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TW202448871A - 作為sos1抑制劑之唑基吡啶嗒酮醯胺 - Google Patents

作為sos1抑制劑之唑基吡啶嗒酮醯胺 Download PDF

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TW202448871A
TW202448871A TW113105550A TW113105550A TW202448871A TW 202448871 A TW202448871 A TW 202448871A TW 113105550 A TW113105550 A TW 113105550A TW 113105550 A TW113105550 A TW 113105550A TW 202448871 A TW202448871 A TW 202448871A
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宇錫 韓
南駿祐
柳智琄
金智恩
奇東赫
金恩玎
金成恩
崔憲美
劉哈娜
趙誠仁
田義珍
金東建
崔盛弼
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南韓商賽勒斯治療有限公司
南韓商治納輔醫藥科技有限公司
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Abstract

本發明提供一種新穎式I化合物及其用於預防或治療與SOS1相關之疾病的用途。在本發明之一個態樣中，藉由抑制SOS1與RAS家族蛋白質之間或SOS1與RAC1之間的相互作用，新穎化合物可用於預防或治療SOS1介導之疾病，諸如癌症及RAS蛋白家族病變。

Description

作為SOS1抑制劑之唑基吡啶嗒𠯤酮醯胺
發明領域
本發明係關於一種具有SOS1抑制活性之新穎化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽、包含其作為活性成分的用於預防或治療疾病之醫藥組成物，及其醫療用途。
發明背景
RAS基因之突變為在人類癌症中發病率較高之主要癌基因，且在20%至30%之人類癌症中，尤其在肺癌、結腸癌、直腸癌及胰臟癌中以高比率觀測到。RAS家族蛋白質包括KRAS、NRAS或HRAS。
RAS蛋白為以GTP結合或GDP結合狀態存在於細胞中之小GTP酶，且為在活性GTP結合狀態與非活性GDP結合狀態之間循環的分子開關。RAS基因之突變降低RAS，亦即一種GTP酶水解GTP之能力，由此使此分子開關維持組成性活性GTP結合構形，從而誘導致癌下游信號傳導(例如，Raf-MEK-ERK路徑或PI3K-PDK1-AKT路徑)。
同時，GTP酶活化蛋白(GAP)，諸如NF1之結合促進RAS蛋白之微弱的固有GTP酶活性，從而下調活性RAS且使其恢復為非活性形式。另一方面，鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，諸如SOS1之結合促進GDP自RAS蛋白釋放且提高GTP結合活性狀態。
先前技術中已對用於直接或間接抑制RAS的方法進行了各種研究。然而，已發現，RAS之直接抑制極其困難，此係歸因於GTP對結合位點的皮莫耳位準親和力、缺乏其他明確界定之結合袋(pocket)，及RAS藉由寬且平坦之蛋白質-蛋白質相互作用表面與GEF、GAP及效應子相互作用，使得難以施用小分子藥物的事實，及其類似原因。此外，亦已嘗試一種藉由靶向法呢基轉移酶來間接抑制RAS的方法，但尚未製備出經批准藥物。鑒於此種無法直接或間接抑制RAS的情況，通常認為很難將RAS作為藥物開發的目標。
在此等情形下，已出現一種藉由抑制RAS與GEF之間的相互作用來抑制RAS從而防止GTP的再裝載的方法。
無七之子1 (Son of Sevenless 1；SOS1)為一種類型之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，其促進GDP自RAS家族蛋白質釋放以允許GTP結合，由此調節RAS家族蛋白質信號傳導。無七之子(SOS)蛋白質以二種同功型SOS1及SOS2存在，且僅SOS1由ERK磷酸化。SOS1之生長因子誘導之磷酸化主要由ERK介導，ERK使SOS1之C端區中之至少四個絲胺酸殘基磷酸化。此表明SOS1在KRAS路徑之負反饋調節中起重要作用。SOS1蛋白質由1333個胺基酸(150 kDa)組成。SOS1為多區域蛋白質，具有二個串聯N端組蛋白區域(HD)，繼之以Dbl同源區域(DH)、plextrin同源區域(PH)、螺旋連接子(HL)、RAS交換模體(REM)、CDC25同源區域及C端富脯胺酸區域(PR)。SOS1具有二個RAS家族蛋白結合位點(亦即結合GDP結合型RAS家族蛋白且促進鳥嘌呤核苷酸交換之催化位點，及結合GTP結合型RAS家族蛋白且上調SOS1之催化位點活性之異位位點) (J. Med. Chem. 2021, 64, 10, 6569-6580)。預期對SOS1與RAS家族蛋白之催化位點結合的選擇性藥理學抑制會防止SOS1介導之呈GTP結合形式之RAS家族蛋白的活化。
因此，預期SOS1抑制劑化合物會抑制RAS家族蛋白質下游之細胞中之信號傳導(例如ERK磷酸化)，且因此正在研發與SOS1催化位點結合且防止RAS家族蛋白質之結合及活化的新穎SOS1抑制劑化合物。
已報導，SOS1關鍵性地參與癌症中之突變KRAS活化及致癌信號傳導(Current Opinion in Chemical Biology, 2021, 62: 109-118)。SOS1位準之耗乏降低了具有KRAS突變之腫瘤細胞的生存力，但在KRAS野生型細胞株中未觀測到該作用。SOS1耗盡作用無法由催化位點受損之SOS1 F929A突變或GTP-KRAS結合在異位位點處有缺陷之SOS1突變(SOS1 L687E/R688A)修復，此表明靶向SOS1之催化位點或異位位點可為用於治療KRAS突變癌症之有效選項。
另外，SOS1透過除RAS家族蛋白質之突變以外的機制關鍵性地參與癌症中RAS家族蛋白質信號傳導的活化。SOS1與轉接蛋白Grb2相互作用，形成SOS1/Grb2複合體。該複合體與活化/磷酸化受體酪胺酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)結合。另外，已報導，SOS1定位至其他磷酸化細胞表面受體，諸如T細胞受體(TCR)、B細胞受體(BCR)及單核球群落刺激因子受體，引起RAS家族蛋白質活化。
此外，SOS1為用於活化GTP酶Ras相關C3肉毒桿菌毒素受質1 (RAC1)的GEF。與RAS家族蛋白質相同，已知RAC1參與各種癌症及其他疾病之發病機制。
目前，正研發BI-3406、BI-1701963、MRTX0902及其類似物作為SOS1活性抑制劑，但其仍處於研發早期。因此，在此項技術中仍需要研發藉由抑制SOS1來治療癌症之新穎化合物及包含該新穎化合物之醫藥組成物。
發明概要 技術難題
本發明的一個目標係提供一種式I化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目標為提供一種醫藥組成物，其包含式I化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目標為提供一種藉由投予式I化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽來預防或治療SOS1介導之疾病的方法。
本發明之另一目標為提供式I化合物、其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以預防或治療SOS1介導之疾病的藥劑。 問題解決方案
本文所揭露之各描述及實施例亦可適用於各其他描述及實施例。亦即，本文中所揭露之各種要素的所有組合均屬於本申請案之範疇內。另外，本申請案之範疇不應解釋為受下文闡述之特定描述限制。
在本發明之一個態樣中，提供一種以下式I化合物，其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽： [式I] 在式I中， Z 1及Z 3各自獨立地為N或CH； Z 2為N或CR a，且Z 4為CH；或 Z 2為CR a，且Z 4為N； R a為H、鹵素、OH、CN；經取代或未經取代之C 1-C 6烷氧基；胺基、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基胺基、經取代或未經取代之二(C 1-C 6烷基)胺基、經取代或未經取代之C 1-C 6硫代烷氧基、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7部分不飽和或飽和環烷基；或含有1或2個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環基； R 1為H；D；鹵素；OH；CN；任擇地經一或多個氘、OH、側氧基(=O)或鹵素取代之C 1-C 6烷基；-NR AR B；-OR A；部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基；任擇地經取代之C 6-C 10芳基；任擇地經取代之5員至10員雜芳基；或 ； R A及R B各自獨立地為任擇地經H或R a取代之C 1-C 6烷基； R 2為H；任擇地經一或多個氘、OH、C 1-C 6烷氧基或鹵素取代之C 1-C 6烷基；含有1或2個選自N、O及S之雜原子、任擇地經一或多個R 21a取代之4員至7員雜環基；或任擇地經一或多個R 21b取代之C 3-C 7部分不飽和或飽和環烷基； R 21a及R 21b各自獨立地為任擇地經一或多個鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、羧基或側氧基取代之C 1-C 6烷基；C 1-C 6醯基；羧基；C 1-C 6烷氧基羰基；或C 1-C 6烷基磺醯基； R 3為H、鹵素、OH、C 1-C 6烷氧基、NH 2、C 1-C 6烷基胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基、NO 2或CN； R 4為H、鹵素、OH、C 1-C 6烷氧基、NH 2、C 1-C 6烷基胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基、NO 2或CN； A 1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 1-C 6烷基：氘、鹵素、OH、C 1-C 3烷氧基、 及C 1-C 3烷基；或部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基；其中該一或多個取代基可鍵結至同一個或不同的碳，且二個鍵結至同一碳原子之C 1-C 3烷基可任擇地與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 4環狀環； A 2為H、鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷基； A 3為H、胺基、C 1-C 6烷基胺基或二(C 1-C 6烷基)胺基； 用*及**標記之碳原子任擇地經一或多個氘原子取代；其限制條件為式I化合物並非 。
在上式I中，Z 1為N或CH。Z 3為N或CH。在一個實施例中，Z 1可為N，且Z 3可為N或CH。在一個實施例中，Z 1可為CH，且Z 3可為N或CH。
在式I中，Z 2為N或CR a。Z 2可為CR a，且Z 4可為CH。Z 2可為CR a，且Z 4可為N。可替代地，Z 2可為N，且Z 4可為CH。
該R a為H、鹵素、OH、CN；經取代或未經取代之C 1-C 6烷氧基；胺基、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基胺基、經取代或未經取代之二(C 1-C 6烷基)胺基、經取代或未經取代之C 1-C 6硫代烷氧基、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7部分不飽和或飽和環烷基；或含有1或2個選自N、O或S之雜原子之4員至7員雜環基。在一個實施例中，R a可為H、鹵素、OH、CN、C 1-C 6烷氧基、胺基、C 1-C 6烷基胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基或C 1-C 6烷基。在一個實施例中，R a可為C 3-C 7部分不飽和或飽和環烷基；或含有1或2個選自N、O或S之雜原子之4員至7員雜環基。舉例而言，4員至7員雜環基可為含有1或2個選自N及O之雜原子之4員至6員雜環基。舉例而言，4員至7員雜環基或4員至6員雜環基可為𠰌啉基(morpholinyl)、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、四氫吖唉基或氧呾基，但不限於此。舉例而言，4員至7員雜環基或4員至6員雜環基可為𠰌啉基。在一個實施例中，R a可為H、F、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-OCH 3、-CH 3或 。
在上式I中，R 4為H、鹵素、OH、C 1-C 6烷氧基、NH 2、C 1-C 6烷基胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基、NO 2或CN。在一個實施例中，R 4可為H或鹵素。舉例而言，R 4可為H或F。
在一個實施例中，鍵結至式I之嗒𠯤酮/吡啶酮核心的含N環可不經任何取代基取代。在一個實施例中，Z 4可為N，且Z 2可為CH。此外，Z 4可為CH，且Z 2可為N。在一個實施例中，Z 4可為CH，Z 2可為CR a，且R a及R 4均可為H。
可替代地，可將一或多個取代基R a及/或R 4引入至鍵結至式I之嗒𠯤酮/吡啶酮核心的含N環中。舉例而言，R a可為鹵素、OH、CN、C 1-C 6烷氧基、胺基、C 1-C 6烷基胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7部分不飽和或飽和環烷基；或含有1或2個選自N及O之雜原子之4員至6員雜環基；且R 4可為H或鹵素。舉例而言，R a可為H，且R 4可為鹵素。在一個實施例中，Z 2及Z 4可各自為CH，且R 4可為H或鹵素。
在上式I中，R 1為H；D；鹵素；OH；CN；任擇地經一或多個氘、OH、側氧基(=O)或鹵素取代之C 1-C 6烷基；-NR AR B；-OR A；部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基；任擇地經取代之C 6-C 10芳基；任擇地經取代之5員至10員雜芳基；或 。該等R A及R B各自獨立地為任擇地經H或R a取代之C 1-C 6烷基。舉例而言，R A及R B各自獨立地為H或C 1-C 6烷基。此處，A 1、A 2及A 3各自如下所述。在一個實施例中，R 1可為H；D；鹵素；CN；任擇地經氘、OH、側氧基(=O)或鹵素中之一或多者取代之C 1-C 6烷基；部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基；C 6-C 10芳基；或 。舉例而言，R 1可為H、D、F、Br、Cl、CN、甲基、乙基、CD 3、CF 3、-CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-C(OH)(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、環丙基、環己基、環己烯基、苯基或 。在一個實施例中，R 1可為CN。在一個實施例中，R 1可為經OH取代之C 1-C 6烷基。舉例而言，R 1可為-CH 2OH、-CH(OH)CH 3或-C(OH)(CH 3) 2，但不限於此。在一個實施例中，R 1可為經鹵素取代之C 1-C 6烷基。舉例而言，R 1可為CF 3。在一個實施例中，R 1可為經側氧基(=O)取代之C 1-C 6烷基。舉例而言，R 1可為-C(=O)CH 3。在一個實施例中，R 1中所包括之碳原子中之一或多者或R 1所鍵結之碳原子可經一或多個氘原子取代。舉例而言，R 1可為D或CD 3，但不限於此。
在上式I中，R 2為H；任擇地經氘、OH、C 1-C 6烷氧基或鹵素中之一或多者取代之C 1-C 6烷基；含有1或2個選自N、O及S之雜原子、任擇地經一或多個R 21a取代之4員至7員雜環基；或任擇地經一或多個R 21b取代之C 3-C 7部分不飽和或飽和環烷基。在一個實施例中，R 2可為任擇地經氘、OH、C 1-C 6烷氧基或鹵素中之一或多者取代之C 1-C 6烷基。舉例而言，R 2可為C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6烷氧基- C 1-C 6烷基。在此情況下，烷基殘基中所包括之一或多個碳原子可經一或多個氘原子取代。可替代地，R 2可為含有1或2個選自N及O之雜原子、任擇地經一或多個R 21a取代之4員至6員雜環基。此外，R 2可為任擇地經一或多個R 21b取代之C 3-C 7部分不飽和或飽和環烷基。舉例而言，R 2可為任擇地經一或多個鹵素(例如F)取代之C 3-C 7部分不飽和或飽和環烷基。在一個實施例中，R 2中所包括之碳原子中之一或多者可經一或多個氘原子取代。
在R 2之以上定義中，R 21a及R 21b各自獨立地為任擇地經鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、羧基或側氧基中之一或多者取代之C 1-C 6烷基；C 1-C 6醯基；羧基；C 1-C 6烷氧基羰基；或C 1-C 6烷基磺醯基。在一個實施例中，R 21a為任擇地經OH、C 1-C 4烷氧基或側氧基中之一或多者取代之C 1-C 4烷基；C 1-C 4醯基；C 1-C 4烷氧基羰基；或C 1-C 4烷基磺醯基。在一個實施例中，R 21b可為鹵素。
在一個實施例中，R 2可為任擇地經氘或OH中之一或多者取代之C 1-C 6烷基。在一個實施例中，R 2可為任擇地經R 21a取代之氧呾基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基或哌𠯤基。在一個實施例中，R 2可為任擇地經1至3個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。
舉例而言，R 2可為-CH 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2OH、環丙基、 、環丁基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，但不限於此。
在上式I中，R 3為H、鹵素、OH、C 1-C 6烷氧基、NH 2、C 1-C 6烷基胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基、NO 2或CN。在一個實施例中，R 3可為H或鹵素。舉例而言，R 3可為H或Cl。
在一個實施例中，一或多個取代基，R 2及/或R 3可引入至式I之吡唑/三唑環中。舉例而言，R 2可為任擇地經氘、OH、C 1-C 6烷氧基或鹵素中之一或多者取代之C 1-C 6烷基，且R 3可為H。舉例而言，R 2可為任擇地經氘、OH、C 1-C 6烷氧基或鹵素中之一或多者取代之C 1-C 6烷基，且R 3可為鹵素。舉例而言，R 2可為含有1或2個選自N及O之雜原子、任擇地經一或多個R 21a取代之4員至6員雜環基；或任擇地經一或多個R 21b取代之C 3-C 7部分不飽和或飽和環烷基；且R 3可為H。舉例而言，R 2為含有1或2個選自N及O之雜原子、任擇地經一或多個R 21a取代之4員至6員雜環基；或任擇地經一或多個R 21b取代之C 3-C 7部分不飽和或飽和環烷基；且R 3可為鹵素。在此情況下，R 21a及R 21b如上文所描述，且上文所描述之R 2及R 3之特定實施例可以相同方式應用。
在上式I中，A 1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 1-C 6烷基：氘、鹵素、OH、C 1-C 3烷氧基、 及C 1-C 3烷基；或部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基。該一或多個取代基可鍵結至相同或不同的碳。當作為一或多個取代基的二個C 1-C 3烷基鍵結至同一碳原子時，其可任擇地與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 4環狀環。在一個實施例中，A 1為經二個或更多個選自氘、F、OH、C 1-C 3烷氧基及C 1-C 3烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基，其中二個該C 1-C 3烷基可連接至同一碳原子以形成C 3-C 4環狀環。舉例而言，A 1可為-CHF 2、-CF 3、-CF 2CH 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CH 2OH、-CF 2CD 2OH、-CF 2CH 2OCH 3、 、 、 或 ，但不限於此。舉例而言，A 1可為環丁基或環丁烯基。舉例而言，A 1可為 。
在上式I中，A 2為H、鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷基。在一個實施例中，A 2可為H、鹵素或C 1-C 4烷基。舉例而言，A 2可為H、F、Cl或-CH 3。
在上式I中，A 3為H、胺基、C 1-C 6烷基胺基或二(C 1-C 6烷基)胺基。在一個實施例中，A 3可為H或胺基。
在一個實施例中，式I之 可選自以下結構： 。
在根據本發明的式I化合物中，一或多個碳原子可經一或多個氘取代。式I的R 1、R 2及/或A 1可含有一或多個氘原子。另外，式I中用*及**標記之一或多個碳原子可任擇地經一或多個氘原子取代。氘取代可提供由更高代謝穩定性產生之治療益處，諸如體內半衰期增加及/或劑量減少。即使在未針對任何其他取代基中所包括之氫特定描述術語「氘」的情況下，不排除氘取代的情況且應解釋為在本發明之範疇內。
根據一個實施例，上文由式I表示之化合物可為由下式I-1表示之化合物： [式I-1] Z 1及Z 3各自獨立地為N或CH； Z 2為N或CR a； R a為H、鹵素、OH、CN、經取代或未經取代之C 1-C 6烷氧基、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基胺基、經取代或未經取代之C 1-C 6硫代烷氧基或經取代或未經取代之C 1-C 6烷基； R 1為H、鹵素、OH、CN；任擇地經一或多個氘或鹵素取代之C 1-C 6烷基；-NR AR B、-OR A、C 3-C 6環烷基、任擇地經取代之C 6-C 10芳基或任擇地經取代之5員至10員雜芳基； R A及R B各自獨立地為任擇地經R a取代之C 1-C 6烷基； R 2為H或任擇地經一或多個氘或鹵素取代之C 1-C 6烷基； A 1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 1-C 6烷基：鹵素、OH、C 1-C 3烷氧基及C 1-C 3烷基，其中該一或多個取代基可鍵結至同一個或不同的碳，且二個鍵結至同一碳原子之C 1-C 3烷基可任擇地與其所連接之碳原子一起形成一C 3-C 4環狀環； A 2為H、鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷基； A 3為H或胺基；其限制條件為式I-1化合物並非 。
在式I-1中，Z 1及Z 3各自獨立地為N或CH。
在式I-1中，Z 2為N或CR a。在此情況下，R a為H、鹵素、OH、CN、經取代或未經取代之C 1-C 6烷氧基、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基胺基、經取代或未經取代之C 1-C 6硫代烷氧基或經取代或未經取代之C 1-C 6烷基。舉例而言，R a可為H、鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷基。舉例而言，R a可為H、鹵素或C 1-C 3烷基。舉例而言，R a可為H、F、-CH 3。
根據一個實施例，在本發明的式I-1中，Z 1可為N，Z 2可為CR a，且Z 3可為N或CH。在此情況下，R a為H、鹵素、OH、CN、經取代或未經取代之C 1-C 6烷氧基、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基胺基、經取代或未經取代之C 1-C 6硫代烷氧基或經取代或未經取代之C 1-C 6烷基。舉例而言，R a可為H、鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷基。舉例而言，R a可為H。舉例而言，Z 1可為N，Z 2可為CH，且Z 3可為N。此外，Z 1可為N，Z 2可為CH，且Z 3可為CH。
根據一個實施例，在本發明的式I-1中，Z 1可為CH，Z 2可為CR a，且Z 3可為N或CH。在此情況下，R a為H、鹵素、OH、CN、經取代或未經取代之C 1-C 6烷氧基、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基胺基、經取代或未經取代之C 1-C 6硫代烷氧基或經取代或未經取代之C 1-C 6烷基。舉例而言，R a可為H、鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷基。舉例而言，R a可為H。舉例而言，Z 1可為CH，Z 2可為CH，且Z 3可為N。此外，Z 1、Z 2及Z 3全部可為CH。
根據一個實施例，在本發明的式I-1中，Z 1及Z 2均可為N，且Z 3可為CH。此外，Z 1、Z 2及Z 3全部可為N。
在本發明的式I-1中，R 1為H、鹵素、OH、CN；任擇地經一或多個氘或鹵素取代之C 1-C 6烷基；-NR AR B、-OR A、C 3-C 6環烷基、任擇地經取代之C 6-C 10芳基或任擇地經取代之5員至10員雜芳基。在此情況下，R A及R B可各自獨立地為任擇地經R a取代之C 1-C 6烷基，且R a如上文所描述。舉例而言，R a可為H、鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷基。
在一個實施例中，R 1可為H、鹵素、OH、CN；任擇地經氘或鹵素中之一或多者取代之C 1-C 6烷基；或C 3-C 6環烷基。在一個實施例中，R 1可為H、鹵素、CN；任擇地經氘或鹵素中之一或多者取代之C 1-C 3烷基；或C 3-C 5環烷基。舉例而言，R 1可為H、F、Cl、Br、CN、甲基或環丙基。
在本發明的式I-1中，R 2為H或任擇地經一或多個氘取代之C 1-C 6烷基。在一個實施例中，R 2可為任擇地經一或多個氘原子取代之C 1-C 3烷基。舉例而言，R 2可為-CH 3、-CD 3或-CH 2CH 3。
當R 1及R 2為經一或多個氘原子取代之烷基時，其就提供由更高代謝穩定性產生之治療益處，諸如體內半衰期延長及/或劑量減少而言可為較佳的。在本發明之式I-1中，即使在未針對除R 1及R 2以外之取代基中所包括之氫特定描述術語「氘」的情況下，不排除氘取代的情況且應解釋為在本發明之範疇內。
在本發明之式I-1中，A 1為經一或多個選自由鹵素、OH及C 1-C 3烷氧基組成之群的取代基取代之C 1-C 6烷基。A 1中之取代基之數目不受限制，只要化合物為化學穩定的且展現所要活性即可。舉例而言，C 1-C 6烷基可經1、2、3、4或5個取代基取代。該一或多個取代基可彼此不同或相同。另外，該一或多個取代基可鍵結至相同或不同的碳。舉例而言，當A 1為經二個F及一個OH取代之乙基時，二個F可鍵結至同一碳，且一個OH可鍵結至不同碳以形成-CF 2CH 2OH。鍵結至同一碳原子之二個C 1-C 3烷基可任擇地與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 4環狀環。
根據一個實施例，在本發明之式I-1中，A 1可為經二個或更多個獨立地選自由F、OH及甲氧基組成之群的取代基取代之C 1-C 3烷基。舉例而言，該C 1-C 3烷基可為甲基或乙基，且可具有在同一碳原子上取代之二個F及任擇地在同一或不同碳原子上取代之一個F、OH或甲氧基。舉例而言，A 1可為-CHF 2、-CF 3、-CF 2CH 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CH 2OH及-CF 2CH 2OCH 3。
在本發明的式I-1中，A 2為H、鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷基。根據一個實施例，A 2可為H、鹵素或C 1-C 3烷基。舉例而言，A 2可為H、F、Cl或-CH 3。
在本發明的式I-1中，A 3可為H或胺基。在一個實施例中，A 3可為H。可替代地，A 3可為胺基。
在一個實施例中，在本發明的式I-1中，A 1可為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 1-C 6烷基：鹵素、OH及C 1-C 3烷氧基，且A 2可為H、鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷基，且A 3可為H。在此情況下，A 1可為經二個或更多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 1-C 3烷基：F、OH及甲氧基。舉例而言，A 1可為-CHF 2、-CF 3、-CF 2CH 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CH 2OH及-CF 2CH 2OCH 3。在此情況下，A 2可為H、鹵素或C 1-C 3烷基。舉例而言，A 2可為H、F、Cl或-CH 3。
根據一個實施例，在本發明的式I-1中，A 1可為經二個或更多個F取代之C 1-C 3烷基，且A 2可為H、鹵素或C 1-C 3烷基，且A 3可為胺基。在此情況下，A 1可為-CHF 2或-CF 3。此外，該A 2可為H、F或-CH 3。
在一個實施例中，式I或式I-1化合物可為選自以下的化合物： 。 定義
本文所用之所有技術及科學術語均具有一般熟習此項技術者通常所瞭解之含義，且除非另外說明，否則基於習知技術，諸如藥理學、醫藥製造化學、質譜分析、NMR、HPLC、生物化學及其類似者使用習知量測方法、製造方法、習知成分或物質。
在不脫離本揭露內容的範疇或精神的情況下，本文中所描述及說明的各實施例的個別特徵及組分可與任何其他實施例的特徵及組分組合。
除非另外規定，否則在本說明書及隨附申請專利範圍中，「或」及「及」意謂「及/或」。術語「包括(include)」及「包括(included)」為開放性的，且意謂化合物、組成物或方法可包括除所列特徵或成分之外的額外特徵或成分。在本說明書及申請專利範圍之整個描述內容中，除非上下文另外要求，否則單數涵蓋複數。特定言之，當使用不定冠詞時，除非上下文另有要求，否則本說明書應理解為考慮到複數以及單數。
在本說明書中，使用術語「至」指示之數值範圍係指包括術語「至」之前及之後所述之數值分別作為下限及上限的範圍。在本說明書中，使用術語「約」表示之值可指±值之20%，較佳±值之10%之範圍。
如本文所用，術語「任擇的」或「任擇地」意欲包括隨後描述的事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生的例子及不發生的例子。舉例而言，術語「任擇地經取代」意欲包括未經取代或經指定取代基取代二者。 化合物
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和分支鏈或未分支鏈(或直鏈或線性)烴。烷基可為經取代或未經取代之烷基。如本文所用，術語「烷基」可指C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷基及其類似基團。C 1-C 6烷基可為C 1至C 6、C 1至C 5、C 1至C 4、C 1至C 3或C 1至C 2烷基。烷基之非限制性實例可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、異戊基或正己基。
如本文所用，除非另外說明，否則術語「烷氧基」係指經取代或未經取代之直鏈或分支鏈烷基部分藉由氧鍵聯至另一化學結構的取代基。如本文所用，術語「烷氧基」可指例如C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷氧基及其類似基團。烷氧基可包括其所有可能的異構物，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基以及丁氧基，或異丙氧基、異丁氧基以及三級丁氧基，但不限於此。
如本文所用，術語「硫代烷氧基」係指經取代或未經取代之直鏈或分支鏈烷基部分藉由硫鍵聯至另一化學結構的取代基。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有指定數目個碳原子作為環元件之飽和烴環(亦即C 3-C 6環烷基係指具有3、4、5或6個碳原子作為環元件之環烷基)。如本文所用，術語「環烷基」可指例如C 3-C 6環烷基、C 3-C 5環烷基或C 3-C 4環烷基。環烷基可為例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。當環烷基含有至少一個雙鍵時，其稱為「部分不飽和」環烷基，但不包括芳環。
如本文所用，術語「鹵素」係指屬於元素週期表第17族之原子。鹵素原子包括氟、氯、溴、碘以及其類似者，且可與意謂由鹵素構成的單價官能基的術語「鹵基」互換使用。
如本文所用，術語「氰基」係指-CN，其為在碳原子與氮原子之間具有參鍵之官能基。
如本文所用，術語「羥基」係指-OH官能基(羥基基團)。
如本文所用，術語「側氧基」係指雙鍵鍵結的氧取代基(=O)。
如本文所用，術語「醯基」係指烷基取代基的任何碳經側氧基取代的取代基。舉例而言，C 1醯基係指甲醯基(-C(=O)H)，且C 2醯基係指乙醯基(-C(=O)CH 3)。
如本文所用，術語「羧基」係指-COOH。
如本文所用，術語「羰基」係指-C(=O)-之二價官能基。
如本文所用，術語「烷氧基羰基」係指羰基之任一側連接至烷氧基的取代基(-C(=O)-烷氧基)。
如本文所用，術語「胺基」係指-NH 2。
如本文所用，術語「烷基胺基」意謂-NH 2中之一個H經烷基取代。
如本文所用，術語「二(烷基)胺基」意謂-NH 2中之二個H均經烷基取代。二個取代之烷基可彼此相同或不同。
如本文所用，術語「磺醯基」係指-S(O) 2-之二價官能基。
如本文所用，術語「烷基磺醯基」係指磺醯基之任一側連接至烷基的單價取代基(-SO 2-烷基)。
如本文所用，術語「芳基」係指芳族烴環基團且包括其中環稠合至一或多個碳環的基團。舉例而言，芳基可為C 6至C 10芳基。芳基可為苯基、萘基或四氫萘基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指含有至少一個選自B、N、O、S、P(=O)、Si及P之雜原子作為環形成原子之雜環芳族基團。當雜芳基在環中含有N、B或P時，雜芳基之N、B或P可鍵聯至另一部分。雜芳基亦可包括其中二個或更多個環僅彼此附接(懸垂)或縮合之形式。雜芳基可含有選自N、O及S之1至4個雜原子、1至3個雜原子、1或2個雜原子或1個雜原子。雜芳基可含有5至10個或5至6個環原子。單環雜芳基之實例可包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、咪唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基及其類似基團。
如本文所用，除非另外說明，否則術語「雜環基」係指單環或多環飽和或部分不飽和環系統，其含有至少一個選自B、N、O、S、Si及P之雜原子且具有指定數目個環元件(亦即，3員至7員雜環基係指具有3、4、5、6或7個環元件、包括雜原子的雜環基)。當雜環基在環中含有N、B或P時，雜環基之N、B或P可鍵聯至另一部分。多環雜環基亦可包括其中二個或更多個雜環基環僅彼此附接(懸垂)或橋連或縮合或螺鍵結的形式。雜環基可含有選自N、O及S之1至4個雜原子、1至3個雜原子、1或2個雜原子或1個雜原子。舉例而言，雜原子可為N或O。另外，雜環基可含有5至10、4至7、5或6個環原子。舉例而言，雜環基包括𠰌啉基、氧呾基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、氧雜環己基(oxanyl)及其類似基團，但不限於此。
如本文所用，術語「氘」為質量數為2的氫的同位素，其被稱為氘或縮寫「D」。術語「氘化」及「經氘取代」係指其中對應取代基中含有的全部或部分氫原子經氘取代的部分或化合物，並且其可互換使用。
當藉由用另一原子基團取代有機化合物中之一或多個氫原子而形成衍生物時，在「經取代或未經取代」中之術語「經取代」係指引入基團代替氫原子且術語「取代基」係指引入之原子基團。除非另外說明，否則取代基可為例如鹵素原子、經鹵素原子取代之C 1-C 6烷基(例如CCF 3、CHCF 2、CH 2F、CCl 3等)、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烷氧基烷基、羥基、胺基團、亞胺基、硝基、氰基、胺基、甲脒基、肼、腙、羧基或其鹽、磺醯基、胺磺醯基、磺酸基或其鹽、磷酸或其鹽、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 20雜烷基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20芳基烷基、C 6-C 20雜芳基、C 7-C 20雜芳基烷基、C 6-C 20雜芳基氧基、C 6-C 20雜芳基氧基烷基及C 6-C 20雜芳基烷基。
在本說明書中，當取代基組合提及為一個基團，例如芳基烷基、環烷基烷基或其類似基團時，最後提及之基團通常含有連接至分子末端之原子。
在本說明書中，「-」用於指示取代基鍵結至化合物之剩餘部分的位置。舉例而言，若-指示於取代基之末端，則意謂末端連接至化合物之剩餘部分。另外，當二個或更多個取代基藉由「-」連接時，其意謂緊接在「-」之前的取代基鍵結至緊接在「-」之後的取代基之可取代原子。
如本文所用，術語「溶劑合物」可指包含化學計量或非化學計量之量的藉由非共價分子間力結合之溶劑的本發明化合物或其鹽。其較佳溶劑可為揮發性、無毒及/或適用於向人類投予之溶劑。溶劑可為水，在此情況下，「溶劑合物」被稱為「水合物」。
如本文所用，術語「立體異構物」可指具有相同化學式或分子式但在光學上或空間上不同的本發明化合物或其鹽，且特定言之，可為非鏡像異構物、鏡像異構物或幾何異構物。
在一些實施例中，本發明之化合物可呈含有一或多個不對稱中心之外消旋物、單一鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、單一非鏡像異構物、非鏡像異構物之混合物及其類似物形式。在一個實施例中，由於不對稱中心之受限制旋轉或性質，本發明之化合物可呈鏡像異構物或非鏡像異構物形式。
當本發明之化合物中存在二個或更多個不對稱中心時，可能存在本文所揭露之化學結構之若干非鏡像異構物及鏡像異構物，且純異構物、分離之異構物、部分純異構物、外消旋混合物或其類似物皆意欲屬於本發明之範疇內。
異構物之純化及異構物之混合物之分離可藉由此項技術中已知之標準技術達成。舉例而言，非鏡像異構物混合物可藉由層析程序或結晶分離成其各別非鏡像異構物，且外消旋物可藉由對掌性相上之解析或層析程序分離成其各別鏡像異構物。
本發明之化合物可呈衍生自無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽的形式使用，且例如該鹽可為衍生自以下之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或其類似物。
化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由以下來製備：使式I化合物溶解於諸如丙酮、甲醇、乙醇、乙腈或其類似物之水混溶性有機溶劑中，且添加過量有機酸或添加無機酸之水性酸溶液，且隨後沉澱或結晶。隨後，在自此混合物蒸發溶劑或過量酸之後，其可藉由乾燥獲得加成鹽或藉由對所沉澱鹽進行抽吸過濾來製備。 化合物之通用製備方法
根據本發明之化合物可透過一般熟習有機/醫藥化學技術者熟知之化學改質根據下文代表性地展示之方法製備。
以下通用反應流程為式I化合物之代表性製備方法的一般繪示。一般熟習此項技術者將能夠容易地藉由基於本文中實例中特定揭露之製備方法適當地選擇適用於所要化合物之起始材料、反應溫度、反應條件、催化劑、溶劑、處理方法及其類似者來製備式I化合物。
在以下反應流程中，除非另外規定，否則由式I表示之化合物及中間物中之各取代基之指示與式I中對應位置處之取代基相同。另外，在以下反應流程中，R'表示烷基，且Hal表示鹵基(較佳為Br或Cl)。為方便解釋起見，由式I表示之化合物中之各環結構分別如下稱為A部分、B部分、C部分以及D部分。
在一個態樣中，式I化合物可根據以下反應流程I之製備方法製備。 [反應流程I]
在以上反應流程I中，Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、R 1、R 2、R 3、R 4、A 1、A 2及A 3與式I中相同。在反應流程I中，R'可為C 1-C 6烷基(例如甲基或乙基)，且Hal可為鹵素(例如Br)。
在以上反應流程I之步驟1中，雙鹵化C部分中間物及有機錫D部分中間物可在適當溶劑(例如甲苯)及Pd催化劑存在下偶合以製備中間物a。步驟1之反應可在約80℃至約120℃，或約90℃至約100℃之溫度下進行約10小時至約30小時，或約15小時至約25小時，諸如16小時或24小時。
在步驟2中，中間物a可使用適當的硼化試劑(例如雙(頻哪醇根基)二硼)及催化劑(例如Pd催化劑)硼化以製備中間物b。步驟2之反應可在約80℃至約120℃，或約90℃至約100℃之溫度下進行約10小時至約30小時，或約15小時至約25小時，諸如16小時或24小時。
在步驟3中，中間物b可在適當鹼(例如吡啶)及催化劑(例如Cu(OAc) 2)存在下與A部分酯中間物偶合以製備中間物c。步驟3之反應可在約80℃至約120℃、約90℃至約100℃或約90℃之溫度下進行約10小時至約30小時，或約15小時至約25小時，諸如約16小時。
在步驟4中，中間物c之酯基可使用適當鹼(例如LiOH或NaOH)水解以製備中間物d。步驟4之反應可在約10℃至約20℃，諸如約25℃之溫度下進行約10小時至約30小時，或約15小時至約25小時，諸如約16小時。
在步驟5中，由式I表示之化合物可藉由使中間物d與A部分中間物發生醯胺偶合來製備。除反應流程I中所述者以外，醯胺偶合試劑可視需要適當改變，且可相應地選擇諸如適當反應時間及反應溫度之反應條件。必要時，醯胺偶合試劑可適當改變為例如HATU、TEA、DMF、DIEA、DMAP、DCM及其類似物。步驟5之醯胺偶合反應可在約20℃至約30℃下進行約2小時至約25小時。舉例而言，反應流程1之醯胺偶合反應可在約25℃下進行約2小時至約20小時，或約5小時至約16小時，或約16小時。
可替代地，以上反應流程I中之中間物c可根據以下反應流程I-1製備。以下反應流程I-1之製備方法具有不同於反應流程I之偶合順序，其在於D部分中間物在B部分中間物及C部分中間物的偶合之後進行偶合。然而，反應流程I-1之各步驟中的反應試劑及反應條件與反應流程I中之對應步驟相同或類似。 [反應流程I-1]
可替代地，其中A 3為胺基之由式I表示之化合物可藉由以與反應流程I中相同之方式，使具有NO 2基團之中間物與中間物d發生醯胺偶合，之後使NO 2基團在適當硝基還原條件(例如Fe及NH 4Cl)下還原成NH 2基團(參見下文反應流程I-2)來製備。 [反應流程I-2]
硝基還原反應可在約60℃至約100℃，或約70℃至約90℃，或約80℃下進行約5小時至約20小時，或約10小時至約15小時，或約12小時。
可替代地，其中R 1具有除鹵素以外之取代基(例如CN或環丙基等)的由式I表示之化合物可藉由使用適當的氰化試劑(例如CuCN及NMP)或適當的偶合試劑(例如Pd(OAc) 2、PCy 3、環烷基 酸(cycloalkylboronic acid)化合物)將所要R 1基團引入至其中R 1為鹵素的由式I表示之化合物中來製備。
可替代地，其中R 1具有取代基的由式I表示之化合物可藉由使用上文反應流程I、I-1或I-2中具有相應取代基之B部分中間物來製備。
可替代地，反應流程I中之中間物c可根據以下反應流程I-3製備。 [反應流程I-3]
反應流程I-3之步驟1可以與反應流程I之步驟1相同之方式進行，但其中使用經硝化且鹵化之C部分中間物。另外，步驟2為與反應流程I-2之步驟2相同之方式的硝基還原反應。
在步驟3中，可在適當溶劑及催化劑(例如NaNO 2、NaOAc、HCl水溶液、EtOH)存在下使步驟2之產物與3-側氧基戊二酸酯反應以形成腙化合物。步驟3之反應可在約-10℃至約30℃，或約-5℃至約25℃，或約0℃至約20℃之溫度下進行約30分鐘至約5小時，或約1小時至約2小時，或約1小時。
在步驟4中，可在適當溶劑(例如1,2-二氯苯)存在下加熱步驟3之產物以形成二氫嗒𠯤酮環。步驟4之反應可在約120℃至約220℃，或約150℃至約200℃，或約180℃之溫度下進行約5小時至約10小時，或約8小時。
在步驟5中，可在適當溶劑(例如TEA、DCM)中將Tf 2O添加至步驟4之產物中以將三氟甲基磺醯基氧基引入二氫嗒𠯤酮環。步驟5之反應可在約-100℃至約50℃，或約-80℃至約30℃，或約-70℃至約20℃之溫度下進行約30分鐘至約5小時，或約1小時至約3小時，或約2小時。
在步驟6中，可在適當的催化劑(例如Pd(OAc) 2)存在下，於適當溶劑(例如DMF)中使步驟5之產物與DPPF及Et 3SiH反應以移除三氟甲基磺醯基氧基，以製備中間物c。步驟6之反應可在約50℃至約150℃，或約80℃至約120℃，或約100℃之溫度下進行約30分鐘至約3小時，或約1小時至約2小時，或約1小時。
在一個態樣中，可如下文反應流程IA中所示製備由式I表示之化合物。以下反應流程IA之製備方法具有不同於反應流程I及反應流程I-1之偶合順序，其在於A部分中間物及D部分中間物在B部分中間物及C部分中間物的偶合之後依序發生偶合。然而，反應流程IA之各步驟中的反應試劑及反應條件與反應流程I或反應流程I-1中之對應步驟相同或類似。 [反應流程IA] 醫療用途、醫藥組成物及投予方法
式I化合物、其立體異構體、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽可用於預防或治療SOS1介導之疾病。式I化合物、其立體異構體、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽如上文所描述。
在本說明書中，術語「預防(preventing)」或「預防(prevention)」係指預防疾病，例如預防可能易患疾病、病狀或病症但又尚未經歷或呈現疾病之病變或病徵之個體的疾病、病狀或病症。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指抑制疾病，例如抑制經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或病徵之個體的疾病、病狀或病症，亦即預防在治療之後病變及/或病徵復發或防止病變及/或病徵進一步發展；或改善疾病，例如改善經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或病徵之個體的疾病、病狀或病症，亦即逆轉病變及/或病徵，例如減輕疾病之嚴重程度。
SOS1介導之疾病可包括可藉由抑制SOS1與RAS家族蛋白質之間及/或SOS1與RAC1之間的相互作用而預防或治療之疾病。SOS1介導之疾病可包括與SOS1及/或RAS家族蛋白質之異常活性相關之疾病。SOS1介導之疾病可為例如癌症。癌症可為例如胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、膽道癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、膀胱癌、尿道上皮癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、腎癌或肉瘤。在一個實施例中，癌症可為胰臟癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、膽道癌或結腸直腸癌。
癌症可為例如依賴於RAS家族及MAPK信號傳導路徑之癌症。癌症可包括例如具有以下的癌症：RAS家族及MAPK信號傳導路徑中之蛋白質或基因突變、基因擴增及/或過表現，例如KRAS、NRAS、HRAS、受體酪胺酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)、GAP (例如NF1)及SOS1 (例如RAF、MEK之突變、擴增或過表現)。另外，癌症可為RAC1依賴性癌症。
SOS1介導之疾病可為例如與RAS家族蛋白質路徑之失調相關之疾病，亦即RAS蛋白家族病變(RASopathy)。RAS蛋白家族病變可包括：1型神經纖維瘤病(NF1)、努南氏症候群(Noonan syndrome)、伴隨多發性雀斑的努南氏症候群(NSML，亦稱為豹皮症候群(Leopard syndrome))、毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群(CM-AVM)、科斯特洛氏症候群(Costello syndrome)、心-顏面-皮膚症候群(CFC症候群)、利吉斯氏症候群(Legius syndrome) (亦稱為NF1樣症候群)或遺傳性齒齦纖維瘤病。
根據一個實施例，式I化合物可藉由抑制SOS1與RAS家族蛋白質之間或SOS1與RAC1之間的相互作用，用於治療與SOS1或RAS家族蛋白質之異常活性，或RAS家族蛋白質路徑之失調相關的疾病。
在一個實施例中，醫藥組成物可包含習知醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或添加劑。醫藥組成物可根據習知方法調配，且可製備為各種經口劑型，諸如錠劑、丸劑、散劑、膠囊、糖漿、乳液、微乳液或非經腸劑型，諸如肌肉內、靜脈內或皮下劑型。醫藥組成物可為單一組成物或分開的組成物。醫藥組成物包含根據一個態樣之化合物、立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽作為醫藥組成物之活性成分。
當以口服調配物形式製備醫藥組成物時，所用添加劑或載劑之實例可包括纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑及其類似物。當以注射劑形式製備本發明之醫藥組成物時，添加劑或載劑可包括水、生理食鹽水、水性葡萄糖溶液、類似水性糖溶液、醇、二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑及其類似物。
醫藥組成物之劑量為對於個體或患者之治療或預防有效之量，且可視需要經口或非經腸投予。其可以一至若干個分次劑量投予，當經口投予時，基於活性成分以每天每公斤體重0.01至1000 mg，更特定言之0.1至300 mg之量投予，或當非經腸投予時，基於活性成分以每天每公斤體重0.01至100 mg，更特定言之0.1至50 mg之量投予。待向特定個體或患者投予之劑量應根據若干相關因素確定，諸如患者之體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、投予時間、投予方法、疾病之嚴重程度及其類似因素，且應瞭解其可由專家適當地增加或減少。以上劑量不意欲以任何方式限制本發明之範疇。一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易判定及開處所需之醫藥組成物有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於實現所要治療作用所需之位準開始醫藥組成物中所用之本發明化合物之劑量，且可逐漸增加劑量直至實現所要作用。
在一個實施例中，醫藥組成物在其範疇內包括如下醫藥組成物，該醫藥組成物包含單獨或與醫藥載劑組合的治療有效量之根據一個實施例之化合物中之至少一者作為活性成分。術語「治療有效量」或「有效量」係指足以產生有益或所要臨床結果的量，例如足以緩解、改善、穩定化、逆轉、減緩或延遲疾病進展之量。
同時，如下文所描述，當根據本發明的由式I或式I-1表示之化合物與一或多種其他治療劑組合投予時，在本文中提供包含根據本發明之化合物及其他治療劑的醫藥組成物。因此，在一個實施例中，提供一種用於預防或治療癌症之醫藥組成物，其包含由式I或式I-1表示之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽；及抗癌劑作為活性成分。由式I或式I-1表示之化合物及抗癌劑可包括於一種醫藥組成物中或可分別調配為個別醫藥組成物。組合使用之抗癌劑如下文所描述。 組合投藥
任擇地，根據一個實施例之化合物可單獨或與根據另一實施例之化合物組合或與一或多種其他治療劑(例如抗癌劑或其他醫藥學上活性物質)同時、分開或依序地組合投予。
當用於治療癌症時，本發明之由式I或式I-1表示之化合物可與其他抗癌劑組合投予。此處，由式I及式I-1表示之化合物如上文所描述。
在一個實施例中，在與上述抗癌劑組合投予的根據本發明之由式I表示之化合物中，R 2可為含有1或2個選自N、O及S之雜原子、任擇地經一或多個R 21a取代之4員至7員雜環基；或任擇地經一或多個R 21b取代之部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基。此處，R 21a及R 21b各自獨立地為任擇地經一或多個鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、羧基或側氧基取代之C 1-C 6烷基；C 1-C 6醯基；羧基；C 1-C 6烷氧基羰基；或C 1-C 6烷基磺醯基。
舉例而言，在與上述抗癌劑組合投予的根據本發明之由式I表示之化合物中，R 2可為含有1或2個選自N及O之雜原子、任擇地經一或多個R 21a取代之4員至6員雜環基；或任擇地經一或多個R 21b取代之部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基。此處，R 21a可為任擇地經一或多個OH、C 1-C 4烷氧基或側氧基取代之C 1-C 4烷基；C 1-C 4醯基；C 1-C 4烷氧基羰基；或C 1-C 4烷基磺醯基，且R 21b可為鹵素。舉例而言，R 2可為環丙基、 、環丁基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一個實施例中，在與上述抗癌劑組合投予的根據本發明之由式I表示之化合物中，R 1可為任擇地經一或多個氘、OH、側氧基(=O)或鹵素取代之C 1-C 6烷基。舉例而言，R 1可為經OH取代之C 1-C 6烷基。舉例而言，R 1可為-CH 2OH、-CH(OH)CH 3或-C(OH)(CH 3) 2，但不限於此。可替代地，R 1可為經鹵素取代之C 1-C 6烷基。舉例而言，R 1可為CF 3。可替代地，R 1可為經側氧基(=O)取代之C 1-C 6烷基。舉例而言，R 1可為-C(=O)CH 3。
可與本發明之由式I或式I-1表示之化合物組合投予的抗癌劑可選自由以下組成之群：化學抗癌劑、靶向抗癌劑、抗癌病毒、抗體治療劑、細胞治療劑、免疫檢查點抑制劑及其組合。
在一個實施例中，本發明之由式I或式I-1表示之化合物可單獨或與以下組合投予：其他抗癌療法，諸如放射線療法、紫杉烷衍生物(例如太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel))、鉑化合物(例如順鉑、卡鉑)、抗代謝物(例如5-FU、吉西他濱(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-硫代鳥嘌呤)、CDK4/6抑制劑(例如阿貝力布(abemaciclib)、帕泊昔布(palbociclib))、免疫治療劑(例如抗CTLA4抗體、抗PD1抗體)、血管生成抑制劑(例如貝伐單抗(bevacizumab)、尼達尼布(nintedanib)、瑞戈非尼(regorafenib))、拓樸異構酶抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)、SN-38、阿黴素(doxorubicin))、ERK抑制劑(例如優立替尼(ulixertinib)、賴特基布(rineterkib))、MDM2抑制劑(例如阿佐馬林(alrizomadlin))、PARP抑制劑(尼拉帕尼(niraparib))、MCL-1抑制劑、mTOR抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin)、坦羅莫司(temsirolimus)、INK-128 (賽泮替布(sapanisertib))、依維莫司(everolimus))、BET抑制劑(JQ1)、CDK9抑制劑(例如AT-7519)、IGF1/2或IGF1-R抑制劑(NVP-ADW742)、PIK抑制劑(杜維昔布(duvelisib))、EGFR抑制劑(例如阿帕替尼(apatinib)、奧希替尼(osimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、拉澤替尼(lazertinib)、吉非替尼(gefitinib)、來那替尼(neratinib))、ErbB2 (HER2)抑制劑(例如曲妥珠單抗(trastuzumab)、伊比替尼(irbinitinib)、來那替尼(neratinib))、ALK抑制劑(例如克卓替尼(crizotinib)、艾樂替尼(alectinib))、MEK抑制劑(例如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib))、BCR-ABL抑制劑(例如伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、達沙替尼(dasatinib))、FGFR1、FGFR2或FGFR3抑制劑(例如尼達尼布(nintedanib))、ROS1抑制劑(例如克卓替尼(crizotinib)、恩曲替尼(entrectinib)、瑞普替尼(repotrectinib))、c-MET抑制劑(例如特潑替尼(tepotinib))、AXL抑制劑(例如貝西替尼(bemcentinib))、NTRK1抑制劑(例如瑞普替尼(repotrectinib))、RET抑制劑(例如普拉替尼(pralsetinib))、KRAS G12C抑制劑(例如索妥昔布(sotorasib)、達格昔布(adagrasib)、曲美替尼(trametinib)、JDQ443)、KRAS G12D抑制劑(例如MRTX1133)、SHP2抑制劑(例如TNO155)、mutBRAF抑制劑(例如達拉非尼(dabrafenib))、PI3K抑制劑(例如艾培昔布(alpelisib)、阿托昔布(apitolisib))、Aurora A抑制劑(例如MK-5108)、泛Aurora抑制劑(例如達魯舍替(danusertib)、AMG-900、瑞維新(reversine))、BTK抑制劑(例如依魯替尼(ibrutinib))、Wee1抑制劑(例如MK-1775)、DHFR抑制劑(例如胺甲喋呤(methotrexate))、HSP90抑制劑(例如BIIB021)、A3AR拮抗劑(例如瑞維新)、泛素E1酶抑制劑(例如MLN-7243)、Bcl-2抑制劑(例如ABT-737)、EZH2抑制劑(例如GSK-343)、ARID1A抑制劑(例如GSK-343)、SUMO化抑制劑(例如2-D08)、CHK1抑制劑(例如SCH-900776)、HDAC抑制劑(例如恩替司他(entinostat))、JAK1/2抑制劑(例如蘆可替尼(ruxolitinib))、蛋白酶體抑制劑(例如卡非佐米(carfilzomib))、AKT抑制劑(例如伊巴替布(ipatasertib))、GR抑制劑(例如普賴蘇穠(prednisolone))、PLK1抑制劑(例如伏拉塞替(volasertib))或泛RAF抑制劑(例如索拉非尼(sorafenib))等。
本發明之由式I或式I-1表示之化合物可與上文所描述之其他抗癌療法一起使用以增強抗癌療法之作用，從而顯著抑制目標蛋白質或基因之表現及活性。特定言之，由式I或式I-1表示之化合物不僅具有其自身抗癌功效，且亦可提高靶向抑制劑之抗癌功效。因此，當式I或式I-1與以上抗癌療法一起使用時，其可展現優於其單獨使用時之抗癌功效總和的抗癌功效。
如本文所用，術語「化學抗癌劑」亦稱為抗贅生劑或細胞毒性劑。其為如下藥物之通用術語：該等藥物主要藉由直接作用於DNA以阻斷DNA複製、轉錄及轉譯過程，或藉由干擾代謝路徑中核酸前驅物之合成且抑制細胞分裂來展現抗癌活性。抗腫瘤藥物不僅作用於腫瘤細胞且亦作用於正常細胞上且展現細胞毒性。化學抗癌劑可用於維持療法。另外，如本文所用，術語「維持療法」係指初始抗癌療法之後使用藥物治療癌症，並且係指為了預防或延遲癌症復發而執行的治療方法。
特定言之，化學抗癌劑可為選自由以下組成之群的任一者：烷基化劑、微管抑制劑、抗代謝物及拓樸異構酶抑制劑。烷基化劑可為選自由以下組成之群的任一者：甲基二(氯乙基)胺(Mechlorethamine)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、依弗醯胺(Ifosfamide)、黴法蘭(Melphalan)、氯芥苯丁酸(Chlorambucil)、噻替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、硫酸布他卡因(Busulfan)、鏈佐黴素(Streptozotocin)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、順鉑、卡鉑及奧沙利鉑(Oxaliplatin)。微管抑制劑可為選自由以下組成之群的任一者：多西他賽、太平洋紫杉醇、維爾邦(Velban)、安可平(Oncovin)及溫諾平(Navelbine)。抗代謝物可為選自由以下組成之群的任一者：氟尿嘧啶(Fluorouracil)、卡培他濱(Capecitabine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、吉西他濱(Gemcitabine)、氟達拉賓(Fludarabine)、胺甲喋呤、培美曲塞(Pemetrexed)、6-硫代鳥嘌呤及巰基嘌呤。拓樸異構酶抑制劑可為選自由以下組成之群的任一者：衣康汀(Hycamtin)、開普拓(Camptosar)、維派德(Vepesid)、博萊杉(Blenoxane)、阿德力黴素(Adriamycin)、SN-38、阿黴素及色魯比定(Cerubidine)。
如本文所用，術語「靶向抗癌劑」為藉由靶向僅頻繁出現在癌細胞中之特定蛋白質或特定基因之變化而阻斷與癌症生長及發展有關之信號，從而特異性殺滅癌細胞的治療劑。將其歸類為在細胞外部反應之單株抗體及在細胞內部起作用之小分子物質。單株抗體為阻斷傳輸至細胞外部的癌細胞誘導信號，且作用於與增殖、死亡及其類似者有關之起始信號的抗癌劑，且小分子物質作用於細胞內出現的複雜信號轉導。
特定言之，待靶向之蛋白質可為mTOR、PI3K、EGFR、VEGFR、CD20、CD38、RNAK-L、BTK、Bcr-abl、PDGFR/FGFR家族、MEK、KRAS、ERK1/2、HER2/Neu、泛素、JAK、ALK、PARP、TGFβR、蛋白酶體、Bcl-2、C-Met、VR1、VR2、VR3、c-kit、AXL、RET、BRAF、泛RAF、SHP2、SRC、LCK、DNMT、CDK4/6、CDK9、BET、MDM2、IGF1/2或IGF1-R、ROS1、NTRK1、PIK、DHFR、泛Aurora、Aurora A、WEE1、HSP90、A3AR、EZH2、ARID1A、CHK1、ATR、HDAC1/3、AKT、PLK1、SUMO化相關蛋白質、STING及其類似物。
靶向抗癌劑可為選自由以下組成之群的任一者：雷帕黴素(Rapamycin)、西羅莫司(Sirolimus)、坦西羅莫司(Temsilorimus)、依維莫司(Everolimus)、地磷莫司(Ridaforolimus)、INK-128、艾培昔布(Alpelisib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥株單抗(Pertuzumab)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、奧希替尼(Osimertinib)、拉澤替尼(Lazertinib)、帕尼單抗(Panitumumab)、阿西替尼(Axitinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、貝伐單抗(Bevacizumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、阿柏西普(Aflibercept)、利妥昔單抗(Rituximab)、奧比珠單抗(Obinutuzumab)、達雷木單抗(Daratumumab)、德諾單抗(Denosumab)、依魯替尼(Ibrutinib)、達沙替尼(Dasatinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、伊馬替尼(Imatinib)、伯舒替尼(Bosutinib)、高倫替布(Galunisertib)、瓦妥色替(Vactosertib)、富巴替尼(Futibatinib)、尼達尼布(Nintedanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、馬賽替尼(Masitinib)、司馬沙尼(Semaxanib)、替沃紮尼(Tivozanib)、凡德他尼(Vandetanib)、帕佐泮尼(Pazopanib)、達拉非尼(Dabrafenib)、索妥昔布(Sotorasib)、達格昔布(Adagrasib)、JDQ443、MRTX1133、優立替尼(Ulixertinib)、阿法替尼(Afatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、來那替尼(Neratinib)、來那度胺(Lenalidomide)、伊沙佐米(Ixazomib)、蘆可替尼(Ruxolitinib)、來他替尼(Lestaurtinib)、帕瑞替尼(Pacritinib)、曲美替尼(Trametinib)、考比替尼(Cobimetinib)、司美替尼(Selumetinib)、貝美替尼(Binimetinib)、艾樂替尼(Alectinib)、勞拉替尼(Lorlatinib)、克卓替尼(Crizotinib)、維納妥拉(Venetoclax)、貝西替尼(Bemcentinib)、吉列替尼(Gilteritinib)、塞爾帕替尼(Selpercatinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、恩拉非尼(Encorafenib)、維羅非尼(Vemurafenib)、貝伐拉非尼(Belvarafenib)、RMC-4630、巴普非布(Batoprotafib)、WH-4-023、奧拉帕尼(Olaparib)、拉唑帕尼(Talazoparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)、阿紮胞苷(Azacitidine)、地西他濱(Decitabine)、瓜達西汀(Guadecitabine)、阿貝力布(Abemaciclib)、利波西利(Ribociclib)、帕泊昔布(Palbociclib)、CDN、SB11285、賴特基布(Rineterkib)、瑞普替尼(Repotrectinib)、特潑替尼(Tepotinib)、阿佐馬林(Alrizomadlin)、JQ1、NVP-ADW742、杜維昔布(Duvelisib)、伊比替尼(Irbinitinib)、達魯舍替(Danusertib)、MK-1775、AMG-900、BIIB021、瑞維新(Reversine)、MLN-7243、ABT-737、MK-5108、GSK-343、2-D08、SCH-900776、恩替司他(Entinostat)、卡非佐米(Carfilzomib)、阿托昔布(Apitolisib)、伊巴替布(Ipatasertib)、伏拉塞替(Volasertib)、AT-7519、胺甲喋呤、渥曼青黴素(Wortmannin)、ERAS-007、PYR-41、MLN4924、RO-5503781、MK-8242、SAR-405838、CGM097、DS3032b、雷克塔西汀(Lactacystin)、二硫龍(Disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(Epigallocatechin-3-gallate)、馬瑞佐米(Marizomib)、奧普洛佐米(Oprozomib)、迪蘭佐米(Delanzomib)、埃普黴素(Epoxomicin)、MG132、β-甲基丁酸β-羥酯(Beta-hydroxy beta-methylbutyrate)、硼替佐米(Bortezomib)、納維克拉斯(Navitoclax)、那波拉非尼(Naporafenib)、PF-07284892、TNO155、赫司沛啶(Hesperadin)、LY3295668、陶紮色替(Tozasertib)、阿諾替布(Azenosertib)、ZNL-02-096、RP-6306、GSK-1520489A、BIIB028、MPC-3100、PU-H71、Debio093、SNX-5422、AUY922、KF-26777、MRS-545、CAY10498、DZNep、EPZ005687、EI1、GSK126、UNC1999、他澤司他(Tazemetostat)、西奈芬淨(Sinefungin)、GSK-343、大衛汀(Davidiin)、CID9549553、SRA737、V158411、PF-477736、AZD7762、普瑞替布(Prexasertib)、貝佐替布(Berzosertib)、加塞替布(Gartisertib)、色拉瑟替(Ceralasertib)、帕比諾他(Panobinostat)、莫塞諾他(Mocetinostat)、曲古黴素A (Trichostatin A)、CBUD‑1001、阿貝司他(Abexinostat)、VQD-002、哌立福新(Perifosine)、米替福新(Miltefosine)、MK-2206、AZD5363、利戈色替(Rigosertib)、I-BET 151、I-BET 762、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610、奧林酮(Olinone)、RVX-208、ABBV-744、LY294002、AZD5153、MT-1、MS645、芬妥木單抗(Figitumumab)、美卡舍明(Mecasermin)、rhIGF-1、BI 885578、布帕利塞(Buparlisib)、考班昔布(Copanlisib)、達托里昔布(Dactolisib)、艾德昔布(Idelalisib)、帕薩利司(Parsaclisib)、帕克薩昔布(Paxalisib)、他司利塞(Taselisib)、贊德昔布(Zandelisib)、伊納沃利昔布(Inavolisib)、AZD4573、阿圖昔布(Atuveciclib)、VIP152、A-1592668、JSH-150、SLS009、羅斯維汀(Roscovitine)及DMXAA。
如本文所用，術語「哺乳動物雷帕黴素目標蛋白(mTOR)」亦稱為雷帕黴素機制目標蛋白或FK506結合蛋白12-雷帕黴素相關蛋白1 (FRAP1)，且為屬於磷脂醯肌醇3-激酶相關激酶(PIKK)家族之蛋白質。mTOR由人類中之FRAP1基因編碼且為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其調節細胞生長、細胞增殖、細胞活動性、細胞存活、蛋白質合成及轉錄。mTOR抑制劑可藉由抑制自噬、脂肪生成、增殖及蛋白質合成等來抑制腫瘤存活。mTOR抑制劑可為例如雷帕黴素、西羅莫司、坦西羅莫司、依維莫司、地磷莫司或INK-128 (賽泮替布、MLN0128、TAK-228)。
如本文所用，術語「磷酸肌醇3-激酶(PI3K)」亦稱為磷脂醯肌醇3-激酶，且為涉及細胞功能(諸如細胞生長、增殖、分化、活動性、存活及細胞內信號調節)之酶，且與癌症相關。PI3K包括次單元，諸如p110-α/β/γ/δ (PI3Kα/β/γ/δ)。PI3K靶向抗癌劑可包括艾培昔布、渥曼青黴素、LY294002、艾德昔布、考班昔布、杜維昔布、阿托昔布(GDC-0980、RG7422、GNE 390)及其類似物。
如本文所用，術語「表皮生長因子受體(EGFR)」為調節細胞生長、分裂、存活及死亡之細胞膜受體，且EGFR之表現在各種癌症之腫瘤組織中增加。已知EGFR增加之腫瘤組織具有高侵襲性、轉移性及抗癌劑耐藥性。在一個實施例中，作為EGFR抑制劑抑制EGFR之物質可為西妥昔單抗、曲妥珠單抗、帕妥株單抗、吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼、拉澤替尼或帕尼單抗。
如本文所用，術語「血管內皮生長因子受體(VEGFR)」為誘導血管生成之血管內皮生長因子之細胞膜受體，且VEGFR抑制劑抑制血管生成，從而抑制腫瘤生長及轉移。在一個實施例中，VEGF抑制劑或VEGFR抑制劑可為阿西替尼、樂伐替尼、貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普。
如本文所用，術語「CD20 (B淋巴球抗原CD20)」為B細胞表面上所表現的蛋白質且作為目標蛋白用於治療B細胞淋巴瘤。靶向CD20之抑制劑可為利妥昔單抗或奧比珠單抗。
如本文所使用，術語「分化簇38 (CD38)」為調節細胞增殖及死亡同時充當免疫細胞中之信號轉導系統受體的蛋白質，且靶向此蛋白質之抑制劑可為達雷木單抗。
如本文所用，術語「核因子κ-Β受體活化因子配位體(RNAK-L)」為破骨細胞表面上所表現之RANK受體，且當藉由結合至配位體而活化時，其用以引起骨破壞。RANK-L抑制劑主要用於罹患骨轉移或骨質疏鬆症的癌症患者，且特定言之，其可為德諾單抗。
如本文所用，術語「布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)」係一種涉及B細胞增殖之酶，且在過度表現時，其可發展為血液學癌症。在一個實施例中，靶向BTK之抑制劑可為依魯替尼。
如本文所用，術語「Bcr-abl」為在患有慢性骨髓性白血病之患者中高度表現且已知誘導血細胞之異常增殖的融合蛋白。特定言之，此蛋白質之抑制劑可為達沙替尼、尼羅替尼、伊馬替尼或伯舒替尼。
如本文所用，術語「腫瘤生長因子β受體(TGFβR)」為腫瘤生長因子的細胞膜受體，且調節上皮細胞及造血細胞的生長、遷移、分化、死亡及其類似者。靶向TGFβR之抑制劑可包括高倫替布或瓦妥色替，但不限於此。
如本文所用，術語「血小板衍生生長因子受體(PDGFR)」為頻繁在癌細胞中表現且已知涉及血管生成以調節癌症生長、轉移及耐藥性之PDGF的細胞膜受體。纖維母細胞生長因子受體(FGFR)為纖維母細胞生長因子(FGF)之受體且調節各種生物過程，包括細胞生長、分化及遷移及其類似者。FGFR基因頻繁發生突變，且此等突變體通常在乳癌、子宮癌、卵巢癌、子宮頸癌及其類似者中觀測到。靶向PDGFR或FGFR之抑制劑可為富巴替尼(futibatinib)、尼達尼布、舒尼替尼、伊馬替尼、索拉非尼、卡博替尼、樂伐替尼、瑞戈非尼、馬賽替尼、司馬沙尼、替沃紮尼、凡德他尼、阿西替尼或帕佐泮尼。
如本文所用，術語「MEK (促分裂原活化蛋白激酶之激酶)」為使促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化之雙重特異性激酶，亦稱為MAP2K、MEK或MAPKK。當MEK受到抑制時，細胞增殖受到阻斷且誘導細胞死亡。MEK靶向抗癌劑可為考比替尼、司美替尼、曲美替尼或貝美替尼。
如本文所用，術語「基爾斯滕氏大鼠肉瘤病毒(Kirsten rat sarcoma virus；KRAS)」係指產生為RAS/MAPK路徑之一部分的稱為K-Ras之蛋白質的基因，且為指導細胞生長、分裂、增殖及分化信號的致癌基因。KRAS靶向抗癌劑可為索妥昔布、達格昔布、JDQ443或MRTX1133。
如本文所用，術語「胞外信號調節激酶1/2 (ERK1/2)」係指涉及包括細胞中之減數分裂、有絲分裂及有絲分裂後功能之調節的功能之廣泛表現之蛋白激酶胞內信號分子。ERK路徑之破壞常在癌症中觀測到。ERK1/2靶向抗癌劑可為賴特基布、優立替尼(BVD-523)或ERAS-007。
如本文所用，術語「人類表皮生長因子受體2 (HER-2/neu)」藉由PI3K/AKT之活化來調節細胞增殖。其過度表現於轉移性乳癌及卵巢癌及其類似者中，且已知誘導對抗癌劑之耐藥性。Her2/neu靶向抗癌劑可為曲妥珠單抗、阿法替尼、拉帕替尼、伊比替尼(圖卡替尼(tucatinib))或來那替尼。
如本文所用，術語「泛素」藉由結合至其他蛋白質且誘導蛋白酶體(一種蛋白分解酶)之蛋白水解(泛素-蛋白酶體系統，UPS)來維持細胞恆定性。在各種腫瘤中觀測到UPS之異常表現或活性，且UPS之抑制劑展現抗癌活性。舉例而言，靶向泛素E1酶之抑制劑可包括MLN-7243 (TAK-243)、PYR-41、MLN4924及其類似物，且MDM2 E3泛素連接酶抑制劑可包括RO-5503781 (伊達努素(idasanutlin))、MK-8242、SAR-405838、CGM097、DS3032b及其類似物。
如本文所用，「蛋白酶體抑制劑」可藉由阻斷蛋白酶體(降解蛋白質之細胞複合體)之作用來治療癌症。蛋白酶體之抑制防止促細胞凋亡因子(諸如p53蛋白)之降解，從而活化依賴於促細胞凋亡路徑之抑制的腫瘤細胞之計畫性細胞死亡。蛋白酶體抑制劑可包括雷克塔西汀、二硫龍、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、馬瑞佐米(鹽孢菌素A (salinosporamide A))、奧普洛佐米(ONX-0912)、迪蘭佐米(CEP-18770)、埃普黴素、MG132、β-甲基丁酸β-羥酯、硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米及其類似物。
如本文所用，術語「Janus激酶(JAK)」為STAT之上游蛋白質，STAT為調節細胞增殖、細胞存活、細胞遷移及免疫反應之轉錄因子，且已知JAK抑制劑透過抑制STAT活性而減少細胞增殖且誘導細胞死亡。JAK包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2 (酪胺酸激酶2)。靶向JAK之抑制劑可為蘆可替尼、來他替尼或帕瑞替尼。
如本文所用，術語「未分化淋巴瘤激酶(ALK)」為促進細胞增殖、細胞遷移及血管生成且抑制細胞死亡之信號轉導介體，且在各種癌症組織中過度活化。靶向ALK之抑制劑可為艾樂替尼、勞拉替尼或克卓替尼。
如本文所用，術語「Bcl-2」為抑制細胞死亡之蛋白質，且在各種癌症組織中過度表現或過度活化。靶向Bcl-2之抑制劑可包括維納妥拉、ABT-737、納維克拉斯(ABT-263)及其類似物。
如本文所用，術語「C-Met」為肝細胞生長因子(HGF)之受體，且活化與細胞生長、形成、運動性、存活及血管生成及其類似者相關之信號轉導。C-Met靶向抗癌劑可為克卓替尼、特潑替尼或卡博替尼。
如本文所用，術語「類香草素受體(VR)」亦稱為瞬時受體電位類香草素(TRPV)，且以VR1、VR2、VR3、VR4、VR5及VR6之形式存在。已知VR在癌症進展過程之各階段調節癌細胞之增殖、死亡、遷移、浸潤及血管生成。
如本文所用，術語「c-kit」亦稱為CD117，且誘導活化細胞存活、增殖及分化的信號轉導。c-kit為原致癌基因，且此基因之過度表現或突變與癌症發展相關。在一個實施例中，c-kit靶向抗癌劑可為伊馬替尼、達沙替尼或瑞戈非尼。
如本文所用，術語「AXL (酪胺酸-蛋白激酶受體UFO)」係一種酪胺酸激酶受體，其存在於細胞表面上且介導涉及細胞增殖及存活之信號轉導。已知其涉及抗癌治療中對抗癌劑之耐藥性。在一個實施例中，AXL靶向抗癌劑可為貝西替尼或吉列替尼。
如本文所用，術語「轉染期間重排(RET)」為介導涉及細胞增殖、細胞死亡及存活之信號的受體，且已知RET中之突變涉及癌症發展。靶向RET之抑制劑可為塞爾帕替尼或普拉替尼，但不限於此。
如本文所用，術語「BRAF」為涉及細胞增殖、細胞週期調節、細胞存活、血管生成、細胞遷移及其類似者之MAPK信號轉導介體，且在癌細胞中觀測到基因突變。靶向BRAF之抑制劑可為達拉非尼、恩拉非尼(LGX818)或維羅非尼。
如本文所用，術語「泛RAF」涵蓋諸如BRAF、ARAF及CRAF之RAF家族物質。靶向泛RAF之抑制劑可為那波拉非尼、貝伐拉非尼或索拉非尼。
如本文所用，術語「含Src同源區2區域磷酸酶-2 (SHP2)」亦稱為非受體型酪胺酸蛋白磷酸酶11 (PTPN11)或蛋白酪胺酸磷酸酶1D/2C (PTP-1D/2C)，且已知其為調節各種細胞過程(包括細胞生長、分化、有絲分裂週期及致癌轉化)之信號分子。SHP2突變之活化見於神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、乳癌、肺癌、結腸直腸癌及其類似癌症中。靶向SHP2之抑制劑可包括例如PF-07284892、RMC-4630 (SHP2-IN-7)或巴普非布(TNO155)。
如本文所用，術語「SRC (原致癌基因酪胺酸蛋白激酶)」係指調節胚胎發育及細胞生長之非受體酪胺酸激酶蛋白質，亦稱為c-Src，且已知其活性位準之升高與癌症進展相關。SRC抑制劑可為例如達沙替尼或伯舒替尼。
如本文所用，術語「淋巴球特異性蛋白質酪胺酸激酶(LCK)」屬於Src激酶家族(SFK)且活化T細胞受體信號轉導。LCK之突變及功能異常抑制T細胞活化，且已知LCK過度表現與癌症、哮喘、1型糖尿病、類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症、發炎性腸病(克隆氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)及其類似者相關。靶向LCK之抑制劑可為例如WH-4-023。
如本文所用，術語「聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)」為藉由識別細胞核中之受損DNA而活化，且隨後活化DNA修復相關蛋白質之蛋白質。靶向PARP之抑制劑藉由抑制癌細胞中之DNA修復來抑制癌細胞增殖。在一個實施例中，靶向PARP之抑制劑可為奧拉帕尼、拉唑帕尼、尼拉帕尼或瑞卡帕尼。
如本文所用，術語「DNA甲基轉移酶(DNMT)」為將甲基附接至包裹DNA之組蛋白的酶，且透過此過程，抑制基因之表現。靶向DMNT之抑制劑藉由抑制癌症抑制基因之高甲基化及誘導癌症抑制基因之正常表現而展現抗癌活性。在一個實施例中，靶向DNMT之抑制劑可為阿紮胞苷、地西他濱或瓜達西汀。
如本文所用，術語「週期蛋白依賴性激酶(CDK) 4/6」為藉由調節細胞週期而促進細胞生長，且在各種惡性腫瘤之發展及進展期間過度活化之蛋白質。靶向CDK4/6之抑制劑藉由抑制癌細胞之細胞週期、抑制細胞增殖及誘導細胞死亡來展現抗癌活性。靶向CDK4/6之抑制劑可為阿貝力布(LY2835219)、利波西利或帕泊昔布。
如本文所用，術語「Aurora激酶」為細胞增殖所必需的絲胺酸/蘇胺酸激酶且係指幫助分裂細胞將基因材料分配至子細胞之磷酸轉移酶。Aurora激酶藉由控制染色分體分離而在細胞分裂中起重要作用，且分離中之缺陷可導致腫瘤發生。Aurora A (Aurora 2)在有絲分裂前期期間起作用且涉及中心體(真核細胞中之微管組織中心)之正確複製及分離。Aurora B (Aurora 1)負責將有絲分裂紡錘體連接至著絲點。Aurora C (AURKC)在生殖細胞中起作用。靶向Aurora A之抑制劑可包括MK-5108、赫司沛啶、LY3295668及其類似物。靶向泛Aurora之抑制劑可包括達魯舍替、AMG-900、瑞維新、陶紮色替(VX-680)及其類似物。
如本文所用，術語「WEE1」為屬於Ser/Thr蛋白激酶家族之96 kDa細胞核激酶，亦稱為有絲分裂抑制蛋白激酶Wee1。促有絲分裂因子(MPF)調節由DNA損傷引起之細胞凋亡，且WEE1對MPF之負調節引起異常有絲分裂及對由DNA損傷引起之細胞凋亡的抗性。靶向WEE1之抑制劑可藉由調節WEE1降低癌細胞中對DNA損傷誘導之細胞凋亡的敏感性。靶向WEE1之抑制劑可包括MK-1775 (阿達替布(adavosertib))、阿諾替布(ZN-C3)、ZNL-02-096及其類似物。
如本文所用，術語「膜相關酪胺酸/蘇胺酸蛋白激酶1 (PKMYT1)」屬於Wee1蛋白激酶家族，且為CDK1磷酸化之調節因子，且為透過CCNE1擴增之加成性致死治療某些類型之DNA損傷反應性癌症的有效治療目標。靶向PKMYT1之抑制劑可包括RP-6306、GSK-1520489A及其類似物。
如本文所用，術語「熱休克蛋白90 (HSP90)」係指幫助其他蛋白質恰當摺疊、使蛋白質自熱應力穩定化且幫助蛋白質降解之伴護蛋白。其可藉由使許多腫瘤生長所需之蛋白質穩定化而展現抗癌功效。HSP90抑制劑可包括BIIB021、BIIB028、MPC-3100、PU-H71、Debio093、SNX-5422、AUY922及其類似物。
如本文所用，術語「腺苷A3受體(A3AR；ADORA3)」係指G蛋白偶合受體，其結合至Gi/Gq且涉及各種胞內信號傳導路徑及生理功能，且在病理性人類細胞中過度表現，且可介導細胞增殖及細胞死亡。靶向A3AR之治療劑可包括瑞維新、KF-26777、MRS-545、CAY10498及其類似物。
如本文所用，術語「zeste強化子同源物2 (EZH2)」係指參與組蛋白甲基化及最終轉錄抑制之EZH2基因編碼的組蛋白-離胺酸N-甲基轉移酶。因為EZH2幫助癌細胞分裂及增殖，且以比健康細胞中更大的量在包括乳癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、腎癌以及黑色素瘤及淋巴瘤之廣泛範圍之癌症中發現，所以其係抗癌治療之有吸引力的目標。靶向EZH2之抑制劑可包括DZNep、EPZ005687、EI1、GSK126、UNC1999、他澤司他、西奈芬淨及其類似物。
如本文所用，術語「含富AT互相作用區域之蛋白質1A (ARID1A)」為SWI/SNF家族之成員，具有解旋酶及ATP酶活性，且藉由改變特定基因周圍之染色質結構調節彼等基因之轉錄。ARID區域為DNA結合區域，其可特異性結合已知藉由SWI/SNF複合體在β-血球蛋白基因座處識別之富AT之DNA序列，且蛋白質之C端可刺激糖皮質激素受體依賴性轉錄活化。此基因中之突變通常見於胃癌、卵巢透明細胞癌及胰臟癌中。靶向EZH2/ARID1A之抑制劑可包括GSK-343及其類似物。
如本文所用，術語「SUMO化」為將小泛素樣調節子(SUMO)多肽共價連接至目標蛋白之離胺酸殘基的轉譯後修飾。SUMO化之酶路徑極類似於泛素化，且包括活化酶、結合酶、連接酶及去結合酶。在癌症及神經疾病中觀測到SUMO化路徑之失調，其中SUMO酶在許多癌症中上調且SUMO位準與預後及疾病進展直接相關。SUMO化抑制劑可包括大衛汀、CID9549553、2-D08及其類似物。
如本文所用，術語「檢查點激酶1 (CHK1；CHEK1)」為調節DNA損傷反應(DDR)及細胞週期檢查點反應之絲胺酸/蘇胺酸特異性蛋白激酶。CHK1之活化引起細胞週期檢查點之起始、細胞週期停滯、DNA修復及細胞凋亡，藉此阻止受損細胞進展通過細胞週期。CHK1過度表現於許多腫瘤中，包括乳癌、結腸癌、肝癌、胃癌及鼻咽癌，且CHK1表現與腫瘤等級及疾病復發之間的正相關性表明CHK1可促進腫瘤生長。靶向CHK1之抑制劑可包括SCH-900776、SRA737、V158411、PF-477736、AZD7762、LY2880070 (普瑞替布)及其類似物。
如本文所用，術語「毛細血管擴張性失調突變(ATM)及RAD3相關激酶(ATR)」係指涉及對某些形式之DNA損傷(例如雙股斷裂及複製應激)之細胞反應的蛋白激酶。正常細胞使用ATM/ATR信號轉導系統修復受損DNA，該系統調節針對雙股DNA斷裂及複製應激之細胞反應，稱為DNA損傷反應(「DDR」)。另一方面，歸因於DNA修復過程中ATM之缺陷，許多癌細胞展示對DNA修復蛋白質，包括ATR之高度依賴性。靶向ATR之抑制劑可為貝佐替布(VX-970)、加塞替布(VX-803)或色拉瑟替(AZD6738)。
如本文所用，術語「組蛋白去乙醯酶(HDAC)」係指自組蛋白及非組蛋白之ε-N-乙醯基離胺酸胺基酸移除乙醯基，且組蛋白更緊地包覆DNA，以透過乙醯化及去乙醯化調節DNA表現之酶。HDAC包括諸如I類(諸如HDAC1、HDAC2及HDAC3)及IIA類(諸如HDAC4、HDAC5及HDAC7)之子群。HDAC抑制劑在對胰臟癌、食道鱗狀細胞癌(ESCC)、多發性骨髓瘤、前列腺癌、胃癌、白血病、乳癌、肝癌、卵巢癌、鼻癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及神經母細胞瘤之研究中展現抗癌功效。靶向HDAC之抑制劑可包括帕比諾他(LBH589)、恩替司他、莫塞諾他、曲古黴素A、CBUD‑1001、阿貝司他(PCI-24781、CRA-024781)及其類似物。
如本文所用，術語「AKT (蛋白激酶B：PKB)」為絲胺酸/蘇胺酸特異性蛋白激酶之集合，其在諸如葡萄糖代謝、細胞凋亡、細胞增殖及轉錄之若干細胞過程中起關鍵作用，且與腫瘤細胞存活、增殖及侵襲性相關。通常在人類癌症及腫瘤細胞中觀測到AKT活化，並且腫瘤細胞存活依賴於AKT。靶向AKT之抑制劑可包括VQD-002、哌立福新、米替福新、MK-2206、AZD5363、伊巴替布及其類似物。
如本文所用，術語「Polo樣激酶1 (PLK1)」亦稱為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶1或絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶13 (STPK13)，且為由603個胺基酸構成之66 kDa酶。大部分結腸直腸癌及肺癌係由K-RAS突變引起且已知依賴於PLK1。當PLK1表現藉由細胞培養物中之RNA干擾緘默化時，可在不傷害正常細胞的情況下選擇性殺滅K-RAS細胞。靶向PLK1之抑制劑可包括伏拉塞替、利戈色替及其類似物。
如本文所用，術語「溴區域及超末端區域蛋白(BET)」係指識別乙醯化離胺酸殘基之由大約110個胺基酸構成的溴區域蛋白質，包括BRD2、BRD3、BRD4及BRDT。其轉化由乙醯化離胺酸殘基傳輸之信號且將其轉化為各種正常或異常表型。溴區域將失調的細胞乙醯體(acetylome)轉譯成疾病表型，且BET為癌症及多發性硬化症中之目標。靶向BET之抑制劑可包括JQ1、I-BET 151 (GSK1210151A)、I-BET 762 (GSK525762)、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610、奧林酮、RVX-208、ABBV-744、LY294002、AZD5153、MT-1、MS645及其類似物。
如本文所用，術語「胰島素樣生長因子(IGF)」係與胰島素具有高序列類似性且涉及細胞與生理環境之間通訊的蛋白質，且包括IGF1/2、IGF-1R、IGF-2R及其類似物。IGF-1刺激前列腺癌及乳癌細胞之生長，且已發現IGF涉及諸如癌症及糖尿病之疾病。靶向IGF1/2或IGF-1R之抑制劑可包括NVP-ADW742、芬妥木單抗、美卡舍明、rhIGF-1、BI 885578及其類似物。
如本文所用，術語「磷脂醯肌醇激酶(PIK)」由磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)及磷脂醯肌醇4-激酶(PI4K)組成。PI3K涉及藉由在肌醇環之3-羥基上磷酸化磷酸肌醇進行之細胞信號轉導，且PI4K作用於磷脂醯肌醇(PI)以產生第二信使肌醇-1,4,5-三磷酸酯，且其異常與癌症相關。靶向PIK之抑制劑可包括杜維昔布、布帕利塞、考班昔布、達托里昔布、艾德昔布、帕薩利司、帕克薩昔布、他司利塞、贊德昔布、伊納沃利昔布及其類似物。
如本文所用，術語「週期蛋白依賴性激酶9 (CDK9)」為與P-TEFb相關之週期蛋白依賴性激酶且為細胞週期調節因子。CDK9涉及通常涉及癌症中之轉錄失調的若干蛋白質-蛋白質相互作用網路。靶向CDK9之抑制劑可包括例如AZD4573、阿圖昔布、VIP152、A-1592668、JSH-150、SLS009、AT-7519、羅斯維汀及其類似物。
如本文所用，術語「二氫葉酸還原酶(DHFR)」為使用NADPH作為電子供體將二氫葉酸酯還原成四氫葉酸酯之酶，且為多蛋白複合體TAK/P-TEFb之組分，TAK/P-TEFb為轉錄之延長因子，且藉由使RNA聚合酶II之最大次單元之C端區域磷酸化來藉由RNA聚合酶II起作用。DHFR負責四氫葉酸酯之細胞內位準，且抑制DHFR可限制細胞生長及增殖，其為癌症及細菌感染之標誌。靶向DHFR之抑制劑可包括胺甲喋呤、普拉曲沙(pralatrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、曲美沙特(trimetrexate)、諾拉曲特(nolatrexed)、吡曲克辛(piritrexim)、塔洛曲辛(talotrexin)及其類似物。
如本文所用，術語「干擾素基因刺激蛋白(STING)」係一種活體內感測因子，其識別來自癌細胞之DNA片段，且藉由刺激干擾素基因活化體內之免疫細胞，諸如樹突狀細胞。STING促效劑展現免疫增強作用及癌症血管生成抑制作用。舉例而言，STING促效劑可為CDN、SB11285、DMXAA及其類似物。
本發明之由式I或式I-1表示之化合物可與上文所描述之其他靶向抑制劑組合使用以增強靶向抑制劑之作用，從而顯著抑制目標蛋白質或基因之表現及活性。特定言之，由式I或式I-1表示之化合物不僅具有其自身抗癌功效，且亦可提高靶向抑制劑之抗癌功效。因此，當由式I或式I-1表示之化合物與靶向抑制劑一起使用時，其可展現優於其單獨使用時之抗癌功效總和的抗癌功效。
如本文所用，術語「抗癌病毒治療劑」為藉由將靶向癌細胞之特定基因插入至能夠增殖且具有感染性之病毒中來殺滅癌症的治療劑。抗癌病毒治療劑可為塔里穆尼拉赫韋克(Talimogene Laherparepvec)。
如本文所用，術語「抗體治療劑」為使用識別癌細胞之特定蛋白質作為抗原之抗體展現抗癌作用的治療劑。抗體治療劑可為西妥昔單抗、曲妥珠單抗、恩他新(emtansine)、恩他新、利妥昔單抗、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、本妥昔單抗(brentuximab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧比珠單抗、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、貝伐單抗、雷莫蘆單抗、納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、伊匹單抗(ipilimumab)及其類似物。
如本文所用，術語「免疫細胞治療劑」為藉由使用免疫細胞(諸如樹突狀細胞、自然殺手細胞、T細胞及其類似物)活化體內免疫反應而展現抗癌作用的治療劑。免疫細胞治療劑係藉由以下方式使用：萃取且增強體內之免疫細胞或對其進行基因修飾且隨後將其注射回體內。代表性免疫細胞治療劑可包括T細胞受體修飾之T細胞(TCR-T)、嵌合抗原受體修飾之T細胞(CAR-T)及其類似物。特定言之，其可為替沙津魯(tisagenlecleucel)或阿基侖賽(axicabtagene ciloleucel)，但不限於此。
如本文所用，術語「免疫檢查點抑制劑」為抑制免疫檢查點蛋白(其抑制免疫細胞之分化、增殖及活性)之活性的物質，且已知其藉由防止癌細胞發揮功能來逃避免疫系統以消除癌細胞。免疫檢查點抑制劑可為選自由以下組成之群的任一者：抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗TIM3抗體、抗GAL9抗體、抗LAG3抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體及抗TIGIT抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑可為伊匹單抗、派立珠單抗、納武單抗、測米匹單抗(cemiplimab)、阿特珠單抗、阿維魯單抗(avelumab)及度伐魯單抗及其類似物，但不限於此。
如本文所用，術語「抗體藥物結合物(ADC)」為藉由抗體與細胞毒性藥物之化學結合透過靶向遞送而展現高抗癌作用之治療劑。其可為吉妥珠單抗-奧佐米星(gemtuzumab-ozogamicin)、本妥昔單抗-維多汀(brentuximab-vedotin)、曲妥珠單抗-恩他新(trastuzumab-emtansine)、伊珠單抗-奧佐米星(inotuzumab-ozogamicin)及甲磺酸艾日布林(eribulin-mesylate)及其類似物。
抗癌劑可包括一或多種抗癌劑。特定言之，化合物、其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽可與二種抗癌劑一起使用。舉例而言，二種抗癌劑可為化學抗癌劑及靶向抗癌劑；化學抗癌劑及抗癌病毒；靶向抗癌劑及抗體治療劑；化學抗癌劑及細胞治療劑；以及化學抗癌劑及免疫檢查點抑制劑。另外，二種抗癌劑可為靶向抗癌劑及抗癌病毒；靶向抗癌劑及抗體治療劑；靶向抗癌劑及細胞治療劑；靶向抗癌劑及免疫檢查點抑制劑。另外，二種抗癌劑可為抗癌病毒及抗體治療劑；抗癌病毒及細胞治療劑；以及抗癌病毒及免疫檢查點抑制劑。另外，二種抗癌劑可為抗體治療劑及細胞治療劑；以及抗體治療劑及免疫檢查點抑制劑。
化合物、其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽可與三種抗癌劑一起使用。除二種抗癌劑之外，亦可進一步包括且使用不同抗癌劑。
化合物、其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽可與四種抗癌劑一起使用。除三種抗癌劑之外，可進一步包括且使用不同抗癌劑。
化合物、其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽可與五種抗癌劑一起使用。除四種抗癌劑之外，可進一步包括且使用不同抗癌劑。
化合物、其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽可與六種抗癌劑一起使用。
化合物、其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽可與抗癌疫苗組合使用。
如本文所用，術語「抗癌疫苗」為藉由向癌症患者投予癌細胞所具有之腫瘤特異性抗原(TSA)以活化免疫系統來增強活體內免疫功能來移除癌細胞的主動性免疫療法。抗癌疫苗可包括DNA疫苗、肽疫苗、細胞疫苗及其類似者，其視抗原之類型及抗原之遞送方法而定，且藉由引入抗原產生之細胞疫苗以及DNA疫苗當前正代表性地進行研發。
化合物、其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽可與抗癌劑及抗癌疫苗組合使用。此處，化合物及抗癌劑與上述相同。
在另一態樣中，提供一種用於預防或治療SOS1介導之疾病之方法，其包含向個體投予式I化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，或包含其之醫藥組成物。
在方法描述中所提及的術語或要素當中，與已提及者相同的術語或要素與上文描述相同。
投予可為經口或非經腸投予。其可以一至若干個分次劑量投予，當經口投予時，基於活性成分以每天每公斤體重0.01至1000 mg，更特定言之0.1至300 mg之量投予，或當非經腸投予時，基於活性成分以每天每公斤體重0.01至100 mg，更特定言之0.1至50 mg之量投予。待向特定個體或患者投予之劑量應根據若干相關因素確定，諸如患者之體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、投予時間、投予方法、疾病之嚴重程度及其類似因素，且其可由專家適當地增加或減少。
如本文所用，術語「個體」係指需要治療疾病之個體，且更具體言之，意謂哺乳動物，諸如人類或非人類靈長類動物、小鼠、犬、貓、馬及牛。
在另一態樣中，提供一種抑制樣品或細胞中SOS1與RAS家族蛋白質及/或SOS1與RAC1之相互作用的方法，其包含向樣品或細胞投予由式I表示之化合物、其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種式I化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽之醫療用途，其用於預防或治療SOS1介導之疾病；或式I化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以預防或治療SOS1介導之疾病之藥劑。
在方法或用途描述中所提及的術語或要素當中，與已提及者相同的術語或要素與上文描述相同。 本發明作用
式I化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽具有針對SOS1之有效抑制活性，特定言之，抑制SOS1與RAS家族蛋白質之間或SOS1與RAC1之間的相互作用，且因此，其可用於預防或治療SOS1介導之疾病，尤其與SOS1及/或RAS家族蛋白質之異常活性相關的疾病。
較佳實施例之詳細說明
在下文中，將藉助於以下實例更詳細地描述本發明。然而，以下實例僅用於說明本發明，且本發明之範疇不限於此。 [ 製備實例] 製備實例1 ：2-[3-[(1R)-1- 胺基乙基]-2- 氟- 苯基]-2,2- 二氟- 乙醇(A-1) 步驟1：1-(2-氟-3-碘-苯基)乙醇的合成
在-78℃下向2-氟-3-碘-苯甲醛(4.0 g，16.00 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr (3 M，8.00 mL)，且隨後攪拌混合物3小時。將反應混合物傾入飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(7% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-(2-氟-3-碘-苯基)乙醇(4.45 g，83.63%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.72-7.64 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 6.93 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.20 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 步驟2：1-(2-氟-3-碘-苯基)乙酮的合成
向1-(2-氟-3-碘-苯基)乙醇(4.45 g，16.73 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加TPAP (高釕酸四丙銨；587.80 mg，1.67 mmol)及NMO (N-甲基𠰌啉-N-氧化物；2.94 g，25.09 mmol)，且隨後將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(0% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(2-氟-3-碘-苯基)乙酮(3.8 g，12.95 mmol，77.44%產率，90%純度)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.97-7.88 (m, 1H), 7.85-7.78 (dm, 1H), 7.00 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.65 (d, J= 5.2 Hz, 3H)。 步驟3：2-(3-乙醯基-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯的合成
向1-(2-氟-3-碘-苯基)乙酮(3.0 g，11.36 mmol)及乙基-2-溴-2,2-二氟-乙酸酯(6.92 g，34.09 mmol，4.38 mL)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加Cu (2.17 g，34.09 mmol)，且隨後將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之2-(3-乙醯基-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯(1.8 g，56.05%產率，92.07%純度)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.08-8.00 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.36 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.42-4.37 (m, 2H), 2.66 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 261.0 [M+H] +。 步驟4：2-[3-[[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基-甲亞胺醯基(carboimidoyl)]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙酸乙酯的合成
向2-(3-乙醯基-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯(1.8 g，6.92 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.26 g，10.38 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Ti(OEt) 4(4.73 g，20.75 mmol)，且隨後將混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(30 mL)及EtOAc (30 mL)中且過濾，且隨後用EtOAc萃取濾液。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(6% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-[3-[[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基-甲亞胺醯基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙酸乙酯(1.9 g，74.09%產率，98.03%純度)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.86-7.72 (m, 2H), 7.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 364.0 [M+H] +。 步驟5：(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在-78℃下向2-[3-[[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基-甲亞胺醯基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙酸乙酯(900 mg，2.48 mmol)於THF (10 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加NaBH 4(210 mg，5.55 mmol)，且隨後將混合物緩慢升溫至10℃且在10℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入冰冷水(30 mL)中且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/石油醚)初級純化之後，藉由製備型HPLC (Xtimate C18 150*40 mm*10 μm，移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：25%-55%，10分鐘)分離且純化二種非鏡像異構物(約3:1比率)。在減壓下移除MeCN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之主要產物(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(440 mg，50.90%產率，92.65%純度，＞99% ee)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.70 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 5.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.70 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.68 (quint, J= 7.2 Hz, 1H), 3.90 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 324.3 [M+H] +。 步驟6：2-[3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙醇的合成
在0℃下向(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(440 mg，1.36 mmol)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加4N HCl/二㗁烷(2 mL)，且隨後將混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之 中間物 A-1(347 mg，100%產率，95%純度，HCl鹽)。MS (ESI) m/z = 220.0 [M+H] +。 製備實例2 ：(1R)-1-[3-( 二氟甲基)-2- 氟- 苯基] 乙胺(A-2) 步驟1：1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-苯的合成
向3-溴-2-氟-苯甲醛(9 g，44.33 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加DAST (三氟化二乙基胺基硫；14.29 g，88.67 mmol，11.71 mL)，且隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。在添加飽和NaHCO 3(50 mL)之後，將合併之有機層用DCM (50 mL×3)萃取。將其用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(100%石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-苯(3.9 g，39.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.98 - 7.79 (m, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (br t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 1H)。 步驟2：1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙酮的合成
將1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-苯(17 g，75.55 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(28.65 g，79.33 mmol，26.80 mL)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(2.65 g，3.78 mmol )於二㗁烷(300 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物用4 N HCl (30 mL)淬滅，且隨後在20℃下攪拌1小時。將混合物傾入水(200 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙酮(10 g，70.35%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.03-7.93 (m, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.49-7.14 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 3H)。 步驟3：(NZ,R)-N-[1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙酮(10 g，53.15 mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.44 g，53.15 mmol)及Ti(OEt) 4(36.37 g，159.45 mmol，33.07 mL)於THF (80 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(100 mL)中且過濾，且隨後用EtOAc (100 mL×3)萃取濾液。將有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(35% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(NZ,R)-N-[1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(13.0 g，81.65%產率，97.25%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.90-7.81 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.29-7.10 (m, 1H), 2.71 (br s, 3H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 292.1 [M+H] +。 步驟4：(R)-N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
分3批添加NaBH 4(1.35 g，35.70 mmol)之後，在N 2氛圍下將(NZ,R)-N-[1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(13 g，44.62 mmol)於THF (200 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液冷卻至-70℃，且在-70℃下攪拌2小時。在20℃下將混合物用飽和NH 4Cl (200 mL)淬滅，用EtOAc (150 mL)稀釋，且隨後用EtOAc (150 mL×3)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之(R)-N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(4.4 g，33.61%產率，100%純度，98.34% ee)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.74 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.33-7.06 (m, 1H), 5.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.69 (quint, J= 7.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 294.1 [M+H] +。 步驟5：(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙胺的合成
將(R)-N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(2.00 g，6.82 mmol)於4 N HCl/二㗁烷(15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 中間物 A-2(1.5 g，94.02%產率，96.43%純度，HCl鹽)。MS (ESI) m/z = 190.1 [M+H] +。 製備實例3 ：(1R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙胺(A-3) 步驟1：(NZ,S)-N-[1-[2-氟-3-(三氟甲基苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.9 g，9.22 mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.12 g，9.22 mmol)及Ti(OEt) 4(6.31 g，27.65 mmol，5.73 mL)於THF (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(24% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(NZ,S)-N-[1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(2.08 g，62.57%產率，85.77%純度)。MS (ESI) m/z = 310.1 [M+H] +。 步驟2：(S)-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將(NZ,S)-N-[1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(2.00 g，6.47 mmol)於THF (15 mL)中之溶液冷卻至-70℃。添加三二級丁基硼氫化鋰(L-selectride) (1 M，16.16 mL)之後，使混合物緩慢升溫至20℃且在20℃下攪拌2小時。將反應混合物在20℃下用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(62% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之主要產物(S)-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1.23 g，56.49%產率，92.35%純度，98.28% ee)。MS (ESI) m/z = 312.1 [M+H] +。 步驟3：(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙胺的合成
將(S)-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1.1 g，3.53 mmol)及4 N HCl/二㗁烷(5 mL)於二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 中間物 A-3(850 mg，96.04%產率，97.25%純度，HCl)。MS (ESI) m/z = 208.0 [M+H] +。 製備實例4 ：2-[3-[(1R)-1- 胺基乙基]-2- 氯- 苯基]-2,2- 二氟乙醇(A-4) 步驟1：(2-氯-3-碘-苯基)三甲基-矽烷的合成
添加LDA (2 M，67.94 mL)之後，將1-氯-2-碘-苯(27 g，113.23 mmol，370.37 μL)及TMSCl (14.76 g，135.88 mmol，17.24 mL)於THF (300 mL)中之溶液冷卻至-78℃且在-78℃下攪拌2小時。將混合物用水(300 mL)淬滅且用EtOAc (300 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(0% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之(2-氯-3-碘-苯基)-三甲基-矽烷(32 g，90.98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.99-7.94 (m, 1H), 7.47 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 0.36-0.31 (m, 9H)。 步驟2：1-(2-氯-3-碘苯基)乙酮的合成
在0℃下將乙醯氯(9.70 g，123.62 mmol，8.82 mL)緩慢逐滴添加至AlCl 3(16.48 g，123.62 mmol，6.76 mL)於DCM (200 mL)中之溶液持續0.5小時，且添加於DCM (200 mL)中之(2-氯-3-碘-苯基)三甲基-矽烷(32 g，103.02 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時且用Na 2CO 3水溶液(300 mL，10%)淬滅。將反應混合物傾入水(200 mL)中且用EtOAc (300 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-(2-氯-3-碘苯基)乙酮(13 g，33.99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ  8.07 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。 步驟3：2-(2-氯-3-碘苯基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(dioxolan)的合成
將甲苯(200 mL)、1-(2-氯-3-碘-苯基)乙酮(13 g，46.35 mmol)、乙二醇(8.63 g，139.04 mmol)及TsOH (798.11 mg，4.63 mmol)之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在125℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(200 mL)中且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(6% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之2-(2-氯-3-碘苯基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(14 g，29.08%產率，31.25%純度)。MS (ESI) m/z = 324.9 [M+H] +。 步驟4：2-[2-氯-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基)苯基]-2,2-二氟乙酸乙酯的合成
將2-(2-氯-3-碘-苯基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(14 g，43.14 mmol)、乙基-2-溴-2,2-二氟乙酸酯(17.51 g，86.28 mmol，11.08 mL)、Cu (8.22 g，129.41 mmol，917.82 μL)於DMSO (200 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(300 mL)中且用EtOAc (300 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(11% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之2-[2-氯-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基)苯基]-2,2-二氟乙酸乙酯(6 g，23.51%產率，54.20%純度)。MS (ESI) m/z = 321.0 [M+H] +。 步驟5：2-(3-乙醯基-2-氯-苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯的合成
向2-[2-氯-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基)苯基]-2,2-二氟乙酸乙酯(6 g，18.71 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加HCl (6 M，15 mL)，且隨後將混合物在40℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下過濾，得到殘餘物。將其傾入水(50 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(8% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之2-(3-乙醯基-2-氯-苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(6.4 g，85.78%產率，69.37%純度)。MS (ESI) m/z = 277.0 [M+H] +。 步驟6：2-[2-氯-3-[(Z)-N-(1,1-二甲基乙基亞磺醯基)-C-甲基-碳亞胺醯基(carbonimidoyl)]苯基]-2,2-二氟乙酸乙酯的合成
將2-(3-乙醯基-2-氯-苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(6 g，21.69 mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.94 g，32.53 mmol)及Ti(OEt) 4(14.84 g，65.06 mmol，13.49 mL)於THF (100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(80 mL)中，過濾，且隨後用EtOAc (50 mL×6)萃取。將有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(29% MTBE/石油醚)純化，得到呈淺黃色油狀之2-[2-氯-3-[(Z)-N-(1,1-二甲基乙基亞磺醯基)-C-甲基-碳亞胺醯基]苯基]-2,2-二氟乙酸乙酯(5.2 g，51.13%產率，81%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.52 (m, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.24 - 1.18 (m, 9H), 1.13 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 380.1 [M+H] +。 步驟7：(S)-N-[(1R)-1-[2-氯-3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將2-[2-氯-3-[(Z)-N-(1,1-二甲基乙基亞磺醯基)-C-甲基-碳亞胺醯基]苯基]-2,2-二氟乙酸乙酯(2 g，5.27 mmol)及三二級丁基硼氫化鋰(1 M，15.80 mL)於THF (50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在-70℃下攪拌5小時。在-70℃下將飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)逐滴添加至反應混合物中，其隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)初級純化之後，藉由製備型HPLC (Xtimate C18 150*40 mm*10 μm，移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：10%-55%，20分鐘)分離且純化二種非鏡像異構物。在減壓下移除MeCN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之主要產物(S)-N-[(1R)-1-[2-氯-3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1.4 g，69.64%產率，89%純度，100% ee)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.72 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 5.70 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.60 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.91 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.46 (br d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H);  MS (ESI) m/z = 340.1 [M+H] +。 步驟8：2-[3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-氯-苯基]-2,2-二氟乙醇的合成
將(S)-N-[(1R)-1-[2-氯-3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1.4 g，4.12 mmol)及4 N HCl/二㗁烷(10 mL)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 中間物 A-4(1.2 g，88.77%產率，82.93%純度，HCl鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (br s, 3H), 7.96 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.03 (br t, J= 14.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 236.1 [M+H] +。 製備 實例 5 ： (R)-1-(2- 氟 -3-(1,1,2- 三氟 乙基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺 (A-5) 步驟1：(R)-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基甲酸酯的合成
在0℃下向2-{3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟甲-1-醇鹽酸鹽(500 mg，1.96 mmol)於DCM (3.99 mL)中之溶液中添加二碳酸二三級丁酯(854 mg，3.91 mmol)及DIPEA (0.68 mL，3.91 mmol)，且隨後將混合物在室溫下攪拌3小時。向混合物中添加DCM且用水洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(Hex:EtOAc= 20:1至10:1)純化，得到呈無色油狀之(R)-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基甲酸酯(456 mg，73%產率)。MS (ESI) m/z = 264.04 [M+H] +。 步驟2：(R)-(1-(2-氟-3-(1,1,2-三氟乙基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯的合成
在0℃下在N 2氛圍下向(R)-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基甲酸酯(221 mg，0.692 mmol)於DCM (6.92 mL)中之溶液中添加DAST (0.37 mL，2.77 mmol)，且隨後使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物用飽和NaHCO 3淬滅且用DCM萃取。將有機層用飽和NH 4Cl萃取且用鹽水洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將其藉由矽膠管柱層析(己烷:EtOAc = 20:1至10:1)純化，得到呈無色油狀之(R)-(1-(2-氟-3-(1,1,2-三氟乙基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(26 mg，12%產率)。MS (ESI) m/z = 265.99 [M+H] +。 步驟3：(R)-1-(2-氟-3-(1,1,2-三氟乙基)苯基)乙-1-胺的合成
將TFA (0.15 mL)逐滴添加至(R)-(1-(2-氟-3-(1,1,2-三氟乙基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(56 mg，0.174 mmol)於DCM (0.7 mL)中之溶液中，且隨後將混合物在0℃下攪拌1小時。使混合物升溫至室溫且用飽和NaHCO 3淬滅。藉由在減壓下過濾移除有機溶劑，且用DCM萃取水層。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之 中間物 A-5(34.5 mg，89%產率)。MS (ESI) m/z = 222.06 [M+H] +。 製備實例6 ：(1R)-1-[3-( 二氟甲基)-5- 硝基- 苯基] 乙胺(A-6) 步驟1：1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯的合成
將3-溴-5-硝基-苯甲醛(13.7 g，59.56 mmol)及DAST (48.00 g，297.81 mmol，39.35 mL)於DCM (140 mL)中之混合溶液脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在0℃下攪拌1小時。將混合物升溫至20℃且在N 2氛圍下攪拌17小時。將反應混合物傾入冰冷水中且用DCM (300 mL)及EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下過濾，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(0~10% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯(14.27 g，95.07%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 - 7.05 (m, 1H)。 步驟2：1-[3-(二氟甲基)-5-硝基苯基]乙酮的合成
將1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯(12.27 g，48.69 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(19.5 g，53.99 mmol，18.22 mL)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(3.42 g，4.87 mmol)及TEA (9.85 g，97.38 mmol，13.55 mL)於二㗁烷(120 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物用4 N HCl (24.34 mL)淬滅，且隨後在20℃下攪拌1小時。將混合物傾入水(500 mL)中且用EtOAc (300 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。攪拌水層，同時逐滴緩慢添加KF (2.5 g)。將粗產物藉由矽膠管柱層析(0~10% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-[3-(二氟甲基)-5-硝基苯基]乙酮(8.74 g，83.43%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.44 - 7.14 (m, 1H), 2.73 (s, 3H)。 步驟3：(NE,R)-N-[1-[3-(二氟甲基)-5-硝基-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將1-[3-(二氟甲基)-5-硝基苯基]乙酮(10 g，46.48 mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.45 g，69.72 mmol)及Ti(OEt) 4(31.81 g，139.44 mmol，28.91 mL)於THF (100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(200 mL×3)中，過濾且用EtOAc (500 mL×6)萃取。將有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(0~30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(NE,R)-N-[1-[3-(二氟甲基)-5-硝基-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(12.83 g，82.31%產率，94.92%純度)。MS (ESI) m/z = 319.1 [M+H] +。 步驟4：(R)-N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-5-硝基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在-78℃下分3批向(NE,R)-N-[1-[3-(二氟甲基)-5-硝基-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(4 g，12.57 mmol)於THF (40 mL)及H 2O (0.75 mL)中之溶液中添加NaBH 4(332.76 mg，8.80 mmol)，且隨後在N 2氛圍下將混合物在-78℃下攪拌2小時。將混合物用飽和NH 4Cl (150 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL×3)稀釋，且隨後用EtOAc (100 mL×3)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(0~25% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(R)-N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-5-硝基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(3.21 g，79.26%產率，99.39%純度，99.00% ee)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.37 - 7.07 (m, 1H), 6.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 321.1 [M+H] +。 步驟5：(1R)-1-[3-(二氟甲基)-5-硝基-苯基]乙胺的合成
將(R)-N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-5-硝基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(532 mg，1.66 mmol)於4 N HCl/二㗁烷(30 mL)中之混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之 中間物 A-6(400 mg，98.29%產率，88.22%純度，HCl)。MS (ESI) m/z = 217.0 [M+H] +。 製備實例7 ：(1R)-1-[2- 氟-5- 硝基-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙胺(A-7) 步驟1：1-溴-2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯的合成
在0℃下向1-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯(10 g，41.15 mmol)於H 2SO 4(40 mL)中之溶液中逐滴緩慢添加HNO 3(25.71 g，408.01 mmol，18.36 mL)，且隨後在N 2氛圍下將混合物升溫至20℃且攪拌3小時。將混合物用冰冷水(100 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(silica column chromatography) (2% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-溴-2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯(5.9 g，49.78%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (dd, J= 2.4, 5.2 Hz, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 1H)。 步驟2：1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮的合成
將1-溴-2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯(5.9 g，20.49 mmol)、1-三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(8.41 g，23.29 mmol，7.86 mL)及Pd(dppf)Cl 2(1.44 g，2.05 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16小時。添加HCl溶液(4 N，50 mL)之後將混合物冷卻至0℃且攪拌1小時。添加水(100 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將其藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.6 g，31.10%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (dd, J= 2.8, 5.6 Hz, 1H), 8.71 (dd, J= 2.8, 5.2 Hz, 1H), 2.70 (d, J= 4.0 Hz, 3H)。 步驟3：(NZ,R)-N-[1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(2.75 g，10.95 mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.46 g，12.05 mmol)及Ti(OEt) 4(7.49 g，32.85 mmol，6.81 mL)於THF (30 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL×6)萃取。將有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(7% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(NZ,R)-N-[1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-l-丙烷-2-亞磺醯胺(3.43 g，86.21%產率，97.51%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 2.78 - 2.54 (m, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.21 - 1.11 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 354.9 [M+H] +。 步驟4：(R)-N-[(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將(NZ,R)-N-[1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-l-丙烷-2-亞磺醯胺(3.43 g，9.68 mmol)於THF (35 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃3次。隨後，在-70℃下添加NaBH 4(230 mg，6.08 mmol)，且在N 2氛圍下將混合物在-70℃下攪拌2小時。在20℃下將混合物用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL)稀釋，且隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(R)-N-[(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1.72 g，49.32%產率，99.20%純度，100% ee)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.83 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 6.14 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 356.9 [M+H]+。 步驟5：(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙胺的合成
向(R)-N-[(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1.5 g，4.21 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加4 N HCl/二㗁烷(10 mL)，且隨後將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 中間物 A-7(1.2 g，88.77%產率，82.93%純度，HCl)。MS (ESI) m/z = 252.9 [M+H] +。 製備實例8 ：(1R)-1-[2- 甲基-5- 硝基-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙胺(A-8) 步驟1：1-溴-2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯的合成
在0℃下將HNO 3(46.45 g，737.15 mmol，33.18 mL)緩慢逐滴添加至1-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(10 g，41.84 mmol)於H 2SO 4(75 mL)中之溶液中，且隨後在N 2氛圍下將混合物加熱至20℃且攪拌2小時。將混合物用冰冷水(250 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(100%石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-溴-2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯(12 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.59 (d, J= 1.2 Hz, 3H) 步驟2：1-[2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮的合成
將1-溴-2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯(12 g，42.25 mmol)、1-三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(15.1 g，41.81 mmol，14.11 mL)及Pd(dppf)Cl 2(2.97 g，4.22 mmol)於二㗁烷(100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16小時。添加HCl溶液(2 N，100 mL)之後將混合物冷卻至0℃且攪拌1小時。添加水(100 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將其藉由矽膠管柱層析(10% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-[2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(5.3 g，50.75%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。 步驟3：(NZ,R)-2-甲基-N-[1-[2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將1-[2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(5.3 g，21.44 mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.86 g，23.58 mmol)及Ti(OEt) 4(14.67 g，64.32 mmol，13.34 mL)於THF (55  mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(100 mL)及EtOAc (100 mL)中且過濾，且隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取濾液。將有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(8% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(NZ,R)-2-甲基-N-[1-[2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(6.7 g，88.90%產率，99.67%純度)。MS (ESI) m/z = 351.0 [M+H] +。 步驟4：(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在-78℃下分3批向(NZ,R)-2-甲基-N-[1-[2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(6.70 g，19.12 mmol)於THF (80 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加NaBH 4(230 mg，6.08 mmol)，且隨後在N 2氛圍下將混合物自-78℃緩慢加熱至0℃且攪拌3小時。在20℃下將混合物用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(R)-2-甲基-N-[(1R)- 1-[2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(1.4 g，19.99%產率，96.23%純度，99.44% ee)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.85 (quint, J= 6.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 353.0 [M+H] +。 步驟5：(1R)-1-[2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙胺的合成
在0℃下向(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(1.40 g，3.97 mmol)於二㗁烷(5 L)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(5 mL)，且隨後將混合物在20℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物。在添加MTBE (20 mL)下，在20℃下攪拌殘餘物12小時。過濾混合物，得到呈白色固體狀之 中間物 A-8(1 g，86.11%產率，97.39%純度，HCl)。MS (ESI) m/z = 248.9 [M+H] +。 製備實例9 ：(1R)-1-[3-( 二氟甲基)-2- 氟-5- 硝基- 苯基] 乙胺(A-9) 步驟1：1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-5-硝基苯的合成
在0℃下將HNO 3(14.51 g，230.22 mmol，10.36 mL)緩慢逐滴添加至1-溴-3-(三氟甲基)-2-氟苯(3.7 g，16.44 mmol)於H 2SO 4(30 mL)中之溶液中，且隨後將混合物加熱至20℃且攪拌2小時。將混合物用冰冷水(120 mL)淬滅且用EtOAc (40 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(120 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(100%石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-5-硝基苯(1.8 g，40.54%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 (br s, 1H), 8.47 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dt, J= 4.0, 53.4 Hz, 1H)。 步驟2：1-[3-(二氟甲基)-2-氟-5-硝基-苯基]乙酮的合成
將1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-5-硝基苯(1.8 g，6.67 mmol)、1-三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烯(stanene) (2.65 g，7.33 mmol，2.48 mL)及Pd(dppf)Cl 2(233.96 mg，333.33 μmol)於二㗁烷(30 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16。將HCl溶液(4 N，30 mL)添加至混合物中，隨後在20℃下攪拌1小時。在添加水(50 mL)之後，用EtOAc (50 mL×3)萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將其藉由矽膠管柱層析(2% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-[3-(二氟甲基)-2-氟-5-硝基-苯基]乙酮(1.42 g，91.23%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.68 - 8.64 (m, 1H), 7.39 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 2.69 (d, J= 4.0 Hz, 3H)。 步驟3：(NZ,R)-N-[1-[3-(二氟甲基)-2-氟-5-硝基-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將1-[3-(二氟甲基)-2-氟-5-硝基-苯基]乙酮(1.4 g，6.00 mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(727.80 mg，6.00 mmol)及Ti(OEt) 4(4.11 g，18.01 mmol，3.74 mL)於THF (8 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(35% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(NZ,R)-N-[1-[3-(二氟甲基)-2-氟-5-硝基-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1.42 g，70.29%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 - 8.64 (m, 1H), 8.56 (br s, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.24 (s, 9H)。 步驟4：(R)-N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-5-硝基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將NaBH 4(127.78 mg，3.38 mmol)添加至(NZ,R)-N-[1-[3-(二氟甲基)-2-氟-5-硝基-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1.42 g，4.22 mmol)於THF (20 mL)及H 2O (0.75 mL)中之溶液中，且隨後在N 2氛圍下將混合物在-70℃下攪拌2小時。在20℃下將混合物用飽和NH 4Cl (30 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(100%石油醚)純化，得到呈無色油狀之(R)-N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-5-硝基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(902 mg，62.04%產率，98.25%純度，100% ee)。MS (ESI) m/z = 339.1 [M+H] +。 步驟5：(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-5-硝基-苯基]乙胺的合成
將(R)-N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-5-硝基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(900 mg，2.66 mmol)於4 N HCl/二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 中間物 A-9(700 mg，96.58%產率，99.33%純度，HCl)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (br s, 4H), 8.52 (br d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.38 (br t, J= 53.2 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 235.1 [M+H] +。 製備實例10 ：3-[(1R)-1- 胺基乙基]-5-( 三氟甲基) 胺(A-10) 步驟1：1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮的合成
將1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(50 g，185.18 mmol)、1-三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(70.2 g，194.38 mmol，65.61 mL)、Pd(dppf)Cl 2(13.00 g，18.52 mmol)及TEA (37.48 g，370.37 mmol，51.55 mL)於二㗁烷(500 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。將HCl溶液(4 N，200 mL)添加至混合物中，隨後在20℃下攪拌1小時。在添加水(200 mL)之後，用EtOAc (150 mL×3)萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到殘餘物。將其藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(66 g，76.43%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 2.76 (s, 3H)。 步驟2：(NE,R)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(66 g，283.09 mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(44.60 g，368.01 mmol)及Ti(OEt) 4(161.44 g，707.72 mmol，146.76 mL)於THF (650 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在85℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(200 mL)及EtOAc (200 mL)中且過濾且用EtOAc (200 mL×3)萃取濾液。將有機層用鹽水(200 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(12% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(NE,R)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(77 g，71.07%產率，87.88%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 336.9 [M+H] +)。 步驟3：(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在-78℃下分3批向(NE,R)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(38.5 g，114.47 mmol)於THF (350 mL)及H 2O (7 mL)中之溶液中添加NaBH 4(3.27 g，86.43 mmol)，且隨後在N 2氛圍下將混合物在-78℃下攪拌3小時。在20℃下將混合物用飽和NH 4Cl (150 mL)淬滅，且隨後將其傾入水(200 mL)中且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(15% EtOAc/石油醚)純化，得到呈綠色固體狀之(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(30 g，32.01%產率，82.663%純度，100% ee)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 338.9 [M+H] +。 步驟4：(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺的合成
向所得產物(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(30 g，88.67 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加4 N HCl/二㗁烷(60 mL)，且隨後將混合物在20℃下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮且在添加MTBE (100 mL)下，在20℃下攪拌12小時。將其過濾，得到呈白色固體狀之(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺(23 g，91.02%產率，94.96%純度，HCl)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 - 8.61 (m, 4H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.74 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 234.9 [M+H] +。 步驟5：3-[(1R)-1-胺基乙基]-5-(三氟甲基)胺的合成
將(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺(10 g，42.70 mmol)及Pd/C (2 g，10%純度)之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在H 2氛圍下將混合物在40℃下攪拌6小時。過濾混合物，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 中間物 A-10(8.5 g，93.87%產率，96.29%純度)。未經進一步純化即將其用於下一反應中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (br s, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.30 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.47 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 204.9 [M+H] +。 製備實例11 ： (R)-1-(3-(1,1- 二氟-2- 甲氧基乙基)-2- 氟苯基) 乙烷-1- 胺(A-11) 步驟1：(R)-(1-(3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯的合成
在氮氣氛圍下向 (R)-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(87 mg，0.272 mmol)於DCM (2.72 mL)中之溶液中添加質子海綿(117 mg，0.545 mmol)、四氟硼酸三甲基氧鎓(80.6 mg，0.545 mmol)及4Å分子篩，且隨後將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物用1 M HCl水溶液淬滅且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(25% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之 (R)-(1-(3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(61 mg，67%產率)。MS (ESI) m/z = 278.02 [M+H] +。 步驟2：(R)-1-(3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基)乙-1-胺的合成
在0℃下向 (R)-(1-(3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(61 mg，0.183 mmol)於DCM (0.73 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.16 mL)。此後，在室溫下攪拌混合物1小時。將反應混合物用NaHCO 3水溶液淬滅且用DCM萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之 中間物 A-11(41 mg，96%產率)。MS (ESI) m/z = 234.08 [M+H] +。 製備實例12 ：(1R)-1-[3-(1,1- 二氟乙基)-2- 氟- 苯基] 乙胺(A-12) 步驟1：1-溴-3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯的合成
將1-(3-溴-2-氟-苯基)乙酮(4 g，18.43 mmol)及DAST (23.77 g，147.44 mmol，19.48 mL)於DCM (60 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在50℃下攪拌60小時。將反應混合物緩慢用冰冷水(40 mL)淬滅，且用飽和NaHCO 3鹼化(pH = 7-8)。將水層用DCM (50 mL × 3)萃取且將有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下過濾，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(0% EA/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-溴-3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯(3.5 g，79.45%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.89 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.60 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.02 (t, J= 19.2 Hz, 3H)。 步驟2：1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙酮的合成
將1-溴-3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯(3.5 g，14.64 mmol)、1-三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(5.66 g，15.67 mmol，5.29 mL)、TEA (2.96 g，29.28 mmol，4.08 mL)及Pd(dppf)Cl 2(1.03 g，1.46 mmol)於二㗁烷(40 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。將HCl溶液(4 N，60 mL)添加至混合物中，隨後在25℃下攪拌1小時。在添加水(30 mL)之後，用EtOAc (50 mL×3)萃取反應混合物。將有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將其藉由矽膠管柱層析(3% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙酮(2.5 g，84.45%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.82 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.62 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 2.05 (t, J= 19.2 Hz, 3H)。 步驟3：(NE,S)-N-[1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙酮(2.7 g，13.35 mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.43 g，20.03 mmol)及Ti(OEt) 4(9.14 g，40.06 mmol，8.31 mL)於THF (40 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(50 mL)中且過濾，且隨後用EtOAc (60 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(40 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(NE,S)-N-[1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(3.4 g，76.29%產率，91.5%純度)。MS (ESI) m/z = 306.2 [M+H] +。 步驟4：(S)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在-70℃下向(NE,S)-N-[1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(3.4 g，11.13 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加三二級丁基硼氫化鋰(1 M，27.84 mL)，且隨後將混合物脫氣且用N 2吹掃3次。此後，在N 2氛圍下在-70℃下攪拌混合物3小時。在-70℃下將反應混合物用逐滴緩慢添加之飽和NH 4Cl水溶液(80 mL)淬滅，且隨後其用EtOAc (50 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL×5)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(25% EtOAc/石油醚)純化，得到呈淺黃色油狀之主要產物(S)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.3 g，65.86%產率，98%純度，99.3% ee)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.63 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 5.54 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.72 (quint, J= 6.8 Hz, 1H), 2.00 (t, J= 19.2 Hz, 3H), 1.49 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 308.0 [M+H] +。 步驟5：(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙胺的合成
將(S)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(500 mg，1.63 mmol)及HCl/二㗁烷(4 N，25 mL)於二㗁烷(2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 中間物 A-12(350 mg，89.78%產率，HCl)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (br s, 3H), 7.88 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.66 (br d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.02 (t, J= 19.2 Hz, 3H), 1.56 - 1.53 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 204.1 [M+H] +。 製備實例13 ：2-[3-[(1R)-1- 胺基乙基]-2- 甲基- 苯基]-2,2- 二氟- 乙醇(A-13) 步驟1：1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮的合成
將1-溴-甲基-3-硝基-苯(10 g，46.29 mmol)、1-三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(19.85 g，54.96 mmol，18.55 mL)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(3.25 g，4.63 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌12小時。添加水(100 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將其藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(8.0 g，96.46%產率)。用NaOH水溶液將水層調節至pH=9，且在攪拌下緩慢添加NaClO (100 mL)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.05 - 7.89 (m, 2H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 步驟2：1-(3-胺基-2-甲基-苯基)乙酮的合成
向1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(9.2 g，51.35 mmol)於EtOH (100 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液中添加Fe (28.67 g，513.47 mmol)及NH 4Cl (27.47 g，513.47 mmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在氮氣氛圍下將其在80℃下攪拌12小時。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。將水(100 mL)傾入反應混合物中，其隨後用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物1-(3-胺基-2-甲基-苯基)乙酮(6.8 g，88.77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.98 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 步驟3：1-(3-碘-2-甲基-苯基)乙酮的合成
在0℃下向1-(3-胺基-2-甲基-苯基)乙酮(6.5 g，43.57 mmol)於H 2SO 4(95.68 g，975.55 mmol，21.6 mL)中之懸浮液中添加NaNO 2(3.01 g，43.57 mmol)水性溶液(220 mL)，且隨後攪拌混合物1小時。將混合物添加至KI (21.70 g，130.71 mmol)水性溶液(220 mL)中且在20℃下攪拌18小時。將水(100 mL)傾入反應混合物中，其隨後用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(6% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-(3-碘-2-甲基-苯基)乙酮(8.2 g，72.37%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.99 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。 步驟4：2-(3-乙醯基-2-甲基-苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯的合成
將1-(3-碘-2-甲基-苯基)乙酮(4 g，15.38 mmol)、乙基-2-溴-2,2-二氟乙酸酯(3.43 g，16.92 mmol，2.17 mL)及Cu (2.93 g，46.14 mmol，327.24 μL)於DMSO (40 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(100 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(1-2% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之2-(3-乙醯基-2-甲基-苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(3.4 g，74.11%產率，85.91%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 257.0 [M+H] +。 步驟5：2-[3-[(Z)-N-[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基-碳亞胺醯基]-2-甲基-苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯的合成
將2-(3-乙醯基-2-甲基-苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(3.4 g，13.27 mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.77 g，14.60 mmol)及Ti(OEt) 4(9.08 g，39.81 mmol，8.25 mL)於THF (40 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物傾入水(50 mL)及EtOAc (50 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(12% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-[3-[(Z)-N-[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基-碳亞胺醯基]-2-甲基-苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯((2.6 g，48.82%產率，89.56%純度)。MS (ESI) m/z = 360.0 [M+H] +。 步驟6：(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-甲基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將乙基-2-[3-[(Z)-N-[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基-碳亞胺醯基]-2-甲基-苯基)-2,2-二氟乙酸酯(2.6 g，7.23 mmol)及NaBH 4(830 mg，21.94 mmol)於THF (30 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在-70℃下攪拌2小時。在20℃下將混合物用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL)稀釋，且隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC (YMC-Triart Prep C18 250*50 mm*10 μm，移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-MeCN]；B%：20%-50%，20分鐘)分離且純化粗產物。在減壓下移除MeCN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之主要產物(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-甲基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(900 mg，38.08%產率，97.77%純度，100% ee)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.28 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.73 - 5.60 (m, 2H), 4.69 (quint, J= 6.8 Hz, 1H), 3.88 (dt, J= 6.4, 14.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.11 - 1.06 (m, 9H); MS (ESI) m/z = 320.0 [M+H] +。 步驟7：2-[3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-甲基-苯基]-2,2-二氟乙醇的合成
在0℃下向於二㗁烷(2 mL)中之(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-甲基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(150 mg，469.62 μmol)中逐滴添加HCl/二㗁烷(4 N，4 mL)，且隨後將混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 中間物 A-13(115 mg，57.48%產率，50.52%純度)。MS (ESI) m/z = 216.0 [M+H] +。 製備實例14 ：2-[3-[(1R)-1- 胺基-1- 氘代- 乙基]-2- 氟- 苯基]-2,2- 二氟- 乙醇(A-14) 步驟1：2-(3-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯的合成
向1-溴-2-氟-3-碘-苯(11 g，36.56 mmol，1當量)於DMSO (200 mL)中之溶液中添加固體銅(6.97 g，109.67 mmol，777.82 μL)及2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(22.26 g，109.67 mmol，14.13 mL)。在N 2氛圍下將反應混合物在85℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，且隨後向濾液中添加水(80 mL)且用EtOAc (80 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(10 % EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色油狀之2-(3-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯(9.3 g，77.07%產率，90%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02-7.95 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟2：2-(3-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙醇的合成
在0℃下在N 2氛圍下向2-(3-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯(8.8 g，29.62 mmol)於THF (140 mL)中之溶液中緩慢添加LiBH 4(2 M，20.74 mL)。此後，在N 2氛圍下在50℃下攪拌反應混合物2小時。將NH 4Cl水溶液(80 mL)緩慢傾入混合物中，其隨後用EtOAc (60 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(6% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-(3-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙醇(7.3 g，96.63%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.89 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 2H)。 步驟3：1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙酮的合成
將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(8.24 g，22.82 mmol，7.71 mL)、TEA (3.17 g，31.37 mmol，4.37 mL)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.10 g，1.57 mmol)之混合物與2-(3-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙醇(4 g，15.68 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之溶液混合，脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在80℃下攪拌12小時。在25℃下攪拌下向混合物中添加HCl溶液(50 ml，1 M)，且隨後在25℃下攪拌1小時。添加水(30 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將其藉由矽膠管柱層析(12% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙酮(3.33 g，90.43%產率，92.93%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99-7.91 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.73 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.95 (dt, J= 6.8, 14.3 Hz, 2H), 2.60 (d, J= 4.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 218.9 [M+H] +。 步驟4：(NZ,R)-N-[1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙酮(3.33 g，15.26 mmol)於THF (35 mL)中之溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.77 g，22.89 mmol)及Ti(OEt) 4(10.44 g，45.79 mmol，9.50 mL)，且隨後在N 2氛圍下將混合物在70℃下攪拌12小時。將混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(NZ,R)-N-[1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(4.3 g，85.90%產率，97.99%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.41 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H), 3.93 (dt, J= 6.4, 14.0 Hz, 2H), 2.69 (br d, J= 1.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 322.1 [M+H] +。 步驟5：(R)-N-[(1R)-1-氘代-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在-70℃下向(NZ,R)-N-[1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(4.3 g，13.38 mmol)於THF (80 mL)及D 2O (1.6 mL)中之溶液中添加NaBD 4(506.23 mg)，且隨後在N 2氛圍下將混合物在-70℃下攪拌2小時。TLC (PE:EA = 1/1)指示反應完成。將混合物用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(R)-N-[(1R)-1-氘代-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(4.2 g，81.28%產率，84%純度)。MS (ESI) m/z = 325.0 [M+H] +。 步驟6：(R)-N-[(1S)-1-氘代-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將(R)-N-[(1R)-1-氘代-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 250*50mm*10μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；5%-55% B，20分鐘)純化。將溶劑在減壓下濃縮，且隨後凍乾殘餘物，得到呈白色固體狀之(R)-N-[(1S)-1-氘代-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(700 mg，16.28%產率，100%純度，峰1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 5.70 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.90 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.09 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 325.2 [M+H] +。 步驟7：2-[3-[(1R)-1-胺基-1-氘代-乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙醇的合成
在0℃下向於二㗁烷(5 mL)中之(R)-N-[(1S)-1-氘代-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1.14 g，3.51 mmol)中添加HCl/二㗁烷(20 mL)，且隨後將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 中間物 A-14(900 mg，94.78%產率，95%純度，鹽酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (br s, 2H), 7.87 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 3.92 (br t, J= 14.2 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.10 (s, 1H)。 製備實例15 ：(1R)-1-[2- 氯-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙胺(A-15) 步驟1：1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酮的合成
將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(12.520 g，34.67 mmol，11.71 mL)、TEA (6.24 g，61.67 mmol，8.58 mL)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.10 g，1.57 mmol)之混合物與1-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯(4 g，15.68 mmol)於二㗁烷(140 mL)中之溶液混合，脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。TLC (PE:EA = 10/1)指示反應完成。在25℃下攪拌下向混合物中添加HCl溶液(80 ml，1 M)，且隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。添加水(120 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (150 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。攪拌水層，同時緩慢添加飽和KF水溶液(200 mL)，接著在25℃下攪拌1小時。將其藉由管柱層析(6% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(4.2 g，58.13%產率，95%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)。 步驟2：(NE,R)-N-[1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(4.2 g，18.87 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.43 g，28.30 mmol)及Ti(OEt) 4(12.91 g，56.61 mmol，11.74 mL)，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。TLC (PE:EA = 10/1)指示反應完成。將混合物傾入水(40 mL)中且過濾，且隨後用EtOAc (60 mL×3)萃取濾液。將有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(6% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(NE,R)-N-[1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(5.15 g，75.40%產率，90%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.91 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.82 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 326.0 [M+H] +。 步驟3：N-[(1R)-1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在-70℃下將三二級丁基硼氫化鋰(1 M，31.62 mL)緩慢逐滴添加至(NE,R)-N-[1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(5.15 g，15.81 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中持續0.5小時，且隨後在N 2氛圍下將混合物在-70℃下攪拌2小時。在20℃下在N 2氛圍下將反應混合物用逐滴緩慢添加之飽和NH 4Cl水溶液(60 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (80 mL)稀釋且用EtOAc (80 mL×3)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(13% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之所要峰2洗提份N-[(1R)-1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(2 g，78.17%產率，89.89%純度，ee = 95.96%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 5.66 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 1.48 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)。 步驟4：(1R)-1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙胺的合成
向N-[(1R)-1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(200 mg，610.14 μmol)於二㗁烷(1 mL)中之溶液中逐滴添加HCl/二㗁烷(1 mL)，且隨後將混合物在25℃下攪拌2小時。TLC (PE:EtOAC = 1:1)指示所有起始材料耗盡且形成一個新點。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 中間物 A-15(136 mg，99.68%產率)。MS (ESI) m/z = 224.1 [M+H] +。 製備實例16 ：[1-[3-[(1R)-1- 胺基乙基]-2- 氟苯基] 環丙基] 甲醇(A-16) 步驟1：1-(3-溴-2-氟-苯基)環丙烷甲腈的合成
將2-(3-溴-2-氟-苯基)乙腈(4.4 g，20.56 mmol)及1,2-二溴乙烷(5.02 g，26.72 mmol，2.02 mL)於THF (80 mL)中之溶液用N 2吹掃3次，且隨後在0℃下添加NaH (1.07 g，26.72 mmol，60%純度)。此後，在N 2氛圍下將混合物在20℃下攪拌16小時。將飽和NH 4Cl水溶液傾入混合物中，其隨後用EtOAc (30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(9% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-(3-溴-2-氟-苯基)環丙烷甲腈(4.6 g，75.50%產率，81%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (ddd, J= 1.6, 6.8, 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 1H), 7.18 (dt, J= 0.8, 8.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 2H)。 步驟2：1-(3-溴-2-氟-苯基)環丙烷甲酸酯的合成
將1-(3-溴-2-氟-苯基)環丙烷甲腈(4.69 g，19.54 mmol)於乙醇(80 mL)及硫酸(10 mL)中之溶液用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在90℃下攪拌48小時。TLC (PE:EA = 10:1)指示反應完成。將混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-(3-溴-2-氟-苯基)環丙烷甲酸酯(3.74 g，66.68%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (ddd, J= 1.6, 6.8, 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 1H), 4.04 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 2H), 1.08 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟3：1-(3-乙醯基-2-氟-苯基)環丙烷甲酸乙酯的合成
將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(9.82 g，27.20 mmol，9.19 mL)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.78 g，2.54 mmol)之混合物與1-(3-溴-2-氟-苯基)環丙烷甲酸酯(7.3 g，25.42 mmol)於二㗁烷(100 mL)中之溶液混合，脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。TLC (PE:EA = 3:1)指示反應完成。藉由添加4 N HCl溶液(30 mL)淬滅混合物，且在20℃下攪拌1小時。TLC (PE:EA = 5:1)指示所有中間物耗盡且反應完成。添加水(100 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。攪拌水層，同時緩慢添加飽和KF水溶液(150 mL)，且隨後在25℃下攪拌1小時。將其藉由管柱層析(3% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-(3-乙醯基-2-氟-苯基)環丙烷甲酸乙酯(4.6 g，72.29%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.26 (dt, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 4.04 (dq, J= 1.2, 7.2 Hz, 2H), 2.58 (dd, J= 1.2, 4.4 Hz, 3H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.09 (dt, J= 1.2, 7.2 Hz, 3H)。 步驟4：1-[3-[(Z)-N-[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基碳亞胺醯基]-2-氟-苯基]環丙烷甲酸乙酯的合成
向乙基-1-(3-乙醯基-2-氟-苯基)環丙烷甲酸酯(2 g，7.99 mmol)之溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(968.58 mg，7.99 mmol)及Ti(OEt) 4(5.47 g，23.97 mmol，4.97 mL)，且隨後將混合物脫氣且用N 2吹掃3次。此後，在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(50 mL)中且過濾，且用EtOAc (50 mL×3)萃取濾液。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(6% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-[3-[(Z)-N-[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基碳亞胺醯基]-2-氟-苯基]環丙烷甲酸乙酯(2.3 g，73.28%產率，90%純度)。MS (ESI) m/z = 354.3 [M+H] +。 步驟5：1-[3-[(1R)-1-[[(S)-三級丁亞磺醯基]胺基]乙基]-2-氟苯基]環丙烷甲酸乙酯的合成
在-78℃下在N 2氛圍下將三二級丁基硼氫化鋰(1 M，5.91 mL)緩慢逐滴添加至1-[3-[(Z)-N-[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基碳亞胺醯基]-2-氟-苯基]環丙烷-甲酸乙酯(1.1 g，3.11 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中，且隨後在N 2氛圍下將混合物在-78℃下攪拌2小時。在20℃下在N 2氛圍下將反應混合物用逐滴緩慢添加之飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅，且隨後傾入水(20 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(19% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之乙基-1-[3-[(1R)-1-[[(S)-三級丁亞磺醯基]胺基]乙基]-2-氟苯基]環丙烷甲酸酯(440 mg，36.99%產率，93%純度，ee = 95.12%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 5.45 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 1H), 4.01 (dq, J= 2.0, 7.2 Hz, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.47 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.22 - 1.16 (m, 2H), 1.11 - 1.09 (m, 9H), 1.08 - 1.04 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 356.1 [M+H] +。 步驟6：乙基-1-[3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-氟-苯基]環丙烷甲酸酯的合成
向於二㗁烷(1 mL)中之1-[3-[(1R)-1-[[(S)-三級丁亞磺醯基]胺基]乙基]-2-氟苯基]環丙烷甲酸乙酯(250 mg，703.30 μmol)中逐滴添加HCl/二㗁烷(1 mL)，且將混合物脫氣且用N 2吹掃3次。此後，在N 2氛圍下將混合物在0℃下攪拌1小時。透過LCMS確認起始材料完全耗盡。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物乙基-1-[3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-氟-苯基]環丙烷甲酸酯(200 mg，96.75%產率，97.9%純度，鹽酸鹽)，不經進一步純化即將其用於下一反應。MS (ESI) m/z = 252.2 [M+H] +。 步驟7：[1-[3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-氟苯基]環丙基]甲醇的合成
在-10℃下向1-[3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-氟-苯基]環丙烷甲酸乙酯(200 mg，795.87 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(90.62 mg，2.39 mmol)，且隨後將混合物在-10℃下攪拌2小時。在20℃下將混合物用NaOH水溶液(15%，0.6 mL)淬滅且過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之 中間物 A-16(165 mg，74.30%產率，75%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 (dt, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.21 (dt, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.68 (br t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.50 (br d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.73 - 0.68 (m, 2H)。 製備實例17 ：(1R)-1-[2- 氟-3-(1- 甲基環丙基) 苯基] 乙胺(A-17) 步驟1：1-溴-2-氟-3-異丙烯基-苯的合成
將t-BuOK (5.17 g，46.08 mmol，1當量)及溴化甲基(三苯基)鏻(16.46 g，46.08 mmol)於THF (100 mL)中之溶液在20℃下攪拌1小時。添加1-(3-溴-2-氟-苯基)乙酮(10 g，46.08 mmol)於THF (100 mL)中之溶液之後，在N 2氛圍下將反應混合物在60℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(80 mL)中且用EtOAc (80 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(石油醚)純化，得到呈白色油狀之1-溴-2-氟-3-異丙烯基-苯(7.5 g，68.12%產率，90%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 - 7.49 (m, 1H), 7.36 (dt, J= 1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.31 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 2.08 (d, J= 0.8 Hz, 3H)。 步驟2：1-溴-2-氟-3-(1-甲基環丙基)苯的合成
在0℃下將TFA (7.95 g，69.75 mmol，5.18 mL)緩慢逐滴添加至二乙基鋅(1 M，69.75 mL)溶液中持續20分鐘。此後，將混合物在0℃下攪拌20分鐘，且隨後在0℃下逐滴添加於DCM (45 mL)中之CH 2I 2(18.68 g，69.75 mmol，5.63 mL)溶液。將混合物在0℃下攪拌20分鐘，且隨後在0℃下緩慢逐滴添加1-溴-2-氟-3-異丙烯基-苯(3 g，13.95 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。TLC (PE:EA = 10:1)指示反應完成。將混合物傾入水(30 mL)中且用DCM (30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(石油醚)純化，得到呈無色液體狀之1-溴-2-氟-3-(1-甲基環丙基)苯(2.7 g，76.04%產率，90%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 (ddd, J= 1.6, 6.4, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dt, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.06 (dt, J= 0.8, 7.8 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.78 - 0.75 (m, 2H), 0.73 - 0.70 (m, 2H)。 步驟3：1-[2-氟-3-(1-甲基環丙基)苯基]乙酮的合成
將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(6.62 g，18.33 mmol，6.19 mL)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(612.77 mg，873.03 μmol)之混合物與1-溴-2-氟-3-(1-甲基環丙基)苯(4 g，17.46 mmol)於二㗁烷(60 mL)中之溶液混合，脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。在添加4 N HCl溶液(10 mL)之後，在20℃下攪拌混合物1小時。添加水(50 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析(石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-[2-氟-3-(1-甲基環丙基)苯基]乙酮(2.1 g，60.69%產率，97%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 (dt, J= 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dt, J= 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.58 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.79 - 0.76 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 193.0 [M+H] +。 步驟4：(NE,S)-N-[1-[2-氟-3-(1-甲基環丙基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向1-[2-氟-3-(1-甲基環丙基)苯基]乙酮(2 g，10.40 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.51 g，12.49 mmol)及Ti(OEt) 4(4.75 g，20.81 mmol，4.32 mL)，且隨後將混合物用N 2吹掃3次。此後，在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌5小時。將混合物傾入水(20 mL)中，且將反應混合物過濾且用EtOAc (20 mL×3)萃取濾液。將有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(NE,S)-N-[1-[2-氟-3-(1-甲基環丙基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(2.5 g，77.44%產率，95.209%純度)。MS (ESI) m/z = 296.2 [M+H] +。 步驟5：(S)-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(1-甲基環丙基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在-78℃下在N 2氛圍下將三二級丁基硼氫化鋰(1 M，12.69 mL)緩慢逐滴添加至於THF (40 mL)中之(NE,S)-N-[1-[2-氟-3-(1-甲基環丙基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(2.5 g，8.46 mmol)中持續0.5小時，且隨後在N 2氛圍下將混合物在-78℃下攪拌3小時。在-78℃下在N 2氛圍下將反應混合物用逐滴緩慢添加之飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (60 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL×3)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(6% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(S)-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(1-甲基環丙基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(2.3 g，76.19%產率，83.38%純度，ee = 98.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.19 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 5.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.67 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.74 - 0.70 (m, 2H), 0.68 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 298.2 [M+H] +。 步驟6：(1R)-1-[2-氟-3-(1-甲基環丙基)苯基]乙胺的合成
向於二㗁烷(2 mL)中之(S)-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(1-甲基環丙基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(200 mg，672.43 μmol)中逐滴添加HCl/二㗁烷(2 mL)，且隨後將混合物脫氣且用N 2吹掃3次。此後，在N 2氛圍下在25℃下攪拌混合物2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到粗產物，其在25℃下用MTBE (2 mL)處理20分鐘，得到呈白色固體狀之 中間物 A-17(120 mg，73.02%產率，94%純度，鹽酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (br s, 3H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.35 (dt, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 4.61 (br s, 1H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.74 (br d, J= 10.0 Hz, 4H); MS (ESI) m/z = 194.0 [M+H] +。 製備實例18 ：(1R)-1- 氘代-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙胺(A-18) 步驟1：(NZ,R)-N-[1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(3 g，14.55 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加Ti(OEt) 4(9.96 g，43.66 mmol，9.05 mL)及(R)-2-丙烷-2-亞磺醯胺(2.65 g，21.83 mmol)，且隨後在N 2氛圍下將混合物在70℃下攪拌12小時。將混合物傾入水(60 mL)中，且將反應混合物過濾且用EtOAc (60 mL×3)萃取濾液。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(8% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(NZ,R)-N-[1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(4.36 g，90.10%產率，93.03%純度)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.92 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 (br t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.72 (br d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 310.1[M+H] +步驟2：(R)-N-[(1R)-1-氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在-70℃下向(NZ,R)-N-[1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(500 mg，1.62 mmol)於THF (10 mL)及D 2O (0.2 mL)中之溶液中添加NaBD 4(61.15 mg，1.62 mmol)，且隨後在N 2氛圍下將混合物在-70℃下攪拌4小時。將混合物用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅且傾入水(30 mL)中。將其用EtOAc (40 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(18% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(R)-N-[(1R)-1-氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(330 mg，48.42%產率，74.08%純度，98.06% ee)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.10 (s, 9H)。MS (ESI) m/z = 312.9[M+H] +。 步驟3：(1R)-1-氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙胺的合成
在0℃下向(R)-N-[(1R)-1-氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(330 mg，1.06 mmol)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加4N HCl/二㗁烷(4 mL)，且隨後將混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 中間物A-18(200 mg，90.93%產率，90%純度)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (br s, 3H), 8.09 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 209.1 [M+H] +。 製備實例19 ：(1R)-2,2,2- 三氘代-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙胺(A-19) 步驟1：(NE,S)-N-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(5 g，26.03 mmol，3.59 mL)於THF (60 mL)中之溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.73 g，39.04 mmol)及Ti(OEt) 4(17.81 g，78.08 mmol，16.19 mL)，且隨後將混合物脫氣且用N 2吹掃3次。此後，在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌3小時。將混合物傾入水(40 mL)中，且將反應混合物過濾且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(40 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之(NE,S)-N-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(7.3 g，93.75%產率，98.7%純度)。MS (ESI) m/z = 295.9 [M+H] +。 步驟2：(S)-2-甲基-N-[(1R)-2,2,2-三氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在-40℃下向(NE,S)-N-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1.00 g，3.39 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴緩慢添加碘(三氘代甲基)鎂(1 M，5.08 mL)。此後，將混合物在-40℃下攪拌6小時，且隨後將其升溫至23℃且攪拌12小時。在0℃下將混合物用逐滴緩慢添加之飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(9% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(S)-2-甲基-N-[(1R)-2,2,2-三氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(65 mg，3.69%產率，60.5%純度，ee = 98.26%)。MS (ESI) m/z = 314.9 [M+H] +。 步驟3：(1R)-2,2,2-三氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙胺的合成
在0℃下向(S)-2-甲基-N-[(1R)-2,2,2-三氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(65 mg，206.77 μmol)於二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)，且隨後將混合物脫氣且用N 2吹掃3次。此後，在N 2氛圍下在25℃下攪拌混合物1小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 中間物 A-19(50 mg，78.43%產率，80%純度，鹽酸鹽)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (br s, 3H), 7.97 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.71 (br d, J= 5.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z = 314.3 [M+H] +。 製備實例20 ：2-[3-[(1R)-1- 胺基乙基]-2- 氟- 苯基]-1,1- 二氘代-2,2- 二氟- 乙醇(A-20) 步驟1：2-(3-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯的合成
向2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(14.17 g，69.79 mmol，8.99 mL，3當量)於DMSO (200 mL)中之溶液中添加銅(4.43 g，69.79 mmol，494.98 μL，3當量)及1-溴-2-氟-3-碘-苯(7 g，23.26 mmol，1當量)。在N 2氛圍下將反應混合物在85℃下攪拌16小時。TLC (PE:EA = 1:0)指示反應物完全耗盡且形成一個主要點。過濾反應混合物，且隨後向濾液中添加水(80 mL)且用EtOAc (80 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(0~10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之2-(3-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯(5.68 g，78.08%產率，95%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟2：2-(3-溴-2-氟-苯基)-1,1-二氘代-2,2-二氟-乙醇的合成
在-78℃下向2-(3-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯(3 g，10.10 mmol)於THF (40 mL)/D 2O (0.8 mL)中之溶液中添加NaBD 4(496.68 mg，13.13 mmol)，且隨後在N 2氛圍下將反應混合物在25℃下攪拌4小時。在20℃下將混合物用逐滴緩慢添加之飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅，且添加水(30mL)之後用EtOAc (40 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(0~11% EtOAc/PE)純化，得到呈淺灰色油狀之2-(3-溴-2-氟-苯基)-1,1-二氘代-2,2-二氟-乙醇(2.27 g，87.45%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 1H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H)。 步驟3：1-[3-(2,2-二氘代-1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙酮的合成
將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(4.33 g，11.99 mmol，4.05 mL)、TEA (1.63 g，16.11 mmol，2.24 mL)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(565.24 mg，805.31 μmol)之混合物與2-(3-溴-2-氟-苯基)-1,1-二氘代-2,2-二氟-乙醇(2.07 g，8.05 mmol)於二㗁烷(40 mL)中之溶液混合，脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。在25℃下攪拌下向混合物中添加HCl水溶液(80 ml，1 M)，且隨後在25℃下攪拌1小時。添加水(40 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。緩慢添加飽和KF水溶液(60 mL)，且隨後在25℃下攪拌混合物1小時。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(0~14% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體狀之1-[3-(2,2-二氘代-1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙酮(1.6 g，90.23%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.60 (d, J= 4.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 221.1 [M+H] +。 步驟4：(NZ,R)-N-[1-[3-(2,2-二氘代-1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向1-[3-(2,2-二氘代-1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙酮(230 mg，1.04 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(189.91 mg，1.57 mmol)及Ti(OEt) 4(714.83 mg，3.13 mmol，649.85 μL)，且隨後在N 2氛圍下將混合物在70℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(0~20% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之(NZ,R)-N-[1-[3-(2,2-二氘代-1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(250 mg，72.31%產率，97.7%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.41 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 2.69 (br d, J= 1.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 324.0 [M+H] +。 步驟5：(R)-N-[(1R)-1-[3-(2,2-二氘代-1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在-70℃下向(NZ,R)-N-[1-[3-(2,2-二氘代-1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(250 mg，773.11 μmol)於THF (5 mL)及H 2O (0.1 mL)中之溶液中添加NaBH 4(29.25 mg，773.11 μmol)，且隨後在N 2氛圍下將混合物在-70℃下攪拌4小時。在20℃下將混合物用飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅，添加水(20 mL)，且隨後用EtOAc (20 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(0~45% EtOAc/PE)及製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 40*200mm 7μm；移動相：[水(NH 3H 2O + NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：歷經25分鐘16%-56% B)純化。將溶劑在減壓下濃縮，且隨後凍乾殘餘物，得到呈白色固體狀之(R)-N-[(1S)-1-[3-(2,2-二氘代-1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(30 mg，11.93%產率，100%純度，ee = 100 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 1H), 6.04 (br d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.71 (br t, J= 6.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 1.48 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z = 326.2 [M+H] +。另外，獲得呈白色固體狀之所要產物(R)-N-[(1R)-1-[3-(2,2-二氘代-1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(90 mg，276.59 μmol，35.78%產率，100%純度，ee = 99.96 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (t, J= 7.2Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 5.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 326.2 [M+H] +。 步驟6：2-[3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-氟-苯基]-1,1-二氘代-2,2-二氟-乙醇的合成
將HCl/二㗁烷(4 mL)添加至於二㗁烷(1 mL)中之(R)-N-[(1R)-1-[3-(2,2-二氘代-1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(90 mg，276.59 μmol)中。此後，將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS確認起始材料完全耗盡且形成所要化合物。將混合物在減壓下濃縮，得到呈淺灰色油狀之 中間物 A-20(60 mg，94.14%產率，96%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (br s, 2H), 7.84 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 1H), 4.75 - 4.56 (m, 1H), 1.54 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 製備實例21 ：(+/-)-1,2,2,2- 四氘代-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙胺(A-21) 步驟1：2,2,2-三氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙醇的合成
在-78℃下在N 2氛圍下向(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(1 g，5.21 mmol，717.88 μL)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴緩慢添加碘(三氘代甲基)鎂(1 M，10.41 mL)，且隨後將混合物在-78℃下攪拌3小時。將混合物藉由逐滴緩慢添加飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2,2,2-三氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙醇(900 mg，81.88%產率，95%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.03 (br d, J= 4.4 Hz, 1H)。 步驟2：2,2,2-三氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮的合成
在0℃下向2,2,2-三氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙醇(900 mg，4.26 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加(1,1-二乙醯氧基-3-側氧基-1,2-苯并碘氧雜環戊-1-基)乙酸酯(2.17 g，5.11 mmol，1.58 mL)。此後，將混合物升溫至25℃且在25℃下攪拌1小時。向混合物中添加飽和Na 2CO 3水溶液(20 mL)且用DCM (20 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(1% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色油狀之2,2,2-三氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(630 mg，70.67%產率，90%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13-8.05 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H)。 步驟3：1,2,2,2-四氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙醇的合成
在-70℃下在N 2氛圍下向2,2,2-三氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(530 mg，2.53 mmol)於THF (8 mL)及D 2O (0.16 mL)中之溶液中添加NaBD 4(95.87 mg，2.53 mmol)，且隨後在N 2氛圍下將混合物在-70℃下攪拌4小時。將混合物用飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色油狀之1,2,2,2-四氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙醇(430 mg，79.98%產率，95%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H)。 步驟4：2-氯-N-[1,2,2,2-四氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]乙醯胺的合成
在0℃下向1,2,2,2-四氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙醇(400 mg，1.89 mmol)於2-氯乙腈(2.92 g，38.65 mmol，2.45 mL)中之溶液中緩慢添加硫酸(2.22 g，22.62 mmol，1.21 mL)。此後，在N 2氛圍下在25℃下攪拌混合物2小時。將混合物用冷水(10 mL)淬滅，用飽和NaOH水溶液調節至pH=10至13，且隨後用DCM (10 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(8% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-N-[1,2,2,2-四氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]乙醯胺(510 mg，71.05%產率，75.55%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 1H), 7.69 (td, J= 7.6, 15.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H); MS (ESI) m/z = 287.9 [M+H] +。 步驟5：(+/-)-1,2,2,2-四氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙胺的合成
向2-氯-N-[1,2,2,2-四氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]乙醯胺(250 mg，869.04 μmol)於乙酸(0.6 mL)中之溶液中添加硫脲(72.77 mg，955.94 μmol)及乙醇(3 mL)，且隨後將混合物在90℃下攪拌2小時。將混合物用水(5 mL)稀釋，用飽和NaOH水溶液調節至pH=9至10，且隨後用EtOAc (5 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(58% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之 中間物 A-21(180 mg，73.38%產率，74.82%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (br s, 1H), 8.05 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.76 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z = 212.0 [M+H] +。 製備實例22 ：2-[3-[(1R)-1- 胺基-2,2,2- 三氘代- 乙基]-2- 氟- 苯基]-2,2- 二氟- 乙醇(A-22) 步驟1：2,2-二氟-2-(2-氟-3-乙烯基-苯基)乙醇的合成
向2-(3-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙醇(3 g，11.76 mmol)於二㗁烷(40 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二側氧基環戊硼烷(4.53 g，29.41 mmol)、Cs 2CO 3(15.33 g，47.05 mmol)及Pd(PPh 3) 4(2.04 g，1.76 mmol)。將混合物脫氣且用氮氣換氣(substituted with nitrogen) 3次，且隨後在氮氣氛圍下將其在90℃下攪拌3小時。將反應混合物過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(4% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2,2-二氟-2-(2-氟-3-乙烯基-苯基)乙醇(1.44 g，57.52%產率，95%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.81 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.88 (dd, J= 11.2, 17.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 5.69 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 2H)。 步驟2：3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯甲醛的合成
在0℃下向2,2-二氟-2-(2-氟-3-乙烯基-苯基)乙醇(1.44 g，7.12 mmol)於THF (16 mL)及H 2O (4 mL)中之溶液中添加二水合二鉀二氧代(二側氧基)鋨(dipotassium;dioxido(dioxo)osmium;dihydrate) (262.44 mg，712.26 μmol)及NaIO 4(5.94 g，27.78 mmol)。此後，將反應混合物脫氣、用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在15℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾，且將濾液傾入H 2O (4 mL)中且用DCM (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(7% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯甲醛(990 mg，64.68%產率，95%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.26 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.88 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.83-5.71 (m, 1H), 4.09-3.81 (m, 2H)。 步驟3：(NZ,S)-N-[[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]亞甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
以與製備實例19之步驟1中相同的方式使用市售(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，得到呈黃色油狀之(NZ,S)-N-[[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]亞甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(850 mg，93.01%產率，97.19%純度)。MS (ESI) m/z = 308.0 [M+H] +。 步驟4：(S)-2-甲基-N-[(1R)-2,2,2-三氘代-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺的合成
以與製備實例19之步驟2中相同的方式使用市售碘(三氘代甲基)鎂(於THF中1 M)，得到呈黃色油狀之(S)-2-甲基-N-[(1R)-2,2,2-三氘代-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(250 mg，30.79%產率，98.53%純度)。MS (ESI) m/z = 327.0 [M+H] +。 步驟5：2-[3-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氘代-乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙醇的合成
以與製備實例19之步驟3中相同的方式獲得呈黃色油狀之 中間物 A-22(160 mg，64.60%產率，80%純度，鹽酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (br s, 3H), 7.87 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.44 (m, 1H), 4.63 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.93 (br t, J= 14.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z = 223.1 [M+H] +。 製備實例22-1 ：(1R)-1-[2- 氟-3-(1,1,2- 三氟乙基) 苯基] 乙胺(A-23) 步驟1： N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基]胺基甲酸三級丁酯的合成
將 中間物 A-1(1 g，3.91 mmol，HCl)、Boc 2O (1.71 g，7.82 mmol，1.80 mL)及DIEA (1.01 g，7.82 mmol，1.36 mL)於DCM (11 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次。此後，在氮氣氛圍下在25℃下攪拌混合物3小時。將混合物在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(15% EA/PE)純化，得到呈無色油狀之N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(848 mg，59.75%產率，88%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 5.70 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.92 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 264.0 [M+H-56] +。 步驟2： N-[(1R)-1-[2-氟-3-(1,1,2-三氟乙基)苯基]乙基]胺基甲酸三級丁酯的合成
在20℃下向N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(400 mg，1.25 mmol)、 N,N-二乙基乙胺三氫氟酸鹽(605.82 mg，3.76 mmol，612.56 μL)及 N,N-二乙基乙胺(760.54 mg，7.52 mmol，1.05 mL)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴緩慢添加NfT (1.14 g，3.76 mmol，661.57 μL)。此後，在50℃下攪拌混合物36小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體狀之 N-[(1R)-1-[2-氟-3-(1,1,2-三氟乙基)苯基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(346 mg，82.84%產率，96.37%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 5.03 (t, J= 13.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 266.0 [M+H-56] +。 步驟3：(1R)-1-[2-氟-3-(1,1,2-三氟乙基)苯基]乙胺的合成
將 N-[(1R)-1-[2-氟-3-(1,1,2-三氟乙基)苯基]乙基]胺基甲酸酯(346 mg，1.08 mmol)於HCl/二㗁烷(4 N，2 mL)及二㗁烷(2 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次。此後，在氮氣氛圍下在20℃下攪拌混合物1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之中間物 A-23(248 mg，78.66%產率，88%純度，HCl)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (br s, 3H), 7.92 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 5.11 - 4.89 (m, 2H), 4.68 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 221.9 [M+H] +。 製備實例23 ：1- 甲基-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧雜環戊硼烷-2- 基) 三唑(T-8) 步驟1：1-(三氘代甲基)三唑的合成
向1H-三唑(1.99 g，28.74 mmol，1.67 mL)於THF (25 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(7.95 g，57.49 mmol)及三氘代(碘)甲烷(5 g，34.49 mmol，2.15 mL)，且隨後將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物 中間物 T-7(1.18 g，47.56%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H)。 步驟2：[3-(三氘代甲基)三唑-4-基] 酸的合成
在0℃下在氮氣氛圍下向中間物T-7 (600 mg，6.97 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中緩慢添加n-BuLi (2.5 M，3.07 mL)。將反應混合物在-20℃下攪拌1小時，且隨後冷卻至-78℃。在-78℃下向反應混合物中緩慢添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.56 g，8.36 mmol，1.71 mL)。在15分鐘之後，使反應混合物升溫至0℃持續1小時。用銨鹽水溶液淬滅反應混合物。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物 中間物 T-8(2.2 g)。MS (ESI) m/z = 131.2 [M+H] +。 製備實例24 ：1- 甲基-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧雜環戊硼烷-2- 基) 三唑(T-5)
在0℃下在氮氣氛圍下向1-甲基三唑(2 g，24.07 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中緩慢添加n-BuLi (2.5 M，10.59 mL)。將反應混合物在-20℃下攪拌1小時，且隨後冷卻至-78℃。在-78℃下向反應混合物中緩慢添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(15.37 g，28.88 mmol，5.89 mL)。在15分鐘之後，使反應混合物升溫至0℃持續1小時。用銨鹽水溶液(100 mg，6 mL)淬滅反應混合物。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之粗產物 中間物 T-5(7.9 g)，不經進一步純化即將其用於下一反應。MS (ESI) m/z = 210.2 [M+H] +。 製備實例25 ：三丁基-(3- 甲基三唑-4- 基) 錫烷(T-3)
將1-甲基三唑(3 g，36.10 mmol)於THF (30 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且隨後緩慢添加n-BuLi (2.5 M，16.17 mL)且將反應混合物在-78℃下攪拌2小時。此後，緩慢添加三丁基(氯)錫烷(16.94 g，52.04 mmol，14mL)且在氮氣氛圍下將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。在0℃下將反應混合物用緩慢添加之水淬滅且用EtOAc (70 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀之粗產物 中間物 T-3(17.35 g，34.97 mmol，96.85%產率，75%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.58 (br s, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 3H), 1.50 - 1.44 (m, 4H), 1.28 (br d, J= 7.2 Hz, 8H), 1.19 - 1.12 (m, 6H), 0.87 - 0.82 (m, 9H)。 製備實例26 ：三丁基-[3-( 三氘代甲基) 三唑-4- 基] 錫烷(T-9)
將1-(三氘代甲基)三唑(1 g，11.61 mmol)於THF (20 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且隨後緩慢添加n-BuLi (2.5 M，5.20 mL)且將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。此後，緩慢添加三丁基(氯)錫烷(5.22 g，16.03 mmol，4.31 mL)且在氮氣氛圍下將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。在0℃下將反應混合物藉由逐滴緩慢添加NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物 中間物 T-9(4 g，10.66 mmol)。未經進一步純化即將其用於下一反應中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.60 (s, 1H), 1.49 (m, 4H), 1.35 - 1.21 (m, 8H), 1.19 - 1.09 (m, 6H), 0.88 - 0.83 (m, 9H)。 製備實例27 ：三丁基-(3- 乙基三唑-4- 基) 錫烷(T-11)
將1-乙基三唑(500 mg，5.15 mmol)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且隨後緩慢添加n-BuLi (2.5 M，2.31 mL)且將反應混合物在-78℃下攪拌2小時。此後，緩慢添加三丁基(氯)錫烷(2.14 g，6.57 mmol，1.77 mL)且在氮氣氛圍下將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。在0℃下將反應混合物用緩慢添加之銨鹽水溶液(20 mL)淬滅，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀之 中間物 T-11(2.4 g，90.54%產率，75%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (s, 1H), 4.33 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.37-1.21 (m, 12H), 1.20-1.13 (m, 6H), 0.86 (d, J= 8.0 Hz, 12H)。 製備實例27-1 ：三丁基-(3- 環丙基-4- 基) 錫烷(T-14) 步驟1：1-環丙基三唑的合成
向4-甲基苯磺醯肼(5 g，26.85 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加2,2-二甲氧基乙醛(4.89 g，28.19 mmol，4.25 mL)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。此後，將乙酸(1.61 g，26.85 mmol，1.54 mL)及環丙胺(1.53 g，26.85 mmol，1.86 mL)添加至反應混合物中，其隨後在75℃下攪拌14小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(10% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-環丙基三唑(6 g，49.15%產率，90%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 4H)。 步驟2：三丁基-(3-環丙基三唑-4-基)錫烷的合成
將1-環丙基三唑(200 mg，1.83 mmol)於THF (4 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且隨後緩慢添加n-BuLi (2.5 M，1.10 mL)且將反應混合物在-78℃下攪拌2小時。此後，將三丁基(氯)錫烷(1.14 g，3.50 mmol，942.15 μL)緩慢添加至反應混合物中，其隨後在氮氣氛圍下在-78℃下攪拌1小時。在0℃下將反應混合物用緩慢添加之銨鹽水溶液(10 mL)淬滅，且用EtOAc (15 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色油狀之 中間物 T-14(1 g，95.93%產率，70%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (s, 1H), 3.71 (tt, J= 3.6, 7.2 Hz, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 6H), 1.29 - 1.27 (m, 6H), 1.10 - 1.05 (m, 10H), 0.87 (s, 9H)。 製備實例27-2 ：三丁基-(3- 異丙基三唑-4- 基) 錫烷(T-15)
以與製備實例27-1之步驟2中相同的方式使用市售2,2-二甲氧基乙醛及苯甲氧基乙胺，得到呈白色油狀之 中間物 T-15(1 g，97.21%產率，70%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (s, 1H), 4.52 (td, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 12H), 1.29 (br d, J= 7.6 Hz, 6H), 1.14 - 1.09 (m, 6H), 0.86 (d, J= 7.6 Hz, 9H)。 製備實例27-3 ：[3-(2- 苯甲氧基乙基) 三唑-4- 基]- 三丁基- 錫烷(T-16)
以與製備實例27-1中相同的方式使用市售2,2-二甲氧基乙醛及苯甲氧基乙胺，得到呈黃色油狀之 中間物 T-16(720 mg，粗產物)。未經進一步純化即將其用於下一反應中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.82 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 3H), 7.33 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.71 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.94 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.55 (m, 6H), 1.37 (m, 6H), 1.19 (m, 6H), 0.96 - 0.95 (m, 6H)。 製備實例 27-4 ： 3-(5-( 三丁基錫烷基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯 (T-17)
以與製備實例27-1中相同的方式使用市售2,2-二甲氧基乙醛及3-胺基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯，得到呈黃色油狀之 中間物 T-17(720 mg，粗產物)。未經進一步純化即將其用於下一反應中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.50 (tt, J= 5.2, 8.0 Hz, 1H), 4.39 (br t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.17 (br s, 2H), 1.41 (s, 9H)。 製備實例27-5 ：1-( 氧呾-3- 基)-5-( 三丁基錫烷基)-1H-1,2,3- 三唑(T-18)
以與製備實例27-1中相同的方式使用市售2,2-二甲氧基乙醛及3-胺基氧呾，得到呈黃色油狀之 中間物 T-18(600 mg，1.45 mmol，90.64%產率)。未經進一步純化即將其用於下一反應中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.67 (s, 1H), 5.64 - 5.53 (m, 1H), 5.00 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 1.48 - 1.42 (m, 6H), 1.28 (br d, J= 7.6 Hz, 6H), 1.17 - 1.11 (m, 6H), 0.87 - 0.84 (m, 9H)。 製備實例27-6 ：三丁基-(3- 環丁基三唑-4- 基) 錫烷(T-19)
以與製備實例27-1中相同的方式使用市售2,2-二甲氧基乙醛及環丁胺，得到呈黃色油狀之 中間物 T-19(1.06 g，79.18%產率)。未經進一步純化即將其用於下一反應中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.58 (s, 1H), 4.81 (quin, J= 8.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 1.91 (td, J= 4.8, 10.0 Hz, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 7H), 1.30 - 1.26 (m, 6H), 1.18 - 1.13 (m, 6H), 0.87 - 0.84 (m, 9H)。 製備實例27-7 ：1-(2,2- 二氟環丙基) 三唑(T-20) 步驟1：4-甲基苯磺酸乙烯酯的合成
在氮氣氛圍下將n-BuLi (2.5 M於己烷中，18.46 mL)添加於無水THF (70 mL)中，且將混合物在35℃下攪拌4小時。冷卻至-78℃後，逐滴添加4-甲基苯磺醯氯(8 g，41.96 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液持續0.5小時。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時，加熱至25℃，且隨後攪拌1小時。將反應混合物傾入H 2O (50 mL)中且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈透明油狀之4-甲基苯磺酸乙烯酯(4.3 g，51.69%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.73 (dd, J= 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J= 2.4, 13.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J= 2.4, 5.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。 步驟2：4-甲基苯磺酸(2,2-二氟環丙基)酯的合成
在120℃下向4-甲基苯磺酸乙烯酯(3.5 g，7.66 mmol)及NaF (74.13 μL，1.77 mmol)於鄰二甲苯(2 mL)中之混合物中逐滴添加三甲基矽基-2,2-二氟-2-氟磺醯基-乙酸酯(3.5 g，17.66 mmol)持續2小時。在120℃下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之4-甲基苯磺酸(2,2-二氟環丙基)酯(3.77 g，82.49%產率，95.9%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.63 (ddt, J= 2.4, 4.8, 9.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.83 (tdd, J = 5.2, 10.4, 16.8 Hz, 1H)。 步驟3：1-(2,2-二氟環丙基)三唑的合成
在氮氣氛圍下向1H-三唑(1.63 mL，28.20 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加NaH (1.13 g，28.20 mmol，60%純度) 3次。在20℃下，在氮氣氛圍下，攪拌反應混合物1小時。然後，逐滴添加於DMF (10 mL)中之4-甲基苯磺酸(2,2-二氟環丙基)酯(3.5 g，14.10 mmol) 15分鐘，且在氮氣條件下將混合物在80℃下攪拌5小時。在20℃下將混合物用H 2O (30 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (50 mL × 4)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(50% DCM/PE)純化，得到呈黃色油狀之 中間物 T-20(400 mg，16.8%產率，86.02%純度)。MS (ESI) m/z = 146.1 [M+H] +。 製備實例27-8 ：4-(5- 三丁基錫烷基三唑-1- 基) 哌啶-1- 甲酸三級丁酯(T-21)
以與製備實例27-1中相同的方式使用市售2,2-二甲氧基乙醛及4-甲基苯磺醯肼，得到呈黃色油狀之 中間物 T-21(3 g，95.08%產率，85%純度)。未經進一步純化即將其用於下一反應中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.58 (s, 1H), 4.34 (br t, J= 10.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 2.94 (br s, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.31 - 1.26 (m, 6H), 1.20 - 1.15 (m, 6H), 0.87 - 0.83 (m, 9H)。 製備實例27-9 ：(S)-3-(5-( 三丁基錫烷基)-1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡咯啶-1- 甲酸三級丁酯(T-22)
以與製備實例27-1中相同的方式使用市售2,2-二甲氧基乙醛及(3S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯，得到呈黃色油狀之 中間物 T-22(890 mg，12.35%產率，71%純度)。未經進一步純化即將其用於下一反應中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.21 (br s, 1H), 3.91 (dd, J= 6.4, 12.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.59 (br s, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 239.1 [M+H] +。 製備實例28 ：1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-1) 步驟1：3-溴-5-(3-甲基三唑-4-基)吡啶的合成
將3,5-二溴吡啶(10.92 g，46.10 mmol)、三丁基-(3-甲基三唑-4-基)錫烷(22.3 g，59.92 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(3.24 g，4.61 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下將混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(150 mL)中且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(80% EA/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之3-溴-5-(3-甲基三唑-4-基)吡啶(4.4 g，39.93%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.83-8.83 (m, 1H), 8.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66-7.49 (m, 1H), 4.13 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 153.0 [M+H] +。 步驟2：[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基] 酸的合成
將3-溴-5-(3-甲基三唑-4-基)吡啶(6.76 g，28.28 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二側氧基環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二側氧基環戊硼烷(14.36 g，56.55 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(2.31 g，2.83 mmol)及KOAc (5.55 g，56.55 mmol)於二㗁烷(120 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(3% MeOH/DCM)純化，得到呈深棕色固體狀之[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基] 酸( 中間物 P-11，6.76 g，78.52%產率，67%純度)。MS (ESI) m/z = 205.1 [M+H] +。 步驟3：甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(3.78 g，24.51 mmol)、[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基] 酸(5 g，24.51 mmol)、Cu(OAc) 2(4.45 g，24.51 mmol)、TEA (4.96 g，49.02 mmol，6.82 mL)及吡啶(3.88 g，49.02 mmol，3.96 mL)於MeCN (100 mL)中之溶液用氧氣換氣3次，且隨後在氧氣氛圍下將混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(3% MeOH/DCM)純化，得到呈深棕色固體狀之甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(1.83 g，5.27 mmol，21.51%產率，89.98%純度)。MS (ESI) m/z = 312.9 [M+H] +。 步驟4：1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
向甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(1.0 g，3.20 mmol)於THF (4 mL)、H 2O (2 mL)中之溶液中添加NaOH (256.16 mg，6.40 mmol)。將混合物用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在25℃下攪拌16小時。將混合物用1 N HCl水溶液調節至pH = 2-3，且隨後藉由固體過濾獲得呈黃色固體狀之 中間物 4-1(725 mg，74.01%產率，97.5%純度)。MS (ESI) m/z = 299.0 [M+H] +。 製備實例28-1 ：1-[5-(3- 乙基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-5- 甲基-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-9)
以與製備實例28中相同的方式使用3,5-二溴吡啶及中間物T-4，得到呈淺黃色固體狀之 中間物 4-9(86 mg，粗產物)。MS (ESI) m/z = 327.1 [M+H] +。 製備實例28-2 ：(2- 氟-5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 吡啶-3- 基) 酸(P-20)
以與製備實例28之步驟1及2中相同的方式使用3-溴-2-氟-5-碘吡啶及中間物T-3，得到呈淺黃色固體狀之 中間物 P-20。MS (ESI) m/z = 223.1 [M+H] +。 製備實例28-3 ：(2- 氟-5-(1- 三氘代甲基三唑-5- 基) 吡啶-3- 基] 酸(P-21)
以與製備實例28之步驟1及步驟2中相同的方式使用3-溴-2-氟-5-碘吡啶及中間物T-9，得到呈淺黃色固體狀之 中間物 P-21。MS (ESI) m/z = 226.1 [M+H] +。 製備實例28-4 ：(2- 氟-5-(1- 環丙基三唑-5- 基) 吡啶-3- 基] 酸(P-22)
以與製備實例28之步驟1及步驟2中相同的方式使用3-溴-2-氟-5-碘吡啶及中間物T-14，得到呈淺黃色固體狀之 中間物 P-22。MS (ESI) m/z = 249.1 [M+H] +。 製備實例29 ：甲基-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸酯(3-1) ：替代方法 步驟1：1-(5-溴-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(5 g，32.44 mmol)、3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(9.21 g，32.44 mmol)、Cu(OAc) 2(2.95 g，16.22 mmol)、硼酸(boric acid) (4.01 g，64.88 mmol)及4A MS (1 g)於MeCN (120 mL)中之溶液用氧氣換氣3次，且隨後在氧氣氛圍下在90℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(58% DCM/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(5-溴-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(2.2 g，21.54%產率，98.49%純度)。MS (ESI) m/z = 312.0 [M+H] +。 步驟2：甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將甲基-1-(5-溴-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(2.2 g，7.09 mmol)、三丁基-(3-甲基三唑-4-基)錫烷(7.92 g，21.28 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(497.95 mg，709.44 μmol)於甲苯(20 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且隨後添加水(20 mL)之後，用EtOAc (50 mL×3)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之 中間物 3-1(1.0 g，32.50%產率，72%純度)。MS (ESI) m/z = 327.1 [M+H] +。 製備實例30 ：6- 側氧基-1-[5-[3-( 三氘代甲基) 三唑-4- 基]-3- 吡啶基] 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-2) 步驟1：6-側氧基-1-[5-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將1-(5-溴-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(1 g，3.22 mmol)、三丁基-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]錫烷(3.63 g，9.67 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(226.34 mg，322.47 μmol)於甲苯(10 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之6-側氧基-1-[5-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲酸甲酯(420 mg，30.57%產率，74%純度)。MS (ESI) m/z = 316.1 [M + H] +。 步驟2：6-側氧基-1-[5-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲酸的合成
向6-側氧基-1-[5-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲酸甲酯(420 mg，1.33 mmol)於THF (8 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加NaOH (79.92 mg，2.00 mmol)。在氮氣換氣3次之後，在氮氣氛圍下在25℃下攪拌混合物2小時。將混合物用1 N HCl水溶液調節至pH = 6-7，且隨後在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-2(420 mg，65.93%產率，63%純度)。MS (ESI) m/z = 302.1 [M + H] +。 製備實例31 ：1-[5-(3- 乙基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-3) 步驟1：1-[5-(3-乙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將1-(5-溴-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(260 mg，838.43 μmol)、三丁基-(3-乙基三唑-4-基)錫烷(485.66 mg，1.26 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(58.85 mg，83.84 μmol)於甲苯(5 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×5)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(3% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色油狀之1-[5-(3-乙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(110 mg，13.67%產率，34%純度)。MS (ESI) m/z = 327.1 [M + H] +。 步驟2：1-[5-(3-乙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
向1-[5-(3-乙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(110 mg，337.10 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加LiOH .H 2O (28.29 mg，674.21 μmol)及H 2O (1 mL)，且隨後將混合物在20℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5 μm；移動相：[水(HCl)-MeCN]；B%：0%-26%，25分鐘)純化。在減壓下濃縮大部分MeCN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之 中間物 4-3(47 mg，44.65%產率，100%純度)。MS (ESI) m/z = 313.0 [M + H] +。 製備實例32 ：1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 吡啶-3- 甲酸(4-4) 步驟1：1-(5-溴-3-吡啶基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸乙酯的合成
將6-側氧基-1H-吡啶-3-甲酸乙酯(535.17 mg，3.20 mmol)、3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(1 g，3.52 mmol)、Cu(OAc) 2(290.75 mg，1.60 mmol)、4A MS (500 mg，3.20 mmol)及硼酸(395.92 mg，6.40 mmol)於MeCN (15 mL)中之溶液用氧氣換氣3次，且隨後在氧氣氛圍下在90℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(5-溴-3-吡啶基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸乙酯(87 mg，7.65%產率，90.95%純度)。MS (ESI) m/z = 322.9 [M + H] +。 步驟2：1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸乙酯的合成
將乙基-1-(5-溴-3-吡啶基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(87 mg，269.23 μmol)、三丁基-(3-甲基三唑-4-基)錫烷(250.48 mg，673.08 μmol)及Pd(dppf)Cl 2(19.70 mg，26.92 μmol)於甲苯(2 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸乙酯(30 mg，32.07%產率，93.62%純度)。MS (ESI) m/z = 326.1 [M + H] +。 步驟3：1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸的合成
向1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸乙酯(30 mg，92.22 μmol)於THF (1 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaOH (7.38 mg，184.43 μmol)。在氮氣換氣3次之後，在氮氣氛圍下在25℃下攪拌混合物1小時。將混合物用1 N HCl水溶液調節至pH = 5-6，且隨後將有機層在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之 中間物 4-4(25 mg，粗產物)。MS (ESI) m/z = 298.0 [M + H] +。 製備實例 33 ： 3- 甲基 -5'-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-2- 側氧基 -2H-[1,3'- 聯吡啶 ]-5- 甲酸 (4-5) 步驟1：5'-溴-3-甲基-2-側氧基-2 H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲酸乙酯的合成
向5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫菸鹼酸乙酯(500 mg，2.76 mmol)於MeCN (21.2 mL)中之溶液中添加5-溴-3-吡啶 酸 酯(1.18 mg，4.14 mmol)、Cu(OAc) 2(501 mg，2.76 mmol)及吡啶(0.89 mL，11 mmol)，且隨後將混合物在90℃下攪拌16小時。在添加水之後，將反應混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層用五水合硫酸銅(II)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之5'-溴-3-甲基-2-側氧基-2 H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲酸乙酯(460 mg，49%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 336.95, 338.95 [M+H] +。 步驟2：3-甲基-5'-(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)-2-側氧基-2 H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲酸乙酯的合成
將5'-溴-3-甲基-2-側氧基-2 H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲酸乙酯(300 mg，0.890 mmol)、三丁基(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)錫烷(993 mg，2.67 mmol)、TEA (124 μL，0.890 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(62.6 mg，0.089 mmol)於甲苯(8.9 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在100℃下攪拌17小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×5)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(17% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之3-甲基-5'-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲酸乙酯(81 mg，27%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.87-7.86 (m, 2H), 4.36 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.37 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 340.07 [M+H] +。 步驟3：3-甲基-5'-(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)-2-側氧基-2 H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲酸的合成
向3-甲基-5'-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲酸乙酯(81 mg，0.239 mmol)於THF (2.39 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (30 mg，0.716 mmol)及H 2O (1.19 mL)，且隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水中，且用1 N HCl水溶液調節至pH = 1，且隨後藉由固體過濾獲得呈白色固體狀之 中間物 4-5(73 mg，98%產率)。MS (ESI) m/z = 312.04 [M+H] +。 製備實例34 ：1-[5-(2- 甲基吡唑-3- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-6)
將甲基-1-(5-溴-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(500 mg，1.61 mmol)、(2-甲基吡唑-3-基) 酸(406.06 mg，3.22 mmol)、K 2CO 3(557.09 mg，4.03 mmol)及Pd(PPh 3) 4(186.32 mg，161.24 μmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且隨後用水(10 mL)稀釋。藉由添加1 N HCl水溶液，將反應混合物調節至pH = 3-4，且隨後用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物 中間物 4-6(835 mg，粗產物)。MS (ESI) m/z = 298.1 [M+H] +。 製備實例35 ：5- 甲基-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-7) 步驟1：5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將5-甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(200 mg，1.19 mmol)、[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基] 酸(242.63 mg，1.19 mmol)、Cu(OAc) 2(216.03 mg，1.19 mmol)、TEA (240.71 mg，2.38 mmol，331.11 μL)及吡啶(188.17 mg，2.38 mmol，192.01 μL)於MeCN (5 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在90℃下攪拌16小時。添加水(30 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(305 mg，69.15%產率，88%純度)。MS (ESI) m/z = 327.1 [M+H] +。 步驟2：5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
將LiOH .H 2O (117.67 mg，2.80 mmol)及H 2O (2 mL)添加至5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(305 mg，934.70 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中，且隨後在25℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且隨後用水(10 mL)稀釋。用1 N HCl水溶液將反應混合物調節至pH = 3-4，且隨後用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 中間物 4-7(63 mg，20.29%產率，94%純度)。MS (ESI) m/z = 313.1 [M+H] +。 製備實例35-1 ：5- 甲基-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-2- 氟-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-82)
以與製備實例35中相同的方式使用中間物P-20及5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯( C-6)，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-82。MS (ESI) m/z = 395.1 [M+H] +。 製備實例36 ：5- 氘代-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸酯(4-33) 步驟1：1-(5-溴-3-吡啶基)-5-氘代-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將5-氘代-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(95 mg，612.39 μmol)、3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶( P-1，521.68 mg，1.84 mmol)、Cu(OAc) 2(111.23 mg，612.39 μmol)、TEA (185.90 mg，1.84 mmol，255.71 μL)及吡啶(145.32 mg，1.84 mmol，148.29 μL)於MeCN (4 mL)中之溶液用氧氣換氣3次，且隨後在氧氣氛圍下在90℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-(5-溴-3-吡啶基)-5-氘代-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(105 mg，43.54%產率，79%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 8.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (s, 1H), 3.88 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 312.8 [M+H] +。 步驟2：5-氘代-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將1-(5-溴-3-吡啶基)-5-氘代-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(105 mg，337.50 μmol)、三丁基-(3-甲基三唑-4-基)錫烷(220.00 mg，591.18 μmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(23.69 mg，33.75 μmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在105℃下攪拌5小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/PE)純化，得到呈黃色固體狀之5-氘代-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(100 mg，53.62%產率，56.7%純度)。MS (ESI) m/z = 314.3 [M+H] +。 步驟3：5-氘代-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
將5-氘代-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(50 mg，159.60 μmol，1當量)及NaOH (12.77 mg，319.19 μmol，2當量)於THF (1 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在25℃下攪拌1小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液調節至pH = 5-6，且隨後在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-33(40 mg，57.45%產率，68.6%純度)。未經進一步純化即將其用於下一反應中。MS (ESI) m/z = 299.9 [M+H] +。 製備實例36-1 ：1-[5-(3- 環丙基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-5- 氘代-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-36)
以與製備實例36之步驟2及3中相同的方式使用中間物3-20及中間物T-14，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-36(20 mg，79.12%產率，98.6%純度)。MS (ESI) m/z = 326.1 [M+H] +。 製備實例36-2 ：1-[3-(3- 異丙基三唑-4- 基) 苯基]-5- 甲基-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-37) 步驟1：1-(5-溴-3-吡啶基)-5-甲基-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將5-甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(600 mg，3.57 mmol)、3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(1.01 g，3.57 mmol)、Cu(OAc) 2(1.30 g，7.14 mmol)、TEA (722.14 mg，7.14 mmol，993.31 μL)及吡啶(564.50 mg，7.14 mmol，576.02 μL)於MeCN (15 mL)中之溶液用氧氣換氣3次，且隨後在氧氣氛圍下在90℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(80% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-(5-溴-3-吡啶基)-5-甲基-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(中間物3-23，200 mg，13.83%產率，80%純度)。MS (ESI) m/z = 325.9 [M+H] +。 步驟2：1-[3-(3-異丙基三唑-4-基)苯基]-5-甲基-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
將1-(5-溴-3-吡啶基)-5-甲基-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(200 mg，617.04 μmol)、三丁基-(3-異丙基三唑-4-基)錫烷(600 mg，1.50 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(86.62 mg，123.41 μmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在105℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 40*200 mm 7 μm；移動相：[水(鹽酸鹽)-ACN]；0%-38% B，20.5分鐘)純化。在減壓下濃縮乙腈，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-37(30 mg，13.63%產率，95.15%純度)。MS (ESI) m/z = 341.0 [M+H] +。 製備實例36-3 ：1-[5-(3- 環丙基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-5- 甲基-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-39)
以與製備實例36-2之步驟2中相同的方式使用中間物3-23及T-14，得到呈深棕色固體狀之 中間物 4-39(40 mg，25.04%產率，98%純度)。MS (ESI) m/z = 339.1 [M+H] +。 製備實例36-4 ：1-[5-(3- 環丙基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-5- 乙基-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-41)
以與製備實例36-2中相同的方式使用中間物C-9及P-1，得到呈黃色油狀之 中間物 4-41(90 mg，38.44%產率，89%純度)。MS (ESI) m/z = 353.0 [M+H] +。 製備實例36-5 ：1-[5-(3- 異丙基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-5- 乙基-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-40)
以與製備實例36-1中相同的方式使用中間物3-22 (製備實例36-5之步驟1中獲得之產物)及中間物T-15，得到呈黃色油狀之 中間物 4-40(90 mg，74.48%產率，79.6%純度)。MS (ESI) m/z = 355.1 [M+H] +。 製備實例36-6 ：5- 乙基-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-31) 步驟1：5-乙基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將5-溴-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(46 mg，117.59 μmol)、Cs 2CO 3(76.63 mg，235.19 μmol)、Pd(dppf)Cl 2(3.44 mg，4.70 μmol)及硼酸三乙酯(1 M於THF中，470.37 μL)於THF (3 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在70℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(3% DCM於MeOH中)純化，得到呈白色固體狀之5-乙基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(26 mg，32.48%產率，50%純度)。MS (ESI) m/z = 340.6 [M+H] +。 步驟2：5-乙基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
以與製備實例36之步驟3中相同的方式使用中間物5-乙基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-31(20 mg，48.14%產率，60%純度)。MS (ESI) m/z = 326.9 [M+H] +。 製備實例36-7 ：1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基-5- 苯基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-26) 步驟1：1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-5-苯基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將5-溴-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯( 中間物3-8，30 mg，76.69 μmol)、苯基 酸(28.05 mg，230.07 μmol)、Pd(dppf)Cl 2(5.61 mg，7.67 μmol)、Na 2CO 3(16.26 mg，153.38 μmol)及H 2O (0.4 mL)於二㗁烷(4 mL)中之溶液脫氣且用氮氣吹掃3次。隨後在氮氣氛圍下將混合物在80℃下攪拌1小時。將混合物藉由矽膠管柱層析(7% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-5-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯( 中間物3-28，58 mg，97.36%產率，100%純度)。MS (ESI) m/z = 389.1[M+H] +。 步驟2：1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-5-苯基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
以與製備實例36-1之步驟2中相同的方式使用中間物3-28，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-26(55 mg，98.38%產率，62%純度)。MS (ESI) m/z = 375.1 [M+H] +。 製備實例36-8 ：5-( 環己烯-1- 基)-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-28)
以與製備實例36-7中相同的方式使用中間物3-8及(環己烯-1-基) 酸(其可商購)，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-28(56 mg，75.46%產率，76.66%純度)。MS (ESI) m/z = 379.2 [M+H] +。 製備實例36-9 ：5- 氰基-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-24) 步驟1：5-氰基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將Zn(CN) 2(70 mg，596 μmol)及Zn (40 mg，611 μmol)添加至5-溴-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(200 mg，511 μmol)、DPPF (56.69 mg，102 μmol)及Pd 2(dba) 3(46.82 mg，51.1 μmol)於DMA (3 mL)中之溶液中。隨後將混合物用氮氣換氣3次，且在氮氣氛圍下在120℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾，將濾液傾入水(20 mL)中，且隨後用EtOAc (15 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將水層用1 N HCl水溶液(5 mL)淬滅且攪拌隔夜。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(0~100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈深棕色油狀之5-氰基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(73 mg，25.23%產率，59.6%純度)。MS (ESI) m/z = 338.1 [M+H] +。 步驟2：5-氰基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
在-10℃下將LiBr (29.89 mg，344 μmol)添加至H 2O (1 mL)於MeCN (1 mL)中之溶液中持續多於1分鐘。隨後將混合物在-10℃下攪拌1小時，得到溶液A。在-10℃下將5-氰基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(43 mg，127 μmol)及DIEA (39.97 μL，229 μmol)逐滴添加至溶液A中，且隨後將其在20℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水(5 mL)中，用1 N HCl水溶液調節至pH = 4，且隨後用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之 中間物 4-24(25 mg，60.06%產率，99%純度)。MS (ESI) m/z = 323.9 [M+H] +。 製備實例36-10 ：5- 乙醯基-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-34) 步驟1：5-乙醯基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(454.23 mg，1.26 mmol，424.91 μL)、TEA (212.12 mg，2.10 mmol，291.77 μL)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(73.57 mg，104.81 μmol)添加至5-溴-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(410 mg，1.05 mmol)於二㗁烷(6 mL)中之溶液中。隨後在N 2氛圍下將混合物在120℃下攪拌18小時。在20℃下攪拌下向混合物中添加HCl溶液(50 ml，1 M)，且隨後將混合物在20℃下攪拌2.5小時。添加水(10 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到殘餘物。在攪拌下將飽和KF水溶液(15 mL)緩慢添加至水層中，且隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。將產物藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之5-乙醯基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(200 mg，21.54%產率，40%純度)。MS (ESI) m/z = 355.1 [M+H] +。 步驟2：5-乙醯基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
以與製備實例36之步驟3中相同的方式使用5-乙醯基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-34(80 mg，41.57%產率，99.8%純度)。MS (ESI) m/z = 340.9 [M+H] +。 製備實例36-11 ：5-( 羥基甲基)-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-25) 步驟1：5-(羥基甲基)-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將Xphos-Pd-G2 (10.06 mg，12.78 μmol)、三丁基錫烷基甲醇(123.12 mg，383.46 μmol)添加至5-溴-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(50 mg，127.82 μmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中。隨後在80℃下攪拌混合物2小時。將混合物藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色油狀之5-(羥基甲基)-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(21 mg，44.03%產率，91.74%純度)。MS (ESI) m/z = 343.0 [M+H] +。 步驟2：5-(羥基甲基)-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
以與製備實例36之步驟3中相同的方式使用甲基-5-(羥基甲基)-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-25(20 mg，99.31%產率，96%純度)。MS (ESI) m/z = 329.0 [M+H] +。 製備實例36-12 ：5- 環己基-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-29) 步驟1：5-環己基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
在氮氣氛圍下將Pd(OH) 2(13.96 mg，19.88 μmol，20%純度)添加至中間物3-24 (26 mg，66.26 μmol)於二㗁烷(4 mL)及乙醇(4 mL)中之溶液中。在減壓下吹掃氫氣若干次。隨後在氫氣氛圍(20 Psi)下將混合物在45℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(3% DCM/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之5-環己基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(30 mg，98.56%產率，85.860%純度)。MS (ESI) m/z = 395.0 [M+H] +。 步驟2：5-環己基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
以與製備實例36之步驟3中相同的方式使用5-環己基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-29(30 mg，93.19%產率，89.880%純度)。MS (ESI) m/z = 380.7 [M+H] +。 製備實例36-13 ：1-[5-[3-(1- 三級丁氧基羰基四氫吖唉-3- 基) 三唑-4- 基]-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-66)
以與製備實例36-1中相同的方式使用1-(5-溴吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯( 2-1)及中間物T-17，得到呈黃色油狀之 中間物 4-66(380 mg，69.96%純度，71.36%產率)。MS (ESI) m/z = 340.0 [M+H] +。 製備實例36-14 ：1-[5-[3-( 氧呾-3- 基) 三唑-4- 基]-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-35)
以與製備實例36-1中相同的方式使用中間物2-1及T-18，得到呈淺黃色固體狀之 中間物 4-35(27 mg，32.53 μmol，38.42產率，41%純度)。MS (ESI) m/z = 341.0 [M+H] +。 製備實例36-15 ：1-[5-(3- 環丁基-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-43)
以與製備實例36-1中相同的方式使用中間物2-1及T-19，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-43(50 mg，81.13%產率，93.48%純度)。MS (ESI) m/z = 339.0 [M+H] +。 製備實例37 ：1-[6-( 甲基胺基)-5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲酸(4-44) 步驟1：1-(5-溴-6-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
以與製備實例33之步驟1中相同的方式使用6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯( C-1)及中間物P-7，得到呈白色固體狀之 中間物 3-30(213 mg，100%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.54 (dd, J= 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 327.9 [M+H] +, 329.9 [M+3H] +。 步驟2：1-[6-氟-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
以與製備實例33之步驟2中相同的方式使用中間物3-30及T-3，得到呈白色固體狀之 中間物 3-21(145 mg，67%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J= 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.15 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 331.0 [M+H] +。 步驟3：1-[6-(甲基胺基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
在N 2氛圍下將中間物3-21 (70 mg，0.212 mmol)於甲胺(1M於THF中，1.1 mL)中之溶液在60℃下攪拌16小時。將甲胺(1M於THF中，1.1 mL)進一步添加至反應混合物且在60℃下攪拌2小時。隨後將反應混合物在減壓下濃縮，藉由DCM及己烷結晶，得到呈黃色固體狀之1-[6-(甲基胺基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯(63 mg，87%)。未經進一步純化即將其用於下一反應中。MS (ESI) m/z = 342.0 [M+H] +。 步驟4：1-[6-(甲基胺基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸的合成
以與製備實例33之步驟3中相同的方式使用中間物1-[6-(甲基胺基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-44(25 mg，41%)。MS (ESI) m/z = 328.0 [M+H] +。 製備實例38 ：1-[5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-6-𠰌啉 -3- 吡啶基]-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲酸(4-45) 步驟1：1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(N-𠰌啉基) (morpholino)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將於MeCN (0.5 mL)中之中間物3-21 (65 mg，0.197 mmol)、𠰌啉(25.5 μL，0.295 mmol)及Na 2CO 3(42 mg，0.394 mmol)置於微波小瓶中且在90℃下攪拌17.5小時。隨後，使混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將固體用矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液。將產物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(N-𠰌啉基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯(54 mg，69%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.14 (t, J= 4.8 Hz, 4H); MS (ESI) m/z = 398.1 [M+H] +。 步驟2：1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(N-𠰌啉基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸的合成
以與製備實例33之步驟3中相同的方式使用中間物1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(N-𠰌啉基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫-嗒𠯤-3-甲酸甲酯，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-45(33 mg，63%)。MS (ESI) m/z = 384.1 [M+H] +。 製備實例39 ：5- 氟-6- 側氧基-1,6- 二氫吡啶-3- 甲酸甲酯(C-5) 步驟1：3-氟-5-(甲氧基羰基)吡啶-1-氧化物的合成
在氮氣氛圍下在0℃下將過氧化脲(1.27 g，13.5 mmol)及三氟乙酸酐(4.66 mL，33.5 mmol)添加至甲基-5-氟菸鹼酸酯(1 g，6.45 mmol)於DCM (14.3 mL)中之溶液中。隨後將反應混合物在25℃下攪拌17小時。將反應混合物冷卻至0℃，添加NaHCO 3水溶液，且隨後用DCM萃取。將合併之有機層用硫酸氫鈉水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)純化，得到呈淺黃色固體狀之3-氟-5-(甲氧基羰基)吡啶-1-氧化物(245 mg，22%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.07 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.01 (ddd, J= 8.6, 2.8,1.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 171.95 [M+H] +。 步驟2：5-氟-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯的合成
在氮氣氛圍下將3-氟-5-(甲氧基羰基)吡啶-1-氧化物(394 mg，2.30 mmol)於乙酸酐(11.3 mL)中之溶液在140℃下攪拌17小時。將反應混合物用NaHCO 3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之 中間物 C-5(129 mg，33%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.81 (brs, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H), 7.77 (dd, J= 10.4, 2.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)。 製備實例40 ：5- 氘代-6- 側氧基-1H- 嗒 𠯤-3- 甲酸甲酯(C-8)
將6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(200 mg，1.30 mmol)、Pt/C (163.59 mg，38.93 μmol，5%純度)於D 2O (4 mL)、異丙醇(0.2 mL)及環己烷(1.8 mL)中之溶液脫氣且用氬氣吹掃3次。隨後在50 mL高壓釜中在氬氣氛圍下在90℃下攪拌混合物24小時。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，過濾，且將濾餅用DCM (20 mL×2)洗滌，在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之 中間物 C-8(100 mg，49.68%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 3.91 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 155.9 [M+H] +。 製備實例41 ：5- 乙基-6- 側氧基-1H- 嗒 𠯤-3- 甲酸甲酯(C-9)
將5-溴-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(46 mg，117.59 μmol)、Cs 2CO 3(6.99 g，21.46 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(3.14 g，4.29 mmol)及硼酸三乙酯(1 M，107.29 mL)於THF (60 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在65℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(1% DCM/MeOH)純化，得到呈深棕色固體狀之 中間物 C-9(930 mg，42.82%產率，90%純度)。MS (ESI) m/z = 183.1 [M+H] +。 製備實例42 ：3- 氟-5'-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-2- 側氧基-2H-[1,3'- 聯吡啶]-5- 甲酸(4-8)
以與製備實例33之步驟1及3中相同的方式使用製備實例39之中間物C-5，得到 中間物 4-8(12.8 mg，58%產率)。MS (ESI) m/z = 316.06 [M+H] +。 製備實例42-1 ：5- 溴-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-10) 步驟1：5-溴-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
以與製備實例36-2之步驟1中相同的方式使用中間物C-6及P-11，得到呈黃色固體狀之 中間物 3-8(137 mg，13.78%產率，93%純度)。MS (ESI) m/z = 391.0, 392.9 [M+H] +。 步驟2：5-溴-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
以與製備實例36-9之步驟2中相同的方式使用中間物3-8，得到呈棕色固體狀之 中間物 4-10(90 mg，粗產物)。MS (ESI) m/z = 376.9, 379.0 [M+H] +。 製備實例42-2 ：3- 溴-5'-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-2- 側氧基-2H-[1,3'- 聯吡啶]-5- 甲酸(4-11)
以與製備實例35中相同的方式使用中間物P-11及C-7，得到呈淺黃色固體狀之 中間物 4-11(52 mg，71%產率)。MS (ESI) m/z = 375.98, 377.97 [M+H] +。 製備實例42-3 ：1-(5- 溴-2- 氟-3- 吡啶基)-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-30)
以與製備實例42-1中相同的方式使用市售(5-溴-2-氟吡啶-3-基) 酸( P-10)及中間物C-1，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-30(45 mg，78.85%產率，93.6%純度，鹽酸鹽)。MS (ESI) m/z = 313.8 [M+H] +。 製備實例42-4 ：1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基-5-( 三氟甲基) 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-77) 步驟1：1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-5-(三氟甲基)嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將CuI (14.61 mg，76.69 μmol)及2,2-二氟-2-氟磺醯基-乙酸甲酯(736.67 mg，3.83 mmol，487.86 μL)添加至中間物3-8 (300 mg，766.91 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。在80℃下攪拌混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。將粗產物用EtOAc (30 mL)稀釋且用鹽水(15 mL × 3)洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色油狀之1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-5-(三氟甲基)嗒𠯤-3-甲酸甲酯(40 mg，9.59%產率，69.9%純度)。MS (ESI) m/z = 380.9 [M+H] +。 步驟2：1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-5-(三氟甲基)嗒𠯤-3-甲酸的合成
以與製備實例35之步驟2中相同的方式使用中間物1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-5-(三氟甲基)嗒𠯤-3-甲酸甲酯，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-77(30 mg，27.26%產率，35%純度)。MS (ESI) m/z = 366.9 [M+H] +。 製備實例42-5 ：1-[5-[3-(1- 三級丁氧基羰基-4- 哌啶基) 三唑-4- 基]-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-79)
以與製備實例31中類似的方式使用中間物T-21及2-1，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-79(450 mg，81.58%產率，88%純度)。MS (ESI) m/z = 468.1 [M+H] +。 製備實例43 ：1-(6- 甲基-5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 吡啶-3- 基)-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲酸(4-12) 步驟1：2-甲基-3-(3-甲基三唑-4-基)-5-硝基-吡啶的合成
將3-溴-2-甲基-5-硝基-吡啶(10 g，46.08 mmol)、三丁基-(3-甲基三唑-4-基)錫烷(17.15 g，46.08 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.62 g，2.30 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2-甲基-3-(3-甲基三唑-4-基)-5-硝基-吡啶(7.7 g，58.00%產率，76.08%純度)。MS (ESI) m/z = 220.1 [M+H] +。 步驟2：6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)吡啶-3-胺的合成
將Fe (9.81 g，175.64 mmol)及NH 4Cl (18.79 g，351.28 mmol)添加至2-甲基-3-(3-甲基三唑-4-基)-5-硝基-吡啶(7.7 g，35.13 mmol)於EtOH (150 mL)及H 2O (50 mL)中之溶液中，且隨後在氮氣氛圍下將混合物在80℃下攪拌3小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液。添加水(15 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (60 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)吡啶-3-胺(5.86 g，84.62%產率，95.98%純度)。MS (ESI) m/z = 190.1 [M+H] +。 步驟3：(2E)-2-[[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]亞肼基]-3-側氧基-戊二酸二甲酯的合成
在0℃下將NaNO 2(1.38 g，19.98 mmol)於H 2O (15 mL)中之溶液添加至於H 2O (20 mL)中之HCl (12 M，8.39 mL)及6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)吡啶-3-胺(3.78 g，19.98 mmol)中。隨後將於EtOH (12 mL)中之3-側氧基戊二酸二甲酯(3.48 g，19.98 mmol，2.88 mL)及於H 2O (40 mL)中之NaOAc (12.00 g，146.27 mmol)添加至反應混合物中。在20℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，隨後用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色油狀之(2E)-2-[[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]亞肼基]-3-側氧基-戊二酸二甲酯(6.1 g，70.10%產率，85.96%純度)。MS (ESI) m/z = 375.1 [M+H] +。 步驟4：4-羥基-1-[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將(2E)-2-[[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]亞肼基]-3-側氧基-戊二酸二甲酯(6.1 g)於1,2-二氯苯(80 mL)中之混合物在180℃下攪拌8小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(4% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之4-羥基-1-[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(1.18 g，15.65%產率，74%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.22 (br s, 1H), 8.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 343.0 [M+H] +。 步驟5：1-[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
在-70℃下將於DCM (5 mL)中之TEA (869.09 mg，8.59 mmol，1.20 mL)及三氟甲磺酸三氟甲基磺醯酯(1.62 g，5.73 mmol，944.72 μL)緩慢添加至4-羥基-1-[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(0.98 g，2.86 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物中，且隨後將混合物在20℃下攪拌2小時。添加水(15 mL)之後，將反應混合物用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(50% EtOH/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)嗒𠯤-3-甲酸甲酯(939 mg，47.85%產率，69.21%純度)。MS (ESI) m/z = 475.1 [M+H] +。 步驟6：1-[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將1-[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)嗒𠯤-3-甲酸甲酯(939 mg，1.98 mmol)、Pd(OAc) 2(66.66 mg，296.92 μmol)、Dppp (244.92 mg，593.84 μmol)及Et 3SiH (299.22 mg，2.57 mmol，411.01 μL)於DMF (10 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在100℃下攪拌1小時。添加水(15 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(3% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之1-[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基嗒𠯤-3-甲酸甲酯(850 mg，1.56 mmol，78.96%產率，60%純度)。MS (ESI) m/z = 327.1 [M+H] +。 步驟7：1-[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
將LiOH .H 2O (173.61 mg，4.14 mmol)添加至1-[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基嗒𠯤-3-甲酸甲酯(450 mg，1.38 mmol)於THF (4 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。在添加水(10 mL)之後，用EtOAc (20 mL×3)萃取反應混合物，且隨後移除有機層。將混合物用1 N HCl水溶液調節至pH = 2-3，且隨後用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-12(287 mg，48.83%產率，73.27%純度)。MS (ESI) m/z = 313.0 [M+H] +。 製備實例 43-1 ： 1-[5-(3- 乙基三唑 -4- 基 )-6- 甲基 -3- 吡啶基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲酸 (4-13)
以與製備實例43相同之方式濃縮中間物T-11，得到呈白色固體狀之 中間物 4-13(55 mg，55.45%產率，67.66%純度)。MS (ESI) m/z = 327.0 [M+H] +。 製備實例44 ：1-(6- 氯嗒 𠯤-4- 基)-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-14) 步驟1：1-(6-氯嗒𠯤-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
在微波中在120℃下將3,5-二氯嗒𠯤(5 g，33.56 mmol)、6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(5.17 g，33.56 mmol)及DIEA (21.69 g，167.81 mmol，29.23 mL)於NMP (5 mL)中之溶液攪拌1小時。添加水(100 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-(6-氯嗒𠯤-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯( 中間物3-16；1.92 g，19.95%產率，93%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 10.0Hz, 1H), 7.28 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 266.9 [M+H] +。 步驟2：1-(6-氯嗒𠯤-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
將NaOH (174.00 mg，4.35 mmol)添加至1-(6-氯嗒𠯤-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(580 mg，2.18 mmol)於THF (6 mL)、H 2O (2 mL)中之溶液中。隨後在20℃下攪拌混合物0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-14(540 mg，84.42%產率，85.90%純度)。MS (ESI) m/z = 253.1 [M+H] +。 製備實例45 ：1-[6-(2- 甲基吡唑-3- 基) 嗒 𠯤-4- 基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-15) 步驟1：1-[6-(2-甲基吡唑-3-基)嗒𠯤-4-基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將中間物3-16 (300 mg，1.13 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑(351.14 mg，1.69 mmol)、BrettPhos Pd G3 (101.99 mg，112.51 μmol)及K 2CO 3(310.99 mg，2.25 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下將其在90℃下攪拌3小時。添加水(30 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-[6-(2-甲基吡唑-3-基)嗒𠯤-4-基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(67 mg，17.77%產率，93.2%純度)。MS (ESI) m/z = 313.1 [M+H] +。 步驟2：1-[6-(2-甲基吡唑-3-基)嗒𠯤-4-基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
將NaOH (17.16 mg，429.10 μmol)及H 2O (1 mL)添加至1-[6-(2-甲基吡唑-3-基)嗒𠯤-4-基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(67 mg，214.55 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中。隨後在25℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 中間物 4-15(60 mg，45.76%產率，48.8%純度)。MS (ESI) m/z = 299.0 [M+H] +。 製備實例46 ：1-[6-(3- 甲基三唑-4- 基) 吡 𠯤-2- 基]-6- 側氧基- 吡啶-3- 甲酸(4-27) 步驟1：1-(6-溴吡𠯤-2-基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸乙酯的合成
將6-側氧基-1H-吡啶-3-甲酸乙酯(5.46 g，32.65 mmol)、2,6-二溴吡𠯤(9.32 g，39.18 mmol)、CuI (1.24 g，6.53 mmol)、Cs 2CO 3(10.64 g，32.65 mmol)及2-(二甲基胺基)乙酸(3.37 g，32.65 mmol)於二㗁烷(80 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃3次。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之1-(6-溴吡𠯤-2-基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸乙酯(237 mg，2.13%產率，95.32%純度)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 323.9 [M+H] +。 步驟2：1-[6-(3-甲基三唑-4-基)吡𠯤-2-基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸乙酯的合成
將1-(6-溴吡𠯤-2-基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸乙酯(150 mg，462.78 μmol)、三丁基-3-甲基三唑-4-基)錫烷(223.88 mg，601.61 μmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(32.48 mg，46.28 μmol)於二㗁烷(4 mL)中之溶液脫氣且經氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下將其在100℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之1-[6-(3-甲基三唑-4-基)吡𠯤-2-基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸乙酯(104 mg，68.87%產率，100%純度)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 9.29 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.79 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (dd, J= 2.6, 9.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.28 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.31 - 1.28 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 327.0 [M+H] +。 步驟3：1-[6-(3-甲基三唑-4-基)吡𠯤-2-基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸的合成
以與製備實例36之步驟3中相同的方式使用1-[6-(3-甲基三唑-4-基)吡𠯤-2-基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸乙酯，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-27(45 mg，96.55%產率，98.06%純度)。MS (ESI) m/z = 299.1 [M+H] +。 製備實例46-1 ：1-[5-(3- 環丙基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 吡啶-3- 甲酸(4-78)
以與製備實例36之步驟2及3中相同的方式使用中間物2-2及T-14，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-78(120 mg，93.23%產率，96.8%純度)。MS (ESI) m/z = 323.9 [M+H] +。 製備實例47 ：1-[5-(3- 環丙基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-47)
以與製備實例36之步驟2及3中相同的方式使用中間物2-1及T-14，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-47(35 mg，88.82%產率，97.3%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.56 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.01 (td, J= 3.6, 7.3 Hz, 2H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.12 (br d, J= 2.8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z = 324.9 [M+H] +。 製備實例47-1 ：1-[5-(3- 異丙基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-32)
以與製備實例36之步驟2及3中相同的方式使用中間物2-1及T-15，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-32(55 mg，93.99%產率，98.31%純度)。MS (ESI) m/z = 326.6 [M+H] +。 製備實例48 ：1-(5- 溴-2- 氟-3- 吡啶基)-6- 側氧基- 吡啶-3- 甲酸(4-73) 步驟1：1-(5-溴-2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸甲酯的合成
將5-溴-2-氟-吡啶-3-胺(5 g，26.18 mmol)添加至6-側氧基哌喃-3-甲酸甲酯( C-10 ；8.07 g，52.36 mmol)於吡啶(100 mL)中之溶液中。在氮氣氛圍下將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(12% EtOAc/PE)純化，得到殘餘物。將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 250*50mm*10μm；移動相：[水( NH 4HCO 3)-MeCN]；5%-55% B，20分鐘)純化。在減壓下移除大部分MeCN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈黃白色固體狀之1-(5-溴-2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(360 mg，4.12%產率，98.08%純度)。MS (ESI) m/z = 326.8 [M+H] +。 步驟2：1-(5-溴-2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸的合成
以與製備實例36-9之步驟2中相同的方式使用中間物1-(5-溴-2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸甲酯，得到呈白色固體狀之 中間物 4-73(60 mg，60.43%產率，96.39%純度)。MS (ESI) m/z =313.0 [M+H] +。 製備實例49 ：1-(6- 氯嗒 𠯤-4- 基)-N-[(1R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-1)
將DIEA (752.07 mg，5.82 mmol，1.01 mL)、HOBt (393.14 mg，2.91 mmol)及EDCI (557.77 mg，2.91 mmol)添加至1-(6-氯嗒𠯤-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(490 mg，1.94 mmol)及中間物A-3 (378.06 mg，1.55 mmol，HCl鹽)於DMF (6 mL)中之溶液中。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在25℃下攪拌5小時。添加水(8 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(3% MeOH/DCM)純化，得到呈棕色油狀之 中間物 D-1(140 mg，11.33%產率，69.37%純度)。MS (ESI) m/z = 442.1 [M+H] +。 製備實例49-1 ：1-(6- 氯嗒 𠯤-4- 基)-N-[(1R)-1-[2- 氟-3-( 二氟甲基) 苯基] 乙基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-2)
以與製備實例49中相同的方式使用中間物A-2，得到呈白色固體狀之 中間物 D-2(37.0 mg，30.83%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.97 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H),8.46 (s, 1H), 7.94 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.72 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.57 -7.51 (m, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 7.2 Hz, 1 H ), 5.44 (quint, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 3H), 1.55 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 471.2 [M+H] +。 製備實例49-2 ：1-(5- 溴-2- 氟-3- 吡啶基)-N-[(1R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-10)
以與製備實例49中相同的方式使用中間物A-3及4-30，得到呈黃色固體狀之 中間物 D-10(30 mg，55.80%產率，93.46%純度)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.42 (s, 1H), 8.10 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.54 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (dd, J= 1.2, 9.6 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 504.9 [M+H] +。 製備實例49-3 ：1-(5- 溴-3- 吡啶基)-N-[(1R)-1-[2- 氟-3-[1-( 羥基甲基) 環丙基] 苯基] 乙基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-11) 步驟1：1-(5-溴-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
以與製備實例30之步驟2中相同的方式使用中間物2-1，得到呈淺黃色固體狀之 中間物 4-67(1.85 g，92.04%產率，95%純度)。MS (ESI) m/z = 295.9 [M+H] +。 步驟2：1-(5-溴-3-吡啶基)-N-[(1R)-1-[2-氟-3-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
以與製備實例49中相同的方式使用中間物4-67及A-16，得到呈黃色固體狀之 中間物 D-11(240 mg，30.80%產率，89.82%純度)。MS (ESI) m/z = 489.0 [M+H] +。 製備實例49-4 ：1-(5- 溴-3- 吡啶基)-N-[(1R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-12)
以與製備實例49中相同的方式使用中間物4-67及A-3，得到呈淺黃色固體狀之 中間物 D-12(34.3 g，71.01%產率，95%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.54 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.43 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 486.8 [M+H] +。 製備實例49-5 ：1-(5- 溴-3- 吡啶基)-N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟-2- 羥基- 乙基)-2- 氟苯基] 乙基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-13)
以與製備實例49中相同的方式使用中間物A-1及4-67，得到呈白色固體狀之 中間物 D-13(280 mg，49.57%產率，89.2%純度)。MS (ESI) m/z = 498.8 [M+H] +。 製備實例49-6 ：1-(5- 溴-2- 氟-3- 吡啶基)-N-[(1R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基]-6- 側氧基- 吡啶-3- 甲醯胺(D-14)
以與製備實例49中相同的方式使用中間物A-3及4-73，得到呈黃色固體狀之 中間物 D-14(30 mg，55.80%產率，93.46%純度)。 製備實例49-7 ：1-(6- 氯嗒 𠯤-4- 基)-N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟-2- 羥基- 乙基)-2- 氟- 苯基] 乙基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-15)
以與製備實例49中相同的方式使用中間物A-1及4-14，得到呈黃色固體狀之 中間物 D-15(66 mg，13.65%產率，26%純度)。 製備實例49-8 ：1-(5- 溴-2- 氟吡啶-3- 基)-N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟-2- 羥基- 乙基)2- 氟- 苯基] 乙基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-16)
以與製備實例49中相同的方式使用中間物A-1及4-30，得到呈無色油狀之 中間物 D-16(10 mg，21.30%產率，90.84%純度)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (t, J= 2.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.55 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.48 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.48 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.00 (t, J= 13.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 516.8 [M+H+1] +。 製備實例49-9 ：N-{(R)-1-[3-(1,1- 二氟-2- 羥基乙基)-2- 氟苯基] 乙基}-5- 溴-1-[5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-2- 氟吡啶-3- 基]-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-17)
以與製備實例49中相同的方式使用中間物A-1及4-82，得到呈黃色固體狀之 中間物 D-17(45 mg，55.80%產率，93.46%純度)。MS (ESI) m/z = 596.1 [M+H] +。 製備實例50 ：1-[6-(3- 甲基三唑-4- 基) 嗒 𠯤-4- 基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-22) 步驟1：1-(6-溴嗒𠯤-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將甲基1-(6-氯嗒𠯤-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(250 mg，937.59 μmol)於磷醯溴(709.22 μL，6.98 mmol)中之溶液在80℃下攪拌0.5小時。在緩慢添加水(10 mL)之後，用EtOAc (20 mL×3)萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到呈黑色油狀之1-[6-(3-甲基三唑-4-基)嗒𠯤-4-基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(145 mg，42.75%產率，86%純度)。MS (ESI) m/z = 311.0 [M+H] +。 步驟2：1-[6-(3-甲基三唑-4-基)嗒𠯤-4-基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成 將1-(6-溴嗒𠯤-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(145 mg，466.10 μmol)、三丁基-3-甲基三唑-4-基)錫烷(346.91 mg，932.20 μmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(65.43 mg，93.22 μmol)於甲苯(4 mL)中之溶液脫氣且經氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在100℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到呈黑色油狀之1-[6-(3-甲基三唑-4-基)嗒𠯤-4-基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(146 mg，粗產物)。MS (ESI) m/z = 314.1 [M+H] +步驟3：1-[6-(3-甲基三唑-4-基)嗒𠯤-4-基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
將LiOH·H 2O (19.56 mg，466.05 μmol)及H 2O (1 mL)添加至1-[6-(3-甲基三唑-4-基)嗒𠯤-4-基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(146 mg，466.05 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中，且隨後將混合物在20℃下攪拌1小時。用1 N HCl水溶液將反應混合物調節至pH = 3-4且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層用H 2O (20 mL)及鹽水(10 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到呈黑色油狀之 中間物 4-22(130 mg，57.79%產率，62%純度)。MS (ESI) m/z = 300.1 [M+H] +。 製備實例51 ：1-[5-[3-(2- 苯甲氧基乙基) 三唑-4- 基]-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸(4-42)
以與製備實例30中相同的方式使用中間物2-1及T-16，得到呈棕色固體狀之 中間物 4-42(70 mg，34.36%產率，38%純度)。MS (ESI) m/z = 419.2 [M+H] +。 製備實例52 ：5- 異丙烯基-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸甲酯(4-72) 步驟1：5-異丙烯基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將Pd(dppf)Cl 2(18.71 mg，25.56 μmol)、Na 2CO 3(54.19 mg，511.27 μmol)及2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(128.87 mg，766.91 μmol)添加至5-溴-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(100 mg，255.64 μmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中。在氮氣氛圍下將混合物在80℃下攪拌3小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之5-異丙烯基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(90 mg，71.40%產率，71.46%純度)。MS (ESI) m/z = 353.0 [M+H] +。 步驟2：5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將苯基矽烷(55.28 mg，510.86 μmol，63.04 μL)及參[(Z)-1-三級丁-4,4-二甲基-3-側氧基-戊-1-烯氧基]錳(15.45 mg，25.54 μmol)添加至甲基-5-異丙烯基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(90 mg，255.43 μmol)於DCM (1 mL)及 i-PrOH (4 mL)中之溶液中。在氧氣氛圍下，在0℃下攪拌混合物5小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(60 mg，55.26%產率，87.14%純度)。MS (ESI) m/z = 370.9 [M+H] +。 步驟3：5-異丙烯基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
以與製備實例28之步驟4中相同的方式使用中間物5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-72(50 mg，81.01%產率，93.528%純度)。MS (ESI) m/z = 356.9 [M+H] +。 製備實例53 ：3- 溴-2- 氟-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧雜環戊硼烷-2- 基) 吡啶(P-7) 步驟1：3-溴-2-氟-5-碘吡啶的合成
在0℃下，在聚乙烯反應容器中將亞硝酸鈉(402 mg，5.82 mmol)逐滴添加至於HF/吡啶混合物(21 mL)中之3-溴-5-碘吡啶-2-胺(1.5 g，5.02 mmol)中。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，且隨後將其升溫至45℃且攪拌1小時。在添加冰之後，將反應混合物用NaHCO 3水溶液調節至pH = 5，且隨後用乙醚萃取。將合併之有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之3-溴-2-氟-5-碘吡啶(1.32 g，87%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34-8.33 (m, 1H), 8.25 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H)。 步驟2：3-溴-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶的合成
將雙(頻哪醇根基)二硼(1.22 g，4.82 mmol)及K 2CO 3(1.21 g，8.76 mmol)添加至3-溴-2-氟-5-碘吡啶(1.32 g，4.38 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中，且隨後將混合物用氮氣換氣3次。添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (154 mg，0.219 mmol)，且在氮氣氛圍下在100℃下攪拌18小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，且隨後將合併之有機層用NH 4Cl水溶液、水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之 中間物 P-7(1.04 g，79%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47 (s, 1H), 8.32 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 12H)。MS (ESI) m/z = 302.0, 304.0 [M+H] +。 製備實例53-1 ：3- 溴-2- 甲氧基-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧雜環戊硼烷-2- 基) 吡啶(P-8) 步驟1：3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶的合成
將NaOMe (43 mg)逐份添加至3-溴-2-氟-5-碘吡啶(200 mg，0.663 mmol)於甲醇(2.2 mL)中之溶液中。隨後在室溫下攪拌混合物3.5小時。在減壓下濃縮反應混合物。將粗產物用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到呈灰色固體狀之3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶(200 mg，96%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。 步驟2：3-溴-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶的合成
將雙(頻哪醇根基)二硼(178 mg，0.701 mmol)及碳酸鉀(176 mg，1.27 mmol)添加至3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶(200 mg，0.637 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中。使混合物脫氣且用氮氣吹掃。向混合物中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(ll) (22 mg，0.0319 mmol)，且在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16.5小時。使混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。用飽和NH 4Cl水溶液、水及鹽水洗滌混合物。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮。將其藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之 中間物 P-8(90 mg，45%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.33 (s, 12H); MS (ESI) m/z = 314.0 [M+H] +。 製備實例53-2 ： N,N- 二甲基-[3- 溴-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧雜環戊硼烷-2- 基)-2- 吡啶基] 胺(P-9) 步驟1： N,N-二甲基(3-溴-5-碘-2-吡啶基)胺的合成
將3-溴-2-氟-5-碘吡啶(100 mg，0.331 mmol)添加至二甲胺之溶液(2M於THF中，0.83 mL)中，且在氮氣氛圍下將混合物在50℃下攪拌2小時。將所得物冷卻至室溫，且隨後用EtOAc及水萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 N,N-二甲基-(3-溴-5-碘-2-吡啶基)胺(108 mg，100%)。未經進一步純化即將其用於下一反應中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H); MS (ESI) m/z =326.7 [M+H] +, 328.7 [M+3H] +。 步驟2： N,N-二甲基-[3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]胺的合成
以與製備實例53之步驟2中相同的方式使用中間物N,N-二甲基-(3-溴-5-碘-2-吡啶基)胺(108 mg，0.330 mmol)，得到呈棕色固體狀之 中間物 P-9(57 mg，53%)。MS (ESI) m/z = 327.0 [M+H] +, 329.0 [M+3H] +。 製備實例54 ：(R)-1-(5- 溴-6- 氟吡啶-3- 基)- N-(1-(2- 氟-3- 三氟甲基) 苯基) 乙基)-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-3) 步驟1：(R)-N-(1-(2-氟-3-三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將EDCI (205 mg，1.07 mmol)、HOAt (146 mg，1.07 mmol)及DIEA (0.37 mL，2.14 mmol)添加至6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸(100 mg，0.714 mmol)及中間物A-3 (174 mg，0.714 mmol，HCl)於DMF (3 mL)中之溶液中。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在25℃下攪拌18小時。將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌5次，經無水Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之主要產物(R)-N-(1-(2-氟-3-三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺(164 mg，70%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.39 (br, 1H), 8.04 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.23 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.44 (quint, J= 7.3, 14.7 Hz, 1H), 1.63 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 330.1 [M+H] +。 步驟2：(R)-1-(5-溴-6-氟吡啶-3-基)- N-(1-(2-氟-3-三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向(R)-N-(1-(2-氟-3-三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺(164 mg，0.498 mmol)於MeCN (8 mL)中之溶液中添加3-溴-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-l-1,3,2-二側氧基硼-2-基)吡啶(301 mg，0.996 mmol)、Cu(OAc) 2(91 mg，0.498 mmol)及吡啶(0.16 mL，1.99 mmol)，且將混合物在90℃下攪拌19小時。在添加水之後，將反應混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層用五水合硫酸銅(II)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之 中間物 D-3(219 mg，87%產率，99.3%純度)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46-8.45 (m, 1H), 8.37 (dd, J= 7.4, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.43 (quint, J= 7.3, 14.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 503.0 [M+H] +, 505.0 [M+3H] +。 製備實例54-1 ：(R)-1-(5- 溴-6- 氟吡啶-3- 基)- N-(1-(3- 二氟甲基)-2- 氟苯基) 乙基)-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-4)
以與製備實例54中相同的方式使用市售6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸及中間物A-2，得到呈白色固體狀之 中間物 D-4(87 mg，37% 2步產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46-8.45 (m, 1H), 8.37 (dd, J= 7.6, 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J= 55.0 Hz, 1H), 5.43 (quint, J= 7.4, 15.1 Hz, 1H), 1.63 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 484.9 [M+H] +, 487.0 [M+3H] + 。 製備實例54-2 ： N-{(R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基}-5- 溴-1-[5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-5) 步驟1：5-溴-6-側氧基-1,6-二氫-3-嗒𠯤甲酸的合成
將LiOH·H 2O (94 mg，2.23 mmol)添加至5-溴-6-側氧基-1,6-二氫-3-嗒𠯤甲酸甲酯( C-6，260 mg，1.12 mmol)於THF (11.2 mL)及H 2O (5.6 mL)中之溶液中，且將混合物在25℃下攪拌1.2小時。將反應混合物傾入水中，且用1N-HCl將水層調節至pH=4，且隨後用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之5-溴-6-側氧基-1,6-二氫-3-嗒𠯤甲酸(215 mg，88%)。MS (ESI) m/z = 218.9 [M+H] +, 220.9 [M+3H] +。 步驟2： N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
以與製備實例54之步驟1中相同的方式使用中間物A-3，得到呈黃色固體狀之 中間物 W-3(120 mg，30%)。MS (ESI) m/z = 408.0 [M+H] +, 409.9 [M+3H] +。 步驟3： N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-溴-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺
以與製備實例54之步驟2中相同的方式使用中間物W-3及P-11，得到呈淺粉色固體狀之 中間物D-5(101 mg，61%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 5.43 (quin, J= 7.4, 14.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.66 (d, J= 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 566.2 [M+H] +, 569.2 [M+3H] +。 製備實例54-3 ： N-{(R)-1-[3-( 二氟甲基)-2- 氟苯基] 乙基}-5- 溴-1-[5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-7)
以與製備實例54-2中相同的方式使用中間物C-6，得到呈棕色固體狀之 中間物 D-7(80 mg，36%)。MS (ESI) m/z = 548.1 [M+H] +, 550.1 [M+3H] +。 製備實例54-4 ：(R)-N-(1-(3-(2-(( 三級丁二甲基矽基) 氧基)-1,1- 二氟乙基)-2- 氟苯基) 乙基)-6- 側氧基-1,6- 二羥基嗒 𠯤-3- 甲醯胺(W) 步驟1：N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
以與製備實例54之步驟1中相同的方式使用市售6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸及中間物A-1，得到呈白色固體狀之中間物N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺(281 mg，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.44 (br, 1H), 8.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 10.0 Hz,1H), 7.65 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.38 (quin, J= 7.1, 14.5 Hz, 1H), 3.91 (td, J= 14.4, 6.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3); MS (ESI) m/z = 342.01 [M+H] +。 步驟2：(R)-N-(1-(3-(2-((三級丁二甲基矽基)氧基)-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二羥基嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
在室溫下將TBDMSCl (149 mg，0.988 mmol)及咪唑(84 mg，1.24 mmol)添加至N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺(281 mg，0.823 mmol)於MeCN (9 mL)中之溶液中，且攪拌混合物14小時。將混合物用EtOAc稀釋，用10% NaHCO 3水溶液淬滅，且隨後萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且隨後在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃白色固體狀之 中間物 W(300 mg，80%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (br, 1H), 8.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.37 (quin, J= 7.2, 16.9 Hz, 1H), 4.12 (t, J= 13.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.73 (s, 9H), -0.05 (d, J= 2.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z = 456.07 [M+H] +。 製備實例54-5 ： (R)-5-( 環己-1- 烯-1- 基)-N-(1-(2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基) 乙基)-6- 側氧基-1,6- 二氫吡啶-3- 甲醯胺(W-2) 步驟1：(R)-5-溴-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
以與製備實例54之步驟1中相同的方式使用市售5-溴-6-側氧基-1,6-二氫菸鹼酸及中間物A-3，得到呈黃白色固體狀之中間物(R)-5-溴-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(250 mg，75 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.33 (quin, J= 7.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J= 6.8 Hz, 3H​); MS (ESI) m/z = 407.01 [M+H] +, 4.8.99 [M+3H] +。 步驟2： (R)-5-(環己-1-烯-1-基)-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
將K 2CO 3(64.1 mg，0.463 mmol)、Pd(OAc) 2(5.3 mg，0.0232 mmol)及PCy 3(13 mg，0.00463 mmol)添加至(R)-5-溴-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及(1-環己烯-1-基) 酸(88 mg，0.695 mmol)於二㗁烷(1.2 mL)及H 2O (0.23 mL)中之溶液中，且使用微波將混合物在110℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1至10:1)過濾，得到呈象牙白色固體狀之 中間物W-2(64 mg，49%產率)。MS (ESI) m/z = 567.32 [M+H] +。 製備實例54-6 ： N-{(R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基}-5- 溴-1-[5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-6) 步驟1：5-(羥基甲基)-6-側氧基-1 H-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
將5-溴-6-側氧基-1 H-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(10 g，42.91 mmol)、三丁基錫烷基甲醇(27.56 g，85.83 mmol)、二環己基-[3-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀([2-(2-aminophenyl)phenyl]-chloro-palladium;dicyclohexyl-[3-(2,4,6-triisopropylphenyl)phenyl]phosphan) (3.38 g，4.29 mmol)於二㗁烷(150 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在80℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈棕色固體狀之5-(羥基甲基)-6-側氧基-1 H-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(3.4 g，40.44%產率，94%純度)。MS (ESI) m/z = 184.9 [M+H] +。 步驟2：1-(5-溴-3-吡啶基)-5-(羥基甲基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯的合成
在氧氣氛圍下將5-(羥基甲基)-6-側氧基-1 H-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(1.2 g，6.52 mmol)、3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(2.22 g，7.82 mmol)、Cu(OAc) 2(1.18 g，6.52 mmol)及吡啶(1.58 mL，19.55 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液在25℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之1-(5-溴-3-吡啶基)-5-(羥基甲基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(220 mg，8.39%產率，84.5%純度)。MS (ESI) m/z = 341.8 [M+H] +。 步驟3：1-(5-溴-3-吡啶基)-5-(羥基甲基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
將NaOH (38.81 mg，970.22 μmol)添加至1-(5-溴-3-吡啶基)-5-(羥基甲基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(220 mg，646.81 μmol)於THF (4 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中。在20℃下攪拌反應混合物1小時。將混合物用1 N HCl水溶液調節至pH = 6-7，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 中間物 4-46(200 mg，65.90%產率，69.5%純度)。MS (ESI) m/z = 327.9 [M+H] +。 步驟4：1-(5-溴-3-吡啶基)-5-(羥基甲基)-6-側氧基-N-[rac-(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
以與製備實例36中相同的方式使用中間物4-46及A-3，得到呈黃色固體狀之 中間物 D-6(200 mg，349.26 μmol，56.95%產率，89.98%純度)。MS (ESI) m/z = 516.9 [M+H] +。 製備實例54-7 ： N-{(R)-1-[3-( 三氟甲基)-2- 氟苯基] 乙基}-5- 溴-1-[5-(1- 環丙基三唑-5- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-18)
以與製備實例54-2中相同的方式使用中間物C-6及P-22，得到呈棕色固體狀之 中間物 D-18(80 mg，36%)。MS (ESI) m/z = 584.1 [M+H] +, 586.3 [M+3H] +。 製備實例54-8 ： N-{(R)-1-[3-( 三氟甲基)-2- 氟苯基] 乙基}-5- 溴-1-[5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺(D-19)
以與製備實例54-2中相同的方式使用中間物C-6及P-21，得到呈棕色固體狀之 中間物 D-19(80 mg，36%)。MS (ESI) m/z = 584.1 [M+H] +, 586.3 [M+3H] +。 [ 實例] 實例1 ：N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟-2- 羥基- 乙基)-2- 氟- 苯基] 乙基]-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺
向中間物4-1 (725 mg，2.43 mmol)及中間物A-1 (497.17 mg，1.94 mmol，HCl鹽)於DMF (8 mL)中之溶液中添加HOBt (492.69 mg，3.65 mmol)、DIEA (942.49 mg，7.29 mmol，1.27 mL)及EDCI (698.98 mg，3.65 mmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在25℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之 實例 1 之化合物(1074.1 mg，89.30%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.42 (quint, J= 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 500.1 [M+H] +。 實例 1-1 至 1-72
以與實例1中相同之方式，使用製備實例中所述之對應中間物，透過一步醯胺偶合製備以下表1中之化合物。 [表1]
編號 化學名稱/結構 光譜(LCMS / 1H NMR)
1-1 N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS: t R= 0.540 min, MS (ESI) m/z = 470.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 5.42 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-2 N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS: t R= 2.105 min, MS (ESI) m/z = 488.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.16-9.10 (m, 2H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-3 N-[(1R)-1-[2-氯-3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS: t R= 0.515 min, MS (ESI) m/z = 516.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) ) δ = 9.19 - 9.13 (m, 2H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.70 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.03 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-4 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(二氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[5-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.433 min, MS (ESI) m/z = 470.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.94-8.90 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (br s, 2H), 6.66 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.07-5.02 (m, 1H), 1.45 (br d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-5 N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[5-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.560 min, MS (ESI) m/z = 491.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 9.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.50 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.72 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.59 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.53 - 5.48 (m, 1H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-6 N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-1-[5-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.531 min, MS (ESI) m/z = 473.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.14-9.08 (m, 2H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.69 (br t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.53 (br t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 5.42 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-7 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-1-[5-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.512 min, MS (ESI) m/z = 503.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J= 9.86Hz, 1H), 5.72 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.42 (quint, J= 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-8 (R)-N-(1-(2-氟-3-(1,1,2-三氟乙基)苯基)乙基)-1-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS : t R= 2.542 min, MS (ESI) m/z = 502.18 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.13-9.11 (m, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10 Hz, 1H), 5.42 (quint, J= 7.3 Hz, 1H), 5.05 (t, J= 13.8 Hz, 1H), 4.94 (t, J= 13.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-9 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.375 min, MS (ESI) m/z = 485.4 [M+H] +。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ):δ = 9.09 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.48 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 2H), 7.21 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.90 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.15 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.54 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-10 (R)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基)乙基)-1-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS : t R= 2.543 min, MS (ESI) m/z = 514.19 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.13-9.11 (m, 2H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J= 10 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.42 (quint, J= 7.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.96 (t, J= 14 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.49 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。
1-11 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.471 min, MS (ESI) m/z = 484.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.43 (quint, J= 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.01 (t, J= 19.2 Hz, 3H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-12 N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(3-乙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.651 min, MS (ESI) m/z = 502.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.19-9.11 (m, 2H), 8.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.47 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.43 (quint, J= 7.2 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-13 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[5-(3-乙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-5-甲基-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.844 min, MS (ESI) m/z = 528.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ =9.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.47 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.96 -3.87 (m, 2H), 2.21 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-14 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[5-(2-乙基吡唑-3-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.830 min, MS (ESI) m/z = 513.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 9.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.50 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.27 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J= 13.6 Hz, 2H), 1.57 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-15 N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]-5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.279 min, MS (ESI) m/z = 484.2 [M+H] +。 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6) δ = 9.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.41 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
1-16 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[5-(2-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.514 min, MS (ESI) m/z = 341.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.14-9.03 (m, 2H), 8.86 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J =6.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J =2.0 Hz, 1H), 5.72 (t, J =6.4 Hz, 1H), 5.43 (t, J =7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94-3.83 (m, 2H), 1.49 (d, J =7.2 Hz, 3H)。
1-17 N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(2-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.270 min, MS (ESI) m/z = 487.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 9.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.46 - 5.40 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.51 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
1-18 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[5-(3-乙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.617 min , MS (ESI) m/z = 514.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.17-9.06 (m, 2H), 8.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.48 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.04-7.03 (m, 1H), 5.72 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.48-5.37 (m, 1H), 4.51 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.95-3.83 (m, 2H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-19 N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[6-(2-甲基吡唑-3-基)嗒𠯤-4-基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.350 min, MS (ESI) m/z = 488.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.46 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 1.56 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-20 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[6-(2-甲基吡唑-3-基)嗒𠯤-4-基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.705 min, MS (ESI) m/z = 500.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.51 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.00 (t, J= 13.6 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
1-21 (R)-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-甲基-5'-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺 LCMS: t R= 2.696 min, MS (ESI) m/z = 501.14 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.95 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.36 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.77 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.36 (quint, J= 7.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-22 (R)-3-溴-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-5'-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺 LCMS: t R= 2.542 min, MS (ESI) m/z = 502.18 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.13-9.11 (m, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10 Hz, 1H), 5.42 (quint, J= 7.3 Hz, 1H), 5.05 (t, J= 13.8 Hz, 1H), 4.94 (t, J= 13.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H​)。
1-23 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.701 min, MS (ESI) m/z = 514.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.12 (d, J =2.4 Hz, 1H), 9.03 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J =2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.64 (br t, J =7.2 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 5.72 (t, J =6.4 Hz, 1H), 5.42 (t, J =7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 (br d, J =6.0 Hz, 2H), 2.21 (d, J =1.2 Hz, 3H), 1.49 (d, J =7.2 Hz, 3H)。
1-24 N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.748 min, MS (ESI) m/z = 487.1 [M+H] +)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.37 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-25 1-[5-(3-乙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-甲基-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.373 min, MS (ESI) m/z = 516.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ =9.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.46 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.42 (quint, J= 7.2 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-26 N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.207 min, MS (ESI) m/z = 502.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.82 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.44 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.56 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-27 1-[5-(3-乙基三唑-4-基)-6-甲基-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.237 min, MS (ESI) m/z = 516.2 [M+H] +)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.41 (quint, J= 7.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-28 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-甲基-苯基]乙基]-1-[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.617 min , MS (ESI) m/z = 510.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.06-8.97 (m, 1H), 8.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.43-2.43 (m, 1H), 2.41 (s, 2H), 1.43 (br d, J= 6.8 Hz, 3H)。
1-29 (N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[6-甲基-5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.519 min, MS (ESI) m/z = 514.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.23-9.12 (m, 2H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.67 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.48 - 5.44 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (br t, J= 14.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.50 (br d, J= 6.8 Hz, 3H)。
1-30 (R)-3-氟-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-5'-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺 LCMS :t R= 2.937 min, MS (ESI) m/z = 505.16 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.14 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 10.8, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.20 (q, J= 6.4 Hz, 1H)。
1-31 N-[(1R)-1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.062 min, MS (ESI) m/z = 504.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 5.14 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.57 (dd, J= 3.6, 8.8 Hz, 1H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
1-32 N-[(1R)-1-[2-氟-3-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.643 min, MS (ESI) m/z = 488.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.98 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.34 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.43 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.46 (br d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.82 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。
1-33 N-[(1R)-1-[2-氟-3-(1-甲基環丙基)苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.072 min, MS (ESI) m/z = 474.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 5.42 - 5.37 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.73 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 0.69 (d, J= 2.4 Hz, 2H)。
1-34 N-[(1R)-1-氘代-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.018 min, MS (ESI) m/z = 489.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.15-9.10 (m, 2H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.84 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)。
1-35 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-乙基-(2,2,2-三氘代)}-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.278 min, MS (ESI) m/z = 491.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.17 - 9.09 (m, 2H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H)。
1-36 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-乙基-(2,2,2-三氘代)}-1-(5-{1-[三氘代甲基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}-3-吡啶基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.621 min, MS (ESI) m/z = 494.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.14 - 9.09 (m, 2H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H)。
1-37 N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基}-6'-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-側氧基-6H-[1,4'-聯嗒𠯤]-1,6-二氫-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.556 min, MS (ESI) m/z = 501.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.97 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.45 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 5.72 (br s, 1H), 5.44 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 3H), 3.92 (br t, J=1 4.2 Hz, 2H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-38 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-5-氘代-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.871 min, MS (ESI) m/z = 489.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.14 - 9.11 (m, 2H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.84 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.44 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-39 N-{(R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基}-1-[5-(1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.258 min, MS (ESI) m/z = 542.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 9.12 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.69 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 7.92 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.60 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.42 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.68 (ddd, J= 2.0, 6.8, 11.2 Hz, 6H), 1.63 - 1.60 (m, 3H)。
1-40 N-{(R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基}-1-[5-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.225 min, MS (ESI) m/z = 540.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.03 - 8.98 (m, 2H), 8.63 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.63 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.41 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.91 (dt, J= 6.4, 14.3 Hz, 2H), 2.21 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19 - 1.11 (m, 4H)。
1-41 N-{(R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基}-5-乙基-1-[5-(1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.225 min, MS (ESI) m/z = 556.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.05 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.42 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.78 (td, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.91 (br t, J= 13.2 Hz, 2H), 2.60 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.49 (br d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
1-42 N-{(R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基}-1-[5-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-5-乙基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.185 min, MS (ESI) m/z = 554.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.04 - 8.99 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.71 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.42 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.92 (dt, J= 6.0, 14.4 Hz, 2H), 2.60 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 7H)。
1-43 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-5-氘代-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.144 min, MS (ESI) m/z = 527.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.65 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.49 - 5.35 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 4H)。
1-44 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基胺基}-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.780 min, MS (ESI) m/z = 693.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.38 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.25 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 2H), 5.48 (quin, J= 7.3, 14.7 Hz, 1H), 5.26 (quin, J= 7.0, 14.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-45 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-[6-(甲基胺基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.710 min, MS (ESI) m/z = 517.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 3H), 7.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 5.41 (quin, J= 7.4, 14.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.84 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
1-46 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(N-𠰌啉基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.874 min, MS (ESI) m/z = 572.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.42 (quin, J= 7.1, 14.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.58 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.03 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
1-47 N-{(R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-1-[6-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.531 min, MS (ESI) m/z = 484.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 54.4 Hz 1H), 7.19 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-48 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-[6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡𠯤-2-基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.632 min, MS (ESI) m/z = 488.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD) δ = 9.18 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 8.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (dd, J= 2.8, 10.0 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.46 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-49 N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(3-異丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.261 min, MS (ESI) m/z = 514.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.43 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.78 (quin, J= 6.8 Hz, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 9H)。
1-50 N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.179 min, MS (ESI) m/z = 514.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.14 - 9.09 (m, 2H), 9.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.64 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.42 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 - 1.12 (m, 4H)。
1-51 N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[5-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.959 min, MS (ESI) m/z = 496.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.65 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.42 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 - 1.12 (m, 4H)。
1-52 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[5-(1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.683 min, MS (ESI) m/z = 528.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.64 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 4.78 (quin, J= 6.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 1.52 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-53 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[5-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.614 min, MS (ESI) m/z = 526.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.65 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.64 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.37 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.91 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 4H)。
1-54 N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(1-環丁基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.334 min, MS (ESI) m/z = 528.2  [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.98 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.13 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-55 1-[5-(1-環丁基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.769 min, MS (ESI) m/z = 540.1  [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.47 - 5.39 (m, 1H), 4.92 (quin, J= 8.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.59 (br t, J= 6.4 Hz, 1H), 2.94 (quin, J= 10.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-56 1-[5-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.735 min, MS (ESI) m/z = 511.2  [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.64 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (br d, J= 11.2 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.06 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 - 1.11 (m, 4H)。
1-57 1-[5-[1-(氧呾-3-基)三唑-5-基]-3-吡啶基]-6-側氧基-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.019 min, MS (ESI) m/z = 530.1  [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.18 - 9.10 (m, 2H), 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.34 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 5.48 - 5.40 (m, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 2H), 5.01 - 4.97 (m, 2H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-58 N-[(1R)-1-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[5-[1-(三氘代甲基)三唑-5-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.695 min, MS (ESI) m/z = 488.2  [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.17 - 9.08 (m, 2H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.54 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.21 - 5.11 (m, 3H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-59 (R)-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.833 min, MS (ESI) m/z = 546.0  [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.14 - 9.04 (m, 2H), 8.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 - 8.02 (m, 2H), 7.82 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.43 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.53 - 1.47 (m, 9H)。
1-60 1-[5-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-N-[(1R)-2,2,2-三氘代-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.588 min, MS (ESI) m/z = 529.2  [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.65 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.91 (dt, J= 3.5, 14.0 Hz, 2H), 1.19 - 1.13 (m, 4H)。
1-61 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-(羥基甲基)-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS: MS (ESI) m/z = 518.1 [M+H] +。 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6) δ = 9.15-9.09 (m, 2H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.64 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.44 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.47 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-62 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-乙醯基-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.295 min, MS (ESI) m/z = 530.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.20 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.82 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.44 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.52 (br d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-63 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-5-苯基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.722 min, MS (ESI) m/z = 564.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.21-9.12 (m, 2H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.56 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 3H), 7.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.46 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-64 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-(1-環己烯-1-基)-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.732 min, MS (ESI) m/z = 568.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.13 - 9.03 (m, 2H), 8.91 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H), 5.43 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.34 (br s, 2H), 2.23 (br d, J= 2.4 Hz, 2H), 1.69 (br d, J= 4.8 Hz, 2H), 1.59 (br d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.51 (br d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-65 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-環己基-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.859 min, MS (ESI) m/z = 569.9 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 1.92 - 1.59 (m, 6H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.39 - 1.30 (m, 4H)。
1-66 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-乙基-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.720 min, MS (ESI) m/z = 516.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ =  9.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.22 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.45 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 5.45 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.71 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.65 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
1-67 (R)-5'-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2'-氟-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺 LCMS :t R= 0.563 min, MS (ESI) m/z = 531.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.78-8.74 (m, 2H), 8.68 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 2.8, 10.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.36 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.08 (m, 4H)。
1-68 1-[5-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]- N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺 LCMS :t R= 1.357 min, MS (ESI) m/z = 513.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.05 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.75 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.77 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.67 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.36 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.05 (tt, J= 3.6, 7.2 Hz, 1H), 1.47 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 4H)。
1-69 N-[(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-5-(三氟甲基)-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.919 min, MS (ESI) m/z = 555.9 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.29 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.41 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.53 (br d, J= 6.4 Hz, 3H)。
1-70 (R)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基)乙基)-1-(5-(1-(氧呾-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.788 min, MS (ESI) m/z = 542.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ= 9.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.34 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.65 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.90 - 5.83 (m, 1H), 5.71 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.43 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.05 (dt, J= 3.6, 6.4 Hz, 2H), 5.01 - 4.97 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1-71 (R)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基-2,2-二氘代)-2-氟苯基)乙基)-1-(5-(1-(氧呾-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.444 min, MS (ESI) m/z = 544.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ= 9.15 (s, 1H), 9.08 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.65 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.91 - 5.82 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.48 - 5.38 (m, 1H), 5.07 - 5.03 (m, 2H), 5.01 - 4.96 (m, 2H), 1.50 (br d, J= 7.2 Hz, 3H)。 氘化比率：98.85%。
1-72 (R)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基)乙基)-1-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.940 min, MS (ESI) m/z = 567.9 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ= 9.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.45 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 5.71 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.44 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例2 ：N-[(1R)-1-[3- 胺基-5-( 二氟甲基) 苯基] 乙基]-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺 步驟1：N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-5-硝基-苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向 中間物 4-1(88 mg，295.05 μmol)及 中間物 A-6(52.18 mg，206.53 μmol，HCl)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HOBt (59.80 mg，442.57 μmol)、EDCI (84.84 mg，442.57 μmol)及DIEA (114.40 mg，885.14 μmol，154.18 μL)。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在30℃下攪拌5小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈棕色油狀之N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-5-硝基-苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(66 mg，33.34%產率，74%純度)。MS (ESI) m/z = 497.1 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(二氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-5-硝基-苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(62 mg，124.89 μmol)於EtOH (3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加Fe (34.87 mg，624.46 μmol)及NH 4Cl (66.81 mg，1.25 mmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在80℃下攪拌12小時。將反應混合物藉由在減壓下過濾濃縮，且隨後傾入水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*30 mm*5 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+ NH 4HCO 3)-MeCN]；B%：8%-48%，28分鐘)純化。藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之 實例 2 之化合物(11.9 mg，20.24%產率，99.08%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.95 - 8.90 (m, 2H), 8.51 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.46 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 467.2 [M+H] +。 實例 2-1 至 2-7
以與實例2中相同的方式，使用製備實例中所述的對應中間物，透過醯胺偶合的雙步方法，接著還原硝基，製備以下表2中的化合物。 [表2]
編號 化學名稱/結構 光譜(LCMS / 1H NMR)
2-1 N-[(1R)-1-[5-胺基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.724 min, MS (ESI) m/z = 503.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 2.8, 5.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.46 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
2-2 N-[(1R)-1-[5-胺基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.691 min, MS (ESI) m/z = 499.4 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.33 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.62 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.39-5.23 (m, 3H), 4.18 (s, 3H), 2.51-2.49 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
2-3 N-[(1R)-1-[5-胺基-3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]-5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.242 min, MS (ESI) m/z = 467.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.93-8.89 (m, 2H), 8.52 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.62 (dd, J= 2.8, 5.2 Hz, 1H), 5.27-5.21 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 2.22 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
2-4 N-[(1R)-1-[5-胺基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(2-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.876 min, MS (ESI) m/z = 498.2 [M+H] +。 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.07 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.22 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
2-5 N-[(1R)-1-[5-胺基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.929 min, MS (ESI) m/z = 517.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.22 (d, J =2.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.60 (t, J =2.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (d, J =1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J =2.4, 5.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J =2.8, 5.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.37-5.31 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.30 (d, J =1.2 Hz, 3H), 1.51 (d, J =7.2 Hz, 3H)。
2-6 N-[(1R)-1-[5-胺基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.929 min, MS (ESI) m/z = 513.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.12 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.91-8.86 (m, 2H), 8.50 (t, J =2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.86 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J =2.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.25 (br d, J =7.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.41 (d, J =6.8 Hz, 3H)。
2-7 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(二氟甲基)苯基]乙基]-5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.463 min, MS (ESI) m/z = 481.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.11 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.90 - 8.86 (m, 2H), 8.50 (t, J =2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J =1.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (br s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (d, J =7.2 Hz, 3H)
實例3 ：5- 氰基-N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟-2- 羥基- 乙基)-2- 氟- 苯基] 乙基]-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺 步驟1：5-溴-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向中間物4-10 (80 mg，212.12 μmol)及中間物A-1 (54.23 mg，212.12 μmol，HCl)於DMF (4 mL)中之溶液中添加EDCI (81.33 mg，424.23 μmol)、HOBt (57.32 mg，424.23 μmol)及DIEA (82.24 mg，636.35 μmol，110.84 μL)。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在30℃下攪拌5小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之5-溴-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(85 mg，69.29%產率)。MS (ESI) m/z = 580.1 [M+H] +。 步驟2：5-氰基-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向5-溴-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(85 mg，146.97 μmol)於NMP (3 mL)中之溶液中添加CuCN (131.63 mg，1.47 mmol，321.06 μL)。在微波中在180℃下加熱反應混合物2小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150*40 mm*10 μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-MeCN]；梯度：歷經36分鐘12%-52% B)純化。在減壓下移除MeCN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之 實例 3 之化合物(2.4 mg，2.69%產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 9.09 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (t, J =2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55 (br t, J =6.8 Hz, 1H), 7.48 (br t, J =6.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J =8.0 Hz, 1H), 5.49 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.98 (t, J= 13.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 525.3 [M+H] +。 實例 3-1 至 3-5
以與實例3中相同之方式，使用製備實例中所述之對應中間物，透過醯胺偶合之雙步方法，接著經氰基取代，製備以下表3中之化合物。 [表3]
編號 化學名稱/結構 光譜(LCMS / 1H NMR)
3-1 5-氰基-N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS:t R= 1.850 min, MS (ESI) m/z = 495.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 9.09 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (t, J =2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55 (br t, J =6.8 Hz, 1H), 7.48 (br t, J =6.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 5.49 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 1.56 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
3-2 5-氰基-N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.565 min, MS (ESI) m/z = 513.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.43 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
3-3 5-氰基-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]-1-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.545 min, MS (ESI) m/z = 543.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.03 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.82 - 8.73 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.59 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.42 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 5.70 (br s, 1H), 5.40 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.91 (br t, J= 14.2 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
3-4 5-氰基-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(5-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.555 min, MS (ESI) m/z = 557.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.76 - 8.63 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.41 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H) , 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 - 1.12 (m, 4H)。
3-5 5-氰基-N-[(1R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基]-1-[2-氟-5-(1-(甲基-三氘代)-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.560 min, MS (ESI) m/z = 534.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.76 - 8.63 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.43 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例4 ：N-[(1R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基]-1-[6-(3- 甲基三唑-4- 基) 嗒 𠯤-4- 基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺
將 中間物 D-1(65 mg，147.14 μmol)、 中間物 T-5(461.39 mg，2.21 mmol)、K 2CO 3(40.67 mg，294.27 μmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(12.02 mg，14.71 μmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在90℃下攪拌3小時。將反應混合物傾入水(8 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析(3% MeOH/DCM)純化，得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5 μm；移動相：[水(HCl)-MeCN]；梯度：歷經25分鐘20%-60% B)純化。在減壓下移除MeCN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之 實例 4 之化合物(4.1 mg，5.31%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.99-9.91 (m, 1H), 8.86-8.75 (m, 1H), 8.51-8.42 (m, 1H), 8.01 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.77 (br t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.61 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.53 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 3H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 489.1 [M+H] +。 實例5 ：N-[(1R)-1-[2- 氟-3-( 二氟甲基) 苯基] 乙基]-1-[6-(3- 甲基三唑-4- 基) 嗒 𠯤-4- 基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺
以與實例4相同之方式使用 中間物D-2獲得呈白色固體狀之 實例 5 之化合物(37.0 mg，30.83%產率，100%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.97 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H),8.46 (s, 1H), 7.94 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.72 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 7.2 Hz, 1 H ), 5.44 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 3H), 1.55 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 471.0 [M+H] +。 實例6 ：(R)- N-(1-(2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基) 乙基-1-(6- 氟-5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 吡啶-3- 基-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺
以與製備實例33之步驟2中相同之方式使用呈白色固體狀之 中間物 D-3及 中間物 T-3獲得呈白色固體狀之 實例 6 之化合物(34 mg，28%產率，97.5%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.42 (quin, J= 7.2, 14.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 506.1 [M+H] +。 實例 6-1 至 6-9
以與實例6中相同之方式，使用製備實例中所述之對應中間物，透過一步施蒂勒(stille)偶合製備以下表4中之化合物。 [表4]
編號 化學名稱/結構 光譜(LCMS / 1H NMR)
6-1 N-{(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基}-1-(6-氟-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.663 min, MS (ESI) m/z = 488.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ= 9.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.87-8.86 (m, 1H), 8.69 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 54.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.41 (quin, J= 7.3, 14.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H)。
6-2 N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-[5-(1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-5-(羥基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.928 min, MS (ESI) m/z = 546.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ= 9.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.64 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.44 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.77 (td, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 4.46 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 6.4 Hz, 9H)。
6-3 N-{(R)-1-[2-氟-3-(氟甲基)苯基]乙基}-1-[5-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-5-(羥基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.372 min, MS (ESI) m/z = 544.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ= 9.11 (br s, 2H), 9.01 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.82 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.40 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.44 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.47 (br d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.02 (br s, 1H), 1.51 (br d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.14 (br d, J= 8.4 Hz, 4H)。
6-4 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-[5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-5-(羥基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.344 min, MS (ESI) m/z = 532.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ= 9.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.11 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.68 - 5.59 (m, 1H), 5.44 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 4H), 1.52 (br d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
6-5 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.850 min, MS (ESI) m/z = 518.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ= 9.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.43 (quin, J= 7.2, 14.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
6-6 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-[6-(二甲基胺基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.615 min, MS (ESI) m/z = 531.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 3H), 7.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.42 (quin, J= 7.3, 14.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
6-7 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-[2-氟-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 2.018 min, MS (ESI) m/z = 506.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.76 - 8.63 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.41 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
6-8 N-{(R)-1-[2-氟-3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基}-1-[2-氟-5-(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.880 min, MS (ESI) m/z = 544.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.83 - 8.74 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.60 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.43 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 5.70 (br s, 1H), 5.40 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.91 (br t, J= 14.2 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17 - 1.10 (m, 4H)。
6-9 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-側氧基-1-(5-(1-((R)-吡咯啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 0.451 min, MS (ESI) m/z = 543.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.14 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.45 - 8.40 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.43 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.09 - 4.93 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.20 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.13 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.89 (ddd, J= 5.6, 7.6, 11.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例7 ：(R)-3- 環丙基-N-(1-(2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基) 乙基)-5'-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-2- 側氧基-2H-[1,3'- 聯吡啶]-5- 甲醯胺
藉由以類似於實例4之方式使 實例 1-22 之化合物反應，獲得呈白色固體狀之 實例 7 之化合物(4.0 mg，21%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.37 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.35 (quin, J= 6.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.47 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.93 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 0.75-0.72 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 527.21 [M+H] +。 實例 7-1 至 7-4
以與實例7中相同之方式，使用製備實例中所述之對應中間物，透過一步鈴木(Suzuki)偶合製備以下表5中之化合物。 [表5]
編號 化學名稱/結構 光譜(LCMS / 1H NMR)
7-1 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[甲基-三氘代]-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.771 min, MS (ESI) m/z = 505.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J  = 8.0 Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
7-2 N-{(R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-5-[甲基-三氘代]-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.698 min, MS (ESI) m/z = 487.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 54.2 Hz, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
7-3 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-甲基-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 1.797 min, MS (ESI) m/z = 502.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.12-9.09 (m, 2H), 8.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
7-4 N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-環丙基-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS :t R= 3.022 min, MS (ESI) m/z = 528.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.41 (quin, J= 7.3, 14.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.11 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 2H), 0.97-0.95 (m, 2H)。
實例8 ：N-[(R)-1-{3-[1,1- 二氟-2-(2- 吡啶基磺醯基氧基) 乙基]-2- 氟苯基} 乙基]-5- 甲基-1-[5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺
將N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(20 mg，38.95 μmol)、吡啶-2-磺醯氟(18.83 mg，116.85 μmol)、DBU (35.58 mg，233.70 μmol，35.23 μL)於二㗁烷(2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在25℃下攪拌4小時。將反應混合物在減壓下濃縮且用EtOAc (5 mL)稀釋。隨後將其用鹽水(5 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 40 * 200 mm 7μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-MeCN]；歷經25分鐘22%-62% B)純化，且在減壓下移除大部分MeCN。藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之 實例 8 之化合物(6.3 mg，24.68%產率，99.88%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.11 (br s, 1H), 9.03 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 8.07 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.42 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 5.39 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.94 (br t, J= 13.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.47 (br d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 654.9 [M+H] +。 實例9 及10 ：N-{(R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基}-5-[(R)-1- 羥基乙基]-1-[5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺及N-{(R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基}-5-[(S)-1- 羥基乙基]-1-[5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺 步驟1：N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-5-(1-羥基乙基)-1-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將於MeOH (3 mL)中之 實例 1-62 之化合物(80 mg，151.10 μmol)冷卻至0℃，在N 2氛圍下逐滴添加NaBH 4(11.43 mg，302.20 μmol)，隨後在N 2氛圍下將混合物在0℃下攪拌2小時。在0℃下將反應混合物用逐滴緩慢添加之NH 4Cl水溶液(4 mL)淬滅且用DCM (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之粗產物。將粗產物溶解於DMF (5 mL)中，且隨後藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 40*200mm 7μm；移動相：[水(NH 3H 2O + NH 4HCO 3)-MeOH]；歷經25分鐘38%-78% B)純化。在減壓下移除大部分MeCN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-5-(1-羥基乙基)-1-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺(15 mg，15.84%產率，84.8%純度，0.8% ee)。MS (ESI) m/z = 532.1 [M+H] +。 步驟2：N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[(R)-1-羥基乙基]-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺及N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[(S)-1-羥基乙基]-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-5-(1-羥基乙基)-1-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺(10 mg，18.82 μmol)藉由SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm，10μm)；移動相：[CO 2- EtOH (0.1% NH 3H 2O)]；B%：40%，等度洗提模式)進一步純化。藉由SFC分析確認了二個峰。在減壓下濃縮第一峰(Rt=1.339 min)中確認之化合物。隨後添加MeCN (5 mL)及H 2O (25 mL)，且藉由凍乾移除溶劑，得到呈白色固體狀之 實例 9 之化合物(4 mg，31.17%產率，77.92%純度，99.84% ee)。在減壓下濃縮第二峰(Rt=1.558 min)中確認之化合物。隨後添加MeCN (5 mL)及H 2O (25 mL)，且藉由凍乾移除溶劑，得到呈白色固體狀之 實例 10 之化合物(4.2 mg，39.07%產率，93.03%純度，99.42 ee)。
實例9 之化合物： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 9.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.59 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.51 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.59 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.46 (d, J= 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 532.1 [M+H] +。
實例10 之化合物： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 9.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.59 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.32 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.51 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 4H), 1.47 (d, J= 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 530.2 [M+H] +。 實例11 ：N-{(R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基}-1-{5-[1-(2- 羥基乙基)-1H-1,2,3- 三唑-5- 基]-3- 吡啶基}-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺 步驟1：1-[5-[3-(2-苯甲氧基乙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向中間物4-42 (70 mg，167.30 μmol)及中間物A-3 (40.76 mg，167.30 μmol，HCl)於DMF (4mL)中之混合物中添加EDCI (64.14 mg，334.60 μmol)、HOBt (45.21 mg，334.60 μmol)及DIEA (64.87 mg，501.91 μmol，87.42 μL)，且將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且在N 2氛圍下在25℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (15 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之1-[5-[3-(2-苯甲氧基乙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(20 mg，16.33%產率，83%純度)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 9.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.97 - 7.96 (m, 1H), 7.71 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 4H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.66 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.94 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 608.3 [M+H] +。 步驟2：N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-{5-[1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]-3-吡啶基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將1-[5-[3-(2-苯甲氧基乙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(19 mg，31.27 μmol)、三氟甲磺酸(211.20 mg，1.41 mmol，124.53 μL)及TFA (42.79 mg，375.27 μmol，27.88 μL)於DCM (1.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且在N 2氛圍下在20℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於DMF (5 mL)中且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 40*200mm 7μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-MeCN]；16%-56% B，25分鐘)純化，得到呈白色固體狀之 實例 11 之化合物(6.8 mg，41.80%產率，99.47%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.17 - 9.07 (m, 2H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.42 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 5.13 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.48 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.84 (q, J= 5.2 Hz, 2H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 518.1 [M+H] +。 實例 12 、 13 及 14 ： N-{(R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-5- 氯 -1-[5-(4- 氯 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-3- 吡啶基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺、 N-{(R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-1-[5-(4- 氯 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-3- 吡啶基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺，及 N-{(R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-5- 氯 -1-[5-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-3- 吡啶基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
將實例1-1之化合物(100 mg，213.03 μmol)及NCS (42.67 mg，319.54 μmol)於CCl 4(1 mL)及MeCN (0.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在25℃下在白光(15 W)下攪拌混合物24小時。過濾混合物，且將濾液傾入水(10 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用H 2O洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於DMF (5 mL)中，且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 40*200mm 7μm；移動相：[水(NH 3H 2O + NH 4HCO 3)-ACN]；歷經25分鐘22%-62% B)純化，分別得到三種產物。第一種：呈白色固體狀之 實例 12 之化合物(6.2 mg，5.41%產率，100%純度)。第二種：呈白色固體狀之 實例 13 之化合物(10.8 mg，9.89%產率，98.3%純度)。第三種：呈白色固體狀之 實例 14 之化合物(5.6 mg，4.38%產率，83.95%純度)。
實例12 之化合物 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 9.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.41 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 537.9 [M+H] +。
實例13 之化合物 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 9.21 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.54 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.69 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 504.0 [M+H] +。
實例14 之化合物 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 9.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.53 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.41 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 504.0 [M+H] +。 實例15 ：N-{(R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基}-5-(1- 環己烯-1- 基)-5'-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-6- 側氧基-1H-[1,3'- 聯吡啶基]-3- 甲醯胺
使中間物W-2與中間物P-11以與製備實例28之步驟3相同之方式反應，得到呈白色固體狀之 實例 15 之化合物(27.3 mg，31%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.35 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.37 (quin, J= 7.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.16-2.15 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 567.31 (M + H) +。 實例16 及17 ：N-[(R)-1-{2- 氟-3-[1-( 氟甲基) 環丙基] 苯基} 乙基]-1-[5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺及N-{(R)-1-[3-(1- 環丁烯-1- 基)-2- 氟苯基] 乙基}-1-[5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺 步驟1：甲磺酸[1-[2-氟-3-[(1R)-1-[[1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-羰基]胺基]乙基]苯基]環丙基]甲酯的合成
將實例1-32之化合物(100 mg，204.29 μmol)及TEA (26.87 mg，265.58 μmol，36.96 μL)於DCM (5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在0℃下將甲磺酸甲基磺醯酯(71.17 mg，408.58 μmol)逐滴添加至混合物中，且隨後在N 2氛圍下將混合物在0℃下攪拌1小時。此後，使混合物升溫至20℃，且隨後在20℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用DCM (15 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之產物甲磺酸[1-[2-氟-3-[(1R)-1-[[1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-羰基]胺基]乙基]苯基]環丙基]-甲酯(60 mg，27.94%產率，54%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.00 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 5.40 (quin, J= 6.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 1.47 (br d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.92 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 568.2 [M+H] +。 步驟2：N-[(R)-1-{2-氟-3-[1-(氟甲基)環丙基]苯基}乙基]-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺、N-{(R)-1-[3-(1-環丁烯-1-基)-2-氟苯基]乙基}-1-[5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將甲磺酸[1-[2-氟-3-[(1R)-1-[[1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-羰基]胺基]乙基]苯基]環丙基]甲酯(60 mg，105.71 μmol)及TBAF (1 M於THF中，158.56 μL)於THF (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在60℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL ×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之粗產物。其後，將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-MeCN]；歷經32分鐘18%-58% B)進一步純化，得到二個峰。將在峰1中獲得之化合物在減壓下濃縮以移除大部分MeCN。藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之 實例 16 之化合物(7.1 mg，13.67%產率，100%純度)。將在峰2中獲得之化合物在減壓下濃縮以移除大部分MeCN。藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之 實例 17 之化合物(3.6 mg，7.20%產率，99.7%純度)。
實例16 之化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.39 (dt, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 5.41 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.27 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 490.0 [M+H] +。
實例17 之化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.38 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.41 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 472.2 [M+H] +。 實例18 ：N-[(1R)-1-[2- 氟-3-[1-( 甲氧基甲基) 環丙基] 苯基] 乙基]-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺 步驟1：1-(5-溴-3-吡啶基)-N-[(1R)-1-[2-氟-3-[1-(甲氧基甲基)環丙基]苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
在50℃下向中間物D-11 (100 mg，205.20 μmol)於THF (3 mL)中之混合物中添加NaH (24.62 mg，615.61 μmol，60%純度)。在20℃下攪拌所得混合物15分鐘。將碘甲烷(58.25 mg，410.41 μmol，25.55 μL)添加至反應混合物中，且將混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物用冰冷水(10 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(32% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之1-(5-溴-3-吡啶基)-N-[(1R)-1-[2-氟-3-[1-(甲氧基甲基)環丙基]苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(46 mg，29.27%產率，65.47%純度)。MS (ESI) m/z = 502.9 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[2-氟-3-[1-(甲氧基甲基)環丙基]苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將1-(5-溴-3-吡啶基)-N-[(1R)-1-[2-氟-3-[1-(甲氧基甲基)環丙基]苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(46 mg，91.75 μmol)、(3-甲基三唑-4-基) 酸(34.93 mg，275.26 μmol)、KF (10.66 mg，183.51 μmol，4.30 μL)、Pd(dba) 2(5.28 mg，9.18 μmol)及四氟硼酸三-三級丁鏻(2.66 mg，9.18 μmol)於THF (2 mL)/H 2O (0.4 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在80℃下攪拌4小時。添加濃NH 3·H 2O (51.45 mg，367.04 μmol，56.54 μL，25%純度)，且在N 2氛圍下在20℃下攪拌混合物24小時。將反應混合物過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；歷經32分鐘18%-58% B)純化，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之 實例 18 之化合物(6.5 mg，13.44%產率，95.53%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 5.40 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.86-0.81 (m, 2H), 0.78-0.72 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 504.2 [M+H] +。 實例19 ：N-{(R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基}-1-{5-[1-(1- 甲基-3- 四氫吖唉基)-1H-1,2,3- 三唑-5- 基]-3- 吡啶基}-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺 步驟1：3-[5-[5-[3-[[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-6-側氧基-嗒𠯤-1-基]-3-吡啶基]三唑-1-基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯的合成
以與實例1相同之方式，使用中間物4-66及中間物A-3進行合成，得到呈黃色固體狀之3-[5-[5-[3-[[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-6-側氧基-嗒𠯤-1-基]-3-吡啶基]三唑-1-基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯(270 mg，45.46%產率，91.53%純度)。MS (ESI) m/z = 629.4 [M+H] +。 步驟2：N-{(R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-{5-[1-(1-甲基-3-四氫吖唉基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]-3-吡啶基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向3-[5-[5-[3-[[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-6-側氧基-嗒𠯤-1-基]-3-吡啶基]三唑-1-基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯(250 mg，397.72 μmol)於HFIP (2 mL)中之混合物中添加TFA (0.2 mL)，且將混合物脫氣且用N 2吹掃3次。隨後在N 2氛圍下將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由製備型TLC (SiO 2，DCM:MeOH = 5:1)純化，得到呈白色油狀之化合物。將其進一步藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 40*200mm 7μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-MeCN]；歷經25分鐘12%-52% B)純化，得到呈白色固體狀之 實例 19 之化合物(7.4 mg，24.49%產率，99.27%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.17-9.09 (m, 2H), 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.36 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.84 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.45 (quind, J= 7.6, 15.2 Hz, 2H), 4.06 (dt, J= 4.0, 7.6 Hz, 2H), 3.79 (br t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 529.2 [M+H] +。 實例20 ：N-{(R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基}-1-{5-[1-(1- 甲基-3- 四氫吖唉基)-1H-1,2,3- 三唑-5- 基]-3- 吡啶基}-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺
向於MeOH (1 mL)中之實例19之化合物(50 mg，94.61 μmol)中添加於MeOH (1 mL)中之AcOH (11.36 mg，189.23 μmol，10.83 μL)、NaBH 3CN (23.78 mg，378.46 μmol)及HCHO (15.36 mg，189.23 μmol，14.09 μL)。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於MeOH (5 mL)中且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 40*200mm 7μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-MeCN]；歷經25分鐘20%-60% B)純化，得到呈白色固體狀之 實例 20 之化合物(9.5 mg，18.51%產率，100%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.16-9.08 (m, 2H), 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.43 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 5.24 (quin, J= 6.8 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.45 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 543.2 [M+H] +。 實例20-1 ：(R)-N-(1-(2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基) 乙基)-1-(5-(1-(1-(2- 羥基乙基) 四氫吖唉-3- 基)-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 吡啶-3- 基)-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺
將實例19之化合物(60 mg，113.54 μmol)、2-溴乙醇(14.19 mg，113.54 μmol，8.05 μL)及K 2CO 3(47.07 mg，340.61 μmol)於MeCN (2 mL)中之混合物在50℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由製備型TLC (SiO 2，DCM:MeOH = 10:1)純化，得到殘餘物。將所得產物溶解於MeOH (5 mL)中且藉由製備型HPLC (管柱：F-Prepulite XP tC 18 40*200mm*7μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：歷經20分鐘16%-56% B)純化。在減壓下濃縮大部分CH 3CN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之 實例 20-1 之化合物(10.4 mg，15.94%產率，99.64%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.16-9.09 (m, 2H), 8.82 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.83 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.67 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.43 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 5.28 (quin, J= 6.8 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.82 (br t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.52 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.37 (br s, 2H), 2.54 (br t, J= 6.0 Hz, 2H), 1.52 (br d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 573.2 [M+H] +。 實例20-2 ：(R)-1-(5-(1-( 四氫吖唉-3- 基)-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 吡啶-3- 基)-N-(1-(3-(1,1- 二氟-2- 羥基乙基)-2- 氟苯基) 乙基)-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺
以與實例19中相同之方式使用中間物4-66及中間物A-1進行合成，得到呈白色固體狀之 實例 20-2 之化合物(13 mg，34.15%產率，99.73%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.65 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.43 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.73 (br t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.51 - 5.37 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.79 (br t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 541.2 [M+H] +。 實例20-3 ：(R)-1-(5-(1-( 四氫吖唉-3- 基)-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 吡啶-3- 基)-N-(1-(3-(1,1- 二氟-2- 羥基乙基-2,2- 二氘代)-2- 氟苯基) 乙基)-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺
以與實例19中相同之方式使用中間物4-66及中間物A-20進行合成，得到呈白色固體狀之 實例 20-3 之化合物(15.2 mg，36.01%產率，100%純度，氘化比率：98.97%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.08 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.65 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 5.45 (td, J= 7.6, 20.0 Hz, 2H), 4.46-4.26 (m, 1H), 4.09 (br d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.85 (br s, 2H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 543.2 [M+H] +。 實例20-4 ：N-[(1R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基]-6- 側氧基-1-[5-[3-(4- 哌啶基) 三唑-4- 基]-3- 吡啶基] 嗒 𠯤-3- 甲醯胺
以與實例19中相同之方式使用中間物4-79及中間物A-3進行合成，得到呈白色固體狀之 實例 20-4 之化合物(14.2 mg，23.70%產率，99.037%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 - 9.12 (m, 2H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.43 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 3.02 (br d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 4H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 557.2 [M+H] +。 實例20-5 ：N-[(1R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基]-6- 側氧基-1-[5-[3-[(3S)- 吡咯啶-3- 基] 三唑-4- 基]-3- 吡啶基] 嗒 𠯤-3- 甲醯胺 步驟1：(3S)-3-[5-[5-[3-[[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-6-側氧基-嗒𠯤-1-基]-3-吡啶基]三唑-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯的合成
將中間物T-22 (330 mg，625.79 μmol)、中間物D-12 (151.83 mg，312.90 μmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(21.96 mg，31.29 μmol)於二㗁烷(4 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在105℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾，且在減壓下濃縮濾液且藉由管柱層析(0~2% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之(3S)-3-[5-[5-[3-[[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-6-側氧基-嗒𠯤-1-基]-3-吡啶基]三唑-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg，76.94%產率，91%純度)。MS (ESI) m/z = 643.2 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[5-[3-[(3S)-吡咯啶-3-基]三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
以與實例19之步驟2中相同之方式，獲得呈白色固體狀之 實例 20-5 之化合物(23.9 mg，16.65%產率，100%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.16 (s, 1H), 9.15 - 9.11 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.43 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 3.21 (br dd, J= 6.8, 11.6 Hz, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.52 (br d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 543.2 [M+H] +。 實例20-6 ：(R)-N-(1-(2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基) 乙基)-1-(5-(1-(1- 甲基哌啶-4- 基)-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 吡啶-3- 基)-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺
以與實例30相同之方式使實例20-4反應，獲得呈白色固體狀之 實例 20-6 之化合物(23.9 mg，38.85%產率，100%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.44 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.43 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J= 4.0, 7.2, 11.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.20 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (br s, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 4H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 571.0 [M+H] +。 實例20-7 ：(R)-1-(5-(1-(1- 乙醯基哌啶-4- 基)-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 吡啶-3- 基)-N-(1-(2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基) 乙基)-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺
向N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[5-[3-(4-哌啶基)三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲醯胺( 實例20-4，50.00 mg，89.85 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TEA (13.64 mg，134.77 μmol，18.76 μL)及乙酸酐(11.01 mg，107.81 μmol，10.13 μL)。在25℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：F-Prepulite XP tC 18 40*200mm*7μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；22%-62% B，20分鐘)純化，且隨後在減壓下移除大部分ACN。藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之 實例 20-7 之化合物(27.9 mg，51.88%產率，100%純度)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 9.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.02 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.51 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 2H), 4.72 - 4.48 (m, 2H), 4.08 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.73 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.19 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 4H), 1.60 (d, J= 7.2 Hz, 3H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.46 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.52 - 5.34 (m, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 4.46 (br d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.93 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.11 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 599.2 [M+H] +。 實例20-8 ：(R)-N-(1-(2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基) 乙基)-1-(5-(1-(1-( 甲基磺醯基) 哌啶-4- 基)-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 吡啶-3- 基)-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺
以與實例20-7中相同之方式使用實例20-4之化合物及市售甲磺酸酐進行合成，得到呈白色固體狀之 實例 20-8 之化合物(41.8 mg，73.31%產率，100%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.19 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.46 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.83 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.24 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.43 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 3.68 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.19 (br s, 4H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 635.5 [M+H] +。 實例20-9 ：(R)-1-(5-(1-(1- 乙基四氫吖唉-3- 基)-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 吡啶-3- 基)-N-(1-(2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基) 乙基)-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺
以與實例30相同之方式使實例19之化合物反應，獲得呈白色固體狀之 實例 20-9 之化合物(35.3 mg，55.87%產率，100%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.42 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 5.26 (quin, J= 6.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.87 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 557.4 [M+H] +。 實例20-10 ：(R)-1-(5-(1-(1- 乙醯基四氫吖唉-3- 基)-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 吡啶-3- 基)-N-(1-(2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基) 乙基)-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺
以與實例20-7中相同之方式使實例19之化合物反應，獲得呈白色固體狀之 實例 20-10 之化合物(24.1 mg，44.65%產率，100%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.20-9.07 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.24 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.56-5.47 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 4.68-4.60 (m, 2H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.52 (br d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 571.2 [M+H] +。 實例20-11 ：(R)-3-(5-(5-(3-((1-(2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基) 乙基) 胺甲醯基)-6- 側氧基嗒 𠯤-1(6H)- 基) 吡啶-3- 基)-1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 四氫吖唉-1- 甲酸甲酯
以與實例20-7中相同之方式使實例19之化合物及市售二碳酸二甲酯反應，獲得呈白色固體狀之 實例 20-11 之化合物(30.3 mg，54.54%產率，99.88%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.13 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.55-5.47 (m, 1H), 5.43 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.49-4.37 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 1.52 (br d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 587.0 [M+H] +。 實例20-12 ：(R)-N-(1-(2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基) 乙基)-1-(5-(1-(1-( 甲基磺醯基) 四氫吖唉-3- 基)-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 吡啶-3- 基)-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺
以與實例20-7中相同之方式使實例19之化合物及市售甲磺酸酐反應，得到呈白色固體狀之 實例 20-12 之化合物(10.9 mg，18.97%產率，99.86%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.22-9.06 (m, 2H), 8.82 (br s, 1H), 8.45-8.32 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (br d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (br t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.24 (br d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.59-5.48 (m, 1H), 5.43 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.42-4.35 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.53 (br d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 606.9 [M+H] +。 實例21 ：N-[(R)-1-{3-[1,1- 二氟-2- 羥基乙基-2,2- 二氘代]-2- 氟苯基} 乙基]-1-[5-(1- 環丙基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺( N-[(R)-1-{3-[1,1-difluoro-2-hydroxy(²H₂)ethyl]-2-fluorophenyl}ethyl]-1-[5-(1-cyclopropyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-3-pyridyl]-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide)
以與實例1中相同之方式使用中間物4-47及中間物A-20進行合成，得到呈白色固體狀之 實例 21 之化合物(40.6 mg，28.38%產率，100%純度，氘化比率：99.00%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.65 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 5.42 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 4H); MS (ESI) m/z = 528.3 [M+H] +。 實例22 ：(R)-N-(1-(2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基) 乙基-1,2,2,2- 四 氘代)-1-(5-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 吡啶-3- 基)-6- 側氧基-1,6- 二氫嗒 𠯤-3- 甲醯胺
以與實例1中相同之方式使用中間物4-1及中間物A-21進行合成，得到呈黃色油狀之(+/-) N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基-1,2,2,2-四氘代)-1-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺(50 mg，40.47%產率，94.18%純度)。將其藉由SFC分離(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1 (250mm*30mm，5μm)；移動相：[CO 2-MeOH(0.1%NH 3H 2O)]；B%：50%，等度洗提模式)進一步純化。向所得化合物中添加MeCN (5 mL)及H 2O (25 mL)且藉由凍乾乾燥，獲得白色固體。將其溶解於MeOH (5 mL)中且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 40*200mm 7μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-MeCN]；歷經25分鐘18%-58% B)純化，得到呈白色固體狀之 實例 22 之化合物(7.3 mg，14.48%產率，99.18%純度，100 % ee，氘化比率：99.609 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.12 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 492.1 [M+H] +。 實例23 及24 ：1-[5-[3-[(1S)-2,2- 二氟環丙基] 三唑-4- 基]-3- 吡啶基]-N-[(1R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺及1-[5-[3-[(1R)-2,2- 二氟環丙基] 三唑-4- 基]-3- 吡啶基]-N-[(1R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺 步驟1：1-[5-[3-(2,2-二氟環丙基)-三唑-4-基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將中間物D-12 (100 mg，206.09 μmol)及中間物T-20 (89.72 mg，618.26 μmol)、Pd(OAc) 2(9.25 mg，41.22 μmol)、K 2CO 3(56.97 mg，412.18 μmol)及XPhos (39.30 mg，82.44 μmol)於DMF (4 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且將濾液用水(5 mL)稀釋，且隨後用EtOAc (15 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之1-[5-[3-(2,2-二氟環丙基)-三唑-4-基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(35 mg，27.72%產率，89.69%純度)。MS (ESI) m/z = 550.0 [M+H] +。 步驟2：1-[5-[3-[(1S)-2,2-二氟環丙基]三唑-4-基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺、1-[5-[3-[(1R)-2,2-二氟環丙基]三唑-4-基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將1-[5-[3-(2,2-二氟環丙基)-三唑-4-基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(35 mg，63.70 μmol)藉由SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm，10μm)；移動相：[CO 2- EtOH (0.1% NH 3H 2O)]；B%：40%，等度洗提模式)進一步純化。藉由SFC分析確認了二個峰。在減壓下濃縮第一峰(Rt=0.838 min)中所確認之化合物，添加MeCN (5 mL)及H 2O (10 mL)，且藉由凍乾移除溶劑，得到呈淺黃色固體狀之 實例 23 之化合物(10.4 mg，28.81%產率，96.96%純度)。在減壓下濃縮第二峰(Rt=1.146 min)中確認之化合物，添加MeCN (5 mL)及H 2O (10 mL)，且藉由凍乾移除溶劑，得到呈白色固體狀之 實例 24 之化合物(14 mg，39.80%產率，99.50%純度)。
實例23 之化合物 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 9.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.08 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.00 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.82 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.42 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 1.51 (br d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 550.2 [M+H] +。
實例24 之化合物 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 9.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.08 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.42 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.51 (br d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 550.2 [M+H] +。 實例25 及26 ：1-[5-[3-[(1S)-2,2- 二氟環丙基] 三唑-4- 基]-3- 吡啶基]-N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟-2- 羥基- 乙基)-2- 氟- 苯基] 乙基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺及1-[5-[3-[(1R)-2,2- 二氟環丙基] 三唑-4- 基]-3- 吡啶基]-N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟-2- 羥基- 乙基)-2- 氟- 苯基] 乙基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺 步驟1：1-[5-[3-(2,2-二氟環丙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
以與實例33之步驟1中相同之方式使用中間物T-20及D-13進行合成，得到呈白色固體狀之1-[5-[3-(2,2-二氟環丙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(32 mg，12.32%產率，100%純度)。MS (ESI) m/z = 562.2 [M+H] +。 步驟2：1-[5-[3-[(1S)-2,2-二氟環丙基]三唑-4-基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺及1-[5-[3-[(1R)-2,2-二氟環丙基]三唑-4-基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將1-[5-[3-(2,2-二氟環丙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(32 mg，56.99 μmol)藉由SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm，10μm)；移動相：[CO 2- EtOH (0.1% NH 3H 2O)]；B%：40%，等度洗提模式)進一步純化。藉由SFC分析確認了二個峰。在減壓下濃縮第一峰(Rt=1.545 min)中所確認之化合物，添加MeCN (5 mL)及H 2O (10 mL)，且藉由凍乾移除溶劑，得到呈白色固體狀之 實例 25 之化合物(9.9 mg，30.94%產率，100%純度)。在減壓下濃縮第二峰(Rt=1.717 min)中確認之化合物，添加MeCN (5 mL)及H 2O (10 mL)，且藉由凍乾移除溶劑，得到呈白色固體狀之 實例 26 之化合物(11.2 mg，35.00%產率，100%純度)。任意指示實例25及26之化合物之二氟環丙基三唑的S及R絕對立體化學組態。
實例25 之化合物 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.21 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.65 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.48 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 3.98 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 1.55 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 562.2 [M+H] +。
實例26 之化合物 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.59 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.42 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 3.91 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.42 (dt, J= 4.8, 10.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 562.2 [M+H] +。 [ 實驗實例] 實驗實例 1 ：SOS 催化之核苷酸交換分析
藉由SOS1介導之KRAS G12D的GTP負載定量來量測SOS1活性。藉由均相時間解析螢光(HTRF)，使用抗GST鋱(法國Cisbio)作為供體及螢光GTP類似物(EDA-GTP-DY-647P1，[經DY-647P1標記之2'/3'-O-(2-胺基乙基-胺甲醯基)鳥苷-5'-三磷酸酯(德國Jena bioscience)])作為接受體來偵測GTP負載之KRAS G12D。
分析緩衝液由10 mM HEPES pH 7.4，150 mM NaCl，5 mM MgCl 2，1 mM DTT，0.05% BSA級分V pH 7.0 (Sigma)及0.0025% (v/v) Igepal (Sigma)構成。藉由將等量之GST-KRAS G12D(100 nM)及抗GST鋱(2 nM；法國Cisbio)添加至分析緩衝液中且在冰上培養10分鐘來製備KRAS G12D工作溶液。藉由將等量之HIS-SOS1 cat(160 nM；美國Cytoskeleton)及EDA-GTP-DY-647P1 (200 nM；德國Jena bioscience)添加至分析緩衝液中來製備SOS1 cat工作溶液。藉由添加等體積之EDA-GTP-DY-647P1及分析緩衝液來製備對照溶液，以用於正規化對照以排除非GEF依賴性GTP負載及背景信號。為了誘導反應，將5 μL SOS1 cat工作溶液或對照溶液注射至各孔中。將5 μL具有128 pM至10 μM之各種濃度的化合物添加至含有SOS1 cat工作溶液之孔中且在室溫下培育10分鐘以與SOS1結合。
將10 μL KRAS G12D溶液添加至各孔中且在振盪的同時在室溫下培育30分鐘。使用Thermo Varioskan (激勵334 nm，發射665 nm)量測HTRF。使用Graphad Prism分析各抑制劑之IC 50。
基於以下準則評估藉由以上方法量測之實例化合物之SOS1抑制活性，且結果展示於表6中。
IC 50範圍 ＜ 50 nM 50 nM ≤ IC 50＜ 150 nM ≥ 150 nM
類別 A B C
NA = 不適用
如下表6中所展示，本文中之實例化合物展現極佳SOS1抑制活性。 [表6]
實例編號 SOS 催化之核苷酸交換分析 實例編號 SOS 催化之核苷酸交換分析
1 A 1-68 A
1-1 B 1-69 B
1-2 B 1-70 A
1-3 B 1-71 A
1-4 B 1-72 A
1-5 B 2 B
1-6 B 2-1 A
1-7 A 2-2 A
1-8 A 2-3 A
1-9 A 2-4 A
1-10 A 2-5 A
1-11 B 2-6 A
1-12 A 2-7 A
1-13 A 3 C
1-14 C 3-1 B
1-15 A 3-2 B
1-16 B 3-3 A
1-17 B 3-4 B
1-18 A 3-5 B
1-19 C 4 C
1-20 B 5 C
1-21 A 6 B
1-22 C 6-1 B
1-23 A 6-2 A
1-24 A 6-3 A
1-25 A 6-4 A
1-26 B 6-5 NA
1-27 B 6-6 NA
1-28 NA 6-7 A
1-29 B 6-8 A
1-30 C 6-9 A
1-31 NA 7 A
1-32 NA 7-1 B
1-33 NA 7-2 B
1-34 B 7-3 B
1-35 B 7-4 A
1-36 A 8 A
1-37 B 9 A
1-38 B 10 B
1-39 A 11 A
1-40 A 12 B
1-41 A 13 B
1-42 A 14 A
1-43 A 15 A
1-44 NA 16 NA
1-45 NA 17 NA
1-46 B 18 NA
1-47 NA 19 A
1-48 C 20 A
1-49 B 20-1 A
1-50 A 20-2 A
1-51 A 20-3 A
1-52 A 20-4 A
1-53 A 20-5 B
1-54 A 20-6 A
1-55 A 20-7 A
1-56 A 20-8 A
1-57 A 20-9 A
1-58 A 20-10 A
1-59 A 20-11 A
1-60 A 20-12 A
1-61 B 21 A
1-62 B 22 A
1-63 B 23 B
1-64 C 24 B
1-65 C 25 A
1-66 B 26 A
1-67 A
實驗實例2 ：KRAS G12C::SOS1 蛋白質- 蛋白質相互作用(PPI) 抑制分析
使用來自CISBIO之KRAS G12C/SOS1結合套組(64KRASG12PEH，法國CISBIO)，根據製造商分析方法偵測SOS1與KRAS G12C之間的蛋白質-蛋白質相互作用。簡言之，將抑制劑樣品之最大濃度設定成3 μM，且抑制劑樣品以1/3稀釋7次，且製備具有總計8種濃度之樣品。在均相時間解析螢光(HTRF)專用96孔小容積白色盤(66PL96005，法國CISBIO)中，將2 μL針對各濃度製備之抑制劑樣品、5 μL經標籤1標記之KRAS G12C蛋白與經製造商提供之稀釋溶液稀釋之GTP的混合溶液，及5 μL經標籤2標記之SOS1蛋白進行混合，且添加8 μL其中抗標籤1 KRAS G12CXL665 (HTRF接受體)標記之抗體及抗標籤2 SOS1鋱穴狀化合物(HTRF供體)標記之抗體以相等比率混合的經稀釋溶液，且在室溫下培養2小時。其後，使用Thermo Varioskan多用途盤信號偵測器量測由抗體產生之HTRF信號，且將結果值計算為如下文所示在665 nm及620 nm下發射之信號的比率。 結果值=10 4×665 nm信號/620 nm信號
使用Graphad Prism 9.0軟體用三個重複實驗之結果值分析各抑制劑之IC 50值。
基於以下準則評估藉由以上方法量測之實例化合物對SOS1與KRAS G12C 相互作用之抑製程度，且結果展示於表7中。
IC 50範圍 ＜ 50 nM 50 nM ≤ IC 50＜ 150 nM ≥ 150 nM
類別 A B C
NA = 不適用 [表7]
實例編號 KRAS G12C::SOS1 PPI 實例編號 KRAS G12C::SOS1 PPI
1 A 1-68 A
1-1 A 1-69 A
1-2 B 1-70 NA
1-3 B 1-71 NA
1-4 A 1-72 NA
1-5 B 2 B
1-6 A 2-1 A
1-7 A 2-2 A
1-8 B 2-3 A
1-9 A 2-4 A
1-10 B 2-5 A
1-11 B 2-6 A
1-12 B 2-7 A
1-13 A 3 C
1-14 C 3-1 C
1-15 A 3-2 B
1-16 B 3-3 A
1-17 C 3-4 B
1-18 A 3-5 B
1-19 C 4 C
1-20 C 5 C
1-21 A 6 B
1-22 B 6-1 C
1-23 A 6-2 B
1-24 A 6-3 A
1-25 B 6-4 B
1-26 B 6-5 B
1-27 B 6-6 B
1-28 C 6-7 A
1-29 A 6-8 A
1-30 C 6-9 A
1-31 B 7 A
1-32 C 7-1 B
1-33 C 7-2 A
1-34 A 7-3 A
1-35 B 7-4 A
1-36 B 8 A
1-37 B 9 B
1-38 A 10 B
1-39 A 11 B
1-40 A 12 C
1-41 A 13 C
1-42 A 14 B
1-43 A 15 A
1-44 C 16 C
1-45 B 17 C
1-46 B 18 C
1-47 C 19 A
1-48 C 20 A
1-49 A 20-1 B
1-50 A 20-2 A
1-51 B 20-3 A
1-52 B 20-4 B
1-53 A 20-5 B
1-54 B 20-6 A
1-55 A 20-7 A
1-56 A 20-8 A
1-57 B 20-9 A
1-58 A 20-10 A
1-59 B 20-11 A
1-60 A 20-12 A
1-61 A 21 A
1-62 A 22 A
1-63 B 23 B
1-64 C 24 C
1-65 B 25 A
1-66 A 26 A
1-67 B
實驗實例 3 ：癌細胞生長抑制之評估
將具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株NCI-H358分配於96孔細胞培養盤(U形透明底盤，SPL 34896)之每孔中100 μl之細胞培養溶液(具有L-麩醯胺酸(300 mg/L)、10%胎牛血清(FBS)、1% P/S之RPMI1640)中，以容納大約2000個細胞，在1300 RPM下離心3分鐘，且隨後在37℃及5%二氧化碳之條件下培養72小時。當形成三維細胞球狀體時，用各化合物處理細胞，達到每孔0.002 μM、0.005 μM、0.014 μM、0.041 μM、0.12 μM、0.37 μM、1.11 μM、3.33 μM及10 μM之最終濃度，且在37℃及5%二氧化碳之條件下培養5天。其後，使具有所培養細胞之盤適於室溫10分鐘，且隨後施配50 μL CellTiter-Glo® 3D細胞生存力分析(PROMEGA，G9683)溶液，且在水平攪拌器上以300 RPM之速度反應30分鐘以誘導細胞溶解。取得150 μL各經攪拌溶液且轉移至新的白色96孔細胞培養盤(Nunc™ MicroWell™ 96孔經Nunclon δ處理之平底微量盤，136101)中，且使用Varioskan™ LUX微量盤讀取器量測冷光強度。其後，基於量測值，計算當將未經測試物質處理之孔之最終細胞密度值設定為100%時，經各化合物處理之孔中之細胞生長程度。
基於以下準則評估藉由以上方法量測之實例化合物之癌細胞生長抑制能力，且結果展示於表8中。
IC 50範圍 ≤ 1 μM 1 μM  ＜ IC 50≤ 3 μM ＞ 3 μM
類別 A B C
NA = 不適用 [表8]
實例編號 H358 細胞生存力 實例編號 H358 細胞生存力
1 A 1-68 NA
1-1 A 1-69 NA
1-2 A 1-70 NA
1-3 NA 1-71 NA
1-4 C 1-72 NA
1-5 A 2 A
1-6 C 2-1 A
1-7 A 2-2 NA
1-8 NA 2-3 A
1-9 A 2-4 A
1-10 NA 2-5 A
1-11 A 2-6 A
1-12 A 2-7 C
1-13 NA 3 NA
1-14 NA 3-1 NA
1-15 A 3-2 A
1-16 A 3-3 NA
1-17 A 3-4 NA
1-18 NA 3-5 NA
1-19 NA 4 C
1-20 C 5 NA
1-21 NA 6 A
1-22 A 6-1 NA
1-23 A 6-2 A
1-24 A 6-3 A
1-25 A 6-4 A
1-26 A 6-5 NA
1-27 NA 6-6 NA
1-28 NA 6-7 A
1-29 A 6-8 NA
1-30 NA 6-9 NA
1-31 NA 7 A
1-32 NA 7-1 A
1-33 C 7-2 A
1-34 NA 7-3 A
1-35 NA 7-4 A
1-36 NA 8 NA
1-37 C 9 NA
1-38 NA 10 NA
1-39 A 11 NA
1-40 A 12 NA
1-41 NA 13 NA
1-42 A 14 B
1-43 NA 15 A
1-44 NA 16 NA
1-45 NA 17 NA
1-46 A 18 NA
1-47 NA 19 NA
1-48 NA 20 NA
1-49 NA 20-1 NA
1-50 A 20-2 NA
1-51 NA 20-3 NA
1-52 A 20-4 NA
1-53 A 20-5 NA
1-54 A 20-6 NA
1-55 NA 20-7 NA
1-56 NA 20-8 NA
1-57 NA 20-9 NA
1-58 A 20-10 NA
1-59 NA 20-11 NA
1-60 NA 20-12 NA
1-61 A 21 NA
1-62 A 22 A
1-63 A 23 NA
1-64 B 24 NA
1-65 NA 25 NA
1-66 NA 26 NA
1-67 A
實驗實例 4 ：根據組合投予之癌細胞生長抑制的評估
確認了當實例化合物與抗癌劑組合使用時，對表現KRAS變異體或EGFR變異體之癌細胞之生長能力的影響。為了確認實例化合物與MEK抑制劑或KRAS G12C抑制劑之組合在具有KRAS變異體之細胞株中的作用，在具有KRAS G12D變異體之胃癌細胞株SNU-1及胰臟癌細胞株KP4、具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株NCI-H358及胰臟癌細胞株MIA PaCa-2、具有KRAS G12V變異體之結腸直腸癌細胞株SW480、具有KRAS G12S變異體之肺癌細胞株A549、具有KRAS G13D變異體之結腸直腸癌細胞株LoVo中確認由實例化合物與MEK抑制劑或KRAS G12C抑制劑之組合進行之處理的細胞生長抑制作用。另外，為了確認實例化合物與EGFR抑制劑之組合在具有EGFR變異體之細胞株中的作用，在具有EGFR L858R/T790M變異體之肺癌細胞株H1975及具有EGFR Del19變異體之肺癌細胞株HCC827中確認由實例化合物與EGFR抑制劑之組合進行之處理的細胞生長抑制作用。 實驗實例 4.1 ：細胞分配孔盤及測試溶液製備
取出儲存於液氮罐中之細胞株，在37℃下快速解凍，隨後用10倍體積之細胞培養基稀釋，且離心以移除冷凍儲存介質。將經回收之細胞集結粒與培養基充分混合，置於培養燒瓶中，且在37℃及5%二氧化碳之條件下培養以使細胞穩定化。在含有10% (v/v) FBS及1% (v/v)青黴素/鏈黴素之RPMI 1640培養基(1×)或杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco Modified Eagle Medium，DMEM，1×)中培養各細胞。其後，自燒瓶獲得細胞且離心以移除培養基，且用磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)洗滌，且隨後再次離心以移除PBS。將細胞用培養基稀釋至1.25×10 4個細胞/mL且以每孔40 μL分配於384孔盤中。另外，將細胞用培養基稀釋至5×10 4個細胞/mL且以每孔100 μL分配於96孔盤中。其後，將上面分配有細胞之盤在37℃及5%二氧化碳之條件下培養24小時。
將實例1-2、實例1-1、實例2-5、實例2-4、實例2-7、實例1-24、實例1-8、實例1-21、實例1-5、實例20、實例21、實例1-51、實例6-3、實例9、實例1-69及實例1-68以及MEK抑制劑、KRAS G12C抑制劑及EGFR抑制劑(INK-128、索妥昔布、達格昔布、曲美替尼、奧希替尼、拉澤替尼等)各自溶解於99.5% (v/v)二甲亞碸(下文DMSO)中，直至10 mM之濃度。 實驗實例4.2 ： 根據與索妥昔布組合投予之肺癌細胞NCI-H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株NCI-H358的孔盤用索妥昔布及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的索妥昔布、實例1-2、實例1-1及實例2-5，或索妥昔布組合實例1-2、實例1-1及實例2-5中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由將各物質以3倍處理濃度稀釋於培養基中，且每孔添加50 μL，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖1中的圖式。
參見圖1，確認了與分別單獨用索妥昔布及實例化合物處理時相比，當用索妥昔布及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞NCI-H358的細胞生存力降低。 實驗實例4.3 ： 根據與索妥昔布組合投予之胰臟癌細胞MIA PaCa-2 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之胰臟癌細胞株MIA PaCa-2的孔盤用索妥昔布及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的索妥昔布、實例1-2、實例1-1及實例2-5，或索妥昔布組合實例1-2、實例1-1及實例2-5中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由將各物質以3倍處理濃度稀釋於培養基中，且每孔添加50 μL，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖2中的圖式。
參見圖2，確認了與分別單獨用索妥昔布及實例化合物處理時相比，當用索妥昔布及實例化合物之組合處理時，胰臟癌細胞MIA PaCa-2的細胞生存力降低。 實驗實例4.4 ： 根據與達格昔布組合投予之肺癌細胞NCI-H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株NCI-H358的孔盤用達格昔布及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的達格昔布、實例1-2、實例1-1及實例2-5，或達格昔布組合實例1-2、實例1-1及實例2-5中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由將各物質以3倍處理濃度稀釋於培養基中，且每孔添加50 μL，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖3中的圖式。
參見圖3，確認了與分別單獨用達格昔布及實例化合物處理時相比，當用達格昔布及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞NCI-H358的細胞生存力降低。 實驗實例4.5 ： 根據與達格昔布組合投予之胰臟癌細胞MIA PaCa-2 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之胰臟癌細胞株MIA PaCa-2的孔盤用達格昔布與實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的達格昔布、實例1-2、實例1-1及實例2-5，或達格昔布組合實例1-2、實例1-1及實例2-5中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由將各物質以3倍處理濃度稀釋於培養基中，且每孔添加50 μL，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖4中的圖式。
參見圖4，確認了與分別單獨用達格昔布及實例化合物處理時相比，當用達格昔布及實例化合物之組合處理時，胰臟癌細胞MIA PaCa-2的細胞生存力降低。 實驗實例4.6 ： 根據與曲美替尼組合投予之肺癌細胞NCI-H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株NCI-H358的孔盤用曲美替尼與實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的曲美替尼、實例1-2、實例1-1、實例2-5、實例2-4及實例2-7，或曲美替尼組合實例1-2、實例1-1、實例2-5、實例2-4及實例2-7中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由將各物質以3倍處理濃度稀釋於培養基中，且每孔添加50 μL，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖5a及圖5b中的圖式。
參見圖5a及圖5b，確認了與分別單獨用曲美替尼及實例化合物處理時相比，當用曲美替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞NCI-H358的細胞生存力降低。 實驗實例4.7 ： 根據與曲美替尼組合投予之胃癌細胞SNU-1 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12D變異體之胃癌細胞株SNU-1的孔盤用曲美替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的曲美替尼、實例1-2、實例1-1、實例2-5、實例2-4及實例2-7，或曲美替尼組合實例1-2、實例1-1、實例2-5、實例2-4及實例2-7中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由將各物質以3倍處理濃度稀釋於培養基中，且每孔添加50 μL，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖6a及圖6b中的圖式。
參見圖6a及圖6b，確認了與分別單獨用曲美替尼及實例化合物處理時相比，當用曲美替尼及實例化合物之組合處理時，胃癌細胞SNU-1的細胞生存力降低。 實驗實例4.8 ： 根據與曲美替尼組合投予之結腸直腸癌細胞SW480 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12V變異體之結腸直腸癌細胞株SW480的孔盤用曲美替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的曲美替尼、實例1-2、實例1-1、實例2-5、實例2-4及實例2-7，或曲美替尼組合實例1-2、實例1-1、實例2-5、實例2-4及實例2-7中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由將各物質以3倍處理濃度稀釋於培養基中，且每孔添加50 μL，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖7a及圖7b中的圖式。
參見圖7a及圖7b，確認了與分別單獨用曲美替尼及實例化合物處理時相比，當用曲美替尼及實例化合物之組合處理時，結腸直腸癌細胞SW480的細胞生存力降低。 實驗實例4.9 ： 根據與奧希替尼組合投予之肺癌細胞H1975 之細胞生存力之評估
將分配有具有EGFR L858R/T790M變異體之肺癌細胞株H1975的孔盤用奧希替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的奧希替尼、實例1-2、實例1-1及實例2-5，或奧希替尼組合實例1-2、實例1-1及實例2-5中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由將各物質以3倍處理濃度稀釋於培養基中，且每孔添加50 μL，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖8中的圖式。
參見圖8，確認了與分別單獨用奧希替尼及實例化合物處理時相比，當用奧希替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H1975的細胞生存力降低。 實驗實例4.10 ： 根據與奧希替尼組合投予之肺癌細胞HCC827 之細胞生存力之評估
將分配有具有EGFR Del19變異體之肺癌細胞株HCC827的孔盤用奧希替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的奧希替尼、實例1-2、實例1-1及實例2-5，或奧希替尼組合實例1-2、實例1-1及實例2-5中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由將各物質以3倍處理濃度稀釋於培養基中，且每孔添加50 μL，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖9中的圖式。
參見圖9，確認了與分別單獨用奧希替尼及實例化合物處理時相比，當用奧希替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞HCC827的細胞生存力降低。 實驗實例4.11 ： 根據與拉澤替尼組合投予之肺癌細胞H1975 之細胞生存力之評估
將分配有具有EGFR L858R/T790M變異體之肺癌細胞株H1975的孔盤用拉澤替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的拉澤替尼、實例1-2、實例1-1及實例2-5，或拉澤替尼組合實例1-2、實例1-1及實例2-5中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由將各物質以3倍處理濃度稀釋於培養基中，且每孔添加50 μL，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖10中的圖式。
參見圖10，確認了與分別單獨用拉澤替尼及實例化合物處理時相比，當用拉澤替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H1975的細胞生存力降低。 實驗實例4.12 ： 根據與拉澤替尼組合投予之肺癌細胞HCC827 之細胞生存力之評估
將分配有具有EGFR Del19變異體之肺癌細胞株HCC827的孔盤用拉澤替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的拉澤替尼、實例1-2、實例1-1及實例2-5，或拉澤替尼組合實例1-2、實例1-1及實例2-5中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由將各物質以3倍處理濃度稀釋於培養基中，且每孔添加50 μL，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖11中的圖式。
參見圖11，確認了與分別單獨用拉澤替尼及實例化合物處理時相比，當用拉澤替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞HCC827的細胞生存力降低。 實驗實例4.13 ： 根據與艾培昔布組合投予之乳癌細胞MCF7 之細胞生存力之評估
將分配有PIK3CA突變乳癌細胞株MCF7的孔盤用艾培昔布及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的艾培昔布、實例1-2、實例2-5、實例1-24、實例1-8及實例1-21，或艾培昔布組合實例1-2、實例2-5、實例1-24、實例1-8及實例1-21中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。
在37℃及5%二氧化碳之條件下培養經測試溶液處理之細胞72小時。其後，使具有所培養細胞之盤適於室溫30分鐘。隨後，為定量細胞毒性，每孔將50 μL Cell Titer-Glo試劑(CTG，Promega) (其量測ATP之量)分配至384孔盤中。藉由混合內含物2分鐘誘導細胞溶解，使冷光信號穩定化10分鐘，且隨後使用Varioskan™ LUX微量盤讀取器量測冷光強度。計算當將未經測試物質處理之孔之最終值設定為100%時，經各化合物處理之孔中之細胞生存力。
參見圖12，確認了與分別單獨用艾培昔布及實例化合物處理時相比，當用艾培昔布及實例化合物之組合處理時，乳癌細胞MCF7的細胞生存力降低。 實驗實例4.14 ： 根據與JDQ443 組合投予之肺癌細胞H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的孔盤用JDQ443及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的JDQ443及實例1-2，或JDQ443組合實例1-2 (組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得每孔50 μL溶液中JDQ443之最終濃度為100 nM至6.1 pM且實例1-2之最終濃度為30 μM至13.7 nM，來處理細胞。
以與實驗實例4.13中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖13中的圖式。
參見圖13，確認了與分別單獨用JDQ443及實例化合物處理時相比，當用JDQ443及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H358的細胞生存力降低。 實驗實例4.15 ： 根據與TNO155 組合投予之肺癌細胞H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的孔盤用TNO155及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的TNO155、實例1-2及實例1-5，或TNO155組合實例1-2及實例1-5中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中10 μM至41.1 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.13中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖14中的圖式。
參見圖14，確認了與分別單獨用TNO155及實例化合物處理時相比，當用TNO155及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H358的細胞生存力降低。 實驗實例4.16 ： 根據與順鉑組合投予之肺癌細胞H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的孔盤用順鉑及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的順鉑、實例1-2及實例1-5，或順鉑組合實例1-2及實例1-5中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中5 μM至156 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.13中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖15中的圖式。
參見圖15，確認了與分別單獨用順鉑及實例化合物處理時相比，當用順鉑及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H358的細胞生存力降低。 實驗實例4.17 ： 根據與賴特基布組合投予之肺癌細胞H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的孔盤用賴特基布及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的賴特基布、實例1-2及實例1-5，或賴特基布組合實例1-2及實例1-5中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中1 μM至31.3 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.13中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖16中的圖式。
參見圖16，確認了與分別單獨用賴特基布及實例化合物處理時相比，當用賴特基布及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H358的細胞生存力降低。 實驗實例4.18 ： 根據與優立替尼組合投予之肺癌細胞H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的孔盤用優立替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的優立替尼、實例1-2及實例1-5，或優立替尼組合實例1-2及實例1-5中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中1 μM至31.3 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.13中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖17中的圖式。
參見圖17，確認了與分別單獨用優立替尼及實例化合物處理時相比，當用優立替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H358的細胞生存力降低。 實驗實例4.19 ： 根據與普拉替尼組合投予之肺癌細胞H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的孔盤用普拉替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的普拉替尼、實例1-2及實例1-5，或普拉替尼組合實例1-2及實例1-5中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中1 μM至31.3 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.13中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖18中的圖式。
參見圖18，確認了與分別單獨用普拉替尼及實例化合物處理時相比，當用普拉替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H358的細胞生存力降低。 實驗實例4.20 ： 根據與瑞普替尼組合投予之肺癌細胞H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的孔盤用瑞普替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的瑞普替尼、實例1-2及實例1-5，或瑞普替尼組合實例1-2及實例1-5中之一者(組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中1 μM至31.3 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.13中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖19中的圖式。
參見圖19，確認了與分別單獨用瑞普替尼及實例化合物處理時相比，當用瑞普替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H358的細胞生存力降低。 實驗實例4.21 ： 根據與特潑替尼組合投予之胃癌細胞SNU-5 之細胞生存力之評估
將分配有c-Met過度表現胃癌細胞株SNU-5的孔盤用特潑替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的特潑替尼及實例1-2，或特潑替尼組合實例1-2 (組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中10 μM至9.77 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.13中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖20中的圖式。
參見圖20，確認了與分別單獨用特潑替尼及實例化合物處理時相比，當用特潑替尼及實例化合物之組合處理時，胃癌細胞SNU-5的細胞生存力降低。 實驗實例4.22 ： 根據與貝西替尼組合投予之肺癌細胞PC-9 之細胞生存力之評估
將分配有具有高AXL表現之肺癌細胞株PC-9的孔盤用貝西替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的貝西替尼及實例1-2，或貝西替尼組合實例1-2 (組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中10 μM至9.77 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.13中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖21中的圖式。
參見圖21，確認了與分別單獨用貝西替尼及實例化合物處理時相比，當用貝西替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞PC-9的細胞生存力降低。 實驗實例4.23 ： 根據與阿佐馬林組合投予之肺癌細胞A549 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12S變異體之肺癌細胞株A549的孔盤用阿佐馬林及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的阿佐馬林及實例1-2，或阿佐馬林組合實例1-2 (組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中10 μM至9.77 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.13中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖22中的圖式。
參見圖22，確認了與分別單獨用阿佐馬林及實例化合物處理時相比，當用阿佐馬林及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞A549的細胞生存力降低。 實驗實例4.24 ： 根據與依維莫司組合投予之結腸直腸癌細胞LoVo 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G13D變異體之結腸直腸癌細胞株LoVo的孔盤用依維莫司及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的依維莫司及實例1-2，或依維莫司組合實例1-2 (組合)之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中10 μM至9.77 nM來處理細胞。
以與實驗實例4.13中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖23中的圖式。
參見圖23，確認了與分別單獨用依維莫司及實例化合物處理時相比，當用依維莫司及實例化合物之組合處理時，結腸直腸癌細胞LoVo的細胞生存力降低。 實驗實例4.25 ： 根據與MRTX1133 組合投予之肺癌細胞AsPC-1 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12D變異體之肺癌細胞株AsPC-1的孔盤用MRTX1133及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將50 μL之分別單獨的MRTX1133、實例1-2及實例1-5，或MRTX1133組合實例1-2及實例1-5中之一者(組合)之測試溶液添加至96孔盤中，以使得每孔150 μL溶液中MRTX1133之最終濃度為100 nM至20 nM且實例化合物之最終濃度為5 μM，來處理細胞。
以與實驗實例4.1中相同之方式，評估用測試溶液處理之細胞，且評估單獨或以組合形式用測試溶液處理之孔的細胞生存力，以獲得圖24中之圖式。
參見圖24，確認了與分別單獨用MRTX1133及實例化合物處理時相比，當用MRTX1133及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞AsPC-1的細胞生存力降低。 實驗實例5.1 ：藉由SynergyScreen™ 確定 組合濃度
藉由將實例1-2之測試溶液以每孔5 μL添加至盤中分配有具有KRAS G12S變異體之肺癌細胞株H358的384孔盤中，以使得物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中31.6 µM至0.00316 µM來處理細胞。在37℃及5%二氧化碳之條件下培養經實例1-2處理之細胞72小時或120小時。為量測細胞生存力，將各孔用24 μL ATPlite 1Step™ (PerkinElmer)溶液處理，隨後混合2分鐘，且藉由擋光反應5分鐘，且隨後使用Envision多標記讀取器(PerkinElmer)量測冷光信號。根據下式確定細胞生存力，且使用IDBS XLfit 5計算誘導20%細胞死亡之實例1-2之濃度(EFFECT 20)。將透過實驗確定的實例1-2之EFFECT 20濃度應用為在組合作用實驗期間之實例1-2之最終處理濃度。
生長% = 100%×(經處理孔之冷光，t=結束/未經處理孔之冷光，t=結束)。 實驗實例5.2 ：藉由SynergyScreen™ 評估組合 功效
為了確認實例1-2與各種抗癌劑組合之作用，使用總共42種抗癌劑，包括細胞毒性抗癌劑及靶向抗癌劑進行評估(表9)。將分配有具有KRAS G12S變異體之肺癌細胞株H358的384孔盤分別用1854 nM之最終濃度之實例1-2處理(當培養時間為72小時)，且用652 nM之最終濃度之實例1-2處理(當培養時間為120小時)。在實例1-2之處理之後，將盤用組合之抗癌劑處理以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中31.6 µM至0.00316 µM。將用測試溶液處理之細胞在37℃及5%二氧化碳之條件下培養表9中所指示之培養時間。為量測細胞生存力，將各孔用24 μL ATPlite 1Step™ (PerkinElmer)溶液處理，隨後混合2分鐘，且藉由擋光反應5分鐘，且隨後使用Envision多標記讀取器(PerkinElmer)量測冷光信號。以與實驗實例4.1中相同的方式確定細胞生存力，且藉由比較單獨的組合之抗癌劑或實例1-2處理之組的細胞生存力與組合治療之細胞生存力，來評估組合治療之作用。
根據與實例1-2組合使用時的細胞生存力(%)相較於單獨使用組合之抗癌劑時的細胞生存力(%)之降低(細胞死亡增加)來確定協同作用1 (方程式1)，且將協同作用2 (方程式2)確定為協同作用1與當單獨使用實例1-2時之細胞死亡率(%)之間的差異。 [方程式1] 協同作用1 (%) = 當單獨使用組合之抗癌劑時之細胞生存力(%) - 當與實例化合物組合使用時之細胞生存力(%) [方程式2] 協同作用2 (%) = 協同作用1 (%) - 當單獨使用實例化合物時之細胞死亡率(%)
若用實例1-2組合處理相較於單獨的組合之抗癌劑的協同作用為50%或更大，則其指示為「++++」，若其小於50%且大於30%，則其指示為「+++」，若其小於30%且大於10%，則其指示為「++」，且若其小於10%，則其指示為「+」。結果展示於圖25a至圖26c中。 [表9]
編號 抗癌劑 目標/ 機制 培養時間(h) 濃度(log M) 協同作用1 協同作用2
抗癌劑 實例 1-2
1 太平洋紫杉醇 紫杉烷衍生物 72 -9.0 -5.9 ++ ++
2 阿糖胞苷 抗代謝物 72 -8.5 -5.9 ++ -
3 帕泊昔布 CDK4/6抑制 72 -8.5 -5.9 ++ -
4 尼達尼布 血管生成抑制或FGFR1/FGFR2/FGFR3抑制 72 -6.0 -5.9 ++ ++
5 瑞戈非尼(Regorafenib) 血管生成抑制 72 -8.5 -5.9 ++ +
6 SN-38 TOP1抑制 72 -10.5 -5.9 ++ -
7 阿黴素 TOP2抑制 72 -9.0 -5.9 ++++ ++
8 尼拉帕尼 PARP抑制 72 -8.5 -5.9 ++ -
9 JQ1 BET抑制 120 -8.5 -6.3 ++ -
10 NVP-ADW742 IGF1/2或IGF1-R抑制 72 -8.5 -5.9 ++ -
11 杜維昔布 PIK抑制 72 -7.0 -5.9 ++ +
12 吉非替尼 EGFR抑制 72 -7.0 -5.9 +++ ++
13 伊比替尼 (圖卡替尼) ErbB2 (HER2)抑制 72 -6.5 -5.9 ++ ++
14 來那替尼 HER2、EGFR抑制 72 -9.0 -5.9 +++ ++
15 艾樂替尼 ALK抑制 72 -6.0 -5.9 ++ -
16 考比替尼 MEK抑制 72 -8.0 -5.9 +++ ++
17 伊馬替尼 BCR-ABL抑制 72 -8.5 -5.9 ++ +
18 達沙替尼 72 -8.0 -5.9 +++ ++
19 達拉非尼 mutBRAF抑制 72 -8.5 -5.9 ++ +
20 索拉非尼 泛RAF 72 -8.5 -5.9 ++ +
21 AT-7519 CDK9抑制 72 -8.5 -5.9 ++ -
22 達魯舍替 泛Aurora 72 -7.0 -5.9 +++ +
23 依魯替尼 BTK 72 -8.0 -5.9 +++ +
24 MK-1775 WEE1 72 -7.0 -5.9 ++ ++
25 胺甲喋呤 DHFR 72 -7.5 -5.9 ++ +++
26 AMG-900 泛Aurora 72 -8.0 -5.9 +++ ++
27 BIIB021 HSP90 72 -9.5 -5.9 +++ +
28 6-硫鳥嘌呤 嘌呤抗代謝物 72 -7.0 -5.9 +++ +
29 瑞維新 A3AR拮抗，泛Aurora抑制 120 -8.0 -6.3 ++ +
30 MLN-7243 泛素E1酶 120 -7.5 -6.3 ++ +
31 ABT-737 Bcl-2 72 -7.0 -5.9 +++ ++
32 MK-5108 Aurora A 72 -7.5 -5.9 ++ ++
33 GSK-343 EZH2/ARID1A 120 -8.5 -6.3 ++ -
34 2-D08 SUMO化 120 -6.0 -6.3 +++ +
35 SCH-900776 CHK1 72 -7.5 -5.9 ++ +
36 恩替司他 HDAC1，HDAC3 72 -7.5 -5.9 ++ -
37 蘆可替尼 JAK1/2 72 -6.0 -5.9 ++ +
38 卡非佐米 蛋白酶體 72 -9.0 -5.9 ++ -
39 阿托昔布 PI3Kα/ß/δ/γ 72 -8.5 -5.9 +++ +
40 伊巴替布 AKT 72 -8.0 -5.9 ++ +
41 普賴蘇穠 GR 72 無濃度-相依性變化 -5.9 NA NA
42 伏拉塞替 PLK1 72 -8.0 -5.9 ++ -
參見表9及圖25a至圖26c，當組合使用習知抗癌劑及實例化合物時，細胞死亡率高於單獨使用習知抗癌劑及實例化合物時的細胞死亡率之簡單求和結果。亦即，實例化合物在與抗癌劑組合使用時可展現協同抗癌活性。
應理解，結合本發明之特定態樣、實施例或實例所描述之任何特徵、特性、化合物、化合物部分或數值視需要適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例。本文所揭示之方法或過程之所有特徵或個別步驟可任意組合，除非該等特徵及/或步驟構成互斥的組合。
儘管已在本文中描述本發明之特定實施例，但本發明不限於所描述之實施例，且應理解，意欲涵蓋基於本文中之揭露內容的熟習此項技術者已知或慣用技術的任何等同物、修改或使用。
(無)
圖1為展示藉由評估根據將實例化合物及索妥昔布單獨或組合地投予至肺癌細胞NCI-H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖2為展示藉由評估根據將實例化合物及索妥昔布單獨或組合地投予至胰臟癌細胞MIA PaCa-2之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖3為展示藉由評估根據將實例化合物及達格昔布單獨或組合地投予至肺癌細胞NCI-H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖4為展示藉由評估根據將實例化合物及達格昔布單獨或組合地投予至胰臟癌細胞MIA PaCa-2之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖5a及圖5b為展示藉由評估根據將實例化合物及曲美替尼單獨或組合地投予至肺癌細胞NCI-H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖6a及圖6b為展示藉由評估根據將實例化合物及曲美替尼單獨或組合地投予至胃癌細胞SNU-1之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖7a及圖7b為展示藉由評估根據將實例化合物及曲美替尼單獨或組合地投予至結腸直腸癌細胞SW480之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖8為展示藉由評估根據將實例化合物及奧希替尼單獨或組合地投予至肺癌細胞H1975之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖9為展示藉由評估根據將實例化合物及奧希替尼單獨或組合地投予至肺癌細胞HCC827之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖10為展示藉由評估根據將實例化合物及拉澤替尼單獨或組合地投予至肺癌細胞H1975之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖11為展示藉由評估根據將實例化合物及拉澤替尼單獨或組合地投予至肺癌細胞HCC827之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖12為展示藉由評估根據將實例化合物及艾培昔布單獨或組合地投予至PIK3CA突變乳癌細胞MCF7之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖13為展示藉由評估根據將實例化合物及JDQ443單獨或組合地投予至具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖14為展示藉由評估根據將實例化合物及TNO155單獨或組合地投予至具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖15為展示藉由評估根據將實例化合物及順鉑單獨或組合地投予至具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖16為展示藉由評估根據將實例化合物及賴特基布單獨或組合地投予至具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖17為展示藉由評估根據將實例化合物及優立替尼單獨或組合地投予至具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖18為展示藉由評估根據將實例化合物及普拉替尼單獨或組合地投予至具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖19為展示藉由評估根據將實例化合物及瑞普替尼單獨或組合地投予至具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖20為展示藉由評估根據將實例化合物及特潑替尼單獨或組合地投予至c-Met過度表現胃癌細胞SNU-5之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖21為展示藉由評估根據將實例化合物及貝西替尼單獨或組合地投予至具有高AXL表現之肺癌細胞PC-9之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖22為展示藉由評估根據將實例化合物及阿佐馬林單獨或組合地投予至具有KRAS G12S變異體之肺癌細胞A549之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖23為展示藉由評估根據將實例化合物及依維莫司單獨或組合地投予至具有KRAS G13D變異體之結腸直腸癌細胞LoVo之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖24為展示藉由評估根據將實例化合物及MRTX1133單獨或組合地投予至具有KRAS G12D變異體之肺癌細胞AsPC-1之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖25a至圖25c為展示藉由使用SynergyScreen評估將實例化合物組合投予至肺癌細胞H358的協同作用所獲得的結果的圖式。
圖26a至圖26c為展示藉由使用SynergyScreen評估將實例化合物組合投予至肺癌細胞H358的協同作用所獲得的結果的圖式。
(無)

Claims (26)

  1. 一種由下式I表示之化合物，或其一溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽： [式I] 在式I中， Z 1及Z 3各自獨立地為N或CH； Z 2為N或CR a，且Z 4為CH；或 Z 2為CR a，且Z 4為N；以及 R a為H、鹵素、OH、CN；經取代或未經取代之C 1-C 6烷氧基；胺基、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基胺基、經取代或未經取代之二(C 1-C 6烷基)胺基、經取代或未經取代之C 1-C 6硫代烷氧基、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基；或含有1或2個選自N、O及S之雜原子之一4員至7員雜環基； R 1為H；D；鹵素；OH；CN；任擇地經氘、OH、側氧基(=O)或鹵素中之一或多者取代之C 1-C 6烷基；-NR AR B；-OR A；部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基；任擇地經取代之C 6-C 10芳基；任擇地經取代之5員至10員雜芳基；或 ； R A及R B各自獨立地為H或任擇地經R a取代之C 1-C 6烷基； R 2為H；任擇地經氘、OH、C 1-C 6烷氧基或鹵素中之一或多者取代之C 1-C 6烷基；含有1或2個選自N、O及S之雜原子、任擇地經一或多個R 21a取代之一4員至7員雜環基；或任擇地經一或多個R 21b取代之部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基； R 21a及R 21b各自獨立地為任擇地經鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、羧基或側氧基中之一或多者取代之C 1-C 6烷基；C 1-C 6醯基；羧基；C 1-C 6烷氧基羰基；或C 1-C 6烷基磺醯基； R 3為H、鹵素、OH、C 1-C 6烷氧基、NH 2、C 1-C 6烷基胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基、NO 2或CN； R 4為H、鹵素、OH、C 1-C 6烷氧基、NH 2、C 1-C 6烷基胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基、NO 2或CN； A 1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 1-C 6烷基：氘、鹵素、OH、C 1-C 3烷氧基、 及C 1-C 3烷基；或部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基；其中該一或多個取代基可鍵結至同一個或不同的碳，且二個鍵結至同一碳原子之C 1-C 3烷基可任擇地與其所連接之該碳原子一起形成一C 3-C 4環狀環； A 2為H、鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷基； A 3為H、胺基、C 1-C 6烷基胺基或二(C 1-C 6烷基)胺基；以及 用*及**標記之碳原子任擇地經一或多個氘原子取代；其限制條件為由式I表示之該化合物並非 。
  2. 如請求項1之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1、R 2及A 1中之一或多者包含氘；及/或 用*及**標記之碳原子中之一或多者經氘取代。
  3. 如請求項1之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z 4為CH。
  4. 如請求項3之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 Z 2為CR a，以及 R a及R 4均為H；或 R a為鹵素、OH、CN、C 1-C 6烷氧基、胺基、C 1-C 6烷基胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基、C 1-C 6烷基、部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基或含有1或2個選自N及O之雜原子之一4員至6員雜環基，且R 4為H或鹵素；或 R a為H，且R 4為鹵素。
  5. 如請求項4之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 R a為H、F、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-OCH 3、-CH 3或 ，以及 R 4為H或F。
  6. 如請求項1之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2為含有1或2個選自N及O之雜原子、任擇地經一或多個R 21a取代之一4員至6員雜環基；或任擇地經一或多個R 21b取代之部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基；及/或 R 3為鹵素，以及 R 21a為任擇地經OH、C 1-C 4烷氧基或側氧基中之一或多者取代之C 1-C 4烷基；C 1-C 4醯基；C 1-C 4烷氧基羰基；或C 1-C 4烷基磺醯基，且R 21b為鹵素。
  7. 如請求項1之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2為-CH 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2OH、環丙基、 、環丁基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，以及 R 3為H或Cl。
  8. 如請求項1之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為H；D；鹵素；CN；任擇地經氘、OH、側氧基(=O)或鹵素中之一或多者取代之C 1-C 6烷基；部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基；C 6-C 10芳基；或 。
  9. 如請求項8之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為H、D、F、Br、Cl、CN、甲基、乙基、CD 3、CF 3、-CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-C(OH)(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、環丙基、環己基、環己烯基、苯基或 。
  10. 如請求項1之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1為經二個或更多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 1-C 6烷基：氘、鹵素、OH、C 1-C 3烷氧基、 及C 1-C 3烷基；或部分不飽和或飽和C 3-C 7環烷基；其中該等二個C 1-C 3烷基在鍵結至同一碳原子時與其所連接之該碳原子一起形成一C 3-C 4環狀環， A 2為H、鹵素或C 1-C 4烷基，以及 A 3為H或胺基。
  11. 如請求項10之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1係選自由以下組成之群：-CHF 2、-CF 3、-CF 2CH 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CH 2OH、-CF 2CD 2OH、-CF 2CH 2OCH 3、 、 、 、 、 及環丁烯基；以及 A 2為H、F、Cl或-CH 3。
  12. 如請求項1之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 式I之 係選自以下結構： 。
  13. 如請求項1之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為由下式I-1表示的一化合物： [式I-1] 在式I-1中， Z 1及Z 3各自獨立地為N或CH； Z 2為N或CR a； R a為H、鹵素、OH、CN、經取代或未經取代之C 1-C 6烷氧基、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基胺基、經取代或未經取代之C 1-C 6硫代烷氧基或經取代或未經取代之C 1-C 6烷基； R 1為H、鹵素、OH、CN；任擇地經一或多個氘或鹵素取代之C 1-C 6烷基；-NR AR B、-OR A、C 3-C 6環烷基、任擇地經取代之C 6-C 10芳基或任擇地經取代之5員至10員雜芳基； R A及R B各自獨立地為任擇地經R a取代之C 1-C 6烷基； R 2為H或任擇地經氘或鹵素中之一或多者取代之C 1-C 6烷基； A 1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 1-C 6烷基：鹵素、OH、C 1-C 3烷氧基及C 1-C 3烷基，其中該一或多個取代基可鍵結至同一個或不同的碳，且二個鍵結至同一碳原子之C 1-C 3烷基可任擇地與其所連接之該碳原子一起形成一C 3-C 4環狀環； A 2為H、鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷基；以及 A 3為H或胺基，其限制條件為由式I-1表示之該化合物並非 。
  14. 如請求項13之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 Z 1為N，且Z 2為CH，且Z 3為N或CH；或 Z 1及Z 2均為CH，且Z 3為N；或 Z 1及Z 2均為N，且Z 3為N或CH。
  15. 如請求項13之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為H、鹵素、CN、C 1-C 3烷基或C 3-C 5環烷基；以及 R 2為任擇地經一或多個氘取代之C 1-C 3烷基。
  16. 如請求項13之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1為經二個或更多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 1-C 3烷基：F、OH及甲氧基； A 2為H、鹵素或C 1-C 3烷基，以及 A 3為H。
  17. 如請求項13之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1為經二個或更多個F取代之C 1-C 3烷基， A 2為H、鹵素或C 1-C 3烷基，以及 A 3為胺基。
  18. 如請求項1之化合物或其溶劑合物、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其特徵在於該化合物係選自： 。
  19. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽作為一活性成分。
  20. 如請求項19之醫藥組成物，其特徵在於該醫藥組成物係用於預防或治療一SOS1介導之疾病。
  21. 如請求項20之醫藥組成物，其特徵在於該SOS1介導之疾病為癌症或RAS蛋白家族病變(RASopathy)。
  22. 如請求項21之醫藥組成物，其特徵在於該癌症係選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、膽道癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、膀胱癌、尿道上皮癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、腎癌及肉瘤。
  23. 如請求項21之醫藥組成物，其特徵在於該RAS蛋白家族病變係選自由以下組成之群：1型神經纖維瘤病、努南氏症候群(Noonan syndrome)、豹皮症候群(Leopard syndrome)、毛細管畸形-動靜脈畸形症候群、科斯特洛氏症候群(Costello syndrome)、心-顏面-皮膚症候群(CFC症候群)、利吉斯氏症候群(Legius syndrome)及遺傳性齒齦纖維瘤病。
  24. 一種用於預防或治療一SOS1介導之疾病之方法，其包含向一個體投予如請求項1至18中任一項之化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於預防或治療一SOS1介導之疾病。
  26. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以預防或治療一SOS1介導之疾病之一藥劑。
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