J= 12.8, 9.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.61 (m, 7H), 1.55 - 1.44 (m, 2H)。[M+H] += 847.6。 實例 75 ：(R)-3-(4-(4-((R)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向中間物35 (83 mg，0.15 mmol)及中間物7 (67 mg，0.21 mmol)於DCE (6 mL)中之溶液中添加STAB (96 mg，0.45 mmol)。接著在50℃下攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)淬滅反應物且用DCM (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(1 × 10 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:CH 3OH = 10:1)、繼而藉由製備型HPLC層析純化殘餘物，得到標題產物(10 mg，7.7%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 3H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 7H), 2.67 - 2.62 (m, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 5H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 1H)；[M+H] += 863.7。 實例 76 ：3-(5-((3S,4S)-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-11,26-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物1及36製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.33 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (dd, J= 8.4, 4.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.40 - 3.99 (m, 4H), 3.90 (dd, J= 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 6H), 2.92 - 2.75 (m, 7H), 2.65 - 2.53 (m, 9H), 2.48 (s, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.55 (m, 6H)。[M+H] += 830.5。 實例 77 ：(R)-3-(4-(4-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-1 3-(三氟甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基) 哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物37及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.45 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 4.05 (dd, J= 12.6, 4.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.93 - 2.91 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 6H), 2.71 - 2.61 (m, 7H), 2.54 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H)。[M+H] += 945.4。 實例 78 ：3-(5-(2-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物2及38製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.19 (s, 4H), 2.83 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.66 (s, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.67 (m, 5H)。[M+H] += 775.6。 實例 79：3-(5-((3S,4R)-3-氟-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物39及26製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.33 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (dd, J= 8.4, 4.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.40 - 3.99 (m, 4H), 3.90 (dd, J= 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 6H), 2.92 - 2.75 (m, 7H), 2.65 - 2.53 (m, 9H), 2.48 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.55 (m, 6H)。[M+H] += 844.6。 實例 80：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向中間物40 (85 mg，0.15 mmol)及中間物7 (67 mg，0.21 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加STAB (96 mg，0.45 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物48小時。用飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)淬滅反應物且用DCM (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(1 × 10 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:CH 3OH = 15:1)、繼而藉由製備型HPLC層析純化殘餘物，得到標題產物(28 mg，21.7%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.03 (m, 5H), 3.82 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 4H), 3.20 (s, 1H), 3.08 - 2.88 (m, 4H), 2.83 - 2.54 (m, 12H), 2.48 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.71 (m, 7H), 1.62 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 11.9 Hz, 1H)。[M+H] += 891.6。 實例 82 ：3-(3-氟-5-((3S,4R)-3-氟-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物39及21製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.23 - 5.04 (m, 1H), 4.39 - 4.00 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.19 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 6H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 8H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.70 - 1.60 (m, 1H)。[M+H] +=862.7。 實例 83 ：3-(5-((S)-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下於氮氣氛圍下向中間物1 (60 mg，0.1 mmol)於DMA (5 mL)中之攪拌溶液中添加中間物41 (47 mg，0.1 mmol)、t-BuONa (44 mg，0.5mmol)、Ruphos (21 mg，0.05 mmol)及Pd 2(dba) 3(46 mg，0.02 mmol)。在100℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物15分鐘。使混合物冷卻降至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。用DCM (50 mL)稀釋殘餘物，用水(3 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(8.97 mg，9.2%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.92 (dd, J= 9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (s, 5H), 3.12 - 2.90 (m, 7H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 4H), 2.55 - 2.53 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 4H)。[M+H] += 848.7。 實例 84：(R)-3-(4-((3R,4S)-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向中間物1 (100 mg，0.19 mmol)、中間物42 (94 mg，0.23 mmol)及t-BuONa (73 mg，0.76 mmol)於6 mL DMA中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(35 mg，0.038 mmol)及RuPhos (35 mg，0.076 mmol)。在80℃下於N 2下攪拌混合物0.5小時。用NH 4Cl/H 2O (15 mL)淬滅反應物且用DCM (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(1 × 15 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱(DCM:CH 3OH = 15:1)純化殘餘物，得到外消旋物，藉由製備型掌性HPLC進一步純化，得到標題產物(35 mg，21.7%)。 掌性HPLC方法：管柱：CHIRALPAK IE，2cm × 25cm，5um 移動相A：MTBE 移動相B：MeOH: DCM = 50:50 流動速率：20 mL/min 梯度：在2.0分鐘內10%至50%，在50%下保持1.0分鐘 標題化合物對應於4.083 min處之峰A
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 5.20 - 5.05 (m, 1H), 4.35 - 4.01 (m, 6H), 3.93 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 4H), 3.04 - 2.74 (m, 8H), 2.70 - 2.55 (m, 7H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.65 (m, 8H)。[M+H] += 851.6。 實例 85 ：(R)-3-(4-(4-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 3-(二氟甲基)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物43及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.45 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.77 (t, J= 54.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.17 - 4.01 (m, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 5H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 3.09 - 2.96 (m, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 5H), 2.67 - 2.52 (m, 7H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 4H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 1H)。[M+H] +=927.7。 實例 86 ：(R)-3-(4-(3-(((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物3及44製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.88 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 3H), 3.94 (q, J= 7.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (dd, J= 9.8, 4.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 3H), 2.88 - 2.66 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H)。[M+H] +=863.7。 實例 87 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-5 5-氟-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向中間物45 (60 mg，0.1 mmol)及中間物7 (64 mg，0.2 mmol)於DCE (6 mL)中之溶液中添加STAB (64 mg，0.3 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物48小時。用飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)淬滅反應物且用DCM (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(1 × 10 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:CH 3OH = 15:1)、繼而藉由製備型HPLC層析純化殘餘物，得到標題產物(17 mg，19%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.55 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 3H), 3.81 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.06 (dd, J= 14.5, 10.1 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.92 - 2.89 (m, 2H), 2.79 - 2.75 (m, 4H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.54 - 2.50 (m, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.63 - 1.60 (m, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 1H)。[M+H] += 895.2。 實例 88 ：3-(4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯氧基)哌啶-2,6-二酮
向中間物2 (50 mg，0.1 mmol)、中間物46 (61 mg，0.2 mmol)於DCE (5 mL)中之溶液中添加STAB (60 mg，0.3 mmol)。接著在50℃下攪拌混合物1小時。添加H 2O (10 mL)且用DCM (10 mL × 3)萃取所得混合物。用鹽水(10 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(3.7 mg，4.7%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.78 - 6.77 (m, 1H), 5.14 - 5.11 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (s, 4H), 2.76 - 2.67 (m, 5H), 2.67 - 2.57 (m, 6H), 2.55 (s, 5H), 2.38 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 6H), 1.70 - 1.57 (m, 3H)。[M+H] += 831.7。 實例 89 ：3-(3-氟-5-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物40及12製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.39 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 4.35 - 3.96 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.31 - 3.16 (m, 8H), 3.07 - 2.85 (m, 5H), 2.75 - 2.53 (m, 11H), 2.48 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.54 (m, 9H)。[M+H] += 888.6。 實例 90 ：3-(3-氟-5-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物47及12製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.39 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 4.35 - 3.96 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.31 - 3.16 (m, 8H), 3.07 - 2.85 (m, 5H), 2.75 - 2.53 (m, 11H), 2.48 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.54 (m, 9H)。[M+H] += 888.6。 實例 91 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向中間物47 (65 mg，0.11 mmol)及中間物7 (72 mg，0.22 mmol)於2 mL DCE中之溶液中添加STAB (71 mg，0.33 mmol)。在70℃下攪拌混合物4天。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(MeOH:DCM=0-10%)進行純化，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到標題化合物(7.0 mg，0.008 mmol，7.1%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (dd, J= 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 4.38 - 3.97 (m, 5H), 3.82 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 6H), 3.06 - 2.97 (m, 3H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.63 (m, 6H), 2.61 - 2.51 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 6H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H)。[M+H] +=891.2。 實例 92 ：3-((4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物2及48製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.24 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.03 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (s, 4H), 3.07 - 2.95 (m, 4H), 2.78 - 2.57 (m, 8H), 2.55 (s, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 6H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 1H)。[M+H] += 848.7。 實例 93 ：3-((4-(4-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
在50℃下向中間物3 (80.0 mg，0.14 mmol)及中間物48 (70.9 mg，0.21 mmol)於DCE (5 mL)中之溶液中添加STAB (59.4 mg，0.28 mmol)。在50℃下攪拌混合物16小時。將水(10 mL)傾倒至混合物中。接著用DCM/MeOH (10:1，20 mL)萃取混合物。用鹽水(10 mL)洗滌有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (C-18管柱層析(含0.1% FA之水:乙腈 = 90:10至60:40梯度溶離)純化殘餘物，得到產物(28.0 mg，22.4%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (dd, J= 9.5, 4.1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J= 9.6, 5.9 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 6H), 3.05 - 2.92 (m, 6H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.83 - 2.63 (m, 4H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.63 (m, 9H), 1.56 - 1.45 (m, 1H)。[M+H] +=892.7。 實例 94 ：(R)-3-(4-(4-((R)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物49及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.21 -4.18 (m, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.69 -3.66 (s, 1H), 3.25 -3.21 (m, 2H), 3.10 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.99 -2.97 (m, 1H), 2.96 - 2.92 (m, 1H), 2.82 -2.79 (m, 3H), 2.76 -2.74 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.55 (s, 5H), 2.46 - 2.42 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.10 -2.07 (m, 1H), 1.99 -1.95 (m, 2H), 1.87 -1.83 (m, 4H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.53 -1.50 (m, 2H)；[M+H] +=863.5。 實例 95 ：(R)-3-(4-(4-((R)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-1 3-(三氟甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物50及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.45 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 4.05 (dd, J= 12.6, 4.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.93 - 2.91 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 6H), 2.71 - 2.61 (m, 7H), 2.54 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H)。[M+H] += 945.4。 實例 96 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6,5 5-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下向中間物51 (80 mg，0.14 mmol)及中間物7 (57 mg，0.18 mmol)於DCE (6 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(72 mg，0.34 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物隔夜。用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)淬滅反應物且用DCM (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(2 × 30 mL)洗滌經合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在真空下濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:0至90:10梯度溶離)進行純化，得到粗產物，藉由製備型HPLC進行純化，得到標題化合物(15.2 mg，12.3%)。
以與實例1類似之方式用中間物51及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.45 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.12 -4.06 (m, 3H), 3.80 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 -3.61 (m, 2H), 3.32 - 3.31 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.88 (s, 4H), 2.81 -2.76 (m, 5H), 2.72 -2.69 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.08 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 1.97 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.59 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 1.47 (d, J= 11.0 Hz, 1H)；[M+H] +=891.5 實例 98：3-((5-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物2及 52製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (dd, J= 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J= 19.4, 8.2 Hz, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.35 - 4.04 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 4H), 2.93 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 5H), 2.65 - 2.53 (m, 9H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 - 1.76 (m, 8H), 1.59 (d, J= 9.3 Hz, 3H)。[M+H] += 827.6。 實例 99 ：3-((4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 3-(二氟甲基)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物53及48製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.45 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.77 (t, J= 54.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.21 (m, 3H), 4.21 - 4.00 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 4H), 2.79 - 2.54 (m, 12H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.71 (m, 7H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 2H)。[M+H] +=898.7。 實例 100 ：3-(5-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-5 5-氟-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物54及14製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 4.05 (dd, J= 12.6, 4.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.93 - 2.91 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 6H), 2.71 - 2.61 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H)。[M+H]+ = 830.2。 實例 101：3-(5-((S)-3,3-二氟-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物39及56製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 4.35 - 3.98 (m, 4H), 3.92 (dd, J= 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.24 - 3.05 (m, 8H), 3.02 - 2.90 (m, 6H), 2.65 - 2.53 (m, 8H), 2.48 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (dd, J= 9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.10 (dd, J= 13.5, 5.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.58 (m, 7H)。[M+H] += 862.6。 實例 102 ：3-(5-((3S,4R)-3-氟-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6,5 5-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物57及26製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.45 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (dd, J= 9.5, 5.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.39 -3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 3.19 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J= 4.5 Hz, 4H), 2.86 -2.81 (m, 5H), 2.66 -2.62 (m, 1H), 2.60 -2.57 (m, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 -2.18 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.96 -1.87 (m, 1H), 1.85 -1.83 (s, 3H), 1.69 (s, 1H)；[M+H] +=844.5 實例 103 ：3-((3-氯-4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向中間物2及中間物55 (74 mg，0.22 mmol)於DCE (6 mL)中之溶液中添加STAB (70 mg，0.33 mmol)。接著在50℃下攪拌混合物16小時。用飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)淬滅反應物且用DCM (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(1 × 10 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:CH 3OH = 15:1)、繼而藉由製備型HPLC層析純化殘餘物，得到標題產物(15 mg，16%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.38 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 6H), 2.78 - 2.67 (m, 6H), 2.64 - 2.59 (m, 4H), 2.58 - 2.54 (m, 5H), 2.36 (s, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 6H), 1.72 - 1.56 (m, 3H)。[M+H] += 846.2。 實例 104 ：(R)-3-(4-(4-((R)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 3-(二氟甲基)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物58及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.77 (t, J= 54.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.31 (dt, J= 46.5, 14.9 Hz, 2H), 4.17 - 4.00 (m, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 5H), 3.57 (dd, J= 9.5, 4.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.85 - 2.51 (m, 11H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.57 (m, 9H), 1.50 - 1.39 (m, 1H)。[M+H] +=927.7。 實例 105：3-(5-((R)-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物1及25製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (dd, J= 8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.92 (dd, J= 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 5H), 3.12 - 2.92 (m, 6H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.69 - 2.51 (m, 10H), 2.43 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 4H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 1H)。[M+H] += 848.7。 實例 106 ：3-(5-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物1及59製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.88 (dd, J= 9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 4H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 4H), 2.79 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 9H), 2.39 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 3H)。[M+H] +=856.7。 實例 108 ：(R)-3-(4-(4-(3-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物61及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (dd, J= 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.34 - 4.01 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 7H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 6H), 2.72 - 2.53 (m, 8H), 2.36 (s, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.61 (m, 9H)。[M+H] += 932.6。 實例 111 ：3-(4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物2及62製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.23 - 5.19 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 3.12 - 3.11 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 5H), 2.67 - 2.57 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 5H), 1.67 (s, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H)。[M+H] +=849.7。 實例 112：(R)-3-(4-((1-(1-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物63及64製備外消旋化合物。
製備型掌性HPLC方法： 管柱：CHIRALPAK IE，20×250 mm 5 μm 移動相A：MTBE 移動相B：MeOH:DCM = 50:50 (0.2% FA+0.2% DEA) 流動速率：18 mL/min 梯度：移動相A:移動相B=10:90(v/v) 標題化合物對應於11.3 min處之峰A。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 4.33 - 3.93 (m, 7H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 6H), 2.63 - 2.53 (m, 5H), 2.19 (s, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 8H), 1.39 - 1.33 (m, 2H)。[M+H] += 819.6。 實例 113 ：(R)-3-(4-((1'-((7 1R,73S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向中間物64 (60 mg，0.11 mmol)及中間物65 (71 mg，0.22 mmol)於DCE (6 mL)中之溶液中添加STAB (70 mg，0.33 mmol)。接著在50℃下攪拌混合物16小時。用飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)淬滅反應物且用DCM (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(1 × 10 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:CH 3OH = 15:1)、繼而藉由製備型HPLC層析純化殘餘物，得到標題產物(15 mg，16%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 2.85 - 2.80(m, 3H), 2.69 (t, J= 11.4 Hz, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 3H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 4H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 6H)。[M+H] += 848.2。 實例 114 ：3-(5-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)-4-(羥甲基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物1及66製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.27 (s, 1H),8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.88 (dd, J= 9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 4H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 4H), 2.79 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 9H), 2.39 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 3H)。[M+H] +=842.7。 實例 115 ：3-(4-((3S,4R)-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-3-氟苯氧基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下於氮氣氛圍下向中間物1 (60 mg，0.1 mmol)於DMA (5 mL)中之攪拌溶液中添加中間物67 (47 mg，0.1 mmol)、t-BuONa (44 mg，0.5mmol)、Ruphos (21 mg，0.05 mmol)及Pd 2(dba) 3(46 mg，0.02 mmol)。在50℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。使混合物冷卻降至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。用DCM (50 mL)稀釋殘餘物，用水(3 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(8.13 mg，8.3%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.78 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.15 - 5.12 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.19 - 3.18 (m, 4H), 2.93 - 2.76 (m, 5H), 2.74 - 2.56 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.79 (m, 4H), 1.68 (s, 1H)。[M+H] +=849.7。 實例 116：(R)-3-(4-((1'-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)胺基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向中間物64 (80 mg，0.15 mmol)、中間物68 (59 mg，0.18 mmol)及DIEA (58 mg，0.45 mmol)於DCE (6 mL)/DMSO (2 mL)中之溶液中添加STAB (96 mg，0.45 mmol)。接著在50℃下攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)淬滅反應物且用DCM (3 × 20 mL)萃取。用鹽水(1 × 15 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱(DCM:CH 3OH = 15:1)純化殘餘物，得到外消旋物，藉由製備型掌性HPLC用以下條件進一步純化：(管柱：CHIRALPAK IE，20×250 mm 5 μm；移動相A：MTBE(0.1%FA)，移動相B：MeOH:DCM = 50:50；流動速率：20 mL/min；梯度：移動相A:移動相B=40:60(v/v)，注射體積：5uL；波長：UV 254 nm及220 nm；滯留時間：峰A 2.235 min，峰B 3.711 min)，得到作為所需產物之峰A (14 mg，11.2%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 6.15 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.03 (m, 4H), 3.97 (dd, J= 12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 5H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.80 - 2.54 (m, 11H), 2.10 - 1.78 (m, 11H), 1.64 (d, J= 10.8 Hz, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 2H)。[M+H] += 847.6。 實例 117：(R)-3-(4-(4-(6-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物69及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.39 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.34 - 3.87 (m, 10H), 3.77 - 3.60 (m, 6H), 2.88 - 2.74 (m, 4H), 2.65 - 2.51 (m, 8H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.60 (m, 10H)。[M+H] += 845.6。 實例 118 ：3-((4-(4-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物3及70製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 3.05 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.98 - 2.96 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.62 - 2.58 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 6H), 1.74 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 1H)。[M+H]+ = 870.2。 實例 119 ：(R)-3-(4-(4-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物71及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 3H), 3.84 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.43 -3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.97 -2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 3H), 2.64 (t, J= 9.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.12 -2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 4H), 1.68 -1.65 (m, 3H), 1.43 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.13 (d, J= 6.1 Hz, 3H)；[M+H] +=847.5 實例 120 ：(R)-3-(4-(4-(7-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物72及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.18 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.05 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.98 (s, 4H), 2.84 (t, J= 10.7 Hz, 2H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 -2.47 (m, 3H), 2.25 (s, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.97 -1.91 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.69 (d, J= 10.3 Hz, 3H), 1.23 -1.19 (m, 2H)；[M+H] +=873.5 實例 121：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(3-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物73及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (dd, J= 9.0, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.38 - 3.98 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 8H), 3.28 - 3.18 (m, 7H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.90 - 2.73 (m, 6H), 2.70 - 2.51 (m, 8H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 2H)。[M+H] +=946.2。 實例 122：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1-(2-羥乙基)-2 6-甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向中間物76 (90 mg，0.16 mmol)及中間物7 (73 mg，0.23 mmol)於DCE (6 mL)中之溶液中添加STAB (102 mg，0.48 mmol)。接著在50℃下攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)淬滅反應物且用DCM (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(1 × 10 mL)洗滌經合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱(DCM : CH 3OH = 10:1)、繼而藉由製備型HPLC層析純化殘餘物，得到標題產物(9.0 mg，6.5%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 4.97 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.01 (m, 7H), 3.86 - 3.78 (m, 4H), 3.19 - 3.13 (m, 4H), 2.81 - 2.74 (m, 3H), 2.71 - 2.54 (m, 11H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.66 (m, 8H), 1.49 (d, J= 8.9 Hz, 2H)。[M+H] += 863.6。 實例 123 ：3-((4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物2及 70製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (s, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.71 (d, J= 5.2 Hz, 5H), 2.59 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.55 (s, 5H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.94 -1.82 (m, 7H), 1.60 - 1.50 (m, 4H)。[M+H] += 826.2。 實例 124 ：(R)-3-(4-(4-((1-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物77及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.38 (dd, J= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.10 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 4H), 3.88 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.60 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.67 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 4H), 2.54 (s, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 2H)；[M+H] += 833.7。 實例 125：(R)-3-(4-(4-(2-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物78及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.35 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 4.19 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 10.4, 2.7 Hz, 1H), 4.04 (dt, J= 12.7, 4.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (s, 4H), 2.83 - 2.68 (m, 4H), 2.65 - 2.52 (m, 7H), 2.43 - 2.41 (m, 4H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 7H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 2H)。[M+H] += 873.7。 實例 126：(R)-3-(4-(3-(2-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物78及79製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.36 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.19 (dd, J= 13.9, 7.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.10 (m, 1H), 4.03 (dd, J= 12.3, 4.9 Hz, 2H), 3.93 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.29 (s, 1H), 3.22 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 7H), 2.36 - 2.19 (m, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 7H), 1.68 - 1.64 (m, 1H)；[M+H] += 845.7。 實例 127 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物40及80製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.39 - 3.95 (m, 5H), 3.76 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (dd, J= 9.5, 4.1 Hz, 1H), 3.44 (dd, J= 9.5, 6.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 3.01 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 4H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.20 (dd, J= 12.5, 5.1 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)。 [M+H] +=905.7 實例 129：(R)-3-(2,6-二氟-4-((1'-((7 1R,7 3S,E)-1 1-(2-羥乙基)-2 6-甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物140及68製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 6.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.97 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.28 - 3.95 (m, 8H), 3.85 - 3.71 (m, 5H), 3.19 (s, 2H), 2.87 - 2.58 (m, 10H), 2.41 - 2.29 (m, 5H), 2.05 (t, J= 12.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 7H), 1.60 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.34 (d, J= 10.5 Hz, 2H)。[M+H] += 877.6。 實例 131 ：(R)-3-(4-((1-((1-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)胺基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物82及68製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 11.4 Hz, 3H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 4.00 - 3.97 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 - 3.68 (m, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 4H), 2.64 - 2.58 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.51 - 2.45 (m, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 8H), 1.68 (s, 2H), 1.40 - 1.32(m, 2H), 1.23 - 1.19 (m, 2H)。[M+H] +=861.5。 實例 132 ：(R)-3-(4-((1-((1-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌啶-4-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物82及63製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.19 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.93 (m, 4H), 3.81 - 3.59 (m, 7H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.90 - 2.53 (m, 10H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 4H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 3H)。[M+H] +=833.7。 實例 133 ：3-((3,5-二氟-4-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物40及83製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.41 - 3.95 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.07 - 2.86 (m, 8H), 2.83 - 2.53 (m, 10H), 2.48 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.63 (m, 8H), 1.55 - 1.44 (m, 1H)。 [M+H] +=906.7 實例 134 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(((R)-2-甲基-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物84及80製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.40 - 3.93 (m, 5H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 2.98 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.88 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 8H), 2.49 - 2.43 (m, 4H), 2.30 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 2.14 - 1.60 (m, 11H), 1.27 - 1.09 (m, 3H), 1.07 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。[M+H] +=875.7 實例 135 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-2-甲基-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物85及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ12.43 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 4H), 2.72 - 2.51 (m, 9H), 2.49 - 2.34 (m, 6H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 6H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 0.96 - 0.95 (m, 3H)；[M+H] += 861.7。 實例 136：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(甲基(1-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物86及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 3H), 3.81 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 5H), 2.82 - 2.62 (m, 7H), 2.55 (s, 4H), 2.48 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 5H), 1.76 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 4H)。[M+H] += 875.7。 實例 137：3-((5-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)氧基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物2及87製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.10 (dd, J= 8.1, 5.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (t, J= 7.7 Hz, 4H), 3.03 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 4H), 2.64 - 2.61 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.40 - 2.34 (m, 4H), 2.19 - 2.16 (m, 2H), 2.00 - 1.76 (m, 6H), 1.66 - 1.62 (m, 3H)。[M+H] += 828.7。 實例 138：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(甲基((1-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌啶-4-基)甲基)胺基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物88及7製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 3H), 3.81 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 5H), 2.82 - 2.62 (m, 7H), 2.55 (s, 4H), 2.48 (s, 4H), 2.29 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 5H), 1.76 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 4H)；[M+H] += 889.5。 實例 140：3-(4-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基苯氧基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物47及89製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 8.7, 2.8 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 10.6, 5.0 Hz, 1H), 4.35 - 3.96 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 4H), 3.09 - 2.95 (m, 5H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.75 - 2.52 (m, 12H), 2.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 7H), 1.66 - 1.50 (m, 2H)。[M+H] += 885.6。 實例 141：3-(5-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物47及13製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.84 (m, 3H), 4.38 - 3.95 (m, 4H), 3.84 (dd, J= 9.1, 5.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.59 (dd, J= 9.7, 4.3 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 9.5, 6.0 Hz, 1H), 3.28 - 2.79 (m, 13H), 2.74 - 2.52 (m, 10H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.07 (dd, J= 13.2, 5.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.49 (m, 9H)。 [M+H] += 884.6。 實例 142：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(甲基(1-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物86及79製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.36 - 3.99 (m, 5H), 3.95 (s, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 5H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.67 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 8H), 2.48 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.58 (m, 10H)。[M+H] += 847.6。 實例 143：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(甲基((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物90及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 6.63 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.36 - 3.97 (m, 5H), 3.81 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 2.96 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 6H), 2.65 - 2.52 (m, 8H), 2.48 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.59 (m, 12H), 1.52 - 1.42 (m, 2H)。[M+H] += 875.6。 實例 144：3-(4-((3S,4R)-3-氟-4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物39及91製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 5H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 5.02 (dd, J= 10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 2H), 3.79 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.18 (d, J= 4.1 Hz, 4H), 2.87 - 2.73 (m, 5H), 2.73 - 2.53 (m, 10H), 2.48 (s, 4H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 4H), 1.66 - 1.62 (m, 1H)；[M+H] += 845.7。 實例 147：3-(5-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物40及13製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J= 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 3H), 4.38 - 3.95 (m, 4H), 3.84 (dd, J= 9.1, 5.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.47 (m, 3H), 3.29 (d, J= 2.8 Hz, 4H), 3.18 - 2.78 (m, 9H), 2.74 - 2.52 (m, 10H), 2.48 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (dt, J= 14.4, 7.1 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.48 (m, 8H)。[M+H] += 884.6。 實例 150 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1S,7 3R,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物93及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.38 - 3.95 (m, 5H), 3.82 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (dd, J= 9.7, 4.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 9.6, 5.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.51 (m, 12H), 2.48 - 2.41 (m, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H)。[M+H] +=891.7 實例 151：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-55-甲氧基-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物94及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.34 - 3.98 (m, 5H), 3.84 - 3.76 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05 - 2.66 (m, 12H), 2.62 - 2.52 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.71 (m, 7H), 1.63 - 1.41 (m, 3H)。[M+H] += 921.6。 實例 152：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-5 5-甲氧基-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物95及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.34 - 3.98 (m, 5H), 3.84 - 3.76 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 4H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 2.70 - 2.51 (m, 12H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.70 (m, 7H), 1.49 (d, J= 10.6 Hz, 2H)。[M+H] += 877.6。 實例 153：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(甲基(1-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物96及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.38 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.64 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.38 (dd, J= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 4.34 - 3.97 (m, 7H), 3.85 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.81 - 2.52 (m, 12H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.64 (m, 7H), 1.55 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] += 847.6。 實例 156：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1-(2-羥乙基)-1 3,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物98及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 4.95 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 3H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.29 (d, J= 9.0 Hz, 4H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.74 (m, 4H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.56 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 2.51 (s, 4H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.69 (m, 7H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 1H)。[M+H] += 921.7。 實例 157：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1-(2-羥乙基)-1 3,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物99及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 4.95 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 3H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.29 (d, J= 9.0 Hz, 4H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.74 (m, 4H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.58 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 2.51 (s, 4H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.69 (m, 7H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 1H)。[M+H] += 921.7。 實例 158 ：3-(3,5-二氟-4-(3-((1-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物101及100製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.09 (dd, J= 11.0, 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 3.94 (m, 6H), 3.76 - 3.56 (m, 8H), 2.78 - 2.51 (m, 12H), 2.48 - 2.38 (m, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.90 - 1.60 (m, 6H), 1.45 - 1.33 (m, 2H)。[M+H] +=849.7 實例 159：3-((5-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物47及102製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.43 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.42 - 6.35 (m, 1H), 6.25 - 6.12 (m, 1H), 4.65 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.38 - 3.95 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.58 - 3.47 (m, 3H), 3.30 - 2.93 (m, 9H), 2.91 - 2.52 (m, 14H), 2.48 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 3H), 2.16 (d, J= 13.1 Hz, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.46 (m, 8H)。[M+H] += 899.6。 實例 160 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1-(2-甲氧基乙基)-1 3,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物103及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.40 - 3.99 (m, 7H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 9H), 3.09 - 2.97 (m, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.53 (m, 12H), 2.49 - 2.47 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 6H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H)。[M+H] += 935.7 實例 161 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1-(2-甲氧基乙基)-1 3,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物104及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.40 - 4.17 (m, 2H), 4.14 - 3.95 (m, 5H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 3.57 - 3.27 (m, 7H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 2.83 - 2.53 (m, 13H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 5H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 2H)。[M+H] +=891.7 實例 162：3-(5-(4-((R)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物105及15製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 4.19 (dd, J= 15.9, 6.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.89 (dd, J= 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.43 (dd, J= 7.8, 5.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J= 15.4, 6.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 4H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 11H), 2.45 - 2.39 (m, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.08 (dd, J= 12.9, 6.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.75 (m, 6H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.13 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。[M+H] += 826.7。 實例 163：2-((S)-1-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-2-基)乙腈
以與實例1類似之方式用中間物106及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.27 (dd, J= 7.9, 4.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 9H), 2.55 (s, 6H), 2.48 - 2.43 (m, 4H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 5H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 1H)。[M+H] += 886.7。 實例 164 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(2-側氧基-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物107及39製備外消旋化合物。
藉由掌性HPLC純化標題化合物且對應於15.858 min處之峰。 注射體積：2.0 μL 管柱：CHIRALPAK IE 4.6×250 mm 5 μm 流動速率(mL/min)：1.0 梯度：
時間(min) MtBE (0.1%DEA+0.1%FA)(%) MeOH:DCM=50:50(%)
0 20 80
30 20 80
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (dd, J= 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.52 - 4.57 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.47 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 3.40 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 3H), 2.64 - 2.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 6H), 1.64 - 1.62 (m, 3H)。[M+H] +=861.7 實例 165 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-4-((7 1R,7 3S,E)-5 5-氟-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物108及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 3H), 3.83 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.70 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.54 (dd, J= 9.6, 4.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.28 - 3.26(m, 6H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 4H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.51 - 2.47 (m, 5H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 4H), 1.73 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.44 - 1.42 (m, 1H)。[M+H] +=909.6 實例 167：3-((5-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物40及109製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.58 - 6.45 (m, 1H), 5.82 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 4.38 - 3.95 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.28 - 3.01 (m, 7H), 2.99 - 2.54 (m, 15H), 2.48 (s, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 4H), 2.29 - 2.23 (m, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.92 - 1.47 (m, 9H)。[M+H] += 900.6。 實例 168：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(甲基((4-甲基-1-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌啶-4-基)甲基)胺基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物110及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.36 - 3.97 (m, 5H), 3.84 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.96 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.53 (m, 11H), 2.39 - 2.22 (m, 6H), 2.11 - 1.93 (m, 3H), 1.90 - 1.58 (m, 9H), 1.53 - 1.36 (m, 4H), 0.95 (s, 3H)。[M+H] += 903.6。 實例 169 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-5 5-氟-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物111及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 3H), 3.83 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.70 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.54 (dd, J= 9.6, 4.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 6H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 4H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.51 - 2.47 (m, 5H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 4H), 1.73 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.44 - 1.42 (m, 1H)。[M+H] +=909.6。 實例 172：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6,5 5-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物112及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.31 (dd, J= 7.3, 5.1 Hz, 1H), 4.18 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.80 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 2.93 - 2.73 (m, 10H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 8H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.71 (m, 7H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 1H)。[M+H] += 905.7。 實例 173 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6,5 5-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物113及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.31 (dd, J= 7.3, 5.1 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 2.93 - 2.73 (m, 10H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 8H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.71 (m, 7H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 1H)。[M+H] += 905.7。 實例 175：(R)-3-(4-(4-((R)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 3-乙基-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物138及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 4.34 - 3.98 (m, 5H), 3.83 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 6H), 3.06 - 2.88 (m, 6H), 2.83 - 2.52 (m, 11H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.61 (m, 9H), 1.44 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 3H)。[M+H] += 905.6。 實例 176：(R)-3-(4-(4-((R)-4-((7 1R,7 3S,E)-2 6-氯-1 1,1 3-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物139及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (dd, J= 9.3, 3.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 6.2, 3.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 5H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 3H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 4H), 2.70 - 2.51 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.73 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 1H)。[M+H] += 911.7。 實例 179：(R)-3-(4-(4-(4-((7 1R,7 3S,E)-2 6-氯-1 1,1 3-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物114及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 3H), 3.82 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 4H), 2.82 - 2.77 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 7H), 2.44 (s, 4H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.98 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 6H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 2H)。[M+H] +=867.7。 實例 182 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物34及80製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.04 (dd, J= 12.6, 5.1 Hz, 2H), 3.76 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.75 (t, J= 11.8 Hz, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 5H), 2.53 - 2.51 (m, 6H), 2.48 (s, 4H), 2.23 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 6H), 1.63 (s, 1H), 1.16 (d, J= 11.6 Hz, 2H)。[M+H] +=861.6。 實例 183 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(2-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物34及115製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (dd, J= 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 4.04 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 3H), 2.63 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 9H), 2.48 (s, 4H), 2.39 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.74 (d, J= 11.1 Hz, 3H), 1.62 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.44 (dd, J= 14.0, 6.7 Hz, 2H), 1.23 - 1.17 (m, 2H)。[M+H] +=875.7 實例 184 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((S)-3-((4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物34及116製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.20 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 4.01 (dd, J= 12.4, 4.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.38 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 4H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.63 (dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 4H), 2.40 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.35 (m, 1H), 2.09 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.74 (dd, J= 11.8, 7.8 Hz, 2H), 1.63 (s, 1H)。[M+H] +=847.7 實例 186 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((S)-3-(4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例11類似之方式用中間物39及117製備外消旋化合物。
藉由掌性HPLC純化標題化合物，且對應於1.773 min處之峰A：
管柱 CHIRALPAK IF
管柱尺寸 4.6×50 mm，3 μm
移動相A MtBE(0.1%FA):(MeOH:DCM=1:1)=10:90
流動速率 1.0 mL/min
溫度 25℃
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.39 - 3.94 (m, 5H), 3.71 - 3.65 (m, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 5H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 2.57 - 2.54 (m, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 5H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 1H)。 [M+H] +=833.7。 實例 188 ：(R)-3-(4-(4-((R)-2-乙基-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物118及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.38 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.38 - 3.97 (m, 5H), 3.82 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 3H), 2.99 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 7H), 2.65 - 2.53 (m, 8H), 2.48 - 2.34 (m, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 9H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 0.94 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。[M+H] +=875.7 實例 189 ：(R)-3-(4-(4-((S)-2-乙基-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物119及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.41 - 3.97 (m, 5H), 3.82 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 3H), 3.03 - 2.74 (m, 8H), 2.67 - 2.51 (m, 8H), 2.48 - 2.41 (m, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.60 (m, 9H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 0.94 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。[M+H] +=875.7 實例 190 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-3-甲基-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物120及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.37 - 3.97 (m, 5H), 3.88 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.21 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.00 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 4H), 2.68 - 2.52 (m, 8H), 2.48 - 2.38 (m, 6H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.58 (m, 7H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 0.96 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] +=861.7 實例 191 ：(R)-3-(4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物121及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.40 - 3.96 (m, 5H), 3.81 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 6H), 2.65 - 2.52 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.58 (m, 8H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.04 (d, J= 5.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。[M+H] +=875.7 實例 192 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-2-甲基-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物84及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.05 (dd, J= 12.6, 4.8 Hz, 2H), 3.84 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 5H), 2.63 (t, J= 9.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.53 - 2.49 (m, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 5H), 1.71 - 1.60 (m, 3H), 1.42 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J= 6.1 Hz, 3H)；[M+H] +=861.7。 實例 193 ：(3R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(5-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物122及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.32 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 6.61 (s, 2H), 4.26 - 4.02 (m, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 4H), 3.68 (s, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.60 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.47 (s, 4H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.94 (m, 3H), 1.89 - 1.86 (m, 3H), 1.81 - 1.78 (m, 3H), 1.59 (s, 2H), 1.38 (d, J= 10.5 Hz, 2H)。[M+H] +=873.7 實例 195 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-3-甲基-4-((71R,73S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物123及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 2H), 3.82 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 3H), 2.73 - 2.72 (m, 6H), 2.70 - 2.67 (m, 4H), 2.64 - 2.63 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.37 - 2.35 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.88 (d, J= 11.4 Hz, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.49 (d, J= 10.1 Hz, 3H)。[M+H] += 861.5。 實例 196 ：(R)-3-(4-(4-((2R,5R)-2,5-二甲基-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物124及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.40 - 3.96 (m, 5H), 3.81 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 6H), 2.65 - 2.52 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.58 (m, 8H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.04 (d, J= 5.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。[M+H] +=875.6。 實例 197 ：(R)-3-(4-(4-((2S,5S)-2,5-二甲基-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物125及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.39 - 3.98 (m, 5H), 3.81 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 6H), 2.59 - 2.52 (m, 7H), 2.48 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.62 (m, 8H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.04 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。[M+H] +=875.6。 實例 198 ：(R)-3-(4-(4-((3S,5S)-3,5-二甲基-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物126及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 4.07- 4.03 (m, 3H), 3.79 - 3.77 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.58 - 3.55 (m, 3H), 2.82 - 2.78 (m, 6H), 2.64 - 2.62 (m, 4H), 2.43 - 2.39 (m, 5H), 2.37 - 2.36 (m, 2H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 5H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.89 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。[M+H] +=875.6。 實例 199 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-((4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物34及44製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (dd, J= 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.03 (dd, J= 12.5, 4.9 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.17 (s, 4H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.64 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.57 (m, 3H), 2.56 - 2.55 (m, 6H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.94 (dd, J= 9.4, 3.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 4H), 1.63 (s, 1H)。[M+H] +=833.7。 實例 200 ：(R)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5-二甲基-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物127及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.39 - 3.98 (m, 5H), 3.81 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 6H), 2.59 - 2.52 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.62 (m, 8H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.04 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。[M+H] +=875.7。 實例 202 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-3-(氟甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物128及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.39 (s, 1H), 10.93 - 10.79 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 5H), 3.80 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.36 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.12 - 2.91 (m, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 8H), 2.48 - 2.39 (m, 5H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 5H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] +=879.7。 實例 205 ：(R)-3-(4-(3-(((S)-2-(二氟甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物129及44製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.46 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.03 (dd, J= 12.5, 4.9 Hz, 2H), 3.93 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.11 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 3H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 2.56 - 2.55 (m, 6H), 2.48 (s, 4H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.64 (s, 1H)。[M+H] +=883.6。 實例 206 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(3-((R)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物130及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 4.29 - 4.01 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 5H), 3.28 - 3.18 (m, 5H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 7H), 2.69 - 2.62 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.67 (m, 3H), 1.22 - 1.21 (m, 2H)。[M+H] +=946.5。 實例 207 ：3-((4-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物47及70製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.32 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.44 - 3.96 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 7H), 3.06 - 2.92 (m, 5H), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.58 (m, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 5H), 1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.55 - 1.53 (m, 2H)。[M+H] +=884.7。 實例 208 ：(R)-3-(4-(4-(3-((R)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物131及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 4.13 - 3.94 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.60 - 3.57 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 4H), 3.09 - 3.01 (m, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 4H), 2.69 - 2.63 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 2H), 1.23 - 1.21 (m, 2H)。[M+H] +=932.5。 實例 210 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(((R)-2-(氟甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物132及44製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.35 - 3.91 (m, 7H), 3.67 (s, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.42 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.10 - 2.73 (m, 8H), 2.70 - 2.53 (m, 7H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 1H)。[M+H] +=865.7。 實例 211 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-3-(氟甲基)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物133及7製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 4.12 - 3.95 (m, 3H), 3.80 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 3.10 - 2.91 (m, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 8H), 2.48 - 2.38 (m, 5H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 5H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H)。[M+H] +=879.7。 實例 213 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((1'-((7 1R,7 3S,E)-1 1,1 3,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H, 51H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物101及134製備外消旋化合物。
藉由掌性HPLC純化標題產物且對應於4.377 min處之峰A。 注射體積：3.0 μL 管柱：CHIRALPAK IF 4.6×150 mm 5 μm 流動速率(mL/min)：1.0 梯度：
時間(min) MtBE (0.1%FA+0.1%DEA)(%) MeOH:DCM=50:50(%)
0 30 70
15 30 70
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 6.14 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.39 - 3.91 (m, 5H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.25 - 3.22 (m, 6H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.83 - 2.62 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 8H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 1.38 - 1.36 (m, 2H)。[M+H] += 861.4。 實例 214 ：3-(5-(4-((S)-4-((7 1R,7 3S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-9-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑雜-2(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑雜-7(1,3)-環戊烷雜環九蕃-5 6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似之方式用中間物71及14製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.89 (dd, J= 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 3.15 (d, J= 9.4 Hz, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 5H), 2.72 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61 - 2.59 (m, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 4H), 1.73 - 1.68 (m, 2H), 1.58 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。[M+H] +=826.7。 細胞株
H1975- 殖株 #8 (L858R/C797S) ：分別在H1975細胞株中藉由慢病毒介導之過度表現來穩定表現EGFR-L858R/C797S。EGFR過度表現之細胞接著經歷基因剔除，其中靶向EGFR之sgRNA經設計以僅靶向內源EGFR複本且保留外源EGFR複本。在基因剔除之後，將經編輯之H1975細胞以1個細胞/小室之濃度接種於96孔板中，培養約2週以允許形成單一殖株。藉由對所需編輯進行DNA定序及全外顯子定序分析來篩選所形成之殖株。將H1975-殖株#8最終確認為同型接合L858R/C797S EGFR殖株。
H1975- 殖株 #23 (Del19/C797S) ：分別在H1975細胞株中藉由慢病毒介導之過度表現來穩定表現EGFR- Del19/C797S。EGFR過度表現之細胞接著經歷基因剔除，其中靶向EGFR之sgRNA經設計以僅靶向內源EGFR複本且保留外源EGFR複本。在基因剔除之後，將經編輯之H1975細胞以1個細胞/孔之濃度接種於96孔板中，培養約2週以允許形成單一殖株。藉由對所需編輯進行DNA定序及全外顯子定序分析來篩選所形成之殖株。將H1975-殖株#23最終確認為同型接合Del19/C797S EGFR殖株。
BaF3-L858R ( 縮寫為 L858R)細胞購自KangyuanBochuang Biotechnology (Beijing) Co., Ltd。 細胞降解細胞處理
第1天，將H1975-殖株#8 (L858R/C797S)細胞以5000個細胞/孔接種於Corning 96孔板(目錄號3599)中之細胞培養基[RPMI1640 (Gibco，目錄號72400-047)、10%熱滅活FBS、1%PS (Gibco，目錄號10378)]中。
第2天，將BaF3-L858R細胞以50000個細胞/孔在54μl/孔之體積下接種於Corning 96孔板(目錄號3799)中之細胞培養基[RPMI1640 (Gibco，無酚紅，目錄號11835-030)、10%熱滅活FBS、1%PS (Gibco，目錄號10378)]中。
第2天，用0.1%DMSO細胞培養基中稀釋之化合物處理H1975-#8及BaF3-L858R細胞，在37℃、5%CO 2下培育16小時。所有檢定中化合物之最終濃度以10uM起始，進行5倍稀釋，包括總共8個劑量。 HTRF 檢定
處理16小時後，對於H1975-#8細胞，將100ul HTRF 1×溶解緩衝液添加至各孔中；對於BaF3-L858R細胞，將20μl 4×溶解緩衝液添加至各孔中；將板密封且在室溫下於板振盪器上培育1小時；一旦細胞溶解，即將16 µL細胞溶解產物轉移至PE 384孔HTRF偵測板中；將4 µL預混合HTRF抗體添加至各孔中；用板密封件將板封蓋，以1000 rpm旋轉1分鐘，在室溫下培育隔夜；使用HTRF方案(337nm-665nm-620nm)在BMGPheraStar上進行讀取。
藉由以下等式計算化合物之抑制(降解)百分比：化合物之抑制百分比 = 100-100 × (信號-低對照) / (高對照-低對照)，其中信號 = 各測試化合物組 低對照 = 不含細胞之僅溶解緩衝液，指示EGFR完全降解； 高對照 = 添加有DMSO且不含化合物之細胞組，指示不存在EGFR降解之微孔板讀數； Dmax為抑制(降解)之最大百分比。
可藉由擬合以下等式來獲得化合物之IC 50(DC 50)值 Y = 最低值 + (最高值-最低值) / (1 + ((IC 50/ X) ^ 希爾斜率(hillslope)))
其中X及Y為已知值，且IC 50、希爾斜率、最高值及最低值為藉由軟體擬合獲得之參數。Y為抑制百分比(自等式計算)，X為化合物濃度；IC 50為當達到50%抑制時之化合物濃度。IC 50值愈小，則化合物之抑制能力愈強。反之亦然，IC 50值愈高，則化合物之抑制能力愈弱；希爾斜率代表擬合曲線之斜率，一般為約1 *；最低值代表藉由數據擬合獲得之曲線最小值，一般為0% ± 20%；最高值代表藉由數據擬合獲得之曲線最大值，一般為100% ± 20%。藉由用Dotmatics數據分析軟體進行計算及分析來擬合實驗數據。 細胞 p-EGFR 抑制檢定細胞處理
第1天，將H1975-殖株#23 (DEL19/C797S)細胞以3×10 4個細胞/孔接種於Corning 96孔板(目錄號3599)中之細胞培養基[RPMI1640 (Gibco，目錄號72400-047)、10%熱滅活FBS、1%PS (Gibco，目錄號10378)]中。
第2天，將BaF3-L858R細胞以2×10 5個細胞/孔在54μl/孔之體積下接種於Corning 96孔板(目錄號3799)中之細胞培養基[RPMI1640 (Gibco，無酚紅，目錄號11835-030)、10%熱滅活FBS、1%PS (Gibco，目錄號10378)]中。
第2天，用0.1%DMSO細胞培養基中稀釋之化合物處理H1975-#23及BaF3-L858R細胞，在37℃、5%CO 2下培育16小時。所有檢定中化合物之最終濃度以10uM起始，進行5倍稀釋，包括總共8個劑量。 HTRF 檢定
處理16小時後，對於H1975-#23細胞，將50ul HTRF 1×溶解緩衝液添加至各孔中；對於BaF3-L858R細胞，將20μl 4×溶解緩衝液添加至各孔中；將板密封且在室溫下於板振盪器上培育1小時；一旦細胞溶解，即將16 µL細胞溶解產物轉移至PE 384孔HTRF偵測板中；將4 µL預混合HTRF抗體添加至各孔中；用板密封件將板封蓋，以1000 rpm旋轉1分鐘，在室溫下培育隔夜；使用HTRF方案(337nm-665nm-620nm)在BMGPheraStar上進行讀取。
藉由以下等式計算化合物之抑制百分比：化合物之抑制百分比 = 100-100 × (信號-低對照) / (高對照-低對照)，其中信號 = 各測試化合物組 低對照 = 不含細胞之僅溶解緩衝液，指示p-EGFR受到完全抑制。 高對照 = 添加有DMSO且不含化合物之細胞組，指示p-EGFR未受抑制之微孔板讀數。
Imax為抑制之最大百分比。
可藉由擬合以下等式來獲得化合物之IC 50值。 Y = 最低值 + (最高值-最低值) / (1 + ((IC 50/ X) ^ 希爾斜率))
其中X及Y為已知值，且IC 50、希爾斜率、最高值及最低值為藉由軟體擬合獲得之參數。Y為抑制百分比(自等式計算)，X為化合物濃度；IC 50為當達到50%抑制時之化合物濃度。IC 50值愈小，則化合物之抑制能力愈強。反之亦然，IC 50值愈高，則化合物之抑制能力愈弱。希爾斜率代表擬合曲線之斜率，一般為約1 *；最低值代表藉由數據擬合獲得之曲線最小值，一般為0% ± 20%；最高值代表藉由數據擬合獲得之曲線最大值，一般為100% ± 20%。藉由用Dotmatics數據分析軟體進行計算及分析來擬合實驗數據。 表 1.實例之降解( BaF3-L858R及 H1975- 殖株 #8 (L858R/C797S))結果
實例編號 BaF3-L858R H1975- 殖株 #8 (L858R/C797S)
DC 50(nM) D max(%) DC 50(nM) D max(%)
1 3.25 89.7 1.41 79.19
2 0.879 87.15 1.38 72.6
3 20.09 72.72 16.35 43.95
4 1.23 87.59 2.34 75.42
5 1.01 84.37 0.856 75.68
6 3.1 100.63 1.2 86.64
7 0.631 99.39 2.0316 45.4
8 3.2 64.04 3.18 74.17
9 6.11 86.6 4.28 71.65
10 4.07 73.02 3.15 66.8
11 0.834 84.59 3.75 61.52
12 0.493 90 0.774 88.41
13 0.307 91.5 1.4 65.47
14 0.552 83.99 0.616 90.93
15 7.6 94.19 11.11 85.15
21 2.99 98.96 0.782 83.18
23 12.82 86.05 0.608 54.98
27 1.75 91.12 3.19 90.21
35 0.49 91.75 0.6 58.02
57 3.84 82.6 3.14 58.49
59 3.18 85.1 2.87 68.95
63 0.55 90.04 0.61 60.89
64 1.07 83.31 1.87 69.97
65 0.94 88.69 0.87 78.56
69 3.2 89.35 5.24 62.39
70 3.78 87.66 4.11 73.46
71 3.63 84.61 3.3 80.16
72 0.4 91.61 0.64 76.57
73 2.02 87.22 2.24 78.37
74 0.99 90.43 1 86.22
75 1.6 82.72 0.97 61.33
76 3.23 84.83 3.87 79.39
77 3.4 89.47 5.5 85.66
78 3.68 87.78 4.18 65.49
79 0.41 92.61 0.48 91.69
80 1.73 88.11 5.24 82.36
82 0.31 74.12 0.8 89.18
83 4.08 69.13 5.64 81.8
84 4.01 79.65 2.1 64.66
85 4.23 77.98 4.91 82.96
86 2.74 70.33 3.22 65.99
87 2.86 64.11 8.71 70.8
88 16.41 95.81 1.63 82.92
89 1.75 73.86 1.64 87.47
90 3.21 80.57 2.06 87.4
91 2.04 81.49 2.28 88.66
92 1.97 85.77 3.12 79.85
93 9.09 77.38 7.66 83.77
94 3.37 71.57 0.83 73.9
95 8.5 86.55 12.13 78.96
96 3.41 86.61 3.15 82.66
98 2.6 80.59 2.49 75
99 1.06 82.32 6 85.62
100 3.34 72.3 3.07 87.33
101 2.22 81.78 1.58 90.21
102 0.59 85.75 0.76 91.52
103 3.38 81.62 2.53 83.31
104 4.1 83.17 3.7 86.92
105 3.68 82.74 4.09 85.25
106 6.69 82.51 2.45 83.27
108 3.32 87.31 0.75 76.98
111 3.18 80.74 1.92 85.67
112 2.2 72.83 0.41 67.55
113 3.49 70.53 2.69 77.35
114 3.11 75.67 1.09 81.96
115 1.6 81.91 2.84 81.08
116 1.25 85.38 0.61 83.42
117 1.11 78.04 0.92 80.56
118 2.64 79.03 5.97 73.74
119 2.47 77.02 2.3 74.58
120 3.14 70.84 0.55 65.65
121 1.06 82.19 0.98 88.32
122 4.53 70.68 3.24 52.22
123 3.37 77.06 2.14 81.58
124 3.58 71.14 2.3 67.53
125 1.37 77.11 2.61 67.41
126 2.04 83.28 1.49 73.72
127 9.26 88.84 6.07 81.87
129 16.21 71.91 1.45 69.35
131 4.84 69.11 0.867 72
132 3.22 81.02 2.05 65.95
133 2.36 85.73 2.94 86.47
134 1.89 85.87 4.97 79.89
135 3.08 89.06 1.91 86.89
136 3.52 81.06 0.152 76.08
137 2.37 83.34 3.35 78.23
138 3.61 85.49 1.27 83.42
140 3.04 93.28 1.94 85.59
141 1.13 87.5 0.804 66.08
142 7.26 80.29 0.748 87.35
143 5.23 74.32 1.51 81.95
144 3.1 73.64 0.938 84.77
147 1.04 87.63 2.02 63.2
150 8.77 90.48 7.29 84.98
151 1.68 90.59 2.62 88.52
152 1.19 86.64 1.28 88.69
153 2.8 84.4 2.92 86.96
156 2.11 87.41 2.73 87.98
157 2.03 85.83 1.88 87.96
158 3.75 79.81 4.39 77.26
159 9.56 77.55 3.75 81.28
160 3.08 76.5 3.01 88.21
161 7.2 91.43 2.96 89.3
162 4.86 88.6 3.14 85.43
163 4.4 88.11 2.97 82.53
164 2.79 92.71 1.19 88.71
165 3.32 91.08 4.45 88.72
167 4.72 83.25 4.33 88.56
168 2.96 80.9 3.07 81.06
169 2.62 86.46 2.81 91.64
172 5.09 84.83 0.909 85.56
173 4.28 95.16 4.31 91.39
175 4.07 88.67 7.25 83.91
176 8.27 89.05 10.66 85.37
179 5.38 90.75 10.57 89.58
182 21.77 89.15 1.39 79.84
183 5.3 91.58 5.83 91.15
184 4.99 90.13 3.16 89.28
186 3.82 80.04 2.92 80.4
188 4.2 93.16 3.78 84.89
189 4.4 87.56 2.38 90.22
190 3.11 88.2 1.69 94.92
191 2.94 89.33 0.73 88.66
192 2.42 87.87 1.01 88.8
193 7.4 76.16 0.76 70.78
195 1.83 90.93 1.13 93.91
196 1.61 91.87 3.21 88.79
197 8.79 73.99 7.24 89.7
198 7.56 89.74 4.41 100.08
199 6.02 82.45 2.28 91.82
200 2.1 85.73 1.87 94.58
202 1.06 92.5 4.8 87.91
205 5.75 90.35 3.05 85.78
206 1.1 92.06 0.54 90.68
207 1.04 91.91 1.7 87.5
208 0.67 91.62 1.01 70.65
210 0.74 90.25 3.72 86.86
211 0.73 91.28 3.07 88.78
213 2.18 88.29 0.63 82.54
214 0.65 82.61 0.61 77.32
表 2.實例之pEGFR抑制( BaF3-L858R及 H1975- 殖株 #23 (DEL19/C797S))結果
實例編號 BaF3-L858R H1975- 殖株 #23 (DEL19/C797S )
IC 50(nM) I max(%) IC 50(nM) I max(%)
35 1.3 91.6 0.5 101.1
57 10.5 101 1.2 97.9
59 7 102.5 0.7 99.6
63 0.2 103 0.2 100.6
64 3.2 101.9 0.7 101.2
65 2.8 103 0.3 101.5
69 5.7 99.9 1.8 100.1
70 11 102.1 1.4 99.2
71 6.4 99.7 1.1 99.8
72 3.2 92.8 0.6 101.7
73 10.2 93.5 1 101.1
74 3.2 93.3 1.7 101.2
75 7.9 92.6 0.6 101.1
76 7.8 94.9 0.7 101
77 10.9 91.3 9.5 99.2
78 16.9 92.5 1.2 100.6
79 1.1 92.7 0.3 101.4
80 3.8 91.7 1.6 99.9
82 3.1 91.9 1.1 101.1
83 18 96.5 1 100.7
84 6 109.3 0.5 100.5
85 11.6 97.5 3.1 99.7
86 17.2 97.1 3 100.2
87 13.8 96.2 1.5 100.3
88 6.1 108.3 3 100.7
89 8 99.7 1.9 101.2
90 6.3 98.4 2.5 101.7
91 3.5 97.1 2.2 100.8
92 10 97.2 1 100.1
93 19.6 96.9 2 100.3
94 6.1 99.6 0.8 101.2
95 10.8 99.3 4.5 101
96 6.3 100.3 0.8 100.9
98 4.7 110.3 1.4 101.3
99 8 100.3 2.2 99.2
100 6.7 107.3 0.5 101
101 3.5 106.4 1 101
102 1.5 95 0.6 100.5
103 16.3 95.6 0.8 102
104 4.4 95 2 100.5
105 10.1 93.9 0.7 100.1
106 16 97.6 0.8 99.8
108 7.7 95.9 0.6 100.3
111 16.1 97.6 1 100.1
112 15.4 104.4 0.4 98.9
113 17.1 94.6 0.7 99
114 7.3 98.4 0.4 100.5
115 3.9 97.7 1.3 99.8
116 7.9 98.5 0.8 99.4
117 14.9 97.1 0.6 100
118 7.3 98.5 1.3 100.2
119 18.2 94.3 0.6 100.8
120 15.6 94.2 1.1 99.1
121 6 96.6 0.7 100.8
122 11 96.8 0.5 98.9
123 16.3 95.3 0.7 100.4
124 17.1 94.6 0.9 99.6
125 20.65 98.6 2.2 101.9
126 13.3 99.16 1.44 102.92
127 4.89 101.7 4.06 100.85
131 6.4 102.8 0.796 103.08
132 62.72 97.32 0.63 100.62
133 2.88 96.88 1.45 99.55
134 2.49 98.27 1.76 92.81
135 2.32 104.33 1.4 104.78
136 8.91 104.73 1.44 103.49
137 14.62 96.47 0.528 98.8
138 7.09 104.27 1.37 102.96
140 6.86 96.47 1.03 101.57
141 7.7 98.22 0.825 100.38
142 4.77 97.8 1.42 102.03
143 7.8 98.2 1.15 101.28
144 5.5 98.7 0.97 100.78
150 72.06 91.27 2.16 100.12
151 5.03 95.95 1.02 99.54
152 15.03 95.61 2.46 100.06
153 11.1 97.42 1.56 100.23
156 4.81 95.16 0.789 100.92
157 2.87 96.89 1.1 100.52
158 72.63 95.45 3.65 100.46
160 3.02 94.19 0.59 95.87
161 4.51 93.23 0.49 95.04
162 3.68 93.37 0.21 95.16
163 2.24 94.53 0.6 96.05
164 1.85 94.91 0.254 96.95
165 4.83 93.3 1.34 94.62
167 6.86 98.09 3.01 102.84
168 8.76 100.64 2.56 102.22
169 8.76 100.12 2.5 102.95
172 6.2 100 2.74 103.44
173 11.51 98.39 3.94 103.01
175 2.83 98.51 1.28 100.72
176 15.22 94.16 3.6 101.78
179 14.4 99.14 2.85 100.7
182 2.2069 100.38 2.3787 99.73
183 5.3205 98.21 7.3233 99.41
184 1.2488 91.67 2.4765 100.52
186 4.7712 92 2.3748 100.56
188 ＜0.1280 90.67 1.9541 99.79
189 ＜0.1280 92.5 2.1098 100.03
190 0.58 91.5 1.1958 100.67
191 0.5282 90.84 0.7695 99.88
192 1.5333 89.34 1.3897 99.96
193 2.351 101.04 2.743 100.43
195 ＜0.1280 90.34 1.4427 99.96
196 3.0921 85.84 2.8068 99.76
197 9.1633 101.23 3.3803 103.49
198 6.6611 101.37 3.1816 102.48
199 ＜0.1280 99.05 2.9212 102.91
200 ＜0.1280 98.42 1.7943 102.89
202 9.2508 92 2.4765 100.52
205 1.2176 92.5 0.5395 99.83
206 1.1741 94.08 0.8513 99.52
207 1.5018 88.5 1.3976 100.67
208 1.2132 91.5 3.0245 99.76
210 1.0438 89.17 1.5556 99.96
211 2.0494 89.34 1.5954 99.96
213 0.8707 88.33 1.6939 98.77
214 3.32 100.54 0.604 100.03
以下實例及某些實施例之描述應視為說明而非限制本揭示案。如將易於了解，可在不脫離如申請專利範圍所闡述之本揭示案之情況下利用上文所闡述之特徵之眾多變化及組合。所有此類變化意欲包括於本揭示案之範疇內。所引用之所有參考文獻皆以全文引用之方式併入本文中。
應理解，若本文提及任何先前技術之公開案，則此種引用並不構成對該公開案形成任何國家之此項技術中之公知常識之一部分的承認。
無
無

Claims (82)

  1. 一種式(I)化合物， (I) 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥， 其中： E 1為N或CR 5； E 2為N或CR 6； R 1a、R 1b、R 2a及R 2b各自獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基或-CN；其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基及-CN之取代基取代； R 3及R 4各自獨立地為氫、-C 1-6烷基或-C 3-8環烷基；其中該-C 1-6烷基或-C 3-8環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、羥基、鹵素及-C 1-6烷氧基之取代基取代； R 5及R 6各自獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基或-CN；其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基及-CN之取代基取代；或 R 5及R 6與其所連接之碳原子形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；其中該環視情況經至少一個選自鹵素、羥基及-C 1-C 8烷基之取代基取代； R 7各自獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基或-CN；其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基及-CN之取代基取代；或 兩個R 7與其所連接之碳原子形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；其中該環視情況經至少一個選自鹵素、羥基及-C 1-C 8烷基之取代基取代； R 8及R 9係各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基；其中-C 1-C 6烷基或C 3-C 8環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、鹵素、羥基及-C 1-6烷氧基之取代基取代； R 10係各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-NR 10aR 10b、-OR 10a、-SR 10a、-C(O)R 10a、-CO 2R 10a、-C(O)NR 10aR 10b、-NR 10aCOR 10b、-NR 10aCO 2R 10b、-NR 10aSO 2R 10b及-CN；其中-C 1-C 8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R 10c取代； R 10a及R 10b係各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基；其中該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 10d取代； R 10c及R 10d係各自獨立地選自鹵素、氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)、-NR 10eR 10f、-OR 10e、-SR 10e、-SO 2R 10e、-SO 2NR 10eR 10f、-C(O)R 10e、-CO 2R 10e、-C(O)NR 10eR 10f、-NR 10eCOR 10f、-NR 10eCO 2R 8f、-NR 10eSO 2R 10f及-CN； R 10e及R 10f係各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c及R 12d各自獨立地為不存在的、側氧基、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基；其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中之每一者視情況經至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基及-CN之取代基取代； L 1係選自-O-、-NR a-、-C(O)-、* L1-C(O)NR a-** L1、* L1-C(O)O-** L1、* L1-NR aC(O)-** L1、* L1-OC(O)-** L1、 、 、 、 、 、 及 ；其中該 、 、 、 、 、 及 中之每一者視情況經至少一個R L1c取代； 其中* L1係指與 部分連接之位置，且** L1係指與 部分連接之位置； L 2係選自-O-、-NR a-、-C(O)-、* L2-C(O)NR a-** L2、* L2-C(O)O-** L2、* L2-NR aC(O)-** L2、* L2-OC(O)-** L2、 、 、 、 、 、 及 ；其中該 、 、 、 、 、 及 中之每一者視情況經至少一個R L2c取代； 其中* L2係指與 部分連接之位置，且** L2係指與 部分連接之位置； L 3係選自-O-、-NR a-、-C(O)-、* L3-C(O)NR a-** L3、* L3-C(O)O-** L3、* L3-NR aC(O)-** L3、* L3-OC(O)-** L3、 、 、 、 、 、 及 ；其中該 、 、 、 、 、 及 中之每一者視情況經至少一個R L3c取代； 其中* L3係指與 部分連接之位置，且** L3係指與 部分連接之位置； 該R L1c、R L2c及R L3c中之每一者獨立地為不存在的、側氧基(=O)、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；其中該-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Lca取代， R Lca獨立地為不存在的、側氧基(=O)、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L1c與其所連接之原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；該環視情況經至少一個選自鹵素、羥基及-C 1-C 8烷基之取代基取代； 兩個R L2c與其所連接之原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；該環視情況經至少一個選自鹵素、羥基及-C 1-C 8烷基之取代基取代； 兩個R L3c與其所連接之原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；該環視情況經至少一個選自鹵素、羥基及-C 1-C 8烷基之取代基取代； 係選自 、 及 ； Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為N或CR z，前提條件為Z 1、Z 2及Z 3不同時為N； R z在每次出現時獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基或CN；其中-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基中之每一者視情況經至少一個R Zc取代； 其中 部分經由作為CR z且R z不存在之Z 1或Z 2中之任一者連接至 部分； R Za及R Zb各自獨立地為不存在的、氫、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；其中該-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc及R Zd各自獨立地為鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； R 13及R 14各自獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b或-NR 13aSO 2R 13b；其中-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c及R 13d各自獨立地為不存在的、氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； L 4、L 5及L 6各自獨立地為不存在的、單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； 在每次出現時，X 1、X 2及X 7各自獨立地為-CR a或N； 在每次出現時，X 3、X 4及X 8各自獨立地為-NR a-、-O-、-S-或-CR aR b-； 在每次出現時，X 5及X 6各自獨立地為不存在的、單鍵、-C(O)-、-NR a-或-O-； 在每次出現時，R a及R b係各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基；其中該-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個選自鹵素、羥基、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基之取代基取代；或 R a及R b與其所連接之碳原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；其中該環視情況經至少一個選自鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、- C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基之取代基取代； m1、m2、m3及m4各自獨立地為0、1或2；前提條件為m1+m2+m3+m4 ≤ 4； m5、m6及m7各自獨立地為0、1或2；前提條件為m5+m6+m7 ≥ 1； n1、n2、n3、n4及n5各自獨立地為0、1、2或3； n6各自獨立地為0、1、2、3或4； n7及n8各自獨立地為0、1、2或3； s1及s2各自獨立地為0、1、2或3； s5、s6及s7各自獨立地為0、1、2或3； 前提條件為： 對於L 1、L 2或L 3中之任一者，當X 1為N時，X 5為單鍵、不存在的或-C(O)-；及/或當X 2為N時，X 6為單鍵、不存在的或-C(O)-； 當L 1為 時，當X 1為N時，則X 5為單鍵、不存在的或-C(O)-，X 3為-CR aR b-；當X 2為N時，X 6為單鍵、不存在的或-C(O)-，及/或X 4為-CR aR b-； 當L 2為 時，當X 1為N時，則X 5為單鍵、不存在的或-C(O)-，及/或X 3為-CR aR b-；當X 2為N時，則X 6為單鍵、不存在的或-C(O)-，及/或X 4為-CR aR b-； 當L 3為 時，當X 1為N時，X 5為單鍵、不存在的或-C(O)-，及/或X 3為-CR aR b-；當X 2為N時，X 6為單鍵、不存在的或-C(O)-，及/或X 4為-CR aR b-。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自式(IIa)化合物， (IIa)，或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或氘化類似物。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自式(IIb)化合物： (IIb)，或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或氘化類似物。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自式(IIc)化合物： (IIc)，或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或氘化類似物。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自式(IId)化合物： (IId)， 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、氘化類似物或前藥。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自式(IIe)及式(IIf)化合物： (IIe)， (IIf)， 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或氘化類似物。
  7. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自式(IIg)及式(IIh)化合物： (IIg)， (IIh)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或氘化類似物。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自式(IIi)及式(IIj)化合物： (IIi) (IIj)； 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或氘化類似物。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自式(IIIa)化合物： (IIIa)， 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或氘化類似物。
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自式(IIIb)化合物： (IIIb)， 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或氘化類似物。
  11. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自式(IIIc)化合物： (IIIc)， 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或氘化類似物。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自式(IIId)及式(IIIe)化合物： (IIId) (IIIe)， 或其N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或氘化類似物。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自式(IIIm)化合物： (IIIm)； 其中 R 7各自獨立地為不存在的、氫、鹵素或-C 1-3烷基； R 8及R 9係各自獨立地選自氫、鹵素及-C 1-C 3烷基； R 10係各自獨立地選自氫、鹵素或-C 1-C 3烷基； L 1係選自 及 ； 其中該 及 中之每一者視情況經至少一個R L1c取代； 其中* L1係指與 部分連接之位置，且** L1係指與 部分連接之位置； L 2係選自 及 ；其中該 及 中之每一者視情況經至少一個R L2c取代； 其中* L2係指與 部分連接之位置，且** L2係指與 部分連接之位置； 該R L1c及R L2c中之每一者獨立地為不存在的、側氧基(=O)、鹵素、羥基、-C 1-C 3烷基或-C 1-C 3烷氧基；該-C 1-C 3烷基及-C 1-C 3烷氧基中之每一者視情況經至少一個R Lca取代， R Lca各自獨立地為不存在的、鹵素、羥基或-C 1-C 3烷氧基；或 兩個R L1c與其所連接之原子一起形成3員至5員環，該環包含0-1個獨立地選自氮及氧之雜原子； 兩個R L2c與其所連接之原子一起形成3員至5員環，該環包含0-1個獨立地選自氮及氧之雜原子； R z在每次出現時獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-3烷基或-C 1-C 3烷氧基； R 14在每次出現時獨立地為不存在的、氫、鹵素、-C 1-3烷基或-C 1-C 3烷氧基； 在每次出現時，X 1及X 2各自獨立地為-CH或N； 在每次出現時，X 3及X 4各自獨立地為-NH-或-CH 2-； 在每次出現時，X 5及X 6各自獨立地為不存在的、單鍵、-C(O)-或-NR a- 在每次出現時，R a獨立地為氫或-C 1-C 3烷基； n1、n2、n3及n4各自獨立地為0、1或2； s5、s6及s7各自獨立地為0、1或2。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中m1+m2+m3+m4 ≤ 3。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中m1+m2+m3+m4 = 0、1或2。
  16. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中組合之 、 、 及 部分中-CH 2-基團之總數不大於4。
  17. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中組合之 、 、 及 部分中-CH 2-基團之總數不大於3。
  18. 如請求項1至6及9至10中任一項之化合物，其中R 3及R 4各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基視情況經至少一個選自氫、羥基、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基之取代基取代。
  19. 如請求項1至6及9至10中任一項之化合物，其中R 3及R 4各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 3為甲基，且R 4為氫。
  21. 如請求項1至4及9至10中任一項之化合物，其中R 1a、R 1b、R 2a及R 2b各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或-CN；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基中之每一者視情況經至少一個選自氫、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或-CN之取代基取代。
  22. 如請求項1至4及9至10中任一項之化合物，其中R 1a、R 1b、R 2a及R 2b各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CF 3、-CHF 2、-CN、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3或-CH 2CH 2OCH 2CH 3。
  23. 如請求項1至4及9至10中任一項之化合物，其中R 1a、R 1b、R 2a及R 2b各自獨立地為氫、F、Cl、甲基、甲氧基、環丙基、-CF 3、-CHF 2或-CH 2OCH 3。
  24. 如請求項1至4及9至10中任一項之化合物，其中R 1a、R 1b、R 2a及R 2b各自獨立地為氫。
  25. 如請求項1至2及9中任一項之化合物，其中R 5及R 6各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CF 3、-CHF 2、-CN、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3或-CH 2CH 2OCH 2CH 3。
  26. 如請求項1至2及9中任一項之化合物，其中R 5及R 6各自獨立地為氫、F、Cl、甲基、甲氧基、環丙基、-CF 3、-CHF 2及-CH 2OCH 3。
  27. 如請求項1至6及9至13中任一項之化合物，其中R 7各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CF 3、-CHF 2、-CN、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3或-CH 2CH 2OCH 2CH 3。
  28. 如請求項1至6及9至13中任一項之化合物，其中R 7各自獨立地為氫、F、Cl、甲基、甲氧基、環丙基、-CF 3、-CHF 2或-CH 2OCH 3。
  29. 如請求項1至6及9至13中任一項之化合物，其中R 7各自獨立地為氫。
  30. 如請求項1至7及9至13中任一項之化合物，其中R 8及R 9係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基視情況經至少一個選自氫、羥基、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基及己氧基之取代基取代。
  31. 如請求項1至7及9至13中任一項之化合物，其中R 8及R 9各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2OH或-CH 2CH 2OH。
  32. 如請求項1至7及9至13中任一項之化合物，其中R 8為氫、甲基、-F、-Cl、-CF 3、-CHF 2或-CH 2OH；且R 9為F、甲基或-CH 2OH。
  33. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R 10係各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、-NR 10aR 10b、-OR 10a、-SR 10a、-C(O)R 10a、-CO 2R 10a、-C(O)NR 10aR 10b、-NR 10aCOR 10b、-NR 10aCO 2R 10b、-NR 10aSO 2R 10b及-CN；其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基或苯基中之每一者視情況經至少一個R 10c取代； R 10a及R 10b係各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基及苯基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基或苯基中之每一者視情況經至少一個取代基R 10d取代； R 10c及R 10d係各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)、-NR 10eR 10f、-OR 10e、-SR 10e、-SO 2R 10e、-SO 2NR 10eR 10f、-C(O)R 10e、-CO 2R 10e、-C(O)NR 10eR 10f、-NR 10eCOR 10f、-NR 10eCO 2R 10f、-NR 10eSO 2R 10f及-CN；且 R 10e及R 10f係各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基。
  34. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R 10係各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、-NR 10aR 10b、-OR 10a、-SR 10a、-C(O)R 10a、-CO 2R 10a、-C(O)NR 10aR 10b、-NR 10aCOR 10b、-NR 10aCO 2R 10b、-NR 10aSO 2R 10b及-CN；其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基或苯基中之每一者視情況經至少一個R 10c取代； R 10a及R 10b係各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基及苯基； R 10c係各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)、-NR 10eR 10f、-OR 10e及-CN；且 R 10e及R 10f係各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基。
  35. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R 10係各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、3員至8員雜環基、-NR 10aR 10b、-OR 10a、-CO 2R 10a及-C(O)NR 10aR 10b；其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或3員至8員雜環基中之每一者視情況經至少一個R 10c取代； R 10a及R 10b係各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基及6員雜環基； R 10c係各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、側氧基(=O)、-NR 10eR 10f、-OR 10e及-CN；且 R 10e及R 10f係各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基及環戊基。
  36. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R 10係各自獨立地選自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)、丁基(正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基)、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 、 、 、-COOH、-CONH 2、-CH 2OCH 3及-CH 2OH。
  37. 如請求項1之化合物，其中 部分係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  38. 如請求項1之化合物，其中 部分係選自 、 及 。
  39. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c及R 12d各自獨立地為側氧基、氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中之每一者視情況經至少一個選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及-CN之取代基取代。
  40. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c及R 12d各自獨立地為側氧基、氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳地，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c及R 12d各自獨立地為側氧基、氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基。
  41. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c及R 12d各自獨立地為氫或甲基。
  42. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中L 1係選自-O-、-C(O)-、-N(R a)-、 *L1-C(O)N(R a)- **L1、 *L1-C(O)O- **L1、 *L1-N(R a)C(O)- **L1、 *L1-OC(O)- **L1、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 其中該 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 中之每一者視情況經至少一個R L1c取代； 其中該R L1c中之每一者獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Lca取代； R Lca獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，或 兩個R L1c與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；其中該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代；且 R a係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基中之每一者視情況經至少一個選自羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基之取代基取代。
  43. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中L 1係選自-O-、-C(O)-、-N(R a)-、 *L1-C(O)N(R a)- **L1、 *L1-C(O)O- **L1、 *L1-N(R a)C(O)- **L1、 *L1-OC(O)- **L1、 、 、 、 、 、 及 ； 其中該 、 、 、 、 、 及 中之每一者視情況經至少一個R L1c取代； 其中該R L1c中之每一者獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Lca取代； R Lca獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，或 兩個R L1c與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；其中該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代；且 R a係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基中之每一者視情況經至少一個選自羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基之取代基取代。
  44. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中L 1係選自-O-、-N(CH 3)-、-C(O)-、-NH-、 *L1-C(O)N(CH 3)- **L1、 *L1-C(O)NH- **L1、 *L1-C(O)O- **L1、 *L1-C(O)N(C 2H 5)- **L1、 *L1-C(O)N(C 3H 7)- **L1、 *L1-N(CH 3)C(O)- **L1、 *L1-NHC(O)- **L1、 *L1-OC(O)- **L1、 *L1-N(C 2H 5)C(O)- **L1、 *L1-N(C 3H 7)C(O)- **L1、 、 、 、 、 、 、 ( 、 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 或 )、 、 ( 及 )、 、 ( 及 )、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 ( 或 )、 ( 、 、 及 )、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 或 )、 ( 、 、 及 )、 ( 或 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 及 。
  45. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中L 1係選自 、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 或 )、 ( 或 )。
  46. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中L 2係選自-O-、-C(O)-、-N(R a)-、 *L2-C(O)N(R a)- **L2、 *L2-C(O)O- **L2、 *L2-N(R a)C(O)- **L2、 *L2-OC(O)- **L2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 其中該 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 中之每一者視情況經至少一個R L2c取代； 該R L2c中之每一者獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Lca取代， R Lca獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L2c與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；其中該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代； R a係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中之每一者視情況經至少一個選自羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基之取代基取代。
  47. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中L 2係選自-O-、-C(O)-、-N(R a)-、 *L2-C(O)N(R a)- **L2、 *L2-C(O)O- **L2、 *L2-N(R a)C(O)- **L2、 *L2-OC(O)- **L2、 、 、 、 、 、 、 及 ； 其中該 、 、 、 、 、 、 及 中之每一者視情況經至少一個R L2c取代； 該R L2c中之每一者獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Lca取代， R Lca獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L2c與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；其中該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代； R a係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中之每一者視情況經至少一個選自羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基之取代基取代。
  48. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中L 2係選自-O-、-N(CH 3)-、-C(O)-、-NH-、 *L2-C(O)N(CH 3)- **L2、 *L2-C(O)NH- **L2、 *L2-C(O)O- **L2、 *L2-C(O)N(C 2H 5)- **L2、 *L2-C(O)N(C 3H 7)- **L2、 *L2-N(CH 3)C(O)- **L2、 *L2-NHC(O)- **L2、 *L2-OC(O)- **L2、 *L2-N(C 2H 5)C(O)- **L2、 *L2-N(C 3H 7)C(O)- **L2、 、 、 、 、 、 、 ( 、 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 或 )、 、 ( 或 )、 、 ( 或 )、 、 ( 或 )、 ( 或 )、 ( 或 )、 ( 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 、 、( 或 )、 ( 及 )、 、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 及 。
  49. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中L 2係選自 、 、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  50. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中L 3係選自-O-、-N(R a)-、-C(O)-、 *L3-C(O)N(R a)- **L3、 *L3-C(O)O- **L3、 *L3-N(R a)C(O)- **L3、 *L3-OC(O)- **L3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 其中該 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 中之每一者視情況經至少一個R L3c取代； 該R L3c中之每一者獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Lca取代， R Lca獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L3c與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；其中該環視情況經至少一個選自F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基及辛基之取代基取代； R a係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中之每一者視情況經至少一個選自鹵素、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基之取代基取代。
  51. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中L 3係選自-O-、-C(O)-、-N(R a)-、 *L3-C(O)N(R a)- **L3、 *L3-C(O)O- **L3、 *L3-N(R a)C(O)- **L3、 *L3-OC(O)- **L3、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 其中該 、 、 、 、 、 、 、 、 中之每一者視情況經至少一個R L3c取代； 該R L3c中之每一者獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Lca取代， R Lca獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L3c與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；其中該環視情況經至少一個選自F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基及辛基之取代基取代； R a係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中之每一者視情況經至少一個選自鹵素、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基之取代基取代。
  52. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中L 3係選自-O-、-N(CH 3)-、-C(O)-、-NH-、 *L3-C(O)N(CH 3)- **L3、 *L3-C(O)NH- **L3、 *L3-C(O)O- **L3、 *L3-C(O)N(C 2H 5)- **L3、 *L3-C(O)N(C 3H 7)- **L3、 *L3-N(CH 3)C(O)- **L3、 *L3-NHC(O)- **L3、 *L3-OC(O)- **L3、 *L3-N(C 2H 5)C(O)- **L3、 *L3-N(C 3H 7)C(O)- **L3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 、 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 、 ( 及 )、 、 ( 及 )、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 、 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 、 、( 及 )、 ( 及 )、 、 、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 、 、 或 )、 ( 、 、 、 )、 ( 、 、 及 )、 ( 、 、 、 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ( 及 )、 ( 、 、 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 ( 及 )、 及 。
  53. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中L 3係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  54. 如請求項1之化合物，其中 部分係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  55. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中L 4係獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-及-C(O)-；其中 在每次出現時，R a及R b係各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個選自鹵素、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基之取代基取代。
  56. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中L 4係獨立地選自單鍵。
  57. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中X 7係獨立地選自-CR a及N； R a係獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個選自鹵素、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基之取代基取代。
  58. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中X 7係獨立地選自-CH、-C(CH 3)或N；較佳地，X 7係獨立地選自-CH。
  59. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中X 8係獨立地選自-NR a-、-O-、-S-及-CR aR b-； 在每次出現時，R a及R b係各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個選自鹵素、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基之取代基取代。
  60. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中X 8係獨立地選自-NH-及-CH 2-；較佳地，X 8係獨立地選自-CH 2-。
  61. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中 係選自 。
  62. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中 係選自 。
  63. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中 係選自 、 或 。
  64. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中Z 1、Z 2及Z 3中之至多一者為N。
  65. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為CR z，或 Z 1為N，Z 2及Z 3各自獨立地為CR z。
  66. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R Z在每次出現時係獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基及CN；其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及3員至8員雜環基中之每一者視情況經至少一個R Zc取代； R Za及R Zb係各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基；其中該氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc及R Zd各自獨立地為-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基。
  67. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R z係選自H、-CH 3、-C 2H 5、F、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、-C 3H 7、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、-CF 3及-CH(OH)CH 3。
  68. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 13及R 14係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b及-NR 13aSO 2R 13b；其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d或-NR 13cSO 2R 13d取代； R 13a、R 13b、R 13c及R 13d各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基。
  69. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 13及R 14係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3或苯基。
  70. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中 為 、 、 、 、 、 、 或 。
  71. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中L 5及L 6係各自獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-及-C(O)-； X 8為-CR aR b-； 在每次出現時，R a及R b係各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基；其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代。
  72. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中L 5及L 6各自獨立地為單鍵、 、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-； X 8為CH 2；且 n6為0或1。
  73. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 13係獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b及-NR 13aSO 2R 13b；其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c及R 13d各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基。
  74. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 13係獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基。
  75. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 13係獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C 3H 7、-C 4H 9、-OMe、-OEt、-OC 3H 7或-OC 4H 9； n 7為0、1或2。
  76. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  77. 如請求項1之化合物，該化合物係選自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物21、化合物22、化合物23、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物49、化合物50、化合物51、化合物54、化合物55、化合物56、化合物57、化合物58、化合物59、化合物60、化合物61、化合物63、化合物64、化合物65、化合物69、化合物70、化合物71、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物76、化合物77、化合物78、化合物79、化合物80、化合物82、化合物83、化合物84、化合物85、化合物86、化合物87、化合物88、化合物89、化合物90、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物98、化合物99、化合物100、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物108、化合物111、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物116、化合物117、化合物118、化合物119、化合物120、化合物121、化合物122、化合物123、化合物124、化合物125、化合物126、化合物127、化合物129、化合物131、化合物132、化合物133、化合物134、化合物135、化合物136、化合物137、化合物138、化合物140、化合物141、化合物142、化合物143、化合物144、化合物147、化合物150、化合物151、化合物152、化合物153、化合物156、化合物157、化合物158、化合物159、化合物160、化合物161、化合物162、化合物163、化合物164、化合物165、化合物167、化合物168、化合物169、化合物172、化合物173、化合物175、化合物176、化合物179、化合物182、化合物183、化合物184、化合物186、化合物188、化合物189、化合物190、化合物191、化合物192、化合物193、化合物195、化合物196、化合物197、化合物198、化合物199、化合物200、化合物202、化合物205、化合物206、化合物207、化合物208、化合物210、化合物211、化合物213及化合物214。
  78. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至77中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  79. 一種治療可受EGFR調節所影響之疾病的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至77中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥。
  80. 如請求項79之方法，其中該疾病係選自癌症，較佳選自胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌及非小細胞肺癌。
  81. 一種如請求項1至77中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥之用途，該用途係用於製備用以治療可受EGFR調節所影響之疾病的藥劑。
  82. 如請求項81之用途，其中該疾病為癌症，較佳選自胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌及非小細胞肺癌。
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